JP7293560B2 - 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用 - Google Patents

芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7293560B2
JP7293560B2 JP2020536569A JP2020536569A JP7293560B2 JP 7293560 B2 JP7293560 B2 JP 7293560B2 JP 2020536569 A JP2020536569 A JP 2020536569A JP 2020536569 A JP2020536569 A JP 2020536569A JP 7293560 B2 JP7293560 B2 JP 7293560B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ring
substituted
group
unsubstituted
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020536569A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021508722A (ja
Inventor
ワン、ユーコアン
チャン、ノン
ウー、チャンチー
ホー、ミン
Original Assignee
グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド filed Critical グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド
Publication of JP2021508722A publication Critical patent/JP2021508722A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7293560B2 publication Critical patent/JP7293560B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

本願は出願日が２０１７年１２月２９日の中国特許出願ＣＮ２０１７１１４８６８７２.３の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用に関する。
ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）、すなわち、プログラム細胞死受容体１は、重要な免疫抑制分子であって、ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスＴ細胞ハイブリドーマ２Ｂ４．１１からクローニングされたものである。ＰＤ－１を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。その配位子であるＰＤ－Ｌ１も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１と結合すると、Ｔ細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎ－ｂａｓｅｄ ｓｗｉｔｃｈ ｍｏｔｉｆ、ＩＴＳＭ）ドメインのＴｙｒのリン酸化を引き起こし、さらにリン酸化したＴｙｒはホスファターゼプロテインチロシナーゼ２とプロテインチロシナーゼ１を集め、細胞外シグナルのキナーゼに対する活性化を阻害するだけでなく、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することができ、最終的にＴ細胞の増殖および関連サイトカインの分泌を抑制する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＴ細胞の活性化と増殖を抑制すると同時に、サイトカインのインターロイキン２（ＩＬ２）、インターフェロンγおよびＩＬ－１０の分泌も減少する（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００２， ３２（ ３） ， ６３４－６４３．）。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＢ細胞の免疫機能に対してもＴ細胞に類似し、ＰＤ－１がＢ細胞の抗原受容体と結合すると、ＰＤ－１の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ２結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にＢ細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のＰＤ－Ｌ１が増加し、同時に活性化したＴ細胞におけるＰＤ－１と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシスまたは免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、さらに腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。
現在すでに市販のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＢＭＳのＮｉｖｏｌｕｍａｂ（２０１４）、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１４）およびロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１６）がある。研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体はＣｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４およびアストラゼネカのＭＥＤＩ－４７３６がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、ＣｕｒｉｓのＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤ＡＣ－１７０（ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１５０３３３０１、ＷＯ２０１５０３６９２７、ＷＯ２０１５０４４９００）は臨床Ｉ期に入ったばかりで、ＢＭＳの小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１）はまだ臨床前の研究段階にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。
本発明は、既存技術とまったく異なる、芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用を提供する。本発明の芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体を提供する。
Figure 0007293560000001
（ただし、
Figure 0007293560000002
は単結合または二重結合である。
各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
Ｒ２は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンである。
各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
Figure 0007293560000003
で、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のアルキル基、前記の置換のアルコキシ基または前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000004
Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000005
Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基またはＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。
ｍは１、２または３である。
ｎは０、１、２または３である。
Figure 0007293560000006
が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、たとえば
Figure 0007293560000007
で、２つのＲ１は同様か異なる。
Figure 0007293560000008
が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
Figure 0007293560000009
ではない。）
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
本発明の一つの好適な実施形態において、Ｒ２はアルキル基またはハロゲンである。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している。
本発明の一つの好適な実施形態において、各Ｒ１では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
Figure 0007293560000010
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれる。
本発明の一つの好適な実施形態において、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよい
Figure 0007293560000011
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0007293560000012
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個で、前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000013
Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なり、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000014
Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基またはＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基で、前記の置換のヘテロ芳香環における置換基はＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数から選ばれることが好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0007293560000015
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個である。より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個が好ましく、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000016
である。ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000017
で、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
Figure 0007293560000018
で、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環である。ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
Figure 0007293560000019
で、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環
Figure 0007293560000020
環ＭはさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよい
Figure 0007293560000021
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍは、２または３である。ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000022
で、２つのＲ１は同様か異なる。ｍが３である場合、好ましくは、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
Figure 0007293560000023
で、ここで、環Ｎは５～７員ヘテロ炭素環、たとえば２，３－ジヒドロフラン環（
Figure 0007293560000024
）である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｍが２である場合、その一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のオルト位に位置する）は好ましくはアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、もう一方のＲ１（好ましくはベンゼン環のメタ位に位置する）は好ましくは
Figure 0007293560000025
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
Figure 0007293560000026
で置換されたアルキル基で、ここで、前記のアルキル基は好ましくはＣ１－４アルキル基である。前記のハロゲン置換のアルキル基は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、たとえばトリフルオロメチル基が好ましい。前記の
Figure 0007293560000027
で置換されたアルキル基は、
Figure 0007293560000028
で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
Figure 0007293560000029
で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は、
Figure 0007293560000030
が好ましいが、ここで、ＲａおよびＲｂの一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の
Figure 0007293560000031
で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は、
Figure 0007293560000032
が好ましいが、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素である。ここで、
Figure 0007293560000033
Figure 0007293560000034
Figure 0007293560000035
Figure 0007293560000036
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、
そしてｍは２である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
各Ｒ１は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
Figure 0007293560000037
のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ３は好ましくはハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000038
ｎが２である場合、好ましくは、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000039
で、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
Figure 0007293560000040
で、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環で、ｎが３である場合、好ましくは、そのうちの１つのＲ３はハロゲンで、ほかの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、たとえば
Figure 0007293560000041
で、ここで、環Ｍは５～７員ヘテロ炭素環で、
ならびにｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれ好ましくはベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、たとえば
Figure 0007293560000042
で、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は好ましくは
Figure 0007293560000043
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
Figure 0007293560000044
で置換されたアルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0007293560000045
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0007293560000046
本発明の一つの好適な実施形態において、
Figure 0007293560000047
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１で、Ｒ３がハロゲンまたはアルコキシ基で、Ｒ３がベンゼン環のパラ位に位置する場合、ｍは２または３で、ｍが２である場合、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１は好ましくはハロゲン置換のアルキル基である。
本発明の一つの好適な実施形態において、ｎが１で、Ｒ３がハロゲンである場合、Ｒ３は好ましくはＦまたはＣｌである。Ｒ３がＦである場合、Ｒ３は好ましくはベンゼンのメタ位に位置する。
本発明の一つの好適な実施形態において、一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体では、
Figure 0007293560000048
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、ほかのアルファベットおよび基の定義はいずれも前記の通りである。
本発明において、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物：
Figure 0007293560000049
Figure 0007293560000050
Figure 0007293560000051
本発明の一つの好適な実施形態において、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体が好ましい。
Figure 0007293560000052
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りである。）
また、本発明は、前記の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ－ａ）に
Figure 0007293560000053
と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法を提供する。
Figure 0007293560000054
（上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りで、ｍ１は０、１または２である。）前記の還元アミン化反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
前記還元アミン化反応にさらに酸を加えてもよい。前記酸は無機酸および／または有機酸が好ましい。前記の無機酸は塩酸および／または硫酸が好ましい。前記の有機酸は氷酢酸が好ましい。前記酸と化合物（Ｉ－ａ）のモル比は０．２：１～５：１（たとえば２：１）が好ましい。
前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、アルコール類溶媒、塩化炭化水素類溶媒、エーテル類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のアルコール類溶媒はメタノールおよび／またはエタノールが好ましい。前記のハロゲン化炭化水素類溶媒はジクロロメタンが好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒はアルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒、たとえばメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。前記アルコール類溶媒と塩化炭化水素類溶媒の混合溶媒において、前記のアルコール類溶媒と前記の塩化炭化水素類溶媒の体積比は１：０．１～１：５（たとえば１：１）が好ましい。前記の溶媒の使用量は具体的に限定されず、反応の進行に影響しなければよく、前記の溶媒と化合物（Ｉ－ａ）で表される化合物の体積質量比は１０ ｍＬ／ｇ～２００ ｍＬ／ｇが好ましい。
前記還元剤はこのような還元アミン化反応における通常の還元剤でもよいが、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素リチウムのうちの１種または複数種が好ましく、シアノ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。前記還元剤と化合物（Ｉ－ａ）のモル比は０．３：１～１０：１（たとえば５：１）が好ましい。
前記還元アミン化反応において、化合物（Ｉ－ａ）と
Figure 0007293560000055
のモル比は１：１～１：３（たとえば１：２）が好ましい。
前記還元アミン化反応の温度は０℃～１２０℃が好ましく、０℃～５０℃がより好ましく、室温（１０℃～３０℃）がさらに好ましい。
前記還元アミン化反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（Ｉ－ａ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
前記還元アミン化反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製（たとえばジクロロメタン：メタノール＝１５：１）、シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる精製および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）およびアセトニトリル、勾配：２５％～５５％）のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
前記の化合物（Ｉ－ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ－ｂ）に
Figure 0007293560000056
と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ－ａ）を製造する工程を含むことが好ましい。
Figure 0007293560000057
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも前記の通りで、Ｘはハロゲンで、ｍ１は０、１または２である。）
前記のカップリング反応の方法および条件は本分野のこのような反応の通常の方法および条件でもよい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応はさらに塩基を加えてもよい。前記塩基はアルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムがより好ましい。前記塩基と化合物（ＩＩ－ｂ）のモル比は１：１～５：１が好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記溶媒は有機溶媒および／または水が好ましい。前記有機溶媒は本分野のこのような反応の通常の有機溶媒でもよいが、エーテル類溶媒、芳香族炭化水素類溶媒およびアミド類溶媒のうちの１種または複数種が好ましい。前記のエーテル類溶媒は１，４－ジオキサンおよびエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。前記の芳香族炭化水素類溶媒はトルエンが好ましい。前記のアミド類溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。前記の溶媒は芳香族炭化水素類溶媒が好ましい。前記溶媒と前記化合物（ＩＩ－ｂ）の体積質量比は１０ ｍＬ／ｇ～１１０ ｍＬ／ｇが好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記パラジウム触媒はこのようなカップリング反応における通常のパラジウム触媒でもよいが、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのうちの１種または複数種が好ましい。前記パラジウム触媒と前記化合物（ＩＩ－ｂ）のモル比は０．００５：１～０．５：１が好ましく、０．０１：１～０．１０：１がより好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応は配位子の作用下で行われることが好ましく、前記の配位子は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルが好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の温度は５０℃～１５０℃（たとえば８０～９０℃）が好ましい。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応の進行をＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニタリングすることができるが、一般的に、化合物（ＩＩ－ｂ）がなくなる時点が反応の終点とされる。
化合物（Ｉ－ａ）の製造方法において、前記カップリング反応が終了した時、後処理によってさらに産物を精製してもよい。前記後処理の方法は、再結晶、シリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによる精製、シリカゲルクロマトグラフィーカラムによる精製（溶離剤＝石油エーテル：酢酸エチル）および分取高速液体クロマトグラフィーによる精製のうちの１種または複数種の方法を含むことが好ましい。
この分野の従業者には、本発明の化合物の構造を知った以上、多種のこの分野でよく知られる方法により公知の原料を用い、例えば、化学合成或いは植物から抽出する方法により、本発明の化合物を得ることができるが、これらの方法はすべて本発明に含まれることは理解されるはずである。別途に説明したり、製造方法を提供したりしない限り、本発明の化合物またはその中間体の製造に使用される原料はいずれも本分野で既知のものまたは購入できるものである。
また、本発明は、化合物（Ｉ－ａ）を提供する。
Figure 0007293560000058
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義はいずれも前記の通りで、ｍ１は０、１または２で、
Figure 0007293560000059
化合物（Ｉ－ａ）は、以下のいずれかの化合物が好ましい：
Figure 0007293560000060
Figure 0007293560000061
Figure 0007293560000062
また、本発明は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用を提供する。
また、本発明は、癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療する薬物の製造における前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用を提供する。
前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい。
また、本発明は、治療および／または予防の有効量の前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明において、治療の目的によって、薬物組成物を様々な種類の投与単位剤形、たとえば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。
錠剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。たとえば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。
丸剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。
坐剤の形態の薬物組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、たとえばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。
注射剤の形態の薬物組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。
前記薬物組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
前記薬物組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与または注射の組成物を製造することができる。
ここで用いられる用語「治療有効量」とは被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患または病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は化合物、病症およびその重篤度、および治療しようとする被験者の年齢によるが、当業者は通常の手段で決めることができる。
本明細書で用いられるように、具体的な塩、薬物組成物、組成物、補助剤などが「薬学的に許容される」とある場合、当該塩薬物組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。
ここで用いられる用語「薬学的に許容される塩」とは本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレンビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるように、用語「薬物前駆体」とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外または体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、またはほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、あるいは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解または酸化して前記化合物を提供することができる。たとえば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。ここで用いられるように、用語「立体異性体」とはシス－およびトランス－異性体、Ｒ－およびＳ－鏡像異性体およびジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法またはキラル分割法（たとえば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は鏡像異性体またはラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶または任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。
本明細書で用いられるように、用語「被験者」とは本発明の実施例では、当該化合物または薬物組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。
一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防または逆転をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは哺乳動物において前記疾患または病症が確認されていなくても、治療中の疾患または病症の少なくとも１つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防または逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の進行の遅延、あるいは身体的に、たとえば識別可能な症状の安定化、または生理学的に、たとえば身体パラメーターの安定化、あるいはこの両者をいう。もう一つの実施例において、「治療」または「治療中」とは疾患または病症の発作の遅延をいう。
一部の実施例において、本発明の化合物は予防措置として投与される。本明細書で用いられるように、「予防」または「予防中」とは所定の疾患または病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験者、たとえば癌または自己免疫性疾患の家族史または傾向がある被験者に投与する。
本発明において、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが好ましい。
本発明において、用語「置換または無置換のアルキル基」は、置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、用語「置換または無置換のアルコキシ基」は、置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基が好ましい。前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ－プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ－ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブトキシ基が好ましい。
本発明において、用語「アルキルチオ基」は－Ｓ－Ｒｓが好ましいが、ＲｓはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明において、用語「Ｃ１－４アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基が好ましい。
本発明において、用語「Ｃ１－４アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基が好ましい。
本発明において、用語「Ｃ１－４カルボキシ基」は、
Figure 0007293560000063
本発明において、用語「Ｃ１－４エステル基」は、
Figure 0007293560000064
が好ましいが、ここで、Ｒ２ａはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明において、用語「Ｃ１－４アミド基」は、
Figure 0007293560000065
が好ましいが、ここで、Ｒ１ｂは水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
本発明において、用語「ヘテロ芳香環」は、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロ芳香環が好ましく、アクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環がより好ましい。
本発明において、用語「５～７員ヘテロ炭素環」とは、ヘテロ原子が酸素および／または窒素から選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個の５～７員ヘテロ炭素環である。前記の５～７員ヘテロ炭素環における環原子は、５、６または７個である。本発明において、前記の５～７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４－ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環およびトリアゾール環を含むが、これらに限定されない。前記の５～７員ヘテロ炭素環は、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環
Figure 0007293560000066
オキサゾール環
Figure 0007293560000067
イソオキサゾール環
Figure 0007293560000068
またはピラゾール環
Figure 0007293560000069
が好ましい。
本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。
本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。
本発明の積極的な進歩効果は以下の通りである。
本発明の芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に非常に有効な小分子阻害剤で、効果的に癌などの関連疾患を緩和または治療することができる。
以下、実施例の形によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれた。
下記実施例において、室温とは１０℃～３０℃で、一晩とは８～２４時間、好ましくは１２～１８時間である。
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。
マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ ２８１で、使用された分取カラムはＳｈｉｍａｄａｚｕ Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ，ＰＲＣ－ＯＤＳ，２０×２５０ ｍｍ，１５ μｍであった。
実施例１
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１）
合成経路：
Figure 0007293560000070
化合物１－ｃの合成
１，４－ジオキサン－６－フェニルボロン酸（３．６０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）および２，６－ジブロモトルエン（７．５０ ｇ，３０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）および水（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（８１７ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６．３８ ｇ，６０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル）化合物１－ｃを得た（２．７０ ｇ，収率：４４％）。
化合物１－ｂの合成
化合物１－ｃ（９１５ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（９２４ ｍｇ，６ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）溶液に溶解させ、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（１２０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ｂを得た（５４０ ｍｇ，収率：４８％）。
化合物１－ａの合成
化合物１－ｂ（４７５ ｍｇ，１．２６ ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２６５．７ ｍｇ，１．０５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（１ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（９０．８ ｍｇ，０．１０５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７７．８ ｍｇ，２．６２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ×３）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ａを得た（３６６ ｍｇ，収率：８０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１の合成
化合物１－ａ（２００ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）およびセリン（９９ ｍｇ，０．９４ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０５ ｍＬ，０．９４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ ｍｇ，１．８９ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物１を得た（１２ ｍｇ，収率：５．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４－７．７３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３－６．９１ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－３．９３（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－３．６２（ｍ， ２Ｈ），３．２０－３．１８（ｔ， Ｊ＝４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２）
合成経路：
Figure 0007293560000071
化合物２－ｃの合成
室温の条件において、２－ブロモ－６－クロロトルエン（１５．６７ ｇ，７６．２６ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（１４．３０ ｇ，９１．５１ ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２．７３ ｇ，５．３４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．７４ ｇ，６１０．０８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２－ｃを得た（１０．５ ｇ，収率：４９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６５－７．６２ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｔ， １Ｈ）， ６．０６－６．０２ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物２－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－メチルベンズアルデヒド（５．０ ｇ，１７．９５ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｃ（２．９８ ｇ，１４．９６ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．２９４ ｇ，１．４９６ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．９６３ ｇ，３７．３９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２－ｂを得た（３．３１ ｇ，収率：８１．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４５ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ
化合物２－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メトキシフェニルボロン酸（２０２ ｍｇ，１．３２９ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物２－ａを得た（３３４ ｍｇ，収率：８７．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９６ （ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２の合成
室温の条件において、化合物２－ａ（３３０ ｍｇ，０．９６４ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２２９．９ ｍｇ，１．９３ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１１５．９ ｍｇ，１．９３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０２．９ ｍｇ，４．８２ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２を得た（８５ ｍｇ，収率：１９．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４４．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ，２Ｈ）， ４．０１－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．６６ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０－３．５８ （ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３
（Ｅ）－２－（３－（２－（３’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３）
合成経路：
Figure 0007293560000072
化合物３－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．１６ ｇ，１６．４５ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｃ（５．５ ｇ，１９．７４ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４２３ ｇ，１．６４５ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．３６ ｇ，４１．１３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３－ｂを得た（４．１６ ｇ，収率：７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３６ （ｄ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物３－ａの合成
化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１５６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０ ｍｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６６ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物３－ａを得た（２４０ ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３の合成
化合物３－ａ（２４０ ｍｇ，０．６２５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１５０ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物３を得た（７５ ｍｇ，収率：２４．５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０６（ｓ， １Ｈ），７．７６－７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３－７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２（ｔ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．１７（ｍ， ５Ｈ）， ３．９９（ｓ， ２Ｈ）， ３．６４－３．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ），３．５７－３．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メチルチオ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物４）
合成経路：
Figure 0007293560000073
化合物４－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メチルチオフェニルボロン酸（２２３．３ ｍｇ，１．３２９ ｍｍｏｌ）および化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物４－ａを得た（３２３ ｍｇ，収率：８１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．３２ （ｍ，２Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （，ｓ ３Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物４の合成
室温の条件において、化合物４－ａ（３２３ ｍｇ，０．９０１ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２１４．７ ｍｇ，１．８０２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１０８．２ ｍｇ，１．８０２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５ ｍｇ，４．５０５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物４を得た（１１２ ｍｇ，収率：２６．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６０．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５９－３．５７ （ｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例５
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物５）
合成経路：
Figure 0007293560000074
化合物５－ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（１３５．３ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４ ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物５－ａを得た（２５４ ｍｇ，収率：７４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物５の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（２５４ ｍｇ，０．６９３ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１６５．１ ｍｇ，１．３８６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（８３．２ ｍｇ，１．３８６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５４．５ ｍｇ，４．５０５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物５を得た（９５ ｍｇ，収率：２９．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１－７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－４．００ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例６
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物６）
合成経路：
Figure 0007293560000075
化合物６－ａの合成
化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１５６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９０ ｍｇ，２．７８ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物６－ａを得た（２４０ ｍｇ，収率：６８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物６の合成
化合物６－ａ（２４０ ｍｇ，０．６２５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１５０ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物６を得た（６５ ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．６１ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．５４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例７
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物７）
合成経路：
Figure 0007293560000076
化合物７－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にｐ－フルオロフェニルボロン酸（１８７ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８ ｍｇ，３．３３ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物７－ａを得た（３４０ ｍｇ，収率：９２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７の合成
化合物７－ａ（３４０ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２７４ ｍｇ，２．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．０７ ｍＬ，１．２５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ ｍｇ，４．６ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物７を得た（３５ ｍｇ，収率：７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８－３．５６ （ｄ， Ｊ＝９．．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例８
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物８）
合成経路：
Figure 0007293560000077
化合物８－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１６２．２ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０５．６ ｍｇ，３．３２４ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１１．７ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０１．６ ｍｇ，０．１１１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物８－ａを得た（３２３ ｍｇ，収率：９３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物８の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（３２３ ｍｇ，１．０３４ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２４６．３ ｍｇ，２．０６８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（１２４．２ ｍｇ，２．０６８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２４．９ ｍｇ，５．１７ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物８を得た（９５ ｍｇ，収率：２２．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６－７．１５ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例９
（Ｅ）－２－（３－（２－（３’－メチル－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物９）
合成経路：
Figure 0007293560000078
化合物９－ａの合成
化合物２－ｂ（３００ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液に３－フルオロフェニルボロン酸（１８７ ｍｇ，１．３３ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７０８ ｍｇ，３．３３ ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６０ ｍｇ，０．１３２ ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ ｍｇ，０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を窒素ガスで３回置換した後、反応液を９０℃に加熱して１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物９－ａを得た（３３０ ｍｇ，収率：９０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９の合成
化合物９－ａ（３３０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（２３８ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．１ ｍＬ，２．３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）を入れて続いて１２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で溶解させ、そして順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：１５％～６５％（初期移動相は１５％水～８５％アセトニトリルで、終了時移動相は６５％水～３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））精製して化合物９を得た（８０ ｍｇ，収率：１８．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２６（ｍ， ３Ｈ）， ７．２２－７．１６（ｍ， ５Ｈ）， ３．９９－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．５７ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１０
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－クロロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１０）
合成経路：
Figure 0007293560000079
化合物１０－ａの合成
室温の条件において、ｐ－クロロフェニルボロン酸（１７３．６ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４ ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１０－ａを得た（１４４ ｍｇ，収率：３８．９％）。
化合物１０の合成
室温の条件において、化合物１０－ａ（１４４ ｍｇ，０．３５９ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（８５．５ ｍｇ，０．７１８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（４３．１ ｍｇ，０．７１８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１２．８ ｍｇ，１．７９５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１０を得た（２７ ｍｇ，収率：１４．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１１
（Ｅ）－２－（３－（２－（４’－メトキシ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１１）
合成経路：
Figure 0007293560000080
化合物１１－ａの合成
室温の条件において、ｐ－メトキシフェニルボロン酸（１６８．７ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（３００ ｍｇ，０．９２４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４．２ ｍｇ，０．０９２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７５．４ ｍｇ，０．３６８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５８８．４ ｍｇ，２．７７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。室温に冷却した後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１１－ａを得た（３２５ ｍｇ，収率：７４．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７３ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４４－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９８－６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１１の合成
室温の条件において、化合物１１－ａ（３２５ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１９５．４ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（９８．５ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７１．８ ｍｇ，９．１ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１１を得た（７６ ｍｇ，収率：２４．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９８．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９９ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８５－３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１２
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－フルオロベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１２）
合成経路：
Figure 0007293560000081
化合物１２－ａの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１６１ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）および化合物１－ｂ（３００ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５７．８ ｍｇ，０．０７９ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１６．２ ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）化合物１２－ａを得た（１４０ ｍｇ，収率：４７％）。
化合物１２の合成
室温の条件において、化合物１２－ａ（１４０ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）およびセリン（７７．７ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３０％～６０％（初期の移動相は３０％水－７０％アセトニトリルで、終了時の移動相は６０％水－４０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１２を得た（１８ ｍｇ，収率：１１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ： ７．８９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７５ （ｄｄ， Ｊ１＝２．０ Ｈｚ， Ｊ２＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０４－３．９３ （ｑ， ２Ｈ），３．６９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１３
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１３）
合成経路：
Figure 0007293560000082
化合物１３－ａの合成
室温の条件において、２－フルオロフェニルボロン酸（２５９ ｍｇ，１．８５ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（５００ｍｇ，１．５４ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ ｍｇ，０．０５ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（９８３ ｍｇ，４．６３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）黄色固体の化合物１３－ａを得た（２５０ｍｇ，収率：４２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８５ ［Ｍ－Ｈ］＋．
化合物１３の合成
室温の条件において、化合物１３－ａ（１２５ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）およびセリン（６８ ｍｇ，０．６５ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１３を得た（１３ ｍｇ，収率：８．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０７（ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０６－３．９６（ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６４（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１８（ｍ， １Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１４
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１４）
合成経路：
Figure 0007293560000083
化合物１４－ｄの合成
３－フルオロカテコール（２ ｇ，１５．６３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（６．５ ｇ，４６．８９ ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（１４．７ ｇ，７８．１５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１００ ｍＬ）に注ぎ、石油エーテル（１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、浅褐色の油状物の固体１４－ｄ（２．３ ｇ、収率：９５．８％）を得た。この製品はさらに精製する必要がなかった。
化合物１４－ｃの合成
化合物１４－ｄ（２．３ ｇ，１４．９３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、１０回に分けてＮ－ブロモスクシンイミド（２．６４ ｇ，１４．９３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、氷水（２００ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）浅黄色固体の化合物１４－ｃを得た（２．５ｇ，収率：７３％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：６．９６ （ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．２７－４．３２ （ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４－ｂの合成
化合物１４－ｃ（２．３ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（６ ｍＬ，１５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（２．７ ｇ，１５ ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて１時間撹拌した。反応液を室温に昇温させ、２Ｎ塩酸（２０ ｍＬ）を入れた後、さらに３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に石油エーテル（２０ ｍＬ）を入れて強く撹拌し、白色固体の化合物１４－ｂを得た（１．２ ｇ、収率：６１％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．９７ （ｓ，２Ｈ）， ６．９９ （ｍ，１Ｈ）， ６．６５（ｍ，１Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４－ａの合成
化合物１４－ｂ（７４ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、化合物２－ｂ（１００ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５９ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（１９７ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１４－ａを得た（６０ ｍｇ，収率：４５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１０．１２（ｓ，１Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８（ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４（ｍ， ４Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１４の合成
化合物１４－ａ（６０ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（２９ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）、エタノール（３ ｍＬ）および水（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１４を得た（１０ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９－７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．６４－３．８１ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１５
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’，３’－ジフルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１５）
合成経路：
Figure 0007293560000084
化合物１５－ａの合成
室温の条件において、２，３－ジフルオロフェニルボロン酸（６３２ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（６４８ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２００ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１２０ ｍｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１００℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（１００ ｍＬ）および飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）淡黄色固体の化合物１５－ａを得た（３００ ｍｇ，収率：３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
化合物１５の合成
室温の条件において、化合物１５－ａ（１２０ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）およびセリン（６３ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１５を得た（２６ ｍｇ，収率：１８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１６）
合成経路：
Figure 0007293560000085
化合物１６－ａの合成
化合物１４－ｂ（３００ ｍｇ，１．４８ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、化合物３－ｂ（４００ ｍｇ，１．２４ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１００ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム（７９０ ｍｇ，３．７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１０５℃に加熱して２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物１６－ａを得た（３６０ ｍｇ，収率：６６％）。
化合物１６の合成
化合物１６－ａ（７２ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）およびＬ－セリン（２６ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１６を得た（８ ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６９ （ｍ，１Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１７
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’－フルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物１７）
合成経路：
Figure 0007293560000086
化合物１７の合成
室温の条件において、化合物１３－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（６２ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０４ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％～７２％（初期の移動相は４２％水－５８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水－２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１７を得た（２４ ｍｇ，収率：１９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．２６ （ｍ， ６Ｈ），３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１８
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物１８）
合成経路：
Figure 0007293560000087
化合物１８－ｂの合成
化合物５－ａ（５００ ｍｇ， １．３７ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で溶液に１０％パラジウム－炭素（１５０ ｍｇ）を入れ、反応系を水素ガスの雰囲気（１ ａｔｍ）において１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮して白色固体の化合物１８－ｂ（６００ ｍｇ）を得たが、製品はさらに精製する必要がなく、そのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７１ ［Ｍ＋１］＋．
化合物１８－ａの合成
化合物１８－ｂ（６００ ｍｇ， １．６２ ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ ｍＬ）に溶解させ、室温で活性二酸化マンガン（２．１ ｇ， ２４．３ ｍｍｏｌ ）を入れた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）、黄色固体の化合物１８－ａを得た（３００ ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびセリン（５７ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物１８を得た（１７ ｍｇ，収率：１３．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４５６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６８－７．６７ （ｍ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ），４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．８４ （ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例１９
（Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－ヒドロキシメチルプロピオン酸（化合物１９）
合成経路：
Figure 0007293560000088
化合物１９－ａの合成
５００ ｍＬ反応瓶にセリン（２．９５ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（０．９６ ｇ， ６ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．９ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２０ ｍＬ）および４００ ｍＬの水を入れた。混合物を加熱して２時間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、残留物に適量の水を入れて溶解させ、４Ｍの塩酸でｐＨ＝３になるように調整した後、この水溶液をＤｏｗｅｘ－５０Ｘイオン交換カラム（６．０ ｃｍ×４０ｃｍ、２００～４００メッシュ、水素型）にかけて精製した。まず、水で洗浄し、流出液のｐＨ値が酸性から中性になったら、さらに２５０ ｍＬの水で十分に洗浄した後、２Ｍのアンモニウム水で産物を溶離させ、そしてニンヒドリン発色剤で検出した。ニンヒドリンに対して発色した流出液を収集し、減圧で濃縮した。残留物を無水エタノール（１０ ｍＬ）に入れて強く撹拌し、ろ過し、ケーキを真空乾燥してα－（ヒドロキシメチル）セリンを得た（２．２ ｇ，収率：５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ） ｐｐｍ
化合物１９の合成
α－（ヒドロキシメチル）セリン（１３５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を水（３ ｍＬ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（２ ｍＬ）の水溶液に溶解させ、化合物３－ｂ（１１０ ｍｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）およびエタノール（５ ｍＬ）の混合溶液に入れ、そして室温で１６時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物に水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５になるように調整し、固体が析出し、ろ過し、ケーキを乾燥して粗製品を得たが、そして酢酸エチル（１０ ｍＬ）で再結晶させて白色固体の化合物１９を得た（２０ ｍｇ，収率：１４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２０
（Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２０）
合成経路：
Figure 0007293560000089
化合物２０の合成
化合物１６－ａ（８０ ｍｇ，０．１８ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（３３ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（２２ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２０を得た（１２ ｍｇ，収率：１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５４６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ，１Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ１＝９Ｈｚ， Ｊ２＝１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６９ （ｍ，１Ｈ）， ４．３８ （ｍ，２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ），１．６５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２１
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２１）
合成経路：
Figure 0007293560000090
化合物２１の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２７ ｍｇ，収率：２１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７０［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６９－７．６８ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， ２Ｈ），７．０７－７．０５ （ｍ， １Ｈ），３．９４－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２２
２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物２２）
合成経路：
Figure 0007293560000091
化合物２２の合成
室温の条件において、化合物１８－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）およびアラニン（４４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２１を得た（２５ ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９（ｓ， １Ｈ），７．４６－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１９（ｍ， ２Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ， １Ｈ），３．９８－３．９５（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．８３（ｄ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ， １Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９２（ｍ， ４Ｈ）， ２．１７（ｓ， ３Ｈ），１．２５－１．２４（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２３
（Ｅ）－２－（３－（２－（２’，３’－ジフルオロ－２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２３）
合成経路：
Figure 0007293560000092
化合物２３の合成
室温の条件において、化合物１５－ａ（１２０ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（７１．４ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）およびジクロロメタン（５ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４２％～７２％（初期の移動相は４２％水－６８％アセトニトリルで、終了時の移動相は７２％水－２８％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２３を得た（２６ ｍｇ，収率：１７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２４
（Ｅ）－２－（（７－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）メチルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２４）
合成経路：
Figure 0007293560000093
化合物２４－ｂの合成
ベンゾジヒドロフラン－５－カルボアルデヒド（２．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸ナトリウム（２．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１０℃に冷却し、液体臭素（６．３９ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温させて１６時間撹拌した。氷水（１００ ｍＬ）を混合物に入れ、炭酸カリウムでｐＨが９～１０になるように調整した。酢酸エチル（１００ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）黄色固体の化合物２４－ｂを得た（３．８ｇ，収率：８５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：９．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ
化合物２４－ａの合成
化合物２４－ｂ（１５８ ｍｇ，０．６９ ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ ｍＬ）および水（０．５ ｍＬ）に溶解させ、化合物１－ｂ（３７０ ｍｇ，０．９７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５９ ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１９ ｍｇ，２．０７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）を入れ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物１６－ａを得た（１８０ ｍｇ，収率：６５％）。
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８３（ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２（ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
化合物２４の合成
化合物２４－ａ（１８０ ｍｇ，０．４６ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（５４ ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）、エタノール（４ ｍＬ）および水（４ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化ナトリウム（７５ ｍｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２５℃の条件で１８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（７０ ｍｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を入れて半時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を０．５ Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるように調整し、そして酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２４を得た（１２ ｍｇ，収率：６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５０２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７４（ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６ （ｍ，１Ｈ）， ７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．２９（ｍ， １Ｈ）， ７．２１（ｍ，１Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｍ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８（ｍ，１Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９（ｓ，３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２５
（Ｅ）－２－（３－（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－フルオロベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２５）
合成経路：
Figure 0007293560000094
化合物２５の合成
室温の条件において、化合物１２－ａ（１８６ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）および２－メチルセリン（１１９ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において６時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４．５ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）を入れて１８時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：３５％～６５％（初期の移動相は３５％水－６５％アセトニトリルで、終了時の移動相は６５％水－３５％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２５を得た（２９ ｍｇ，収率：１２．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７８ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ： ７．９８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２６－４．１８ （ｑ， ２Ｈ），３．９９（ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｄ， Ｊ＝１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２６）
合成経路：
Figure 0007293560000095
化合物２６の合成
室温の条件において、化合物１４－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６８ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０３ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２６を得た（２０ ｍｇ，収率：１５．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．０３ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２２（ｍ， １Ｈ），７．１２－７．１１（ｍ， １Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ， １Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ， １Ｈ），４．３４（ｓ， ４Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５７（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２７
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２７）
合成経路：
Figure 0007293560000096
化合物２７の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させ、水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２７を得た（２４ ｍｇ，収率：１８．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９ （ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２０－７．１９ （ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．２８ （ｑ，２Ｈ）， ４．０３－４．００ （ｄ， Ｊ＝ １２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．８４ （ｄ， Ｊ＝ １２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ，３Ｈ）， １．５７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２８
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２８）
合成経路：
Figure 0007293560000097
化合物２８の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（１２０ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（９２ ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３４ ｍＬ，０．７７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７ ｍｇ，１．５３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物２８を得た（５０ ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２２（ｍ， ６Ｈ），７．１５－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ），３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５８（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．２７（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例２９
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物２９）
合成経路：
Figure 0007293560000098
化合物２９の合成
室温の条件において、化合物５－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６５ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．８ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させ、水（２０ ｍＬ）および飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２９を得た（４２ ｍｇ，収率：３２．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４６８ ［Ｍ－Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）δ： ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４４ （ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８－７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８８ （ｄ， Ｊ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．７１ （ｄ， Ｊ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３０
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３０）
合成経路：
Figure 0007293560000099
化合物３０の合成
室温の条件において、化合物１４－ａ（１００ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６９ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０３ ｍＬ，０．５２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ ｍｇ，１．０３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３０を得た（４０ ｍｇ，収率：３１．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４９０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３－７．２１（ｍ， １Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．７９（ｍ， １Ｈ），６．７４－６．７０（ｍ， １Ｈ），４．３４（ｓ， ４Ｈ），４．００－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５７（ｍ， ２Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３１
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－メチルベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３１）
合成経路：
Figure 0007293560000100
化合物３１の合成
室温の条件において、化合物８－ａ（１２０ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（９２ ｍｇ，０．７７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（０．０４ ｍＬ，０．７７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において２時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９７ ｍｇ，１．５３ ｍｍｏｌ）を入れて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（移動相：水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、勾配：４０％～７０％（初期の移動相は４０％水－６０％アセトニトリルで、終了時の移動相は７０％水－３０％アセトニトリルで、ここで、％とは体積百分率である））によって精製した後、化合物３１を得た（５０ ｍｇ，収率：３１．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４１４ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２２（ｍ， ６Ｈ），７．１５－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０１－３．９３（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６５（ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５８（ｍ， １Ｈ），２．４１（ｓ， ３Ｈ），２．２７（ｓ， ３Ｈ），１．２９（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３２
（Ｅ）－２－（１－（３－（２－（２－メチルビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）酢酸（化合物３２）
合成経路：
Figure 0007293560000101
化合物３２－ｄの合成
化合物５－ａ（５００ ｍｇ，１．３７ ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチルスルフィンアミド（２４８ ｍｇ，２．０５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、テトライソプロピルチタネート（７７３ ｍｇ，２．７４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃に加熱して１時間撹拌した後、室温に冷却した。飽和塩化ナトリウム溶液（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）浅黄色固体の化合物３２－ｄを得た（６１０ ｍｇ，収率：９５％）。
化合物３２－ｃの合成
化合物３２－ｄ（６１０ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのエチルエーテル溶液（３Ｍ，０．９ ｍＬ，２．７ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をメチル－ｔ－ブチルエーテル（５０ ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２－ｃを得た（４１０ ｍｇ、収率：６５％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－ｂの合成
化合物３２－ｃ（４１０ ｍｇ，０．８５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（５ ｍＬ）を入れ、反応液を６０℃に加熱して２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧で濃縮し、残留物を石油エーテル（５０ ｍＬ）で洗浄して白色固体の化合物３２－ｂを得た（３２０ ｍｇ，収率：９１％）。製品はさらに精製する必要がなかった。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－ａの合成
化合物３２－ｂ（１８０ ｍｇ，０．４３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１ ｍＬ）およびブロモ酢酸ｔ－ブチル（９２ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱して３時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）黄色固体の化合物３２－ａを得た（６０ ｍｇ，収率：２８％）。
化合物３２の合成
化合物３２－ａ（６０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で３時間撹拌した後、減圧で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨが５～６になるように調整した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）白色固体の化合物３２を得た（２５ ｍｇ，収率：４７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ
実施例３３
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－フルオロビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３３）
合成経路：
Figure 0007293560000102
化合物３３－ｃの合成
室温の条件において、１－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（５．０ ｇ，２３．８７ ｍｍｏｌ）およびビニルピナコールボロナート（４．４７ ｇ，２８．６５ ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（８５３．９ ｍｇ，１．６７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．３２ ｇ，１９０．９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物３３－ｃを得た（３．４５ ｇ，収率：５１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５６－７．５２ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３０ （ｍ，１Ｈ）， ７．０７－７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ６．２７－６．２３ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３－ｂの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．５７ ｇ，１０．１８ ｍｍｏｌ）および化合物３３－ｃ（３．４５ ｇ，１２．２１ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８８０ ｍｇ，１．６４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６９ ｇ，２５．４４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（５０ ｍＬ）、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３－ｂを得た（１．６２ ｇ，収率：４８．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｄ， Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３－ａの合成
室温の条件において、フェニルボロン酸（７２１．８ ｍｇ，５．９２ ｍｍｏｌ）および化合物３３－ｂ（３００ ｍｇ，１．１０８ ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２６．２ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４７０ ｍｇ，０．９８ ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．１４ ｇ，１４．７９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物３３－ａを得た（１．５６ｇ，収率：８５．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ
化合物３３の合成
室温の条件において、化合物３３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６４．３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３３を得た（３０ ｍｇ，収率：２３．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ，３Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ，２Ｈ）， ４．０１－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３４
（Ｒ，Ｅ）－２－（３－（２－（２－フルオロビフェニル－３－イル）ビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３４）
合成経路：
Figure 0007293560000103
化合物３４の合成
室温の条件において、化合物３３－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルセリン（６４．３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）に溶解させた後、順に水（５０ ｍＬ）および飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３４を得た（２４ ｍｇ，収率：１８．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７－７．５９ （ｍ，３Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．２４ （ｍ，２Ｈ）， ４．０１－３．９８ （ｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４－３．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３５
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３５）
合成経路：
Figure 0007293560000104
化合物３５－ｂの合成
１００ ｍＬ反応瓶に化合物３－ｂ （３．２４ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９５２ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）および８０ ｍＬのトルエンを入れた。混合物を９０℃で窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで回転乾燥した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５－ｂを得た（３．０６ ｇ，収率：８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ） ｐｐｍ
化合物３５－ａの合成
６－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（６００ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（１．００ ｇ，２．４ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）の混合物に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１８０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６３６ ｍｇ，６．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物３５－ａを得た（７００ ｍｇ，収率：７２％）。
化合物３５の合成
５０ ｍＬ単口フラスコに（Ｓ）－２－メチルセリン（１１９ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を溶解させた３ ｍＬの水溶液および２ ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を入れた。添加終了後、この溶液に化合物３５－ａ（１９４ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を入れ、そして５ ｍＬのメタノールを入れて混合物を均一相にした。室温で１６時間撹拌した後、氷水浴で冷却しながら、水素化ホウ化ナトリウム（３８ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、氷水浴で続いて１時間撹拌した。減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、残留物に水を入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５～６になるように調整した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、粗製品を得た。粗製品に１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、加熱して数分間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、固体を収集し、乾燥し、白色固体の産物の化合物３５を得た（４４ ｍｇ， １７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３－７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．５７（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３６
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３６）
合成経路：
Figure 0007293560000105
化合物３６－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１９７ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に、水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１８ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）化合物３６－ａを得た（２８０ ｍｇ，収率：６９％）。
化合物３６の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（２３８ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）および化合物３６－ａ（２０３ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）の３０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（８０ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３６を得た （６８ ｍｇ， ２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．５４（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３７
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３７）
Figure 0007293560000106
化合物３７－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１９８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７－ａを得た（９５ ｍｇ，収率：２３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３７の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（１１９ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）および化合物３７－ａ（８１ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（４０ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１９ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が７になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３７を得た （３３ ｍｇ， 収率：３２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．５８（ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例３８
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（３－ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－２－メチルスチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物３８）
Figure 0007293560000107
化合物３８－ａの合成
室温の条件において、６－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１９８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（４１６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）溶液に水（３ ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７０ ｍｇ，２．５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）化合物３７－ａを得た（８６ ｍｇ，収率：２１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物３８の合成
撹拌しながら、 （Ｓ）－２－メチルセリン（４８ ｍｇ， ０．４ｍｍｏｌ）および化合物３８－ａ（８２ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬメタノール懸濁液に、水酸化ナトリウム（２０ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬの水に溶解させた溶液を入れた。混合物は清澄な均一相系になった。室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２３ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、自然に室温に昇温させ、続いて２時間撹拌した。減圧で回転乾燥してメタノールを除去し、残留物に水を１０ ｍＬ入れて希釈し、クエン酸でｐＨ値が５～６になるように調整した。１０ ｍＬの酢酸エチルを入れ、１０分間撹拌した。ろ過し、固体を収集し、乾燥し、産物の化合物３８を得た （１２ ｍｇ， 収率：１２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５１１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４（ｓ， ３Ｈ）， １．５６（ｓ， ３Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物３９）
Figure 0007293560000108
化合物３９－ａの合成
２－ブロモピリジン（１５８ ｍｇ，１．００ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（５００．０ ｍｇ，１．２０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンおよび水の混合液（２０ ｍＬ、１，４－ジオキサンと水の体積比２０：１）に溶解させ、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８６．５ ｍｇ，０．１０ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８１４．６ ｍｇ，２．５０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ ＝ ５：１）目的の化合物３９－ａを得た（９０ ｍｇ、収率：２４％）。
化合物３９の合成
化合物３９－ａ（１０５ ｍｇ，０．２９ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（６８ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタン（１０ ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（３４ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ ｍｇ，１．４３ ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１）目的の化合物３９を得た（３４ ｍｇ、収率：２５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．６４－８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５（ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ
実施例４０
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピリジン－３－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４０）
Figure 0007293560000109
化合物４０－ａの合成
常温の条件において、３－ブロモピリジン（６３．２ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（２００．０ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサンおよび水の混合溶液（２０ ｍＬ、１，４－ジオキサンと水の体積比２０：１）に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３４．６ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＰＥ／ＥＡ ＝ １０：１～５：１）目的の化合物４０－ａを得た（５７ ｍｇ、収率：３９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０の合成
化合物４０－ａ（５７ ｍｇ，０．１５５ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルセリン（３７ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合溶液（１０ ｍＬ、メタノールとジクロロメタンの体積比１：１）に溶解させ、氷酢酸（１９ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ ｍｇ，０．７８ ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、回転乾燥で溶媒を除去して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝ １５：１）目的の化合物４０を得た（１９ ｍｇ、収率：２６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４７１．０ ［Ｍ－Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ：８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４１
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４１）
Figure 0007293560000110
化合物４１－ａの合成
２－クロロピラジン（１８０ ｍｇ，１．５７ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（９８５ ｍｇ，２．３７ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）に溶解させた溶液に水（２ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（５００ ｍｇ，４．７１ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８７ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、浅黄色固体の化合物４１－ａを得た（７５ ｍｇ，収率：１３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３６９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４１の合成
化合物４１－ａ（７５ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）およびメタノール（５ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）－２－メチルセリン（４９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４１を得た（４６ ｍｇ，収率：４０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．７８ （ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４２
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸（化合物４２）
Figure 0007293560000111
化合物４２－ａの合成
６－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール（２１０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）および化合物３５－ｂ（５６０ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）に溶解させ、水（２ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（１９１ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１００ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、浅黄色固体の化合物４２－ａを得た（１５０ ｍｇ，収率：３６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４２の合成
化合物４２－ａ（１５０ ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）およびメタノール（５ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、（Ｓ）－２－メチルセリン（８５ ｍｇ，０．７２ ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）を入れた。室温で３時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ ｍｇ，１．０８ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）オフ白色固体の化合物４２を得た（５６ｍｇ，収率：３０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．１８ （ｓ，１Ｈ），７．５８－７．８１ （ｍ，５Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例４３
（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－２－（３－（２－メチル－３－（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）スチリル）－４－（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（化合物４３）
Figure 0007293560000112
化合物４３－ｃの合成
６－ブロモ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ ｍｇ，１．８９ ｍｍｏｌ）および化合物３－ｂ（１１０４ ｍｇ，２．６５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（３ ｍＬ）、無水炭酸ナトリウム（６００ ｍｇ，５．６６ ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１６４ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱して一晩反応させた。減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、浅黄色固体の化合物４３－ｃを得た（５１０ ｍｇ，収率：６４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ４２２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４３－ｂの合成
化合物４３－ｃ（５１０ ｍｇ，１．２１ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（９２ ｍｇ，２．４２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で２時間撹拌した後、濃縮・乾燥し、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で分液した。有機相を取り出した後、乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥後、ジクロロメタン（２０ ｍＬ）に再溶解させた。ＤＭＦ（１滴）および塩化チオニル（３ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した。残留物を濃縮・乾燥した後、４３－ｂを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物４３－ａの合成
化合物４３－ｂ（３６０ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）およびＬ－２－メチルセリンメチル塩酸塩（１２７ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３３９ ｍｇ，２．４６ ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１２５ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８５℃に加熱して８時間反応させ、濃縮・乾燥後、残留物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）で分液し、有機相を取り出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮・乾燥してカラムにかけて（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）浅黄色の油状物の化合物４３－ａを得た（１５０ ｍｇ，収率：３４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３の合成
化合物４３－ａ（１５０ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）および水（２ ｍＬ）に溶解させた混合溶液に、水酸化リチウム（１８ ｍｇ，０．４２ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し、濃縮・乾燥後、残留物を水で希釈し、酸型化後、ｐＨ＝３～４になり、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して浅黄色固体の化合物４３を得た（６７ ｍｇ，収率：４６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５－７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によって本発明の化合物のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する結合能力を検出した。
購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ－１）にＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ、Ａｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ ＢｕｆｆｅｒおよびＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれる。
実験手順
１．化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度勾配が３倍の１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。
３．ＰＤ－Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ－１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、そして室温で３０分間培養した。
５．１つのａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕおよび１つのＡｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５を検出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。
６．当該９６ウェルプレートにおける混合液を室温で１～２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
実験結果
本発明の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである（表１）。
Figure 0007293560000113
マウスの薬物動態学実験
分析用内部標準のグリピジド（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ、分子量４４５．５ ｇ／ｍｏｌ、分析純度）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入された。メタノール、アセトニトリル、ギ酸（ＨＰＬＣ級）はいずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社（米国）から購入され、純水は杭州娃哈哈集団有限公司（中国杭州）から購入された。ほかの化学試薬はいずれも分析純度であった。
ＣＤ１雄マウスは各群に６匹ずつで、６～７週齢で、２９～３１ ｇで、ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ． ＬＴＤ社から購入された。試験前、動物は少なくとも３日飼育することによって環境に慣れさせた。試験全体において、動物は夜は禁食で、その間自由に水を飲ませ、生存動物は投与後４時間で食事を再開した。
実験手順
１．化合物を１０％ ＤＭＳＯ ＋ １０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋ ８０％ Ｓａｌｉｎｅで濃度０．４ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
２．上記で調製された溶液を尾静脉注射の手段で（化合物の使用量：２ ｍｇ／ｋｇ）３匹のマウスに投与し、同時に経口胃内投与の手段で（化合物の使用量：１０ ｍｇ／ｋｇ）別の３匹のマウスに投与した。
３．それぞれ投与後５、１５、３０分と１、２、４、８および２４時間の時点で上記６匹のマウスの血液を約３０ μＬずつ採取してＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝血管（湿潤氷の上において）に置き、そしてすぐにそのうちの２０ μＬの血液を６０ μＬの水で希釈した後、－７０℃冷蔵庫でサンプルの分析まで長期間保存した。
４．２０ μＬの上記溶液を９６ウェルディープウェルサンプル抽出プレートに置き、１５０μＬのグリピジド内部標準のアセトニトリル溶液（濃度：１００ ｎｇ／ｍｌ）を入れて１０ ｍｉｎボルテックスし、５８ ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心した。上清液を１ μＬ取ってＬＣＭＳＭＳ分析を行った。
５．薬物濃度－時間のデータから、ソフトＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．４（米国）によって非コンパートメントモデルで化合物の薬物動態学パラメーターを算出した。
実験結果
本発明の化合物のマウスにおける薬物動態学の結果は以下の通りである（表２）。
Figure 0007293560000114
＜付記＞
本発明は以下の態様を含む。
＜項１＞
一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
Figure 0007293560000115
（ただし、
Figure 0007293560000116
は単結合または二重結合であり、
各Ｒ １ は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
あるいは隣接する２つのＲ １ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個であり、
Ｒ ２ は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンであり、
各Ｒ ３ は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
Figure 0007293560000117
で、ここで、Ｒ １ａ はＣ １ －Ｃ ４ アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。２つのＲ ３ が隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ １－４ アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、ならびに各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000118
Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ カルボキシ基、Ｃ １－４ エステル基およびＣ １－４ アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。Ｒ ａ またはＲ ｂ では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000119
Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ カルボキシ基、Ｃ １－４ エステル基またはＣ １－４ アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒ ａ１ およびＲ ｂ１ は独立に水素またはＣ １ －Ｃ ４ アルキル基であり、
各Ｒ １ または各Ｒ ３ では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ カルボキシ基、Ｃ １－４ エステル基およびＣ １－４ アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ｍは１、２または３であり
ｎは０、１、２または３である。
Figure 0007293560000120
が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ １ はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、２つのＲ １ は同様か異なり、
Figure 0007293560000121
が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ １ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ １ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
あるいは、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体において、
Figure 0007293560000122
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個である。前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000123
Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ カルボキシ基、Ｃ １－４ エステル基およびＣ １－４ アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基であり；Ｒ ａ またはＲ ｂ では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、ヒドロキシ基、
Figure 0007293560000124
Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ カルボキシ基、Ｃ １－４ エステル基またはＣ １－４ アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；Ｒ ａ１ およびＲ ｂ１ は独立に水素またはＣ １ －Ｃ ４ アルキル基であり、
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
Figure 0007293560000125
ではない。）
＜項２＞
各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記のヘテロ芳香環における置換基がハロゲンから選ばれる場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基、前記の置換のヘテロ芳香環および置換の５～７員ヘテロ炭素環における置換基がＣ １－４ アルキル基から選ばれる場合、前記のＣ １－４ アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000126
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がハロゲンである場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000127
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がＣ １－４ アルキル基である場合、前記のＣ １－４ アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000128
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ は
Figure 0007293560000129
で、Ｒ ａ１ またはＲ ｂ１ がＣ １４ アルキル基である場合、前記のＣ １－４ アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000130
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がＣ １－４ アルコキシ基である場合、前記のＣ １－４ アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000131
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がＣ １－４ カルボキシ基である場合、前記のＣ １－４ カルボキシ基は
Figure 0007293560000132
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000133
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がＣ １ －Ｃ ４ エステル基である場合、前記のＣ １ －Ｃ ４ エステル基は
Figure 0007293560000134
で、Ｒ ２ａ はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
Figure 0007293560000135
から選ばれ、Ｒ ａ またはＲ ｂ がＣ １ －Ｃ ４ アミド基である場合、前記のＣ １ －Ｃ ４ アミド基は
Figure 0007293560000136
で、Ｒ １ｂ は水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ １－４ アルコキシ基から選ばれる場合、前記のＣ １－４ アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ １－４ カルボキシ基から選ばれ、前記のＣ １－４ カルボキシ基は
Figure 0007293560000137
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ １ －Ｃ ４ エステル基から選ばれる場合、前記のＣ １ －Ｃ ４ エステル基は
Figure 0007293560000138
で、Ｒ ２ａ はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルキル基、各Ｒ １ および各Ｒ ３ における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ ３ における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ １ －Ｃ ４ アミド基から選ばれる場合、前記のＣ １ －Ｃ ４ アミド基は
Figure 0007293560000139
で、Ｒ １ｂ は水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基である
ことを特徴とする項１に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項３＞
各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ 、Ｒ ２ および各Ｒ ３ において、前記の置換または無置換のアルキル基は置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ １ および各Ｒ ３ において、前記の置換または無置換のアルコキシ基は置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基で、前記の置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ－プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ－ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブトキシ基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ ３ において、前記の置換または無置換のアルキルチオ基は－Ｓ－Ｒ ｓ で、ここで、Ｒ ｓ は置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ １ －Ｃ ４ アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブチル基が好ましく、
ならびに／あるいは、各Ｒ ３ において、前記の
Figure 0007293560000140
では、Ｒ １ａ はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
ならびに／あるいは、隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５～７員ヘテロ炭素環は、アゼチジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４－ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロキノリン環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、ジヒドロアゼチジン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環またはトリアゾール環で、
ならびに／あるいは、
Figure 0007293560000141
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記のヘテロ芳香環はＣ １ －Ｃ １０ ヘテロ芳香環で、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が１～３個でることが好ましく、前記のヘテロ芳香環はアクリジン環、カルバゾール環、シンノリン環、カルボリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピペラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ぺリミジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環がより好ましい
ことを特徴とする項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項４＞
各Ｒ １ は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ １ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ならびに／あるいは、Ｒ ２ はアルキル基またはハロゲンで、
ならびに／あるいは、各Ｒ ３ は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ ３ が隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ １－４ アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
ならびに／あるいは、ｎは０、１、２または３で、
ならびに／あるいは、ｍは２または３で、ｍは２が好ましく、
ならびに／あるいは、
Figure 0007293560000142
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよい
ことを特徴とする項１～３の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項５＞
Ｒ １ が置換のアルキル基である場合、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
Figure 0007293560000143
のうちの１つまたは複数から選ばれ、Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、Ｒ ａ またはＲ ｂ では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ １ －Ｃ ４ カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
ならびに／あるいは、ｎが１である場合、Ｒ ３ はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ ３ はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、
ならびに／あるいは、ｎが２である場合、２つのＲ ３ はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、２つのＲ ３ は同様か異なるか、あるいは２つのＲ ３ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ ３ が隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ １－４ アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、前記の５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ ３ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ ３ が隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ １－４ アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、前記の５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環が好ましく、
ならびに／あるいは、ｍが２である場合、２つのＲ １ はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ １ は同じ又は異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ １ はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ １ は
Figure 0007293560000144
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ １ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ １ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ １ は
Figure 0007293560000145
で置換されたアルキル基で、
ならびに／あるいは、
Figure 0007293560000146
が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
ことを特徴とする項４に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項６＞
ベンゼン環のオルト位に位置するＲ １ はＣ １ －Ｃ ４ アルキル基あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、たとえばトリフルオロメチル基で、
ならびに／あるいは、前記の
Figure 0007293560000147
で置換されたアルキル基は
Figure 0007293560000148
で置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル基で、前記の
Figure 0007293560000149
で置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル基は好ましくは
Figure 0007293560000150
で、ここで、Ｒ ａ およびＲ ｂ の一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基で、前記の
Figure 0007293560000151
で置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル基はより好ましくは
Figure 0007293560000152
で、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素で、ここで、
Figure 0007293560000153
である
ことを特徴とする項５に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項７＞
各Ｒ １ は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ １ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
Figure 0007293560000154
のうちの１つまたは複数から選ばれ、Ｒ ａ およびＲ ｂ は独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、Ｒ ａ またはＲ ｂ では、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ １ －Ｃ ４ カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
Ｒ ２ はアルキル基またはハロゲンで、
各Ｒ ３ は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ ３ はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ ３ はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、ｎが２である場合、２つのＲ ３ はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ここで、２つのＲ ３ は同様か異なるか、あるいは２つのＲ ３ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、ｎが３である場合、そのうちの１つのＲ ３ はハロゲンで、ほかの２つのＲ ３ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ ３ が隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ １－４ アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
ｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ １ はそれぞれベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ １ はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ １ は
Figure 0007293560000155
で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ ３ は隣接し、かつ隣接する２つのＲ ３ はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ ３ は
Figure 0007293560000156
で置換されたアルキル基で、
ならびに、
Figure 0007293560000157
は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個で、より好ましくは、ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない
ことを特徴とする項１～６の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項８＞
Figure 0007293560000158
ならびに／あるいは、
Figure 0007293560000159
である
ことを特徴とする項１～７の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
＜項９＞
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物であることを特徴とする項１～８の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体：
Figure 0007293560000160
Figure 0007293560000161
Figure 0007293560000162
＜項１０＞
前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体であることを特徴とする項１～９の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体。
Figure 0007293560000163
（ただし、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、ｎ、Ｒ ａ およびＲ ｂ の定義はいずれも項１の通りである。ｍ１は０、１または２である。）
＜項１１＞
項１０に記載の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ－ａ）に
Figure 0007293560000164
と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程を含む。
Figure 0007293560000165
（上記一般式の化合物において、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、ｎ、Ｒ ａ およびＲ ｂ の定義はいずれも項１０の通りである。）
＜項１２＞
前記の化合物（Ｉ－ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ－ｂ）に
Figure 0007293560000166
と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ－ａ）を製造する工程を含むことを特徴とする項１１に記載の製造方法。
Figure 0007293560000167
（ただし、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、ｎ、Ｒ ａ およびＲ ｂ の定義はいずれも項１１の通りである。Ｘはハロゲンである。）
＜項１３＞
式（Ｉ－ａ）で表される化合物。
Figure 0007293560000168
（ただし、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびｎの定義はいずれも項１０の通りである。ｍ１は０、１または２である。
Figure 0007293560000169
ではない。）
＜項１４＞
以下のいずれかの化合物である、項１３に記載の式（Ｉ－ａ）で表される化合物：
Figure 0007293560000170
Figure 0007293560000171
＜項１５＞
ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造あるいは癌、感染、自己免疫性疾患またはその関連疾患を予防、緩和または治療する薬物の製造における項１～１０の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体の使用であって、前記癌は肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種が好ましい使用。
＜項１６＞
治療および／または予防の有効量の項１～１０の少なくとも１つに記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その薬学的に許容される塩、代謝物、代謝前駆体または薬物前駆体と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物。

Claims (26)

  1. 一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007293560000172
    （ただし、
    Figure 0007293560000173
    は単結合または二重結合であり、
    各Ｒ１は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、あるいは置換または無置換のアルコキシ基であるか、
    あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個であり、
    Ｒ２は置換または無置換のアルキル基あるいはハロゲンであり、
    各Ｒ３は同様か異なり、それぞれ独立に重水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のヒドロキシ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルコキシ基、
    Figure 0007293560000174
    で、ここで、Ｒ１ａはＣ１－Ｃ４アルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成しており、前記ヘテロ炭素環において、ヘテロ原子は酸素および／または窒素で、ヘテロ原子数は１～４個である。２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員の炭素環またはヘテロ炭素環を形成している場合、前記の炭素環またはヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されてもよく、
    各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、ならびに各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0007293560000175
    Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基である。ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0007293560000176
    Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基またはＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれる。Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    各Ｒ１または各Ｒ３では、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基における置換基は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
    ｍは１、２または３であり、
    ｎは０、１、２または３である。
    Figure 0007293560000177
    が二重結合で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位で、２つのＲ１は同様か異なり、
    Figure 0007293560000178
    が二重結合で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
    あるいは、前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体において、
    Figure 0007293560000179
    は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよいが、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれ、ヘテロ原子数は１～４個である。前記の置換のヘテロ芳香環における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0007293560000180
    Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基およびＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；置換基が複数の場合、前記の置換基は同様か異なる。ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基であり；ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ヒドロキシ基、
    Figure 0007293560000181
    Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４カルボキシ基、Ｃ１－４エステル基またはＣ１－４アミド基のうちの１つまたは複数から選ばれ；Ｒａ１およびＲｂ１は独立に水素またはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、
    前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下の化合物：
    Figure 0007293560000182
    ではない。）
  2. 各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記のヘテロ芳香環における置換基がハロゲンから選ばれる場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基、前記の置換のヘテロ芳香環および置換の５～７員ヘテロ炭素環における置換基がＣ１－４アルキル基から選ばれる場合、前記のＣ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000183
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がハロゲンである場合、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000184
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１－４アルキル基である場合、前記のＣ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000185
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基が
    Figure 0007293560000186
    で、Ｒａ１またはＲｂ１がＣ１－４アルキル基である場合、前記のＣ１－４アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000187
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１－４アルコキシ基である場合、前記のＣ１－４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000188
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１－４カルボキシ基である場合、前記のＣ１－４カルボキシ基は
    Figure 0007293560000189
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000190
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基である場合、前記のＣ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 0007293560000191
    で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基が
    Figure 0007293560000192
    から選ばれ、ＲａまたはＲｂが置換のアルキル基であり、前記の置換のアルキル基における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基である場合、前記のＣ１－Ｃ４アミド基は
    Figure 0007293560000193
    で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－４アルコキシ基から選ばれる場合、前記のＣ１－４アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔ－ブトキシ基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－４カルボキシ基から選ばれ、前記のＣ１－４カルボキシ基は
    Figure 0007293560000194
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－Ｃ４エステル基から選ばれる場合、前記のＣ１－Ｃ４エステル基は
    Figure 0007293560000195
    で、Ｒ２ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３における前記の置換のアルキル基、各Ｒ１および各Ｒ３における前記の置換のアルコキシ基、前記の置換のヒドロキシ基または前記の置換のアミノ基、各Ｒ３における前記の置換のアルキルチオ基および前記の置換のヘテロ芳香環における置換基がＣ１－Ｃ４アミド基から選ばれる場合、前記のＣ１－Ｃ４アミド基は
    Figure 0007293560000196
    で、Ｒ１ｂは水素、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基である
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３では、前記のハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１、Ｒ２および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキル基は置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブチル基であり、
    ならびに／あるいは、各Ｒ１および各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルコキシ基は置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基で、前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルコキシ基は置換または無置換のメトキシ基、置換または無置換のエトキシ基、置換または無置換のｎ－プロポキシ基、置換または無置換のイソプロポキシ基、置換または無置換のｎ－ブトキシ基、置換または無置換のイソブトキシ基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブトキシ基であり、
    ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の置換または無置換のアルキルチオ基は－Ｓ－Ｒｓで、ここで、Ｒｓは置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基で、前記の置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル基は置換または無置換のメチル基、置換または無置換のエチル基、置換または無置換のｎ－プロピル基、置換または無置換のイソプロピル基、置換または無置換のｎ－ブチル基、置換または無置換のイソブチル基、あるいは、置換または無置換のｔ－ブチル基であり、
    ならびに／あるいは、各Ｒ３において、前記の
    Figure 0007293560000197
    では、Ｒ１ａはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基またはｔ－ブチル基で、
    ならびに／あるいは、隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５～７員ヘテロ炭素環は、ピペラジン環、ピペリジン環、ピロール環、モルホリン環、チオモルホリン環、１，４－ジオキサン環、ピラン環、ジヒドロイミダゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、ジヒドロオキサジアゾール環、ジヒドロオキサゾール環、ジヒドロピラジン環、ジヒドロピラゾール環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロピリミジン環、ジヒドロピロール環、ジヒドロテトラゾール環、ジヒドロチアジアゾール環、ジヒドロチアゾール環、ジヒドロトリアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環またはトリアゾール環で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0007293560000198
    が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記のヘテロ芳香環はＣ１－Ｃ１０ヘテロ芳香環で、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が１～３個である
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記の
    Figure 0007293560000199
    が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられた場合、前記のヘテロ芳香環は、シンノリン環、キノキサリン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロール環、インドール環、ジヒドロインドール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾイミダゾール環、フラン環、チオフェン環、イソチアゾール環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾフラザン環、ベンゾピラゾール環、キノリン環、イソインドール環、イソキノリン環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、イソオキサゾール環、インドール環、ピラジン環、ピリドピリジン環、テトラゾロピリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾピラジン環、ピリダジン環、ピリジン環、ピリミジン環、テトラゾール環、チアジアゾール環、チアゾール環、チオフェン環、トリアゾール環、キナゾリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環またはジヒドロキノリン環である、
    ことを特徴とする、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 各Ｒ１は独立にハロゲン、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
    ならびに／あるいは、Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
    ならびに／あるいは、各Ｒ３は独立にハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記のヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
    ならびに／あるいは、ｎは０、１、２または３で、
    ならびに／あるいは、ｍは２または３で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0007293560000200
    は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよい
    ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  6. ｍは２である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が置換のアルキル基である場合、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
    Figure 0007293560000201
    のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
    ならびに／あるいは、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、
    ならびに／あるいは、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記のヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
    ならびに／あるいは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記のヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
    ならびに／あるいは、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位とメタ位に位置し、２つのＲ１は同じ又は異なり、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
    Figure 0007293560000202
    で置換されたアルキル基で、
    ならびに／あるいは、ｍが３である場合、そのうちの２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
    Figure 0007293560000203
    で置換されたアルキル基で、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0007293560000204
    が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個である
    ことを特徴とする請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  8. ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環であり、
    ならびに／あるいは、ｎが３である場合、そのうちの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記の５～７員ヘテロ炭素環は２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環またはピラゾール環であり、
    ならびに／あるいは、
    Figure 0007293560000205
    が置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられている場合、ヘテロ芳香環が単環式で、ヘテロ原子がＮ原子である場合、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない、
    請求項７に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  9. ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はＣ１－Ｃ４アルキル基あるいは１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基で、
    ならびに／あるいは、前記の
    Figure 0007293560000206
    で置換されたアルキル基は
    Figure 0007293560000207
    で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基である
    ことを特徴とする請求項７に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１の、１つまたは複数のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基が、トリフルオロメチル基である、請求項９に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記の
    Figure 0007293560000208
    で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は
    Figure 0007293560000209
    で、ここで、ＲａおよびＲｂの一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基および／またはカルボキシ基で置換されたアルキル基である、
    請求項９に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記の
    Figure 0007293560000210
    で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基は
    Figure 0007293560000211
    で、ここで、＊で示された炭素はＳ配置の不斉炭素、Ｒ配置の不斉炭素または非不斉炭素である、
    請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記の
    Figure 0007293560000212
    である、
    請求項１２に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 各Ｒ１は独立にＨ、あるいは、置換または無置換のアルキル基であるか、あるいは隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、前記の置換のアルキル基における置換基は、ハロゲンまたは
    Figure 0007293560000213
    のうちの１つまたは複数から選ばれ、ＲａおよびＲｂは独立に水素、あるいは、置換または無置換のアルキル基で、ＲａまたはＲｂでは、前記の置換のアルキル基における置換基は、ヒドロキシ基またはＣ１－Ｃ４カルボキシ基のうちの１つまたは複数から選ばれ、
    Ｒ２はアルキル基またはハロゲンで、
    各Ｒ３は独立にＨ、ハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基であるか、あるいは隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、
    ｎは０、１、２または３で、ｎが１である場合、Ｒ３はハロゲン、アルキルチオ基またはアルコキシ基で、かつＲ３はベンゼン環のオルト位、メタ位またはパラ位に位置し、ｎが２である場合、２つのＲ３はベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ここで、２つのＲ３は同様か異なるか、あるいは２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、ｎが３である場合、そのうちの１つのＲ３はハロゲンで、ほかの２つのＲ３は隣接し、かつ隣接する２つのＲ３はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、２つのＲ３が隣接し、かつ隣接する２つのＲ３がこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員のヘテロ炭素環を形成している場合、前記のヘテロ炭素環はさらにＣ１－４アルキル基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、
    ｍは２または３で、ｍが２である場合、２つのＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位およびメタ位に位置し、ベンゼン環のオルト位に位置するＲ１はアルキル基またはハロゲン置換のアルキル基で、ベンゼン環のメタ位に位置するＲ１は
    Figure 0007293560000214
    で置換されたアルキル基で、ｍが３である場合、２つのＲ１は隣接し、かつ隣接する２つのＲ１はこれらと連結した２つの炭素原子とともに１つの５～７員ヘテロ炭素環を形成しており、３つ目のＲ１は
    Figure 0007293560000215
    で置換されたアルキル基で、
    ならびに、
    Figure 0007293560000216
    は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、前記のヘテロ芳香環におけるヘテロ原子はＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数は１～３個である、
    ことを特徴とする請求項１～１３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 前記の
    Figure 0007293560000217
    は置換または無置換のヘテロ芳香環に置き換えられてもよく、
    ヘテロ芳香環が単環式である場合、ヘテロ原子はＮ原子で、ヘテロ原子数は１または２で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮである場合、ヘテロ原子数は３個で、ヘテロ芳香環が二環式ヘテロアリール基で、ヘテロ原子がＮおよびＯから選ばれ、ヘテロ原子数が２である場合、ヘテロ原子は隣接しない、
    請求項１４に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記の
    Figure 0007293560000218
     ならびに／あるいは、
    前記の
    Figure 0007293560000219
     である、
    請求項１４に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、以下のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１～１６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007293560000220
    Figure 0007293560000221
    Figure 0007293560000222
  18. 前記の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体は、一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体であることを特徴とする請求項１～１７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007293560000223
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１の通りである。ｍ１は０、１または２である。）
  19. 請求項１８に記載の一般式（ＩＩ）で表される芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体の製造方法であって、化合物（Ｉ－ａ）に
    Figure 0007293560000224
    と以下のように示された還元アミン化反応をさせ、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程を含む。
    Figure 0007293560000225
    （上記一般式の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ１、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１８の通りである。）
  20. 前記の化合物（Ｉ－ａ）の製造方法は、溶媒において、パラジウム触媒の作用下で、化合物（ＩＩ－ｂ）に
    Figure 0007293560000226
    と以下のように示されたカップリング反応をさせ、化合物（Ｉ－ａ）を製造する工程を含むことを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。
    Figure 0007293560000227
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ１、ＲａおよびＲｂの定義はいずれも請求項１９の通りである。Ｘはハロゲンである。）
  21. 式（Ｉ－ａ）で表される化合物。
    Figure 0007293560000228
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎの定義はいずれも請求項１８の通りである。ｍ１は０、１または２である。
    Figure 0007293560000229
    ではない。）
  22. 以下のいずれかの化合物である、請求項２１に記載の式（Ｉ－ａ）で表される化合物：
    Figure 0007293560000230
    Figure 0007293560000231
  23. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤。
  24. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩を含み、癌、感染、自己免疫性疾患を予防、緩和または治療に使用するための医薬製剤。
  25. 前記癌は肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌および骨癌のうちの１種または複数種である、請求項２４に記載の医薬製剤。
  26. 治療および／または予防の有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される芳香族ビニル若しくは芳香族エチル系誘導体、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とを含む薬物組成物。
JP2020536569A 2017-12-29 2018-12-24 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用 Active JP7293560B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711486872 2017-12-29
CN201711486872.3 2017-12-29
PCT/CN2018/123066 WO2019128918A1 (zh) 2017-12-29 2018-12-24 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021508722A JP2021508722A (ja) 2021-03-11
JP7293560B2 true JP7293560B2 (ja) 2023-06-20

Family

ID=67066567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020536569A Active JP7293560B2 (ja) 2017-12-29 2018-12-24 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11384048B2 (ja)
EP (1) EP3733659B1 (ja)
JP (1) JP7293560B2 (ja)
KR (1) KR20200105878A (ja)
CN (1) CN109988144A (ja)
AU (1) AU2018398887B2 (ja)
SG (1) SG11202005962YA (ja)
TW (1) TW202026271A (ja)
WO (1) WO2019128918A1 (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109803651B (zh) 2016-06-27 2022-05-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 免疫调节剂化合物
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
KR20200056989A (ko) 2017-08-08 2020-05-25 케모센트릭스, 인크. 마크로사이클릭 면역조절제
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2020246317A1 (en) * 2019-03-22 2021-11-18 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Small-molecule inhibitor of PD-1/PD-L1, pharmaceutical composition thereof with PD-L1 antibody, and application of same
CA3139526A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
KR20220024701A (ko) 2019-06-20 2022-03-03 케모센트릭스, 인크. Pd-l1 질환의 치료를 위한 화합물
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
CN112587666A (zh) * 2019-09-17 2021-04-02 广州再极医药科技有限公司 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1相互作用的小分子抑制剂和抗pd-1抗体的组合
US20230046904A1 (en) * 2019-09-17 2023-02-16 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of small molecule inhibitor of the pd-1/pd-l1 interaction and anti-pd-1 antibody for treating cancer
CA3152714A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Pingchen Fan Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of pd-l1 diseases
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
WO2021185072A1 (zh) 2020-03-17 2021-09-23 广州再极医药科技有限公司 一种芳香乙烯类衍生物的晶型及其制备方法和应用
JP2023540612A (ja) * 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
CN114230512A (zh) * 2020-09-09 2022-03-25 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
CN114507227A (zh) * 2020-11-17 2022-05-17 中国医学科学院药物研究所 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
CN112724148B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种咪唑并哒嗪类化合物及修饰后的双亲功能分子及其应用
CN116332909A (zh) * 2021-12-24 2023-06-27 上海再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其金属络合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016536333A (ja) 2013-09-04 2016-11-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP2017518961A (ja) 2014-04-14 2017-07-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
JP6994496B2 (ja) 2016-07-05 2022-01-14 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9615628D0 (en) 1996-07-25 1996-09-04 Smithkline Beecham Plc Formulation
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JPH10195063A (ja) 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
CO5160333A1 (es) 1999-06-21 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de tetrazina pesticidamente activos y composicion que los contine
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2003-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulátory receptoru adenosinu
EP1532120B1 (en) 2002-08-13 2009-01-14 MERCK SHARP & DOHME LTD. Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
AU2008326381B2 (en) 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
CN101712604A (zh) 2008-10-08 2010-05-26 中南大学 垫状卷柏提取物、提取方法及用途
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
US9096642B2 (en) 2011-06-08 2015-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
PL3041827T3 (pl) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
PL3041828T3 (pl) 2013-09-06 2018-10-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,3,4-oksadiazolu i 1,3,4-tiadiazolu jako immunomodulatory
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016536333A (ja) 2013-09-04 2016-11-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
JP2017518961A (ja) 2014-04-14 2017-07-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫調節剤として有用な化合物
WO2017066227A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP6994496B2 (ja) 2016-07-05 2022-01-14 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019128918A1 (zh) 2019-07-04
JP2021508722A (ja) 2021-03-11
EP3733659A1 (en) 2020-11-04
AU2018398887B2 (en) 2024-03-14
CN109988144A (zh) 2019-07-09
US20210061755A1 (en) 2021-03-04
EP3733659C0 (en) 2023-12-20
EP3733659A4 (en) 2021-10-27
SG11202005962YA (en) 2020-07-29
KR20200105878A (ko) 2020-09-09
EP3733659B1 (en) 2023-12-20
US11384048B2 (en) 2022-07-12
TW202026271A (zh) 2020-07-16
US20220315525A1 (en) 2022-10-06
AU2018398887A1 (en) 2020-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7293560B2 (ja) 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
CN111138301B (zh) 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
KR102482673B1 (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
CN111714628B (zh) 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
WO2019141131A1 (zh) 溴结构域抑制剂化合物及其用途
AU2020271268A1 (en) Inhibitors of notch signalling pathway and use thereof in treatment of cancers
JP6725519B2 (ja) 複素環式のモノカルボン酸トランスポータ阻害薬
JP7395807B2 (ja) アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用
CN114957248B (zh) 一种吡咯并嘧啶化合物及其制备方法、药物组合物和应用
KR102002446B1 (ko) TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN106117182A (zh) 喹唑啉‑n‑苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
KR20130106186A (ko) 아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 Ｔｒｋ 저해제 조성물 및 Ｔｒｋ와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물
EP3749671A1 (en) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8-one derivatives
TWI833829B (zh) 聯苯類化合物，其中間體，製備方法，藥物組合物及應用
CN111808080B (zh) 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117730083A (zh) 用作map4k1抑制剂的嘧啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200901

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211130

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221101

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230412

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230509

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230519

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7293560

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150