CN109689652B - 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医学上的应用 - Google Patents

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Abstract

一种通式(I')所示的新的衍生物或其可药用的盐、含有所述衍生物或其可药用的盐的药物组合物及所述衍生物或其可药用的盐的制备方法。所述衍生物或其可药用的盐或含有所述衍生物或其可药用的盐的药物组合物在制备药物，特别是IDO抑制剂药物和治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。其中通式(I')的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医学上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的稠杂环类衍生物或其可药用的盐、含有所述稠杂环类衍生物或其可药用的盐的药物组合物、所述稠杂环类衍生物或其可药用的盐的制备方法以及所述稠杂环类衍生物或其可药用的盐或含有所述稠杂环类衍生物或其可药用的盐的药物组合物在制备药物，特别是IDO抑制剂药物和治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)是一种含血红素的单体蛋白，广泛分布于除肝脏以外的组织中，是犬尿氨酸代谢途径的限速酶，催化色氨酸氧化降解成犬尿氨酸。色氨酸是T细胞增殖的必需氨基酸，同时也是合成神经递质的前体物质。如果细胞微环境中的色氨酸浓度降低，而犬尿氨酸的水平增高，会导致T细胞停滞于G1中期，从而对T细胞的增殖、分化和活性产生影响。
IDO在正常细胞内呈低水平表达，但在很多肿瘤组织中过度表达，导致肿瘤局部色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成，进而介导肿瘤局部的T细胞免疫耐受，在恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥了重要作用。如果IDO的活性受到抑制，肿瘤细胞周围的色氨酸代谢得到有效的阻止，可促进T细胞的生长，从而增强机体免疫系统对抗肿瘤的功能。因此，IDO抑制剂的研发已成为肿瘤免疫治疗药物研究的前沿热点。临床前研究显示IDO1的选择性抑制剂INCB-024360单次给药能有效地把空白小鼠血浆IDO1的活性抑制在IDO缺陷小鼠的水平，重复给药阻碍了CT26肿瘤的扩大(Mol.Cancer Ther.，9(2)，489-98)。目前小分子IDO抑制剂药物还处于临床试验阶段，除了Incyte的INCB-024360(epacadostat)，还有NewLink Genetics的indoximod、NewLink/Genentech的NLG-919和BMS的一个分子。
IDO抑制剂还可以与其它抗肿瘤小分子药物及免疫检查点抑制剂，比如CTLA4、PD-1和PD-L1等抗体进行联合治疗，以加强药物的抗肿瘤疗效。小分子IDO抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合免疫治疗也在临床试验中，比如indoximod/ipilimumab、epacadostat/pembrolizumab、epacadostat/nivolumab、indoximod/MEDI-4736、NLG-919/atezolizumab等，初步结果显示IDO小分子抑制剂具有良好的附加效应(AACR，Abstract#5023，April，2014)。
由于IDO抑制剂在单独和联合免疫治疗多种肿瘤所展示的前景，其开发吸引了众多生物制药公司的关注，现已公开了一系列的IDO抑制剂的专利申请，其中包括WO2007075598A2、WO201507007A1、WO2011056652A1、WO2014186035A1、WO2015082499A2、WO2016026772A1、WO2016073738A2、WO2016073774A2、WO2016051181A1和WO2016037026A1等。经过不断努力，本发明设计了具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的抑制IDO活性的效果和作用。
发明内容
本发明的第一方面提供一种通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式：
Figure GPA0000263280240000031
其中：
环A为苯环或6元杂芳环，其中所述苯环和杂芳环任选被一个或多个G1所取代；
环B为5元杂芳环，其中所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O、S的杂原子并任选被一个或多个G2所取代；
环C不存在，且L为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR、-NRR′、-SR、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代，或
环C为C3-8环烷基环、C3-8环烯基环、3-8元杂环、C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述环烷基环、环烯基环、杂环、芳环和杂芳环任选被一个或多个G3所取代；
L独立地选自C1-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-、-NR1S(O)mC(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)NR1C(O)-、-C(O)NR2C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自卤素、氰基、-OR、-NRR′、-SR、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R和R′各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
或者，R3和R4与它们连结的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
G1、G2和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)mR5或-NR5S(O)mR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)mR8或-NR8S(O)mR9的取代基所取代，且取代基C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR11、-NR11R12、-SR11、4-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
本发明的第二方面提供一种通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式：
Figure GPA0000263280240000051
其中：
环A为苯环或6元杂芳环，其中所述苯环和杂芳环任选被一个或多个G1所取代；
环B为5元杂芳环，其中所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O、S的杂原子并任选被一个或多个G2所取代；
环C为C3-8环烷基环、C3-8环烯基环、3-8元杂环、C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述环烷基环、环烯基环、杂环、芳环和杂芳环任选被一个或多个G3所取代；
L独立地选自C1-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-、-NR1S(O)mC(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)NR1C(O)-、-C(O)NR2C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自卤素、氰基、-OR1、-NR1R2、-SR1、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
或者，R3和R4与它们连结的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
G1、G2和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)mR5或-NR5S(O)mR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)mR8或-NR8S(O)mR9的取代基所取代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代，R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式以及药学上可接受的载体和赋形剂。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物在制备IDO抑制剂药物中的用途。本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物在制备IDO抑制剂药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物。本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防肿瘤的方法，该方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式或包含所述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤的药物的通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式。本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防肿瘤的药物的通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式。
本发明的另一方面涉及药物组合产品，其包含治疗有效量的通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式和另外的抗癌剂。本发明的另一方面涉及药物组合产品，其包含治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式和另外的抗癌剂。
具体实施方式
定义
除非有相反陈述，否则用在本申请说明书和权利要求书中的下列术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数。例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围，例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
术语“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。烷基可以是任选取代的。
术语“烯基”指含有至少一个碳碳双键和通常2至20个碳原子，例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。
术语“炔基”指含有至少一个碳碳三键和通常2至20个碳原子，例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“亚烷基”指衍生自含有1至20个碳原子，例如1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃的二价基团。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基团。环烷基可以是单碳环，通常含有3至7个，优选3至6个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的双环或三环，如十氢萘基。
术语“环烯基”指含有3至14个碳环原子和至少一个碳碳双键的部分不饱和的环状烃基团。环烯基可以是单环，通常含有3至6个碳原子。单环环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。环烯基可选择地可以是稠合到一起的双环。双环环烯基的非限制性实例包括4，5，6，7-四氢-3aH-茚基、八氢萘基和1，6-二氢-并环戊二烯基。
术语“杂环或杂环基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状基团，其包括3至20个环原子，例如可以是3至14个、3至12个、3至10个、3至8个、3至7个、4至7个或5至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，更优选4至7个环原子，最优选5或6个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和氮杂环丁烷基。多环杂环基包括稠合、桥接或螺多环杂环基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实例包括：
Figure GPA0000263280240000091
等。
杂环基可以是任选取代的。
术语“芳基”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括：
Figure GPA0000263280240000092
芳基可以是任选取代的。
术语“杂芳基或杂芳环”指含有5至14个环原子的芳族基团，其中1至4个环原子为选自氧、硫和氮的杂原子。杂芳基优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包括：
Figure GPA0000263280240000093
杂芳基可以是任选取代的。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
化合物
本发明的第一方面涉及上述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式：
Figure GPA0000263280240000101
其中：
环A为苯环或6元杂芳环，其中所述苯环和杂芳环任选被一个或多个G1所取代；
环B为5元杂芳环，其中所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O、S的杂原子并任选被一个或多个G2所取代；
环C不存在，且L为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR、-NRR′、-SR、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代，或
环C为C3-8环烷基环、C3-8环烯基环、3-8元杂环、C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述环烷基环、环烯基环、杂环、芳环和杂芳环任选被一个或多个G3所取代；
L独立地选自C1-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-、-NR1S(O)mC(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)NR1C(O)-、-C(O)NR2C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自卤素、氰基、-OR、-NRR′、-SR、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R和R′各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
或者，R3和R4与它们连结的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
G1、G2和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)mR5或-NR5S(O)mR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)mR8或-NR8S(O)mR9的取代基所取代，且取代基C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR11、-NR11R12、-SR11、4-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在一个优选实施方案中，环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000111
X1、X2和X3各自独立地选自N或CG11；且
G11选自H、卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素或-OH的取代基所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在一个实施方案中，环C不存在，且L选自C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个-OH所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-NH-或-N(C1-6烷基)-替代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C3-7环烷基环、C6-10芳环、5-6元杂环或5-6元杂芳环。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C3-7环烷基环，优选为环己基环、环戊基环，更优选为环己基环。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C6-10芳环，最优选为苯环。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为5-6元杂环，优选为四氢吡喃环。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为5-6元杂芳环，优选为吡啶环或吡唑环。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L选自-C(R3)(R4)NR1C(R3)(R4)-、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-或-NR1C(O)C(R3)(R4)-，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、-OH或C1-4烷基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2NHCH2-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2N(C1-4烷基)CH2-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH(C1-4烷基)NHCH2-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2NHCH(C1-4烷基)-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-NHC(O)NH-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2C(O)NH-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH(C1-4烷基)C(O)NH-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH(OH)C(O)NH-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2C(O)N(OH)-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2C(O)N(C1-4烷基)-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-NHC(O)CH2-。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A未被G1取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A被1、2或3个G1所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A被1个G1所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素或-OH的取代基所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为-OC1-6烷基，优选为甲氧基或乙氧基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为卤素。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素例如氟取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为C3-6环烯基，优选为环戊烯基或环己烯基，更优选为环戊烯基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为5-6元杂芳基，优选为吡啶基或吡唑基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环B未被取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C未被取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被1、2或3个G3所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被2个G3所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被1个G3所取代。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基的取代基所取代，且取代基C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-OC1-4烷基、4-7元杂环基的取代基所取代，且R11选自H或C1-4烷基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为氰基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为卤素，例如氯。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-OC1-6烷基，例如甲氧基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)OH或-C(O)OC1-6烷基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基或-C(O)N(C1-6烷基)2。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)NHC1-6烷基-OH。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C1-6烷基-OH。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)-(5-6元杂环基)，例如-C(O)-吗啉基或-C(O)-哌啶基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)NH-C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)，例如-C(O)NH-亚乙基-吗啉基或-C(O)NH-亚丙基-吗啉基。
关于上文通式(I′)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为任选被-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基取代的吡唑基，例如被-C2H5-O-CH3取代的吡唑基。
应理解，本发明还涉及上述通式(I′)所示的化合物的优选实施方案的任何组合。组合的一些实例在下文给出。然而，本发明并不限于这些组合。
本发明的第一方面的一个实施方案涉及上述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000151
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环、吡啶酮环、吡唑环或四氢吡喃环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-C(R3)(R4)NR1C(R3)(R4)-、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-或-NR1C(O)C(R3)(R4)-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的苯基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基；
G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、C1-6烷基或-OC1-6烷基的取代基所取代，且取代基C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、-OH或C1-4烷基；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、-OC1-4烷基、4-7元杂环基的取代基所取代，且
R11选自H或C1-4烷基。
本发明的第一方面的另一个实施方案涉及上述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000161
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环、吡啶酮环、吡唑环或四氢吡喃环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH(C1-4烷基)NHCH2-、-CH2NHCH(C1-4烷基)-、-NHC(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH(C1-4烷基)C(O)NH-、-CH(OH)C(O)NH-、-CH2C(O)N(OH)-、-CH2C(O)N(C1-4烷基)-或-NHC(O)CH2-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被1或2个卤素取代的苯基、C4-6环烯基、吡啶基或吡唑基；
G3选自卤素、氰基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC1-6烷基-OH、-C(O)-(5-6元杂环基)、-C(O)NH-C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)或任选被-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基取代的吡唑基；且
所述5-6元杂环基选自吗啉基和哌啶基且任选被-OC1-4烷基取代。
本发明的第一方面的一个实施方案涉及上述通式(I′)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，其中所述化合物选自：
Figure GPA0000263280240000162
Figure GPA0000263280240000171
Figure GPA0000263280240000181
Figure GPA0000263280240000191
Figure GPA0000263280240000201
Figure GPA0000263280240000211
Figure GPA0000263280240000221
Figure GPA0000263280240000231
Figure GPA0000263280240000241
本发明的第二方面涉及通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式：
Figure GPA0000263280240000252
其中：
环A为苯环或6元杂芳环，其中所述苯环和杂芳环任选被一个或多个G1所取代；
环B为5元杂芳环，其中所述杂芳环含有1-4个独立选自N、O、S的杂原子并任选被一个或多个G2所取代；
环C为C3-8环烷基环、C3-8环烯基环、3-8元杂环、C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述环烷基环、环烯基环、杂环、芳环和杂芳环任选被一个或多个G3所取代；
L独立地选自C1-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-、-NR1S(O)mC(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)NR1C(O)-、-C(O)NR2C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自卤素、氰基、-OR1、-NR1R2、-SR1、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
或者，R3和R4与它们连结的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
G1、G2和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)mR5或-NR5S(O)mR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)mR8或-NR8S(O)mR9的取代基所取代；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代，R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
本发明的第二方面的一个实施方案涉及上述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000261
X1、X2和X3各自独立地选自N或CG11；
环C为C3-8环烷基环、C3-8环烯基环、3-8元杂环、C6-10芳环或5-10元杂芳环，并任选被一个或多个G3所取代；
L独立地选自C2-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-、-NR1S(O)mC(R3)(R4)-、-C(R3)(R4)NR1C(O)-或-C(O)NR2C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自卤素、氰基、-OR1、-NR1R2、-SR1、C3-6环烷基或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
或者，R3和R4与它们连结的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
G11为H且G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、-OR8的取代基所取代；或
G11和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-6烷基、-OR8的取代基所取代；
R5、R6、R8各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元单环杂环基、5-6元杂芳基或苯基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代，R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
关于上文通式(I)所示的化合物，在一个优选实施方案中，环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000271
其中X1、X2和X3各自独立地选自CG11，G11具有如上所述的定义。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C3-7环烷基环、C6-10芳环或5-6元杂芳环。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C3-7环烷基环，优选为环己基环、环戊基环，更优选为环己基环。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为C6-10芳环，最优选为苯环。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C为5-6元杂芳环，优选为吡啶环。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L选自C2-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-或-NR1S(O)mC(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自-OR1、-NR1R2、-SR1或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代，R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代，R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基，且m为1或2。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L选自C2-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-或-NR1C(O)C(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自-OR1、-NR1R2、-SR1或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代，R1、R2、R3和R4具有如上所述的定义。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-NHC(O)NH-。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2C(O)NH-。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-NHC(O)CH2-。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2NR1CH2-，其中R1选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代，R5和R6各自独立地选自H或C1-4烷基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2NHCH2-。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，L为-CH2N(C1-4烷基)CH2-。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1、G2和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、C1-4烷基或-OC1-4烷基的取代基所取代，R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-3烷基-O-C1-3烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A未被G1取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A被1、2或3个G1所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环A被1个G1所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1选自卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基和杂芳基任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素或-OH的取代基所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为-OC1-6烷基，优选为甲氧基或乙氧基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为卤素。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素例如氟取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为C3-6环烯基，优选为环戊烯基或环己烯基，更优选为环戊烯基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G1为5-6元杂芳基，优选为吡啶基或吡唑基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环B未被取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C未被取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被1、2或3个G3所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被2个G3所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，环C被1个G3所取代。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH或-OC1-4烷基的取代基所取代；R5、R6各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代，R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基。在更优选的实施方案中，上述R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C1-3烷基-O-C1-3烷基或含有氮原子的3-7元杂环基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为氰基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为卤素，例如氯。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-OC1-6烷基，例如甲氧基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)OH或-C(O)OC1-6烷基。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基或-C(O)N(C1-6烷基)2。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C(O)NHC1-6烷基-OH。
关于上文通式(I)所示的化合物，在另一个优选实施方案中，G3为-C1-6烷基-OH。
应理解，本发明还涉及上述通式(I)所示的化合物的优选实施方案的任何组合。组合的一些实例在下文给出。然而，本发明并不限于这些组合。
在本发明第二方面的一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，
其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000311
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为C3-6环烷基环、苯环或5-6元含氮杂芳环，并任选被1、2或3个G3所取代；
L选自C2-6亚烷基、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-、-NR1C(O)C(R3)(R4)-、-OC(O)NR2-、-NR1C(O)O-、-NR1S(O)mNR2-、-C(R3)(R4)S(O)mNR2-或-NR1S(O)mC(R3)(R4)-，其中所述亚烷基任选被选自-OR1、-NR1R2、-SR1或3-7元杂环基的取代基所取代，和/或所述亚烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR1-或-S-替代；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR5、-NR5R6、-SR5的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR5-或-S-替代；
G11为H且G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、C1-4烷基或-OC1-4烷基的取代基所取代，或
G11和G3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6环烯基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH、C1-4烷基或-OC1-4烷基的取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代；
R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基；且
m为1或2。
在本发明第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，
其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000321
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环或吡啶酮环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-NHC(O)NH-、-CH2C(O)NH-或-NHC(O)CH2-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的苯基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烯基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基；
G3选自卤素、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)R5或-C(O)NR5R6，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OH或-OC1-4烷基的取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基或含有氮或氧原子的3-7元杂环基，其中所述C1-6烷基任选被选自-OR11、-NR11R12、-SR11的取代基所取代，和/或所述C1-6烷基中的任一个-CH2-任选被-O-、-NR11-或-S-替代，
R11和R12各自独立地选自H或C1-4烷基。
在本发明第二方面的另一个优选实施方案中，本发明涉及上述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐及它们的混合物形式，
其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure GPA0000263280240000322
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环或吡啶酮环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-CH2NHCH2-、-NHC(O)NH-、-CH2C(O)NH-或-NHC(O)CH2-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被1或2个卤素取代的苯基、C4-6环烯基、吡啶基或吡唑基；且
G3选自卤素、氰基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2或-C(O)NHC1-6烷基-OH。
本发明第二方面的一个实施方案涉及上述通式(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式，其中所述化合物选自：
Figure GPA0000263280240000331
Figure GPA0000263280240000341
Figure GPA0000263280240000351
Figure GPA0000263280240000361
Figure GPA0000263280240000371
Figure GPA0000263280240000381
本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅限于化合物的命名或化学结构式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
本发明还意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
本发明的化合物还可以以前药的形式给予。前药是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键。这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
本发明还涉及通式(I′)或(I)所示的化合物的可药用的盐。可药用的盐是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
本发明还涉及药物组合物。所述药物组合物指含有一种或多种通式(I′)或(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式以及其他组分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明还涉及药物组合产品，所述药物组合产品包含治疗有效量的通式(I′)或(I)所示的化合物或其异构体、前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐或它们的混合物形式和另外的抗癌剂。所述药物组合产品的不同组分可以存在于同一药物组合物中或不同药物组合物中，并且可以以相同或不同的方式同时或相继给药。
合成方法
本发明通式(I′)或(I)所示的化合物可通过以下示例性方法和实施例来制备，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物通过本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献合成或购买。
本发明通式(I′)或(I)所述化合物可用带有氨基的稠杂环类中间体按照方法A所述路线合成：a)可与卤化物在碱催化下发生取代反应或可与醛发生还原氨化反应生成氨化目标产物；b)可与酸或酰氯进行酰胺缩合生成酰胺类目标产物；c)可用强碱脱氢、再与异氰酸酯反应，或可在碱性条件下先与光气反应、然后和另一个氨缩合生成脲类目标产物；d)还可在碱性条件下与氯甲酸酯发生反应生成氨甲酸酯类目标产物。
方法A
Figure GPA0000263280240000411
本发明通式(I′)或(I)所示化合物也可用带有羧基的稠杂环类中间体按照方法B所述路线合成：a)可与氨进行缩合生成酰胺类目标产物；b)可与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和三乙胺混合加热、再与另一个氨反应生成脲类目标产物(Curtius重排)，当稠杂环带有卤素X(比如Br)取代基时，还可在较低温度和较短的时间内进一步通过偶联反应得到衍生目标产物；c)还可进行酸还原、再进一步衍生化。
方法B
Figure GPA0000263280240000412
本发明通式(I′)或(I)所述化合物还可用带有卤素X的稠杂环类中间体按照方法C所述路线合成：a)可进行C-C偶联反应(比如Suzuki偶联)或C-N偶联反应(比如Buchwald偶联和Ullmann偶联)；b)可与丙二酸叔丁酯甲酯偶联、然后脱羧生成乙酸酯类衍生物、碱水解得到酸、再酰胺缩合生成酰胺类目标产物，也可进行酯还原、再进一步衍生化。
方法C
Figure GPA0000263280240000421
中间体D6可按照方法D所述路线制备。D1的氨基先与邻苯二甲酸酐反应得到D2，然后用NBS/AIBN溴化生成溴代物D3，再用六次甲基四胺氨化得到D4，其在醋酸酐/甲酸中加热关环生成中间体D5，最后脱保护得到D6。
方法D
Figure GPA0000263280240000422
中间体E4也可按照方法E所述路线制备。E1经NBS/AIBN溴化生成溴代物E2，然后用六次甲基四胺氨化或用叠氮化钠取代、再用三苯基膦还原得到E3，最后在醋酸酐/甲酸中加热关环或先与甲酸缩合(EDCI/Et3N)、再用三氟醋酸酐脱水关环得到E4。
方法E
Figure GPA0000263280240000423
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定采用BrukerAVANCE-400，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6120)。
HPLC的测定使用安捷伦1200 DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCRGmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc.)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用北京佳维科创科技有限公司GCD-500G高纯氢气发生器和BLT-2000中压氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
缩写HATU是指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
缩写Pd2(dba)3是指三(二亚苄基丙酮)二钯。
缩写BINAP是指2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘。
缩写Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2是指1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物。
缩写EDCI是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
实施例1
1-(4-氰基苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000441
第一步
2-(6-甲基吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将化合物6-甲基吡啶-2-胺1a(20g，185mmol)和邻苯二甲酸酐(27.4g，185mmol)混合加热至190℃，搅拌2小时。冷却至室温，用乙醚打浆搅拌，过滤干燥，得到目标产物2-(6-甲基吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1b(43.1g，黄色固体)，产率：97％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：239[M+1]。
第二步
2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(6-甲基吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1b(20g，84mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(17.6g，100mmol)、偶氮二异丁腈(1.36g，8.4mmol)和四氯化碳(200mL)的混合物加热到83℃反应8小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)，得到目标产物2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1c(11.1g，黄色固体)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：317/319[M+1]。
第三步
2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(6-(溴甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1c(12.3g，38.8mmol)、六亚甲基四胺(8.69g，62.1mmol)和二氯甲烷(500mL)的混合物室温搅拌过夜。过滤，固体溶于乙醇(150mL)，加入浓盐酸(13mL)，加热至50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，得到粗品目标产物2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1d(盐酸盐，18.1g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：254[M+1]。
第四步
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将2-(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1d(盐酸盐，1g，3.4mmol)、醋酸酐(22.2mL)和甲酸(11.1mL)的混合物加热到50℃，搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物倒入2M的碳酸钾溶液中，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到目标产物2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1e(0.189g，黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：264[M+1]。
第五步
咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
将化合物2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)异二氢吲哚-1，3-二酮1e(1.75g，6.65mmol)、水合肼(11.6mL)和甲醇(175mL)混合，加热到72℃，搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得到目标产物咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺1f(700mg)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：134[M+1]。
第六步
1-(4-氰基苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
将咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺1f(200mg，1.5mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(60％，90mg，2.25mmol)，此混合物在0℃搅拌30分钟。加入4-异氰酸根合苯甲腈(324mg，2.25mmol)，室温搅拌2小时。加入甲醇(50mL)淬灭反应。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到20/1)，得到的产物用石油醚/乙酸乙酯(1/1，5mL)打浆搅拌1小时，过滤干燥，得到目标产物1-(4-氰基苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲1(80mg，灰色固体)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：278[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(brs，1H)，9.37(brs，1H)，8.36(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，6.88-6.84(m，2H)。
实施例2
1-(3-腈基苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000461
参照实施例1的操作步骤合成了实施例2，但在第六步中用3-异氰酸根合苯甲腈替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：278[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(brs，1H)，9.27(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.01(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，6.88-6.84(m，2H)。
实施例3
1-(4-氯苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000462
参照实施例1的操作步骤合成了实施例3，但在第六步中用4-氯苯基异氰酸酯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：287/289[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30(brs，1H)，9.13(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87-6.85(m，2H)。
实施例4
1-(3-氯苯基)-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000471
参照实施例1的操作步骤合成了实施例4，但在第六步中用3-氯苯基异氰酸酯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：287/289[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(brs，1H)，9.17(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.74(s，1H)，7.44(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.34-7.33(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，6.87-6.85(m，2H)。
实施例5
1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-甲氧苯基)脲
Figure GPA0000263280240000472
参照实施例1的操作步骤合成了实施例5，但在第六步中用1-异氰酸根合-4-甲氧基苯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：283[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(brs，2H)，8.48(s，1H)，7.42-7.39(m，3H)，7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96-6.83(m，4H)，3.73(s，3H)。
实施例6
1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(3-甲氧苯基)脲
Figure GPA0000263280240000473
参照实施例1的操作步骤合成了实施例6，但在第六步中用1-异氰酸根合-3-甲氧基苯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：283[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(brs，1H)，9.06(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，6.61(dd，J1＝8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.74(s，3H)。
实施例7
3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯
Figure GPA0000263280240000481
参照实施例1的操作步骤合成了实施例7，但在第六步中用3-异氰酸根合苯甲酸甲酯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(brs，1H)，9.14(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.24(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，6.87-6.85(m，2H)，3.86(s，3H)。
实施例8
3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸
Figure GPA0000263280240000482
将化合物3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯7(104mg，0.335mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(5mL/5mL/10mL)的混合溶剂，加入氢氧化锂二水合物(42mg，1.0mmol)，在室温搅拌过夜。加入盐酸(2N，10mL)，用二氯甲烷(50mL×8)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用高效液相制备色谱纯化，得到目标产物3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸8(90mg，灰色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：297[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(brs，1H)，9.40(brs，1H)，9.17(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.17(s，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，6.89-6.86(m，2H)。
实施例9
N-甲基-3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240000491
将化合物3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯7(34mg，0.11mmol)溶于甲胺的乙醇溶液(2mL)，在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱纯化，得到目标产物N-甲基-3-(3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺9(10mg，灰色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：310[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(brs，1H)，9.14(brs，1H)，8.41(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，4H)，6.90-6.87(m，2H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)。
实施例10
1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000492
参照实施例1的操作步骤合成了实施例10，但在第六步中用环己基异氰酸酯替代4-异氰酸根合苯甲腈。
MS m/z(ESI)：259[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(brs，1H)，8.23(brs，1H)，7.39(brs，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝6.8Hz，1H)，6.82(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，3.51(brs，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，1.35-1.20(m，5H)。
实施例11
N-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000493
Figure GPA0000263280240000501
将2-(4-氰基苯基)乙酸(60.4mg，0.375mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N，N-二异丙基乙基胺(97.1mg，0.75mmol)和HATU(214mg，0.56mmol)，在室温搅拌30分钟。加入咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺1f(50mg，0.375mmol)，反应混合物在室温搅拌2小时。加水稀释，用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到目标产物N-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺11(7.1mg，白色固体)，产率：7％。
MS m/z(ESI)：277[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47-7.43(m，2H)，6.85-6.74(m，2H)，3.97(s，2H)。
实施例12
N-(4-氰基苯基)-2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000502
第一步
2-溴-6-(溴甲基)吡啶的制备
将化合物2-溴-6-甲基吡啶12a(25g，145mmol)溶于四氯化碳(250mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(28.5g，160mmol)和偶氮二异丁腈(2.3g，14.5mmol)，在氮气保护下回流搅拌6小时。冷却至室温，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物2-溴-6-(溴甲基)吡啶12b(30g，棕色半固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：252[M+1]。
第二步
(6-溴吡啶-2-基)甲胺的制备
利用2-溴-6-(溴甲基)吡啶12b(30g，120mmol)为原料，参照实施例1中1d的合成方法合成，得到标题产物(6-溴吡啶-2-基)甲胺12c(7.6g，棕色液体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：187/189[M+1]。
第三步
5-溴咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
利用(6-溴吡啶-2-基)甲胺12c(7.6g，41mmol)为原料，参照实施例1中1e的合成方法合成，得到标题产物5-溴咪唑并[1，5-a]吡啶12d(2.7g，棕色液体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：197/199[M+1]。
第四步
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯的制备
将丙二酸二乙酯(4.2g，26mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入氢化钠(60％，0.94g，24mmol)，加热至70℃，搅拌1小时。加入5-溴咪唑并[1，5-a]吡啶12d(1.7g，8.7mmol)和溴化亚铜(0.43g，3mmol)，回流搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)，得到目标产物2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯12e(772mg，棕色油状物)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：277[M+1]。
第五步
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯的制备
将2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸二乙酯12e(772mg，2.6mmol)溶于二甲亚砜(7mL)，加入水(51mg，2.8mmol)和氯化锂(237mg，5.6mmol)，加热至100℃，搅拌16小时。冷却至室温，加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)，得到目标产物2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯12f(350mg，棕色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：205[M+1]。
第六步
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸的制备
将2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯12f(200mg，0.98mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化钠溶液(2M，1mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂甲醇，残余物用盐酸(1N)酸化至pH＝6。过滤，滤饼干燥后得到目标产物2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸12g(130mg，白色固体)，产率：75％。
第七步
N-(4-氰基苯基)-2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
利用2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸12g(80mg，0.45mmol)和4-氨基苯腈(53mg，0.45mmol)为原料，参照实施例11中11的合成方法合成，得到标题产物N-(4-氰基苯基)-2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺12(20mg，绿色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：277[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81-7.76(m，4H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.81(dd，J1＝8.8Hz，J2＝6Hz，1H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，4.18(s，2H)。
实施例13
1-(4-氰基苯基)-3-(8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000521
利用5-氟-6-甲基吡啶-2-胺为起始原料，参照实施例1的操作步骤合成了实施例13。
MS m/z(ESI)：296[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(brs，1H)，9.23(brs，1H)，8.41(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，2H)。
实施例14
1-(4-氰基苯基)-3-(6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000531
第一步
2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶的制备
利用2-溴-3-氟-6-甲基吡啶14a(1.5g，7.94mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到标题产物2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶14b(2.3g，棕色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：270[M+1]。
第二步
(6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺的制备
利用2-溴-6-(溴甲基)-3-氟吡啶14b(2.3g粗品，7.94mmol)为原料，参照实施例1中1d的合成方法合成，得到标题产物(6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺14c(盐酸盐，1.5g，白色固体)，两步产率：78％。
MS m/z(ESI)：205/207[M+1]。
第三步
N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺的制备
将醋酸酐(21mL)和甲酸(9mL)混合，加热至60℃搅拌半小时，向此混合物中加入(6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺14c(盐酸盐，1.5g，6.2mmol)，加热至75℃，搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(100mL)稀释，用碳酸钾溶液调至碱性，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺14d(600mg，黑色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：189/191[M+1]。
第四步
5-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
将N-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺14d(600mg，3.18mmol)溶于甲苯(10mL)，加入三氯氧磷(1.9g，12.9mmol)，反应混合物加热至100℃，搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂。残余物加水(100mL)稀释，用碳酸钾溶液调至碱性，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1到1/1)，得到目标产物5-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶14e(440mg，白固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：171/173[M+1]。
第五步
N-(二苯亚甲基)-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
将5-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶14e(560mg，3.3mmol)、二苯基甲亚胺(706mg，3.9mmol)、Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol)、BINAP(162mg，0.26mmol)、叔丁醇钠(500mg，5.2mmol)和甲苯的混合物加热至100℃，在氩气保护下搅拌6小时。冷却至室温，加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)，得到目标产物N-(二苯亚甲基)-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺14f(190mg，红棕色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：316[M+1]。
第六步
6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
向N-(二苯亚甲基)-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺14f(240mg，0.76mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加盐酸(2N，3mL)，在室温搅拌2小时。加碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到0/1)，得到目标产物6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺14g(70mg，深绿色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：152[M+1]。
第七步
1-(4-氰基苯基)-3-(6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
将6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺14g(70mg，0.46mmol)、4-异氰酸根合苯甲腈(200mg，1.4mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物加热至70℃，搅拌1小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到0/1)，得到目标产物1-(4-氰基苯基)-3-(6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲14(22mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：296[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(brs，1H)，8.96(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65-7.63(m，1H)，7.54(s，1H)，7.01-6.97(m，1H)。
实施例15
1-(4-氰基苯基)-3-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000551
第一步
3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶的制备
向6-甲基-2-硝基吡啶-3-酚15a(5.0g，32.46mmol)、碘甲烷(4.6g，32.46mmol)和二甲基亚砜(50mL)的溶液中加入碳酸钾(8.96g，64.92mmol)，将此混合物在室温搅拌过夜。加水(500mL)稀释，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得到目标产物3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶15b(2.37g，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：169[M+1]。
第二步
6-(溴甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶的制备
利用3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶15b(2.37g，14.1mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到标题产物6-(溴甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶15c(粗品，3g)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：247/249[M+1]。
第三步
(5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲胺的制备
利用6-(溴甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶15c(3g，12.2mmol)为原料，参照实施例1中1d的合成方法合成，得到标题产物(5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲胺15d(粗品，3g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：184[M+1]。
第四步
6-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺的制备
将(5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲胺15d(粗品，1.5g，6.1mmol)、雷尼镍和甲醇(50mL)的混合物在一个大气压的氢气压力下在室温搅拌6小时。过滤，用甲醇(10mL×4)洗涤固体，滤液减压浓缩，得到标题产物6-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺15e(粗品，1.4g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：154[M+1]。
第五步
N-((6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺的制备
利用6-(氨基甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺15e(粗品，1.4g，6.1mmol)为原料，参照实施例14中14d的合成方法合成，得到标题产物N-((6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺15f(500mg)，三步产率：45％。
MS m/z(ESI)：182[M+1]。
第六步
N-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将N-((6-氨基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺15f(400mg，2.2mmol)和醋酸酐(3mL)的混合物加热至80℃，搅拌1小时。冷却至室温，反应液倒入碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物N-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺15g(200mg，深绿色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：206[M+1]。
第七步
6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
将N-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺15g(150mg，0.73mmol)、水合肼(3mL)和甲醇(3mL)的混合物加热至80℃，搅拌3小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得到目标产物6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺15h(70mg，深绿色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：164[M+1]。
第八步
1-(4-氰基苯基)-3-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺15h(60mg，0.37mmol)为原料，参照实施例1中1的合成方法合成，得到标题产物1-(4-氰基苯基)-3-(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲15(3mg，白色固体)，产率：3％。
MS m/z(ESI)：308[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.68-7.64(m，4H)，7.58(d，J＝9.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.04(d，J＝9.8Hz，1H)，3.91(s，3H)。
实施例16
1-(4-氰基苯基)-3-(6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000571
Figure GPA0000263280240000581
第一步
2-溴-6-甲基吡啶-3-酚的制备
将6-甲基吡啶-3-酚16a(10.9g，100mmol)溶于吡啶(400mL)，冷却至0℃，缓慢滴加溴(16g，100mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂。残余物用石油醚/乙酸乙酯＝3/1(50mL)的混合溶剂洗涤，过滤。滤饼在空气中干燥。滤液减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1到2/1)，产物与上述滤饼合并，得到目标产物2-溴-6-甲基吡啶-3-酚16b(12.2g，浅黄色固体)，产率：65％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(brs，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，2.34(s，3H)。
第二步
2-溴-3-乙氧基-6-甲基吡啶的制备
向2-溴-6-甲基吡啶-3-酚16b(9.4g，50mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)和乙腈(100mL)的混合物中加入碘乙烷(9.36g，60mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌4小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂。残余物加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到目标产物2-溴-3-乙氧基-6-甲基吡啶16c(10.1g，白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：216/218[M+1]。
第三步
3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
向2-溴-3-乙氧基-6-甲基吡啶16c(2.16g，10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.817g，1.0mmol)、三乙胺(40mL)和甲醇(20mL)的混合物中通入一氧化碳，在封管中加热至105℃，反应16小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯16d(1.26g，棕色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：196[M+1]。
第四步
6-(溴甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯16d(1.26g，6.5mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到标题产物6-(溴甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16e(0.82g，淡黄色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：274/276[M+1]。
第五步
6-(叠氮甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将6-(溴甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16e(0.82g，3mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入叠氮化钠(0.29g，0.45mmol)，回流搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物6-(叠氮甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16f(0.6g，淡黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：237[M+1]。
第六步
6-(氨基甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将6-(叠氮甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16f(0.6g，2.55mmol)、三苯基膦(1.34g，5.1mmol)、四氢呋喃(20mL)和水(3mL)的混合物加热至60℃，氮气保护下搅拌3小时。溶于乙腈(30mL)中，加入叠氮化钠(0.29g，0.45mmol)，回流搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到20/1)，得到目标产物6-(氨基甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16g(0.18g，浅棕色油状物)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：211[M+1]。
第七步
3-乙氧基-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将6-(氨基甲基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸甲酯16g(0.18g，0.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入甲酸(79mg，1.7mmol)、EDCI(0.25g，1.3mmol)和三乙胺(0.26g，2.6mmol)，在室温搅拌1小时。加二氯甲烷(10mL)稀释，用水(20mL)洗涤。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物3-乙氧基-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯16h(0.19g，无色粘稠状液体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：239[M+1]。
第八步
6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的制备
将3-乙氧基-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯16h(0.19g，0.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟醋酸酐(0.5mL)，在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到目标产物6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯16i(0.16g，黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：221[M+1]。
第九步
6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸的制备
向6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯16i(40mg，0.18mmol)和甲醇(5mL)的混合物中加入氢氧化钠溶液(15％，2mL)，在室温搅拌1小时。减压除去有机溶剂，残余物加水(10mL)稀释，用盐酸(3N)酸化至pH＝4，用二氯甲烷/甲醇＝20/1(20mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸16j(14mg，浅棕色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：207[M+1]。
第十步
1-(4-氰基苯基)-3-(6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
向6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸16j(14mg，0.068mmol)、三乙胺(9mg，0.088mmol)和甲苯(2mL)的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(22mg，0.082mmol)，加热至100℃，氮气保护下搅拌20分钟。加入4-氨基苯甲腈(12mg，0.1mmol)，反应混合物在100℃下继续搅拌30分钟。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(20mL)，加水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝12/1)，得到目标产物1-(4-氰基苯基)-3-(6-乙氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲16(6mg，灰色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：322[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(brs，1H)，8.67(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝9.7Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.01(d，J＝9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例17
1-(4-氰基苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000611
Figure GPA0000263280240000621
第一步
5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物的制备
将5-溴-2-甲基吡啶17a(25g，145mmol)、3-氯过氧苯甲酸(31.35g，218mmol)和三氯甲烷(300mL)的混合物加热至70℃，搅拌2小时。冷却至室温，用碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物17b(20.5g，黄色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：188[M+1]。
第二步
3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶的制备
将5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物17b(20.5g，109mmol)、三甲基氰硅烷(43.25g，436mmol)、三乙胺(33.0g，327mmol)和乙腈(500mL)的混合物加热至100℃，搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到目标产物3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶17c(17.1g，黄色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：197/199[M+1]。
第三步
3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸的制备
将3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶17c(15g，76.1mmol)、氢氧化钠溶液(4N，56mL，228mmol)和乙醇(150mL)的混合物加热至90℃，搅拌过夜。冷却至室温，用盐酸酸化，减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷洗涤，得到目标产物3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸17d(15.8g，油状物)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：216/218[M+1]。
第四步
3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸17d(15.8g，73.1mmol)、二氯亚砜(6.8mL)和甲醇(30mL)的混合物加热至80℃，搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，加水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯17e(15g，黄色油状物)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：230/232[M+1]。
第五步
3-溴-6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯17e(15g，65.2mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到标题产物3-溴-6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯17f(16.7g，黄色油状物)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：310[M+1]。
第六步
6-(氨基甲基)-3-溴吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用3-溴-6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯17f(16.7g，54.0mmol)为原料，参照实施例1中1d的合成方法合成，得到标题产物6-(氨基甲基)-3-溴吡啶-2-甲酸甲酯17g(12.1g，白色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：245[M+1]。
第七步
6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的制备
利用6-(氨基甲基)-3-溴吡啶-2-甲酸甲酯17g(12.1g，49.4mmol)为原料，参照实施例1中1e的合成方法合成，得到标题产物6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯17h(0.73g，黄色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI)：255[M+1]。
第八步
6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的制备
将6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯17h(0.67g，2.6mmol)、苯硼酸(0.476g，3.9mmol)、碳酸钠(0.827g，7.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.425g，0.52mmol)、二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合物加热至100℃，在氮气保护下搅拌5小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯17i(0.43g，白色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：253[M+1]。
第九步
6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸的制备
利用6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯17i(0.252g，1.0mmol)为原料，参照实施例16中16j的合成方法合成，得到标题产物6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸17j(0.20g，灰色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：239[M+1]。
第十步
1-(4-氰基苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸17j(50mg，0.21mmol)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到标题产物1-(4-氰基苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲17(28mg，灰色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：354[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(brs，1H)，8.83(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.49-7.42(m，4H)，7.38-7.34(m，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例18
1-(4-氰基苯基)-3-(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000641
Figure GPA0000263280240000651
第一步
4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的制备
将4-羟基吡啶-2，6-二甲酸18a(10g，54.6mmol)、五氯化磷(56g，272mmol)和三氯甲烷(30mL)的混合物加热至80℃，搅拌三天。冷却至室温，缓慢加入甲醇(20mL)，得到的混合物在室温搅拌2小时，用碳酸氢钠溶液调至碱性，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱分离纯化，得到目标产物4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯18b(8g，白色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：230[M+1]。
第二步
4-苯基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯的制备
将4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯18b(0.8g，3.62mmol)、苯硼酸(0.88g，7.2mmol)、氟化铯(1.4g，9.1mmol)、醋酸钯(81mg，0.36mmol)、三(2-甲基苯基)膦(110mg，0.36mmol)、二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合物加热至100℃，在氮气保护下搅拌过夜。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得到目标产物4-苯基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯18c(0.65g，白色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：272[M+1]。
第三步
6-(羟甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将4-苯基吡啶-2，6-二甲酸二甲酯18c(0.65g，2.4mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(182mg，4.79mmol)，搅拌30分钟。加浓盐酸淬灭至pH＝2，减压除去甲醇，加入水(30mL)，用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物6-(羟甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18d(0.5g)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：244[M+1]。
第四步
6-(氯甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
将6-(羟甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18d(0.5g，2.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入二氯亚砜(0.5mL)，在室温搅拌过夜。加过量的饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物6-(氯甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18e(0.55g)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：262[M+1]。
第五步
6-(叠氮甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用6-(氯甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18e(550mg，2.10mmol)为原料，参照实施例16中16f的合成方法合成，得到标题产物6-(叠氮甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18f(0.5g)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：269[M+1]。
第六步
6-(氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用6-(叠氮甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18f(0.5g，1.86mmol)为原料，参照实施例16中16g的合成方法合成，得到标题产物6-(氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18g(0.35g)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：243[M+1]。
第七步
6-(甲酰氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯的制备
利用6-(氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18g(0.35g，1.45mmol)为原料，参照实施例16中16g的合成方法合成，得到标题产物6-(甲酰氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18h(0.35g)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：271[M+1]。
第八步
7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯的制备
利用6-(甲酰氨基甲基)-4-苯基吡啶-2-甲酸甲酯18h(0.35g，1.3mmol)为原料，参照实施例16中16i的合成方法合成，得到标题产物7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯18i(0.25g)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：253[M+1]。
第九步
7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸的制备
利用7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯18i(100mg，0.4mmol)为原料，参照实施例16中16j的合成方法合成，得到标题产物7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸18j(80mg)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：239[M+1]。
第十步
1，3-二(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸18j(100mg，0.4mmol)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到标题产物1，3-二(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲18k(11mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：445[M+1]。
第十一步
1-(4-氰基苯基)-3-(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
将1，3-二(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲18k(50mg，0.11mmol)、4-氨基苯腈(132mg，1.1mmol)和甲苯(20mL)的混合物加热至110℃，搅拌4小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱分离纯化，进一步用高效液相制备色谱纯化，得到目标产物1-(4-氰基苯基)-3-(7-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲18(5mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：354[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(brs，1H)，9.37(brs，1H)，8.39(brs，1H)，7.79-7.71(m，7H)，7.52-7.48(m，3H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(s，1H)。
实施例19
1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲
Figure GPA0000263280240000681
利用2，3-二氯-6-甲基吡啶为起始原料，参照实施例16中第三步到第十步的合成方法合成了实施例19。
MS m/z(ESI)：312[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.06(s，1H)，8.32(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.94(d，J＝9.5Hz，1H)。
实施例20
1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲
Figure GPA0000263280240000682
利用4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯为起始原料，参照实施例16中第三步到第十步的合成方法合成了实施例20。
MS m/z(ESI)：312[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，9.66(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例21
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000683
第一步
6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸的制备
利用6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯17h(0.46g，1.8mmol)为原料，参照实施例16中16j的合成方法合成，得到标题产物6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸21a(0.35g，白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：241/243[M+1]。
第二步
1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲的制备
利用6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸21a(0.17g，0.71mmol)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到标题产物1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲21b(84mg，白色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI)：356/358[M+1]。
第三步
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲21b(84mg，0.07mmol)为原料，参照实施例17中17i的合成方法合成，得到标题产物1-(4-氰基苯基)-3-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲21(4mg，固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(brs，1H)，8.84(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.58-7.49(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，6.92-6.85(m，2H)。
实施例22
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(3-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000691
参照实施例21的操作步骤合成了实施例22，但在第三步中用(3-氟苯基)硼酸替代(4-氟苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(brs，1H)，8.88(brs，1H)，8.33(s，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.56-7.46(m，3H)，7.33-7.31(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，6.94(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例23
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(2-氟苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000701
参照实施例21的操作步骤合成了实施例23，但在第三步中用(2-氟苯基)硼酸替代(4-氟苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(brs，1H)，8.85(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53-7.51(m，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例24
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000702
参照实施例21的操作步骤合成了实施例24，但在第三步中用2-(环戊-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷替代(4-氟苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：344[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.40(s，1H)，7.98(s，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，3H)，7.47-7.31(m，2H)，6.35-6.30(m，1H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，2.61-2.54(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)。
实施例25
1-(4-氰基苯基)-3-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000711
参照实施例21的操作步骤合成了实施例25，但在第三步中用吡啶-3-基硼酸替代(4-氟苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：355[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(brs，1H)，8.99(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.64-7.62(m，3H)，7.48-7.41(m，4H)，6.91-6.89(m，1H)。
实施例26
1-(6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-(4-氰基苯基)脲
Figure GPA0000263280240000712
参照实施例21的操作步骤合成了实施例26，但在第三步中用(1H-吡唑-3-基)硼酸替代(4-氟苯基)硼酸。
MS m/z(ESI)：344[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.08(brs，1H)，10.14(brs，1H)，9.35(brs，1H)，8.16(s，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.65(s，1H)。
实施例27
4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸
Figure GPA0000263280240000713
第一步
4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯的制备
利用6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸17j(150mg，0.63mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(143mg，0.95mmol)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到目标产物4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯27a(55mg，黑色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：387[M+1]。
第二步
4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸的制备
将化合物4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯27a(55mg，0.14mmol)溶于甲醇和水的混合溶剂(10mL，1/1)中，加入氢氧化锂一水合物(59mg，1.4mmol)，在室温搅拌16小时。然后用稀盐酸调节至pH＝5，减压除去溶剂，残余物用高效液相制备色谱纯化，得到目标产物4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸27(10mg，白色固体)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：373[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62-7.44(m，7H)，7.37(d，J＝9.4Hz，1H)。
实施例28
N-甲基-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240000721
参照实施例17的操作步骤合成了实施例28，但在第十步中用N-甲基4-氨基苯甲酰胺替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：386[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56-7.44(m，6H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，J1＝30.4Hz，J2＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，2.92(s，3H)。
实施例29
4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240000731
参照实施例17的操作步骤合成了实施例29，但在第十步中用4-氨基苯甲酰胺替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.68(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.47(m，7H)，7.43(d，J＝9.5Hz，1H)。
实施例30
N-(2-羟基乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240000732
第一步
2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺的制备
将化合物2-氨基-乙醇30a(1.22g，20mmol)、咪唑(2.7g，40mmol)和二氯甲烷(50mL)在室温混合，加入二甲基叔丁基氯硅烷(3.2g，21mmol)，在室温下搅拌15小时。反应完成后加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂后得到目标产物2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺30b(3.5g，黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：176[M+1]。
第二步
N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺的制备
将化合物2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺30b(3.3g，18.8mmol)、对硝基苯甲酸(3.8g，22.6mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(8.6g，22.6mmol)、二异丙基乙基胺(4.87g，37.6mmol)和二氯甲烷(100mL)混合，在常温下搅拌15小时。减压除去溶剂并用乙酸乙酯稀释，得到的溶液用饱和食盐水洗涤，再次减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)，得到目标产物N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺30c(4.25g，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：325[M+1]。
第三步
N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氨基苯甲酰胺的制备
将化合物N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-硝基苯甲酰胺30c(2.7g，8.3mmol)、钯炭(200mg)和甲醇(100mL)混合，除氧，在氢气气氛下在室温搅拌16小时。减压除去溶剂得到目标产物N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氨基苯甲酰胺30d(2.15g，黄色油状物)粗品，不经过其他纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：295[M+1]。
第四步
N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺的制备
利用N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-氨基苯甲酰胺30d(280mg，0.95mmol)为原料，参照实施例16中16的的合成方法合成，得到N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺30e(70mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：530[M+1]。
第五步
N-(2-羟基乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺的制备
将化合物N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺30e(70mg，0.15mmol)和二氯甲烷(10mL)混合，加入氯化氢的乙醇溶液(4M，2mL，8mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝9，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到目标产物N-(2-羟基乙基)-4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酰胺30(30mg，灰白色固体)，产率48％。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49(dt，J1＝7.7Hz，J2＝5.9Hz，3H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝6.9Hz，1H)，7.01(d，J＝9.3Hz，1H)，3.72(t，J＝5.8Hz，2H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)。
实施例31
1-(4-(羟甲基)苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000751
将4-(3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲基)苯甲酸甲酯27a(100mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入氢化铝锂(42mg，0.78mmol)。搅拌3小时后将反应混合物倒入冰水中，过滤。滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物1-(4-(羟甲基)苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲31(33mg，白色固体)产率：34％。
MS m/z(ESI)：359[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55-7.46(m，5H)，7.45-7.25(m，5H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，4.56(s，2H)。
实施例32
1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000761
参照实施例17的操作步骤合成了实施例32，但在第十步中用5-氨基-2-氰基吡啶替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：355[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.37(s，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58-7.34(m，6H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例33
1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000762
参照实施例17的操作步骤合成了实施例33，但在第十步中用6-氨基-3-氰基吡啶替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：355[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.68(s，1H)，8.56(d，J＝2.Hz，1H)，8.19(d，J＝1.2Hz，1H)，8.07(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.61-7.35(m，7H)。
实施例34
1-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000771
参照实施例17的操作步骤合成了实施例34，但在第十步中用4-氨基-2-甲氧基苯甲腈替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：384[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38-8.24(m，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50(dd，J1＝10.8Hz，J2＝4.4Hz，4H)，7.45-7.26(m，3H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，3.96(s，3H)。
实施例35
1-(4-氰基-2-甲氧苯基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000772
参照实施例17的操作步骤合成了实施例35，但在第十步中用4-氨基-3-甲氧基苯甲腈替代4-氨基苯甲腈。
MS m/z(ESI)：384[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57-7.37(m，8H)，7.01-6.91(m，2H)，3.90(s，3H)。
实施例36
1-(4-氰基环己基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000773
第一步
(4-氨基甲酰环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸36a(972mg，4.0mmol)、二异丙基乙基胺(774mg，6.0mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.8g，4.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入固体氯化铵(1.06g，20.0mmol)，在室温下搅拌14小时。减压除去溶剂后，加入水(20mL)并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到目标产物(4-氨基甲酰环己基)氨基甲酸叔丁酯36b(500mg，灰色固体)，产率52％。
MS m/z(ESI)：243[M+1]。
第二步
(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-氨基甲酰环己基)氨基甲酸叔丁酯36b(500mg，2.07mmol)与吡啶(5mL)混合，冷却到0℃，然后加入三氯氧磷(1.58g，10.35mmol)，搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目标产物(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯36c(140mg，0.63mmol)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：225[M+1]。
第三步
4-氨基环己烷-1-甲腈的制备
将(4-氰基环己基)氨基甲酸叔丁酯36c(140mg，0.63mmol)溶于二氯甲烷，加入氯化氢的乙醇溶液(4M，2mL)。在室温下继续搅拌2小时，减压除去溶剂得到目标产物4-氨基环己烷-1-甲腈36d(100mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：125[M+1]。
第四步
1-(4-氰基环己基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用4-氨基环己烷-1-甲腈36d(100mg，粗品)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到1-(4-氰基环己基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲36(27mg，白色固体)，两步产率：24％。
MS m/z(ESI)：360[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50-7.38(m，5H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，3.59(t，J＝9.7Hz，1H)，3.05-2.92(m，1H)，1.99-1.69(m，6H)，1.56(dd，J1＝17.3Hz，J2＝7.1Hz，2H)。
实施例37
N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000791
第一步
2-溴-6-甲基吡啶-3-胺的制备
将6-甲基吡啶-3-胺37a(10.8g，100mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，冷却至0℃，1小时内缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，100mmol)，然后反应液继续在0℃搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物2-溴-6-甲基吡啶-3-胺37b(17.3g，浅棕色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：187/189[M+1]。
第二步
2-氯-3-碘-6-甲基吡啶的制备
将2-溴-6-甲基吡啶-3-胺37b(17.3g，92.5mmol)溶于浓盐酸(37％，200mL)，冷却至0℃，缓慢加入亚硝酸钠(12.8g，185mmol)溶液(40mL)，控制温度在5℃以下，然后反应液继续在0℃搅拌20分钟。将碘化钾(46.1g，278mmol)溶于水(50mL)，缓慢加入上述反应液中，保持温度在10℃以下，然后反应液继续在10-15℃搅拌30分钟。反应液用氢氧化钠中和，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相并经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到目标产物2-氯-3-碘-6-甲基吡啶37c(14g，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：254[M+1]。
第三步
2-氯-6-甲基-3-苯基吡啶的制备
将2-氯-3-碘-6-甲基吡啶37c(9.0g，35.6mmol)、苯硼酸(6.5g，53.4mmol)、碳酸钠(7.5g，71.2mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.9g，3.56mmol)、二氧六环(200mL)和水(50mL)的混合物加热至60℃，在氮气保护下搅拌过夜。冷却至室温，加水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到目标产物2-氯-6-甲基-3-苯基吡啶37d(4.5g，黄色油状物)，产率：62％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.40(m，5H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，2.59(s，3H)。
第四步
6-(溴甲基)-2-氯-3-苯基吡啶的制备
利用2-氯-6-甲基-3-苯基吡啶37d(7g，34.5mmol)为原料，参照实施例1中1c的合成方法合成，得到6-(溴甲基)-2-氯-3-苯基吡啶37e(5g)，产率：51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.40(m，5H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(s，2H)。
第五步
2-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备
将6-(溴甲基)-2-氯-3-苯基吡啶37e(15g，46.2mmol)、1，3-二氧代异二氢吲哚钾盐(12.8g，69.2mmol)和乙腈(150mL)的混合物加热至回流，搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到目标产物2-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮37f(15g，白色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)：349/351[M+1]。
第六步
(6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲胺的制备
将2-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮37f(15g，43.1mmol)、水合肼(4.3g，86.2mmol)和乙醇(100mL)的混合物加热至回流，搅拌2小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加二氯甲烷，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标产物(6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲胺37g(7g)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：219/221[M+1]。
第七步
N-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺的制备
利用(6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲胺37g(7g，32.1mmol)为原料，参照实施例18中18h的合成方法合成，得到N-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺37h(8g)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：247/249[M+1]。
第八步
5-氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
利用N-((6-氯-5-苯基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺37h(7g，28.5mmol)为原料，参照实施例16中16i的合成方法合成，得到5-氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶37i(5g，黄色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：229/231[M+1]。
第九步
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯的制备
将5-氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶37i(0.343g，1.5mmol)、丙二酸叔丁酯甲酯(1.57g，9mmol)、碳酸铯(2.45g，7.5mmol)、Pd2(dba)3(0.275g，0.3mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.347g，0.6mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物加热至150℃，在氮气保护下搅拌6小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1)层析纯化，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯37j(0.2g，深棕色粘稠物)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：367[M+1]。
第十步
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸甲酯的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯37j(0.2g，0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝16/1)，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸甲酯37k(70mg，深棕色粘稠物)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：267[M+1]。
第十一步
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸的制备
利用2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸甲酯37k(70mg，0.26mmol)为原料，参照实施例16中16j的合成方法合成，得到2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(15mg)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：253[M+1]。
第十二步
N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(15mg，0.059mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(34mg，0.089mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入4-氨基苯甲腈(14mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(23mg，0.18mmol)，在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(10mL)，加水(10mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝16/1)，得到目标产物N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺37(3.4mg，灰色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82-7.75(m，4H)，7.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，6H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13(s，2H)。
实施例38
N-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000831
第一步
N-(二苯亚甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
利用5-氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶37i(0.30g，1.3mmol)为原料，参照实施例14中14f的合成方法合成，得到标题产物N-(二苯亚甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺38a(0.48g，白色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：374[M+1]。
第二步
6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺的制备
利用N-(二苯亚甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺38a(0.48g，1.28mmol)为原料，参照实施例14中14g的合成方法合成，得到标题产物6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺38b(80mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：210[M+1]。
第三步
N-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺的制备
将6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-胺38b(28mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)与N，N-二甲基甲酰胺(0.15mL)的混合溶剂中，加入2-(4-氰基苯基)乙酸(33mg，0.2mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52mg，0.26mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌4小时。加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱层析纯化，得到目标产物N-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-(4-氰基苯基)乙酰胺38(10mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(brs，1H)，8.12(brs，1H)，7.57-7.46(m，4H)，7.39-7.32(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，3.72(s，2H)。
实施例39
1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲
Figure GPA0000263280240000841
第一步
2-(苄氧基)-5-硝基吡啶的制备
将苄醇39a(324mg，3.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后在0℃下加入氢化钠(180mg，纯度60％，4.5mmol)并继续搅拌30分钟。然后加入2-氯-5-硝基吡啶(476mg，3.0mmol)并在室温下继续搅拌2小时。然后加入水(20mL)并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到目标产物2-(苄氧基)-5-硝基吡啶39b(500mg，黄色固体)，产率72％。
MS m/z(ESI)：231[M+1]。
第二步
6-(苄氧基)吡啶-3-胺的制备
将2-(苄氧基)-5-硝基吡啶15b(500mg，2.17mmol)溶于四氢呋喃和水(30mL，1/1)的混合溶剂，依次加入铁粉(200mg，3.57mmol)和氯化铵固体(1.16g，21.7mmol)并加热回流24小时。冷却至室温后，过滤，滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到目标产物6-(苄氧基)吡啶-3-胺39c(310mg)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：201[M+1]。
第三步
1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
利用6-(苄氧基)吡啶-3-胺39c(189mg，0.95mmol)为原料，参照实施例16中16的合成方法合成，得到1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲39d(80mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：436[M+1]。
第四步
1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲的制备
将化合物1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲39d(80mg，0.18mmol)、钯炭(20mg)、乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)混合，除氧，在氢气气氛下在室温搅拌6小时。过滤后减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到目标产物1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)脲39(20mg，灰色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：346[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58-7.46(m，6H)，7.45-7.37(m，2H)，6.98(d，J＝9.3Hz，1H)，6.51(d，J＝9.6Hz，1H)。
实施例40
N-(4-氰基-2-(羟甲基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000861
第一步
4-氨基-3-(羟甲基)苯甲腈的制备
将化合物2-氨基-5-氰基苯甲酸40a(162mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却到0℃，然后逐滴加入硼烷-二甲硫醚加合物的四氢呋喃溶液(2M，1.5mL，3.0mmol)，逐渐升到室温并继续搅拌6小时。用甲醇淬灭反应，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目标产物4-氨基-3-(羟甲基)苯甲腈40b(50mg，白色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：149[M+1]。
第二步
4-氨基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲腈的制备
将化合物4-氨基-3-(羟甲基)苯甲腈40b(210mg，1.4mmol)、咪唑(190mg，2.8mmol)、二氯甲烷(20mL)和叔丁基二甲基氯硅烷(255mg，1.7mmol)依次在0℃下混合，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物4-氨基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲腈40c(330mg，黄色油状物)，产率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝1.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.67(s，2H)，0.91(s，9H)，0.11-0.08(s，6H)。
第三步
N-(4-氰基-2-(羟甲基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将4-氨基-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲腈40c(20mg，0.08mmol)和2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(36mg，0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(38mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(20mg，0.24mmol)，在室温下搅拌2小时，然后加热到65℃，继续搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并减压除去溶剂，残余物用高效反相制备液相色谱纯化，得到目标产物N-(4-氰基-2-(羟甲基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺40(1.7mg，白色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：383[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.53-7.43(m，7H)，7.39-7.32(m，2H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.07(s，2H)。
实施例41
N-(4-氰基苯基)-2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000871
第一步
2-(4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.3M，46mL，60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却到0℃，逐滴加入4-氯-2-甲基吡啶41a(2.55g，20mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。加入碳酸二乙酯(4.72g，40mmol)，继续搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，减压除去有机溶剂，残余物加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到目标产物2-(4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯41b(3.4g，淡黄色液体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：200[M+1]。
第二步
4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物的制备
将化合物2-(4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯41b(3.4g，17mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入间氯过氧苯甲酸(5.86g，34mmol)，在室温搅拌30分钟。反应混合物依次用饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1到1/1)，得到目标产物4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物41c(1.45g，淡黄色油状物)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：216[M+1]。
第三步
2-(4-氯-6-氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将4-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物41c(1.45g，6.72mmol)溶于乙腈(10mL)和三乙胺(40mL)，加入三甲基氰硅烷(6.67g，67.2mmol)，此反应混合物于封管中加热到90℃，搅拌24小时。冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到1/1)，得到目标产物2-(4-氯-6-氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯41d(230mg，浅棕色油状物)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：225[M+1]。
第四步
2-(6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将2-(4-氯-6-氰基吡啶-2-基)乙酸乙酯41d(112mg，0.5mmol)溶于乙醇(20mL)，加入雷尼镍(0.4g)，氢气反复置换6次，然后在气球压力的氢气气氛下在室温搅拌2小时。过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标产物2-(6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯41e(130mg，棕色油状物，粗品)，产率：100％。产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：229[M+1]。
第五步
2-(4-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯的制备
将2-(6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯41e(130mg，0.5mmol，粗品)溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入甲酸(35mg，0.75mmol)、三乙胺(152mg，1.5mmol)和EDCI(144mg，0.75mmol)，在室温搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1到1/1)，得到目标产物2-(4-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯41f(65mg，无色油状物)，两步产率：50％。
MS m/z(ESI)：257[M+1]。
第六步
2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯的制备
将2-(4-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-基)乙酸乙酯41f(65mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟醋酸酐(2mL)，在室温搅拌10分钟。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯41g(60mg，淡黄色油状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：239[M+1]。
第七步
2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸的制备
向2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯41g(60mg，0.25mmol)、甲醇(4mL)和水(1mL)的混合物中加入氢氧化钠(50mg，1.25mmol)，在室温搅拌10分钟。减压除去有机溶剂，残余物加水(5mL)稀释，用盐酸(2M)酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸41h(42mg，白色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：211[M+1]。
第八步
N-(4-氰基苯基)-2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸41h(42mg，0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(114mg，0.3mmol)，在室温搅拌5分钟。然后加入4-氨基苯甲腈(47mg，0.4mmol)和三乙胺(61mg，0.6mmol)，继续搅拌5分钟。减压除去溶剂，残余物加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相并减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目标产物N-(4-氰基苯基)-2-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺41(30mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81-7.75(m，4H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.76(d，J＝1.9Hz，1H)，4.23(s，2H)。
实施例42
4-((((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈
Figure GPA0000263280240000901
第一步
6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈的制备
将5-氯-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶37i(0.2g，0.87mmol)、氰化锌(62mg，0.52mmol)、锌粉(17mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(156mg，0.17mmol)、1，1′-双二苯基膦二茂铁(95mg，0.17mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物加热至150℃，在氮气保护下搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，得到目标产物6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈42a(200mg)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：220[M+1]。
第二步
(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺的制备
将6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈42a(200mg，0.87mmol)和硼烷四氢呋喃络合物(1M，5mL，5mmol)的混合物加热至回流，在氮气保护下搅拌2小时。冷却至室温，加入甲醇淬灭，在室温搅拌过夜，减压除去溶剂，得到目标产物(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺42b(120mg)，两步产率：62％。
MS m/z(ESI)：224[M+1]。
第三步
4-((((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈的制备
将(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺42b(75mg，0.34mmol)溶于甲醇(5mL)，加入4-甲酰基苯甲腈(66mg，0.5mmol)，在室温搅拌2小时。冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(214mg，1.01mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌1小时。倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到目标产物4-((((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈42(37mg，棕色油状物)，产率：33％。
MS m/z(ES)：339[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.36(m，7H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.75(s，2H)。
实施例43
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000921
N-(4-氰基苯基)-N-甲基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(30mg，0.12mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(68mg，0.18mmol)、4-(甲基氨基)苯甲腈(24mg，0.18mmol)、二异丙基乙基胺(31mg，0.24mmol)和二氯甲烷(10mL)于室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱层析纯化，得到目标产物N-(4-氰基苯基)-N-甲基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺43(3mg，白色固体)，产率：7％。
MS m/z(ESI)：367[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.68(d，J＝6.3Hz，2H)，7.51-7.37(m，9H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.35(s，3H)。
实施例44
N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酰胺
Figure GPA0000263280240000922
第一步
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸乙酯的制备
将二异丙基胺(48mg，0.48mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冷却到-78℃。然后在氮气气氛下加入正丁基锂的己烷溶液(2.4M，0.2mL，0.48mmol)。反应混合物逐渐升温至-40℃并继续搅拌1h。然后向反应混合物中加入2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯44a(67mg，0.24mmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)。反应混合物继续在-40℃搅拌1h，然后加入碘甲烷(102mg，0.72mmol)。反应混合物逐渐升温到0℃后，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸乙酯44b(68mg，粗品)，产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：295[M+1]
第二步
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸乙酯44b(68mg，粗品)溶于甲醇(1mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(37mg，0.92mmol)。室温下搅拌1小时后，用1M盐酸调节至pH＝5，然后用乙酸乙酯(10mL×8)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸44c(38mg，粗品)，产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：267[M+1]
第三步
N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酰胺的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酸44c(38mg，粗品)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入草酰氯(0.2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.025mL)并继续搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷(1mL)溶解后，逐滴加入4-氨基苯甲腈(20mg，0.17mmol)和NaH(60％，9mg，0.21mmol)的混合物中，在室温搅拌1小时。反应用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相并经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化得到目标产物N-(4-氰基苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙酰胺44(3.2mg，白色固体)，三步产率：4％。
MS m/z(ES)：367[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.40(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝9.0，2.9Hz，3H)，7.50(s，1H)，7.43-7.16(m，5H)，6.68(d，J＝9.2Hz，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，1H)，1.60(d，J＝7.3Hz，3H)。
实施例45
N-(4-氰基苯基)-N-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000941
N-(4-氰基苯基)-N-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(63mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入草酰氯(95mg，0.75mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.025mL)并继续搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用二氯甲烷(1mL)溶解后，逐滴加入4-(羟氨基)苯甲腈(101mg，0.75mmol)、二异丙基乙基胺(0.5mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中，在0℃搅拌1小时。反应完成后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)层析纯化，得到目标产物N-(4-氰基苯基)-N-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺45(13mg，白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：369[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.85-7.39(m，6H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45(s，2H)。
实施例46
N-(4-氰基环己基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000951
N-(4-氰基环己基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(40mg，0.16mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(121mg，0.32mmol)、4-氨基环己烷-1-甲腈盐酸盐(31mg，0.19mmol)、三乙胺(48mg，0.48mmol)和二氯甲烷(15mL)于室温下搅拌30分钟。用水(5mL×3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱[XBridge C18，30×150mm，5μm；乙腈-水(含0.1％甲酸)从10％到90％，25mL/min]纯化，得到目标产物N-(4-氰基环己基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺46(4.1mg，固体)，产率：7.2％。
MS m/z(ESI)：359[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.43(m，6H)，6.81(d，J＝9.2Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.71-3.64(m，1H)，3.04-3.03(m，1H)，1.92-1.87(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)。
实施例47
N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000952
第一步
4-氨基苯甲酸的制备
将4-氨基苯甲酸甲酯47a(2.26g，15mmol)、氢氧化钾(2.52g，45mmol)、水(30mL)和甲醇(30mL)混合，在55℃下加热搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物溶于水(100mL)，然后用1M盐酸调节至pH＝4。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得到目标产物4-氨基苯甲酸47b(1.6g，棕色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：138[M+1]
第二步
(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将4-氨基苯甲酸47b(137mg，1mmol)、吗啉(96mg，1.1mmol)、二异丙基乙基胺(387mg，3mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(380mg，1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合并在室温下搅拌2小时。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)层析纯化，得到目标产物(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮47c(103mg，棕色油状物)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：207[M+1]
第三步
N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(50mg，0.2mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(76mg，0.2mmol)、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮47c(80mg，0.4mmol)、二异丙基乙基胺(129mg，1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷稀释，并用水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物N-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺47(11mg，白色固体)，产率：12％。
MS m/z(ES)：441[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.42(m，8H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.71-3.52(m，8H)。
实施例48
N-(4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240000971
第一步
4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯48a(1.0g，5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合，并冷却至0℃，然后加入氢化钠(360mg，15mmol)。0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(2.13g，15mmol)。反应升到室温后继续搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)层析纯化，得到目标产物4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯48b(700mg，棕色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：160[M+1-56]
第二步
4-甲氧基哌啶盐酸盐的制备
将4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯48b(242mg，1.12mmol)溶于乙酸乙酯(12mL)中，然后加入氯化氢的乙醇溶液(33％，3mL)。常温搅拌2小时后，减压除去溶剂，得到目标产物4-甲氧基哌啶盐酸盐48c(180mg，棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：116[M+1]
第三步
(4-氨基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮的制备
将4-氨基苯甲酸47b(153mg，1.12mmol)、4-甲氧基哌啶盐酸盐48c(180mg，1.12mmol)、二异丙基乙基胺(816mg，6.72mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(446mg，1.17mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合并在室温下搅拌2小时。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)层析纯化，得到目标产物(4-氨基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮48d(160mg，棕色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：235[M+1]
第四步
N-(4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(82mg，0.271mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(105mg，0.271mmol)、(4-氨基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮48d(80mg，0.34mmol)、二异丙基乙基胺(179mg，1.35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌1小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)得到粗品，然后用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物N-(4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺48(13mg，白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ES)：469[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.70-7.64(m，3H)，7.54-7.41(m，8H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.02(s，1H)，3.66(s，1H)，3.57-3.52(m，3H)，3.39(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.64-1.43(m，2H)。
实施例49
N-(2-吗啉代乙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240000991
第一步
4-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基苯甲酸47b(102mg，0.75mmol)、2-吗啉代乙烷-1-胺49a(117mg，0.9mmol)、二异丙基乙基胺(290mg，2.25mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(313mg，0.825mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合并在室温下搅拌2小时。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)层析纯化，得到目标产物4-氨基-N-(2-吗啉代乙基)苯酰胺49b(66mg，棕色油状物)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：250[M+1]
第二步
N-(2-吗啉代乙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯甲酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(70mg，0.277mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(105mg，0.277mmol)、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮49b(66mg，0.265mmol)、二异丙基乙基胺(179mg，1.385mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌2小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)得到粗品，然后用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物N-(2-吗啉代乙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯甲酰胺49(11mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ES)：484[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50-7.43(m，5H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.79-3.75(m，4H)，3.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.78-2.74(m，6H)。
实施例50
N-(3-吗啉代丙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure GPA0000263280240001001
第一步
4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯甲酰胺的制备
将4-氨基苯甲酸47b(137mg，1mmol)、3-吗啉代丙烷-1-胺50a(158mg，1.1mmol)、二异丙基乙基胺(516mg，4mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(418mg，1.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合并在室温下搅拌2小时。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)层析纯化，得到目标产物4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯酰胺50b(66mg，棕色油状物)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：264[M+1]
第二步
N-(3-吗啉代丙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(70mg，0.277mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(105mg，0.277mmol)、4-氨基-N-(3-吗啉代丙基)苯酰胺50b(80mg，0.3mmol)、二异丙基乙基胺(179mg，1.385mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌2小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化得到粗品，然后用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物N-(3-吗啉代丙基)-4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯酰胺50(13mg，白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ES)：498[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53-7.42(m，6H)，6.92(d，J＝9.3Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.83(t，J＝4.5Hz，4H)，3.48(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.80(m，6H)，2.01-1.95(m，2H)。
实施例51
N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001011
第一步
(4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯基)硼酸的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(200mg，0.79mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(452mg，1.19mmol)、4-氨基苯硼酸(26mg，0.317mmol)、二异丙基乙基胺(307mg，2.38mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)于室温下搅拌3小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物(4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯基)硼酸51a(80mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
第二步
4-溴-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-溴-1H-吡唑51b(146mg，1mmol)的二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺(303mg，3mmol)和Boc酸酐(327mg，1.5mmol)，然后在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物4-溴-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯51c(150mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：247[M+1]
第三步
N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将混合物(4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯基)硼酸51a(20mg，0.054mmol)、4-溴-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯51c(16mg，0.065mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.2mg，0.0016mmol)、碳酸铯(26mg，0.081mmol)、1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)在氮气气氛下加热至80℃并继续搅拌18小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺51(3mg，白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：394[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.95(s，2H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58(s，4H)，7.54(s，1H)，7.52-7.42(m，6H)，6.93(d，J＝9.3Hz，1H)，4.13(s，2H)。
实施例52
N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001031
4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑的制备
向4-溴-1H-吡唑51b(146mg，1mmol)、1-氯-2-甲氧基乙烷(94mg，1mmol)和乙腈(5mL)的混合物中加入氢氧化钠(48mg，1.2mmol)，然后在室温下搅拌18小时。过滤后，滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑52a(150mg，白色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：205[M+1]
第二步
N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
将混合物(4-(2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰氨基)苯基)硼酸51a(20mg，0.054mmol)、4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑52a(20mg，0.054mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.2mg，0.0016mmol)、碳酸铯(21mg，0.065mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(2mL)在氮气气氛下加热至80℃并继续搅拌18小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至19/1)纯化，得到目标产物N-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺52(4mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：452[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82-8.77(m，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝14.3Hz，2H)，7.48-7.39(m，8H)，7.28(d，J＝7.1Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，1H)，6.30-5.25(m，1H)，4.22(t，J＝5.0Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.69(t，J＝5.0Hz，2H)，3.27(s，3H)。
实施例53
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001041
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(40mg，0.158mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(66mg，0.173mmol)、3-氨基-1H-吡唑(26mg，0.317mmol)、二异丙基乙基胺(81mg，0.632mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌4小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-5-基)乙酰胺53(12.3mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：318[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.36(m，6H)，6.80(d，J＝9.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.00(s，2H)。
实施例54
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001051
2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸37l(40mg，0.158mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(66mg，0.173mmol)、4-氨基-1H-吡唑(26mg，0.317mmol)、二异丙基乙基胺(81mg，0.632mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌4小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用反相高效液相制备色谱纯化，得到目标产物2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-4-基)乙酰胺54(11.9mg，白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：318[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.74(s，2H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.42(m，6H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，4.06(s，2H)。
实施例55
4-((甲基((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈
Figure GPA0000263280240001052
第一步
(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇的制备
将6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羧酸甲酯17i(338mg，1.34mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，用冰水浴冷却至0℃，然后加入氢化铝锂(22.6mg，0.595mmol)并继续在该温度下搅拌1小时。反应混合物过滤后，滤液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)得到目标产物(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇55a(300mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：225[M+1]
第二步
5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
将化合物(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇55a(300mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后逐滴加入氯化亚砜(316mg，2.68mmol)并继续在室温下搅拌1小时。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到1/1)得到目标产物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(150mg，黄色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：243[M+1]
第三步
4-((甲基((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(25mg，0.103mmol)、4-((甲基氨基)甲基)苯甲腈(29mg，0.20mmol)、碳酸钾(69mg，0.50mmol)和乙腈(5mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌18小时。冷却到室温后过滤，滤液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)得到4-((甲基((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈55(25mg，淡黄色油状物)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.64-7.42(m，7H)，7.38-7.22(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.44(s，2H)，2.11(s，3H)。
实施例56
4-(1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈
Figure GPA0000263280240001071
4-(1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(49mg，0.20mmol)、4-(1-氨基乙基)苯甲腈(29mg，0.20mmol)、碳酸钾(138mg，1mmol)、碘化钾(33mg，0.20mmol)和乙腈(5mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌18小时。冷却到室温后过滤，滤液减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)得到4-(1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈56(15mg，淡黄色油状物)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，3H)，7.46-7.41(m，4H)，7.31-7.24(m，5H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，3.92(q，J＝13.2Hz，2H)，3.74(q，J＝6.6Hz，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例57
4-(((1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲腈
Figure GPA0000263280240001072
第一步
1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-胺的制备
将6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈42a(45mg，0.20mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，然后加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M，1mL，3mmol)并在50℃下加热5分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后加入甲醇(5mL)和硼氢化钠(38mg，1mmol)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中。得到的溶液用水(10mL)洗涤后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1至15/1)纯化得到1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-胺57a(31mg，黄色油状物)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：238[M+1]
第二步
4-(((1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲腈的制备
将1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙烷-1-胺57a(31mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入4-甲酰基苯甲腈(17mg，0.13mmol)和乙酸(0.05mL)，在室温搅拌2小时。冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.65mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤，分出的有机相减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1至15/1)纯化得到4-(((1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲腈57(27mg，无色油状物)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：353[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，7.45(s，1H)，7.29-7.25(m，6H)，7.23-7.20(m，4H)，6.63(d，J＝9.2Hz，1H)，4.45-4.40(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，1.64(d，J＝8Hz，3H)。
实施例58
N-苯甲基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺
Figure GPA0000263280240001081
Figure GPA0000263280240001091
N-苯甲基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(20mg，0.083mmol)、苄胺(18mg，0.165mmol)、碳酸钾(23mg，0.165mmol)、碘化钾(1.4mg，0.008mmol)和乙腈(5mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌18小时。冷却到室温后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到9/1)得到N-苯甲基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲胺58(7.5mg，黄色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：314[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.50(s，1H)，7.45-7.41(m，4H)，7.34-7.28(m，5H)，7.24-7.21(m，3H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.77(s，2H)。
实施例59
1-环己基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)甲胺
Figure GPA0000263280240001092
1-环己基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)甲胺的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(20mg，0.083mmol)、环己基甲胺(19mg，0.165mmol)、碳酸钾(23mg，0.165mmol)、碘化钾(1.4mg，0.008mmol)和乙腈(5mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌18小时。冷却到室温后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到9/1)得到1-环己基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)甲胺59(6mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：320[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.35(d，J＝7.7Hz，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.73-1.64(m，5H)，1.20-1.12(m，3H)，0.91-0.82(m，3H)。
实施例60
1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲胺
Figure GPA0000263280240001101
1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲胺的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(20mg，0.083mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(19mg，0.165mmol)、碳酸钾(23mg，0.165mmol)、碘化钾(1.4mg，0.008mmol)和乙腈(5mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌18小时。冷却到室温后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1到9/1)得到1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲胺60(8.1mg，白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：322[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.35(d，J＝7.1Hz，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.93(dd，J＝11.2，4.1Hz，2H)，3.30(t，J＝11.6Hz，2H)，2.47(d，J＝6.2Hz，2H)，1.57-1.50(m，4H)，1.23-1.20(m，1H)。
实施例61
2-甲基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)丙烷-1-胺
Figure GPA0000263280240001111
2-甲基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)丙烷-1-胺的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(24mg，0.1mmol)、异丁胺(15mg，0.2mmol)、碳酸钾(41mg，0.165mmol)和乙腈(4mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌12小时。冷却到室温后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到2-甲基-N-((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)丙烷-1-胺61(6.8mg，白色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：280[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.37-7.35(m，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.41(d，J＝6.7Hz，2H)，1.66-1.62(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例62
2-甲基-1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000263280240001112
2-甲基-1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)丙烷-2-醇的制备
将化合物5-(氯甲基)-6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶55b(35mg，0.14mmol)、1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(29mg，0.33mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和乙腈(4mL)在室温下混合后，加热到55℃并搅拌12小时。冷却到室温后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用薄层硅胶制备色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得到2-甲基-1-(((6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)氨基)丙烷-2-醇62(24mg，白色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：296[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.60(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62-7.52(m，5H)，7.20(d，J＝9.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.85(s，2H)，1.16(s，6H)。
实施例63
2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001121
第一步
4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
将4-溴-6-氯-1H-吲唑63a(2g，8.68mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，然后加入3，4-2H-二氢吡喃(2.2g，26mmol)和L-樟脑磺酸(0.2g，0.87mmol)，加热到55℃并搅拌2小时。冷却到室温后，用三乙胺调节至pH＝7，然后减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到目标产物4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑63b(2.5g，橙色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：231/233[M+1]
第二步
6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑的制备
将混合物4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑63b(300mg，0.95mmol)、乙炔基三甲基硅烷(111mg，1.14mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(35mg，0.05mmol)、碘化亚铜(1.9mg，0.01mmol)和四氢呋喃(1mL)在氮气气氛下用微波反应器加热至80℃并继续搅拌2小时。冷却到室温后，用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到目标产物6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑63c(311mg，粉色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：333[M+1]
第三步
6-氯-4-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备
将6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑63c(310mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，然后加入碳酸钾(150mg，1.12mmol)。室温下搅拌1小时后，加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑63d(200mg，白色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：261[M+1]
第四步
2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯的制备
向6-氯-4-乙炔基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑63d(100mg，0.56mmol)、甲基三氧化铼(14mg，0.057mmol)和甲醇(5mL)的混合物中滴加过氧化氢水溶液(33％，3mL，1.7mmol)。室温下搅拌5天后，加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到目标产物2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯63e(50mg，白色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：309[M+1]
第五步
2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸的制备
向2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯63e(200mg，0.64mmol)、四氢呋喃(1mL)和水(1mL)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(40mg，0.98mmol)。室温下搅拌2小时后，用1M盐酸调节至pH＝7。加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到目标产物2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸63f(90mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：295[M+1]
第六步
2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺的制备
反应混合物2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)乙酸63f(60mg，0.20mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(90mg，0.23mmol)、4-氨基苯甲腈(30mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(104mg，0.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)于室温下搅拌3小时。反应结束后，加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到目标产物2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺63g(36mg，黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：395[M+1]
第七步
2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺的制备
向2-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺63g(36mg，0.091mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(33％，1mL)。室温下搅拌2小时后，用饱和食盐水调节至pH＝7并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺63(4.3mg，白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，10.74(s，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，3H)，7.53(s，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，4.04(s，2H)。
实施例64
N-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
Figure GPA0000263280240001151
第一步
2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯的制备
将2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯44a(280mg，1mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)冷却到0℃，然后加入二(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，0.375mL，0.75mmol)。反应混合物升到室温后，搅拌5分钟。再次冷却到-78℃后，加入樟脑磺酰噁吖丙啶(230mg，1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后逐渐升到室温并搅拌1h。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相并经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至15/1)纯化，得到目标产物2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯64a(122mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：297[M+1]
第二步
2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸的制备
将2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸乙酯64a(122mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，然后加入氢氧化钠(50mg，1.26mmol)。室温下搅拌2小时后，用1M盐酸调节至pH＝5，减压除去溶剂，残余物用反向制备液相色谱纯化得到目标产物2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸64b(70mg，黄色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：269[M+1]
第三步
2-乙酰氧基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸的制备
在0℃下向2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基64b(20mg，0.074mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙酰氯(0.1mL)，并继续搅拌3小时。反应完成后，减压除去溶剂，得到目标产物2-乙酰氧基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸64c(33mg，棕色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
第四步
2-((4-氰基苯基)氨基)-2-羰基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基乙酸酯的制备
反应混合物2-乙酰氧基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酸64c(22mg，0.07mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(54mg，0.141mmol)、4-氨基苯甲腈(17mg，0.141mmol)、二异丙基乙基胺(54mg，0.42mmol)和N，N二甲基甲酰胺(2mL)于60℃下搅拌12小时。反应结束后，用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并后，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至15/1)纯化，得到目标产物2-((4-氰基苯基)氨基)-2-羰基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基乙酸酯64d(30mg，粗品)，产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ES)：411[M+1]
第五步
N-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺的制备
向2-((4-氰基苯基)氨基)-2-羰基-1-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙基乙酸酯64d(30mg，粗品)的甲醇(5mL)溶液加入碳酸钾(30mg，0.22mmol)。室温下搅拌1小时后过滤，滤液减压除去溶剂，残余物用反向制备高效液相色谱纯化，得到目标产物N-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙酰胺64(4.6mg，棕色固体)，产率：两步17％。
MS m/z(ES)：369[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94-7.88(m，3H)，7.72-7.77(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，7.56-7.49(m，3H)，7.31(d，J＝9.5Hz，1H)，5.86(s，1H)。
IDO酶活性抑制测试
通过Ehrlich方法评估本发明的化合物对吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)酶活性的影响
实验原理概述如下：IDO1催化氧化色氨酸生成N-甲酰基犬尿氨酸，然后N-甲酰基犬尿氨酸被三氯乙酸水解生成犬尿氨酸，犬尿氨酸进一步和Ehrlich试剂发生显色反应，使溶液呈黄色，在490nm处吸光度(OD490)与IDO1活性成正比。
实验方法概述如下：
反应缓冲液为50mM 2-(N-吗啉)乙磺酸-水合物(Sigma，货号为69889)；全长人重组IDO1蛋白购自清华蛋白质研究技术中心，使用时用反应缓冲液稀释成33.6ng/μL的酶溶液；底物溶液用反应缓冲液配制，包含组分及浓度为：20mM维生素C(Sigma，货号为A5960)，150μM L-色氨酸(Sigma，货号为T0254)，2250UI/mL过氧化氢酶(Sigma，货号为C30)，10μM亚甲基蓝(Sigma，货号为28514)；反应终止溶液为30％(质量/体积)三氯乙酸(Sigma，货号为T9159)的水溶液；Ehrlich试剂为2％对二甲氨基苯甲醛(Sigma，货号为156477)的乙酸(Macklin，货号为A801295)溶液。
将化合物用DMSO(Sigma，货号为D5879)溶解并稀释至1mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为50.8nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释25倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
向96孔板(Sigma，货号为CLS3695)中加入10μL化合物溶液和10μL酶溶液，混合均匀后室温孵育；15分钟后加入20μL底物溶液，混合均匀后室温孵育60分钟；之后加入20μL反应终止溶液，混合均匀后在60摄氏度孵育；30分钟后将反应板温度平衡到室温，加入60μLEhrlich试剂，混匀后室温孵育；15分钟后检测各孔的OD490。
该实验中未加酶组的OD490作为OD490100％抑制，加酶但是未加化合物组的OD490作为OD4900％抑制。化合物对IDO1活性抑制百分比用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(OD490化合物-OD490100％抑制)/(OD4900％抑制-OD490100％抑制)
化合物的IC50值由10个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式拟合得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为S型曲线的底部平台值，Top为S型曲线的顶部平台值，X为待测化合物浓度的对数值，slope factor为曲线斜率系数。
部分代表性实施例化合物的活性数据如下：
Figure GPA0000263280240001181
Figure GPA0000263280240001191
A：＜250nM；B：250nM至1.5μM；
结论：本发明的化合物对IDO1的活性具有抑制效应。
IDO细胞内活性抑制测试
通过Ehrlich方法评估本发明的化合物对IFN-γ诱导的Hela细胞中吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)活性的影响。
实验原理概述如下：在没有任何诱导条件下，Hela细胞中IDO表达低，但是一定浓度的IFN-γ能够诱导Hela细胞表达IDO，使其催化色氨酸生成N-甲酰基犬尿氨酸，其可被三氯乙酸水解生成犬尿氨酸，然后和Ehrlich试剂发生显色反应，从而检测到IDO的活性，在490nm处吸光度(OD490)与IDO活性成正比。
将化合物用DMSO(Sigma，货号为D5879)溶解并稀释至5mM，然后用DMSO进行3倍的系列稀释至最低浓度为2.29μM，每个浓度点再用FBS-free的DMEM培养基(ThermoFisher，货号为11995073)稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。
Hela细胞(ATCC，货号为CCL-2)在含有10％FBS(GBICO，货号为10099-141)和100U/mL青链霉素混合液(ThermoFisher，货号为15140122)的DMEM完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，用0.25％胰酶(含EDTA)(ThermoFisher，货号为25200056)消化吹散后种植于96孔板(Corning，货号为3599)，每孔20000细胞(80μL DMEM培养基)，然后把96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜(18-20小时)。
过夜后每孔加入10μL DMEM稀释后的化合物，以及10μL 500ng/mL的INF-γ，轻轻混匀。该96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养，24小时后取出于室温2000×g离心5分钟，然后将上清液转移至反应板(Sigma，货号为CLS3695)，加二十分之一的三氯乙酸(Sigma，货号为T9159)，混合均匀后在60℃孵育。30分钟后，将反应板取出于室温2000×g离心5分钟，将上清液转移至干净反应板，加入等体积的Ehrlich试剂，混匀后室温孵育，15分钟后检测各孔的OD490。
该实验不加IFN-γ，用DMEM培养基替代组的OD490作为OD490100％抑制；加IFN-γ，并且DMSO终浓度为0.2％组的OD490作为OD4900％抑制。化合物对Hela细胞中IDO活性抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(OD490化合物-OD490100％抑制)/(OD4900％抑制-OD490100％抑制)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式拟合得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为S型曲线的底部平台值，Top为S型曲线的顶部平台值，X为待测化合物浓度的对数值，slope factor为曲线斜率系数。
部分代表性实施例化合物的活性数据如下：
化合物编号 IC<sub>50</sub> 化合物编号 IC<sub>50</sub>
17 A 19 B
21 B 22 A
23 A 24 B
36 A 37 A
49 A 50 A
51 A 53 B
54 B 64 A
A：＜1μM；B：1μM至10μM；
结论：本发明的化合物对细胞内IDO的活性具有抑制效应。

Claims (7)

1.通式(I')所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0003462956850000011
其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure FDA0003462956850000012
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环、吡唑环或四氢吡喃环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-C(R3)(R4)NR1C(R3)(R4)-、-NR1C(O)NR2-、-C(R3)(R4)C(O)NR2-或-NR1C(O)C(R3)(R4)-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的苯基、C4-6环烯基或5-6元杂芳基；
G3选自卤素、氰基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC1-6烷基-OH、-C(O)-(5-6元杂环基)、-C(O)NH-C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)或任选被-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基取代的吡唑基；且
所述5-6元杂环基选自吗啉基和哌啶基且任选被-OC1-4烷基取代；和
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、-OH或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I')所示的化合物或其可药用的盐，
其中：
环A与环B稠合成如下稠杂环：
Figure FDA0003462956850000013
X1、X2和X3各自独立地选自CG11；
环C为环戊基环、环己基环、苯环、吡啶环、吡唑环或四氢吡喃环，并任选被1或2个G3所取代；
L选自-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4烷基)CH2-、-CH(C1-4烷基)NHCH2-、-CH2NHCH(C1-4烷基)-、-NHC(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-CH(C1-4烷基)C(O)NH-、-CH(OH)C(O)NH-、-CH2C(O)N(OH)-、-CH2C(O)N(C1-4烷基)-或-NHC(O)CH2-；
G11选自H、卤素、-OC1-6烷基、未取代或被1或2个卤素取代的苯基、C4-6环烯基、吡啶基或吡唑基；
G3选自卤素、氰基、-OC1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NHC1-6烷基-OH、-C(O)-(5-6元杂环基)、-C(O)NH-C1-6亚烷基-(5-6元杂环基)或任选被-C1-3亚烷基-O-C1-2烷基取代的吡唑基；且
所述5-6元杂环基选自吗啉基和哌啶基且任选被-OC1-4烷基取代。
3.化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
Figure FDA0003462956850000021
Figure FDA0003462956850000031
Figure FDA0003462956850000041
4.药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体和赋形剂。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备IDO抑制剂药物中的用途。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
7.药物组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用的盐和另外的抗癌剂。
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