JP2022540146A - インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）酵素を阻害する、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、それらの合成及び特に癌の治療における医薬としてのそれらの使用を開示する。【化１】TIFF2022540146000029.tif52169【選択図】 なし

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び医薬の活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はさらに、当該化合物の製造方法、当該化合物を１又は２種以上有する医薬組成物、及び、単独での又は他の活性化合物若しくは治療と組み合わせた、インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ
２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）（ＩＤＯ；ＩＤＯ１としても知られている）及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）（ＴＤＯ）酵素の調節剤としてのそれらの使用に関する。

酵素、ＩＤＯ及びＴＤＯはキヌレニン（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）経路の第１及び律速段階を触媒し、必須アミノ酸であるトリプトファン（ＴＲＰ）のこの経路による分解は９５％を超える。多くの種類の癌において、ＴＲＰの異化は、免疫抑制微小環境を維持する中心経路である。キヌレニン経路は、行動、睡眠、体温調節及び妊娠等の生理学的機能にも関与している。

腫瘍微小環境又は流入領域リンパ節（ｄｒａｉｎｉｎｇ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ）内の腫瘍細胞又は骨髄細胞は高レベルのＩＤＯを発現しており、これが局所的微小環境におけるＴＲＰの枯渇及びＴＲＰ代謝産物の蓄積を引き起こし、続いてＴ細胞応答の阻害を起こすというのが古典的に提唱されている概念である。このＩＤＯ－中心概念は、腫瘍免疫、自己免疫、感染及びアレルギーのモデルでの多くの前臨床試験により支持されている。より最近の前臨床試験は、酵素ＴＤＯを介する、腫瘍におけるＴＲＰ分解の別の経路を提唱している。ＴＤＯを標的とすることによりＩＤＯ阻害が補完され得ることが示唆されている。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害は癌の予防及び／又は治療に使用できる可能性がある。さらに、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯを標的とすることにより、広いスペクトルのさらなる疾患及び／又は障害、特に神経学的疾患、感染性及び他の疾患を予防及び／又は治療できる可能性がある。

数種のＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤がＷＯ２０１０００５９５８、ＷＯ２０１１０３７７８０、ＷＯ２０１２１４２２３７、ＷＯ２０１５１７３７６４、ＷＯ２０１６０７３７７０に記載されており、いくつかについては、単独で又は他の化合物／治療と組み合わせて、抗癌剤として臨床試験が行われている。ＷＯ２０１６１６１９６０、ＷＯ２０１７１３４５５５、ＷＯ２０１８０３６４１４、ＷＯ２０１７００７７００、ＷＯ２０１７１８９３８６、ＷＯ２０１７１３３２５８、ＣＮ１０７５５６２４４、ＷＯ２０１８０５７９７３、ＷＯ２０１８１３６８８７、ＷＯ２０１８１７１６０２、ＷＯ２０１８０５４３６５、ＷＯ２０１９０３４７２５、ＷＯ２０１９０７６３５８、ＷＯ２０１９０４０１０２及びＷＯ２０１９１３８１０７は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害に使用し得る特定のヘテロ環誘導体を開示する。

ＴＤＯ２遺伝子の発現についてのヒト腫瘍サンプルの研究により、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）の４１％、メラノーマの５０％及び肝細胞癌の１００％において有意な発現が見られた（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７－５０２）。さらに、ＴＤＯはヒト神経膠芽腫で恒常的に発現している。抗腫瘍免疫応答の抑制に加えて、ＴＤＯ由来キヌレニン（ＫＹＮ）は、神経膠芽腫において腫瘍細胞の自律的効果を有することが示されており、自己分泌的に（ｉｎ ａｎ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｆａｓｈｉｏｎ）、芳香族炭化水素受容体（Ａ
ＨＲ）を介して腫瘍細胞の生存及び運動（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）を促進する。ヒト脳腫瘍のＴＤＯ－ＡＨＲ経路は、悪性化の進行及び生存率の低さと関連することが見いだされた。ＴＤＯの高発現は、トリプルネガティブ乳癌（Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）（ＴＮＢＣ）の臨床検体においても観察され、疾患グレードの増大、エストロゲン受容体陰性及び全生存率の低下と関連している。ＴＮＢＣ細胞におけるＴＤＯを介するＫＹＮ産生は、ＡｈＲ促進アノイキス抵抗性、遊走及び浸潤を活性化するのに十分であった（Ｄ’Ａｍａｔｏら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５、７５（２１）：４６５１－６４）。

ＴＤＯの発現は、例えば、腎細胞癌、中皮腫、神経芽腫、白血病、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頚部癌、結腸直腸癌、肉腫、星状細胞腫、骨髄腫及び膵癌等の他の癌においても検出されている（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７－５０２）。

患者腫瘍検体中のＩＤＯ発現レベルは、別のスプライスバリアントの能力及び／又は翻訳後修飾を反映して、異なる抗体の使用によりわずかに変動する。概して、ＩＤＯ発現は、腫瘍細胞、内皮細胞及び間質細胞を含むヒト腫瘍の大部分（＞５０％）で見られ、その割合は腫瘍の種類によって変動した（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら；Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００３、９（１０）：１２６９－７４）。ＩＤＯ免疫標識検体を最も高い割合で示す腫瘍は、子宮内膜及び子宮頚部の癌であり、次いで腎臓、肺及び結腸であった。ＩＤＯ発現のこの順位は、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓデータベースから集めた遺伝子発現データにより確認された（Ｔｈｅａｔｅら；Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１５、３（２）：１６１－７２）。ほとんどの試験において、腫瘍又は流入領域リンパ節におけるＩＤＯの高い発現は、有害な予後因子である。このカテゴリーの腫瘍には、メラノーマ、結腸癌、脳腫瘍、卵巣癌、急性骨髄性白血病、子宮体癌、高悪性度の骨肉腫及び多くの他の腫瘍が含まれる（Ｍｕｎｎ ａｎｄ Ｍｅｌｌｏｒ；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６、３７（３）：１９３－２０７）。少数の腫瘍種においては、ＩＤＯ発現は、誘導されるか又は「応答的（ｒｅａｃｔｉｖｅ）」であると思われ、Ｔ細胞浸潤及び炎症の増大と関連する。この状況において、ＩＤＯの上方制御はより強力な自発的抗腫瘍免疫応答を代替することができ、より良好な予後と関連するかもしれない。しかしながら、これらの免疫応答性の患者においても、ＩＤＯ自体は有益ではなく、ＩＤＯを遮断すれば、患者にとってより有益であろう。

異なる抗体を用いた場合に患者の検体のＩＤＯ発現レベルについて観察された相違のため、血清中のＫＹＮ及びＴＲＰの濃度の測定によりＩＤＯ活性を測定することがより有意義であろう。事実、健常ボランティアと比較して、癌患者の血清ではＫＹＮ／ＴＲＰ比の増大が検出されている（Ｌｉｕら；Ｂｌｏｏｄ．２０１０、１１５（１７）：３５２０－３０）。近年、ＫＹＮ／ＴＲＰ比は子宮頚部癌患者における予後予測手段として認められ、低ＴＲＰレベルは、腫瘍サイズが４ｃｍを超え、転移がリンパ節に広がっていることを示した（Ｆｅｒｎｓら；Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１５、４（２）：ｅ９８１４５７）。従って、患者血清中のＫＹＮ／ＴＲＰ比が高いことは、リンパ節転移、ＦＩＧＯ段階、腫瘍サイズ、子宮傍組織浸潤及び低い疾患特異的生存率と関連し、さらに、ＴＲＰ異化特性に基づいてＩＤＯを標的とすることの妥当性を示唆する。さらに、血清ＫＹＮ／ＴＲＰ比は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の患者における有意に独立した有害予後因子であった（Ｚｈａｉら；Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５、２１（２４）：５４２７－３３）。

前臨床モデルにおいて、免疫原性腫瘍細胞を組み換えＩＤＯでトランスフェクトすると、マウスにおいてそれらの拒絶が防がれた（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら；Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００３、９（１０）：１２６９－７４）。一方、ＩＤＯ発現の除去は、７，１２－ジメ
チルベンズ［ａ］アントラセン誘発前癌性皮膚乳頭腫の発生及び増殖を減少させた（Ｍｕｌｌｅｒら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００８、１０５（４４）：１７０７３－８）。

ＩＤＯ及び４Ｔ１乳癌を過剰発現するＢ１６メラノーマの前臨床モデルにおいて、腫瘍細胞によるＩＤＯ発現は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の動員及び活性化並びに抗－ＣＴＬＡ－４及び抗－ＰＤ－１を用いたチェックポイント阻害剤に対する抵抗性を介して腫瘍の増殖を促進した。同じ試験において、ヒトメラノーマ腫瘍におけるＩＤＯ発現が、ＭＤＳＣ浸潤と強い相関があることも見いだされた（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５、１３（２）：４１２－２４）。

消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に使用され、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）を標的とする低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は、ＫＹＮ経路を修飾することが示された。ＧＩＳＴのマウスモデルにおいて、イマチニブ治療は、腫瘍細胞のＩＤＯ発現を減少させることにより、多くの免疫応答を生じさせた。イマチニブの免疫効果が、それによるＩＤＯ発現の減少により部分的に介在されるという仮説を検証するために、ＧＩＳＴマウスを、ＫＹＮ経路の代謝産物－ＫＹＮ、３－ヒドロキシアントラニル酸（３－ＨＡＡ）及び３－ヒドロキシキヌレニン（３－ＨＫ）の混合物で処理して、十分なＩＤＯ活性を有する系をシミュレートした。ＴＲＰ代謝産物混合物の同時投与により、イマチニブの抗腫瘍効果は減少した。しかしながら、イマチニブの抗腫瘍効果は、ＩＤＯ阻害剤である１－メチル－トリプトファン（１－ＭＴ）の同時投与により増大せず、両薬剤が同じ経路に影響を与えているという仮説と一致した（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら；Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１１、１７（９）：１０９４－１００）。

腫瘍によるＴＤＯ発現が、免疫付与マウスによる腫瘍の拒絶を防ぎ、ＴＤＯ阻害剤による全身処理により、マウスがＴＤＯ発現腫瘍を拒絶する能力が回復することが示されている（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７－５０２）。神経膠腫の移植モデルにおいては、腫瘍細胞におけるＴＤＯ発現は腫瘍増殖を促進する一方、ＴＤＯのノックダウンは腫瘍の発生を減少させた（Ｏｐｉｔｚら；Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７８（７３６８）：１９７－２０３）。

ＩＤＯ阻害剤が、大腸癌（Ｌｉｎら；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（１）：４１９－３０；Ｋｏｂｌｉｓｈら；Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０、９（２）：４８９－９８；Ｋｒａｕｓら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ ４８６３；Ｗｉｓｅら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ
５１１５；Ｌｉｕら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ ４８７７）、膵臓癌（Ｋｏｂｌｉｓｈら；Ｍｏｌ
Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０、９（２）：４８９－９８）、メラノーマ（Ｙｕｅら；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９、５２（２３）：７３６４－７）、肺（Ｙａｎｇら；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３、５６（２１）：８３２１－３１）、乳癌（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５、１３（２）：４１２－２４）、神経膠腫（Ｈａｎｉｈａｒａら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０１６、１２４（６）：１５９４－６０１）の実験モデルにおいて、イン ヴィヴォで腫瘍及び血液中のＴＲＰ代謝を抑制し、それに伴い腫瘍成長が減速することが見いだされた。

１－メチル－トリプトファン（１－ＭＴ）は、可移植性メラノーマ（Ｂ１６）並びに可移植性及び自己由来乳癌（４Ｔ１）のマウスモデルにおいて、化学療法の効果を増大させた（Ｈｏｕら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７（２）：７９２－８０１）。さらに、１－ＭＴは、化学－放射線療法を増強し、脳神経膠芽腫腫瘍（ＧＬ－２６１）を有す
るマウスの生存を延長させた。これに関連して、ＩＤＯの阻害は、化学－放射線照射に、腫瘍増殖部位における広範な補体沈着を引き起こさせた。ＩＤＯ－遮断は、腫瘍微小環境内で血管内皮上のＶＣＡＭ－１の上方制御を引き起こした。遺伝的に補体成分Ｃ３を欠損するマウスは、化学－放射線照射誘発生存に対するＩＤＯ－遮断の全相乗効果を喪失した（Ｌｉら；Ｊｏｕｒｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、２：２１）。ＩＤＯ発現は、ＧＶＡＸ（放射線照射、ＧＭ－ＣＳＦ分泌、アロジェネイック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）ＰＤＡＣ）ワクチン接種後に、有意な数の膵臓癌患者の腫瘍上皮で誘発される。ＧＶＡＸワクチン接種をＩＤＯ阻害と併用すると、膵臓癌の前臨床モデルにおいて生存率が上昇し、シクロホスファミド、ＧＶＡＸワクチン、ＩＤＯ阻害及びＰＤ－Ｌ１遮断の併用により、全マウスが生存した（Ｚｈｅｎｇ、Ｊｏｈｎ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＩＴＯＣ３会議（３月２１～２３日、ミュンヒェン、ドイツ）２０１６）。これに関連し、ワクチン接種を抗ＯＸ４０の用量の増大と併用することによっても、ＴＣ１腫瘍モデルにおいてＩＤＯが誘発されることが示され、１－ＭＴによるＩＤＯの阻害は、同じモデルにおいて、抗ＯＸ４０とワクチン接種との相乗効果を示した（Ｋｈｌｅｉｆ、Ｇｅｏｒｇｉａ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ；ＩＴＯＣ３会議（３月２１～２３日、ミュンヒェン、ドイツ）２０１６）。さらに、ＩＤＯ阻害剤であるｅｐａｃａｄｏｓｔａｔは、前臨床モデルにおいて、抗ＯＸ４０及び抗ＧＩＴＲの効果を増強することが示された（Ｋｏｂｌｉｓｈら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１～５日、ワシントン ＤＣ）２０１７：ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２６１８）。

Ｂ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおいて、ＩＤＯ／ＴＤＯデュアル阻害剤であるＮＬＧ９１９は、コグネート（ｃｏｇｎａｔｅ）ヒトｇｐ１００ペプチドによるワクチン接種に対する、ナイーブ、休止養子免疫移入ｐｍｅｌ－１細胞の抗腫瘍応答を増強した。効果は化学療法と相加的であり、化学療法をインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）／抗ＰＤ－１と併用するとより明確であった（Ｍａｕｔｉｎｏら；ＡＡＣＲ年次総会（４月５～９日、サンディエゴ、カリフォルニア）２０１４：ａｂｓｔｒａｃｔ ５０２３）。加えて、ＥＭＴ－６マウスモデルにおいて、腫瘍増殖阻害の程度及び期間は、ＮＬＧ－９１９を抗ＰＤ－Ｌ１と併用した場合により良好であった（Ｓｐａｈｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５、３（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｐ３０３）。

ＩＤＯ－選択的阻害剤は化学療法を増強することが腫瘍マウスモデルにおいて示された：ＩＯＭｅｔ ＰｈａｒｍａのＩＤＯ選択的阻害剤は、ＰＡＮ０２モデルにおいて、化学療法（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）及びアブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ））を増強する（Ｗｉｓｅら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ ５１１５）。

血漿及び腫瘍組織において、抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤はＩＤＯ活性を誘発し、一方、ＣＴ－２６同系マウス結腸腫瘍モデルにおいて、ＩＤＯ－選択的阻害剤（ＰＦ－０６８４０００３）と抗ＰＤ－Ｌ１治療の併用は、腫瘍増殖を有意に阻害した（Ｋｒａｕｓら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ ４８６３）。別の試験では、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－Ｌ１及び／又はＩＤＯ阻害剤を用いた二剤治療（ｄｏｕｂｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）は、Ｂ１６（ＳＩＹ）メラノーママウスモデルにおいて、腫瘍成長の相乗的遅延を示した（Ｓｐｒａｎｇｅｒら；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、２：３）。この効果の改善に関する主要な生物学的説明は、腫瘍浸潤ＣＤ８Ｔ細胞のＩＬ－２産生及び増殖の回復であった。機能的回復に新しいＴ細胞の腫瘍への遊走は不要であった。なお別の試験では、１－ＭＴによるＩＤＯの阻害を、ＣＴＬ－４、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＧＩＴＲ等の免疫チェックポイントを標的とする治療と併用すると、腫瘍成長が相乗的に制御され、Ｂ１６－Ｆ１０及び４Ｔ１腫瘍マウスモデルにおいて全生存率が上
昇した（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１３，２１０（７）：１３８９－４０２）。同所性（ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ）神経膠腫モデルにおいて、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－Ｌ１及び１－ＭＴを用いた三剤治療（ｔｒｉｐｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）並びにＥｐａｃａｄｏｓｔａｔと抗ＰＤ－１の併用により、非常に効果的な持続的生存有益性が得られた（Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔら；Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４、２０（２０）：５２９０－３０１；Ｒｅａｒｄｏｎら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１～５日、ワシントン ＤＣ）２０１７：ａｂｓｔｒａｃｔ ５７２）。チェックポイント阻害剤と併用してＩＤＯを標的とするという概念について、いくつかの臨床試験において研究が行われた（ＮＣＴ０２７５２０７４、ＮＣＴ０２６５８８９０、ＮＣＴ０２３２７０７８、ＮＣＴ０２３１８２７７、ＮＣＴ０２１７８７２２、ＮＣＴ０２４７１８４６、ＮＣＴ０２２９８１５３）。

ＴＬＲ９アゴニストによる腫瘍内治療は、被治療及び遠隔腫瘍においてＩＤＯ発現を誘発することが示され、ＩＤＯ阻害剤と上記ＴＬＲ９アゴニストの併用は、ＣＴ－２６同系マウス結腸腫瘍モデルにおいて、相加的抗腫瘍効果を示した（Ｗａｎｇら；ＡＡＣＲ年次総会（４月１６～２０日、ニューオーリンズ、ルイジアナ）２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ
３８４７）。

高ＩＤＯ発現は、いくつかのマウスモデルにおいて、免疫抑制ＭＤＳＣの腫瘍への動員を誘発する。ＣＳＦ－１ＲがＭＤＳＣ上で発現しており、ＣＳＦ－１Ｒ遮断が腫瘍内ＭＤＳＣを阻害することが見いだされた。従って、Ｄ－１－ＭＴによるＩＤＯの阻害は、ＩＤＯを過剰発現するＢ１６モデルにおいて、ＣＳＦ－１Ｒ遮断と相乗的に作用することが示された（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６、６：５０－８）。

Ｂ細胞リンパ腫において、ＩＤＯ阻害により、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に対する治療応答も改善するという実験的証拠がある。Ｂ細胞リンパ腫のマウスモデルにおいては、腫瘍細胞内のＩＤＯ発現が、ＴＲＰ代謝産物の作用を介して、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法を抑制する。このモデルにおいては、ＩＤＯ阻害剤である１－ＭＴによる処理により、ＣＡＲ Ｔ細胞による腫瘍制御が回復した（Ｎｉｎｏｍｉｙａら；Ｂｌｏｏｄ、２０１５、１２５（２５）：３９０５－１６）。

ＤＮＡナノ粒子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）、サイトゾルＤＮＡのセンサーに依存する経路を介してＩＤＯを誘導することができる。従って、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＩＤＯを誘導し、免疫寛容性応答を促進することができる。低抗原性及び高抗原性を有する腫瘍を用いて、前臨床モデルにおいてこのシナリオが試験された。低抗原性を示す腫瘍においては、ＳＴＩＮＧによるＩＤＯ活性化が優勢であり、ＳＴＩＮＧ／ＩＦＮ免疫原性応答を凌駕する一方、高抗原性を有する腫瘍においては、ＳＴＩＮＧ／ＩＦＮシグナル伝達はむしろ免疫原性応答を増強し、ＩＤＯを誘導しない。概して、これらのデータは、ＩＤＯ阻害が、特に低抗原性を有する腫瘍において、ＳＴＩＮＧアゴニストに対する抗腫瘍応答を増強することができることを示唆している（Ｌｅｍｏｓら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１６、７６（８）：２０７６－８１）。

インターフェロン－γ－誘発ＩＤＯ発現の介在におけるＪＡＫ－ＳＴＡＴ（シグナル伝達及び転写活性化因子）シグナル伝達系の役割を考慮すると、ＩＤＯ阻害剤のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤との併用は明らかである。この治療概念に対する臨床試験が報告されている（ＮＣＴ０２５５９４９２）。

中枢神経系においては、ＫＹＮの前駆体として作用するＴＲＰ及びセロトニン双方の帰結が、興味の対象となる重要な経路である。ＫＹＮ経路により産生される代謝産物は、ハ
ンチントン病等の神経炎症及び神経変性障害の病理機序において役割を担っていると思われる。ＫＹＮ経路の最初の安定な中間体はＫＹＮである。次いで、いくつかの神経刺激性中間体が生じる。これらには、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、３－ヒドロキシキヌレニン（３－ＨＫ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）が含まれる。３－ＨＫ及びＱＵＩＮは別個の機序により神経毒性を有し；３－ＨＫは強力なフリーラジカル発生剤であり（Ｔｈｅｖａｎｄａｖａｋｋａｍら；ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１０、９（６）：７９１－８００；Ｉｓｈｉｉら；Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９２、２９４（２）：６１６－６２２；Ｈｉｒａｋｕら；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．１９９５、１６（２）：３４９－５６）、一方、ＱＵＩＮは興奮毒性のＮ－メチル－Ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストである（Ｓｔｏｎｅ及びＰｅｒｋｉｎｓ；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１、７２（４）：４１１－２；Ｓｃｈｗａｒｃｚら；Ｓｃｉｅｎｃｅ。１９８３、２１９（４５８２）：３１６－８）。他方、ＫＹＮＡは、その抗酸化特性並びにα７ニコチン性アセチルコリン受容体及びＮＭＤＡ受容体のグリシンコアゴニスト部位双方への拮抗作用を介して神経保護的に作用する（Ｖｅｃｓｅｉ及びＢｅａｌ；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ．１９９０、２５（４）：６２３－７；Ｆｏｓｔｅｒら；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９８４、４８（３）：２７３－８；Ｃａｒｐｅｎｅｄｏら；Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、１３（１１）：２１４１－７；Ｇｏｄａら；Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９９、４６７：３９７－４０２）。ＴＲＰ異化産物の濃度レベルの変化により、平衡が病的状態にシフトし得る。代謝をＫＹＮ経路の神経保護的方向へ、すなわちＫＹＮＡ合成へ導く能力は、神経変性疾患の予防に有用である可能性がある。

ＣＮＳにおいて、ＫＹＮ経路はほとんどの細胞種に存在するが、その程度は異なり、浸潤マクロファージ、活性化ミクログリア及びニューロンはＫＹＮ経路酵素の完全なレパートリーを有する。他方、神経保護性アストロサイト及びオリゴデンドロサイトは、それぞれ酵素、ＫＹＮ ３－モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）及びＩＤＯ－１を欠いており、興奮毒であるＱＵＩＮを合成することができない（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｒｅｄｏｘ Ｒｅｐ ２０００、５（２－３）：１０８－１１；Ｌｉｍら；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｓｅｒｉｅｓ．２００７、１３０４：２１３－７）。脳においては少量のＴＤＯが発現しており、ＴＲＰ又はコルチコステロイドにより誘導される（Ｓａｌｔｅｒ及びＰｏｇｓｏｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９８５、２２９（２）：４９９－５０４；Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２００４、１５（３）：６１８－２９）。統合失調症等のいくつかのＣＮＳ障害の病因におけるＴＤＯ及びＩＤＯの役割並びに全身ＴＲＰレベルの制御におけるＴＤＯの役割を考慮すると、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、広範なＣＮＳ疾患及び神経変性を有する患者の予後を改善するために使用できる可能性がある。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（又は、ルー・ゲーリッグ病（Ｌｏｕ Ｇｅｈｒｉｇ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））の治療に有用である可能性がある。ＡＬＳは、運動皮質、脳幹及び脊髄における運動ニューロンへの選択的攻撃及び破壊を引き起こす。ＡＬＳには多数のメカニズムが寄与していると考えられるが、神経炎症において活性化されるＫＹＮ経路は明らかに寄与因子である。初期炎症は、感受性遺伝子型（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を有する個体の運動ニューロンに非致死性の損傷を加え、次いで、ミクログリアを活性化して神経毒性ＫＹＮ代謝産物を産生させる進行性炎症プロセスを引き起こし、この神経毒性ＫＹＮ代謝産物が運動ニューロンをさらに破壊すると考えられる。ＡＬＳ患者の脳及び脊髄においては、大量の活性化ミクログリア、反応性アストロサイト、Ｔ細胞及び浸潤マクロファージが観察される（Ｇｒａｖｅｓら；Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒ Ｏｔｈｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｎ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４、５（４）：２１３－９；Ｈｅｎｋｅｌら；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００４、５５（２）：２２１－
３５）。これらの細胞は炎症性及び神経毒性メディエーター、特にＩＤＯの最も強力なインデューサーであるＩＦＮ－γを放出する（ＭｃＧｅｅｒ及びＭｃＧｅｅｒ；Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００２；２６（４）：４５９－７０）。ＡＬＳ運動皮質及び脊髄では、ニューロン及びミクログリアにおけるＩＤＯの発現が増大している（Ｃｈｅｎら；Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ．２０１０、１８（２）：１３２－４２）。免疫活性化因子の放出がＫＹＮ経路の律速酵素であるＩＤＯを活性化し、それが神経毒であるＱＵＩＮ等の代謝産物を生じさせることが提唱されている。従って、ＩＤＯの阻害は、ＡＬＳの病因との関連が明白な神経毒性ＱＵＩＮの合成を減少させるかもしれない。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はハンチントン病（ＨＤ）の治療に有用である可能性がある。ＨＤは、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ（ｈｔｔ）遺伝子におけるＣＡＧ反復（ＣＡＧ ｒｅｐｅａｔｓ）の増大により引き起こされる遺伝性常染色体優性神経変性障害である。ＨＤの患者は、異常な随意及び不随意運動（舞踏病アテトーゼ（ｃｈｏｒｅｏａｔｈｅｔｏｓｉｓ））を特徴とする進行性運動機能障害並びに精神及び認知障害を示す。ＫＹＮ経路内代謝産物の存命中モニタリング（Ｉｎ－ｌｉｆｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）により、ＣＡＧ反復数に関連し、従ってこの障害の重篤度に関連する数種のバイオマーカーの１つが得られる（Ｆｏｒｒｅｓｔら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１０、１１２（１）：１１２－２２）。実際、ＨＤ患者及びＨＤモデルマウスにおいて、３－ＨＫ及びＱＵＩＮレベルが新線条体及び皮質で上昇する。さらに、ＨＤ患者の線条体ではＫＹＮＡレベルが減少する。げっ歯類にＱＵＩＮの線条体注入を行うと、ＨＤの行動的及び病理学的特徴が再現される（Ｓａｐｋｏら；Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６ １９７（１）：３１－４０）。重要なことは、ＨＤのＤｒｏｓｏｐｈｉｌａモデルにおいてＴＤＯを除去すると、神経変性が改善されることである（Ｃａｍｐｅｓａｎら；Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．２０１１；２１（１１）：９６１－６）。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に有用である可能性がある。ＡＤは、ニューロン欠損及び認知症を特徴とする加齢性の神経変性障害である。この疾患の病理組織学は、細胞内β－アミロイド（Αβ）の蓄積及びその後の老人班の形成並びに学習及び記憶に関連する特定の脳領域における神経原繊維タングルの存在により表される。この疾患の病態メカニズムは未だ議論の対象であるが、ＡＤの発症及び進行にＫＹＮ経路代謝産物が関連していることを示す証拠が増えている。Αβ（１－４２）が初代培養ミクログリアを活性化し、ＩＤＯ発現を誘発できることが示された（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｒｅｄｏｘ Ｒｅｐ．２００２、７（４）：１９９－２０６；Ｗａｌｋｅｒら；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００６、７９：５９６－６１０）。さらに、ＡＤ患者の脳内のアミロイド班と関連するミクログリア内で、ＩＤＯの過剰発現及びＱＵＩＮ産生の増大が観察された（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、３１（４）：３９５－４０４）。ＱＵＩＮが、ヒト皮質ニューロンにおいてタウの過剰リン酸化を引き起こすことが示された（Ｒａｈｍａｎら；ＰＬＯＳ Ｏｎｅ．２００９、４（７）：ｅ６３４４）。従って、ミクログリアにおけるＩＤＯの過剰発現及びＫＹＮ経路の過剰活性化は、ＡＤの病因と関連している。さらに、アルツハイマー病におけるＴＤＯの関与の証拠もある。ＴＤＯは、患者及びＡＤマウスモデルの脳において上方制御される。さらに、ＴＤＯは、ＡＤ患者の海馬内で、キノリン酸、神経原繊維タングル－タウ及びアミロイド沈着と共に局在化する（Ｗｕら；ＰＬＯＳ Ｏｎｅ．２０１３、８（４）：ｅ５９７４９）。ＡＤにおける神経炎症の効果を相殺するためにＫＭＯ、ＴＤＯ、ＩＤＯ及び３ＨＡＯ阻害剤を使用できることが、前臨床における証拠により支持されている。さらに、ＡＤ患者の血清中でＫＹＮ／ＴＲＰの比が増大することが他の所見により示された（Ｗｉｄｎｅｒら；Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ（Ｖｉｅｎｎａ）．２０００、１０７（３）：３４３－５３）。ＡＤのハエモデルでは、ＴＤＯの遺伝的及び薬理学的阻害の双方が強力な神経保護をもたらす（Ｂｒｅｄａら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１６、１１３（１９）：５４３５－４０）
。従って、ＫＹＮ経路は、ＡＤにおいてＴＤＯ及びＩＤＯの両方により過剰活性化されており、神経原繊維タングル形成に関与し、老人班形成と関連している可能性がある。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はパーキンソン病（ＰＤ）の治療に有用である可能性がある。ＰＤは、ドーパミン作動性ニューロンの損失及び局在的神経炎症を特徴とする一般的な神経変性障害である。パーキンソン病はミクログリアの慢性的な活性化と関連する（Ｇａｏ及びＨｏｎｇ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、２９（８）：３５７－６５）。ミクログリアの活性化は、活性酸素種（ＲＯＳ）及び、ＩＤＯ発現の誘発を介するＫＹＮ経路の強力な活性化剤であるＩＮＦ－γ等の炎症促進性サイトカインを含む神経毒性物質を放出する（Ｂｌｏｃｋら；Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７；８（１）：５７－６９）。活性化ミクログリア中のＫＹＮ経路は、３ＨＫ及びＱＵＩＮの上方制御を引き起こす。３ＨＫは、ＲＯＳへの変換の結果として、主として毒性である（Ｏｋｕｄａら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９８；７０（１）：２９９－３０７）。ＲＯＳ及び、ＱＵＩＮによるＮＭＤＡ受容体介在興奮毒性の効果は、相まってニューロンの機能障害及びその死に寄与する（Ｓｔｏｎｅ及びＰｅｒｋｉｎｓ；Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１、７２（４）：４１１－２；Ｂｒａｉｄｙら；Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ．２００９、１６（１）：７７－８６）。しかしながら、ニューロンにおいてＫＹＮ経路活性化を介して産生されるピコリン酸（ＰＩＣ）は、ＮＭＤＡアゴニストであるＱＵＩＮ誘発神経毒性からニューロンを保護する能力を有する（Ｊｈａｍａｎｄａｓら；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９０、５２９（１－２）：１８５－９１）。ミクログリアは、炎症促進性メディエーター及び死にかかっているニューロンからの刺激により過剰活性化され、さらなるミクログリア活性化ミクログリオーシスの永続的なサイクルを引き起こし得る。過剰なミクログリオーシスは近傍ニューロンに対する神経毒性を引き起こし、ニューロン死を招き、パーキンソン病の進行に寄与する。従って、ＰＤは、脳内ＫＹＮ経路の２つの主要な支流間の不均衡に関連している。アストロサイトによるＫＹＮＡ合成が減少し、同時にミクログリアによるＱＵＩＮ産生が増大する。重要なことは、ＰＤのハエモデルにおいて、ＴＤＯの遺伝的及び薬理学的阻害の双方が強力な神経保護をもたらしたことである（Ｂｒｅｄａら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１６、１１３（１９）：５４３５－４０）。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療に有用である可能性がある。ＭＳは、ミエリン鞘に対する特異的免疫応答により炎症及び軸索損失を引き起こす、神経系の白質における炎症性病変を特徴とする自己免疫疾患である（Ｔｒａｐｐら；Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９、１２：２９５－３０２；Ｏｗｅｎｓ；Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００３、１６：２５９－２６５）。免疫系の活性化によって引き起こされる神経毒性ＫＹＮ代謝産物の蓄積は、ＭＳの病因に関連付けられる。ＭＳの自己免疫動物モデルであるＥＡＥを有するラットの脊髄において、ＱＵＩＮが選択的に上昇していることが見いだされた（Ｆｌａｎａｇａｎら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９５、６４：１１９２－６）。ＥＡＥにおけるＱＵＩＮ上昇の原因はマクロファージであることが示唆されている。ＱＵＩＮは脂質過酸化の開始因子であり、ミエリン近傍のＱＵＩＮレベルが局所的に高くなると、ＥＡＥにおける脱髄、そしておそらくはＭＳに寄与する可能性がある。インターフェロン－β ｌｂ（ＩＦＮ－ｐｉｂ）は、ＩＦＮ－β治療を受けた患者の血清中で観察される濃度に匹敵する濃度で、マクロファージにおいてＫＹＮ経路代謝を誘発し、それがＭＳの治療におけるその効果の限定因子かもしれない（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２００１、２１：１０９７－１１０１）。ＩＦＮ－β投与後、ＩＦＮ－β注射を受けたＭＳ患者の血漿において、健常対象と比較したＫＹＮレベル及びＫＹＮ／ＴＲＰ比の上昇が見られ、ＩＦＮ－βによるＩＤＯの誘導が示された（Ａｍｉｒｋｈａｎｉら；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５、１２、６２５－３１）。ＩＦＮ－ｐｉｂは、ニューロン樹状突起が入力信号を統合し、オリゴデンドロサイトを殺す能力を阻害するのに十分な濃度で
、ＱＵＩＮの産生を引き起こす（Ｃａｍｍｅｒら；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１、８９６：１５７－１６０）。ＩＦＮ－ｐｉｂ－治療患者において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤でＫＹＮ経路を同時遮断すれば、ＩＦＮ－ｐｉｂのそのような効果が改善される可能性がある。

ＩＤＯの相同体（ＩＤＯ２）はアミノ酸の４４％においてＩＤＯと相同性を有することが特定されたが、その機能はＩＤＯのものと大きく異なる（Ｂａｌｌら、Ｇｅｎｅ ２００７、３９６（１）：２０３－１３；Ｙｕａｓａら、Ｊ Ｍｏｌ Ｅｖｏｌ ２００７、６５（６）：７０５－１４）。ＩＤＯ阻害剤はＩＤＯ１及び／又はＩＤＯ２を調節する可能性がある。ＩＤＯ２が、Ｂ細胞において作用し、自己免疫疾患を調節する免疫調節性酵素であることが最近の証拠により示されている。その酵素機能はほとんど特定されていないが、ＩＤＯ２による免疫調節のメカニズムは、研究がより進んでいるその相同体であるＩＤＯ１とは別のものである。ＩＤＯ２は、関節リウマチ、接触過敏症及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫性炎症性障害の複数のモデルにおいて炎症促進性メディエーターとして作用する（Ｍｅｒｌｏ及びＭａｎｄｉｋ－Ｎａｙａｋ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ：Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０１６、９（Ｓ１）：２１－２８）。ＩＤＯ２は炎症を促進するように作用するため、これらの疾患の治療のための、特に補助治療における治療上の標的の候補となる可能性がある。

ほとんどのＴＲＰはＫＹＮ経路を介してプロセシングされる。少量のＴＲＰは、５－ＨＴ、従ってメラトニンにプロセシングされ、いずれもＩＤＯの基質でもある。他の効果の中でも特に、ＴＲＰの急性枯渇がうつ病エピソードを引き起こすことができ、健常個体においてでさえも気分の大きな変化を生じさせることが長い間知られていた。これらの知見は、気分を増強し、ニューロン新生を刺激するというセロトニン作動性薬剤の臨床的有益性のいずれにもよく結びつく。

近年、統合失調症の病態生理の概観（すなわち、ドーパミン［ＤＡ］神経伝達の阻害）が、脳のグルタミン酸作動性機能障害とも関連があるものと拡張された。すなわち、臨床的所見は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、フェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）［ＰＣＰ］及びケタミン）の全身投与が、健常個体に統合失調症様症状を惹起し、統合失調症の患者に症状を引き起こすことを示している（Ｈｏｌｔｚｅら；Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３７（１）：５３－７）。さらに、グルタミン酸欠乏理論が遺伝学的知見からいくらかの支持を得ている。脳の低グルタミン酸作動性状態（ｈｙｐｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｓｔａｔｅ）は、内因性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＫＹＮＡの上昇によっても起こりえる。実際、ＫＹＮＡ及びＫＹＮＡ産生酵素の脳内レベルの変化が、統合失調症患者の死後脳で見られる（Ｂａｒｒｙら；Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９、２３（３）：２８７－９４）。特に、ＫＹＮ及びＫＹＮＡレベルの上昇が前頭皮質で見られ、ＫＹＮ経路の第１段階の上方制御が、統合失調症個体の前帯状皮質で観察される（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００６，１０７３－１０７４：２５－３７）。しかしながら、他の研究者は、統合失調症において、ＫＹＮＡが減少し、３－ＨＡＡが増大することを見出した（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ．２００８、５２（６）：１２９７－３０３）。統合失調症におけるＫＹＮ代謝産物上昇のメカニズムは完全には解明されていない。メカニズムには、ＫＭＯの多型性及びＴＤＯ上方制御が含まれる（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２００４、１５（３）：６１８－２９）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、統合失調症の治療に有用である可能性がある。

加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、疼痛及びうつ病の治療に有用である可能性がある。疼痛及びうつ病は高頻度の共存疾患である。ＩＤＯがこの共存性に重要な役割を
有することが示されている。最近の研究により、ＩＤＯ活性が、（ａ） セロトニン含量の減少とうつ病（Ｄａｎｔｚｅｒら；Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８、９（１）：４６－５６；Ｓｕｌｌｉｖａｎら；Ｐａｉｎ．１９９２、５０（１）：５－１３）及び（ｂ） ＫＹＮ含量の上昇及びキノリン酸等のその誘導体のグルタミン酸受容体への効果を介する神経可塑性変化（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ）と結びついていることが示された（Ｈｅｙｅｓら；Ｂｒａｉｎ．１９９２、１１５（Ｐｔ５）：１２４９－７３）。

ラットにおいて、慢性疼痛はうつ的行動及び両側の海馬におけるＩＤＯの上方制御を誘発した。ＩＤＯの上方制御は、両側の海馬におけるＫＹＮ／ＴＲＰ比の上昇及びセロトニン／ＴＲＰ比の減少を引き起こした。さらに、ＩＤＯ遺伝子のノックアウト又は海馬ＩＤＯ活性の薬理学的阻害は、侵害（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）及びうつ的行動の両方を緩和した（Ｋｉｍら；Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、１２２（８）：２９４０－５４）。

炎症促進性サイトカインは、疼痛及びうつ病両方の病態生理に関係しているため、炎症促進性サイトカインによる脳ＩＤＯの制御は、ＴＲＰ代謝の制御を介して、疼痛とうつ病の間の共存関係における重要な機構的リンクとして働く。

さらに、ＫＹＮ経路は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連している。ＴＢＩがＱＵＩＮの持続的な上昇を伴うＫＹＮ経路の著しい活性化を誘発することが示された（Ｙａｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１５、１２（１１０）：１－１７）。脳損傷領域におけるＩＤＯ１活性化及びｍＲＮＡ発現の増大を伴うＱＵＩＮの過度の産生は、ＴＢＩが選択的にＫＹＮ経路の神経毒性方向への強い刺激を誘発することを示唆する。ＱＵＩＮの有害な役割は、ＴＢＩ後の早期予後因子となり得る有害事象とＱＵＩＮが関連性を有することにより支持されている。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はさらにＴＢＩの予防／治療に有用である可能性がある。

細菌、寄生虫又はウイルスによる感染は、強いＩＦＮ－ｙ－依存性炎症性反応を引き起こす。ＩＤＯは保護宿主免疫を弱めることができ、従って、間接的に病原体による負荷を増大させる。例えば、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）に感染したマウスにおいて、ＩＤＯの発現が上昇していることが見いだされ、ＩＤＯの除去がウイルス複製の制御を強め、生存率を上昇させた（Ｈｏｓｈｉら；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１８５（６）：３３０５－３３１２）。インフルエンザ感染のモデルでは、ＩＤＯの免疫抑制効果が、肺を二次細菌感染が起こりやすい状態にした（ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｌｕｉｊｓら；Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００６、１９３（２）：２１４－２２）。従って、市中感染性肺炎（ＣＡＰ）においてＩＤＯ活性は増大しており、この活性がこの疾患の重篤度及び帰結と関係している。これらの結果は、ＩＤＯ活性によりＣＡＰの予後を予見できることを示唆する（Ｓｕｚｕｋｉら；Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．２０１１ Ｓｅｐ；６３（３）：２１５－２２）。

クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）寄生虫により引き起こされるシャーガス病（Ｃｈａｇａｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）では、ＫＹＮが患者内で増大しており、疾患の重篤度と相関する（Ｍａｒａｎｏｎら；Ｐａｒａｓｉｔｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３、３５（５－６）：１８０－７）。クラミジア・トラコマチス（ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）による感染は、大量のＩＦＮ－γ産生を誘導し、次いでそれはＩＤＯ誘導を引き起こす。ＩＤＯにより介在されるＴＲＰプールの枯渇が、不利な環境下での生存によく適合した持続形態へのクラミジアの変換を引き起こすことが、試験により示された（Ｂａｒｔｈ及びＲａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０－８）。慢性皮膚リーシュマニア症（ｃｈ
ｒｏｎｉｃ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ）の患者では、高レベルのＩＤＯｍＲＮＡ発現が感染病変で検出されており、病巣内Ｔレグ細胞（Ｔｒｅｇ ｃｅｌｌｓ）の蓄積と関連していた。マウスでは、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ感染が局所的皮膚病変及び流入領域リンパ節においてＩＤＯ発現を誘発する。ＩＤＯを遺伝子的及び薬理学的に除去すると、Ｌ．ｍａｊｏｒの制御が改善された。脳マラリアは、ヒトにおいて、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症の致死的な症状となり得る。マウス脳では脳マラリアの過程でＩＤＯ活性が増大しており、マラリアのマウスモデルにおいてＩＤＯを阻害すると、抗マラリアＴ細胞の機能が亢進し、寄生虫量がわずかに減少した（Ｂａｒｔｈ及びＲａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０－８）。

肺結核患者のＫＹＮ及びＴＲＰの血清濃度の測定並びにＩＤＯ活性の検査により、対照と比較した、Ｋｙｎ濃度及びＩＤＯ活性の有意な増大並びにＴｒｐ濃度の有意な減少が示された。興味深いことに、肺結核患者の中でも、生存者に比べて、非生存者ではＫｙｎ濃度が有意に高く、Ｔｒｐ濃度が有意に低く、そのためＩＤＯ活性が有意に増大していた。最も重要なことは、ＩＤＯ活性が肺結核における死亡の重要な独立予測因子であることが多変量解析により示されたことである（Ｓｕｚｕｋｉら；Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２、１９（３）：４３６－４４２）。

従って、ＩＤＯ阻害剤は、広範な感染性疾患及び炎症性症状を有する患者の治療効果を改善するために使用できる可能性がある。また、全身ＴＲＰレベルを制御するＴＤＯの役割を考慮すると、ＴＤＯ阻害剤は、広範な感染性疾患及び炎症性症状を有する患者の治療効果を改善するために使用できる可能性がある。

ＨＩＶに感染した患者では、血漿ＴＲＰレベルが慢性的に減少し、ＫＹＮレベルが増大し、ＩＤＯ発現が増大する（Ｍｕｒｒａｙ；Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００３、３（１０）：６４４－５２）。ＨＩＶ患者では、ＩＤＯの上方制御は、ＨＩＶ抗原に対する免疫応答を抑制するように作用し、ウイルスの免疫回避に寄与する。進行したＨＩＶ感染症の特徴は、消化管及び血液の両方からのＴｈ１７細胞の優先的な枯渇である。興味深いことに、ＨＩＶ感染症におけるＴｈ１７細胞の損失は、誘導Ｔレグ細胞の頻度の同時的な上昇を伴い、ＩＤＯ活性と直接的に相関する。Ｔレグ細胞は効果的なＨＩＶ特異的細胞免疫応答を弱める一方、Ｔｈ１７細胞の枯渇の進行は、粘膜感染に対する感受性を増大させる可能性がある。従って、持続的なＩＤＯ活性化はＨＩＶ生存に有利な環境を確立し、病気が進行したＨＩＶ感染個体に見られる免疫不全に寄与する可能性がある（Ｂａｒｔｈ及びＲａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０－８）。ＨＩＶ患者、特にＨＩＶ連動認知症（ＨＩＶ－ｌｉｎｋｅｄ
ｄｅｍｅｎｔｉａ）の患者（Ｋａｎｄａｎｅａｒａｔｃｈｉ及びＢｒｅｗ；ＦＥＢＳ Ｊ．２０１２、２７９（８）：１３６６－７４）においては、ＣＳＦ中のＫＹＮレベルが有意に上昇することが多い。これらのレベルは、認知障害（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ）（ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＮＤ））の進行と直接関連し、重篤な精神病症状の存在とも直接関連していることが多い（Ｓｔｏｎｅ及びＤａｒｌｉｎｇｔｏｎ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．２０１３、３４（２）：１３６－４３）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はさらにＨＩＶ（悪液質、認知症及び下痢等のその症状を含むＡＩＤＳ）の治療に有用である可能性がある。

ＨＩＶ感染症の場合と同様に、ＨＣＶに慢性的に感染した患者は、既往ＨＣＶ感染症（ｒｅｓｏｌｖｅｄ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）の患者及び健常個体と比べて、血液中のＴＲＰに対するＫＹＮ比の上昇を示す（Ｌａｒｒｅａら；Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００７、８１（７）：３６６２－６）。さらに、ＩＤＯの発現は疾患の発病と相関関係があり、ＨＣＶ感染患者の進行的な硬変を起こした肝臓におけるＩＤＯの高い発現は、肝細胞癌の
発生に寄与する可能性があることが示唆された（Ａｓｇｈａｒら；Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄ．２０１５、９（３）：９０１－４）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、ＨＣＶに慢性的に感染した患者の治療に有用である可能性がある。

ＩＤＯは、腸内菌叢（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）に対する粘膜免疫を制御する役割を有する。ＩＤＯは腸における共生誘発抗体産生を制御することが示された；ＩＤＯ欠損マウスでは、血清中の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）及び免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のベースラインレベルが上昇し、腸内分泌物中のＩｇＡが増大していた。抗体産生の上昇により、ＩＤＯ欠損マウスは、グラム陰性腸内病原菌であるＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｒｏｄｅｎｔｉｕｍの腸内定着に対して、ＷＴマウスよりも抵抗性であった。ＩＤＯ欠損マウスはまた、Ｃ．ｒｏｄｅｎｔｉｕｍの感染により引き起こされる大腸炎に対して増強した抵抗性を示した（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら；Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、７６（７）：３０４５－５３）。

従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ活性を薬理学的標的とすることは、腸管免疫を操作し、腸内病原菌により引き起こされる大腸炎を含む病態を制御する新しいアプローチを提示する可能性がある（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら；Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、７６（７）：３０４５－５３）。

最近の文献は代謝障害におけるＩＤＯの役割を強調している（Ｌａｕｒａｎｓら；Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－００６０－４（２０１８）；Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１８、２８：１－１３）。高脂肪食を与えられたＩｄｏ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比べて、体重増加が少なく、体脂肪量が少なく、ブドウ糖及びインスリン耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）がより良好であり、脂肪組織へのマクロファージの浸潤がより少ないことが見いだされた。高脂肪食と同時にＩＤＯ阻害剤であるＬ－１－ＭＴによる処理を行うと、インスリン及びブドウ糖耐性に対して、ノックアウトにおける場合と同様の効果が得られた。抗生物質処置が、高脂肪食によるＩｄｏ１ノックアウトマウスの体重増加を防ぎ、Ｉｄｏ１ノックアウトとｗｔマウスのコハウジング（ｃｏ－ｈｏｕｓｉｎｇ）が、Ｉｄｏ１ノックアウトマウスと同様の代謝測定を示す事実は、Ｉｄｏ１ノックアウトマウスからの菌叢が保護的であることを示唆する。これらの仮説と合致して、Ｉｄｏ－１ノックアウトマウスは異なる腸内菌叢組成を有していた。ＴＲＰは、ＩＤＯにより代謝されてＫＹＮを産生するか、又は、腸内菌叢（ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）により代謝されてＡｈＲのリガンドであるインドール－３－酢酸等のインドール誘導体を産生することができる。ＩＤＯの枯渇は糞便中のインドール－３－酢酸のレベルを上昇させた。腸管免疫細胞におけるＡｈＲのインドール－３－酢酸誘導活性化は、ＩＬ－１７及びＩＬ－２２の産生を増大させる。ＩＬ－２２レベルの減少は腸バリア（ｇｕｔ
ｂａｒｒｉｅｒ）の機能障害を伴った。これらのデータは、ＫＹＮとインドール－３－酢酸－活性化ＡｈＲの平衡の制御におけるＩＤＯの重要性を支持する。肥満又はＩＩ型糖尿病の人々は、血漿及び糞便中のＫＹＮレベルが高く、糞便中のインドール－３－酢酸レベルが低く、マウスにおける観察と合致している（Ｌａｕｒａｎｓら；Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１－０１８－００６０－４（２０１８）。別の研究でも、健常対象と比較したＫＹＮレベルの上昇は、メタボリック症候群を有する個体の糞便試料において見いだされた（Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１８、２８：１－１３）。腸内菌叢によるＡｈＲアゴニスト産生の変化が、メタボリック症候群の発病における主要事象であるか否かは不明である。しかしながら、ＡｈＲアゴニストの適用によりこの欠陥を修正できるという治療効果は、その病因への関与を示すものである（Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１８、２８：１－１３）。従って、ＩＤＯ阻害剤は、ＴＲＰ由来ＡｈＲアゴニスト平衡のバランスを変化させることにより、肥満、ＩＩ型糖尿
病及び／又は脂肪酸肝疾患（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）等の代謝障害の制御において有用である可能性がある。

白内障は、視力の低下を招く眼内水晶体のにごりである。最近の研究は、ＫＹＮがヒト水晶体のタンパク構造を化学的に変化させ、それが白内障の形成を引き起こすことを示唆している。ヒト水晶体において、ＩＤＯ活性は主に角膜上皮内に存在する（Ｔａｋｉｋａｗａら；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．１９９９、４６７：２４１－５）。ＫＹＮ、３－ＨＫ及び３－ヒドロキシキヌレニングルコシド（３－ＨＫ－Ｇ）等の数種のＫＹＮが水晶体中で検出されており；それらはＵＶ光を吸収することにより網膜を保護すると考えられ、従って通常はＵＶフィルターと呼ばれる。しかしながら、最近のいくつかの研究は、ＫＹＮが脱アミノ化及び酸化傾向を有し、水晶体タンパクと化学的に反応し、修飾するα，β－不飽和ケトンを形成することを示している（Ｔａｙｌｏｒら；Ｅｘｐ Ｅｙｅ
Ｒｅｓ．２００２；７５（２）：１６５－７５）。ＫＹＮ介在修飾は、加齢及び白内障形成の過程で水晶体タンパク質の変性に寄与する可能性がある。それらは、水晶体の透明性の維持に必要なａ－クリスタリンのシャペロン機能を低下させる可能性もある。

水晶体内でヒトＩＤＯを過剰発現するトランスジェニックマウスラインは、生後３か月以内に両側白内障を発症した。ＫＹＮのＩＤＯ介在産生は、繊維細胞分化及びそれらのアポトーシスにおける異常を引き起こすことが示された（Ｍａｉｌａｎｋｏｔら；Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９；８９（５）：４９８－５１２）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯの阻害は白内障形成の進行を遅らせる可能性がある。

子宮内膜症は、子宮内腔の外側の子宮内膜に生じ、腹部痛、性交疼痛症及び不妊症を引き起こす一般的な婦人科疾患である。マイクロアレイ分析により、子宮内膜症の女性の正所子宮内膜でＩＤＯ発現が高いことが見いだされた（Ｂｕｒｎｅｙら；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７；１４８（８）：３８１４－２６；Ａｇｈａｊａｎｏｖａら；Ｒｅｐｒｏｄ Ｓｃｉ．２０１１、１８（３）：２２９－２５１）。さらに、ＩＤＯは子宮内膜間質細胞の生存及び侵襲性を増強することが示された（Ｍｅｉら；Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．２０１３；６（３）：４３１－４４）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は子宮内膜症の治療に使用できる可能性がある。

胚の着床過程には同種移植片拒絶を防ぐメカニズムが必要であり；胎児移植片（ｆｅｔａｌ ａｌｌｏｇｒａｆｔ）に対する寛容性は妊娠の維持にとって重要なメカニズムである。ＩＤＯ発現細胞は、胎児－母体接点において、母体免疫応答による致死的な拒絶からアロジェニックな胎児（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｆｏｅｔｕｓ）を保護する。妊娠マウスを１－メチル－トリプトファンに暴露することによりＩＤＯを阻害すると、アロジェニックな受胎産物のＴ細胞介在拒絶が誘発されるのに対し、同系受胎産物（ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ ｃｏｎｃｅｐｔｉ）は影響を受けず；このことは、ＩＤＯ発現が、胎児－母体接点において、胎児移植片の拒絶を防ぐのに必要であることを示唆する（Ｍｕｎｎら；Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８、２８１（５３８０）：１１９１－３：）。胎児－母体接点におけるＩＤＯ産生及び正常機能が、妊娠寛容において大きな役割を有するという証拠が蓄積している（Ｄｕｅｒｒ及びＫｉｎｄｌｅｒ；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１３、９３（５）：６８１－７００）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は避妊又は堕胎剤として使用できる可能性がある。

実験的慢性腎不全において、ＩＤＯの活性化はＫＹＮの血液レベルを上昇させ（Ｔａｎｋｉｅｗｉｃｚら；Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２００３、５２７：４０９－１４）、尿毒症患者の尿中にはＫＹＮ修飾タンパク質が存在する（Ｓａｌａら；Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（４９）：５１０３３－４１）。さらに、腎ＩＤＯ発現は、尿細管細胞損傷を増大させるため、炎症の過程において有害である可能性がある。

冠動脈心疾患において、炎症及び免疫活性化がＫＹＮの血液レベルの上昇と関連しており（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒら；Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００３、３３（７）：５５０－４）、これはおそらくＩＤＯのインターフェロン－ｙ－介在活性化を介するものである。

対外循環を伴う心臓手術は認知機能障害を引き起こすことがある。手術自体が炎症の兆候と関係しており、炎症促進性メディエーターはトリプトファン酸化を活性化して神経刺激性のキヌレニンとし、それはＮＭＤＡ受容体機能及び酸化ストレスを調節する。麻酔後の認知機能障害はこれらの続発症と関連していることが多い。近年、これらの欠陥が、サイトカインではなく、心臓手術後及び脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）患者の回復中のＫＹＮ経路マーカーの変化と関連していることが示された（Ｆｏｒｒｅｓｔら；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１，１１９（１）：１３６－５２）。

概して、脳卒中においてＴＲＰ異化が変化することが報告されている。ＫＹＮ経路の阻害は脳卒中の動物モデルにおいて脳損傷を減少させるため、脳卒中の急性期におけるＫＹＮ経路の活性化は、特に興奮毒性及び酸化ストレスを含む直接的なメカニズムにより虚血性損傷に関与する可能性がある。脳卒中後に免疫系とＫＹＮ経路の間に相互作用が存在する可能性があるが、異なる炎症非依存性メカニズムが、ＴＲＰ異化の律速酵素を調節することにより、この経路の制御における役割に介在する可能性もある。興味深いことに、脳虚血後にＫＹＮ経路がこの病理の慢性期の過程でも役割を有する可能性もあり、脳卒中の生存者は認知症及びうつ病等の能力障害を高頻度で示し、又は、脳卒中の転帰及び死亡に対する危険因子にさえもなる。要約すると、ＫＹＮ及びＴＲＰ異化は脳虚血後に重要な役割を有している可能性があり、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、脳卒中の急性及び慢性期の両方において新しい薬理学的手段を提供するかもしれない（Ｃｕａｒｔｅｒｏら；Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０１６；２２（８）：１０６０－１０７３）。

本発明は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の活性を阻害する式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。

１） 本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物に関する：

（式中、
Ｘ_１は、窒素又は炭素（特に炭素）を表し；
Ｘ_２は、窒素又は炭素（特に炭素）を表し；
Ｒ^１は、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は、
－ ハロゲン（特に塩素）；
を表し；
Ｒ^２は、
－ 水素；
－ Ｃ_１－３－アルキル（特に、メチル又はエチル）；又は、
－ ハロゲン（特に塩素）；
を表し；
各Ｒ^３は、独立に、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル（特にメトキシメチル）；
－ ハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）；
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２
（－－ Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表すか；
－－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表すか；
－－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素環原子を有する４～６員の飽和複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）（特に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル；とりわけピロリジニル）を形成するか；又は、
－－ Ｒ^Ｎ１はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は１，２－エタンジイルを表して、式（Ｉ）のフラグメント

が１－（Ｃ_１－３－アルキル）－２，３－ジヒドロ－インドール－５－イル（特に１－メチル－２，３－ジヒドロ－インドール－５－イル）を表す。）；
－ ２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル；
を表し；
ｎは、０、１、２、３、４又は５（特に、０、１、２又は３）を表す（すなわち、（Ｒ^３）_ｎは、０又は１～５個の置換基Ｒ^３を表し、ｎ＝０の場合はＲ^３は存在しないものとする。）。）。

［態様１）の副態様において、１個の置換Ｒ^３（特に、－ＯＲ^４又は－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２）は、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、さらなるＲ^３は存在しないか、又は、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３は特にハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）から選択される。］
２） 本発明の別の態様は、
Ｘ_１が、窒素又は炭素（特に炭素）を表し；
Ｘ_２が、窒素又は炭素（特に炭素）を表し；
Ｒ^１が、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）；
－ Ｃ_３－５－シクロアルキル（特にシクロプロピル）；又は、
－ ハロゲン（特に塩素）；
を表し；
Ｒ^２が、
－ 水素；又は、
－ Ｃ_１－３－アルキル（特にメチル）；
を表し；
各Ｒ^３が、独立に、
－ Ｃ_１－４－アルキル（特にメチル）；
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル（特にメトキシメチル）；
－ ハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）；
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；又は、
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表す。）；
を表し；
ｎが、０、１、２、３、４又は５（特に、０、１、２又は３）を表す（すなわち、（Ｒ^３）_ｎは、０又は１～５個の置換基Ｒ^３を表し、ｎ＝０の場合にはＲ^３は存在しないものとする。）；
態様１）に従う化合物に関する。

［態様２）の副態様において、１個の置換基Ｒ^３（特に、－ＯＲ^４又は－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２）は、分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、さらなるＲ^３は存在しないか、又は、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３は特にハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）から選択される。］
以下に記載される定義は、態様１）～２０）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、３－メチルブチル、３－ペンチル、２－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル及び２－メチルブチルである。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。従って、Ｃ_１－４－アルキル基という用語は、単独で使用される場合も、他の基と組み合わせて使用される場合も、１～４個の炭素原子を有する、飽和した分枝鎖又は直鎖の基を意味する。Ｃ_１－
４－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びイソブチルである。

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、３～６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、単環式の飽和炭化水素環を意味する。Ｃ_３－５－シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり；特に、シクロプロピル及びシクロブチルであり；とりわけシクロプロピルである。上記の基のすべては、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。「Ｃ_ｘ－ｙ－アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、「Ｃ_ｘ－ｙ－アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する直鎖の又は分岐した炭化水素鎖を意味する、アルキル－Ｏ－基を意味する。例えば、Ｃ_１－３－アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを意味し；特にメトキシを意味する。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；特に、フッ素、塩素又は臭素を意味する。フェニル、ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル又はイミダゾ［１，５－ａ］ピラジニルに結合するハロゲン置換基としては、独立に、フッ素及び塩素が好ましい。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、先に定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の代表的な例としては、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、４－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシ－１－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシ－１－メチルプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシ－１、１－ジメチルプロピル、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル、３－ヒドロキシ－１，２－ジメチルプロピル、３－ヒドロキシ－１－エチルプロピル、１－ヒドロキシメチル－ブチル、２－ヒドロキシペンチル、３－ヒドロキシペンチル、４－ヒドロキシペンチル、５－ヒドロキシペンチル、２－ヒドロキシ－３－メチルブチル及び３－ヒドロキシ－３－メチルブチルが挙げられる。「ヒドロキシ－Ｃ_ｘ－ｙ－アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は、組み合わせて使用される場合も、アルキル基がｘ～ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基を意味する。ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル基は、２～５個の炭素原子を有する、先に定義したヒドロキシアルキル基であり、特に、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチルである。

ｎは、式（Ｉ）／（ＩＩ）中に表わされるフェニル又はピリジニル環中のＲ^３置換基の数を表し、ｎは、０、１、２、３、４及び５；特に、１、２、３、４及び５；とりわけ、２、３及び４からなる群より選択される整数である。ｎ＝０の場合には、式（Ｉ）／（ＩＩ）中に置換基Ｒ^３は存在しないものとする。

Ｘ_２が炭素を表す場合には、Ｘ_２はＣＨ又はＣ－Ｒ^３基を表すものとする。さらに、Ｘ_１が炭素を表す場合には、Ｘ_１はＣＨ基を表すものとする。

「Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル」という用語は、先に定義したアルキル基であって、その水素原子の１つが先に定義したＣ_１－３－アルコキシ基で置き換えられた、アルキル基を意味する。Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシエチル、エトキシエチル、エトキシプロピル及びプロポキシプロピルが挙げられる。Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキルの好ましい例はメトキシメチルである。

「オキセタン－３－イル－Ｃ_１－３－アルキル」という用語は、先に定義したアルキル基であって、その水素原子の１つがオキセタン環で置き換えられ、当該オキセタン環が環の３位において当該アルキル基に結合する、アルキル基を意味する。代表的な例としては、オキセタン－３－イル－メチル、１－（オキセタン－３－イル）－エチル、２－（オキセタン－３－イル）－エチル及び１－（オキセタン－３－イル）－プロピル；特にオキセタン－３－イル－メチルが挙げられる。

「（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル」という用語は、オキセタン環の３位の水素原子がフッ素で置き換えられた、先に定義したオキセタン－３－イル－Ｃ_１－３－アルキル基を意味する。代表的な例としては、（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル、２－（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－エチル及び３－（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－プロピル；特に３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチルが挙げられる。

３） さらなる態様は、Ｘ_１が炭素を表す；態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

４） さらなる態様は、Ｘ_１が窒素を表す；態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

５） さらなる態様は、Ｘ_２が炭素を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

６） さらなる態様は、Ｘ_２が窒素を表す；態様１）～４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

７） さらなる態様は、Ｒ^１が、Ｃ_３－５－シクロアルキル（特にシクロプロピル）又はハロゲン（特に塩素）を表し；特に、Ｒ^１がシクロプロピルを表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

８） さらなる態様は、Ｒ^１がＣ_１－４－アルキルを表し；特に、Ｒ^１がエチルを表す；態様１）～６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

９） さらなる態様は、Ｒ^２が水素を表す；態様１）～８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１０） さらなる態様は、Ｒ^２が、水素又はＣ_１－３－アルキル（特に、メチル又はエチル）を表す；態様１）～８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１１） さらなる態様は、Ｒ^３が、独立に、
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル（特にメトキシメチル）；
－ ハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）；
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に、（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表す。）；
を表す；態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１２） さらなる態様は、Ｒ^３が、独立に、
－ Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル（特にメトキシメチル）；
－ ハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）；
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に、（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；を表す；態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１３） さらなる態様は、ｎが１、２又は３（特に、２又は３）を表す；態様１）～１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１４） さらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
１個の置換基Ｒ^３が、
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；又は、
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２
（－－ Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表すか；
－－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキル（特にメチル）を表すか；
－－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素環原子を有する４～６員の飽和複素環（特に、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル；とりわけピロリジニル）を形成する。）；又は、
－ ２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル；
を表し；
当該１個の置換基は分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３はハロゲン（特に、フッ素又は塩素）から選択される；
態様１）及び３）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１５） さらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
１個の置換基Ｒ^３が、
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；又は、
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は水素を表し、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシ（特にメトキシ）を表す。）を表す。）；
を表し；
当該１個の置換基は分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３はハロゲン（特に、フッ素又は塩素）から選択される；
態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１６） さらなる態様は、
ｎが、１、２又は３を表し；
１個の置換基Ｒ^３が、
－ －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル（特に、メチル又はエチル）、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル（特に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル又は３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（オキセタン－３－イル）－メチル）又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル（特に（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－メチル）を表す。）；
を表し；
当該１個の置換基は分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３はハロゲン（特に、フッ素又は塩素）から選択される；
態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１７） さらなる態様は、式（Ｉ）のフラグメント

が、
－ フェニル、４－ヒドロキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－ブロモ－４－メトキシフェニル、４－メチルフェニル、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシ－５－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－５－クロロフェニル、２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル、４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（メトキシ－カルボキサミド）－フェニル、４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フ
ェニル、４－（メトキシメチル）－フェニル；又は、４－エトキシピリジン－３－イル；又は、上記のものに加えて、３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル又は６－エトキシピリジン－３－イル；
を表す；
態様１）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１８） さらなる態様は、式（Ｉ）のフラグメント

が、
－ フェニル、４－ヒドロキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－ブロモ－４－メトキシフェニル、４－メチルフェニル、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシ－５－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－５－クロロフェニル、２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル、４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（メトキシ－カルボキサミド）－フェニル、４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル、４－（メトキシメチル）－フェニル；又は、４－エトキシピリジン－３－イル；又は、上記のものに加えて、３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル又は６－エトキシピリジン－３－イル；又は、
－ ３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－フェニル、３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル、４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル、４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル、１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル、４－アミノ－フェニル、４－（メチルアミノ）－フェニル、４－（ピロリジン－１－イル）－フェニル、４－ジメチルアミノ－フェニル、２－フルオロ－フェニル又は２，４－ジフルオロ－フェニル；
を表す；
態様１）及び３）～１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１９） さらなる態様は、
Ｘ_１が炭素を表し；Ｒ^１が、メチル、エチル、シクロプロピル又は塩素を表し；Ｒ^２が水素を表し；式（Ｉ）のフラグメント

が、４－ヒドロキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－５－クロロフェニル、２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（メトキシ－カルボキサミド）－フェニル又は４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル；又は、４－エトキシピリジン－３－イル；
を表す；
態様１）～２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

２０） 別の態様は、式（ＩＩ）の化合物でもある（すなわち、フラグメント、［１，２，３］トリアゾール－１，４－ジイルが結合し、ＯＨ基を有する不斉炭素原子が、式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する（すなわち、当該不斉炭素原子は絶対（Ｒ）－配置にある。））

態様１）～１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

２１） 別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－ｐ－トリル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル；
２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
２－クロロ－４－｛４－［（Ｓ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
１－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシメチル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－
フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；及び
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール。

態様２１）に挙げるすべての化合物は、特に（Ｒ）－立体異性体が富化された形態、とりわけ本質的に純粋な（Ｒ）－立体異性体形態にあるものとする。

２２） 別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）に従う化合物に関する：
（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－エチル－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール；
４－（２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール；
４－（４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール；
（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－クロロ－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；及び
（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール。

２３） 別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イ
ル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
（Ｒ）－［１－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシメチル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；及び
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール。

２４） 別の態様は、下記からなる群より選択される、態様１）に従う化合物に関する：
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；及び
１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール。

従って、上記部分で開示した種々の態様１）～２０）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：２＋１、３＋１、３＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋３＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋３＋２＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋３＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋３＋２＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋３＋２＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋３＋２＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋５＋３＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋３＋２＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋５＋３＋２＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋７＋３＋２＋１、１２＋７＋５＋１、１２＋７＋５＋２＋１、１２＋７＋５＋３＋１、１２＋７＋５＋３＋２＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋３＋２＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋２＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１２＋１０＋５＋３＋２＋１、１２＋１０＋７＋１、１２＋１０＋７＋２＋１、１２＋１０＋７＋３＋１、１２＋１０＋７＋３＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋１、１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１２
＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋３＋２＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋３＋２＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋３＋２＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋３＋２＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋２＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋５＋３＋２＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋２＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋３＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋１、１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋３＋２＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋５＋３＋１、１３＋１２＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋７＋１、１３＋１２＋７＋２＋１、１３＋１２＋７＋３＋１、１３＋１２＋７＋３＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋１、１３＋１２＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋７＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋１、１３＋１２＋１０＋２＋１、１３＋１２＋１０＋３＋１、１３＋１２＋１０＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋５＋１、１３＋１２＋１０＋５＋２＋１、１３＋１２＋１０＋５＋３＋１、１３＋１２＋１０＋５＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋１、１３＋１２＋１０＋７＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋３＋１、１３＋１２＋１０＋７＋３＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、
１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋３＋２＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋５＋３＋２＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋７＋３＋２＋１、１５＋７＋５＋１、１５＋７＋５＋２＋１、１５＋７＋５＋３＋１、１５＋７＋５＋３＋２＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１０＋３＋２＋１、１５＋１０＋５＋１、１５＋１０＋５＋２＋１、１５＋１０＋５＋３＋１、１５＋１０＋５＋３＋２＋１、１５＋１０＋７＋１、１５＋１０＋７＋２＋１、１５＋１０＋７＋３＋１、１５＋１０＋７＋３＋２＋１、１５＋１０＋７＋５＋１、１５＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋３＋２＋１、２０＋５＋１、２０＋５＋２＋１、２０＋５＋３＋１、２０＋５＋３＋２＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋２＋１、２０＋７＋３＋１、２０＋７＋３＋２＋１、２０＋７＋５＋１、２０＋７＋５＋２＋１、２０＋７＋５＋３＋１、２０＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１０＋１、２０＋１０＋２＋１、２０＋１０＋３＋１、２０＋１０＋３＋２＋１、２０＋１０＋５＋１、２０＋１０＋５＋２＋１、２０＋１０＋５＋３＋１、２０＋１０＋５＋３＋２＋１、２０＋１０＋７＋１、２０＋１０＋７＋２＋１、２０＋１０＋７＋３＋１、２０＋１０＋７＋３＋２＋１、２０＋１０＋７＋５＋１、２０＋１０＋７＋５＋２＋１、２０＋１０＋７＋５＋３＋１、２０＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１、２０＋１３＋２＋１、２０＋１３＋３＋１、２０＋１３＋３＋２＋１、２０＋１３＋５＋１、２０＋１３＋５＋２＋１、２０＋１３＋５＋３＋１、２０＋１３＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋７＋１、２０＋１３＋７＋２＋１、２０＋１３＋７＋３＋１、２０＋１３＋７＋３＋２＋１、２０＋１３＋７＋５＋１、２０＋１３＋７＋５＋２＋１、２０＋１３＋７＋５＋３＋１、２０＋１３＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１０＋１、２０＋１３＋１０＋２＋１、２０＋１３＋１０＋３＋１、２０＋１３＋１０＋３＋２＋１、２０＋１３＋１０＋５＋１、２０＋１３＋１０＋５＋２＋１、２０＋１３＋１０＋５＋３＋１、２０＋１３＋１０＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１０＋７＋１、２０＋１３＋１０＋７＋２＋１、２０＋１３＋１０＋７＋３＋１、２０＋１３＋１０＋７＋３＋２＋１、２０＋１３＋１０＋７＋５＋１、２０＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、２０＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、２０＋１３＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１、２０＋１３＋１２＋２＋１、２０＋１３＋１２＋３＋１、２０＋１３＋１２＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋５＋１、２０＋１３＋１２＋５＋２＋１、２０＋１３＋１２＋５＋３＋１、２
０＋１３＋１２＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋７＋１、２０＋１３＋１２＋７＋２＋１、２０＋１３＋１２＋７＋３＋１、２０＋１３＋１２＋７＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋７＋５＋１、２０＋１３＋１２＋７＋５＋２＋１、２０＋１３＋１２＋７＋５＋３＋１、２０＋１３＋１２＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋３＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋５＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋５＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋５＋３＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋５＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋３＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋３＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋５＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、２０＋１３＋１２＋１０＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１５＋１、２０＋１５＋２＋１、２０＋１５＋３＋１、２０＋１５＋３＋２＋１、２０＋１５＋５＋１、２０＋１５＋５＋２＋１、２０＋１５＋５＋３＋１、２０＋１５＋５＋３＋２＋１、２０＋１５＋７＋１、２０＋１５＋７＋２＋１、２０＋１５＋７＋３＋１、２０＋１５＋７＋３＋２＋１、２０＋１５＋７＋５＋１、２０＋１５＋７＋５＋２＋１、２０＋１５＋７＋５＋３＋１、２０＋１５＋７＋５＋３＋２＋１、２０＋１５＋１０＋１、２０＋１５＋１０＋２＋１、２０＋１５＋１０＋３＋１、２０＋１５＋１０＋３＋２＋１、２０＋１５＋１０＋５＋１、２０＋１５＋１０＋５＋２＋１、２０＋１５＋１０＋５＋３＋１、２０＋１５＋１０＋５＋３＋２＋１、２０＋１５＋１０＋７＋１、２０＋１５＋１０＋７＋２＋１、２０＋１５＋１０＋７＋３＋１、２０＋１５＋１０＋７＋３＋２＋１、２０＋１５＋１０＋７＋５＋１、２０＋１５＋１０＋７＋５＋２＋１、２０＋１５＋１０＋７＋５＋３＋１、２０＋１５＋１０＋７＋５＋３＋２＋１。

上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「３＋２＋１」は、態様１）に従属する態様２）に従属する態様３）を意味し、すなわち、態様「３＋２＋１」は、態様２）及び３）の特徴によりさらに特徴づけられた態様１）に相当する。

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、少なくとも１個の（すなわち、フラグメント、［１，２，３］トリアゾール－１，４－ジイルが結合する不斉炭素原子）及び場合によってはより多くの不斉中心を有する化合物を包含し、それらは（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在することができる。式（Ｉ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、それらは、Ｚ並びにＥ配置で存在することができ、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、それらは相互に相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは立体異性体が富化された形態で、特に本質的に純粋な立体異性体として存在してもよい。式（ＩＩ）において、フラグメント、［１，２，３］トリアゾール－１，４－ジイルが結合し、式（ＩＩ）に示す定義された絶対配置を有する不斉炭素原子に加えて、当該式の化合物は、（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在することができるさらなる不斉炭素原子を有してもよい。従って、式（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

本特許出願において、点線

は、記載された基の結合点を示す。

特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。

「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、代謝の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。

化合物、塩、医薬組成物、疾患について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩
、組成物及び疾患をも意味することが意図されている。

本明細書を通じて使用される「調節する」、「調節」又は「調節剤」という用語は、酵素又は受容体の活性の増大又は減少に関する。ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤という用語は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の活性を阻害することができる薬剤を意味する。

式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいかなる言及も、状況に応じて、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと解される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害、並びに、特にヒト等の哺乳類における（特に癌等の）ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に適切である。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、より好ましくは２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましく
はＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間を表す。

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

本発明はまた、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、単独で又は他の薬理学的に有効な化合物及び／又は治療と組み合わせて、対象に投与することを有する、上記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語の意味は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と理解してもよいものとする。

１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を、特に癌等の、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用してよい。

癌は、メラノーマを含む皮膚癌；転移性メラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮癌；腎細胞癌を含む腎癌；転移性腎細胞癌；転移性腎明細胞癌；大腸癌を含む消化器癌；転移性大腸癌；家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）；食道癌；胃癌；胆嚢癌；胆管癌；肝細胞癌；及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫、神経芽細胞種、星状細胞種を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；中皮腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫を含む肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；を含むものと定義してよい。

さらに、癌は、脳癌、皮膚癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌及び骨癌を含むものと定義してよい。そのような癌種の例は、神経芽細胞腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫癌及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌等の腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎癌、腎臓柔組織癌（ｋｉｄｎｅｙ ｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、メラノーマ、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍等の脳腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫を含む。

癌は、特に、皮膚癌、特に進行性黒色腫及びメルケル細胞癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；腎細胞癌；ホジキンリンパ腫；子宮頚部癌；子宮体癌；乳癌；結腸癌；消化管間質腫瘍；膵臓癌；前立腺癌；急性骨髄性白血病を含む白血病；リンパ腫；胃癌；卵巣癌；食道癌；肝臓癌；及び脳腫瘍、特に膠芽腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、とりわけ高悪性度骨肉腫、星状細胞種、骨髄腫を含
むものと定義してよい。

癌は、とりわけ、ミスマッチ修復欠損（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）及び高度マイクロサテライト不安定性（ｈｉｇｈ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）と呼ばれる、特異的遺伝的特徴を有する固形腫瘍；皮膚癌、特に進行性黒色腫、メルケル細胞癌及び有棘細胞癌（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；肺癌（特に、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ））；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；進行子宮頸癌；進行胃癌；頭頸部癌；腎細胞癌；ミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）及び高度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有する転移性大腸癌；縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；進行性肝臓癌；及びホジキンリンパ腫を含むものと定義してよい。

１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物は、単独で又はさらなる薬理学的に有効な化合物及び／又は治療と組み合わせて、いかなる癌、特に上記の癌の予防及び／又は治療に使用してよい。

癌、特に上記の癌に加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連するさらなる疾患又は障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性障害；精神障害等の中枢神経系（ＣＮＳ）障害（統合失調症、うつ病）；疼痛；脳卒中；てんかん；ＨＩＶ（悪液質、認知症及び下痢等のその症状を含むＡＩＤＳ）及びＨＣＶ等の慢性感染性疾患；（クラミジア系統（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｔｒａｉｎｓ）及び腸病原性系統等の）種々の細菌、（トリパノソーマ、リーシュマニア、プラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）等の）寄生虫又は（インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス（ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａ ｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）、単純ヘルペスウイルス、エプスタイン－バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）、水痘帯状疱疹ウイルス及びコクサッキーウイルス（ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ）等の）ウイルスを原因とする感染症及び炎症並びに他の感染症（例えば、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、性器尿路感染症、全身感染症）、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、乾癬及び全身性エリテマトーデスを含む自己免疫疾患、臓器移植（例えば、臓器移植拒絶）、肥満、ＩＩ型糖尿病及び／又は脂肪酸肝疾患等の代謝障害；白内障；子宮内膜症；避妊及び堕胎；を含むものと定義してよい。

さらなる自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群（Ｓｈａｒｐ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰化症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（モルバス ウェゲナー（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ））及びシェーグレン症候群等の膠原病、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎及び膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型等の腎疾患、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症－カンジダ症－外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性副甲状腺機能亢進症（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、悪性貧血、性腺不全（ｇｏｎａｄ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、特発性モルバスアディソン（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｍｏｒｂｕｓ Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ）、甲状腺機能亢進症、橋本甲状腺炎及び原発性粘液水腫等の内分泌疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠ヘルペス、表皮水疱症及び多形性紅斑等の皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎等の肝疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力症Ｌａｍｂｅｒｔ－Ｅａｔｏｎ症候群、後天性ｎｅｕｒｏｍｙｏｔｏｍｙ、ギラン・バレー症候群（Ｍｕｌｌｅｒ－Ｆｉｓｃｈｅｒ症候群）、スティッフマン症候群、小脳変性症、運動失調、眼球クローヌス、感覚性ニューロパチー及びアカラシア等の神経疾患、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑症（Ｍｏｒｂｕｓ Ｗｅｒｌｈｏｆ）等の血液疾患、ＡＩＤＳ、マラリア及びシャーガス病
等の関連自己免疫反応を有する感染性疾患を含む。

「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。

「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の増殖や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）受容体又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｆｅｉｇ Ｃら、ＰＮＡＳ ２０１３）である。

免疫療法はさらに、（ｉ） （共刺激を含む）刺激受容体のアゴニスト又は（ｉｉ） Ｔ細胞に対する（共阻害を含む）阻害シグナルのアンタゴニストを意味し、いずれも、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅を招く（免疫チェックポイント調節剤と呼ばれることが多い。）。刺激性及び阻害性分子のあるものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激又は共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの重要なファミリーの１つはＢ７ファミリーであり、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈｌ（ＰＤ－Ｌｌ）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）及びＢ７－Ｈ６を含む。共刺激又は共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同系のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－ｌＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－ｌＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｐＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬｌＡ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡｌ、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲｌ、Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ ａ／ＴＮＦｐ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴＰＲ、Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ ａ １ｐ２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：ａ） 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））並びにトラスツマブ（ハーセプチン）；ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；ｃ） ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、イタシチニ
ブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ））；ｄ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；ｅ） シグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）。「シグナル伝達阻害剤」は、癌細胞の正常な機能におけるシグナル伝達経路における１又は２以上の重要な工程を選択的に阻害する薬剤であり、それによりアポトーシスを引き起こす。適切なＳＴには：（ｉ）
例えば、ＳＴＩ５７１（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）等のｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤；（ｉｉ） 例えば、キナーゼ阻害剤（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＳＳＩ－７７４）及び抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１：１３１１－１３１８（１９９５）］及びＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ－ＥＧＦ）等の上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤；（ｉｉｉ） 例えばＬ－７４４，８３２（Ｋｏｈｌら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１（８）：７９２－７９７（１９９５））等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）のようなｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤；（ｉｖ） 例えばラパマイシン（例えば、Ｓｅｋｕｌｉｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、６０：３５０４－３５１３（２０００）参照。）等のＡｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤；（ｖ） 例えば、フラボピリドール及びＵＣＮ－Ｏ１（例えば、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｎｔｉ－Ｃａｎｅ．Ａｇｅｎｔｓ、３：４７－５６（２００３）参照。）等の細胞周期キナーゼ阻害剤；及び（ｖｉ） 例えばＬＹ２９４００２（例えば、Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：５２４１－５２４８（１９９４）参照。）等のホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ｆ） 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；ｇ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＰＦ－０６８０１５９１、ＭＧＡ－０１２、ＴＳＲ０４２、ＪＳ－００１、ＢＣＤ１００、ＩＢＩ－３０８、ＢＩ－７５４０９１等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ－２２４等の、ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＩＭＰ７０１、ＩＭＰ７３１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体；ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ （ＴＩＧＩＴ） ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５）、（Ｇａｌｅｃｔｉｎ－１、Ｇａｌｅｃｔｉｎ－９等の）Ｇａｌｅｃｔｉｎのアンタゴニスト、ＢＴＬＡ；ｈ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ＤＮＡ、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法並びに組み換えウイルス；ｉ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ
ＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；ｊ） キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；ｋ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１０、インターロイキン１５、ＴＧＦ－β）；ｌ） Ｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；ｍ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；ｎ） Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、ＢＭＳ－６６３５１３（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ－０５０８２５６６）等の抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２等）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６、ＢＭＳ－９８６１５３等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０－リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体；抗ＣＤ２８抗体；抗ＩＣＯＳ抗体；ｏ） 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；ｐ） コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；ｑ） キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；ｒ） アデノシン受容体又は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）；ｓ） ＣＣＲ２又はＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニスト；ｔ） 補体系の調節剤 ｖ） （例えば、抗ＣＤ２５モノクロナル抗体（例えばダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を用いて、又は、ｅｘ ｖｉｖｏ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）制御性Ｔ細胞を枯渇させ若しくは阻害する、又は、Ｔ細胞アネルギー若しくは疲弊を逆転させ／阻害する薬剤。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｆ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１受容体）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。

「化学療法」という用語は、１又は２種以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では
、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変換する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。

本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：１） （ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含むが、これらに限定されない）アルキル化剤（例えば、ウラシルマスタード、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、プロカルバジン、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、テモゾロミド）；２） プラチナ製剤（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；３） 代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））；４） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））；５） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ））；又は、６） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ））。また、好適なのは、生物学的応答調節物質等の細胞毒性剤；増殖抑制物質；抗ホルモン治療剤；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）；テガフール；及び造血成長因子である。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びにエトポシド及びゲムシタビンである。１） 化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。２） 集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌
治療と共に行う、薬物の使用である。３） 導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は治療目的で用いられる。４） 強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。５） 強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。６） 併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。７） 術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。８） 補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。９） 維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。１０） 救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。

式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

下記の反応スキームにおいて、包括的な基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ_１、Ｘ_２及びｎは、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。疑義を避けるために、Ｘはハロゲンを意味するか、又は、（例えば、Ｘ_１又はＸ_２として）ヘテロ環に含まれる場合には、窒素又は炭素を意味する。場合によっては、当該包括的な基は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的合成スキームに従って製造することができる。

式（Ｉ）の化合物の合成
一般に、Ｒ^２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物は、室温、ＤＭＦ及び水等の極性溶媒の混合物中の硫酸銅、アスコルビン酸ナトリウム塩等の標準的な銅触媒アジド－アルキン環付加（ＣｕＡＡＣ）条件を用いた、プロパルギルアルコール中間体１のアジド２との反応により得られる（スキーム１）。アジドは標準的な方法を用いて（例えば、ハライド、ボロン酸
又はアミンから）製造することができる。

エナンチオピュアな（光学的に純粋な）（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）アルコール３ａ及び３ｂは、得られたＣｕＡＡＣの生成物３のキラル分離により得ることができる（スキーム１）。

あるいは、Ｒ^２＝Ｈである、エナンチオピュアな式（Ｉ）の化合物は、エナンチオピュアなプロパルギルアルコール１ａと適切なアジド２のＣｕＡＡＣ反応により得ることができる（スキーム２）。エナンチオピュアなプロパルギルアルコールは、ラセミ体プロパルギルアルコール１のキラル分離により得ることができる。

あるいは、Ｒ^２＝Ｍｅである式（Ｉ）の化合物は、マグネシウムブロミド種５のアルデヒド４との反応により得ることができる（スキーム３）。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬５は、適切なアジド２とプロピニルマグネシウムブロミドを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで製造することができる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、中間体６及び適切なアルデヒド７を出発物質とする脱プロトン化／付加シークエンスにより得ることができる（スキーム４、例えばＸ_１＝炭素）。化合物６は、ＴＨＦ等の溶媒中、－７８℃から０℃の範囲の温度にて、ｎ－ＢｕＬｉ等の塩基を用いて脱プロトン化することができ、得られたアニオンは、ＴＨＦ等の溶媒中、－７８℃からＲＴの範囲の温度にて、アルデヒド７で処理することができる。次いで、ラセミ体化合物はキラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール３ａ及び３ｂを与える。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、保護／配向基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ／ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）ストラテジーを用いて製造することができる（スキーム５）。－７８℃付近又はそれより高い温度における、ＴＨＦ等の溶媒中での、ｎ－ＢｕＬｉ又はＬＤＡ等の塩基を用いた中間体８の脱プロトン化、続く適切なアルデヒド７の付加により、アルコール９が得られる。チオエーテル官能基の除去は、ＲＴから９０℃の範囲の温度で、エタノールと水の混合物等の溶媒中、Ｒａｎｅｙニッケル等の触媒を用いて行われ、化合物３を与える。次いで、ラセミ体化合物は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール３ａ及び３ｂを与える。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＲＴから１００℃の範囲の温度での、ＤＭＦ等の溶媒中、ＮａＩ及びＫ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下におけるハライド（Ｒ^４－Ｘ）等の標準的なアルキル化条件を用いて、１０のアルキル化により製造することができる（スキーム６）。次いで、ラセミ体化合物１１は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール１１ａ及び１１ｂを与える。

アルデヒド４及びプロパルギルアルコール中間体１の合成
プロパルギルアルコール１は、スキーム７に記載の合成シークエンスを用いて製造することができる（例えば、Ｘ_１＝炭素）。

カルボン酸１２を出発物質として、酸官能基を、ＲＴ付近の温度、ＥｔＯＨ等の溶媒中の塩化チオニル等の標準的なエステル化条件を用いて、対応するメチル又はエチルエステルに変換する。次いで、ＤＭＦ等の溶媒中、ＲＴから１１０℃の範囲の温度で、シアン化物源としてのＺｎ（ＣＮ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のパラジウム触媒及びｄｐｐｆ等のリガンドを用いて、金属触媒シアノ化により、２－Ｃｌヘテロアリール１３を対応する２－ＣＮヘテロアリール１４に変換する。ニトリル官能基は、ＥｔＯＨ等の溶媒中、Ｂｏｃ－保護アミン１５を生成させるための二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下、（例えばＨＣｕｂｅ－Ｐｒｏ装置内で生成された）水素雰囲気下で、Ｒａｎｅｙニッケルを用いて対
応するアミンに還元される。次いで、保護基を除き、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＲＴから５０℃の範囲の温度で、ギ酸エチル等のホルミル化剤を用いて、１級アミンを対応するホルミル化アミンに変換する。次いで、ホルミル化アミン１６は、トルエン又はＤＣＭ等の溶媒中のＰＯＣｌ_３等の脱水剤及び０℃から１１０℃の範囲の温度を用いて、二環系１７に環化することができる。エステル官能基は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨ又は混合物等の溶媒中で、ＮａＢＨ_４等の還元剤を用いて、対応するアルコールに還元される。アルコール１８は、ＤＣＭ又はＣＨ_３ＣＮ等の溶媒中のＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ_２等の酸化剤及び０℃から７０℃の範囲の温度を用いて、アルデヒド４に酸化される。あるいは、アルデヒド４は、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）２２を介して、エステル１７から得ることができる（スキーム８）。アルデヒド４は、０℃からＲＴの範囲の温度で、ＴＨＦ等の溶媒中、エチルマグネシウムブロミドを用いて、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を介してプロパルギルアルコール１に変換することができる。

プロパルギルアルコール１への別の合成経路をスキーム８（例えばＸ_１＝窒素）に示す。

市販の（又は、対応するカルボン酸のエステル化により、若しくは、Ｒ^１置換基を導入するＦＧＩにより製造した）ブロミド１９を、ＡＩＢＮの存在下、ＣＣｌ_４等の溶媒中のＮＢＳ、及び、ＲＴから８０℃の範囲の温度等の標準的なラジカル臭素化反応条件を用いて、例えばメチル誘導体２０の臭素化を介して、ブロモメチル２１に変換する。また、メチル誘導体は、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ＲＴから１１０℃の範囲の温度にて、ジオキサン等の溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２等のパラジウム系触媒、トリメチルボロキシンを用いて、クロスカップリング反応により得ることができる。次いで、ＲＴ付近
の温度にて、ＤＭＦ等の溶媒中で、ナトリウムジホルムアミド（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｆｏｒｍａｍｉｄｅ）と反応させることによりビスホルムアミドを形成させ、次いで、例えばＮａＨＣＯ_３を塩基として用いて、塩基性条件下でホルミル基の１つを加水分解する、２工程のワンポット製法を用いて、ブロミド２１はホルムアミド１６に変換することができる。スキーム７における記載と同様に、ホルミル化アミン１６は、次いで、トルエン又はＤＣＭ等の溶媒中のＰＯＣｌ_３等の脱水剤、及び、０℃から１１０℃の範囲の温度を用いて、二環系１７に環化することができる。次いで、エステル官能基は、０℃から５０℃の範囲の温度にて、ＴＨＦ及び水等の溶媒の混合物中、ＬｉＯＨの塩基を用いてけん化し、次いで、０℃からＲＴの範囲の温度にて、ＤＭＦ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＨＡＴＵ等のカップリング剤、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンを用いて標準的アミドカップリングを行うことにより、ワインレブアミド２２に変換される。ワインレブアミド２２は、ＴＨＦ又はトルエン等の溶媒中のＤＩＢＡＬＨ等の還元剤、及び、－２０℃からＲＴの範囲の温度を用いて、アルデヒド４に還元することができる。アルデヒド４は、０℃からＲＴの範囲の温度にて、ＴＨＦ等の溶媒中、エチルマグネシウムブロミドを用いて、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を介して、プロパルギルアルコール１に変換することができる。

あるいは、Ｒ^１は、スキーム７及び８に示した合成の任意の適切な段階で相互変換することができる（Ｃｌをシクロプロピル又はメチル又はエチルへ）。例えば、アルデヒド４は、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応等の標準的な金属－触媒カップリング反応を用いて、Ｒ^１がアルキル／シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、メチル又はエチル）である対応する中間体に変換することができる（スキーム９）。あるいは、Ｒ^１置換基は、Ｎｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応等の金属－触媒カップリング反応を用いて、エステル１７に導入することができる（スキーム１０）。

アジド２の合成
市販されていない場合には、アジドは、例えばブロミド、ボロン酸（Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング）若しくはアミン（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応）を出発物質として、又は、適切に置換されたアジドのＦＧＩにより、標準的方法により製造することができる。

あるいは、アジド２４は、ＲＴから５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ等の溶媒中、ＮａＩ及びＫ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、ハライド（Ｒ^４－Ｘ）等の標準的なアルキル化条件を用いて、２３のアルキル化により製造することができる（スキーム１１）。

中間体６の合成
１級アミン２６（市販されているか、又は、対応するカルボン酸若しくはエステル２５から（スキーム１２）、又は、対応するアルコールから、官能基相互変換により製造される）は、対応するホルミル化アミン２７に変換され、それは、トルエン又はＤＣＭ等の溶媒中のＰＯＣｌ_３等の脱水剤及び０℃から１１０℃の範囲の温度を用いて、二環系６に環化することができる。

中間体８の合成
アミン２６は、Ｅｔ_３Ｎ等の塩基の存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、０℃から７０℃の範囲の温度で、二硫化炭素等の標準的条件を用いて、チオール２８に環化することができる（スキーム１３）。チオール２８は、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、アセトン等の溶媒中、ＲＴから４５℃の範囲の温度で、ＥｔＩ等の標準的アルキル化条件を用いて、アルキル化
することができ、中間体８を与える。

アルデヒド７の合成
市販されていない場合には、アルデヒド７は標準的方法により製造することができ、そのうちの２つをスキーム１４及びスキーム１５に記載する。アルデヒド７は、適切に置換されたベータ－ケトエステル２９とアジド２の間の塩基触媒環付加反応により製造することができる（スキーム１４）。エステル３０はアルコールに還元することができ、その後、当該アルデヒドに酸化することができる。あるいは、エステル３０は対応するワインレブアミドに変換することができ、次いでアルデヒド７に還元することができる。

あるいは、典型的な銅触媒アルキン－アジドカップリング反応を用いて、アルキン３１とアジド２をカップリングすることができる（スキーム１５）。得られたエステルは、上記の方法を用いて対応するアルデヒドに変換することができる。

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法：例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又は、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ（５－１０μｍ）カラム又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ若しくはＩＦ（５μｍ）若しくはＡＤ－Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（トリエチ
ルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下におけるＥｔＯＨ）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。

下記の実施例は本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。

実験の項
化学
温度はすべて℃で示す。

分取用ＨＰＬＣ条件：
分取用ＨＰＬＣ精製の条件は、精製する化合物の特性に応じて下記の可能性から選択した。課題ごとに複数の選択肢を用いることで良好な結果が得られる。機器：ＨＰＬＣポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ ３３３／３３４又は同等品、オートサンプラー：（Ｇｉｌｓｏｎ ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５又は同等品、デガッサ（Ｄｅｇａｓｓｅｒ）：Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２０又は同等品、メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＩＳＯ－３１００Ａ又は同等品、ＤＡＤ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００又は同等品、ＭＳ検出器：シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ又は同等品、ＭＲＡスプリッター：ＭＲＡ１００－０００フロースプリッター又は同等品、ＥＬＳ検出器：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＰＬ－ＥＬＳ１０００又は同等品。方法：カラム：可変、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ
Ｔ３ ３０ｘ７５ｍｍ １０μＭ（酸性条件のみ）；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ １０μＭ（酸性／塩基性条件）；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０ｘ１５０ｍｍ １０μＭ（酸性／塩基性条件）；流速：可変、（３０ｘ７５ｍｍの寸法のカラムについて）７５ｍＬ／ｍｉｎ、（５０ｘ１５０ｍｍの寸法のカラムについて）１５０ｍＬ／ｍｉｎ。移動相：勾配モード Ａ：水＋０．５％ギ酸（酸性条件） Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム溶液（２５％）（塩基性条件） Ｂ：アセトニトリル 勾配：可変（例えば７５ｍＬ／ｍｉｎについて）；「極めて極性」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００ １００ ０ ７５；１．０００
１００ ０ ７５；３．５００ ８０ ２０ ７５；４．０００ ５ ９５ ７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ １００ ０ ７５；６．６００ １００ ０ ７５。「非常に極性」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００
９５ ５ ７５；０．１００ ９５ ５ ７５；３．０００ ５０ ５０ ７５；４．０００ ５ ９５ ７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ ９５ ５ ７５；６．６００ ９５ ５ ７５；「極性」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００ ９０ １０ ７５；０．０１０ ９０ １０ ７５；４．０００ ５
９５ ７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ ９０ １０ ７５；６．６００ ９０ １０ ７５；「普通」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００ ８０ ２０ ７５；０．０１０ ８０ ２０ ７５；４．０００ ５ ９５
７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ ８０ ２０ ７５；６．６００ ８０ ２０ ７５；「脂溶性」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００ ７０ ３０ ７５；０．０１０ ７０ ３０ ７５；３．５００ ５ ９５ ７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ ７０ ３０ ７５；６．６００ ７０ ３０ ７５；「非常に脂溶性」：ｔ［ｍｉｎ］ ％Ａ ％Ｂ 流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：０．０００ ５０ ５０ ７５；０．０１０ ５０ ５０ ７５；３．０００ ５ ９５ ７５；６．０００ ５ ９５ ７５；６．２００ ５０ ５０ ７５；６．６００ ５０
５０ ７５。注入体積：１００－２５００μｌ。採取：利用可能であればＵＶ／ＭＳ／ＥＬＳＤ、及び可能なすべての組み合わせ；メイクアップ流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ。メイクアップ溶出液 ＭＳ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ７０：３０：０．０２５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）；ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋。

ＬＣ－ＭＳ条件：
塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ／０１５９３６３５６１６７１０；温度：４０℃；注入体積：０．３０μｌ；溶出液Ａ：ｃ（ＮＨ_３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌの水／ＮＨ_３；溶出液Ｂ：アセトニトリル；イオン化：ＥＳＩ＋；勾配：０．０ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、０．０１ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、１．２０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、１．９０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、２．００ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ；流速＝１．６ｍＬ／ｍｉｎ。

酸性条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－Ａｑ、２．１ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ／ＵＳＥＡＦ０１５７９；温度：４０℃；注入体積：０．１５μｌ；溶出液Ａ：水 ０．０４％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：アセトニトリル；イオン化：ＥＳＩ＋；勾配：０．０ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、０．０１ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、１．２０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、１．９０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、２．１０ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ；流速＝０．８ｍＬ／ｍｉｎ。

ＱＣ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ；温度：６０℃；注入体積：０．２５μｌ、部分ループ（ｐａｒｔｉａｌ ｌｏｏｐ） ２μｌ；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖ ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４５％ｖ／ｖ ギ酸；勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂから９８％Ｂへ；流速＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２１４ｎｍのＵＶ及びＭＳ（Ｘｅｖｏ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）；イオン化：ＥＳＩ＋。

（上記又は下記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセテート
ａｑ． 水溶液
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＢＰＤＳ バソフェナントロリンジスルホン酸ジナトリウム塩水和物ＢＲＰ 背圧レギュレータ
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＣｌ_４ 四塩化炭素
ＣｕＡＡＣ 銅触媒アジド－アルキン環付加
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー
ＦＧＩ 官能基相互変換（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）
ｈ 時間
ＨＡＴＵ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）
ＬＣ－ＭＳ 質量分析計に連結した液体クロマトグラフィー
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＮａＢＨ_４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎ－Ｂｕ ｎ－ブチル
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ（ＩＩ）ｄｐｐｆ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ｐｒｅｐＨＰＬＣ 分取用ＨＰＬＣ
ＲＴ 室温
ｒｆｌｘ 還流
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ 分で表したＨＰＬＣ保持時間
中間体の合成
中間体Ａ： ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
工程１： エチル ３，６－ジクロロピコリネートの製造
３，６－ジクロロピリジン－２－カルボン酸（９７０１ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中の薄黄色の溶液に、塩化チオニル（８．８４ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下により加える。得られた乳白色の懸濁液を１ｈ還流して反応を完了させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、ｐＨを７に調整し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出する。有機層を合わせて、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。薄緑色のオイルをＥｔ_２Ｏ中に溶解し、活性炭で１０ｍｉｎ処理し、次いでろ過し、減圧下で濃縮して、１１．４ｇのエチル ３，６－ジクロロピコリネートを無色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．０８。

工程２：エチル ３－クロロ－６－シアノピコリネートの製造
エチル ３，６－ジクロロピコリネート（２４０３ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７ｍＬ）中の脱気した溶液に、シアン化亜鉛（１３７４ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３７１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加える。得られた黒色の懸濁液を、１１０℃で２ｈ３０、次いでＲＴで一晩撹拌する。シアン化亜鉛９８％（６５．４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６１．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を１１０℃に２ｈ３０加熱して、完了に近い状態にする。混合物をＲＴに冷まし、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＥｔ_２Ｏ中に再溶解し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１．４４ｇのエチル ３－クロロ－６－シアノピコリネートを黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ（
酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１１．１４。

工程３：エチル ６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロピコリネートの製造
エチル ３－クロロ－６－シアノピコリネート（１４４０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４４３１ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加える。反応をＲａ－Ｎｉ触媒を用いてＨＣｕｂｅ－Ｐｒｏ（７ｃｍ長）内で下記の条件で行う：Ｔ＝７０℃、Ｐ＝１０ｂａｒ、Ｆ＝１．０ｍＬ／ｍｉｎ、１００％Ｈ_２モード（１パス（ｐａｓｓ））。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、３．８９ｇのエチル ６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロピコリネートを白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５．２５。

工程４：エチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピコリネートの製造
エチル ６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－クロロピコリネート（２８４０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）中に溶解する。混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３中に溶解し、固体ＮａＨＣＯ_３を加えることによりｐＨを８に調整した。ＤＣＭ（９ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌する。ギ酸（２．４ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の予熱した（５０℃で３０ｍｉｎ）混合物を加える。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗製の黄色のオイルをＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏ／ペンタン中で結晶化し、１．８７ｇのエチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピコリネートを白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．０３。

工程５：エチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレートの製造
エチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピコリネート（１８７５ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解する。ＰＯＣｌ_３（１．４４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１１０℃に１０ｍｉｎ加熱する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３を加える。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の赤色のオイルをＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１．６１３ｇのエチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレートを鮮黄色のオイルとして得、それをＲＴで固化する。ＬＣＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２５．１３。

工程６：（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールの製造エチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（１６１３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９２ｍＬ）中の氷冷した鮮黄色の溶液に、ＮａＢＨ_４（８２３ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加える。得られたオレンジ色の懸濁液をＲＴで２０ｈ撹拌し、反応を完了させる。ＥｔＯＨを減圧下で除き、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＥｔ_２Ｏ／ペンタン中で粉砕し、ろ過し、１．０ｇの（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを灰白色の固体として得る。ＬＣＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８３．２４。

工程７：６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドの製造
（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（１０００ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６６７ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下で０℃にて加える。黄色の懸濁液を０℃で撹拌し、次いで２ｈＲＴまで温める。ＮａＨＣＯ_３及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、８６９ｍｇの６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドを赤色の固体として得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８１．２６。

工程８：６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドの製造
６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（８８．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４１．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、トルエン（８．５ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中の脱気した混合物を、８０℃にて一晩加熱する（半分の変換）。シクロプロピルボロン酸（３７８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を１００℃に３ｈ加熱して、反応を完了させた。混合物をＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートパッドを通してろ過する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。茶色の残渣をＭｅＣＮ中に溶解し、ヘプタンとペンタンで順次洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。茶色のオイルをＥｔ_２Ｏ／ペンタン中で粉砕し、得られた沈殿物をろ過により集め、６５４ｍｇの６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドをベージュ色の固体として得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８７．３３。

工程９：ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（中間体Ａ）の製造
６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（６５４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を、－１０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を－１０℃で撹拌し、ＲＴまで４ｈ温めて反応を完了させる。アイスとｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、７０１ｍｇのｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールを茶色のフォームとして得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１３．１６。

中間体Ｂ：ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
工程１：メチル ３－クロロ－６－メチルピラジン－２－カルボキシレートの製造
メチル ６－ブロモ－３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１３．１５６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７．０２ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．７３８ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＩＩ）ｄｐｐｆ（２．０２９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５８ｍＬ）中に懸濁する。混合物をＮ_２で１０ｍｉｎ脱気し、１００℃で３６ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷まし、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、７．７ｇのメチル ３－クロロ－６－メチルピラジン－２－カルボ
キシレートを黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８７．１８。

工程２：メチル ６－（ブロモメチル）－３－クロロピラジン－２－カルボキシレートの製造
メチル ３－クロロ－６－メチルピラジン－２－カルボキシレート（５．８４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（８２ｍＬ）中に溶解する。ＮＢＳ（８．０１８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２４９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を順番に加える。混合物を２４ｈ還流する。ＡＩＢＮをさらに加え、反応がほぼ完了するまで混合物を還流下で撹拌する。混合物をＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣に水とＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出する（２ｘ）。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、３．５７ｇのメチル ６－（ブロモメチル）－３－クロロピラジン－２－カルボキシレートを明黄色のオイルとして得る。ＬＣＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝質量分析なし。

工程３：メチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピラジン－２－カルボキシレートの製造
メチル ６－（ブロモメチル）－３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（８７９０ｍｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１６ｍＬ）中の溶液に、ジホルミルアミドナトリウム（３５６８ｍｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液をＲＴで１ｈ撹拌する。ＮａＨＣＯ_３のｓａｔ．ａｑ．溶液を加え、所望の生成物に完全に変換するまで、反応混合物をＲＴで一晩乾燥する。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、７．５ｇのメチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピラジン－２－カルボキシレートを黒色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０．２３。

工程４：メチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの製造
メチル ３－クロロ－６－（ホルムアミドメチル）ピラジン－２－カルボキシレート（３．０７７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）中に溶解する。ＰＯＣｌ_３（２．５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１ｈ加熱する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ_３を混合物にｐＨ＝７になるまで加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１．８２ｇのメチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０６。

工程５：メチル ６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの製造
メチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（７３５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の０．５Ｍ臭化シクロプロピル亜鉛溶液（１０．４ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の混合物を、Ｎ_２下、７０℃で１ｈ１５撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過する。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２６２ｍｇのメチル ６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（
酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８．１５。

工程６：６－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミドの製造
工程６．１：けん化：メチル ６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（５２４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．７ｍＬ）及び水（３．８５ｍＬ）中に溶解する。水酸化リチウム一水和物（１２３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２ｈ１５撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。

工程６．２：アミドカップリング：残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（１．２４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１０１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２ｈ３０撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、３７４ｍｇの６－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミドを黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４７．１４。

工程７：６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドの製造
６－シクロプロピル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミド（３２３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、１．３１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下により加える。得られた溶液を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃にてさらに加え、混合物をこの温度で１ｈ撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２５２ｍｇの６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドを黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８８．２９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：１０．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、１．２４－１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）。

工程８：ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（中間体Ｂ）の製造
６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒド（２４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．８ｍＬ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（７．８６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を滴下により加える。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌する。Ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２８５ｍｇのｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールを黄－白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．２７。

中間体Ｂａ：（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
キラル固定相上におけるｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールの分離：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；検出器波長：２２７ｎｍ；移動相：ＡＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５
０：５０：０．１；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積：６ｍＬ。

６１３ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、３１２ｍｇのＳ－エナンチオマー及び３５０ｍｇのＲ－エナンチオマーを得る。

中間体Ｃ：ｒａｃ－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド－中間体Ａ、工程７－（７３．９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の氷冷溶液を、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（２．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を（反応が完了するまで）０－１０℃で２ｈ撹拌し、次いで水とａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加える。混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、７７．８ｍｇのｒａｃ－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールをオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０７．１９。

中間体３ａ及び３ｂ：（Ｓ）－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び（Ｒ）－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
キラル固定相上におけるｒａｃ－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールの分離：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；検出器波長：２２５ｎｍ；移動相：２５％ＥｔＯＨ及び７５％ＣＯ_２；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積：１ｍＬ。

２３３ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、１００ｍｇのＳ－エナンチオマー及び１１４ｍｇのＲ－エナンチオマーを得る。

中間体Ｄ：ｒａｃ－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
工程１：６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドの製造
６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド－中間体Ａ、工程７－（１１７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．４５３ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとのコンプレックス（２６．５ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２ｍＬ）中の脱気した懸濁液を、１１０℃で１ｈ加熱して、反応を完了させる。混合物をＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残った茶色のオイルをＥｔ_２Ｏ／ペンタン中で粉砕し、ろ過して、０．１１４ｇの６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドをオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１４。

工程２：ｒａｃ－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（中間体Ｄ）
６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（６０．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の氷冷溶液を、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（２．２８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を（反応が完了するまで）０－１０℃で２ｈ撹拌する。水及びａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減
圧下で濃縮して、７０ｍｇのｒａｃ－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールを茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８７．２１。

中間体Ｅ：ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
工程１： エチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレートの製造
エチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート－中間体Ａ、工程５－（６７９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の脱気した鮮黄色の溶液を、０℃に冷却し、次いで［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、次にＴＨＦ中の１．０Ｍエチルマグネシウムブロミド脱気溶液（４．５３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで７０℃に１ｈ加熱する。水、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３を加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、０．３８０ｇのエチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１９．３０。

工程２：（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールの製造エチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＢＨ_４（２００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＮａＢＨ_４をさらに加え、混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌する。ＥｔＯＨを減圧下で除き、水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、０．３２０ｇの（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを薄黄色のフォームとして得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７７．４０．。

工程３：６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドの製造
（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノール（２９８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ＤＣＭ １：１（６ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにてＭｎＯ_２（８１７ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で７０℃に１ｈ加熱する。ＭｎＯ_２（８１７ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をマイクロ波照射下で７０℃にて４５ｍｉｎさらに撹拌する。懸濁液をろ過し、フィルターケークをＤＣＭでリンスする。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ中に懸濁し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、０．２３３ｇの６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒドを茶色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７５．２４。

工程４：ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（中間体Ｅ）の製造
６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルバルデヒド（２５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（３．８ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたって滴下により加えることにより処理する。反応混合物を、０℃にて１ｈ、そしてＲＴにて一晩撹拌する。ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液をさらに加え、混合物を反応が完了するまでさらに撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で
乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．０６０ｇのｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールを茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．２８。

中間体Ｆ：ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール
工程１： メチル ６－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの製造
メチル ６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート－中間体Ｂ、工程４－（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（１４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、混合物を５ｍｉｎ撹拌する。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で５ｍｉｎ脱気する。反応混合物をマイクロ波照射下で９０℃にて２ｈ加熱し、減圧下で濃縮する。残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｔ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１３２ｍｇのメチル ６－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．２６。

工程２：メチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートの製造
メチル ６－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の脱気した（３真空／Ｎ_２サイクル）溶液に、０℃でＰｄ炭素（１０％Ｐｄ、６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。得られた黒色の懸濁液をＨ_２雰囲気下で０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。混合物をＷｈａｔｍａｎ０．４５μＭグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して、１０６ｍｇのメチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレートを黄色の粘ちょうなオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６．２６。

工程３：６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミドの製造
メチル ６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６５ｍＬ）及び水（０．８３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＦ（２．６ｍＬ）中に再溶解する。ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌する。混合物をろ過し、ＤＭＦで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗製残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、８０ｍｇの６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミドを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．８２。

工程４：６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドの製造
６－エチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ
）を滴下により加える。得られた溶液を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物をこの温度で１ｈ撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、５９ｍｇの６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドを暗黄色の粘ちょうなオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６．１４。

工程５：ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（中間体Ｆ）の製造
６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒド（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド溶液（２．０２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎにわたって滴下により加えることにより処理する。反応混合物を０℃にて１ｈ１５ｍｉｎ撹拌する。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６３ｍｇのｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オールを黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０２．１８。

中間体Ｇ：６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン
工程１：６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－チオールの製造
（５－クロロピリジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（４３１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）、次いで二硫化炭素（０．８４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下で２ｈ３０撹拌する。得られた暗オレンジ色の溶液をＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２の間で分画する。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏ／石油エーテル中で粉砕し、固体をろ過により集めて、２５６ｍｇの６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－チオールをベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．１６。

工程２：６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（中間体Ｇ）の製造
６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－チオール（２５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６４６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の、アセトン（１２ｍＬ）中の懸濁液を、４５℃で２ｈ撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２の間で分画する。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ中で粉砕し、ろ液を減圧下で濃縮して、２０３ｍｇの６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンを茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１３．１８。

実施例の合成
実施例１：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
中間体Ｃ、ｒａｃ－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール（３８．８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメ
チルエーテル中の～０．５Ｍアジドベンゼン溶液（０．４５ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４．６９ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）－アスコルビン酸ナトリウム塩（７．５２ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の脱気した溶液を、ＲＴで一晩撹拌する。

混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣ（塩基性）で精製して、３６．２ｍｇのｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１ａ：（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールの分離：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：ＵＶ２２６ｎＭ；溶出液：７５％ＣＯ_２及び２５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：２０００μｌ。

２５ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、９ｍｇのＲ－エナンチオマー及び９ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例１ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．１。

実施例２：ｒａｃ－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
中間体Ｄ、ｒａｃ－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及びアジドベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５１９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０６（ｄ、１Ｈ）、８．４８－８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８５－８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．６９－６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．５４－６．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、３Ｈ）。

実施例２ａ：（Ｒ）－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールの分離：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；検出器波長：２２２ｎｍ；溶出液：７５％ＣＯ_２及び２５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；注入体積：２．５ｍＬ。
２５ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、９ｍｇのＲ－エナンチオマー及び９ｍ
ｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例２ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．２。

実施例３：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及びアジドベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７２７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０７（ｄ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９２－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８－７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例３ａ：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールキラル固定相上におけるｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールの分離：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：ＵＶ２２７ｎＭ；溶出液：７５％ＣＯ_２及び２５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１９００μｌ。１９ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
５ｍｇのＲ－エナンチオマー、実施例３ａ及び６ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例３ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７２７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．２。

実施例４：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７３－３．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１６－２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．００－２．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９７－１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．８６－０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．７１－０．８３（ｍ、１Ｈ）。

実施例５：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－ｐ－トリル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イ
ル）プロパ－２－イン－１－オール及びアジドトルエンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－ｐ－トリル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４８－８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９５－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．６７－６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．３１（ｍ、１Ｈ）、０．９５－１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．８３－０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．７４－０．８３（ｍ、１Ｈ）。

実施例６：ｒａｃ－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル
工程１：メチル （４－アジドフェニル）カーバメートの製造
４－メトキシカルボニルアミノフェニルボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及びメチル（４－アジドフェニル）カーバメートを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステルを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５８９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．２。

実施例７：ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
工程１：４－アジド－２－クロロフェノールの製造
丸底フラスコ内で、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５０８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２７９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁する。空気雰囲気下で、反応混合物を６０℃で３ｈ撹拌する。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除き、残渣をＦＣ（シリカゲル、Ｅｔ_２Ｏ）で精製して、４－アジド－２－クロロフェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．４０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出されず。

工程２：中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－クロロフェノールを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６０１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．２。

実施例７ａ及び７ｂ：２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール及び２－クロロ－４－｛４－［（Ｓ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールの分離。方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器設定：ＵＶ－Ｖｉｓ－１；２１０ｎＭ；溶出液：５５％ＣＯ_２及び４５％（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ １：１）；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
１０．５ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
２ｍｇのＲ－エナンチオマー、実施例７ａ及び４ｍｇのＳ－エナンチオマー、実施例７ｂを得る。
実施例７ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６０２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．２。
実施例７ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６０１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８２．２。

実施例８：ｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール
工程１： ４－アジド－２－クロロ－１－メトキシベンゼンの製造
３－クロロ－４－メトキシアニリン（５００ｍｇ；３．１１ｍｍｏｌ）の１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、亜硝酸ナトリウム（２１７ｍｇ；３．１１ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中の溶液を加える。反応混合物を２０分間撹拌し、アジ化ナトリウム（２４５ｍｇ；３．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、４－アジド－２－クロロ－１－メトキシベンゼンを茶色のオイルとして得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：７．２３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。

工程２：中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－クロロ－１－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７０５；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０４－８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．２８（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９－６．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．７３－０．９４（ｍ、２Ｈ）。

実施例８ａ：（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールの分離。方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器設定：ＵＶ２５９ｎｍ；溶出液：３０％ＣＯ_２及び７０％ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１２０ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：３０００μｌ。
１２．４ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
１．９ｍｇのＲ－エナンチオマー、実施例８ａ及び５．２ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例８ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７０５；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９６．２。

実施例９：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：５－アジド－２－エトキシピリジンの製造
２－エトキシピリジン－５－ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び５－アジド－２－エトキシピリジンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６５２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９－８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９６－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６－２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５－１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．７６－０．９１（ｍ、２Ｈ）。

実施例１０：ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－クロロフェノールを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７０３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９４－８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例１０ａ：２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－クロロフェノールを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７０２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．１。

実施例１１：ｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－クロロ－１－メトキシベンゼンを用いて、実施例８に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８４３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０２（ｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０４－１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９１－１．０５（ｍ、３Ｈ）。

実施例１１ａ：（Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールの分離。方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：ＵＶ２２３ｎＭ；溶出液：３５％ＣＯ_２及び６５％（ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ １：１）；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：４０００μｌ。
２１．１ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
９ｍｇのＲ－エナンチオマー、実施例１１ａ及び８．８ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例１１ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８４３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．２。

実施例１２：ｒａｃ－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及びメチル （４－アジドフェニル）カーバメートを用いて、実施例６に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステルを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６８５；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９４－８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９２－１．０２（ｍ、３Ｈ）。

実施例１３：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾ
ール－４－イル］－メタノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び５－アジド－２－エトキシピリジンを用いて、実施例９に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７８２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．００（ｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５－１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９７－１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．９７（ｍ、２Ｈ）。

実施例１４：ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
工程１：４－アジドフェノールの製造
（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ａ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジドフェノールを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５１８；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．２。

実施例１５：ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジドフェノールを用いて、実施例１４に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５９７；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．１。

実施例１６：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
実施例１５、ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール（３４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタン（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．７５７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５５．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１６ｈ撹拌する。次いで混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、３１．７ｍｇのｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを白色
の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７６０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６－８．９７（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．７８（ｍ、４Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝２２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３－２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９１－１．０４（ｍ、３Ｈ）。

実施例１７：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ｂ、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９４－８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例１８：ｒａｃ－１－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール
実施例１５、ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール及び１－ブロモ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－１－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９４－８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例１９：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
実施例１４、ｒａｃ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール及び３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタンを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６４５ｍｉ
ｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９１－９．０６（ｍ、１Ｈ）、８．３９－８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８０－７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．９４－７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６３－６．６９（ｍ、２Ｈ）、４．６１－４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．４４－４．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１６－２．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．７２－０．９３（ｍ、２Ｈ）。

実施例２０：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：エチル １－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの製造
アセト酢酸エチル（０．２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、１－アジド－４－メトキシベンゼン（１９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７１４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃で１ｈ３０撹拌する。混合物をＲＴに冷まし、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ．１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の固形物をＥｔ_２Ｏ／石油エーテル中で粉砕し、ろ過し、１６５ｍｇのエチル １－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートをベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８６、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．１９。

工程２：（１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル １－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＲＴで加える。反応混合物をＲＴで４８ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水の間で分画する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製の固形物をＥｔ_２Ｏ／石油エーテルで粉砕し、ろ過し、１２６ｍｇの（１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールをベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６０、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．２７。

工程３：１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで反応が完了するまで撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３及びｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加え、混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ撹拌する。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）の後、５３ｍｇの１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（塩基性）：ｔ_Ｒ＝０．７６、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８．１６。

工程４：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－
イル］－メタノール（実施例２０）の製造
６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃にてを加える。得られた茶色の溶液を－７８℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。１－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を－７８℃で１ｈ撹拌し、０℃までゆっくりと温める。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．１。表題化合物（３８ｍｇ）を、下記の方法を用いてキラル固定相上で分離し：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：２２２ｎｍ；溶出液：５５％ＣＯ_２及び４５％（ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１）；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃；注入体積：１０００μｌ、１３ｍｇの（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール（実施例２０ａ）及び１４ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。実施例２０ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．３。

実施例２１：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：４－アジド－２－フルオロ－１－メトキシベンゼンの製造
（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－フルオロ－１－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７８０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．００（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝１２．１Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、Ｊ３＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例２２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゼンの製造
（２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－２，５－ジフルオロ－４
－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７９９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ１＝７．１Ｈｚ、Ｊ２＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例２３：（Ｒ）－［１－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
工程１：４－アジド－２－ブロモ－１－メトキシベンゼンの製造
３－ブロモ－４－メトキシアニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－ブロモ－１－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－［１－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８６３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例２４：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシメチル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：１－アジド－４－（メトキシメチル）ベンゼンの製造
４－（メトキシメチル）アニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－４－（メトキシメチル）ベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシメチル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７４１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０５（ｄ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例２５：（Ｒ）－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
工程１：１－アジド－５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼンの製造
５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシアニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８６１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７６－６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４６－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例２６：（Ｒ）－［１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
工程１：５－アジド－１－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンの製造
３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシアニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び５－アジド－１－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－［１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．９２０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９－８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７４－７．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９２－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例２７：４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール
工程１：４－アジド－２－フルオロフェノールの製造
２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールを用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－２－フルオロフェノールを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６４２；［Ｍ＋Ｈ］^＋
＝３６７．２。

実施例２８：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
実施例２７、４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール及び３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタンを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．０１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ１＝１１．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．７８（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例２９：１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール
実施例２７、４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール及び１－ブロモ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ１＝１１．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、Ｊ３＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、１．０６－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例３０：（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ｃａ、（Ｓ）－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－
７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。

実施例３１：（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ｃａ、（Ｓ）－１－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例２２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７３７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝７．１Ｈｚ、Ｊ２＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。

実施例３２：ｒａｃ－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
中間体Ｆ、ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例２２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７２９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８７．２。

実施例３３：（Ｒ）－［１－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
工程１：１－アジド－３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼンの製造
（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－［１－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８６３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ１＝９．３Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例３４：ｒａｃ－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－
［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ｅ、ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例１に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．４５－８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７６－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０９－１．３１（ｍ、３Ｈ）。

実施例３４ａ：（Ｒ）－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの分離。方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＨ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：２２２ｎＭ；溶出液：５０％ＣＯ_２及び５０％（ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１）；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃；注入体積：１０００μｌ。
１８ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
７．７ｍｇのＲ－エナンチオマー 実施例３４ａ及び９．６ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例３４ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．２。

実施例３５：ｒａｃ－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール
中間体Ｅ、ｒａｃ－１－（６－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゼンを用いて、実施例２２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３３－８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ１＝１１．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８６－４．００（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３５ａ：（Ｒ）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール
キラル固定相上におけるｒａｃ－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールの分離。方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＨ ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器波長：２２２ｎＭ；溶出液：５５％ＣＯ_２及び４５％（ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ ５０：５０：０．１）；流速：１６０．００ｍＬ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃；注入体積：１０００μｌ。
１６ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
８．６ｍｇのＲ－エナンチオマー 実施例３５ａ及び５．５ｍｇのＳ－エナンチオマーを得る。
実施例３５ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８６．２。

実施例３６：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
実施例２７、４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール及び３－（ブロモメチル）オキセタンを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：９．００（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ１＝２．６Ｈｚ、Ｊ２＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．９Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、Ｊ３＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ１＝６．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２－３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例３７：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－エチル－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：エチル ２－ジアゾ－３－オキソペンタノエートの製造
プロピオニル酢酸エチル（４４７４ｍｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４－アセタミドベンゼンスルフォニルアジド（７７４８ｍｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下、ＲＴにて撹拌する。すべての物質を完全に溶解し、ＴＥＡ（４．３５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を反応液に加え、それを室温で一晩撹拌する。白色の沈殿物をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題の生成物を得る。

工程２：エチル ５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの製造
エチル ２－ジアゾ－３－オキソペンタノエート（４７８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．１２ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＲＴにて、４－アミノ－アニソール（０．３６３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中～１．０Ｍ、２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順次加える。反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。スラリーを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過する。分離後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物を得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ
＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．０２。

工程３：（５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル ５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを用いて、実施例２０、工程２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．４１。

工程４：５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、実施例２０、工程３に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３２．０３。

工程４：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．１７。

工程５：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－エチル－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（５－エチル－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－エチル－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．２。

実施例３８：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
工程１：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００．２３。

工程２：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）に
よる精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－メチル－１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．６６（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。

実施例３９：ｒａｃ－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール
工程１：エチル １－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの製造
１－アジド－５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（２４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びプロピオル酸エチル（１３３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却する。触媒ＣｕＳＯ_４／アスコルビン酸ナトリウム／ＢＰＤＳ（水（６５８μＬ）及びＤＭＦ（１６４μＬ）中のＢＰＤＳ（４．１ｍｇ、６．９８ １０Ｅ－３ｍｍｏｌ、５．７Ｅ－３ｅｑ）を、ＣｕＳＯ_４（１．７ｍｇ、６．６１ １０Ｅ－３ｍｍｏｌ、５．４ １０Ｅ－３ｅｑ）及びアスコルビン酸ナトリウム（１．７ｍｇ、８．２４ １０Ｅ－３ｍｍｏｌ、６．７ １０Ｅ－３ｅｑ）の水（２０５μＬ）中の溶液に加えることにより製造。）を０℃にて加え、混合物をＲＴで２ｄ撹拌する。混合物をろ過し、水で洗浄し、表題の生成物を黄色の固体（３０７ｍｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．１０。

工程２：（１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル １－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを用いて、実施例２０、工程２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５８．１２。

工程３：１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ_２（８７８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１０．１ｅｑ）を加える。混合物をＲＴにて反応が完了するまで撹拌する。混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の生成物を明茶色の固体（１３７ｍｇ、５４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．２２。

工程４：ｒａｃ－（１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８２．０８。

工程５：ｒａｃ－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５
－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールの製造
ｒａｃ－（１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。

実施例４０：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：１－（４－アジドフェニル）ピロリジンの製造
（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ＨＣｌを用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－（４－アジドフェニル）ピロリジンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．９３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５－２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例４１：（Ｒ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジドアニリンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４４－２．４８（ｍ、１
Ｈ）、１．０５－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９９（ｍ、３Ｈ）。

実施例４２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：４－アジド－Ｎ－メチルアニリンの製造
Ｎ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。
工程２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－Ｎ－メチルアニリンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６２．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９９（ｍ、３Ｈ）。

実施例４３：ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール
工程１：４－アジド－２－クロロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼンの製造
（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。

工程２：エチル １－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの製造
４－アジド－２－クロロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２０、工程１に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．２６。

工程３：（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル １－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを用いて、実施例２０、工程２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８４．１８。

工程４：１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、実施例２０、工程３に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．１９。

工程５：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．２４。

工程６：ｒａｃ－（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３３．８７。

工程７：ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールの製造
ｒａｃ－（１－（３－クロロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４．５ｅｑ）を加え、白色の懸濁液をＲＴにて反応が完了するまで撹拌する。懸濁液をろ過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．６３９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．３。

実施例４４：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び４－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）、２．４５－２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．９９（ｍ、３Ｈ）。

実施例４５：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
工程１：６－（４－ニトロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液を、２－オキサ－６－アザ－スピロ－３－３－ヘプタン（２７８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）でＲＴにて処理する。次いで、混合物を７５℃で２４ｈ撹拌する。２－オキサ－６－アザ－スピロ－３－３－ヘプタン（２７８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＲＴにてさらに加え、混合物を７５℃で一晩撹拌する。混合物をＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＦ中に懸濁し、ろ過して、表題の生成物を黄色の固体（４５３ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_ｒ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．２９。

工程２：４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリンの製造
６－（４－ニトロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（４５３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液を、３回脱気し、Ｎ_２で不活性化する。次いでＰｄ／Ｃ１０％（７１ｍｇ）をＲＴにて加える。混合物を脱気し、水素雰囲気下に置き、ＲＴで４ｈ撹拌する。混合物をＷｈａｔｍａｎ０．４５μｍグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮して、表題の生成物を紫色の固体（３７０ｍｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_ｒ＝０．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９０．３１。

工程３：６－（４－アジドフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）アニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。

工程４：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び６－（４－アジドフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５８－８．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、４．０５（ｓ、４Ｈ）、２．４３－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例４６：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
工程１：１－（４－ニトロフェニル）－６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、実施例４５、工程１に記載の
製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_ｒ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．１１。

工程２：４－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）アニリンの製造
１－（４－ニトロフェニル）－６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、実施例４５、工程２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_ｒ＝０．３６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９０．２５。

工程３：１－（４－アジドフェニル）－６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
４－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）アニリンを用いて、実施例８、工程１に記載の製法に従って製造。

工程４：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－（４－アジドフェニル）－６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０６－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９４－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例４７：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：５－アジド－１－メチルインドリンの製造
１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリンを用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。

工程２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び５－アジド－１－メチルインドリンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８８．４。

実施例４８：ｒａｃ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－
５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール
工程１：４－アジド－２－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼンの製造
製法（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸に従って製造。

工程２：エチル １－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの製造
４－アジド－２－フルオロ－１－（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例２０、工程１に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．２１。

工程３：（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル １－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを用いて、実施例２０、工程２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６８．３０。

工程４：１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、実施例２０、工程３に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．２６。

工程５：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．２４。

工程６：ｒａｃ－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１８．０４。

工程７：ｒａｃ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－（３－フルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｅ
ｑ）を加え、白色の懸濁液をＲＴにて反応が完了するまで撹拌する。懸濁液をろ過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．５８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４．３。

実施例４９：ｒａｃ－４－（２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール
実施例４３、ｒａｃ－２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール及び４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オールを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－４－（２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ_１＝２．６Ｈｚ、Ｊ_２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７－２．４４（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。

実施例５０：ｒａｃ－４－（４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール
実施例４８、ｒａｃ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール及び４－ブロモ－２－メチルブタン－２－オールを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－４－（４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９－７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）。

実施例５１：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－クロロ－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
工程１：（５－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
エチル ５－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４．５ｍ
Ｌ）中の冷却した（－７０℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中１．０Ｍ、５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加える。得られたオレンジ色の懸濁液を－７０℃で２ｈ撹拌し、反応を完了させる。反応をｓａｔ．酒石酸ナトリウムカリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体（１４９ｍｇ、６８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．１７。

工程２：（５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
（５－アミノ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（１７９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、塩化銅（Ｉ）（２４９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び塩化銅（ＩＩ）無水物（３２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）中の混合物に、亜硝酸イソペンチル（０．６０３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、５．３ｅｑ）を０℃にて加える。得られた溶液をＲＴで４８ｈ撹拌する。反応を水でクエインチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の生成物を得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．２９。

工程３：５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの製造
（５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、実施例３９、工程３に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．２５。

工程４：ｒａｃ－（５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４９．９４。

工程５：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－クロロ－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールの製造
ｒａｃ－（５－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－クロロ－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０．２。

実施例５２：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
工程１：１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンの製造
２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸を用いて、実施例７、工程１に記載の製法に従って製造。

工程２：（Ｒ）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（１－（２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
中間体Ｂａ、（Ｓ）－１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）プロパ－２－イン－１－オール及び１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例７に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（１－（２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９．２０。

工程３：（Ｒ）－４－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５－ジフルオロフェノールの製造
（Ｒ）－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（１－（２，５－ジフルオロ－４－（メトキシメトキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｅｑ）を加え、白色の懸濁液をＲＴにて反応が完了するまで撹拌する。懸濁液をろ過し、減圧下で濃縮する。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により、（Ｒ）－４－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５－ジフルオロフェノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．１９。

工程４：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールの製造
（Ｒ）－４－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５－ジフルオロフェノール及び３－（ブロモメチル）－３－フルオロオキセタンを用いて、実施例１６に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．３。

実施例５３：（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール
（Ｒ）－４－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５－ジフルオロフェノール及び３－（ブロモメチル）－オキセタンを用いて、実施例５２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ_１＝１１．１Ｈｚ、Ｊ_２＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ_１＝１２．０Ｈｚ、Ｊ_２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．７６－６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．８０（ｍ、７Ｈ）、２．４７－
２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．０５－１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９２－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例５４：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
１－アジド－２，４－ジフルオロベンゼン（３２．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（０．１２８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、５．３７３ｅｑ）中の溶液に、ＲＴにて、ＴＨＦ中の０．５Ｍ １－プロピニルマグネシウムブロミド溶液（０．４２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加える。混合物をＲＴで３ｈ撹拌する。次いで、６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒド（３７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液を加え、混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。混合物を水及びＡｃＯＥｔで希釈する。層を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで２ｘ抽出する。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_ｒ＝０．７５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８３．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０１－１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８６－０．９８（ｍ、３Ｈ）。

実施例５５：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
１－アジド－２，５－ジフルオロ－４－メトキシベンゼン及び６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドを用いて、実施例５４に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ_１＝１１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３６－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．００－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８６－０．９９（ｍ、３Ｈ）。

実施例５６：１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール
（Ｒ）－４－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－２，５－ジフルオロフェノール及び１－ブロモ－２－メチルプロパン－２－オールを用いて、実施例５２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、１－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ
）：ｔ_Ｒ＝０．７７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ_１＝１２．２Ｈｚ、Ｊ_２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．０５－１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．９３－１．００（ｍ、３Ｈ）。

実施例５７：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール
１－アジド－２－フルオロベンゼン及び６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒドを用いて、実施例５４に記載の製法に従って製造。ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）によりｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノールに精製。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６６－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔｄ、Ｊ_１＝７．６Ｈｚ、Ｊ_２＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８－２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ）、１．０１－１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８８－１．０１（ｍ、３Ｈ）。

参照実施例１（Ｒｅｆ１）：ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（５－フェニル－チオフェン－３－イル）－メタノール
イソプロピルマグネシウムクロリド 塩化リチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－５－フェニル－チオフェン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液を０℃にて添加する。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌する。次いで、混合物を－２０℃に冷却し、６－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴまで温まるようにし、この温度で１ｈ撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、ｒａｃ－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（５－フェニル－チオフェン－３－イル）－メタノールを白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝１．０６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．１０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９－７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８８－６．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．９４－１．０７（ｍ、４Ｈ）。

参照実施例２（Ｒｅｆ２）：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－メタノール
工程１：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールの製造
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ／ヘキサン中１．０Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の溶液に、６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の溶液を－４０℃にて滴下により加える。反応混合物を－４０℃にて２５ｍｉｎ撹拌する。次いで、溶液を－７８℃に冷却し、固体の１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を一度に加える。混合物を－７８℃にて
５ｍｉｎ、－４０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで一晩ＲＴに到達させる。Ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．２。

工程２：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙニッケルを加える。得られた黒色の懸濁液を反応が完了するまで４５℃で撹拌する。混合物をろ過し、ＤＣＭとＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－メタノールを灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．７６０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．１０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８６－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）。

参照実施例３（Ｒｅｆ３）：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（２－フェニル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール
工程１：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８５．８５。

工程２：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（２－フェニル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（２－フェニル－２Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝０．８３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２６．１０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６４－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３５－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８７（ｍ、１Ｈ）。

参照実施例４（Ｒｅｆ４）：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－フェニル－チオフェン－２－イル）－メタノール
工程１：ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－
５－イル）（５－フェニルチオフェン－２－イル）メタノールの製造
６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン及び５－フェニルチオフェン－２－カルバルデヒドを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。ＬＣ－ＭＳ（酸性）：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．０９。

工程２：ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－フェニル－チオフェン－２－イル）－メタノールの製造
ｒａｃ－（６－クロロ－３－（エチルチオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）（５－フェニルチオフェン－２－イル）メタノールを用いて、参照実施例２に記載の製法に従って製造。分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製により、ｒａｃ－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－フェニル－チオフェン－２－イル）－メタノールを得る。ＬＣ－ＭＳ（ＱＣ）：ｔ_Ｒ＝１．０３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．００。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ：８．５０－８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７９－６．８１（ｍ、１Ｈ）。

実施例１ａの化合物の絶対キラリティー及び結合モードを、下記の実験方法を用いて、対応する化合物－酵素共結晶のＸ線回折分析により決定した：
１． タンパク質の精製及び共結晶化：
ＩＤＯ１タンパクを文献に記載の方法に従って発現させ、精製した（Ｂｉｏｃｈｅｍ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８１４（２０１１）１９４７－１９５４）。ＩＤＯ１タンパクを、１０ｍＭのＭＥＳ（２－（Ｎ－モルフォリノ）エタンスルホン酸） ｐＨ６．５０、１００ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＴＣＥＰ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）を含むバッファー中で、２９ｍｇ／ｍｌに濃縮した。タンパク質溶液を、２ｍＭの最終濃度で、２７７Ｋにて、実施例１の化合物と３時間インキュベートした。次いで、溶液を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４２４Ｒベンチトップ遠心分離器（ｂｅｎｃｈｔｏｐ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）を用いて、１５，０００ｒｐｍで、２７７Ｋにて、５分間遠心した。遠心した溶液を、３０ｍＭの硫酸リチウム、３０ｍＭの硫酸ナトリウム、３０ｍＭの硫酸カリウム、１００ｍＭの３－モルフォリノ－２－ヒドロキシプロパンスルホン酸／ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ－トリス（ヒドロキシメチル）メタン ｐＨ６．５、１０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ ８０００及び２０％（ｗ／ｖ）の１，５－ペンタンジオールを含む保存溶液と混合した。最後に、スィッティングドロップ（ｓｉｔｔｉｎｇ ｄｒｏｐｓ）からの蒸気拡散により、２９３Ｋにて、ＩＤＯ１と実施例１ａの化合物の共結晶を得た。

２． Ｘ線データ収集及び構造決定：
上記の共結晶をナイロンループを用いて採取し、液体窒素中に直接置いた。シンクロトロンデータを、Ｐａｕｌ Ｓｃｈｅｒｒｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｖｉｌｌｉｇｅｎ、スイス連邦）において、Ｐｉｌａｔｕｓ ２Ｍ－Ｆ検出器を用いて、Ｓｗｉｓｓ Ｌｉｇｈｔ ＳｏｕｒｃｅのビームラインＸ０６ＤＡで収集した。回折像を、プログラムＸＤＳ（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．（２０１０）Ｄ６６、１２５－１３２）を用いて処理した。プログラムＰｈａｓｅｒ（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００７）４０、６５８－６７４）を用いて初期構造（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を解いた。プログラムＲｅｆｍａｃ５（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．（２００４）Ｄ６０、２２８４－２２９５）及びＣｏｏｔ（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．（２０１０）Ｄ６６、４８６－５０１）をそれぞれ用いて、構造の精密化及び再構築を行った。観察された反射のデータ全体より５％をランダムに選択してＲ－ｆｒｅｅを算出した。電子密度の測定に基づいて、実施例１ａの化合物が（Ｒ）－エナンチオマーであることが明確に示された。

より活性の強いエナンチオマーの結合モードは実施例１の化合物のものと同じであるという仮定に基づいて、本発明の化合物の（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置を、実施例２ａ、３ａ、７ａ、８ａ、１０ａ、１１ａ、２０ａ、２１－３１、３３、３４ａ、３５ａ、３６、４０－４２、４４－４７、５２、５３及び５６にあてはめる。

生物学的試験
１） ＩＤＯ１酵素アッセイによる化合物のＩＤＯ阻害活性試験：
Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、均質に精製した（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｔｏ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）Ｎ－末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換え全長ヒトＩＤＯ１を、１０ｍＭのアスコルビン酸、０．４５μＭのメチレンブルー、５０Ｕ／ｍｌのカタラーゼ、０．０１％のＢＳＡ及び０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０を添加した３７．５ｍＭのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、ｐＨ６．５にて、２ｎＭの最終濃度でインキュベートする（Ｓｅｅｇｅｒｓら、ＪＢＳ ２０１４の改変プロトコル）。実施例化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、１０μＭから０．５ｎＭの範囲の最終濃度で酵素に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％である。ＲＴにて３０分間プレインキュベーションした後、Ｌ－トリプトファンを、アッセイバッファー中に５μＭ
の最終濃度で添加することにより反応を開始する。ＲＴにて３０分間インキュベーションした後、２０μｌの反応混合物の３μＬを、２５μＬの脱イオン水を含む深底３８４ウェルプレートに移す。１００％冷メタノール中の２００ｎＭのＬ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）を１００μｌ添加し、次いで、４℃にて３２２０ｘｇで１０分間遠心する。次に、７５μＬの脱イオン水をさらに添加し、次いで、４℃にて３２２０ｘｇで１０分間遠心する。反応生成物であるＮ’－ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）をＬＣＭＳにより定量し、Ｌ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）シグナルに対して正規化する。０．６％のＤＭＳＯ（０％の効果）及びＴＤＯ／ＩＤＯ阻害剤（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について重複して測定を行う。）。ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する（４パラメーターロジスティック曲線モデル）。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。

２） ＴＤＯ２酵素アッセイによる化合物のＴＤＯ阻害活性試験：
Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、均質に精製した、Ｎ－末端ヘキサヒスチジンタグを有するアミノ酸１９－４０７を有する組み換えヒトＴＤＯを、１００μＭのアスコルビン酸、５０Ｕ／ｍｌのカタラーゼ、０．０１％のＢＳＡ及び０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０を添加した７５ｍＭのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、ｐＨ７にて、１５ｎＭの最終濃度でインキュベートする（Ｓｅｅｇｅｒｓら、ＪＢＳ ２０１４の改変プロトコル）。実施例化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、１０μＭから０．５ｎＭの範囲の最終濃度で反応混合物に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％である。ＲＴにて３０分間プレインキュベーションした後、Ｌ－トリプトファンを、アッセイバッファー中に２００μＭの最終濃度で添加することにより反応を開始する。ＲＴにて３０分間インキュベーションした後、３μＬの反応混合物を、２５μＬの脱イオン水を含む深底３８４ウェルプレートに移す。１００％冷メタノール中の２００ｎＭのＬ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）を１００μｌ添加し、次いで、４℃にて３２２０ｘｇで１０分間遠心する。次に、７５μＬの脱イオン水をさらに添加し、次いで、４℃にて３２２０ｘｇで１０分間遠心する。反応生成物であるＮ’－ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）をＬＣＭＳにより定量し、Ｌ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）シグナルに対して正規化する。０．６％のＤＭＳＯ（０％の効果）及びＴＤＯ／ＩＤＯ阻害剤（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について重複して測定を行う。）。ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する（４パラメーターロジスティック曲線モデル）。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。

３） 細胞アッセイにおける化合物のＩＤＯ／ＴＤＯ阻害活性及び毒性試験
ＳＷ４８細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－２３１）を使用して化合物のＴＤＯ阻害活性を測定し、同細胞をＤＭＥＭ高グルコース／ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）／ピルベート９０％（ｖ／ｖ）、ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ｖ／ｖ）中に常に維持する。ＩＦＮｙによる刺激後にＩＤＯ１を上方制御するＳＫＯＶ３細胞（ＮＣＩ、Ｎｏ．０５０３４０５）を用いて化合物のＩＤＯ阻害活性を測定する。ＳＫＯＶ３細胞をＲＰＭＩ９０％（ｖ／ｖ）、ＦＣＳ１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン／ストレプトマイシン
１％（ｖ／ｖ）中に常に維持する。ＳＷ４８又はＳＫＯＶ３細胞を、３８４ウェルプレート中に、それぞれ、１ウェル当たり４５μｌ中に８０００細胞又は１ウェル当たり４５μｌ中に４０００細胞の密度で播く。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２にて２４時間インキュベートする。翌日、段階希釈した１０μｌの化合物（１０μＭ～４０ｎＭの試験濃度範囲）及び２００μＭのＬ－トリプトファンを添加する（ＳＫＶＯ３には、さらにＩＦＮｙが最終濃度５０ｎｇ／ｍｌで添加される。）。３７℃／５％ＣＯ_２にて２４時間インキュベートした後、１ウェル当たり３μｌの上清を、３８４ウェル深底プレートの１ウェル当たり２５μｌのＨ_２Ｏに移し、１ウェル当たり２５μｌの上清を廃棄する（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ ｔｏ ｗａｓｔｅ）。１ウェル当たり２５μｌの上清を残したＳＫＯＶ３及びＳＷ４８細胞プレートをバイアビリティーの測定に使用する（下記参照。）。１ウェル当たり３μｌの上清及び２５μｌのＨ_２Ｏを有する３８４ウェル深底プレートについてさらにＬＣＭＳを行う：メタノール中の２００ｎＭのＬ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）（Ｓｉｇｍａ ６１５８６２）、１００μｌを添加した後、３８４ウェル深底プレートを４℃、３２２０ｘｇにて１０分間遠心し、１ウェル当たり７５μｌのＨ_２Ｏを添加し、４℃、３２２０ｘｇにて１０分間再び遠心する。Ｎ－ホルミルキヌレニン及びキヌレニンをＬＣＭＳにより定量化し、内部標準Ｌ－トリプトファン－（インドール－ｄ５）に対して正規化し、合計を算出する。０．２％のＤＭＳＯ（０％の効果）及びＴＤＯ／ＩＤＯ阻害剤（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、各化合物のＩＣ５０の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について重複して測定を行う。）。ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。

ＮＦＫ及びＫＹＮ産生の阻害は単に細胞毒性の効果によるものである可能性があるため、バイアビリティーアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔａｌｏｇ ＃ Ｇ９２４３）を並行して行う。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し（２５μｌ／ウェル）、暗所で室温にて１５分間インキュベートし、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製のＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを取り扱い説明書に従って使用して、発光を測定する。発光シグナルは存在するＡＴＰ量に比例する。ＡＴＰ量は存在する生存細胞の数に直接比例する。０．２％のＤＭＳＯ（０％の効果）及び毒性化合物（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について重複して測定を行う。）。Ｔｏｘ ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。

実施例１～５７及び参照実施例１～４の化合物について得られた生物学的試験１、２及び３の結果を下記の表１に要約する：

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
   

   

   （式中、
   Ｘ_１は、窒素又は炭素を表し；
   Ｘ_２は、窒素又は炭素を表し；
   Ｒ^１は、
   － Ｃ_１－４－アルキル；
   － Ｃ_３－５－シクロアルキル；又は、
   － ハロゲン；
   を表し；
   Ｒ^２は、
   － 水素；
   － Ｃ_１－３－アルキル；又は、
   － ハロゲン；
   を表し；
   各Ｒ^３は、独立に、
   － Ｃ_１－４－アルキル；
   － Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル；
   － ハロゲン；
   － －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；
   － －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２
   （－－ Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシを表す。）を表すか；
   －－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキルを表すか；
   －－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素環原子を有する４～６員の飽和複素環を形成するか；又は、
   －－ Ｒ^Ｎ１はＣ_１－３－アルキルを表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は１，２－エタンジイルを表して、式（Ｉ）のフラグメント
   

   

   が１－（Ｃ_１－３－アルキル）－２，３－ジヒドロ－インドール－５－イルを表す。）；－ ２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル；
   を表し；
   ｎは、０、１、２、３、４又は５を表す。）。
2. Ｘ_１が、窒素又は炭素を表し；
   Ｘ_２が、窒素又は炭素を表し；
   Ｒ^１が、
   － Ｃ_１－４－アルキル；
   － Ｃ_３－５－シクロアルキル；又は、
   － ハロゲン；
   を表し；
   Ｒ^２が、
   － 水素；又は、
   － Ｃ_１－３－アルキル；
   を表し；
   各Ｒ^３が、独立に、
   － Ｃ_１－４－アルキル；
   － Ｃ_１－３－アルコキシ－Ｃ_１－４－アルキル；
   － ハロゲン；
   － －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；又は、
   － －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシを表す。）を表す。）；
   を表し；
   ｎが、０、１、２、３、４又は５を表す；
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ_１が炭素を表す；請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｘ_２が炭素を表す；請求項１又は２に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、Ｃ_３－５－シクロアルキル又はハロゲンを表す；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、水素又はＣ_１－３－アルキルを表す；請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
7. ｎが、１、２又は３を表し；
   １個の置換基Ｒ^３が、
   － －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；又は、
   － －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２
   （－－ Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシを表す。）を表すか；
   －－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素又はＣ_１－３－アルキルを表すか；
   －－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１個の窒素環原子を有
   する４～６員の飽和複素環を形成する。）；又は、
   － ２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル又は６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル；
   を表し；
   前記１個の置換基は分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３はハロゲンから選択される；
   請求項１、３～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. ｎが、１、２又は３を表し；
   １個の置換基Ｒ^３が、
   － －ＯＲ^４（Ｒ^４は、水素、Ｃ_１－４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_２－５－アルキル、（オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキル又は（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）－Ｃ_１－３－アルキルを表す。）；又は、
   － －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は水素を表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ＣＯ（Ｒ^ＣＯはＣ_１－３－アルコキシを表す。）を表す。）；
   を表し；
   前記１個の置換基は分子の残りの部分への結合点に対してパラ位に結合し、残りのＲ^３が存在する場合には、当該残りのＲ^３はハロゲンから選択される；
   請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
9. 式（Ｉ）のフラグメント
   

   

   が、
   － フェニル、４－ヒドロキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－ブロモ－４－メトキシフェニル、４－メチルフェニル、３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル、３－フルオロ－４－メトキシフェニル、２－フルオロ－３－クロロ－４－メトキシフェニル、３－クロロ－４－メトキシ－５－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－５－クロロフェニル、２，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル、４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、３－フルオロ－４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、４－（メトキシ－カルボキサミド）－フェニル、４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル、４－（メトキシメチル）－フェニル；又は４－エトキシピリジン－３－イル；又は、上記のものに加えて、３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル又は６－エトキシピリジン－３－イル；又は、
   － ３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－フェニル、３－クロロ－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（（３－フルオロ－オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（（オキセタン－３－イル）メトキシ）－フェニル、２，５－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－フェニル、４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル、４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル、１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル、４－アミノ－フェニル、４－（メチルアミノ）－フェニル、４－（ピ
   ロリジン－１－イル）－フェニル、４－ジメチルアミノ－フェニル、２－フルオロ－フェニル又は２，４－ジフルオロ－フェニル；
   を表す；請求項１、３～６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 式（ＩＩ）の化合物でもある；
    

    

    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
11. （６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－（１－フェニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（１－ｐ－トリル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    （４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル；
    ２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ２－クロロ－４－｛４－［（Ｓ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ２－クロロ－４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ２－クロロ－４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェニル）－カルバミン酸 メチルエステル；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（６－エトキシ－ピリジン－３－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    ４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    １－（４－｛４－［（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－｛１－［４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イ
    ル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メトキシメチル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（３－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    ４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    １－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；
    （Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（３－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－エチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；及び
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［３－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. （６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－エチル－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－（５－メチル－１－フェ
    ニル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル）－メタノール；
    ［１－（５－クロロ－２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ピロリジン－１－イル－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－［１－（４－アミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－メチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［１－（４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（４－ジメチルアミノ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－６－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［４－（６－オキサ－１－アザ－スピロ［３．３］ヘプタ－１－イル）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（１－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    ４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノール；
    ４－（２－クロロ－４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール；
    ４－（４－｛４－［（６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－５－メチル－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２－フルオロ－フェノキシ）－２－メチル－ブタン－２－オール；
    （６－クロロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－［５－クロロ－１－（４－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（３－フルオロ－オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－｛１－［２，５－ジフルオロ－４－（オキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル｝－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，４
    －ジフルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２，５－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    １－（４－｛４－［（Ｒ）－（６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－ヒドロキシ－メチル］－［１，２，３］トリアゾール－１－イル｝－２，５－ジフルオロ－フェノキシ）－２－メチル－プロパン－２－オール；及び
    （６－シクロプロピル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－５－イル）－［１－（２－フルオロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル］－メタノール；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
14. 医薬として使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
15. 癌の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。