CN116375707A - Menin抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN116375707A CN202211716211.6A CN202211716211A CN116375707A CN 116375707 A CN116375707 A CN 116375707A CN 202211716211 A CN202211716211 A CN 202211716211A CN 116375707 A CN116375707 A CN 116375707A
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郑智慧
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Abstract

本发明提供了一类式I所示的化合物，具有Menin‑MLL蛋白‑蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性。本发明还提供了其在治疗癌症和由Menin‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

Description

Menin抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及一类具有Menin-MLL蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性的化合物，以及它们在治疗癌症和由Menin-MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。
背景技术：
混合系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。MLL基因家族包括MLL1-5五个成员，与多种肿瘤的发生发展及恶化、转移密切相关。多发性内分泌癌蛋白(Menin蛋白)由多发性内分泌腺癌1型(MEN1)基因编码，MEN1基因在内分泌器官中起肿瘤抑制基因的作用。Menin蛋白与多种蛋白有相互作用，形成了复杂的相互作用网络。研究表明Menin与MLL1、MLL2蛋白直接相互作用对于复合物组蛋白甲基化修饰(H3K4)的酶活、对靶基因转录调控及其相应的功能是不可或缺的。Menin与MLL1的酰胺末端相互作用，并充当增加HOX和MEIS1等基因簇的转录的致癌辅因子。对于由MLL融合蛋白引起的一系列基因簇的异常激活和白血病的发作，Menin与MLL融合蛋白之间的相互作用是必不可少的。此外，Menin作为一种组织广谱表达的核蛋白，参与了多种重要转录调控复合物的形成，在机体中表现为多种重要的生物学功能。除了参与形成MLL1、MLL2表观遗传调控复合物，Menin蛋白被报道与多种转录因子，包括JunD、NFKB、SMAD3相互作用，调控靶基因的转录激活或抑制。
使用小分子靶向Menin-MLL相互作用,是开发MLL白血病新疗法有吸引力的策略。同时，抑制Menin与野生型MLL1和MLL2的相互作用可能对许多实体癌具有潜在的治疗作用，如肝癌、脑、结肠、乳腺癌等。
因此，Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂可以认为是潜在的肿瘤治疗化合物，具有广泛的应用前景，选择性靶向该作用界面，有利于用于与之相关的新药研发。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004028321400000021
其中，
环L选自
Figure BDA0004028321400000022
其中，n1、n2、n3、n4分别独立的选自1或2；
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
m选自1、2或3；
W选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORW1或-C0～4亚烷基-NRW1RW2；
RW1、RW2分别独立选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、3～10元碳环基或4～10元杂环烷基；
X选自CRaRb、NRa、O或S；
Ra、Rb分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、氘取代的-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA1、-C0～4亚烷基-NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NRA1C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NR A1S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
或者Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000023
3～10元碳环基或4～10元杂环烷基；其中，碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-C(O)RB1、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基或-C0～4亚烷基-ORC1；
RC1独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1、-C0～4亚烷基-NRD1RD2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
或者连接于同一个原子的R1与R1′、R2与R2′、R3与R3′、R4与R4′分别独立相互连接形成3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、
Figure BDA0004028321400000031
其中碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
或者R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者，或R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；其中桥环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD4取代；
每个RD4独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORd1、-C0～4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～4亚烷基-SR d1、-C0～4亚烷基-S(O)2R d1、-C0～4亚烷基-S(O)R d1、-C0～4亚烷基-S(O)2NR d1R d2、-C0～4亚烷基-S(O)NR d1R d2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)R d1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NR d1R d2、-C0～4亚烷基-C(O)R d1、-C0～4亚烷基-C(O)OR d1、-C0～4亚烷基-C(O)NR d1R d2、-C0～4亚烷基-NR d1R d2、-C0～4亚烷基-NR d1C(O)R d2、-C0～4亚烷基-NR d1S(O)2Rd2、-C0～4亚烷基-NR d1S(O)R d2、-C0～4亚烷基-P(O)Rd1R d2、-C0～4亚烷基-P(O)(OR d1)R d2、-C0～4亚烷基-P(O)(OR d1)(OR d2)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
Rd1、Rd2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
R6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-C(O)RE1、-C0～4亚烷基-C(O)ORE1、-C0～4亚烷基-C(O)NRE1RE2、-C0～4亚烷基-NRE1C(O)RE2、-C0～4亚烷基-NR E1S(O)2RE2、-C0～4亚烷基-NR E1S(O)RE2、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-S(O)RE1、-C0～4亚烷基-S(O)2RE1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRE1RE2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RE1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NR E1R E2、-C0～4亚烷基-ORE1、-C0～4亚烷基-OC(O)R E1、-C0～4亚烷基-SRE1、-C0～4亚烷基-P(O)R E1RE2、-C0～4亚烷基-P(O)(ORE1)R E2或-C0～4亚烷基-P(O)(ORE1)(ORE2)；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
RE1、RE2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-ORE3、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)、-C0～4亚烷基-S(O)RE3、-C0～4亚烷基-S(O)2RE3、-C0～4亚烷基--S(O)2NRE3RE4、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RE3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NR E3R E4、-C0～4亚烷基-OC(O)RE3或-C0～4亚烷基-SRE3；其中烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
或者RE1、RE2相互连接共同形成4～10元杂环烷基、4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
RE3、RE4分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；或者RE3、RE4与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基或4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
或者RE3、RE4相互连接，共同形成4～10元杂环烷基、4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
每个RE5独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE6取代；
RE6独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基。
在本发明的一些实施方案中，当R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′均选自氢，且X为O，Y1为CH时，m不为1。
在本发明的一些实施方案中，优选地，n1和n2为1，n3和n4为2；或者，n1和n2为2，n3和n4为1。优选地，Y1为N，Y2为N；或者Y1为CH，Y2为N。优选地，m为1或2；更优选地，m为1。
在本发明的一些实施方案中，优选地，W选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、氨基、甲氨基、二甲氨基。
在本发明的一些实施方案中，优选地，X选自CRaRb、NRa或O；更优选地，X选自CRaRb或NRa。
在本发明的一些实施方案中，X选自CRaRb时，优选地，Ra、Rb分别独立的选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C0亚烷基-ORA1、-C1亚烷基-ORA1、-C2亚烷基-ORA1、-C3亚烷基-ORA1；RA1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一些实施方案中，X选自CRaRb时，优选地，Ra为氢，Rb选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C0亚烷基-ORA1、-C1亚烷基-ORA1、-C2亚烷基-ORA1、-C3亚烷基-ORA1；RA1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一些实施方案中，X选自CRaRb时，优选地，Ra、Rb相同，且选自氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C0亚烷基-ORA1、-C1亚烷基-ORA1、-C2亚烷基-ORA1、-C3亚烷基-ORA1；RA1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一些实施方案中，X选自CRaRb时，优选地，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000061
3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基；每个RB1分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一些实施方案中，X选自NRa时，优选地，Ra选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C1亚烷基-ORA1、-C2亚烷基-ORA1、-C3亚烷基-ORA1；RA1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在本发明的一些实施方案中，优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
在本发明的一些实施方案中，优选地，R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7元桥环烷基、8元桥环烷基、9元桥环烷基；其中，R1、R2、R3、R4、R5任意非相邻的两者相互连接选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。更优选地，R2和R4之间相互连接，或者R2和R3之间相互连接，或者R1和R4之间相互连接。
在本发明的一些实施方案中，优选地，R6选自-C(O)NRE1RE2；RE1、RE2分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-C1亚烷基-(3元碳环基)、-C1亚烷基-(4元碳环基)、-C1亚烷基-(5元碳环基)、-C1亚烷基-(6元碳环基)。
在本发明的一些实施方案中，优选地，R6选自5元杂芳环、6元杂芳环、-C1亚烷基-(5元杂芳环)、-C1亚烷基-(6元杂芳环)；其中杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；每个RE5独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基。
进一步地，
X选自CRaRb或NRa；
Ra、Rb分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、氘取代的-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-ORA1、-C0～2亚烷基-NRA1RA2、-C0～2亚烷基-NRA1C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NRA1S(O)2RA2、-C0～2亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～2亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
或者Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000071
3～6元碳环基、4～6元杂环烷基；其中，碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C1～2亚烷基-C(O)RB1、-C1～2亚烷基-(3～10元碳环基)、-C1～2亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C1～2亚烷基-(6～10元芳环)或-C1～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
m选自1或2；
W选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲胺基。
更进一步地，
X选自NRa；
Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0004028321400000072
Figure BDA0004028321400000073
更进一步地，
X选自CRaRb；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000081
乙基、异丙基、/>
Figure BDA0004028321400000082
Figure BDA0004028321400000083
Figure BDA0004028321400000084
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000085
Figure BDA0004028321400000086
在本发明的一些实施方案中，Ra为氢，Rb选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000087
乙基、异丙基、
Figure BDA0004028321400000088
Figure BDA0004028321400000089
在本发明的一些实施方案中，Ra、Rb相同，且选自氢、氟、甲基、
Figure BDA00040283214000000810
乙基、异丙基、/>
Figure BDA00040283214000000811
Figure BDA00040283214000000812
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
所述环L选自
Figure BDA00040283214000000813
在本发明的一些实施方案中，更进一步地，
所述环L选自
Figure BDA0004028321400000091
其中*标记的一方与芳环相连，另一方与亚甲基相连。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基。优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′均为氢。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1或-C0～4亚烷基-NRD1RD2；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基或-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5任意非相邻的两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-；
每个n分别独立选自0、1、2或3；
每个q分别独立选自1、2或3；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；或者两个RD3共同形成
Figure BDA0004028321400000092
进一步具体地，
R1、R2、R3、R4、R5中两者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成
Figure BDA0004028321400000101
Figure BDA0004028321400000102
其中，R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、-C1-6烷基。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1或-C0～4亚烷基-NRD1RD2；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基或-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5任意两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-；第三者与前两者形成的连接链上的碳原子或氮原子进行连接。
每个n分别独立选自0、1、2或3；
每个q分别独立选自1、2或3；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；或者两个RD3共同形成
Figure BDA0004028321400000103
进一步具体地，
R1、R4、R5三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成
Figure BDA0004028321400000111
在本发明的一些实施方案中，进一步地，
R6选自-C(O)NRE1RE2、-NRE1C(O)RE2、-NRE1S(O)2RE2、-NRE1S(O)RE2、-5～10元芳环、-5～10元杂芳环、-3～10元碳环基、-4～10元杂环烷基、-S(O)RE1、-S(O)2RE1、-S(O)2NRE1RE2、-S(O)(NH)RE1、-S(O)(NH)NRE1RE2、-ORE1、-OC(O)RE1或-SRE1；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代。
优选地，R6选自-C(O)NRE1RE2、-NRE1C(O)RE2、-NRE1S(O)2RE2、-NRE1S(O)RE2、6元芳环、-5元杂芳环、-6元杂芳环、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-4元杂环烷基、-5元杂环烷基、-6元杂环烷基、-S(O)RE1、-S(O)2RE1、-S(O)2NRE1RE2、-S(O)(NH)RE1、-S(O)(NH)NRE1RE2、-ORE1、-OC(O)RE1或-SRE1；其中碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
优选地，RE1、RE2分别独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、单氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-C4烷基、-C5烷基、-C6烷基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基、-C1亚烷基-(3元碳环基)、-C1亚烷基-(4元碳环基)、-C1亚烷基-(5元碳环基)、-C1亚烷基-(6元碳环基)。
进一步具体地，R6选自：
Figure BDA0004028321400000112
Figure BDA0004028321400000113
Figure BDA0004028321400000121
在本发明的一些实施方案中，式I所示的通式可如下所示：
Figure BDA0004028321400000122
Figure BDA0004028321400000131
其中，所述取代基定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，式I所示的通式可如下所示：
Figure BDA0004028321400000132
其中，所述取代基定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，进一步地，式I所示的通式可如下所示：
Figure BDA0004028321400000133
Figure BDA0004028321400000141
其中，所述取代基定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物如式II所示：
Figure BDA0004028321400000142
其中，Y1、Y2、W、X、R6、m、R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物如式IIa或式IIb所示：
Figure BDA0004028321400000143
其中，Y1、Y2、W、X、R6定义如上所述。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物如式IIIa或式IIIb所示：
Figure BDA0004028321400000151
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；优选地，Y1为N，Y2为N；或者，Y1为CH，Y2为N；
Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0004028321400000152
Figure BDA0004028321400000153
R6选自
Figure BDA0004028321400000154
/>
Figure BDA0004028321400000155
Figure BDA0004028321400000161
在本发明的一些实施方案中，所述化合物如式IVa或式IVb所示：
Figure BDA0004028321400000162
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；优选地，Y1为N，Y2为N；或者，Y1为CH，Y2为N；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000163
乙基、异丙基、/>
Figure BDA0004028321400000164
/>
Figure BDA0004028321400000165
或
Figure BDA0004028321400000166
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000167
Figure BDA0004028321400000171
优选地，Ra为氢，Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000172
乙基、异丙基、/>
Figure BDA0004028321400000173
Figure BDA0004028321400000174
Figure BDA0004028321400000175
或者，Ra、Rb相同，且选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000176
乙基、异丙基、/>
Figure BDA0004028321400000177
Figure BDA0004028321400000178
R6选自
Figure BDA0004028321400000179
Figure BDA00040283214000001710
/>
Figure BDA0004028321400000181
在本发明的一些实施方案中，所述化合物如式Va所示：
Figure BDA0004028321400000182
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；优选地，Y1为N，Y2为N；或者，Y1为CH，Y2为N；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure BDA0004028321400000183
乙基、异丙基、/>
Figure BDA0004028321400000184
Figure BDA0004028321400000185
Figure BDA0004028321400000186
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure BDA0004028321400000187
Figure BDA0004028321400000191
R6选自
Figure BDA0004028321400000192
Figure BDA0004028321400000193
在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物具体为：
Figure BDA0004028321400000201
/>
Figure BDA0004028321400000211
/>
Figure BDA0004028321400000221
/>
Figure BDA0004028321400000231
/>
Figure BDA0004028321400000241
/>
Figure BDA0004028321400000251
/>
Figure BDA0004028321400000261
/>
Figure BDA0004028321400000271
/>
Figure BDA0004028321400000281
/>
Figure BDA0004028321400000291
/>
Figure BDA0004028321400000301
/>
Figure BDA0004028321400000311
/>
Figure BDA0004028321400000321
/>
Figure BDA0004028321400000331
/>
Figure BDA0004028321400000341
/>
Figure BDA0004028321400000351
/>
Figure BDA0004028321400000361
/>
Figure BDA0004028321400000371
/>
Figure BDA0004028321400000381
在本发明的另一些具体实施方案中，所述化合物具体为：
Figure BDA0004028321400000382
/>
Figure BDA0004028321400000391
/>
Figure BDA0004028321400000401
/>
Figure BDA0004028321400000411
/>
Figure BDA0004028321400000421
/>
Figure BDA0004028321400000431
/>
Figure BDA0004028321400000441
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与Menin活性异常相关疾病中的用途。
本发明还提供了上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，包括任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
所述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明化合物具有优异的Menin-MLL蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性，并且在安全性、生物利用度和动物药效上有优秀的性能。
本发明所定义的Menin-MLL相互作用或Menin-MLL融合蛋白相互作用有关的疾病，包括癌症或恶性肿瘤、糖尿病以及其它Menin相关疾病中的一种或几种。“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。所述“癌症”或“恶性肿瘤”为白血病、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、脑瘤、骨髓瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、或多发性内分泌腺癌。
在特别的实施方式中，本发明化合物用来治疗与MLL重排有关的白血病，与MLL重排有关的急性淋巴细胞性白血病，与MLL重排有关的急性成淋巴细胞白血病，与MLL重排有关的急性淋巴样白血病，与MLL重排有关的急性髓性白血病，或与MLL重排有关的急性成髓细胞的白血病，如本申请中所用“MLL重排”意指MLL基因的重排。在某些实施方式中，用本发明化合物可治疗的疾病或病况包括胰岛素抗性，前糖尿病，糖尿病(如II型糖尿病或I型糖尿病)，以及糖尿病风险，以及高血糖症。
联合疗法：本发明还涉及用于治疗本发明描述的疾病或障碍的联合疗法。在某些实施方式中，联合疗法包括给与至少一种本发明化合物和与之组合的一种或多种其它药学活性剂用于治疗癌症或由Menin/MLL介导的其它疾病。药学活性剂能够与本发明化合物组合于单一剂型中，或治疗剂能够作为分开剂型同时给予或依次给予。本发明的化合物还可以与免疫治疗包括但不限于基于细胞的治疗、抗体治疗和细胞因子治疗组合使用，用于治疗本文公开的疾病或障碍。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
Figure BDA0004028321400000461
Figure BDA0004028321400000462
“可进一步任选被取代”、“可进一步被取代”、“可任选被取代”均是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure BDA0004028321400000463
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：/>
Figure BDA0004028321400000464
本发明的-C0～4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。例如，-C0亚烷基-(3元环烷基)即指环丙基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，C2-6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等，下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0004028321400000471
双环己基和/>
Figure BDA0004028321400000472
双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括/>
Figure BDA0004028321400000473
金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括/>
Figure BDA0004028321400000474
等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的“桥环”、“桥环烷基”是指多个碳原子且没有环杂原子的多个环通过桥连而形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。本术语下的实例包括但不限于
Figure BDA0004028321400000475
金刚烷基等。
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含
Figure BDA0004028321400000481
等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含
Figure BDA0004028321400000482
等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括/>
Figure BDA0004028321400000483
本发明中所述的“桥杂环”、“桥杂环烷基”是指指包含至少一个杂原子的多个环通过桥连而形成的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。本术语下的实例包括但不限于
Figure BDA0004028321400000484
等。
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“氘取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘取代；例如氘取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个氘原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氘甲基、双氘甲基、三氘甲基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，R基团与硫原子以单键相连。
本发明中所述的“氧代”是指＝O，即氧原子通过双键取代两个氢原子或孤对电子。
本发明基团描述中的“___”
Figure BDA0004028321400000491
是用来描述基团取代的位置。例如/>
Figure BDA0004028321400000492
是指四氢吡咯环通过/>
Figure BDA0004028321400000493
的位置与结构中的其它环形成螺环。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
本发明的“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的化学键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明立体异构体涵盖各单一立体异构体及其化合物，包括但不限于对映异构体和非对映异构体。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
当本发明化合物中含有烯双键时，除非另有有说明，否则本发明化合物包括E-型和Z-型的顺反异构体。本发明化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明：
图1：中间体A1-a的X-单晶衍射结果图；
图2：中间体A1-b的X-单晶衍射结果图；
图3：中间体7-5a1的X-单晶衍射结果图；
图4：中间体7-5a2的X-单晶衍射结果图；
图5：实施例19的X-单晶衍射结果图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中所述试剂缩写如下：UHP：过氧化脲；DBU：1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TCCA：三氯异氰尿酸；KOAc：醋酸钾；Na2HPO4：磷酸氢二钠；TFAA：三氟乙酸酐；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；n-BuLi：正丁基锂；NH2OH·HCl：盐酸羟胺；NiCl2·6H2O：六水合氯化镍；NaBH4：硼氢化钠；NaBH3CN：氰基硼氢化钠；NFSI：N-氟代双苯磺酰胺；TEA：三乙胺；Py SO3：三氧化硫吡啶；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷；TFA：三氟醋酸；MeCN：乙腈；EtOH：乙醇；MeOH：甲醇；NMP：N-甲基吡咯烷酮。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400MHz和Bruker Avance NEO600MHz)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)分析与制备使用仪器为SHIMADZU SFC-30A。
中间体1-3的合成
Figure BDA0004028321400000511
步骤一：1-2的合成
0℃下，向5-氟-2-甲氧基苯甲酸(45g,264.49mmol)和乙基异丙胺(23.21g,317.39mmol)的DCM(880mL)溶液中加入HATU(120.61g,317.39mmol)和DIPEA(102.55g,793.48mmol,138.21mL)。反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应17h。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相。浓缩得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到中间体1-2(60g,250.75mmol,收率94.8％)。MS m/z＝240[M+H]+。
步骤二：1-3的合成
-70℃条件下，向1-2(63g,263.28mmol)的DCM(200.00mL)溶液中滴加BBr3(131.64g,526.57mmol)，滴毕，反应混合液缓慢升至室温并搅拌反应17h。反应完成后，混合液冷却至-70℃并加入MeOH淬灭，加EA萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品1-3(49g,217.53mmol,收率82.6％)未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝226[M+H]+。
中间体1-5的合成
Figure BDA0004028321400000521
参照中间体1-3的合成路线，以二异丙胺代替乙基异丙胺，反应得到中间体1-5。MSm/z＝240[M+H]+。
中间体1-7的合成
Figure BDA0004028321400000522
参照中间体1-3的合成路线，以二环丙基胺代替乙基异丙胺，反应得到中间体1-7。MS m/z＝236[M+H]+。
中间体1-11的合成
Figure BDA0004028321400000523
步骤一：1-9的合成
室温下，将1-8(3g,52.54mmol)溶于无水甲醇(40mL)中，随后加入4N HCl/MeOH(46mL)、丙酮(7.63g,131.37mmol)和NaBH3CN(4.97g,78.81mmol)，室温搅拌2h。反应完成后直接浓缩，将浓缩后粗品溶于10％的NaOH水溶液中，MTBE萃取三次，合并有机相，加HCl/MeOH酸化后浓缩得到粗品(6.5g,47.92mmol,收率91.2％)直接用于下一步反应。MS m/z＝100[M+H]+。
步骤二～步骤三：1-11的合成
参照中间体1-3的合成路线，以1-9代替乙基异丙胺，反应得到目标中间体1-11。MSm/z＝238[M+H]+。
中间体1-15的合成
Figure BDA0004028321400000531
步骤一：1-13的合成
室温下，将1-12(3.56g,50.06mmol)溶于无水甲醇(40mL)中，随后加入丙酮(7.27g,125.14mmol)和NaBH3CN(4.73g,75.08mmol)，室温搅拌2h。反应完成后直接浓缩，将浓缩后粗品溶于10％的NaOH水溶液中，MTBE萃取三次，合并有机相，加HCl/MeOH酸化后浓缩得到粗品(6.5g,43.43mmol,收率86.7％)直接用于下一步反应。MS m/z＝114[M+H]+。
步骤二～步骤三：1-15的合成
参照中间体1-3的合成路线，以1-13代替乙基异丙胺，反应得到目标中间体1-15。MS m/z＝252[M+H]+。
中间体1-17的合成
Figure BDA0004028321400000532
参照中间体1-3的合成路线，以异丙基甲基胺代替乙基异丙胺，反应得到中间体1-17。MS m/z＝212[M+H]+。
中间体1-22的合成
Figure BDA0004028321400000541
步骤一：1-18的合成
冰浴下，将1-8(3.0g,52.54mmol)溶于DCM(50mL)中，加入(Boc)2O(12.04g,55.17mmol)和三乙胺(6.37g,63.05mmol)，缓慢升至室温并搅拌反应过夜。反应完成后，加水稀释，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品1-18未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝158[M+H]+。
步骤二：1-19的合成
0℃下，将1-18(8.33g,52.99mmol)溶于无水DMF中，氮气保护下加入NaH(1.34g,55.64mmol)，0℃反应30min。缓慢滴加碘乙烷(9.9g,58.29mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌。LCMS监测反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到1-19(5.6g,30.23mmol,收率57％)。MS m/z＝186[M+H]+。
步骤三：1-20的合成
将1-19(5.6g,30.23mmol)溶于MTBE中，缓慢滴加HCl/EA，室温搅拌至固体不再析出，抽滤，用少量EA清洗滤饼，得到中间体1-20(2.74g,22.53mmol,收率74.52％)。MS m/z＝86[M+H]+。
步骤四～步骤五：1-22的合成
参照中间体1-3的合成路线，以1-20代替乙基异丙胺，反应得到目标中间体1-22。MS m/z＝224[M+H]+。
中间体1-25的合成
Figure BDA0004028321400000551
将1-23(680mg,3.56mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，依次加入1-24(1.01g,4.27mmol)、Na2CO3(754.77mg,7.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(130.13mg,0.178mmol),90℃搅拌过夜。LCMS监测反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到1-25(700mg,3.18mmol,收率89％)。MS m/z＝221[M+H]+。
Figure BDA0004028321400000552
参考1-25的合成方法，用1-26代替1-24，反应得到1-27(232m g,1.0mmol,收率80％)。MS m/z＝233[M+H]+。
中间体M1-M8的合成
Figure BDA0004028321400000553
步骤一：2-2的合成
0℃下，将2-1(4.9g,26.57mmol)和TEA(5.38g,53.14mmol)溶于DCM中，缓慢滴加2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4.81g,21.26mmol)的DCM溶液，混合液在该温度下搅拌2h。反应完成后，加水稀释，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1～1:1，v/v)纯化得到2-2(6.5g,17.37mmol,收率65.37％)。MS m/z＝374[M+H]+。
步骤二：2-3的合成
0℃下，将2-2(1.0g,2.67mmol)和DBU(488.13mg,3.21mmol)溶于THF中，加入1-3(601mg,2.67mmol)后升至室温并搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1～5:1，v/v)纯化得到2-3(1.04g,1.84mmol,收率68.9％)。MS m/z＝563[M+H]+。
步骤三：2-4的合成
室温下，将2-3(1.04g,1.84mmol)溶于无水甲醇中，加入Pd/C(250mg,0.6mmol)和三乙胺(558mg,5.52mmol)，置换氢气后室温反应2h。反应完成后过滤，浓缩滤液，经硅胶柱(PE/EA＝5:1～1:1，v/v)纯化得到2-4(625mg,1.18mmol,收率64.13％)。MS m/z＝529[M+H]+。
步骤四：M1的合成
0℃下，将2-4(40g,75.67mmol)溶于DCM(70mL)中，缓慢滴加TFA(30mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后，浓缩，加入NaHCO3水溶液调至弱碱性，DCM萃取浓缩得到的粗品M1直接用于下一步反应。MS m/z＝429[M+H]+。
中间体M2的合成
Figure BDA0004028321400000561
步骤一：2-5的合成
0℃下，将M1中间体2-2(1.0g,2.67mmol)和DBU(488.13mg,3.21mmol)溶于THF中，加入1-5(601mg,2.67mmol)后升至室温并搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1～5:1，v/v)纯化得到2-5(1.0g,1.73mmol,收率64.9％)。MS m/z＝577[M+H]+。
步骤二：2-6的合成
室温下，将2-5(1.0g,1.73mmol)溶于无水甲醇中，加入Pd/C(250mg,0.6mmol)和三乙胺(558mg,5.52mmol)，置换氢气后室温反应2h。反应完成后过滤，浓缩滤液，经硅胶柱(PE/EA＝5:1～1:1，v/v)纯化得到2-6(720mg,1.33mmol,收率76.79％)。MS m/z＝543[M+H]+。
步骤三：M2的合成
0℃下，将2-6(4.0g,7.38mmol)溶于DCM(7mL)中，缓慢滴加TFA(3mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后，浓缩，加入NaHCO3水溶液调至弱碱性，DCM萃取浓缩得到的粗品M2直接用于下一步反应。MS m/z＝443[M+H]+。
参照中间体M1的合成方法，分别用1-7、1-11、1-15、1-17、1-22、1-27替代1-3，反应得到对应中间体M3-M8。
Figure BDA0004028321400000571
/>
中间体N1-N6的合成
Figure BDA0004028321400000572
Figure BDA0004028321400000581
步骤一：3-1的合成
室温下，将1-3(10g,44.39mmol)和5-溴嘧啶(21.17g,133.18mmol)溶于DMF，加入碳酸铯(43.39g,133.18mmol)，升温至130℃搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝4:1，v/v)纯化得到3-1(11g,36.26mmol,收率81.68％)。MS m/z＝304[M+H]+。
步骤二：3-2的合成
将3-1(8.0g,26.37mmol)溶于DCM中，0℃下缓慢加入m-CPBA(13.61g,79.12mmol)，升至室温后搅拌24h。反应完成后，降温至0℃，加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，随后用DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到3-2(5.6g,17.54mmol,收率66.51％)。MS m/z＝320[M+H]+。
步骤三：3-3的合成
将三乙胺(3.55g,35.07mmol)溶于DCM中，0℃下缓慢滴加POCl3(4.03g,26.31mmol)，随后将3-2(5.6g,17.54mmol)的DCM溶液滴加入反应液中，滴加完毕后升温至室温搅拌过夜。反应完成后，将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌半小时后加DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到3-3(1.7g,5.03mmol,收率28.67％)。MS m/z＝338[M+H]+。
步骤四：3-4的合成
将3-3(1.0g,2.96mmol)溶于异丙醇中，室温加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(871mg,3.85mmol)和DIPEA(1.15g,8.88mmol)，升温至80℃搅拌2h。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝2:1，v/v)纯化得到3-4(1.54g,2.92mmol,收率98.6％)。MS m/z＝528[M+H]+。
步骤五：N1的合成
0℃下，将3-4(1.54g,2.92mmol)溶于DCM(20mL)中，缓慢滴加TFA(10mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后，浓缩，加入NaHCO3水溶液调至弱碱性，DCM萃取浓缩得到的粗品直接用于下一步反应。MS m/z＝428[M+H]+。
参照中间体N1的合成方法，分别用1-5、1-7、1-11、1-15、1-25替代1-3，得到对应中间体N2-N6。
Figure BDA0004028321400000591
中间体A1-a和A1-b的合成
Figure BDA0004028321400000592
步骤一：4-2的合成
室温下，向对环己酮甲酸乙酯(6.8g,40mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入盐酸羟胺(3.34g,48.06mmol)和KOAc(4.72g,48.08mmol)，反应混合液升温至80℃并搅拌反应4h。反应完成后，旋蒸除掉有机相得到的粗品，加水稀释加乙酸乙酯萃取，合并的有机相减压浓缩得到的粗品，经硅胶柱(PE/EA＝5:1，v/v)纯化得4-2(4.08g,22.02mmol,收率55.05％)。MSm/z＝186[M+H]+。
步骤二：4-3的合成
将4-2(372mg,2.01mmol)和碳酸氢钠(4.22g,50.21mmol)分别溶于乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)中，两相混合搅拌下分批加入TCCA(2.33g,10.04mmol)，有机相呈蓝色。室温搅拌9h，有机相由蓝色变为无色。反应完成后，将反应液置于分液漏斗，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1，v/v)纯化得到4-3(320mg,1.36mmol,收率67.66％)。MS m/z＝236[M+H]+。
步骤三：4-4的合成
-20℃下，将NaBH4(4.05g，106.93mmol)分批加到4-3(18g,76.38mmol)和Pd/C(1.27g,10.49mmol)的EtOH(200mL)溶液中，加料完毕即反应完成。反应完成后，硅藻土过滤，滤液浓缩，加入EA溶解，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1，v/v)纯化得到4-4(8.4g,41.75mmol,收率54.67％)。MS m/z＝202[M+H]+。
步骤四：4-5a和4-5b的合成
0℃下，将DBU(1.97g,12.94mmol)滴加到4-4(2.17g,10.78mmol)的MeCN(30mL)溶液中，再向其中滴加丙烯酸甲酯(1.11g，12.94mmol)，然后0℃下反应1h。反应完成后，加入水，加入EA萃取，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝40/1→10/1)得产物4-5a(1.035g,3.6mmol,33.39％,收率PE/EA＝30/1得到，MS m/z＝288[M+H]+)和4-5b(1.424g,4.96mmol,收率46％,PE/EA＝10/1得到，MS m/z＝288[M+H]+)。TLC展开剂PE/EA＝5/1：4-5a，Rf＝0.5；4-5b，Rf＝0.3。
步骤五：4-6a和4-6b的合成
-10℃下，向4-5a(330mg,1.15mmol)和NiCl2·6H2O(272.88mg，1.15mmol)的MeOH(3mL)中分批加入NaBH4(217.26mg，5.74mmol)，-10℃下反应2h。再向其中滴加K2CO3(634.94mg，4.59mmol)的水溶液(1mL)，然后0℃下反应2h。反应完成后，硅藻土过滤，滤液用1N HCl调至中性或酸性，浓缩后加入EA萃取，合并有机层，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝40:1)得产物4-6a(197mg,0.874mmol,收率76％)。MS m/z＝226[M+H]+。(4-6b的合成方法同上)
步骤六：4-7a的合成
冰浴下，向4-6a(598mg,2.65mmol)得THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(120.88mg,3.19mmol)，零度下搅拌反应1h。加水(100uL)淬灭，然后加入aq.NaOH(15％wt，100uL)和H2O(300uL)，混合液室温搅拌10min。过滤后得滤液，浓缩后得4-7a(457mg,2.49mmol,收率93.95％)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝184[M+H]+。(4-7b的合成方法同上)
步骤七：A1-a的合成
向4-7a(457mg,2.49mmol)的DCM(12mL)/DMSO(4mL)的溶液中加入DIPEA(1.29g,9.98mmol,1.74mL)，然后逐滴加入Py·SO3(1.57g,9.98mmol)的DMSO(4mL)悬浊液。室温下搅拌反应10min，然后冷却至0℃，加DCM(10mL))/1N aq HCl(10mL),分离的水相用EA萃取，合并的有机相依次经1N HCl，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后的粗品经硅胶柱分离纯化得到A1-a(279mg,1.54mmol,收率61.73％)，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),7.11(s,1H),2.40(t,J＝8.1Hz,2H),2.35–2.24(m,1H),2.00–1.87(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.68–1.53(m,4H).MS m/z＝184[M+H]+。(A1-b的合成方法同上)
中间体B1-a和B1-b的合成
Figure BDA0004028321400000611
/>
步骤一：4-9的合成
-78℃下，向二异丙胺(2.78g,27.46mmol)的乙醚(20mL)溶液滴加n-BuLi(11mL，27.5mmol，2.5M in hexane)。混合液逐渐升至-11℃，向混合液中滴加2-环己烯-1-酮(2.4g,24.97mmol)的乙醚(20mL)溶液，滴加过程保持反应液内温在-11℃至-3℃之间。反应液也继续搅拌25min然后逐滴滴加丙烯酸甲酯(2.15g,24.97mmol)的THF(20mL)溶液，滴毕。混合液在-10℃搅拌反应1h。反应完成后，将反应液倒入饱和氯化铵(200mL)溶液中继续搅拌15min，混合液加EA萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1，v/v)分离纯化得4-9(2.1g,11.52mmol,收率46.16％)。
步骤二：4-10的合成
室温下，向4-9(4.83g,26.5mmol)的EtOH(25mL)溶液中加入盐酸羟胺(2.21g,31.8mmol)和NaOAc(2.61g,31.8mmol)，反应混合液升温至80℃并搅拌反应4h。反应完成后，旋蒸除掉有机相得到的粗品，加水稀释加乙酸乙酯萃取，合并的有机相减压浓缩得到的粗品，经硅胶柱分离纯化得4-10(4.45g,22.47mmol,收率84.7％)。MS m/z＝198[M+H]+。
步骤三：4-11的合成
向4-10(4.45g,22.56mmol)和NaHCO3(37.6g,564mmol)的EA(500mL)/H2O(500mL)的浑浊液中分批滴加三氯异氰尿酸(26.2g,112.81mmol)，室温搅拌反应20min后，反应液变蓝色继续搅拌9h直至有机相变成无色溶液。反应完成后，混合液经EA萃取，合并的有机相依次加水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到的粗品经硅胶柱分离纯化得到4-11(4.48g,18.13mmol,80.36％收率)。
步骤四：4-12的合成
零度下，向4-11(4.4g,17.8mmol)和Pd/C(300mg)的EtOH(80mL)溶液中分批加入NaBH4(950mg,24.92mmol)，混合液室温下搅拌反应1h。反应完成后，滤除Pd/C，滤液浓缩后经硅胶柱分离纯化得4-12(3.04g,14.27mmol,80％收率)。
步骤五：4-13a和4-13b的合成
零度下，向4-12(3.04g,14.26mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入DBU(2.56mL,17.11mmol)，然后逐滴滴加丙烯酸甲酯(1.54mL,17.11mmol)，反应混合液零度下搅拌反应1h。反应完成后，加水淬灭，加EA萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1，v/v)分离纯化分别得到4-13a(1.66g，5.55mmol，收率38.92％)和4-13b(1.55g,5.18mmol,收率36.32％)，(TLC展开剂PE/EA＝5/1：4-13a，Rf＝0.40；4-13b，Rf＝0.35)。
参照A1-a的合成路线中步骤五至步骤七的方法，可得中间体B1-a和B1-b，其中B1-a和B1-b未继续进行拆分而直接用于下一步。MS m/z＝208[M+H]+。
中间体5-4a和5-4b的合成
Figure BDA0004028321400000631
步骤一：5-2的合成
将5-1(盐酸盐，193g,1.0mol)置于5L烧杯中，加入400mL混合溶剂(DCM/IPA＝3/1)，在冰浴下缓慢加入碳酸钾(110g,0.8mol)水溶液，控制温度低于20℃。用混合溶剂反复萃取3-4次，合并有机相，浓缩得到粗品直接进行下一步反应。
将粗品溶于DCE(2.5L)中，降温至10℃，分批次加入m-CPBA(688g,4mol)，控制温度低于35℃。加毕，升温至回流，搅拌3h。反应完成后，降温至10℃以下，搅拌20min，过滤，滤液涮洗反应瓶，适量DCE涮洗滤饼，抽干。滤液用Na2SO3水溶液小心淬灭，淀粉碘化钾试纸检测。滤液用DCM萃取三次，浓缩经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝80/1→30/1)得到产物5-2(138g,0.737mol,收率73.7％)。MS m/z＝188[M+H]+。
步骤二：5-3a和5-3b的合成
参考4-5a和4-5b的合成方法，经硅胶柱纯化分离得到目标中间体5-3a(PE/EA＝30/1，MS m/z＝274[M+H]+)和5-3b(PE/EA＝20/1，MS m/z＝274[M+H]+)。TLC展开剂PE/EA＝5/1：5-3a，Rf＝0.3；5-3b，Rf＝0.2。
步骤三：5-4a和5-4b的合成
参考4-6a的合成方法，分别以5-3a和5-3b为原料，得到5-4a(MS m/z＝212[M+H]+)和5-4b(MS m/z＝212[M+H]+)。
中间体C1的合成
Figure BDA0004028321400000632
Figure BDA0004028321400000641
将5-4a(25g,118.34mmol)、(Boc)2O(103.31g,473.36mmol)和DMAP(5.78g,47.34mmol)溶于乙腈(250mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。反应完成后直接浓缩，粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1-3:1，v/v)纯化得到6-1a(34.28g,110.09mmol,收率93.02％)。MS m/z＝312[M+H]+。
步骤二：6-2a的合成
将6-1a(100mg,0.307mmol)溶于THF(20mL)中，降温至-78℃，氮气保护下滴加LiHMDS(0.614mmol,2.0eq)，该温度下搅拌1h。随后缓慢滴加MOMBr(96mg,0.768mmol)的THF溶液，加毕，升温至室温搅拌2h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，DCM萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经MPLC纯化得到6-2a(99mg,0.239mmol,收率77.85％)。MS m/z＝400[M+H]+。
步骤三：6-3a的合成
将6-2a(244mg,0.59mmol)溶于无水DCM(7mL)中，滴加TFA(3mL)，室温搅拌1h。反应完成后，浓缩得到的粗品(114mg,0.363mmol)直接进行下一步反应。MS m/z＝300[M+H]+。
步骤四：6-4a的合成
将6-3a(114mg,0.363mmol)溶于THF(10mL)中，0℃下加入LiAlH4(16.57mg,0.436mmol)，在该温度下搅拌1h。反应完成后，冰浴下分批加入十水硫酸钠至体系无气泡产生，过滤，浓缩滤液得到粗品，直接进行下一步反应。MS m/z＝272[M+H]+。
步骤五：C1的合成
将6-4a(100mg,0.368mmol)溶于DCM/DMSO＝6mL/2mL的混合溶剂中，降温至0℃，依次滴加DIPEA(190.51mg,1.47mmol)和三氧化硫吡啶(234.62mg,1.47mmol)的DMSO(2mL)溶液，升至室温后搅拌30min。反应完成后移至冰浴，加入1N HCl淬灭，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到C1(75mg,0.278mmol,收率75.54％)。MS m/z＝270[M+H]+。
中间体C2的合成
Figure BDA0004028321400000651
步骤一：6-5a的合成
将6-1a(2.8g,8.7mmol)溶于THF中，降温至-78℃，氮气保护下滴加LiHMDS(15.96ml,2.4eq)，该温度下搅拌1h。随后缓慢滴加碘甲烷(2.93g,20.65mmol)的THF溶液，加毕，升温至室温搅拌2h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，DCM萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1，v/v)纯化得到6-5a(2.4g,6.85mmol,收率78.73％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.67(s,1H),6.51(s,1H),2.32-2.22(m,1H),2.00–1.90(m,2H),1.85(s,2H),1.79–1.66(m,2H),1.63–1.50(m,4H),1.23(s,6H).MS m/z＝340[M+H]+。
步骤二-步骤四：C2的合成
参考C1的合成方法，得到中间体C2。MS m/z＝210[M+H]+。
中间体C3的合成
Figure BDA0004028321400000652
步骤一：6-8a的合成
将4-4(100mg,0.496mmol)溶于乙腈，0℃下加入DBU(150mg,0.596mmol)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(106mg,0.596mmol)，加完后升至室温，搅拌2h。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1，v/v)纯化得到6-8a(52mg,0.173mmol,收率34.8％，含两个异构体)。MS m/z＝300[M+H]+。
步骤二：6-9a的合成
将三甲基碘化亚砜(19.12g,86.86mmol)溶于DMSO中，0℃下加入NaH(2.08g,86.86mmol)，缓慢升温至室温，搅拌1h。加入6-8a(20g,66.82mmol)，室温反应17h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝4:1，v/v)纯化得到6-9a(8.5g,27.13mmol,收率40.6％，含两个异构体)。MS m/z＝314[M+H]+。
步骤三-步骤五：C3的合成
参考C1的合成方法，得到中间体C3(含有两个异构体)。MS m/z＝208[M+H]+。
中间体C4的合成
Figure BDA0004028321400000661
参考C1的合成方法，以氘代碘甲烷代替碘甲烷，得到中间体C4。MS m/z＝216[M+H]+。
中间体C5的合成
Figure BDA0004028321400000662
步骤一：6-15a的合成
将10-1a(1.7g,6.0mmol)溶于DCM(40mL)中，依次加入TEA(2.43g,24mmol)、TsCl(465.45mg,6.6mmol)和DMAP(73.29mg,0.60mmol)，氮气保护下置于0℃搅拌2h。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝3:1，v/v)纯化得到6-15a(2.1g,4.8mmol,收率80％)。MS m/z＝438[M+H]+。
步骤二：C5的合成
将6-15a(200mg,0.45mmol)溶于无水THF(3mL)中，降温至-78℃，氮气保护下缓慢滴加LiHMDS(1mL,1.28mmol)，在该温度下搅拌1h，随后缓慢滴加NFSI(248.28mg,1.28mmol)的THF(3mL)溶液后室温搅拌4h。再次降温至-78℃，缓慢滴加LiHMDS(1mL,1.28mmol)并搅拌1h，接着缓慢滴加NFSI(248.28mg,1.28mmol)的THF(3mL)溶液后室温搅拌16h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经MPLC纯化得到C5(90mg,0.19mmol,收率42.2％)。MS m/z＝474[M+H]+。
中间体C6的合成
Figure BDA0004028321400000671
步骤一：6-16a的合成
将6-15a(500mg,1.14mmol)溶于无水THF(10mL)中，降温至-30℃，氮气保护下依次缓慢滴加LDA(183.61mg,1.71mmol)和甲基硫代磺酸甲酯(216.3mg,1,17mmol)，混合液室温搅拌20h。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1，v/v)纯化得到6-16a(303mg,0.57mmol,收率50％)。MS m/z＝530[M+H]+。
步骤二：6-17a的合成
将6-16a(303mg,0.57mmol)溶于乙腈和水的混合溶剂(5mL:0.5mL)中，降温至0℃，氮气保护下，加入PIFA(757.93mg,1.76mmol)，随后在该温度下搅拌3h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(DCM/MeOH＝100:1，v/v)纯化得到6-17a(170mg,0.37mmol,收率64.91％)。MS m/z＝452[M+H]+。
步骤三：C6的合成
0℃下，将6-17a(170mg,0.376mmol)溶于DCM(2mL)中，缓慢滴加TFA(1mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后，浓缩，得到的粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝352[M+H]+。
中间体C7的合成
Figure BDA0004028321400000681
/>
步骤一：6-18a的合成
将4-6a(12.5g,55.5mmol)、(Boc)2O(51.6g,237mmol)和DMAP(2.89g,23.7mmol)溶于乙腈(250mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。反应完成后直接浓缩，粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1-3:1，v/v)纯化得到6-18a(17g,52mmol,收率93.69％)。MS m/z＝326[M+H]+。
步骤二：6-19a的合成
将6-18a(500mg,1.54mmol)溶于THF(15mL)中，降温至-78℃，氮气保护下滴加LiHMDS(3ml,3.84mmol)，该温度下搅拌1h。随后缓慢滴加2-碘乙醚(751mg,2.3mmol)的THF(15mL)溶液，加毕，升温至室温搅拌2h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，DCM萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经MPLC纯化得到6-19a(62mg,0.156mmol,收率10.12％)。MS m/z＝396[M+H]+。
步骤三～步骤五：C7的合成
参照C1的合成方法，通过相同实验操作得到中间体C7(45mg,0.179mmol)。MS m/z＝252[M+H]+。
中间体D1-a1、D1-a2的合成
Figure BDA0004028321400000682
Figure BDA0004028321400000691
步骤一：7-1a的合成
将6-1a(34.28g,110.09mmol)溶于THF中，降温至-78℃，氮气保护下滴加LiHMDS(93ml,1.1eq)，该温度下搅拌1h。随后缓慢滴加MOMBr(17.89g,143.12mmol)的THF溶液，加毕，升温至室温搅拌2h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，DCM萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经MPLC纯化得到7-1a(25.6g,72.03mmol,收率65.43％)。MS m/z＝356[M+H]+。
步骤二：7-2a的合成
将7-1a(25.6g,72.03mmol)溶于无水DCM(250mL)中，滴加TFA(40mL)，室温搅拌1h。反应完成后，浓缩得到的粗品直接进行下一步反应。MS m/z＝256[M+H]+。
步骤三：7-3a的合成
将7-2a(18.34g,71.83mmol)溶于THF(400mL)中，0℃下加入LiAlH4(3.27g,86.20mmol)，在该温度下搅拌1h。反应完成后，冰浴下分批加入十水硫酸钠至体系无气泡产生，过滤，浓缩滤液得到粗品，直接进行下一步反应。MS m/z＝228[M+H]+。
步骤四：7-4a的合成
将7-3a(16.16g,71.10mmol)溶于无水DMF(160mL)中，加入咪唑(7.26g,106.64mmol)和TBDPS-Cl(29.31g,106.64mmol)，混合物在室温下搅拌1h。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到7-4a(33g,70.86mmol,收率99.7％)。MS m/z＝466[M+H]+。步骤五：7-4a1和7-4a2的合成
7-4a经SFC拆分得同分异构体7-4a1(SFC出峰保留时间:2.986min)和7-4a2(SFC出峰保留时间:4.269min)。
(中间体7-4a1和7-4a2的SFC方法：手性柱型号：CHIRALPAK AS；规格：3um,150mm*3mm；流动相:A-CO2，流动相B-乙醇，A/B＝70/30：流速:1mL/min；柱温:40℃)。步骤六：7-5a1和7-5a2的合成
将7-4a1(654mg,1.40mmol)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(1.47g,5.62mmol)后室温搅拌过夜。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到7-5a1(300mg,1.32mmol,收率94.28％)。MS m/z＝228[M+H]+。(7-5a2的合成方法同上)
步骤七：D1-a1和D1-a2的合成
将7-5a1(300mg,1.32mmol)溶于DCM/DMSO＝24mL/4mL的混合溶剂中，降温至0℃，依次滴加DIPEA(682.31mg,5.28mmol)和三氧化硫吡啶(840.27mg,5.28mmol)的DMSO(2mL)溶液，升至室温后搅拌30min。反应完成后移至冰浴，加入1N HCl淬灭，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到单一构型的D1-a1(130mg,1.02mmol,收率77.27％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.67(s,1H),7.01(s,1H),3.59(d,J＝5.0Hz,2H),3.36(s,3H),2.76(tt,J＝9.5,4.9Hz,1H),2.33–2.21(m,1H),2.16(dd,J＝13.0,9.5Hz,1H),2.00–1.90(m,2H),1.85–1.69(m,3H),1.67–1.48(m,4H).MS m/z＝226[M+H]+。
(另一单一构型D1-a2的合成方法同上)
中间体D2-a1、D2-a2的合成
Figure BDA0004028321400000701
/>
Figure BDA0004028321400000711
参考D1-a1和D1-a2的合成方法，以碘甲烷代替MOMBr，可分别得到单一构型的中间体D2-a1(MS m/z＝196[M+H]+)和D2-a2(MS m/z＝196[M+H]+)。
(中间体8-4a1和8-4a2的SFC方法：手性柱型号：CHIRAL ART Cellulose-SC；规格：3um,150mm*3mm；流动相:A-CO2，流动相B-异丙醇，A/B＝70/30：流速:1mL/min；柱温:40℃；8-4a1和8-4a2的SFC出峰时间分别为：3.809min和4.479min)。
中间体D3-a1、D3-a2的合成
Figure BDA0004028321400000712
参考D1-a1和D1-a2的合成方法，以氘代碘甲烷代替MOMBr，可分别得到单一构型的中间体D3-a1(MS m/z＝199[M+H]+)和D3-a2(MS m/z＝199[M+H]+)。
(中间体9-4a1和9-4a2的SFC方法：手性柱型号：CHIRAL ART Cellulose-SC；规格：3um,150mm*3mm；流动相:A-CO2，流动相B-异丙醇，A/B＝65/35：流速:1mL/min；柱温:40℃；9-4a1和9-4a2的SFC出峰时间分别为：2.936min和3.386min)
中间体D4-a、D5-a的合成
Figure BDA0004028321400000721
步骤一：10-1a的合成
将4-7a(1.83g,10mmol)、(Boc)2O(8.72g,40mmol)和DMAP(0.48mg,4mmol)溶于乙腈(20mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。反应完成后直接浓缩，粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1-3:1，v/v)纯化得到10-1a(2.9g,9.3mmol,收率93％)。MS m/z＝284[M+H]+。
步骤二：10-2a的合成
将10-1a(2.9g,9.3mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入咪唑(0.95g,13.88mmol)和TBDPS-Cl(3.81g,13.88mmol)，混合物在室温下搅拌1h。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到10-2a(4.83g,9.26mmol,收率99.57％)。MS m/z＝522[M+H]+。
步骤三：10-3a的合成
将10-2a(916mg,1.76mmol)溶于无水THF(10mL)中，-70℃下缓慢滴加LiHMDS(1.93mmol,1.1eq)，混合液在该温度下搅拌1h。随后在-70℃下滴加丙酮(112.16mg,1.93mmol)和三氟化硼乙醚(274.22mg,1.93mmol)，升至室温后搅拌2.5h。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经MPLC纯化得到10-3a(883mg,1.52mmol,收率86.36％)。MS m/z＝580[M+H]+。
步骤四：10-4a的合成
将10-3a(883mg,1.52mmol)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(1.59g,6.08mmol)后室温搅拌过夜。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到10-4a(488mg,1.43mmol,收率94.08％)。MS m/z＝342[M+H]+。
步骤四：D4-a的合成
将10-4a(488mg,1.43mmol)溶于DCM/DMSO＝24mL/4mL的混合溶剂中，降温至0℃，依次滴加DIPEA(784.65mg,6.07mmol)和三氧化硫吡啶(966.31mg,6.07mmol)的DMSO(2mL)溶液，升至室温后搅拌30min。反应完成后移至冰浴，加入1N HCl淬灭，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到D4-a(397.88mg,1.17mmol,收率81.8％,含2个异构体，未拆分直接用于下一步)。MS m/z＝340[M+H]+。
步骤五：10-5a的合成
将10-3a(499mg,0.86mmol)溶于DCM(8mL)中，0℃下滴加TEA(870.82mg,8.61mmol)和MsCl(98.58mg,0.86mmol)，反应液升至室温后搅拌2天。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到10-5a(263mg,0.47mmol,收率54.7％)。MS m/z＝562[M+H]+。
步骤六-步骤七：D5-a的合成
参考D4-a的合成方法，经脱TBDPS保护和氧化得到中间体D5-a。MS m/z＝322[M+H]+。
中间体E2-a、E2-b的合成
Figure BDA0004028321400000741
步骤一：12-1a的合成
将4-1(1.65g,8.20mmol)溶于乙腈(7.37mL)中，0℃下依次滴加TEA(912.74mg,9.02mmol)和甲醛水溶液(492.43mg,16.2mmol)，反应液升至室温后搅拌过夜。反应完成后直接浓缩，所得粗品经硅胶柱(PE/EA＝4:1，v/v)纯化得到立体异构体12-1a(764mg,3.3mmol,PE/EA＝4/1得到，MS m/z＝232[M+H]+)和另一立体异构体12-1b(1.09g,4.7mmol,收率57.3％,PE/EA＝2/1得到，MS m/z＝232[M+H]+)。TLC展开剂PE/EA＝1/1：12-1a，Rf＝0.3；12-1b，Rf＝0.2。
步骤二：12-2a的合成
将12-1a(746mg,3.63mmol)溶于异丙醇(20mL)，加入Raney Ni(70mg,3.23mmol)后置换氢气，升温至70℃后搅拌过夜。反应完成后，过滤，浓缩滤液得粗品(640mg，3.18mmol,收率87.6％)，不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z＝202[M+H]+。
步骤三：12-3a的合成
将12-2a(640mg,3.18mmol)溶于THF(25mL)中，滴加TEA(386.13mg,3.82)，降温至-10℃后缓慢滴加三光气(350mg,1.18)的THF溶液。反应液在该温度下搅拌30min，随后移至室温搅拌2h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯，萃取三次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到12-3a(380mg,1.67mmol,收率52.5％)。MS m/z＝228[M+H]+。
步骤四：12-4a的合成
将12-3a(380mg,1.67mmol)溶于THF(10mL)中，0℃下加入LiAlH4(76.15mg,2.01mmol)，在该温度下搅拌1h。反应完成后，冰浴下分批加入十水硫酸钠至体系无气泡产生，过滤，浓缩滤液得到粗品(304mg,1.64mmol,收率98.2％)，直接进行下一步反应。MS m/z＝186[M+H]+。
步骤五：E2-a的合成
将12-4a(304mg,1.64mmol)溶于DCM/DMSO＝12mL/2mL的混合溶剂中，降温至0℃，依次滴加DIPEA(848.48mg,6.57mmol)和三氧化硫吡啶(1.04g,6.57mmol)的DMSO(2mL)溶液，升至室温后搅拌30min。反应完成后移至冰浴，加入1N HCl淬灭，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到E2-a(单一构型，167mg,0.91mmol,收率55.5％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.67(s,1H),6.42(s,1H),4.11(s,2H),2.40–2.30(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.87–1.79(m,2H),1.73–1.56(m,4H).MS m/z＝184[M+H]+。
参考E2-a的合成方法，通过相同实验操作可得另一单一构型中间体E2-b。MS m/z＝184[M+H]+。
中间体E3-a、E3-b的合成
Figure BDA0004028321400000751
Figure BDA0004028321400000761
参考E2-a的合成方法，通过相同实验操作可得中间体E3-a(PE/EA＝5/1得到，MSm/z＝210[M+H]+，未经拆分直接用于下一步)和E3-b(PE/EA＝3/1得到，MS m/z＝210[M+H]+，未经拆分直接用于下一步)。TLC展开剂PE/EA＝5/1：E3-a，Rf＝0.4；E3-b，Rf＝0.3。
中间体E4-a、E4-b的合成
Figure BDA0004028321400000762
步骤一：14-2a的合成
将14-1a(参考12-2a的合成，由原料5-2得到，720mg,3.85mmol，异构体分离时极性较小异构体)、(Boc)2O(1.01g,4.61mmol)和TEA(778mg,7.67mmol)溶于乙腈(20mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。反应完成后直接浓缩，粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1-3:1，v/v)纯化得到14-2a(650mg,2.26mmol,收率58.7％)。MS m/z＝288[M+H]+。
步骤二：14-3a的合成
将14-2a(650mg,2.26mmol)溶于DCM(15mL)中，降温至0℃，氮气保护下分批加入Dess-Martin氧化剂(1.92g,4.52mmol)，升至室温后搅拌2h。反应完成后，加入水淬灭，过滤后将滤液用DCM萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(PE/EA＝10:1～8:1，v/v)纯化得到14-3a(537mg,1.88mmol,收率83.18％)。MS m/z＝286[M+H]+。
步骤三：14-4a的合成
将14-3a(537mg,1.88mmol)和甲胺盐酸盐(190.60mg,2.82mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，随后加TEA调PH至8左右，反应在室温下搅拌0.5h。接着加醋酸调节PH＝5后加入氰基硼氢化钠(237.13mg,3.76mmol)，室温搅拌1.5h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(DCM/MeOH＝50:1，v/v)纯化得到14-4a(397mg,1.32mmol,收率70.21％)。MS m/z＝301[M+H]+。
步骤四：14-5a的合成
0℃下，将14-4a(397mg,1.32mmol)溶于DCM(4mL)中，缓慢滴加TFA(2mL)后升至室温并搅拌0.5h。反应完成后，浓缩，得到的粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z＝201[M+H]+。
步骤五：14-6a的合成
将上一步得到的粗品溶于THF(10mL)中，降温至0℃，氮气保护下加入CDI(285.37mg,1.98mmol)，随后升至室温，搅拌1h。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱(DCM/MeOH＝60:1，v/v)纯化得到14-6a(190mg,0.84mmol,收率63.6％)。MS m/z＝227[M+H]+。
步骤六：14-7a的合成
将14-6a(190mg,0.84mmol)溶于THF(5mL)中，0℃下加入LiAlH4(41.43mg,1.09mmol)，在该温度下搅拌1h。反应完成后，冰浴下分批加入十水硫酸钠至体系无气泡产生，过滤，浓缩滤液得到粗品(120mg,0.6mmol)，直接进行下一步反应。MS m/z＝199[M+H]+。
步骤七：E4-a的合成
将14-7a(120mg,0.6mmol)溶于DCM/DMSO＝4mL/0.5mL的混合溶剂中，降温至0℃，依次滴加DIPEA(312.9mg,2.24mmol)和三氧化硫吡啶(385.43mg,2.42mmol)的DMSO(0.5mL)溶液，升至室温后搅拌30min。反应完成后移至冰浴，加入1N HCl淬灭，加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱纯化得到单一异构体之一E4-a(35mg,0.178mmol,收率29.7％)。MS m/z＝197[M+H]+。
类似地，参考E4-a的合成方法，通过相同实验操作可得另一单一构型中间体E4-b。MS m/z＝197[M+H]+。
实施例1的合成
Figure BDA0004028321400000781
向A1-a(95mg,524.19μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入N1(268.92mg,629.03μmol)，混合液室温搅拌1h，加AcOH调节pH至4-5，然后加入NaBH3CN(49.54mg,786.29μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例1化合物(133.16mg,220.16μmol,42.00％收率,98％纯度)，白色固体。MS m/z＝593[M+H]+。核磁谱图1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝24.6Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.99(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),4.04–3.88(m,4H),3.52(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),3.36(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),3.26(q,J＝7.1Hz,1H),2.35(dd,J＝8.6,7.5Hz,5H),2.16(d,J＝6.8Hz,2H),1.96(t,J＝8.1Hz,2H),1.84–1.76(m,6H),1.70(d,J＝12.9Hz,2H),1.54(td,J＝13.3,3.9Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,2H),1.13–1.05(m,3H).实施例5的合成
Figure BDA0004028321400000791
向A1-a(1.62g,8.94mmol)的DCM(30mL)溶液中加入N2(3.95g,8.94mmol)，混合液室温搅拌1h，加AcOH调节pH至4-5，然后加入NaBH(OAc)3(5.68g,26.82mmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例5化合物(2.14g,3.53mmol,39.46％收率,98％纯度)，白色固体。MS m/z＝607[M+H]+。核磁谱图1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.77(s,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,2H),6.87–6.70(m,1H),5.78(s,1H),3.97(s,2H),3.88(d,J＝9.2Hz,2H),3.84–3.76(m,1H),3.56–3.45(m,1H),2.39(t,J＝8.1Hz,3H),2.28(d,J＝15.3Hz,3H),2.11(d,J＝6.7Hz,2H),1.94(t,J＝8.1Hz,2H),1.83(s,1H),1.76(s,9H),1.56(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(td,J＝12.8,3.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(dd,J＝24.3,11.4Hz,2H).
实施例7的合成
Figure BDA0004028321400000792
向A1-a(16.92mg,93.35μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入M1(40mg,93.35μmol)，混合液室温搅拌1h，加AcOH调节pH至4-5，然后加入NaBH3CN(8.82mg,140.02μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例7化合物(40.42mg,66.55μmol,71％收率,97％纯度)，白色固体。MS m/z＝594[M+H]+。核磁谱图1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.44–7.38(m,1H),7.27(tt,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.21(ddd,J＝14.9,8.0,3.1Hz,1H),4.36(d,J＝24.3Hz,2H),3.98–3.86(m,2H),3.81(p,J＝6.6Hz,1H),3.53–3.46(m,1H),3.26–3.20(m,1H),2.36(t,J＝8.1Hz,5H),2.18(d,J＝6.8Hz,2H),1.97(t,J＝8.1Hz,2H),1.87(d,J＝5.2Hz,4H),1.83–1.76(m,2H),1.75–1.68(m,2H),1.54(td,J＝13.3,3.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,2H),1.15(d,J＝7.0Hz,5H),1.12–1.04(m,3H),0.86–0.75(m,2H).
实施例19的合成
Figure BDA0004028321400000801
向C1(15mg,55.59μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M1(26.2mg,61.26μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(38.3mg,610.1μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例20(200mg,287.4μmol,70.66％收率,98％纯度)，白色固体。MS m/z＝696[M+H]+。核磁谱图
实施例20的合成
Figure BDA0004028321400000802
向C1(98.6mg,366.1μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入M2(180mg,406.8μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(38.3mg,610.1μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例20(200mg,287.4μmol,70.66％收率,98％纯度)，白色固体。MS m/z＝696[M+H]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.46(s,1H),7.26–7.23(m,1H),7.10(ddd,J＝9.1,7.9,3.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.47(d,J＝10.3Hz,1H),4.28(d,J＝10.3Hz,1H),3.94–3.83(m,2H),3.79(p,J＝6.6Hz,1H),3.46(d,J＝8.9Hz,2H),3.43–3.36(m,1H),3.33(s,7H),3.30(s,1H),2.32(s,3H),2.13–2.02(m,4H),1.90–1.64(m,9H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(dd,J＝12.9,8.7Hz,6H),1.16–0.95(m,5H),0.72(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例23的合成
Figure BDA0004028321400000811
向C2(21.9mg,104.6μmol)的MeOH(5mL)溶液中加入N4(46mg,104.6μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(9.85mg,156.9μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例23(29mg,45.83μmol,43％收率,98％纯度)，白色固体。MS m/z＝633[M+H]+。核磁谱图1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.80(s,1H),7.00(s,2H),6.73(d,J＝5.1Hz,1H),5.43(s,1H),4.53(s,1H),3.86(s,4H),2.56(s,1H),2.25(s,3H),2.07(d,J＝4.8Hz,2H),1.86(s,2H),1.73(s,11H),1.43(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(s,7H),1.01(d,J＝11.6Hz,2H),0.56(s,4H).
实施例26的合成
Figure BDA0004028321400000812
向C2(21mg,100.34μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M1(43mg,100.34μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(9.46mg,150.51μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例26(12.63mg,20.29μmol,20.22％收率,99％纯度)，白色固体。MS m/z＝622[M+H]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.33–7.16(m,2H),4.51–4.14(m,2H),4.02–3.70(m,3H),3.61–3.39(m,1H),3.28–3.18(m,1H),2.59–2.28(m,4H),2.17(d,J＝6.8Hz,2H),1.93–1.83(m,6H),1.83–1.75(m,2H),1.71–1.63(m,2H),1.63–1.44(m,3H),1.25–1.01(m,15H),0.88–0.76(m,2H).实施例38-2的合成
Figure BDA0004028321400000821
向D1-a2(33.79mg,150μmol)的MeOH(2mL)溶液中加入M2(66.38mg,150μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(14.14mg,225μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例38-2(42.76mg,63.63μmol,42.42％收率,97％纯度)，白色固体。MS m/z＝652[M+H]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.39(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝9.1,8.1,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),4.48–4.31(m,2H),3.92(q,J＝10.5Hz,2H),3.75(p,J＝6.6Hz,1H),3.63–3.47(m,3H),3.329(s,3H),2.78–2.69(m,1H),2.58–2.11(m,7H),1.92–1.64(m,9H),1.63–1.35(m,9H),1.21–1.00(m,5H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例41-1的合成
Figure BDA0004028321400000822
向D2-a1(19.59mg,100.34μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M2(44.40mg,100.34μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(9.46mg,150.51μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例41-1(25.06mg,40.26μmol,40.13％收率,99％纯度)，白色固体。MS m/z＝622[M+H]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.39(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝9.0,8.0,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),4.49–4.29(m,2H),3.92(q,J＝10.5Hz,2H),3.75(hept,J＝6.6Hz,1H),3.54(hept,J＝6.9Hz,1H),2.65–2.22(m,6H),2.17(d,J＝6.9Hz,2H),1.91–1.69(m,7H),1.71–1.58(m,2H),1.58–1.31(m,9H),1.24–0.99(m,8H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例41-2的合成
Figure BDA0004028321400000831
向D2-a2(19.59mg,100.34μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入M2(44.40mg,100.34μmol)，混合液室温搅拌1h，然后加AcOH调节pH至4-5，加入NaBH3CN(9.46mg,150.51μmol)，混合液室温搅拌反应16h。反应完成后，混合液经Pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)分离纯化得实施例41-2(20.57mg,33.05μmol,32.94％收率,99％纯度)，白色固体。MS m/z＝622[M+H]+。核磁谱图1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.38(s,1H),7.39(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝9.0,8.0,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),4.49–4.29(m,2H),3.92(q,J＝10.5Hz,2H),3.75(hept,J＝6.6Hz,1H),3.54(hept,J＝6.9Hz,1H),2.65–2.22(m,2H),2.17(d,J＝6.9Hz,2H),1.91–1.69(m,7H),1.63(dd,J＝11.9,3.4Hz,2H),1.58–1.31(m,9H),1.24–0.99(m,8H),0.75(d,J＝6.6Hz,3H).
参考实施例1的合成方法，由原料一和原料二反应得到以下实施例分子：
Figure BDA0004028321400000832
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Figure BDA0004028321400000841
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Figure BDA0004028321400000851
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Figure BDA0004028321400000861
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Figure BDA0004028321400000871
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Figure BDA0004028321400000881
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Figure BDA0004028321400000891
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Figure BDA0004028321400000901
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Figure BDA0004028321400000911
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Figure BDA0004028321400000921
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Figure BDA0004028321400000931
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Figure BDA0004028321400000941
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Figure BDA0004028321400000951
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Figure BDA0004028321400000971
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Figure BDA0004028321400000981
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Figure BDA0004028321400000991
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Figure BDA0004028321400001001
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Figure BDA0004028321400001011
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Figure BDA0004028321400001021
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Figure BDA0004028321400001031
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Figure BDA0004028321400001041
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Figure BDA0004028321400001051
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Figure BDA0004028321400001061
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Figure BDA0004028321400001071
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Figure BDA0004028321400001081
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Figure BDA0004028321400001091
实施例54的合成
Figure BDA0004028321400001092
将C6(132mg,0.284mmol，TF)溶于NMP(3mL)中，加入KI(94.79mg,0.571mmol)，室温搅拌0.5h，随后加入M1(177mg,0.38mmol,Cl)和K2CO3(525mg,3.81mmol)，置换氮气后升温至70℃，搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)纯化得到实施例54(1.55mg,0.002mmol，5.9％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.21(d,J＝4.5Hz,0H),7.18(s,0H),7.06(ddd,J＝7.9,6.4,3.1Hz,1H),6.95(ddd,J＝13.5,7.9,3.0Hz,1H),5.91(d,J＝1.9Hz,1H),5.84(s,1H),4.46–4.21(m,2H),3.92–3.74(m,3H),3.48(d,J＝6.1Hz,3H),3.09(d,J＝54.9Hz,5H),1.89–1.82(m,4H),1.77(d,J＝14.0Hz,2H),1.62(dd,J＝12.8,3.6Hz,2H),1.58–1.55(m,2H),1.50(d,J＝18.5Hz,2H),1.26–1.13(m,3H),1.11–0.94(m,7H),0.70(d,J＝6.6Hz,2H).MS m/z＝608[M+H]+。
实施例56的合成
Figure BDA0004028321400001101
将C5(45mg,95.3μmol)溶于NMP(1mL)中，加入KI(19.39mg,116.8μmol)，室温搅拌0.5h，随后加入M2(44mg,77.87μmol)和K2CO3(59.51mg,431.22μmol)，置换氮气后升温至70℃，搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)纯化得到中间体-1(15mg,20.55μmol,收率26.39％)。
将中间体-1(15mg,20.55μmol)溶于DCM(0.5mL)中，滴加TFA(0.5mL)后室温搅拌1h。反应完成后，浓缩，所得粗品经pre-HPLC纯化得到实施例56(1.16mg,1.84μmol，收率8.9％)。MS m/z＝630[M+H]+。
参考实施例56的合成方法，得到以下实施例分子：
Figure BDA0004028321400001102
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Figure BDA0004028321400001111
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Figure BDA0004028321400001121
实施例62的合成
Figure BDA0004028321400001131
将实施例5(230mg,0.38mmol)、(Boc)2O(124mg,0.57mmol)、DMAP(9mg,0.076mmol)和TEA(78mg,0.76mmol)溶于DCM(3mL)中，氮气保护下60℃反应过夜。反应完成后直接浓缩，粗品经硅胶柱(PE/EA＝5:1-3:1，v/v)纯化得到中间体-2(190mg,0.236mmol,收率62.1％)。MS m/z＝707[M+H]+。
将中间体-2(95mg,134.39μmol)溶于THF(2mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加LiHMDS(0.2mL,268.78μmol)，接着在该温度下搅拌1h。随后加入三氟乙酸乙酯(81.86mg,416.62μmol)，升至室温后搅拌过夜。反应完成后移至冰浴，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品中间体-3。MS m/z＝803[M+H]+。
将中间体-3(60mg,74.73μmol)和多聚甲醛(78.53mg,2.62mmol)溶于甲苯(2mL)中，随后加入碳酸钾(32.02mg,231.66μmol)和18-冠醚-6(5.93mg,22.42μmol)，升温至110℃搅拌过夜。反应完成后加水稀释，EA萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品经硅胶柱(PE/EA＝1:1，v/v)纯化得到中间体-4(20mg,27.82μmol,收率37.23％)。MS m/z＝719[M+H]+。
将中间体-4(4mg,5.48μmol)溶于DCM(0.5mL)中，滴加TFA(0.5mL)后室温搅拌1h。反应完成后，浓缩，所得粗品经pre-HPLC纯化得到实施例62(1.16mg,1.84μmol,收率33.58％)。MS m/z＝619[M+H]+。
实施例63的合成
Figure BDA0004028321400001141
将实施例20(70mg,100μmol)溶于无水DCM(1mL)中，降温至-70℃，缓慢滴加BBr3溶液(0.6mL,600μmol)，滴毕，自然升温至室温，搅拌过夜。反应完成后，浓缩，所得粗品经pre-HPLC(10mM NH4HCO3水溶液/乙腈体系)纯化得到实施例63(10mg,14.9μmol,收率14.9％)。MSm/z＝668[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),7.24(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(ddd,J＝9.0,7.8,3.0Hz,1H),6.95(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),5.75(s,1H),4.47(d,J＝10.4Hz,1H),4.28(d,J＝10.3Hz,1H),3.87(s,2H),3.81–3.68(m,5H),3.39(p,J＝6.7Hz,1H),2.33(s,3H),2.10(d,J＝5.6Hz,2H),1.85–1.74(m,11H),1.57–1.31(m,10H),1.08(d,J＝6.5Hz,4H),0.71(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例64和实施例65的合成
参考实施例1的合成方法，由原料一和原料二反应得到以下实施例分子：
Figure BDA0004028321400001142
Figure BDA0004028321400001151
其中，上述表格中部分实施例化合物的SFC手性分离出峰保留时间及条件见下表。
Figure BDA0004028321400001152
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Figure BDA0004028321400001161
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Figure BDA0004028321400001171
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Figure BDA0004028321400001181
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Figure BDA0004028321400001191
Figure BDA0004028321400001201
为了说明本发明的化合物的绝对构型，培养并获得了中间体A1-a(图1)、A1-b(图2)、7-5a1(图3)、7-5a2(图4)和实施例19(图5)的晶体。仪器参数如下：检测仪器：Bruker D8Venture；仪器型号：D8 Venture；光源：镓靶；X射线：
Figure BDA0004028321400001203
以下通过试验例说明本发明的技术效果：
试验例1、Menin-MLL相互作用抑制活性测试
实验通过荧光偏振(Fluorescence polarization)竞争实验定量检测小分子抑制剂对Menin/MLL-4-43 peptide相互作用的抑制情况。实验在384孔板(Corning，Cat#3575)中进行，使用的反应缓冲液成分为：50mM Tris，pH 7.5，50mM NaCl，1mM DTT。40μL反应体系包括10μL 8nM Menin重组蛋白和10μL不同浓度的待测化合物。化合物与Menin蛋白预孵15min，然后加入20μL 10nM FITC-MLL4-43-peptide，25度摇床上孵育60分钟后，采用BMGPHERAStar检测读取的荧光偏振信号(FP 485 520 520)。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值。对照化合物1参考WO2017214367中的其实施例64的方法制得。
表1、Menin-MLL相互作用抑制活性测试
Figure BDA0004028321400001202
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Figure BDA0004028321400001211
Figure BDA0004028321400001221
试验例2、Menin-MLL相互作用抑制剂对细胞增值抑制能力测试
运用细胞存活率分析方法评价发明化合物对肿瘤细胞系(如含有MLL融合蛋白的细胞系MV4-11、MOLM-13、THP-1、NOMO-1，不含有MLL融合蛋白对照细胞系HL-60、K562、MOLM-16，含有NPM1突变细胞系OCI-AML3)增殖的抑制能力。将细胞以一定浓度(例如5000-20000个细胞/孔)接种于96孔板中，再加入等体积含有2倍终浓度待测化合物(终浓度范围为1nM～10μM)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％CO2条件下继续培养72-168h。检测前加入等体积的
Figure BDA0004028321400001222
Luminescent试剂，在常温条件下孵育10分钟后使用酶标仪(BMGLABTECH)检测。使用GraphPad Prism软件对数据进行分析，并得到IC50值和化合物拟合曲线。对照化合物1参考WO2017214367中的实施例64的方法制备得到。
表2、Menin-MLL相互作用抑制剂对细胞增值抑制能力测试
Figure BDA0004028321400001223
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Figure BDA0004028321400001231
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Figure BDA0004028321400001241
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Figure BDA0004028321400001251
试验例3、化合物的肝微粒体稳定性测试
试验目的：通过LC-MS/MS法测定本发明部分实施例化合物在小鼠、犬和人肝微粒中的稳定性。
试验材料：试验药品为自制的本发明实施例化合物；阳性参考化合物SNDX-5613参考专利WO2017214367中的实施例253的方法制备得到；对照化合物1参考WO2017214367中的实施例64的方法制备得到；肝微粒体购自康宁(CORNING)。
试验方法：
每个孵育体系总体积约为45μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH 7.4)，包括终浓度为0.5mg/mL的肝微粒体蛋白、1.00μM化合物和2.00mM的NADPH，有机相含量<1％。采用37℃培养箱孵育，分别在反应0、5、15、30和60分钟后加入135μL冰冷乙腈终止反应。阳性对照组采用1.00μM的Ketanserin与0.5mg/mL的肝微粒体蛋白和2.00mM的NADPH在37℃培养箱中分别孵育0、5、15、30、60分钟后加入135μL冰冷乙腈终止反应。将96孔板在600rpm下振摇10分钟，然后在4700rpm4℃下离心15分钟。将80μL上清液与320μL纯水混合，采用LC-MS/MS方法检测化合物的剩余量，按以下公式计算体外半数衰减期(T1/2)和内在清除率(CLint)：
T1/2＝0.693/k；
内在清除率(Clint)＝(0.693/T1/2)×(1/肝微粒体浓度)×换算系数。k为ln化合物剩余百分量-孵育时间的线性回归斜率，换算系数如下表
Figure BDA0004028321400001252
具体测试结果如表3所示。
表3.测试化合物在小鼠、人和犬肝微粒中的稳定性
Figure BDA0004028321400001261
本发明部分实施例化合物与阳性化合物SNDX-5613相比，对肝微粒具有更优异的代谢稳定性，尤其对人肝微粒体稳定性有显著性优势。
试验例4、体内药代动力学研究
试验目的：通过LC-MS/MS法测定单次静脉注射(i.v.)和口服灌胃(i.g.)给药后本发明部分实施例化合物在小鼠、大鼠和犬体内的药代动力学特性。
研究方法：称取适量化合物，使用0.9％氯化钠注射液和基于化合物摩尔数1.5当量的1M HCl水溶液将其配制成一定浓度的透明澄清溶液。SPF级雄性ICR小鼠、SPF级雄性SD大鼠、雄性比格犬分别禁食过夜后，受试化合物溶液以相应的剂量分别通过静脉注射、口服灌胃的方式给与，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h分别采集受试动物的抗凝全血并分离血浆。使用LC-MS/MS检测各时间点的血浆样品，通过标准曲线校正法测定化合物的血浆浓度。采用Phoenix WinNonlin 5.2非房室模型计算药代动力学参数末端消除半衰期(t1/2)、血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)、清除率(CL)、生物利用度(F％)直接从血清浓度结果中获得。血药浓度及药代参数等采用均数±标准差(X±SD)。各种属具体试验方案如下。
小鼠药代动力学测试
试验动物：SPF级雄性ICR小鼠，体重25～30g，12只/化合物。购于成都达硕实验送物有限公司。
试验设计：试验当天，ICR小鼠按体重随机分组，给药前1天禁食不禁水12～14小时，给药后2小时给食。
受试化合物溶液配制：口服灌胃受试化合物浓度为1mg/mL，称取适量化合物，使用0.9％氯化钠注射液和1.5当量的1M HCl水溶液将其配置成1mg/mL的透明澄清溶液。静脉注射受试化合物浓度为0.2mg/mL，取1mg/mL的透明澄清溶液再经0.9％氯化钠注射液稀释至0.2mg/mL浓度。其中，1M HCl溶液加入体积计算公式：1M HCl溶液加入体积(mL)＝化合物称取量(mg)/分子量×1.5×1000，配制时加入量不得超过计算值；
受试物给予：静脉注射：给药剂量1mg/kg，给药体积5mL/kg，6只；口服灌胃：给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg，6只。
样品采集：给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时分别于每个时间点经眼眶静脉丛穿刺采血(40-50ul)至含预喷涂EDTA-K2的抗凝管中，血液样品1小时内以10000rpm离心20分钟(离心前后至于湿冰上保存)取上层液即血浆，于-20℃及以下冰箱冷冻保存，以备LC-MS/MS分析。雄性ICR小鼠的Full PK(每组2只，每只4个采血时间点，交叉进行)。
表4.化合物在小鼠体内的药代动力学参数a
Figure BDA0004028321400001271
/>
Figure BDA0004028321400001281
备注：a静脉注射剂量均为1mg/kg
本发明部分实施例化合物与阳性化合物SNDX-5613相比，具有更优异的药代动力学性质，尤其在暴露量和口服生物利用度方面，具有显著的优势。
大鼠药代动力学测试
试验动物：SPF级雄性SD大鼠，体重180～220g，6只/化合物。购于成都达硕实验送物有限公司。
试验设计：试验当天，SD大鼠按体重随机分组，给药前1天禁食不禁水12～14小时，给药后2小时给食。
受试化合物溶液配制：口服灌胃受试化合物浓度为1mg/mL，称取适量化合物，使用0.9％氯化钠注射液和1.5当量的1M HCl水溶液将其配置成1mg/mL的透明澄清溶液。静脉注射受试化合物浓度为0.5mg/mL，取1mg/mL的透明澄清溶液再经0.9％氯化钠注射液稀释至0.5mg/mL浓度。其中，1M HCl溶液加入体积计算公式：1M HCl溶液加入体积(mL)＝化合物称取量(mg)/分子量×1.5×1000，配制时加入量不得超过计算值；
受试物给予：静脉注射：给药剂量1mg/kg，给药体积2mL/kg，3只；口服灌胃：给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg，3只。
样品采集：给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时分别于每个时间点经眼眶静脉丛穿刺采血(40-50μl)至含预喷涂EDTA-K2的抗凝管中，血液样品1小时内以10000rpm离心20分钟(离心前后至于湿冰上保存)取上层液即血浆，于-20℃及以下冰箱冷冻保存，以备LC-MS/MS分析。雄性SD大鼠的Full PK(每组1只，每只8个采血时间点)。
本发明部分实施例化合物具有优异的大鼠药代动力学性质，尤其是在暴露量和口服生物利用度方面。
比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，体重8-10Kg，6只/化合物。购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验设计：试验当天，比格犬按体重随机分组，给药前1天禁食不禁水12～14小时，给药后4小时给食。
受试化合物溶液配制：口服灌胃受试化合物浓度为5mg/mL，称取适量化合物，使用0.9％氯化钠注射液和1.5当量的1M HCl水溶液将其配置成1mg/mL的透明澄清溶液。静脉注射受试化合物浓度为1mg/mL，取5mg/mL的透明澄清溶液再经0.9％氯化钠注射液稀释至1mg/mL浓度。其中，1M HCl溶液加入体积计算公式：1M HCl溶液加入体积(mL)＝化合物称取量(mg)/分子量×1.5×1000，配制时加入量不得超过计算值；
受试物给予：静脉注射：给药剂量1mg/kg，给药体积1mL/kg，3只；口服灌胃：给药剂量5mg/kg，给药体积5mL/kg，3只。
样品采集：给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时分别于每个时间点经静脉丛穿刺采血(500ul)至含预喷涂EDTA-K2的抗凝管中，血液样品1小时内离心(3000g,4℃,5min)取上层液即血浆，于-20℃及以下冰箱冷冻保存，以备LC-MS/MS分析。
本发明部分实施例化合物在比格犬中具有优异的口服生物利用度。
试验5、CYP450酶抑制测试
本试验采用人CYP酶重组蛋白分别于不同浓度的受试化合物(1和10μM)和相应的探药共同孵育后，测定CYP酶活性的变化，评价受试化合物对每种CYP亚型的抑制能力。
试验结果显示，本发明部分实施例化合物对CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP1A2在10μM浓度下基本无抑制作用，IC50均大于10μM。
试验6、hERG钾离子通道作用测试
采用电生理手动膜片钳法对本发明部分实施例化合物进行hERG抑制测试，细胞株来源于过表达hERG钾离子通道HEK293细胞，具体实验方案由科瑞斯生物(PharmaCoreLabs)参考同行评议期刊发表的文献制订，并由科瑞斯生物按照其标准实验操作规程执行，最高测试浓度为30μM，结果如表5所示。
表5.化合物对hERG钾离子通道的影响
编号 hERG IC50(μM) 最高化合物测试浓度下，hERG电流平均抑制率(％)
实施例-5 >30 33.09％@30μM
实施例-19 >30 12.81％@30μM
实施例-20 >30 13.22％@30μM
实施例-37-1 >30 13.18％@30μM
实施例-38-1 >30 10.33％@30μM
实施例-41-1 >30 13.18％@30μM
结果显示，本发明部分实施例化合物在测试浓度范围内对hERG钾离子通道几乎无明显的阻滞作用，显著优于阳性参考化合物SNDX-5613报道IC50值5～15μM。
试验例10、实施例化合物对MV-4-11细胞皮下移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的抗肿瘤药效学研究
8周龄雌性BALB/c nude小鼠购于浙江维通利华实验动物技术有限公司；MV-4-11细胞，购于南京科佰生物科技有限公司，所用培养基为IMDM加10％ FBS血清，37℃和5％CO2条件下培养。MV-4-11细胞体外培养(悬浮细胞)，收集对数生长期的细胞，用PBS轻轻漂洗细胞两次，用PBS轻轻吹打细胞沉淀重悬细胞，制备单细胞悬液，计数后调整细胞终浓度为1×107细胞/100μL加入完全液化的Matrigel基质胶1:1混匀。右侧腋下接种1×107细胞/只，接种体积为100μL/只。定期观察肿瘤生长情况，接种后第8天肿瘤生长至平均131mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药(n＝8)，每天两次分别灌胃给予15mg/kg,30mg/kg的实施例化合物，连续给药32天。实施例化合物的澄清溶液经由适量0.9％氯化钠注射液涡旋混匀后加入基于化合物摩尔数1.5当量的1N HCl盐酸溶解即得。实验期间，每天进行一次动物活动观察，给药前对每只动物称量一次体重，每周2次用游标卡尺测量肿瘤长径和短径。给药32天后，测量肿瘤体积评估实施例化合物的抗肿瘤药效。实验结束时，将所有存活的实验动物处死。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5(a×b2)，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
结果显示，本专利部分实施例化合物在15mg/kg和30mg/kg剂量下均显示良好的体内药效。
综上所述，本发明提供的化合物，具有优异的Menin-MLL蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性，并且在安全性和生物利用度上有更显著的优势，可能成为一种新的临床上治疗癌症或由Menin-MLL相互作用介导的其它疾病的药物。

Claims (23)

1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004028321390000011
其中，
环L选自
Figure FDA0004028321390000012
其中，n1、n2、n3、n4分别独立的选自1或2；
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
m选自1、2或3；
W选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORW1或-C0～4亚烷基-NRW1RW2；
RW1、RW2分别独立选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、3～10元碳环基或4～10元杂环烷基；
X选自CRaRb、NRa、O或S；
Ra、Rb分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、氘取代的-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA1、-C0～4亚烷基-NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NRA1C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NRA1S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
或者Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure FDA0004028321390000021
3～10元碳环基或4～10元杂环烷基；其中，碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-C(O)RB1、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基或-C0～4亚烷基-ORC1；
RC1独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1、-C0～4亚烷基-NRD1RD2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
或者连接于同一个原子的R1与R1′、R2与R2′、R3与R3′、R4与R4′分别独立相互连接形成3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、
Figure FDA0004028321390000022
其中碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
或者R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者，或R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；其中桥环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD3取代；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RD4取代；
每个RD4独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORd1、-C0～4亚烷基-OC(O)Rd1、-C0～4亚烷基-SRd1、-C0～4亚烷基-S(O)2Rd1、-C0～4亚烷基-S(O)Rd1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-S(O)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)Rd1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-C(O)Rd1、-C0～4亚烷基-C(O)ORd1、-C0～4亚烷基-C(O)NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1C(O)Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1S(O)2Rd2、-C0～4亚烷基-NRd1S(O)Rd2、-C0～4亚烷基-P(O)Rd1Rd2、-C0～4亚烷基-P(O)(ORd1)Rd2、-C0～4亚烷基-P(O)(ORd1)(ORd2)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
Rd1、Rd2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
R6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-C(O)RE1、-C0～4亚烷基-C(O)ORE1、-C0～4亚烷基-C(O)NRE1RE2、-C0～4亚烷基-NRE1C(O)RE2、-C0～4亚烷基-NRE1S(O)2RE2、-C0～4亚烷基-NRE1S(O)RE2、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-S(O)RE1、-C0～4亚烷基-S(O)2RE1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRE1RE2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RE1、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRE1RE2、-C0～4亚烷基-ORE1、-C0～4亚烷基-OC(O)RE1、-C0～4亚烷基-SRE1、-C0～4亚烷基-P(O)RE1RE2、-C0～4亚烷基-P(O)(ORE1)RE2或-C0～4亚烷基-P(O)(ORE1)(ORE2)；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
RE1、RE2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-ORE3、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)、-C0～4亚烷基-S(O)RE3、-C0～4亚烷基-S(O)2RE3、-C0～4亚烷基-S(O)2NRE3RE4、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RE3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRE3RE4、-C0～4亚烷基-OC(O)RE3或-C0～4亚烷基-SRE3；其中烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
或者RE1、RE2相互连接共同形成4～10元杂环烷基、4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
RE3、RE4分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；或者RE3、RE4与其相连的氮原子共同形成4～10元杂环烷基或4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
或者RE3、RE4相互连接，共同形成4～10元杂环烷基、4～10元桥杂环烷基；其中杂环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代；
每个RE5独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)或-C0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE6取代；
RE6独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
X选自CRaRb或NRa；
Ra、Rb分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、氘取代的-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-ORA1、-C0～2亚烷基-NRA1RA2、-C0～2亚烷基-NRA1C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA1RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA1、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA1RA2、-C0～4亚烷基-NRA1S(O)2RA2、-C0～2亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～2亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)或-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
或者Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure FDA0004028321390000041
3～6元碳环基、4～6元杂环烷基；其中，碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
RA1、RA2分别独立的选自氢、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C1～2亚烷基-C(O)RB1、-C1～2亚烷基-(3～10元碳环基)、-C1～2亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C1～2亚烷基-(6～10元芳环)或-C1～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
m选自1或2；
W选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲胺基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
X选自NRa；
Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0004028321390000051
Figure FDA0004028321390000052
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
X选自CRaRb；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure FDA0004028321390000053
乙基、异丙基、/>
Figure FDA0004028321390000054
Figure FDA0004028321390000055
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure FDA0004028321390000056
Figure FDA0004028321390000057
5.根据权利要求1～4所述的化合物，其特征在于：
所述环L选自
Figure FDA0004028321390000058
6.根据权利要求2～5所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基。
7.根据权利要求2～5所述的化合物，其特征在于：
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1或-C0～4亚烷基-NRD1RD2；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基或-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5任意非相邻的两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-；
每个n分别独立选自0、1、2或3；
每个q分别独立选自1、2或3；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；或者两个RD3共同形成
Figure FDA0004028321390000061
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R4、R5中两者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成
Figure FDA0004028321390000062
Figure FDA0004028321390000071
其中，R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、-C1-6烷基。
9.根据权利要求2～5所述的化合物，其特征在于：
R1′、R2′、R3′、R4′分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1-6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORD1或-C0～4亚烷基-NRD1RD2；
RD1、RD2分别独立的选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基或-C2～6炔基；
R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基；
其中，R1、R2、R3、R4、R5任意两者相互连接选自-O-、-(CRD3RD3)q-、-(CRD3RD3)n-O-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-S-(CRD3RD3)n-、-(CRD3RD3)n-N(RD3)-(CRD3RD3)n-、-O-(CRD3RD3)n-O-、-O-(CRD3RD3)n-S-、-O-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-S-(CRD3RD3)n-O-、-S-(CRD3RD3)n-S-、-S-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-N(RD3)-、-N(RD3)-(CRD3RD3)n-O-或-N(RD3)-(CRD3RD3)n-S-；第三者与前两者形成的连接链上的碳原子或氮原子进行连接。
每个n分别独立选自0、1、2或3；
每个q分别独立选自1、2或3；
每个RD3分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；或者两个RD3共同形成
Figure FDA0004028321390000072
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：
R1、R4、R5三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成
Figure FDA0004028321390000073
11.根据权利要求1～10所述化合物，其特征在于：
R6选自-C(O)NRE1RE2、-NRE1C(O)RE2、-NRE1S(O)2RE2、-NRE1S(O)RE2、-5～10元芳环、-5～10元杂芳环、-3～10元碳环基、-4～10元杂环烷基、-S(O)RE1、-S(O)2RE1、-S(O)2NRE1RE2、-S(O)(NH)RE1、-S(O)(NH)NRE1RE2、-ORE1、-OC(O)RE1或-SRE1；其中烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RE5取代。
12.根据权利要求11所述化合物，其特征在于：R6选自：
Figure FDA0004028321390000081
Figure FDA0004028321390000082
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
Figure FDA0004028321390000091
其中，Y1、Y2、W、X、R6、m、R1、R2、R3、R4、R5、R1′、R2′、R3′、R4′定义如权利要求1所述。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式IIa或式IIb所示：
Figure FDA0004028321390000092
其中，Y1、Y2、W、X、R6定义如权利要求1所述。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式IIIa或式IIIb所示：
Figure FDA0004028321390000093
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
Ra选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0004028321390000101
Figure FDA0004028321390000102
R6选自
Figure FDA0004028321390000103
Figure FDA0004028321390000104
16.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式IVa或式IVb所示：
Figure FDA0004028321390000111
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure FDA0004028321390000112
乙基、异丙基、/>
Figure FDA0004028321390000113
Figure FDA0004028321390000114
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure FDA0004028321390000115
Figure FDA0004028321390000116
R6选自
Figure FDA0004028321390000117
Figure FDA0004028321390000118
Figure FDA0004028321390000121
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：所述化合物如式Va所示：
Figure FDA0004028321390000122
其中，
Y1、Y2分别独立的选自CH或N；
Ra、Rb分别独立选自氢、氟、甲基、
Figure FDA0004028321390000123
乙基、异丙基、/>
Figure FDA0004028321390000124
Figure FDA0004028321390000131
或者，Ra、Rb与其相连的原子一起形成
Figure FDA0004028321390000132
Figure FDA0004028321390000133
R6选自
Figure FDA0004028321390000134
/>
Figure FDA0004028321390000135
Figure FDA0004028321390000141
18.根据权利要求1～17所述化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
Figure FDA0004028321390000142
/>
Figure FDA0004028321390000151
/>
Figure FDA0004028321390000161
/>
Figure FDA0004028321390000171
/>
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19.根据权利要求1～17所述化合物，其特征在于：所述化合物具体为：
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20.权利要求1-19所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗与Menin活性异常相关疾病中的用途。
21.权利要求1-19所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
22.一种药物组合物，包括权利要求1～19任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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