KR20130106186A - 아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ｔｒｋ 저해제 조성물 및 Ｔｒｋ와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ｔｒｋ 저해제 조성물 및 Ｔｒｋ와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체, 이를 포함하는 트로포미오신 관련 키나아제 (Tropomyosin-related kinase, Trk) 저해제 조성물 및 Trk와 연관된 질환의 예방과 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 Trk 저해제로서 Trk와 연관된 질환, 특히, 암 또는 통증성 질환 등을 치료하는 함암제 또는 통증완화제로 사용할 수 있다.
[화학식 1]

Description

아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ｔｒｋ 저해제 조성물 및 Ｔｒｋ와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물{Azaindole derivatives, Trk inhibitoring composition and pharmaceutical compositions for prevention and treatment of diseases linked to Trk comprising the same}
본 발명은 아자인돌 유도체, 이를 포함하는 트로포미오신 관련 키나아제 (Tropomyosin-related kinase)(이하, 'Trk'라 약칭함.) 저해제 조성물 및 Trk와 연관된 질환의 예방과 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
수용체 티로신인산화 효소(receptor tyrosine kinase, RTK)는 세포막을 관통하여 존재하는 수용체로, 다양한 단백질 기질에 대해 특이성을 갖는 티로신 잔기를 인산화하는 역할을 한다. Trk(Tropomysin-related kinase) 또한 RTK에 포함되며, 뉴로트로핀의 수용체로 작용하여 중추신경계와 말초신경계의 발달과 유지에 중요한 역할을 한다. Trk는 하위그룹으로 TrkA, TrkB, TrkC의 3가지의 이소형(isoform)이 존재하는데 이들 각각은 NTRK1, NTRK2, NTRK3로도 알려져 있다.
Trk는 세포 밖의 성장인자인 뉴로트로핀이 도메인에 결합함에 따라, 활성화 되는데 이로 인해 세포막 안쪽 Trk의 여러 티로신 자리에 자기인산화가 유발된다. 이로부터 후속적으로 신호전달 경로가 활성화는 메커니즘으로 뉴런의 성장과 생존에 영향을 미치게 된다.
이와 더불어 Trk는 인간에게 나타나는 암에 대해서 악성 변환(malignant transformation), 주화성(chemotaxis), 전이(metastasis), 그리고 생존 신호전달 (survival signaling)과 관련이 있다는 실험적 증거들이 발표되고 있다.
예를 들면, 악성 전립선 상피세포는 한 Trk에 대하여 다양한 뉴로트로핀을 분비하고, 췌장암에서는 근거리 분비(paracrine)와 자가 분비(autocrine)를 통해 뉴트로핀-Trk 상호작용이 이루어져 급속히 퍼지는 암의 성질에 영향을 준다는 결과가 보고되었다. TrkB 또한 전이성 췌장암세포에서 과발현된다는 보고가 있으며, 구조적으로 활성화된 TrkA 융합 단백질이 유두갑상선암과 대장암에서 나타났다고 보고되었다. 이 밖에도 유방암, 급성 골수성 백혈병, 신경아세포종, 폐암 등이 Trk와 관련이 있다는 연구 결과들이 보고되고 있다.
Trk는 신경계와 관련된 수용체인 만큼 통증의 매개체로도 중요하게 고려되고 있다. 특히, TrkA의 결손은 다양한 인종의 환자들에게서 통증 자극으로부터 충분히 보호하는 효과가 있다고 보여지고 있다. 이와 유사하게 통증치료에 있어서 저분자 TrkA 저해제의 효율성은 동물 모델을 통해서 설명되었다. 따라서 Trk는 암과 통증의 임상치료 개발을 위한 새로운 타겟으로 입증되고 있다.
이에 따라 새로운 항암제, 통증완화 제제로써 발전 가능성이 있는 Trk ATP 경쟁 저해제 개발을 위해 수많은 노력이 이루어졌으며, 4-아미노피라졸피리미딘, 인데노피롤로카바졸, 이소싸이아졸옥시인돌, 과아자-옥시인돌 그리고 2-아미노싸이 아졸 그룹을 포함하는 화합물들이 Trk 저해제로서 발견되었다.
그 밖에도 다수의 Trk 저해제가 보고되어 많은 화합물들이 임상 시험에 들어 갔으나, FDA에 승인을 받은 물질은 아직 존재하지 않으며, Trk를 선택적으로 저해하는 물질들은 거의 없다. 이는 약물이 부작용을 일으킬 가능성이 높음을 의미한다. 따라서 Trk에 선택적인 저해제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
이에 대하여, 후술하는 본 발명의 화합물인 아자인돌 유도체는 종래 알려져 있지 않았으며, 추가로 이 유도체의 Trk 저해 작용을 갖는 항암제 등으로서의 유용성도 알려져 있지 않았다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 Trk 저해제로 작용하고, 이에 의해서 다양한 함암제 또는 통증완화 제제로 적용이 가능한 아자인돌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 Trk 저해제 약학 조성물과 Trk와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,
하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1에 있어서, 상기 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기의 치환체는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 아민기 및 시아노기 중에서 선택되는 1종 이상이고, 상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2에 있어서, 상기 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기의 치환체는 치환 또는 비치환된 아릴술폰아미드기, 몰포리노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 탄소수 1 내지 3의 알킬아민기, 아민기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로겐기, 아마이드기 및 아세틸아마이드기 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환되고, 상기 치환된 아릴술폰아미드기의 치환체는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환될 수 있다. 여기서 치환된 알킬기는 디메틸아민기 또는 몰포린기 중에 하나일 수 있다. 또한, 아마이드기는 아마이드기에서 탄소 쪽이 아릴 그룹에 결합한 경우와, 질소 쪽이 아릴 그룹에 결합한 경우를 모두 포함한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00002
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 2]
Figure pat00003

본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,
약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 Trk 저해용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 증식성 질환, 통증성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 통증성 질환은 급성 또는 만성 통증 및 신경병성 통증을 포함하고, 상기 급성 또는 만성 통증은 암, 수술, 관절염, 외상, 근골격 손상 또는 내장 질환과 관련된 통증이며, 상기 신경병성 통증은 대상포진후 신경통, 당뇨병신경병증, 약물-유도 신경병증, HIV-매개 신경병증, 반사교감신경이상 작열통, 섬유근육통, 안면근 동통 및 포착성 신경병증 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 내분비 질환은 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1] 아자인돌 유도체 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서,
용어 ‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.
용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 '포화 알킬(saturated alkyl)'이거나 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 '불포화 알킬(unsaturated alkyl)'일 수 있다. '알케닐(alkenyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, '알키닐(alkynyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다.
전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.
용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.
용어 '시아노기'는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.
용어 '술포닐'은 SO2-R 기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 몰포리노기 등일 수 있으며, 이에 따라서, '몰포리노술포닐기', '알킬술폰아미노기', '헤테로아릴술폰아미노기'일 수 있고 이에 한정되는 것은 아니다.
몰포리노기의 구체적인 예로서는 몰포리노기, 2-메틸몰포리노기, 3-메틸몰포리노기, 4-메틸몰포리노기, 2-에틸몰포리노기, 4-n-프로필몰포리노기, 3-n-부틸몰포리노기, 2,4-디메틸몰포리노기, 2,6-디메틸몰포리노기 및 4-페닐몰포리노기 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 '약학적 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 Trk에 대한 저해제로, Trk와 연관된 질환, 특히 암 또는 통증성 질환을 치료할 수 있는 항암제 또는 통증완화제로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
Trk는 뉴로트로핀에 의해 활성화되는 수용체 티로신 인산화 효소로 중추 신경계와 말초 신경계의 성장과 유지에 관련이 있어 통증의 매개체로 작용하고, 이와 더불어 Trk는 암에 있어서, 주화성(chemotaxis), 전이(metastasis), 악성 변환 (malignant transformation) 및 생존 신호전달(survival signaling)과 밀접한 관련이 있다. 구체적으로 유방암, 급성 골수성 백혈병, 신경아세포종, 전립선암, 췌장암, 유두갑상선암, 대장암, 폐암 등에서 Trk의 리간드인 뉴로트로핀이 과분비되거나, Trk가 과발현되거나 활성화된다. 따라서, Trk는 암과 통증의 임상치료 개발을 위한 타겟으로 입증되고 있으며, Trk에 대한 선택적인 저해제 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명은 통증성 질환 및 암 질환돠 연관되어 있는 Trk 키나제에 효과적인 약물로 작용할 수 있는 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
상기 [화학식 1]에서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 [화학식 1]은 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 37]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4] [화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6] [화학식 7]
Figure pat00007
[화학식 8] [화학식 9]
Figure pat00008
[화학식 10] [화학식 11]
Figure pat00009
[화학식 12] [화학식 13]
Figure pat00010
[화학식 14] [화학식 15]
Figure pat00011
[화학식 16] [화학식 17]
Figure pat00012
[화학식 18] [화학식 19]
Figure pat00013
[화학식 20] [화학식 21]
Figure pat00014
[화학식 22] [화학식 23]
Figure pat00015
[화학식 24] [화학식 25]
Figure pat00016
[화학식 26] [화학식 27]
Figure pat00017
[화학식 28] [화학식 29]
Figure pat00018
[화학식 30] [화학식 31]
Figure pat00019
[화학식 32] [화학식 33]
Figure pat00020
[화학식 34] [화학식 35]
Figure pat00021
[화학식 36] [화학식 37]
Figure pat00022

본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 TrkA와 TrkB에 대해서 하나 이상을 억제하는 저해제가 될 수 있고, 특히 적은 양의 투여로도 생물학적 검사에서 Trk 키나제의 저해 활성효과가 우수하다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 Trk 키나제의 ATP에 대해 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1 μM과 함께 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC50(효소의 활성을 50% 저해할 때 투여해준 물질의 농도로서 값이 작을수록 더욱 효과가 큰 물질이다.) 값을 구했다. 이에 대해서는 후술하기로 한다.
본 발명에서 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함될 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염을 포함할 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 아자인돌 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 아자인돌 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물은 Trk의 저해제로서, 특히 TrkA 이소형 저해제로서 사용될 수 있으므로, Trk와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 통증성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
구체적으로 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 통증성 질환은 급성 또는 만성 통증 및 신경병성 통증을 포함하고, 상기 급성 또는 만성 통증은 암, 수술, 관절염, 외상, 근골격 손상 또는 내장 질환과 관련된 통증이며, 상기 신경병성 통증은 대상포진후 신경통, 당뇨병신경병증, 약물-유도 신경병증, HIV-매개 신경병증, 반사교감신경 이상 작열통, 섬유근육통, 안면근 동통 및 포착성 신경병증일 수 있으며, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 위해 본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물의 제조방법을 설명한다.
먼저, 하기 아자인돌 [출발물질]은 상업적으로 이용가능한 5-브로모-7-아자인돌을 이용하여 C3 자리에 N-아이오도 숙신이미드를 통해 아이오딘을 도입하고, 인돌의 니트로에 벤젠술포닐 그룹을 도입하여 얻을 수 있다.
아자인돌 [출발물질]로부터 C3 자리에는 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R1 아릴 그룹을 도입한다. 이후 벤젠술포닐 그룹을 제거하여 아자인돌 [중간체 1]을 얻는데, C5 자리에 치환된 아닐린 유도체를 커플링 해야 하는 경우, 특별하게 C5 브롬의 보론화 반응을 통하여 [중간체 2]를 얻는다. 치환된 아닐린 유도체는 하기 표시되는 [반응식 Ⅰ] 및 [반응식 Ⅱ]에 따라 스즈키 커플링이 가능한 치환된 아닐린 브로마이드 형태로 합성한다.
[반응식 Ⅰ]
Figure pat00023
[출발물질] [중간체 1] [화학식 1]
[반응식 Ⅱ]
Figure pat00024
[출발물질] [중간체 2] [화학식 1]
이후 상기 [중간체 1] 또는 [중간체 2]를 이용하여 C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R2 아릴 그룹을 도입하여, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물을 제조한다.
구체적으로, C3 자리의 유도체 합성은, 다양한 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 80 ℃로 가열하고 교반하여 C3 자리에 R1 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹을 치환시킨다.
이후 C5 자리에 R2를 도입하기 위하여, 상기 A와 B 경로를 따라 [중간체 1] 또는 [중간체 2]를 얻는다. 구체적으로 경로 A를 통한 [중간체 1]의 합성은, 벤젠 술포닐 그룹을 제거하기 위해 아자인돌 출발물질에 R1의 도입 후 추가적으로 4 N 수산화칼륨 수용액을 가하고 80 ℃에서 30 분간 가열하여 얻어진다. 경로 B를 통한 [중간체 2]의 합성은, 출발물질에 R1 도입 후, 비스피나콜라토다이보론과 팔라듐 촉매, 아세트산칼륨 염기를 사용하는 미야우라 보론화 반응을 이용하고, 무수 1,4-다이옥산을 용매로 하여 100 ℃로 가열하고 교반하여, C5 자리에 붕소 에스테르를 치환시킨다.
C5 자리에 R2를 도입하는 반응에는 [중간체 1], 아릴붕소에스테르 또는 중간체 2, 아릴브로마이드와 함께팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 C5 자리에 R2 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 치환시킨다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 상기 설명된 것과 하기 후술하는 실시예에 의해서 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 Trk 저해용 약학 조성물을 제공하고, 나아가서 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]의 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 증식성 질환, 통증성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 ㎎/㎏ 체중이며, 0.001 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 범위에서 예를들면 0.01 내지 1 ㎎/㎏ 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여 용량은 예를 들면 1일 1 내지 5 회 제공할 수 있다. 정맥 내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001 내지 1 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 ㎎/㎏ 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 Trk 저해 활성효과를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<제조예>
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 하기의 [반응식 Ⅰ] 및 [반응식 Ⅱ]에 따른 일반적 제조절차에 의해서 제조하였다.
[반응식 Ⅰ]
Figure pat00025
[출발물질] [중간체 1] [화학식 1]
[반응식 Ⅱ]
Figure pat00026
[출발물질] [중간체 2] [화학식 1]
<출발물질의 제조> 5-브로모-3-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
5-브로모아자인돌(5-bromo-1H-피롤로[2,3-b]피리딘) (1 당량), N-아이오도 숙신이미드 (1.2 당량)에 아세톤을 넣었다. 혼합물은 상온에서 2 시간 동안 질소 하에서 반응시켰다. 반응 종료 후 차가운 아세톤 하에서 필터하였다. 얻어진 물질에 벤젠술포닐클로라이드 (2.2 당량), 테트라-n-뷰틸암모늄하이드로겐설페이트 (0.25 당량)와 50% 수산화나트륨, 디클로로메탄(DCM)을 넣고 상온에서 9 시간 반응시켜 아자인돌을 보호시켰다. 반응 종료 후 디클로로메탄을 넣어 혼합물을 희석시키고 소듐클로라이드 포화용액을 넣어준 뒤 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 추출한 용액에 황산 마그네슘으로 물을 제거 후 저압 하에서 용매를 날렸다. 얻어진 물질에 차가운 메탄올을 넣고 1 시간 0 ℃에서 반응시킨 뒤 차가운 메탄올 하에서 필터 하여 상기 [출발물질]로 표시되는 화합물을 얻었다.
<일반적 제조절차 1>
상기 [출발물질] (1 당량), 아릴보론산 (1.2 당량), 탄산세슘 (3 당량), 비스 (디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ) (0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액하에 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 질소 하에 가열하여 스즈키 반응을 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로 메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 R1이 도입된 아자인돌 물질을 얻었다.
<일반적 제조절차 2> [중간체 1]의 제조
상기 <일반적 제조절차 1>의 정제과정 없이, 추가적으로 4 N 수산화칼륨 수용액을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 가열하여 벤젠 술포닐 그룹을 제거하였다. 반응 종료 후 0 ℃에서 10% 염화수소 수용액으로 중화시키고, 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 [중간체 1]을 얻었다.
<일반적 제조절차 3> [중간체 2]의 제조
아릴브로마이드 (1 당량), 비스피나콜라토다이보론 (1.2 당량), 포타슘아세테 이트 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ) (0.05 당량)을 플라스크에 넣고, 무수 1.4-디옥산 용매 하에 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 조건 하에서 반응을 하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하여 완전히 정제되지 않은 [중간체 2]를 얻었다.
<일반적 제조절차 4> [화학식 1]의 제조
상기 [중간체 1] (1 당량), 아릴보론산 (1.2 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ) (0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응종료 후 디클로로메탄과 메탄올로 혼합물을 녹인 뒤, 실리카와 셀라이트하에 필터하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 1]로 표시되는 물질을 얻었다.
<일반적 제조절차 5> [화학식 1]의 제조
상기 [중간체 2] (1.2 당량), 아릴브로마이드 (1 당량), 탄산칼륨 (3 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ) (0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후 4 N 수산화칼륨 수용액을 추가적으로 가하고 같은 80 ℃에서 30 분 동안 가열하여 벤젠 술포닐 그룹을 제거하였다. 반응 종료 후 0 ℃에서 10% 염화수소 수용액으로 중화시키고, 용매를 제거한 후 실리카와 셀라이트하에 디클로로메탄과 메탄올 용매로 필터하였다. 그리고 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 1]로 표시되는 물질을 얻었다.
<실시예> 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물의 합성
<실시예 1> 5-브로모-1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘
[반응식 1]
Figure pat00027
상기 [반응식 1]에 따라, 5-브로모-3-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘(1.5 g, 3.24 mmol), 4-피리딘보론산(398 ㎎, 3.24 mmol)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 1>에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 5-브로모-1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다. (0.98 g, 73%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.67 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62-8.65 (m, 3H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
<실시예 2> 5-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
[반응식 2]
Figure pat00028
상기 <실시예 1>의 정제 과정 없이 상기 [반응식 2]에 따라, 4 N 수산화칼륨 수용액을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 5-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다. (242 ㎎, 73%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H).
<실시예 3> 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
[반응식 3]
Figure pat00029
상기 [반응식 3]에 따라, 아릴 브로마이드인, 5-브로모-1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.0 g, 2.41 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 3>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 디클로로메탄에 녹인 후, 에틸아세테이트와 헥산을 용매 하에 실리카-셀라이트로 필터하여 (페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘을 얻었다. (590 ㎎, 53%)
<실시예 4> [화학식 8]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 4]
[화학식 8]
상기 [반응식 4]에 따라, 5-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (111.7 ㎎, 0.41 mmol)에 3-아닐린보론산 (69.5 ㎎, 0.45 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 4>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 8]로 표시되는 3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (28 ㎎, 24%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56(d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.28 (s, 1H).
<실시예 5> [화학식 12]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 5]
Figure pat00031
[화학식 12]
(1) N-(3-브로모페닐)아세트아마이드
3-브로모아닐린 (500 ㎎, 2.90 mmol), 탄산칼륨 (602 ㎎, 4.36 mmol), 아세틸클로라이드 (0.25 ㎖, 3.45 mmol)을 반응시켜서 N-(3-브로모페닐)아세트아마이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
(2) [화학식 12]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 5]에 따라, N-(3-브로모페닐)아세트아마이드 (11 ㎎, 0.052 mmol)와 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 ㎎, 0.130 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 12]로 표시되는 N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드를 얻었다. (1.1 ㎎, 9 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.07 (s, 3H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.51-8.57 (m, 4H), 10.06 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
<실시예 6> [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 6]
Figure pat00032
[화학식 13]
(1) 터트-부틸 3-브로모페닐카바메이트
3-브로모아닐린 (616 ㎎, 3.58 mmol)을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 녹이고, 디-터트-부틸 디카보네이트 (781 g, 3.58 mmol)을 첨가한 뒤 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 물을 넣고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 유기층에서 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 용매를 날려서 터트-부틸 3-브로모페닐카바메이트를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 1.49 (s, 9H), 6.44 (s, 1H), 7.06-7.20 (m, 3H), 7.65 (s, 1H).
(2) 3-브로모-N-메틸아닐린
터트-부틸 3-브로모페닐카바메이트 (974 ㎎, 3.58 mmol)와 NaH 60% (215 ㎎, 5.37 mmol)를 무수 DMF (3 ㎖)에 녹이고, 10 분간 교반하였다. 아이오도메탄 (0.45 ㎖, 7.16 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반한 뒤, 4 N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖)을 첨가하고 30 분간 교반하였다. 에틸아세테이트로 세 번 추출하고, 무수 탄산나트륨으로 물을 제거하였다. 용매를 다 날린 뒤, 디클로로메탄 (3 ㎖)와 TFA (3 ㎖)를 첨가하여, 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어서 중화시키고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 무수 황상마그네슘으로 물을 제거한 뒤, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA:HX = 1:10)를 통해서 3-브로모-N-메틸아닐린을 얻었다.(200 ㎎, 30 %)
(3) [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 6]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (60 ㎎, 0.130 mmol)과 3-브로모-N-메틸아닐린 (25 ㎎, 0.134 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)를 통해 [화학식 13]으로 표시되는 N-메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (2.6 ㎎, 7%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 5.75-5.72 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.27 (s, 1H).
<실시예 7> [화학식 16]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 7]
Figure pat00033
[화학식 16]
(1) 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드
2-아미노-5브로모피리딘(5 g, 28.9 mmol)을 0 ℃에서 클로로술폰산에 녹이고, 4 시간 동안 130 ℃에서 반응시켰다. 얼음물에 반응용액을 천천히 붓고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하고 필터하여 노란색의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드를 얻었다. (1.41 g, 18%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 5.96 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
(2) 2-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아마이드
2-아미노-5-브로모피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.41 g, 5.19 mmol)을 1.4-디옥산에 녹이고, 0 ℃에서 디메틸암모늄클로라이드 (508 ㎎, 6.23 mmol)과 피리딘 (0.5 ㎖, 6.23 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 반응시키고, 60 ℃로 온도를 높여 7 시간 동안 반응을 보냈다. 이것을 디클로로메탄과 물을 이용하여 추출하고, 무수황산마그네슘으로 수분을 제거하여 필터하였다. 유기층을 감압하에 용매를 제거하고 메탄올과 디클로로메탄을 이용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아마이드를 얻었다. (1.06 g, 73 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.71 (s, 6H), 6.87 (s, 2H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
(3) 2-아미노-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-술폰아마이드
상기 [반응식 7]의 2-아미노-5-브로모-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아마이 드 (1.0 g, 3.57 mmol)을 상기 <일반적 제조절차 3>에 따라 반응을 수행하였다. 이를 디클로로메탄과 메탄올에 녹이고 실리카와 셀라이트에 필터하여 정제가 덜된 2-아미노-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-술폰아마이드를 얻어 다음 반응에 사용하였다. (1.3 g)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 1.30 (s, 12H), 5.98 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
(4) [화학식 16]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 7]에 의해 2-아미노-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피리딘-3-술폰아마이드 (143 ㎎, 0.438 mmol)과 5-브로모-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 ㎎, 0.365 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 4>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 16]으로 표시되는 2-아미노-N,N-디메틸-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-술폰아마이드를 얻었다. (35 ㎎, 24 %)
1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ 2.75 (s, 6H), 6.79 (s, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 4H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H).
<실시예 8> [화학식 19]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 8]
Figure pat00034
[화학식 19]
(1) 4-브로모-2-니트로벤조산
4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (1 g, 4.63 mmol)과 과망간산칼륨 (2.2 g, 13.9 mmol)에 물 (50 ㎖)을 넣고, 110 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 식히고, 세라이트하에서 필터하였다. 4 N 수산화나트륨 용액으로 여러 번 씻어내고, 모은 용액에 13 N 염화수소 수용액을 첨가하여 pH를 1로 맞춰주었다. 에틸아세테이트로 세 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 물을 제거하여 4-브로모-2-니트로벤 조산을 얻었다. (410 ㎎, 40%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 8.10 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H).
(2) 4-브로모-1-클로로-2-니트로벤젠
4-브로모-2-니트로벤조산 (125 ㎎, 0.560 mmol), 염화구리(Ⅱ) (148 ㎎, 1.12 mmol), 탄산은(15.5 ㎎, 0.056 mmol)과 수산화칼륨 (63 ㎎, 1.13 mmol)에 DMF (3 ㎖)와 DMSO (1.8 ㎖)를 넣고, 산소조건, 140 ℃에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응용매를 모두 날리고, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA: HX = 1: 10)를 통해서 4-브로모-1-클로로-2-니트로벤젠을 얻었다. (30 ㎎, 23%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
(3) 5-브로모-2-클로로아닐린
4-브로모-1-클로로-2-니트로벤젠 (30 ㎎, 0.217 mmol)을 에틸아세테이트: 디클로로메탄=3:1 (1 ㎖)에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트 (143 ㎎, 0.634 mmol)을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 교체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하고, 디클로로메탄으로 세 번 추출한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 10)를 통해서 원하는 5-브로모-2-클로로아닐린을 얻었다 (22 ㎎, 84 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 4.01 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
(6) [화학식 19]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 8]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (130 ㎎, 0.282 mmol)과 5-브로모-2-클로로아닐린 (22 ㎎, 0.106 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)를 통해 [화학식 19]로 표시되는 2-클로로-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (6.0 ㎎, 18 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.24 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz,2H), 12.30 (s, 1H).
<실시예 9> [화학식 21]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 9]
Figure pat00035
[화학식 21]
(1) 4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠
0 ℃에서 상기 [반응식 9]의 시작물질 (500 ㎎, 2.29 mmol)과 NaH (66 ㎎, 2.75 mmol)에 DMF를 가하고, 실온에서 질소조건 하에 30 분 동안 저어주었다. 여기에 DMF에 녹인 아이오도메탄 (488 ㎎, 3.44 mmol)을 가해주고 하룻밤 동안 실온에서 저어주었다. 이후, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화염화나트륨 수용액으로 유기층을 씻어준뒤, 남은 수분을 황산마그네슘으로 제거하였다. 유기층을 감압하에 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 4-브로모-1-메톡시-2-니트로 벤젠을 얻었다. (454 ㎎, 85%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 3.93 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
(2) 5-브로모-2-메톡시아닐린
4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠 (106.2 ㎎, 0.457 mmol)을 에틸아세테이트에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트 (413 ㎎, 1.83 mmol)을 첨가한 후 가열 환류하여 환원반응을 수행하였다. 반응 후, 0 ℃에서 4 N 수산화나트륨 수용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출한 뒤, 무수황산나트륨으로 물을 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 10)를 5-브로모-2-메톡시아닐린을 얻었다. (46 ㎎, 49 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.80 (s, 5H), 6.62 (d, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H).
(3) [화학식 21]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 9]에 따라, 5-브로모-2-메톡시아닐린 (35 ㎎, 0.173 mmol)과 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 ㎎, 0.433 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 21]로 표시되는 2-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (5.9 ㎎, 11 %)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 3.80 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H) 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 12.22 (s, 1H).
<실시예 10> [화학식 22]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 10]
Figure pat00036
[화학식 22]
(1) 터트-부틸 5-브로모-2-히드록시페닐카바메이트
4-브로모-2-니트로페놀 (500 ㎎, 2.29 mmol)을 에틸아세테이트에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트 (2.07 g, 9.17 mmol)을 첨가한 뒤, 가열 환류시켜 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 0 ℃에서 4 N 수산화나트륨 수용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하고, 에틸아세테이트로 세 번 추출한 뒤, 무수황산나트륨으로 물을 제거하였다. 메탄올과 디클로로 메탄을 이용한 컬럼크로마토그래피 (MeOH : MC = 1 : 30)를 통해서 원하는 4-브로모-2-아미노페놀을 얻었다 (264 ㎎, 61 %)
4-브로모-2-아미노페놀 (100 ㎎, 0.531 mmol)을 디클로로메탄에 녹이고, 디-터트-부틸 디카보네이트 (127 ㎎, 0.585 mmol)을 가하고 실온에서 5일 동안 반응시켰다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 넣어 반응을 종결시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨수용액으로 씻어주었다. 합친 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 필터한 후 감압하여 용매를 제거하였다. 남은 물질은 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 터트-부틸 5-브로모-2-히드록시페닐카바메이트를 얻었다. (126 ㎎, 82%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 1.50 (s, 9H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H) 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H).
(2) 5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린
질소조건 하에서 터트-부틸 5-브로모-2-히드록시페닐카바메이트 (126 ㎎, 0.437 mmol)와 60% 수소화나트륨 (0.437 mmol)을 DMF에 녹이고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민염화수소 (69.3 ㎎, 0.481 mmol)과 TBAI (32 ㎎, 0.087 mmol), 60% 수소화나트륨(0.481 mmol)을 DMF에 녹이고 30 분 동안 실온에서 교반하고 이것을 위의 반응액에 천천히 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 뒤 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 필터하였다. 이것을 감압하에 용매를 제거하고 디클로로 메탄을 넣고 트리플르오르 아세트산 (2 ㎖)을 가하여 3 시간 동안 실온에서 교반하여 보호그룹을 제거하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 넣어 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화염화나트륨 수용액으로 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 필터하였다. 이 유기층의 용매를 감압하여 제거하고 나머지는 메탄올과 디클로로메탄을 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.21 (s, 6H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H).
(3) [화학식 22]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 10]에 따라, 5-브로모-2-(2-디메틸아미노)에톡시)아닐린 (20.4 ㎎, 0.0787 mmol)과 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (108.9 ㎎, 0.236 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 HPLC를 통해 [화학식 22]로 표시되는 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (2.4 ㎎, 8%)
1H NMR (CDCl3-d 1, 300 MHz) δ 2.35 (s, 6H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 10.73 (s, 1H).
<실시예 11> [화학식 23]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 11]
Figure pat00037
[화학식 23]
(1) (4-브로모-4-니트로페닐)(몰포리노)메탄온
4-브로모-2-니트로벤조산 (134 ㎎, 0.596 mmol)에 사이오닐클로라이드 (3 ㎖)을 넣고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 사이오닐 클로라이드를 전부 날려준 뒤, 디클로로메탄 (3 ㎖)에 녹였다. 질소 조건 하에 몰포린 (0.21 ㎖, 2.39 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 한 번 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 물을 제거하고, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 5)를 통해서 (4-브로모-4-나이트로페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (111 ㎎, 59%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.20 (t, J = 4.9, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1s), 3.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
(2) (2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온
(4-브로모-4-니트로페닐)(몰포리노)메탄온 (110 ㎎, 0.349 mmol)을 에틸 아세테이트:디클로로메탄=3:1 (3.5 mL)에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트 (394 ㎎, 1.75 mmol)을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소 나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 교체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하였고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거 하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 1)를 통해서 (2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다.(85 ㎎, 85 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.67-3.59 (m, 8H), 4.42 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 13.8 Hz, 1s).
(3) [화학식 23]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 11]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (140 ㎎, 0.303 mmol)과 (2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온 (34 ㎎, 0.1192 mmol)을 넣고 상기 일반적 제조절차5에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)를 통해 [화학식 23]으로 표시되는 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (6.1 ㎎, 13 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.72-3.70(m, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H).
<실시예 12> [화학식 24]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 12]
Figure pat00038
[화학식 24]
(1) 1-브로모-3,5-디니트로벤젠
1,3-디니트로벤젠 (1.0 g, 5.94 mmol)을 진한 황산에 녹이고, 80 ℃에서 3 시간 동안 N-브로모숙신이미드 (1.48 g, 8.33 mmol)를 조금씩 가하였다. 이후 같은 온도로 유지하면서 3 시간 동안 저어주고, 실온으로 식힌 뒤, 얼음물에 조심스럽게 반응용액을 넣었다. 반응용액을 필터하여 위에 남는 고체를 물로 씻어주고, 이것을 차가운 메탄올에서 재결정하여, 노란빛이 나는 하얀 고체 1-브로모-3,5-디니트로 벤젠을 얻었다. (1.07 g, 72%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H).
(2) 브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠
1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (968 ㎎, 3.92 mmol)을 메탄올에 녹이고, 메톡사이드나트륨 (254 ㎎, 4.70 mmol)을 가하고, 10 시간 동안 환류하며 끓여 주었다. 출발물질이 모두 사라지고 1 N 염화수소 수용액으로 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조하고, 필터한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 남은 물질을 실리카겔 컬럼(EA:Hex = 1:10)을 통해 정제하여 브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠을 얻었다. (711 ㎎, 78 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.87 (s, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
(3) 3-브로모-5-메톡시아닐린
에탄올에 녹인 브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠 (554 ㎎, 2.39 mmol), 에틴클로라이드 다이하드레이트 (2.69 g, 11.9 mmol)을 천천히 가하고, 2 시간 30 분 동안 가열 환류하였다. 반응용액을 실온으로 식히고, 얼음물에 넣은 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 12 이상으로 맞추었다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 준 뒤, 모은 유기층을 황산 나트륨을 이용하여 수분을 제거하고, 필터한 뒤 용매를 감압 하에 날려 주었다. 남은 반응액을 실리카겔 컬럼(EA:Hex = 1:5)을 통해 정제하여 노란빛의 액체 3-브로모-5-메톡시아닐린을 얻었다.(182 ㎎, 37 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H).
(4) [화학식 24]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 12]에 따라, 3-브로모-5-메톡시아닐린(12.2 ㎎, 0.06 mmol)과 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보 란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (74.8 ㎎, 0.181 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린을 얻었다. (5 ㎎, 26 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.84 (m, 5H), 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8 Hz, 8.0, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63-6.65 (m, 2H), 10.02 (s, 1H).
<실시예 13> [화학식 26]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 13]
Figure pat00039
[화학식 26]
(1) 3-브로모-4-니트로아닐린
1-브로모 3,5-디니트로벤젠 (4.02 g, 16.3 mmol)을 메탄올 (40 ㎖)과 톨루엔(100 ㎖)에 녹이고, 소듐 하이드로젠술파이드 (50.9 mmol) 용액 (물 3 ㎖, 메탄올 40 ㎖)을 30 분 동안 천천히 첨가했다. 반응혼합물을 80 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 실온으로 식혔다. 생성된 고체는 필터로 제거한 후에, 나머지는 모아서 용매를 전부 제거한 후에, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 5)를 통해서 3-브로모-4-니트로아닐린을 얻었다. (2.47g, 70%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 4.05 (s, 2H), 7.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
(2) N-(3-브로모-4-니트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드
3-브로모-4-니트로아닐린 (2.47 g, 11.5 mmol) 을 DCM (20 ㎖)에 녹였다. 실온에서 트리에틸아민 (5.0 ㎖, 35.8 mmol)과 벤젠술포닐크로라이드 (7.4 ㎖, 58.0 mmol)을 첨가한 뒤, 12 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 용매를 모두 날린 뒤, 메탄올 첨가하고 녹지 않는 고체를 필터하여 N-(3-브로모-4-니트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (4.79 g, 84 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93-7.78(m, 4H), 8.44(t, J = 1.9 Hz, 1H).
(3) N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드
N-(3-브로모-5-니트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드 (4.79 g, 9.63 mmol)을 에틸아세테이트:디클로로메탄= 3:1 (120 ㎖)에 녹이고, 틴클로라이드다이하드레이트 (11 g, 48.8 mmol) 을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하였고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그 네슘으로 물을 제거하였다. 용액을 모두 날린 뒤, 아세토나이트릴 20 ㎖를 첨가하고, 녹지 않는 고체를 필터하여 원하는 N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (3.4 g, 76 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.79 (s, 2H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.74-7.69 (m, 2H), 8.00-7.97 (m, 4H).
(4) [화학식 26]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 13]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (62 ㎎, 0.1344 mmol)과 N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드 (44 ㎎, 0.088 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)를 통해 [화학식 26]으로 표시되는 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (4.3 ㎎, 11 %)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.26 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.0, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
<실시예 14> [화학식 31]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 14]
Figure pat00040
[화학식 31]
(1) N-(3-브로모-5-니트로페닐)아세트아마이드
1-브로모 3,5-디니트로벤젠 (101.5 ㎎, 0.467 mmol)을 피리딘 (1 ㎖)에 녹이고 아세트산 무수물(0.1 ㎖, 1.12 mmol)을 가하였다. 이것을 실온에서 12 시간 반응시킨 후, 물(6.5 ㎖)를 가하고 15 분간 저어주었다. 생성된 고체를 필터하고, 물로 씻어 주고 진공에서 건조하여 N-(3-브로모-5-니트로페닐)아세트아마이드를 얻었다. (105 ㎎, 87 %)
(2) N-(3-아미노-5-브로모페닐)아세트아마이드
N-(3-브로모-5-니트로페닐)아세트아마이드(105 ㎎, 0.386 mmol)을 에틸 아세테이트:디클로로메탄=3:1 (120 ㎖)에 녹이고, 틴클로라이드다이하드레이트 (435 ㎎, 1.93 mmol) 을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 교체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하였고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 용액를 모두 날린 뒤, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 N-(3-아미노-5-브로모페닐)아세트아마이드를 얻었다. (23.5 ㎎, 26 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 2.13 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.06 (m, 2H).
(3) [화학식 31]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 14]에 따라 N-(3-아미노-5-브로모페닐)아세트아마이드(23,5 ㎎, 0.102 mmol)와 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (56 ㎎, 0.123 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 31]로 표시되는 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드를 얻었다. (2.3 ㎎, 6.5 %)
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.74 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
<실시예 15> [화학식 32]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 15]
Figure pat00041
[화학식 32]
(1) 2-브로모-5-니트로페놀
1-브로모-3-메톡시페놀 (791 ㎎, 3.41 mmol)을 무수 디클로로메탄 (7 ㎖)에 녹이고, -20 ℃에서 트리브로모보론 (1 M in DCM, 13.7 ㎖, 13.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온으로 서서히 온도를 올려서 25 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하여 반응을 종료하고, 용매를 모두 날린 뒤, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA: HX = 1: 10)를 통해서 원하는 2-브로모-5-나이트로페놀를 얻었다. (429 ㎎, 58 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 5.58 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.7 Hz, 1H).
(2) 2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민
2-브로모-5-니트로페놀 (200 ㎎, 0.917 mmol), 탄산칼륨 (625 ㎎, 4.59 mmol)과 2-아이오도-N,N-디메틸에탄아민 (365 ㎎, 1.83 mmol)에 무수 DMF (2 ㎖)을 넣고, 마이크로웨이브, 140 ℃에서 30 분 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트를 과량 넣고, 물로 여러 번 씻어준 뒤, 디클로로메탄과메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)를 2-(3-브로모-5-나이트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민를 얻었다.(75 ㎎, 28 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 2.33 (s, 6H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
(3) 2-브로모-5-(2-디메틸아미노)에톡시)아닐린
2-(3-브로모-5-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (75 ㎎, 0.259 mmol)을 에틸아세테이트:디클로로메탄=3:1 (3 ㎖)에 녹이고, 틴클로라이드 다이하드레이트 (293 ㎎, 1.29 mmol) 을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 교체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하였고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디클로로메탄과메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 5 : 1)를 2-브로모-5-(2-디메틸아미노)에톡시)아닐린을 얻었다.(54 ㎎, 80 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 2.30 (s, 6H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H).
(4) [화학식 32]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 15]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (56 ㎎, 0.121 mmol)과 N-(4-아미노-2-브로모페닐)벤젠술폰아마이드 (26 ㎎, 0.100 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 5 : 1)와 HPLC를 통해서 [화학식 32]로 표시되는 3-(2-(디메틸아미노)에톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린를 얻었다. (12 ㎎, 25 %)
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 3.01 (s, 6H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 8.42 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 3H), 8.71(d, J = 1.9 Hz, 1H).
<실시예 16> [화학식 36]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 16]
Figure pat00042
[화학식 36]
(1) 2-브로모-4-니트로아닐린
실온에서 N-브로모 숙신이미드 (1.35 g, 7.60 mmol)를 4-나이트로아닐린 (1 g, 7.24 mmol)를 녹인 무수 DMF (2 ㎖) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 40 분 동안 교반한 뒤, 얼음물 (5-10 ㎖)을 첨가하였다. 생생된 고체를 필터한 후 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 5)를 통해서 2-브로모-4-니트로아닐린을 얻었다. (1.20 g, 76 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 4.81 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
(2) N-(2-브로모-4-니트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드
2-브로모-4-니트로아닐린 (183 ㎎, 0.843 mmol) 을디클로로메탄 (4 ㎖)에 녹였다. 실온에서 트리에틸아민 (1.10 ㎖, 4.22 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (10 ㎎, 0.082 mmol)과 벤젠술포닐크로라이드(0.55 ㎖, 4.22 mmol)을 순서대로 첨가한 뒤, 12 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 물 (4 ㎖)을 넣고, 디클로로메탄으로 3번 추출한 뒤 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디클로로메탄을 모두 날리고, 메탄올 첨가하여 녹지 않은 고체를 필터하여 N-(2-브로모-4-나이트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (328 ㎎, 78 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 4H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
(3) N-(4-아미노-2-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드
N-(2-브로모-4-니트로페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드 (328 ㎎, 0.660 mmol)을 에틸아세테이트:디클로로메탄= 3:1 (5 ㎖)에 녹이고, 틴클로라이드 다이하드레이트 (744 ㎎, 3.30 mmol) 을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 교체를 제거하기 위해서 세라이트 하에서 필터하였고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 2)를 N-(4-아미노-2-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (200 ㎎, 76 %)
N-(4-아미노-2-브로모페닐)-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아마이드 (130 ㎎, 0.278 mmol)을 메탄올 (2 ㎖) 과 50 % 수산화포타슘수용액 (2 ㎖)에 녹인 후, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 13 N HCl로 중화시키고, 디클로로메탄으로 세 번 추출하여 유기용매를 모았다. 무수황산마그네슘으로 물을 제거한 뒤, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 2)를 통해 N-(4-아미노-2-브로모페닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (58 ㎎, 64 %)
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.67 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 4H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H).
(4) [화학식 36]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 16]에 의해 1-(페닐술포닐)-3-(피리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45 ㎎, 0.098 mmol)과 N-(4-아미노-2-브로모페닐)벤젠술폰아마이드 (27 ㎎, 0.083 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 5>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)를 통해 [화학식 36]로 표시되는 N-(4-아미노-2-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드를 얻었다. (8 ㎎, 22 %)
1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 6.75-6.61 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 8.05 (s, 1H),8.11 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 아자인돌 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 상기 구체적인 아자인돌 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
본 발명에서 [화학식 2] 내지 [화학식 37]로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 아자인돌 유도체 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.
화학식 구조 이름 NMR ; MS
2
Figure pat00043
 3-(3-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.09 (s, 2H), 6.49 (dd, J=7.9 Hz, 1.3, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.0Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.48(d, J = 2.2Hz, 1H), 8.61(d, J = 2.1Hz, 1H), 11.97(s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C20H14N4 [M + Na]+, 333.1116; found, 333.1098.
3
Figure pat00044
 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.95 (d, J = 3.2Hz, 6H), 7.00 (d, J= 8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.2, 2.0Hz, 1H), 7.54 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.7Hz, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57(d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C22H17N3O2 [M + Na]+, 378.1218; found, 378.1217.
4
Figure pat00045
 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 3.87 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.75-6.68 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.59 (s,1H), 8.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz,1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C21H19N3O2 [M + H]+, 346.1556; found, 346.1543.
5
Figure pat00046
 3-(5-(3아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤조니트릴 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 6.73 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz,1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 8.35 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 1.9 Hz,1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C20H14N4 [M + Na]+,333.1116; found, 333.1101.
6
Figure pat00047
 3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 6.78 (d,J = 1.3 Hz,1H), 7.03 (d, J = 7.6, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.54-8.42 (m, 3H), 8.94 (d,J = 1.7 Hz,1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C18H14N4 [M + Na]+,309.1116; found, 309.1117.
7
Figure pat00048
 3-(3-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.15 (s, 2H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 11.95 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C19H15N3 [M+H]+, 286.1344; found, 286.1346.
8
Figure pat00049
 3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.14 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.81 (d, J= 6.0Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.8Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.56(d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.28(s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C18H14N4 [M + H]+,287.1297; found, 287.1289.
9
Figure pat00050
 4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.20 (s, 2H), 6.68(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54(d, J = 6.0 Hz, 2H),12.17 (s, 1HHRMS (EI+) m/z calcdfor C18H14N4 [M + H]+, 287.1297; found, 287.1295.
10
Figure pat00051
 5-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1H NMR (300 MHz,MeOD-d 4) δ 7.34 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.47-8.52 (m, 4H). HRMS (EI+) m/z calcd for C18H13N3 [M+H]+, 272.1188; found, 272.1204.
11
Figure pat00052
 5-(3-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 3.89 (s, 3H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.80 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.54-8.52 (m, 4H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C19H15N3O [M + Na]+,324.1113; found, 324.1113.
12
Figure pat00053
 N-(3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.07 (s, 3H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.51-8.57 (m, 4H), 10.06 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C20H16N4O [M+H]+, 329.1402; found, 329.1399.
13
Figure pat00054
 N-메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 5.75-5.72 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.27(s, 1H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C19H16N4 [M + Na]+, 323.1273; found, 323.1252.
14
Figure pat00055
 N,N-디메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.03 (s, 6H), 6.79 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.44 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.65-8.63 (m, 3H), 11.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C20H18N4 [M + H]+, 315.1610; found, 315.1613.
15
Figure pat00056
 3-(몰포리노술포닐)-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.07-3.10 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.53-8.56 (m, 4H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C21H20N6O3S [M+H]+, 437.1396; found 437.1396.
16
Figure pat00057
 2-아미노-N,N-디메틸-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-술폰아마이드 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 2.75 (s, 6H), 6.79 (s, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 4H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C19H18N6O2S [M+H]+, 395.1290; found 395.1290.
17
Figure pat00058
 5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.40 (s, 2H), 7.25 (t, J = 2.3, 1H), 7.83 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s,1H), 8.52 (s, 2H), 8.55 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 12.38 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C17H13N5 [M + Na]+, 310.1069; found, 310.1065.
18
Figure pat00059
 4-메톡시-3-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 2.91 (s, 3H), 5.97 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 2.7 Hz,1H), 6.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.7, 1.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C19H16N4O [M + H]+, 317.1402; found, 317.1409.
19
Figure pat00060
 2-클로로-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.24 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz,2H), 12.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C18H13ClN4 [M + H]+, 321.0907; found, 321.0924.
20
Figure pat00061
 2-메틸-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 2.17 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 1.7 Hz,1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 4H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C19H16N4 [M + Na]+, 323.1273; found, 323.1267.
21
Figure pat00062
 2-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.80 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H) 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 12.22 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C19H16N4O [M+H]+, 317.1402; found, 317.1384.
22
Figure pat00063
 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 2.35 (s, 6H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 10.73 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C22H23N5O [M+H]+, 374.1981; found, 374.1982.
23
Figure pat00064
 (2-아미노-4-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메타논 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d 1) δ 3.72-3.70(m, 8H), 4.53 (s, 2H), 6.99-6.97 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C23H21N5O2 [M + H]+, 400.1773; found, 400.1808.
24
Figure pat00065
 3-메톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz,CDCl3-d 1) δ 3.84 (m, 5H), 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8 Hz, 8.0, 2H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63-6.65 (m, 2H), 10.02 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C19H16N4O [M+H]+, 317.1402; found, 317.1390.
25
Figure pat00066
 (3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메타논 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 1 , 60℃) δ 3.64-3.67 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.4 Hz, 2.2, 1H), 6.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.64-8.66 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C23H21N5O2 [M+H]+, 400.1773; found, 400.1752.
26
Figure pat00067
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.26 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.0, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C24H19N5O2S [M + H]+, 442.1338; found 442.1349.
27
Figure pat00068
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ6.75-6.61 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 8.05 (s, 1H),8.11 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C24H17F2N5O2S [M + H]+, 478.1149; found, 478.1120.
28
Figure pat00069
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-4-메틸벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ2.31 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H),8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J =1.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.00 (s, 1H), 12.27 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C25H21N5O2S [M+H]+, 456.1494; found, 456.1476.
29
Figure pat00070
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 5.33 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 10.23 (s, 1H), 12.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C25H18F3N5O2S [M+H]+, 510.1212; found, 510.1183.
30
Figure pat00071
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)메탄술포닐아마이드 1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6) δ2.99 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.30 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C19H17N5O2S [M+H]+, 380.1181; found, 380.1179.
31
Figure pat00072
 N-(3-아미노-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아마이드 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ2.02 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.74 (s, 1H), 12.28 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd for C20H17N5O [M+ Na]+, 366.1331; found, 344.1328.
32
Figure pat00073
 3-(2-(디메틸아미노)에톡시-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ 3.01 (s, 6H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 8.42 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 3H), 8.71(d, J = 1.9 Hz, 1H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C22H23N5O [M + H]+, 374.1981; found, 374.2013.
33
Figure pat00074
 3-(2-몰포리노에톡시)-5-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ2.63 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72(t,J = 4.7 Hz,4H), 4.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 8.52-8.48(m, 4H).HRMS (EI+) m/z calcdfor C24H25N5O2 [M + H]+, 416.2087; found, 416.2086.
34
Figure pat00075
 N-(3-아미노-5-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.52 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.55-6.53 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 5H), 7.82-7.80 (m, 2H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.23 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C25H21N5O2S [M + H]+, 456.1494; found, 456.1473.
35
Figure pat00076
 N-(3-아미노-5-(3-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.35 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.83-7.77 (m, 4H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.18 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C25H21N5O2S [M + H]+, 456.1494; found, 456.1473.
36
Figure pat00077
 N-(4-아미노-2-(3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아마이드 1H NMR (300 MHz, MeOD-d 4) δ6.75-6.61 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H). HRMS (EI+) m/z calcdfor C24H19N5O2S [M + H]+, 442.1338; found, 442.1320.
<실험예 1> Trk 저해 활성효 측정.
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 아자인돌 유도체 화합물에 대한 Trk 저해 활성효에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
Trk 저해제의 생물학적, 생화학적 저해 효과의 척도를 측정하기 위하여 TkrA 활성은 Reaction Biology Corp. (Malvern, PA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성 측정을 하였는데측 정된 결과는 아래 [표 2]에 IC50 값으로 나타내었다.
IC50은 효소의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
화학식 TrkA IC50 구분 TrkA IC50
7 < 1 μM 22 < 1 μM
9 < 1 μM 23 < 1 μM
10 < 1 μM 24 < 1 μM
11 < 1 μM 25 < 1 μM
12 < 1 μM 26 < 1 μM
13 < 1 μM 27 < 1 μM
14 < 1 μM 28 < 1 μM
15 < 1 μM 29 < 1 μM
16 < 1 μM 30 < 1 μM
17 < 1 μM 31 < 1 μM
18 < 1 μM 32 < 1 μM
19 < 1 μM 33 < 1 μM
20 < 1 μM 34 < 1 μM
21 < 1 μM 35 < 1 μM
상기 <실험예 1> 및 [표 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 Trk의 활성을 50% 억제함에 있어서 종래의 Trk 저해제와 비교하여 1 μM 이하의 적은 양으로도 Trk 저해 효과가 있음을 확인할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00078

    상기 [화학식 1]에서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1에 있어서, 상기 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기의 치환체는 각각 독립적으로 탄소수 1내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 아민기 및 시아노기 중에서 선택되는 1종 이상이고,
    상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기인 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2에 있어서, 상기 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기의 치환체 는 치환 또는 비치환된 아릴술폰아미드기, 몰포리노술포닐기, 디메틸아미노술포닐 기, 탄소수 1 내지 3의 알킬아민기, 아민기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로겐기, 아마이드기 및 아세틸아마이드기 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환되고,
    상기 치환된 아릴술폰아미드기의 치환체는 할로겐 또는 탄소수 1내지 6의 알킬기이고, 상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [구조식 1]
    Figure pat00079
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [구조식 2]
    Figure pat00080
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 [화학식 1]은 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 37]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure pat00081

    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure pat00082

    [화학식 6] [화학식 7]
    Figure pat00083

    [화학식 8] [화학식 9]
    Figure pat00084

    [화학식 10] [화학식 11]
    Figure pat00085

    [화학식 12] [화학식 13]
    Figure pat00086

    [화학식 14] [화학식 15]
    Figure pat00087

    [화학식 16] [화학식 17]
    Figure pat00088

    [화학식 18] [화학식 19]
    Figure pat00089

    [화학식 20] [화학식 21]
    Figure pat00090

    [화학식 22] [화학식 23]
    Figure pat00091

    [화학식 24] [화학식 25]
    Figure pat00092

    [화학식 26] [화학식 27]
    Figure pat00093

    [화학식 28] [화학식 29]
    Figure pat00094

    [화학식 30] [화학식 31]
    Figure pat00095

    [화학식 32] [화학식 33]
    Figure pat00096

    [화학식 34] [화학식 35]
    Figure pat00097

    [화학식 36] [화학식 37]
    Figure pat00098
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 아자인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  8. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 Trk 저해용 약학 조성물.
  9. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 증식성 질환, 통증성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환 또는 바이러스 감염 질환 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 통증성 질환은 급성 또는 만성 통증 및 신경병성 통증을 포함하고, 상기 급성 또는 만성 통증은 암, 수술, 관절염, 외상, 근골격 손상 또는 내장 질환과 관련된 통증이며, 상기 신경병성 통증은 대상포진후 신경통, 당뇨병신경병증, 약물-유도 신경병증, HIV-매개 신경병증, 반사교감신경이상 작열통, 섬유근육통, 안면근 동통 및 포착성 신경병증 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  16. 제 9 항에 있어서,
    상기 내분비 질환은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
  17. 제 9 항에 있어서,
    상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환 치료용 약학 조성물.
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