UA126458C2 - Інгібітори pd-1/pd-l1 - Google Patents

Інгібітори pd-1/pd-l1 Download PDF

Info

Publication number
UA126458C2
UA126458C2 UAA202004858A UAA202004858A UA126458C2 UA 126458 C2 UA126458 C2 UA 126458C2 UA A202004858 A UAA202004858 A UA A202004858A UA A202004858 A UAA202004858 A UA A202004858A UA 126458 C2 UA126458 C2 UA 126458C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
monocyclic
cycloalkyl
group
heterocyclyl
Prior art date
Application number
UAA202004858A
Other languages
English (en)
Inventor
Евангелос Актоудіанакіс
Эвангелос Актоудианакис
Аесоп Чо
Аэсоп ЧО
Жімін Ду
Жимин Ду
Майкл Граупе
Латешкумар Такорлал Лад
Телло Пауло А. Мачікао
Телло Пауло А. Мачикао
Джонатан Вільям Медлі
Джонатан Вильям Медли
Самуель Е. Метобо
Прасенджит Кумар Мукерджі
Прасенджит Кумар Мукерджи
Деван Надутамбі
Деван Надутамби
Ерік К. Паркхілл
Эрик К. Паркхилл
Бартон В. Філіпс
Бартон В. Филипс
Скотт Престон Сімоновіч
Скотт Престон Симонович
Ніл Х. Сквайрс
Нил Х. Сквайрс
Пейюань Ван
Вільям Дж. Воткінс
Вильям Дж. Воткинс
Цзе Сюй
Кін Шин Ян
Кин Шын Ян
Крістофер Аллен Зібенхаус
Кристофер Аллен Зибенхаус
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA126458C2 publication Critical patent/UA126458C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86

Abstract

Розкриті сполуки формули (I), способи застосування зазначених сполук, окремо або у комбінації з додатковими агентами, та композиції зазначених сполук для лікування раку.

Description

(54) ІНГІБІТОРИ РО-1/РО-1-1 (57) Реферат:
Розкриті сполуки формули (І), способи застосування зазначених сполук, окремо або у комбінації з додатковими агентами, та композиції зазначених сполук для лікування раку. (2)в
М. Ще о-е в (Ще
М
73 ( )т (27п ()
Дана заявка заявляє пріоритет у відповідності з 5 119(е) тому 35 Зведення законів США на основі попередньої заявки на патент США Мо 62/630,187, поданої 13 лютого 2018 р., 62/640,534, поданої 8 березня 2018 р., 62/763,116, поданої 19 квітня 2018 р. та 62/747,029, поданої 17 жовтня 2018 р., кожна з яких даним повністю включена шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід загалом відноситься до сполук, що підходять як інгібітори РО-1, РО-І 1 або взаємодії РО-1/РО-І1. У цьому документі запропоновано сполуки, композиції, що містять такі сполуки, та способи їх застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Білок програмованої клітинної смерті 1 (СО0279) являє собою рецептор на Т-клітинах, який, як було показано, пригнічує активуючі сигнали від Т-клітинного рецептору при зв'язуванні з будь-яким з його лігандів, лігандом білку програмованої клітинної смерті 1 (РО-І1, 0274, В7-
НІ) або РО-І2 (С0273, В7-ЮС). Коли Т-клітини, які експресують РО-1, контактують з клітинами, експресуючими його ліганди, функціональна активність у відповідь на антигенні стимули, включаючи проліферацію, секрецію цитокінів та цитотоксичність, знижується. Взаємодії РО- 1/ліганд РО пригнічують імунні відповіді при усуненні інфекції або пухлини або під час розвитку аутотолерантності. Хронічна антигенна стимуляція, така як має місце при пухлинному захворюванні або хронічних інфекціях, призводить до експресії Т-клітинами підвищених рівнів
РО-1, які є дисфункціональними щодо активності по відношенню до хронічного антигену. Це називається "виснаженням Т-лімфоцитів". В-клітини також демонструють пригнічення та "виснаження" РО-1/ліганду РО.
Було показано, що блокада лігування РО-1/РО-Ї1 з використанням антитіл до РО-Ї1 відновлює та підсилює активацію Т-клітин у багатьох системах. Пацієнти з поширеним раком отримують користь від терапії моноклональними антитілами до РО-11. Доклінічні моделі пухлин та хронічних інфекцій на тваринах показали, що блокада шляху РО-1/РО-І1 моноклональними антитілами може підсилити імунну відповідь та привести до відторгнення пухлини або боротьби з інфекцією. Протипухлинна імунотерапія за допомогою блокади РО-1/РО-Ї1 може посилити терапевтичну імунну відповідь на ряд гістологічно різних пухлин.
Втручання у взаємодію РО-1/РО-Ї1 також показало підвищену активність Т-клітин у
Зо системах з хронічною інфекцією. Інфекція вірусом хронічного лімфоцитарного хоріоменінгіту у мишей також демонструє покращений кліренс вірусу та відновлення імунітету у результаті блокади РО-11. Гуманізовані миші, інфіковані ВІЛ-1, демонструють посилений захист від вірусемії та вірусного збідніння на СО4 ж Т-клітини. Блокада РО-1/РО-Ї1 за допомогою моноклональних антитіл до РО-І11 може відновити іп міо антиген-специфічну функціональність
Т-клітин у пацієнтів з ВІЛ, пацієнтів з гепатитом С (НСУ) або пацієнтів з гепатитом В (НВМ).
Відповідно, бажаними є агенти, що блокують РО-1, РО-1І1 та/"або взаємодію РО-1/РО-Ї 1.
Особливо бажаними є низькомолекулярні агенти, що блокують або інгібують РО-1, РО-І 1 та/або взаємодію РО-1/РО-І1. Заявники відкрили низькомолекулярні сполуки, які мають активність інгібіторів РО-1, РО-І1 або інгібіторів взаємодії РО-1 та РО-І1, і, таким чином, можуть бути придатні для лікування пацієнтів, які страждають на рак, ВІЛ, НСМ та/або НВУ.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході запропонована сполука формули (1): (2 у" в" Фе
З р
ГА
( )т (27)п () де: кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОНа, -МО», -СМ, -МАаРе, -Мз, -5(0)2На, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Сг-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С1-є галогеналкіл, -Сз-в циклоалкіл або -С1-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1-
БО 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВ2е, галогену та ціано;
ОО являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл, де арильна, гетероарильна та гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНа, -5На, Мз, МО», -СМ, -МВ'В2, -5(0)282, -5(0)2МВРВЕ, -
МмАаБ(О)2г8Нга, -мнас(О)на, -С(0)На, -С(0)0ОНа, -С(О)МмАанье, -мнас(о)овВе, -МмНасС(О)МА'НВг, -О- с(О)Ммнване, -мнав(О)2гмнане, -С(О)МНг(О)2МВене, -С1-6 алкілу, -С2-є алкенілу, -Со-в алкінілу, -О-
Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-6є алкілСз-я циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та
ВУ де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, -
С(О)МАНгВ(О)2МАНе та -Сз-в циклоалкілу; та де гетероарильна або гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНе, 5Наг, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(О)2На, - 5(О)2гМнаве, -МАНаБ(О)з»Ва, -МНаб(О)На, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МНеВе, -МНеС(О0)ОВае, -
МмвасС(О)МА Вг, -0-С(О)Ммвеве, -мна(О)2Мваве, -С(ОМАа(О)2гМВаВе, -Сч-в алкіл, -Сг2-в алкеніл, -
Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, -Сз-в циклоалкіл, -С1-вє алкілсз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МАг(О)2МВаВЕ та -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -МАа-С1-6 алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(О)ОК, -5-С1-в алкілМК" В, -С1-валкілОкае, або 1-х - шк -Ф(х) де
Ї/ незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-вєалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНа, галогену, ціано, -Сі-вє алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Со-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-01-6 галогеналкілу, МеВ», -0(0)Нае, -С(0)0На, -0-С1-6 алкілСМ, -С(О)МНеНе, -МАНаС(О)На, -
МАаС(ООВае, -МВеб(О)ОНа 0 -С(О0)М(ВУОВ», 0 -5(0)282, -5(0)2МНаВ?, -МАе5(О)2Ве, ОС-
МАгБ(О)2МНеНВе, -«С(О)МАгБ(О)2МВеНЕ, Сз-вциклоалкілу та С:-валкілСз-в циклоалкілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; кожен з КЕ та ЕМ незалежно являє собою -МА'Н2, -С1-в алкілмМе" 82, -0-С1-в алкілме!"Нг, -С1-6 алкілОС;:-валкілме"В2, -МНа-Сі1-в алкілМА"Н?, -С1-6 алкілМеВ'В2ВЗ, -5-С1-в алкілМА"'В?, -
С(О)МмА'Нг, -5(0)282, -«СНаг)е(О)2гМА'Нг,. -«(СНаг)оМАгав(0)2МАаве, -5(0)2МНаСі-6 алкілМА" Ваг, -
МАгО(О)2С1-6 алкілмМА"В2, /-(СНг)осС(О)МНа(О)2МАанВь, -(СНг)оМев'ягО -(СНг)оР"ВЬВеВУ, - (СНг)оРУвевЯСУ, -«(СНг)оР»О|МАгВе(МАеВЯ, ««СНг)оМАгРОХОВУ)», -"СНгСНгОР(ОХОВОНУ), - (СНг.ОР(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгВОВУ), або --уасвевау 2-4 в З де:
М2 незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МА:г, МАгС(О), 5(О)2МА! або
МА (О) г;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНе, МАНгС(О), 5(О)2МА! або
МА (О) г; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНг)аМА Не, (СНг)юМНгС(О)НВ» або (СНг)оаС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у БЕ та БУ необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
МАВ, галогену, ціано, оксо, -ОНа, -С1-6є алкілу, -С1-є галогеналкілу, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-6 алкілюа Ве, -С1-в алкілон, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М", І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С:-в алкілгетероциклілу, -С1-в алкіле(О)Ока, -С2-в алкенілІ(О)ОКае, -5(0)2Н8, - 5(02Ова, -Б(О)2МНАане, -С(О)МНг(О)2Ва та Сі-в алкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
Онае, -СМ, -МО», галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілокае, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-6є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-зциклоалкілу, -С(О)Нае, -С1-в алкілес(о)ма, -
С(Ф)ОНа, -С1-в алкілС(Ф)Омаг, -МАаВе, -ОС(О)МАаНВе, -МВеС(О)ОВе, -МВаС(О) Ре, -С1-є алкілюВаВЕ, -С(О)МВеНЬ, -С1-6 алкілС(О)Мвеве, -5(0)282, -5(0)20Н8, -С1-6 алкіле(О)2На, -5Х0)2МВаАЄ, -О1-6 алкіле(О)2МВаВе, -С(О)МНгГ(О)2гВе, -МВаС(О)МНЕ, -С1-6є алкіле(О)МЕа5(0)282, -МАаС(О) Р? та -С:- валкілюнаС(О) Ве; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-вє алкілгетероциклілу, -С2-в алкіл-ОНа, -С1-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкеніле(0) Ока; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОНВе, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОкКеа, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-в галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)Не, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0Н2, /-С1-6 алкілС(Ф0)Оа, -МАаВ?, -С1-6 алкілмваВ?, -С(О)МАеВ», Сі1-6 алкілС(О)МКаве, -54(0)2Н8, -С1-6
Коо) алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2ВЕ, -С1-в алкіл(О)2М Ве, -С(О)МАНг(О)28? та -МНаС(О) Ве; або В" та В? об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОНа, -СМ, галогену, -С(0)ОНа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є алкілОКеа, -С1-6є галогеналкілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С(О)На, С1-6 алкілС(О)Ка, -С1-6 алкілс(Ф0)ОКе, -МАаВе, -С1-валкілМКаВе, - с(О)Ммване, -мнас(о)ове, -мнаес(О)МмнАане, -мАав(О)2МАане, -МАНгв(О)2 Не, -С1-6в алкілС(О)МКаНЕ, - 5(0)2На, -С1-в алкіле(0)2На, -5(0)2МВ2Р» та Сі1-в6 алкіле(О)2М Ве; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С:і-6є алкіл, -С2-в алкеніл, -Сз-є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-в алкіларил, -С1-є алкілгетероарил, -С:і-в алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВае, -С1-є алкілС(О)ОВа або -С2-єв алкенілС(ФО)ОКа; кожен Кг незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:1-є алкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-єв алкілу, -С1-є галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-в алкілгетероциклілу; або Ваг та Ре можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С1-в алкілов!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-зциклоалкілу, -С(О)ВІ, -С1-6 алкілС(О)В!, -С(0О)ОВ, -С1-6 алкілС(О)ОВ! -МАНе, -С1-є алкілМЕ"Нея, -С(О)МАВе, /Ст1-6 алкілС(О) МАН, -5(0)2ВІ, -С1-в алкіле(О)2ВІ, -Б(О)2МВ'Н, -С1-є6 алкіле(О)2МВ Не, -(О)МА (0289 та -МВС(О)Н; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С:1-6 алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-я циклоалкілу, -С1-6є алкіларилу, -
Сі-є алкілгетероарилу та -С1-валкілгетероциклілу; кожен РЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 бо алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу;
кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілСсз-вциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -Сі-єалкілтетероарилу, -МВ/НУ, -
Сі-в алкілМмНВе, -С(О)МВ'Не, -С1-6є алкілС(О)МЕ"Ве, -МНО(О)2В, -С1-6є алкіле(О)2В! та -С1-6 алкілО(О)2МАИНО; кожен ЕВ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному винаході додатково запропонована сполука формули (1): (2 су о-ке -
ВУ
З ї М (2 )т (2 () де: кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОВ2, -МО», -СМ, -МА2В, -Мз, -«5(0)2На2, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Сг-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С1-є галогеналкіл, -Сз-в циклоалкіл або -С1-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОНВае, галогену та ціано;
ОО являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл, де арильна, гетероарильна та гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНе, Мз, МО», -СМ, -«МА'В2, -5(0)2Н2, -«(0)2МВаве, -МНгВ(О)2На, -
МмАнаФб(О)На, -с(0)Нае, -С(0)ОНа, -С(О)МмАнане, -мнас(о)ОвВга, -МНаС(О)МА'В2, -ОС(О)МАеВе, -
МмАаХБ(ОгМвагнВе, -С(О)МАг(О)2-МВеНе, -С1-6 алкілу, -С2-є алкенілу, -Со-є алкінілу, -О-С.1-є алкілу, -
Сз-в циклоалкілу, -С1-в алкілСз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та ВУ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або
Зо гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, -
С(О)МАНг(О)2МА Не та -Сз-в циклоалкілу; та де гетероарильна або гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(0)2На2, - 5(О)2гМнаве, -МАНаБ(О)з»Ва, -МНаб(О)На, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МНеВе, -МНеС(О0)ОВае, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммваве, -мва(О)2Ммвене, -С(О)МНа(О)2МАаВе, -С.1-6 алкіл, -Сг2-в алкеніл, -
Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, -Сз-в циклоалкіл, -С1-вє алкілсз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МАаРе, -С(О)Нае, -С(Ф0)О На, -О-С.-в алкілс М, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МАг(О)2МВаВЕ та -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -М-НаСі-вє алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(О)ОК, -5-С1-в алкілМК" В, -С1-валкілОкае, або -мх-і? -(53 ; де
Ї/ незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-єалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕ2А? та -Сз-в циклоалкілом;
І? незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНа, галогену, ціано, -Сі-вє алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Со-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-01-6 галогеналкілу, МКаВе, -С(0)На, -С(0)0ОНа, -0-С1-6 алкілСМ, -С(О)МНаВь», -МАаС(О)Ве, -
МмАаС(О)На, -МНеб(О)ОНа, -С(О)М(ВУОВе, 0 -54(0)282, -5(О)2МНаВе, -МАаБ(О)2НЬ, С-
МмАаХБ(О)2гМНване, -С(О)МАНг(О)2МАаНе, Сз-вциклоалкілу та Сі-валкілСз-в циклоалкілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -МВ'В2, -С1-єв алкілімВ'В2, -О-Сі-в алкілМе В, -Ст1-6 алкілОС:-валкілюмА "В, -МНг-С.1-6є алкілМА! В, -С1-в алкілМеВ" ВВ, -5С1-6в алкілЮМК В2, -С(О)МА В, -Щ(О)2на, -(СНг)ов(О2МВв' В, -««СНг)зомнав(О)2Мвеве, -5(0)2МНгС:-6 алкілМА" В, -МАа(О)2С1-6 алкілюмв "82, -«СНг)ис(О)МАг(О)2Мвеве, -(СНг)омМУВ'ВгО -(СНг)оР"ВеВеВеЯ, -(СНаг)оРе Ве, - (СНг)еР"ОІМваве(МАеВЯЇ, -(СНаиМАгР(ОХО ВУ)», -«СНг)СНгОоР(ОХОВУОНУ), - (СНг.ОР(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгВОВУ), або -х2- (сввУу- ІА -(вУ. (1), де:
М2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНа, МАгС(О), 5(0)2МА! або
МАЗО(О) 2;
ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МАг, МАгС(О), 5(О)2МА! або
МАЗО(О) 2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОН2, (СНг)аМА'Вг, (СНг)аМНгсС(О) Ве або (СНаг)аС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Ко) д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у КЕ або КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, оксо, -ОВа, -С1-в алкілу, -С1-6є галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-є алкілмваве, -С1-6 алкілОн, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М", І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-є алкілгетероциклілу, -С1-є алкіле(ФО)ОкКае, -С2-в алкенілС(Ф0)ОКа, -5(0)2НУ, - 5(О)24Ммвавь, -(О)МНгБ(О) 22 та Сі-в алкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОВг, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОКа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(0)ОКа, -МНаВе, -ОС(О)МНаВе, МАаеС(О)ОВ», -С1-6 алкілМмКеав?, -С(О)МАаВь, -С1-6 алкілС(О) МеВ, -5(0)282, -С1-в алкіле(О)2На, -5(0)2МВеН», -С1-6 алкіле(О)2МАеВе, О-
С(О)МНгГВ(О)2Н, -С1-6є алкілС(О)Ма5(0)2НВе, -МНаС(О) В? та -С1-валкілмМвВаС(О) Не; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-вє алкілгетероциклілу, -С2-в алкіл-ОНеа, -С1-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкенілс(О0)ОКае; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОВа, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілОКа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(0)Оа, -МАаВе, -С1-6 алкілмваВе, -С(О)МАаВ», С:1-6 алкілС(О)МКанВе, -5(0)2Н82, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2ВЕ, -С1-в алкіл(О)2М Ве, -С(О)МАНг(О)28? та -МНаС(О) Ве;
або ЕК" та Кг об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, -ОВе, -С(О)ОНа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-6є алкілокае, -С1-6 галогеналкілу, -С1-з алкілСсз-вциклоалкілу, -С(О) Ва, Сі-є алкілС(О)Каг, -С1-в алкілС(ФО)Овае, -МА2ВУ, -С1-валкілюва Ве, -С(О)МВеРе, -С1-є алкілС(О)МЕаве, -5(0)2Н2, -С1-6в алкіл(О)282, -5(0)2МВ2В? та
Сі-є алкіле(О)2М Нав; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С1-є алкіл, -Сг2-є алкеніл, -Сз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-в алкіларил, -С1-є алкілгетероарил, -С:і-в алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВа, -С1-6є алкілС(Ф)ОКаг або -С2-6в алкенілС(О)ОКа; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--циклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або 2 та РЕ? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С1-в алкілов!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-зциклоалкілу, -С(О)ВІ, -С1-6 алкілС(О)К!, -С(О)ОВ -С1-6 алкілсС(О)ОК!, -МАВ'Н», -С1-6 алкілМмиН»У, -С(О)МАН»е, /Сі1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та -МАС(О) Не; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С:1-6 алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-я циклоалкілу, -С1-6є алкіларилу, -
Сі-є алкілгетероарилу та -С1-валкілгетероциклілу; кожен БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілсз-взциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -Сі-вєалкілгетероарилу, -МВ'НУ, -
Сі-є алкілмиНе, -С(О)МАНе, -С1-6 алкілС(О)МАН», -МНО(О)2Н, -С1-6 алкіле(О)2В! та -С1-6 алкіле(О)2М ВІН; кожен Е" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному документі також запропоновані сполуки з таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному винаході запропонований спосіб інгібування РО-1, РО-І1 та/або взаємодії РО- 1/РО-І1, що включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру.
У даному винаході запропонований спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропоноване застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-Ї 1 або взаємодії РО-1/РО-11, яке включає введення зазначеному пацієнту, який цього потребує, зазначеної сполуки формули (1).
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування раку, де рак являє собою рак підшлункової залози, рак сечового міхура, колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирковоклітинний рак, рак легені, рак яєчнику, рак шейки матки, рак шлунку, рак стравоходу, рак голови та шиї, меланому, нейроендокринний рак, рак
ЦНС, рак головного мозку, рак кісток, саркому м'яких тканин, недрібноклітинний рак легені, бо дрібноклітинний рак легені або рак товстої кишки, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І1 або взаємодії РО-1/РО-І1, вибраного з раку підшлункової залози, раку сечового міхура, колоректального раку, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирковоклітинного раку, раку легені, раку яєчнику, раку шейки матки, раку шлунку, раку стравоходу, раку голови та шиї, меланоми, нейроендокринного раку, раку ЦНС, раку головного мозку, раку кісток, саркоми м'яких тканин, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені та раку товстої кишки, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру, що додатково включає введення пацієнту, який цього потребує, щонайменше одного додаткового протиракового агенту або виду терапії. У окремих варіантах здійснення зазначений додатковий протираковий агент або вид терапії вибраний з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу, іпілімумабу, хіміотерапії, радіаційної терапії та резекційної терапії.
У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування вірусу гепатиту В (НВМ), що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру, суміші стереоізомерів або таутомеру.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер для лікування раку або стану у пацієнта, вибраного з лімфоми, множинної мієломи та лейкозу. Додаткові захворювання або стани, які необхідно лікувати, включають, не обмежуючись перерахованим, гострий лімфоцитарний лейкоз (АГЇ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), невелику лімфоцитарну лімфому (5), мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), множинну мієлому (ММ), неходжкінську лімфому (МН), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (СІ ВСІ).
Зо У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер у комбінації з щонайменше одним додатковим протираковим агентом, вибраним з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу та іпілімумабу.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер у комбінації з щонайменше одним додатковим інгібітором імунних контрольних точок, вибраним з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу та іпілімумабу.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, та фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоїзомерів або таутомер, та щонайменше один додатковий протираковий агент та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер, суміш стереоїзомерів або таутомер, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який підходить для лікування інфекції НВМ, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоізомерів або таутомер, етикетку та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки для лікування раку або захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-І 1 або взаємодією
РО-1/РО-І1.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, щонайменше один додатковий протираковий агент, етикетку(и) та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки(сполук) для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-І1 або взаємодією РО-1/РО-Ї 1.
У одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до готових виробів, що включають сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват; та контейнер. У одному з варіантів здійснення контейнер може являти собою флакон, посудину, ампулу, попередньо заповнений шприц або пакет для внутрішньовенного вливання.
У одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування у терапії.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування для одержання лікарського засобу для лікування раку.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На фіг. 1, панелі А (фіг. 1А) та В (фіг. 18) показано, що сполука 139 посилює продукцію ІЕМ-у та гранзиму В у СО8: Т-клітинах при хронічному гепатиті В (ХГВ).
На фіг. 2, панелі А (фіг. 2А) та В (фіг. 28) показано, що сполука 139 посилює продукцію ІЄМ-у та гранзиму В у СО4: Т-клітинах при хронічному гепатиті В (ХГВ).
На фіг. З показаний план експерименту щодо нокаутної РО-І 1 миші та заміни РО-Ї1 людини у лінії клітин колоректальної пухлини мишей МС38.
На фіг. 4 показана взаємозв'язок між ФК (фіг. 4А) та ЗМ (фіг. 48) для сполуки 139 на 6 день на моделі пухлини МСЗ8 з РО-І 1 людини у мишей С57ВІ /6.
На фіг. 5 показана протипухлинна активність сполуки 139 на моделі МСЗ8 з РО-/1 людини у мишей.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
У контексті даного винаходу наступні слова та фрази звичайно мають значення, зазначені нижче, якщо спеціально не вказано інше або контекст, у якому вони використовуються, не вказує на інше.
У наступному описі приведені ілюстративні способи, параметри і т. п. Однак слід розуміти, що такий опис не має обмежувального характеру у відношенні обсягу даного винаходу, а приведений лише як опис ілюстративних варіантів здійснення.
Зо У контексті даного опису наступні слова, фрази та позначення зазвичай мають значення, вказані нижче, якщо контекст, у якому вони використовуються, не вказує на інше.
Дефіс ("-", що не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання замісника. Наприклад, -С(О)МН»: приєднаний через атом вуглецю.
Дефіс на початку або в кінці хімічної групи наводиться лише для зручності; хімічні групи можуть бути зображені з одним або декількома дефісами або без них без втрати їх звичайного значення. За винятком випадків, коли це потрібно хімічно або структурно, написання або назва хімічної групи не позначає та не має на увазі ніяку спрямованість. і не
Хвиляста лінія на хімічній групі, як показано нижче, наприклад, позначає точку приєднання, тобто демонструє розірваний зв'язок, за допомогою якого група з'єднується з іншою описаною групою.
Приставка "Су" позначає, що наступна група має від и до м атомів вуглецю. Наприклад, "С- в алкіл" позначає, що алкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Згадування "приблизного" значення або параметру у даного документі включає (і описує) варіанти здійснення, що відносяться до цього значення або параметру як таких. У окремий варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількість-10 95. У інших варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількістьж5 95. У інших окремих варіантах здійснення термін "приблизно" включає зазначену кількість! 95. Також термін "приблизно Х" включає опис "Х". Крім того, форми однини включаються форму множини, якщо з контексту явно не випливає інше. Таким чином, наприклад, посилання на "сполуку" включає множину таких сполук, а посилання на "аналіз" включає посилання на один або більше аналізів та їх еквівалентів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "заміщений" означає, що будь-який один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню у зазначеному атомі або групі замінені одним або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) замісниками, відмінними від водню, за умови, що не перевищена звичайна валентність зазначеного атому. Один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) замісників включають, не обмежуючись перерахованим, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, аміно, амідо, амідино, арил, азидо, карбамоїл, карбоксил, складний ефір карбонової кислоти, ціано, гуанідино, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, гідрокси, гідразино, іміно, оксо, нітро,
алкілсульфініл, сульфонову кислоту, алкілсульфоніл, тіоціанат, тіол, тіон або їх комбінації.
Полімери або аналогічні невизначені структури, отримані шляхом визначення замісників з додатковими замісниками, що приєднуються до нескінченності (наприклад, заміщений арил, що має заміщений алкіл, який сам заміщений заміщеною арильною групою, яка додатково заміщена заміщеною гетероалкільною групою, і т. д.), не включені у даний документ, незалежно від того, чи є замісники однаковими або різними. Якщо не вказано інше, максимальна кількість послідовних заміщень у сполуках, описаних у даному документі, дорівнює трьом. Наприклад, послідовні заміщення заміщених арильних груп двома іншими заміщеними арильними групами обмежені ((заміщений арил)заміщений арил)заміщеним арилом. Аналогічним чином, приведені вище визначення не включають недопустимі схеми заміщення (наприклад, метил, заміщений 5 фторами, або гетероарильні групи, що мають два сусідні атоми кисню у кільці). Такі недопустимі схеми заміщення добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки. Термін "заміщений", коли він використовується для модифікації хімічної групи, може описувати інші хімічні групи, визначені у даному документі. Наприклад, термін "заміщений арил" включає, не обмежуючись перерахованим, "алкіларил". Якщо не вказано інше, якщо група описана як необов'язково заміщена, будь-які замісники групи самі по собі є незаміщеними. "Заміщена" група також включає варіанти здійснення, у яких монорадикальний замісник зв'язаний з одним атомом заміщеної групи (наприклад, з утворенням розгалуження), а також включає варіанти здійснення, у яких замісник може бути бірадикальною містковою групою, зв'язаною з двома сусідніми атомами заміщеної групи, тим самим утворюючи конденсоване кільце на заміщеній групі. "Алкіл" відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу. У контексті даного документу алкіл має від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто Сі-г2о алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто С|-в алкіл), від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С..є алкіл) або від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто Сі. алкіл). Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил,2-гексил, З-гексил та З-метилпентил. Коли алкільний залишок, що має визначену кількість атомів вуглецю, названий хімічною назвою або ідентифікований молекулярною формулою, можуть охоплюватися усі позиційні ізомери, що мають таку кількість атомів вуглецю; таким чином, наприклад, "бутил" включає н-бутил (тобто -(СНг)зСНз), втор-бутил (тобто -
СснН(СНнз)СнНесн»), ізобутил (тобто -СНаСН(СН»з)2) та трет-бутил (тобто -С(СНз)з); а "пропіл" включає н-пропіл (тобто -"СНг)2СНз) та ізопропіл (тобто -СН(СНЗ)»2). "Алкеніл" відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок та що має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-го алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкеніл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сов алкеніл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто Сг. алкеніл). Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл, бутадієніл (включаючи 1,2-бутадієніл та 1,3-бутадієніл). "Алкініл" відноситься до аліфатичної групи, що містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок та що має від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто Сог-го алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг-в алкініл), від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто Сг-є алкініл) або від 2 до 4 атомів вуглецю (тобто С2-4 алкініл). Термін "алкініл" також включає групи, що мають один потрійний зв'язок та один подвійний зв'язок. "Алкокси" відноситься до групи "алкіл-О-" або "-О-алкіл". Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н- гексокси та 1,2-диметилбутокси. "Галогеналкокси" відноситься до алкоксигрупи, як визначено вище, у якій один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню замінені галогеном. "Аміно" відноситься до групи -МАНУН:, де КУ та К: незалежно вибрані з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу або гетероарилу; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. "Арил" відноситься до монорадикальної або бірадикальної ароматичної карбоциклічної групи, що має одне кільце (наприклад, моноциклічної) або декілька кілець (наприклад, біциклічної або трициклічної), включаючи конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше (наприклад, одне, два або три) конденсованих кілець є повністю або частково ненасиченими. У контексті даного документу арил має від 6 до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-го арил), від 6 до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Св-1і2 арил) або від 6 до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Св- їо арил). Необмежуючі приклади арильних груп, що використовуються у даному документі, включають феніл, нафтил, флуореніл, інданіл, тетрагідроінданіл та антрил. Арил, однак, ніяким чином не охоплює та не перекривається з гетероарилом, визначеним нижче. Якщо одна або бо більше арильних груп конденсовані з гетероарильним кільцем, отримана кільцева система являє собою гетероарил. Класифікація групи як моно- або бірадикальної показує, чи закінчується ланцюг арильною групою (монорадикал), або ж арильна група знаходиться всередині ланцюгу (бірадикал). Приведене вище визначення не виключає додаткових замісників у арильній групі. Наприклад, у контексті даного документу арильна група у "А-арил-В" являє собою бірадикал, тоді як арильна група у "А-В-арил" є монорадикальною, хоча у кожній арильній групі можуть бути присутні додаткові замісники.
Термін "алкілсульфініл" відноситься до групи -5(0)-алкіл, де алкіл являє собою такий, як визначено вище, та включає необов'язково заміщені алкільні групи, як також визначено вище.
Термін "алкілсульфоніл" відноситься до групи -5(0)2-алкіл, де алкіл являє собою такий, як визначено вище, та включає необов'язково заміщені алкільні групи, як також визначено вище. "Циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково насиченої циклічної алкільної групи, що має одне кільце або декілька кілець, включаючи конденсовані, місткові та спірокільцеві системи.
У контексті даного документу циклоалкіл має від З до 20 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-2о циклоалкіл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-2 циклоалкіл), від З до 10 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-о циклоалкіл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (тобто Сз-в циклоалкіл)у або від З до б атомів вуглецю у кільці (тобто Сзвє циклоалкіл). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. У контексті даного документу термін "циклоалкеніл" відноситься до неароматичної карбоциклічної (частково насиченої циклічної алкільної) групи, що має щонайменше один подвійний зв'язок. "Ціаноалкіл" відноситься до алкільної групи, заміщеної ціано (СМ). "Галоген" включає фтор, хлор, бром та йод.
Термін "галогеналкіл" відноситься до монорадикалу або бірадикалу, що має зазначені атоми вуглецю алкільної групи, де один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню заміщені галогеном. Приклади галогеналкільних груп включають -СНЬЕ, - 25. СНЕ», -СЕз, -СНаСЕз,-СНЕСНЕеЕ, -Сг»-, -«СНЕ- та т. п. Аналогічним чином термін "галогеналкокси", наприклад, -0О-С:-згалогеналкіл, відноситься до алкоксигрупи, у якій один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів водню алкільної групи заміщені галогеном. Приклади галогеналкоксигруп включають -ОСНоЕ, -ОСНЕ».-ОСЕз, -ОСНоСЕ», -
ОСНЕСНЕеЕ та т. п. Спеціалісту у даній галузі відомо, що аналогічні визначення застосовні до
Зо аналогів алкенілу та алкінілу (наприклад, С2--галогеналкенілу, -О-С2--галогеналкінілу). "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів вуглецю (та будь-які зв'язані атоми водню) кожен незалежно замінені однаковими або різними гетероатомними групами. Термін "гетероалкіл" включає нерозгалужений або розгалужений насичений ланцюг, що містить вуглець та гетероатоми. Наприклад, 1, 2 або З атоми вуглецю можуть бути незалежно замінені однаковими або різними гетероатомними групами. Гетероатомні групи включають, не обмежуючись перерахованим, -МА-, -0О-, -5-, -5(0)-, -5(0)2- та т. п., де К являє собою Н, алкіл, арил, циклоалкіл, гетероалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. Приклади гетероалкільних груп включають -ОСНз, -«СНгОСН», -5С Нв, -СНо5СН», -МАСНз та -СНг.МВАВСН», де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероалкіл або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним. У контексті даного документу гетероалкіл включає від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю; та від 1 до З гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. "Гетероарил" відноситься до монорадикальної або бірадикальної ароматичної групи, що має одне кільце, декілька кілець або декілька конденсованих кілець, з одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки. Даний термін включає конденсовані кільцеві системи, у яких одне або більше (наприклад, одно, два або три) конденсованих кілець є повністю або частково ненасиченими. У контексті даного документу гетероарил включає від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці (наприклад, С:-г2о гетероарил), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-і2 гетероарил) або від З до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-в гетероарил); та від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці або 1 гетероатом у кільці, незалежно вибрані з азоту, кисню та сірки. Необмежуючі приклади гетероарильних груп включають піримідиніл, пуриніл, піридил, піридазиніл, бензотіазоліл, бензодіоксаніл, індолініл та піразоліл.
Класифікація групи як моно- або бірадикальної показує, чи закінчується ланцюг гетероарильною групою (монорадикал), або ж арильна група знаходиться всередині ланцюгу (бірадикал).
Приведене вище визначення не виключає додаткових замісників у гетероарильній групі.
Наприклад, гетероарильна група у "А-гетероарил-«В" являє собою бірадикал, тоді як гетероарильна група у "А-В-гетероарил" є монорадикальною, хоча у кожній гетероарильній групі можуть бути присутні додаткові замісники. Гетероарил не охоплює арил, як визначено вище, та не перекривається з ним. "Гетероциклоалкіл" відноситься до насиченої або ненасиченої циклічної алкільної групи з одним або більше гетероатомами у кільці, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки.
Гетероциклоалкіл може являти собою одне кільце або декілька кілець, де декілька кілець можуть бути конденсованими, зв'язаними містком або спіроциклічними. У контексті даного документу гетероциклоалкіл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-го гетероциклоалкіл), від 2 до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-і2 гетероциклоалкіл), від 2 до 10 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг2-о гетероциклоалкіл), від 2 до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сг-в гетероциклоалкіл), від З до 12 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-12 гетероциклоалкіл), від З до 8 атомів вуглецю у кільці (наприклад, Сз-в гетероциклоалкіл) або від
З до 6 кільцеві атоми вуглецю (тобто Сз-є гетероциклоалкіл); маючи від 1 до 5 гетероатомів у кільці, від 1 до 4 гетероатомів у кільці, від 1 до З гетероатомів у кільці, від 1 до 2 гетероатомів у кільці, або 1 гетероатом у кільці, незалежно вибрані з азоту, сірки або кисню. Приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксетаніл, діоксоланіл, азетидиніл та морфолініл. У контексті даного документу термін "містковий гетероциклоалкіл" відноситься до чотири- або десятичленного циклічного фрагменту, зв'язаного на двох несуміжних атомах гетероциклоалкілу з одним або більше (наприклад, 1 або 2) чотири- десяти--ленними циклічними фрагментами, що мають щонайменше один гетероатом, де кожен гетероатом незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки. У контексті даного документу термін "містковий гетероциклоалкіл" включає біциклічні та трициклічні кільцеві системи. Також у контексті даного документу термін "спіро-гетероциклоалкіл" відноситься до кільцевої системи, у якій три-десяти-членний гетероциклоалкіл має одне або більше додаткових кілець, де одне або більше додаткових кілець являють собою три-десяти-ч-ленний циклоалкіл або три-десяти- членний гетероциклоалкіл, де один атом одного або більше додаткових кілець також є атомом три-десяти-ч-ленного гетероциклоалкілу. Приклади спірогетероциклоалкілу включають біциклічні та трициклічні кільцеві системи, такі яко 2-окса-7-азаспіро|З.5|нонаніл, /2-окса-6- азаспіроЇ3.4|октаніл та 6-окса-1-азаспіро|3.З|гептаніл.
Термін "гетероцикліл", "гетероцикл" або "гетероциклічний" відноситься до монорадикальної
Зо або бірадикальної насиченої або ненасиченої групи, що має одне кільце або декілька конденсованих кілець, що має від З до 12 атомів вуглецю, від 1 до 6 гетероатомів або від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки, фосфору та/або кисню, у кільці. Якщо група не закінчує молекулу, вона є бірадикалом та тлумачиться як така, тобто також називається гетероцикліленом або гетероцикленом.
Термін "тетероцикліл" включає гетероциклоалкенільні групи (тобто гетероциклільну групу, що має щонайменше один подвійний зв'язок), місткові гетероциклільні групи, конденсовані гетероциклільні групи та спірогетероциклільні групи. Гетероцикліл може являти собою одне кільце або декілька кілець, де декілька кілець можуть бути конденсованими, зв'язаними містком або спіроциклічними. Будь-яке неароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вважається гетероциклілом, незалежно від приєднання (тобто воно може бути зв'язано через атом вуглецю або гетероатом). Крім того, мається на увазі, що термін "гетероцикліл" охоплює будь-яке неароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, причому це кільце може бути конденсоване з арильним або гетероарильним кільцем, незалежно від приєднання до решти молекули. Гетероцикліл може містити одну або більше (наприклад, одну або дві) оксо- та/або тіоксогруп.
Приклади гетероциклічних груп включають, не обмежуючись перерахованим, 2,5- діазаспіро|3.4|октан-6-он (наприклад, сполука 1), азетидин (наприклад, сполука 2), 2,6- діазаспіро(3.ЗІгептан (наприклад, сполука 4), піролідин-2-он (наприклад, сполука 6), тетрагідрофуран (наприклад, сполука 11), піролідин (наприклад, сполука 17), піперидин-2-он (наприклад, сполука 36), піперазин-2-он (наприклад, сполука 41), 5-окса-2,7- діазаспіро|3.4октан-6-он (наприклад, сполука 50), З-азабіциклої|3.1.О)гексан (наприклад, сполука 52), 2-азабіцикло|2.1.1|гексан (наприклад, сполука 53), тетрагідро-2Н-піран (наприклад, сполука 55), 2,6-діазаспіро|3.4|октан-7-он (наприклад, сполука 61), 4,5-дигідро-1 Н-імідазол (наприклад, сполука 114), 1,4,5,6-тетрагідропіримідин (наприклад, сполука 119), піперидин (наприклад, сполука 158), 1,2,4-оксадіазол-5(2Н)-он (наприклад, сполука 161), 2,5,7-триазаспіроЇ3.октан-6- он (наприклад, сполука 168), 2,7-діазаспіро(4.4ц6нонан-3-он (наприклад, сполука 193), 1,7- діазаспіро(4.4|Іцнонан-2-он (наприклад, сполука 197), 2-азаспіро(4.4|Іінонан-3З-он (наприклад, сполука 202), 1,8-діазаспіро(4.5)декан-2-он (наприклад, сполука 203), 2-азаспіроЇ3.З|гептан (наприклад, сполука 208), оксазолідин-2-он (наприклад, сполука 219), бо октагідроциклопента|р|пірол (наприклад, сполука 216), октагідроциклопента|с|пірол (наприклад,
сполука 230), 2-окса-7-азаспіро(4.4|0нонан-1-он (наприклад, сполука 232), б-окса-2- азаспіроЇ3.4|октан (наприклад, сполука 234), піперазин (наприклад, сполука 250), 1,1- діоксотетрагідротіофен (наприклад, сполука 286), гексагідропіролоїЇ3,4-б|пірол-6(1 Н)-он (наприклад, сполука 287), 1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон (наприклад, сполука 290), 2- метил-1,3,7-триазаспіро|4.5|дец-2-ен-4-он (наприклад, сполука 291), 1,3,7- триазаспіро(4.4|Інонан-2,4-діон (наприклад, сполука 292), 1,3,7-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон (наприклад, сполука 293), б-азаспіро|3.4)октан (наприклад, сполука 298), 1-тіа-б6- азаспіроЇ3.З|Ігептан-1,1-діоксид (наприклад, сполука 301), піридин-2(1Н)-он (наприклад, сполука 305), ізотіазолідин-1,1-діоксид (наприклад, сполука 306), тіетан-1,1-діоксид (наприклад, сполука 311), гексагідропіроло|3,4-б|Іпірол-2(1Н)-он (наприклад, сполука 312), 2,5,1- триазаспіро|3.4|октан-б6,8-діон (наприклад, сполука 313), З-азабіциклої|3.1.О)гексан-2-он (наприклад, сполука 324), 5-азаспіро(2.4|6гептан-4-он (наприклад, сполука 331), оксетан (наприклад, сполука 333), морфолін (наприклад, сполука 351), 2-тіаспіро|3.З)гептан-2,2-діоксид (наприклад, сполука 363), гексагідроциклопента|р|пірол-2(1Н)-он (наприклад, сполука 388), піролідин-2,5-діон (наприклад, сполука 403), 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин (наприклад, сполука 414) та 1,3-діоксолан (наприклад, сполука 433). "Ацил" відноситься до групи -С(-О)К, де К являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероалкіл або гетероарил; кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, як визначено у даному документі. Приклади ацилу включають форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл та бензоїл.
Термін "М-алкільований" означає, що алкільна група заміщена одним з атомів водню монозаміщеного аміну або дизаміщеної аміногрупи, або тризаміщеної аміногрупи. Коли алкілування відбувається по тризаміщеній аміногрупі, утворюється сіль алконію, тобто на атомі азоту створюється позитивний заряд. М-алкілування звичайно зв'язано з заміщенням алкілом біля кільцевого атому азоту.
Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
Термін "оксо" відноситься до групи 50.
Термін "карбокси" відноситься до групи -СО)ОН.
Термін "складний ефір" або "карбоксильний складний ефір" відноситься до групи -«ССО)ОВ, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, який може бути необов'язково додатково заміщений, наприклад, алкілом, алкокси, галогеном, СЕз, аміно, заміщеним аміно, ціано або -5(0)уЩ87, де К7 являє собою алкіл, арил або гетероарил, а у дорівнює 0, 1 або 2.
Термін "заміщений аміно" відноситься до групи -МЕК, де кожен К незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, або групу, як описано або проілюстровано у даному документі, або де обидві групи К з'єднані з утворенням гетероциклічної групи (наприклад, морфоліно), як описано або проілюстровано у даному документі, яка також може бути необов'язково заміщеною.
Термін "амідо" відноситься до групи -С(О)МЕК, де кожен КЕ незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним, або групу, як описано або проілюстровано у даному документі, або де обидві групи
К з'єднані з утворенням гетероциклічної групи (наприклад, морфоліно), як описано або проілюстровано у даному документі, яка також може бути необов'язково заміщеною.
Термін "сульфоксид" відноситься до групи -5(0)К, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
Термін "сульфон" відноситься до групи -5(0),К, де К являє собою алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним.
У контексті даного документу терміни "алкілциклоалкіл", "алкіларил", "алкілгетероарил" та "алкілтгетероцикліл" призначені для позначення циклоалкільної, арильної, гетероарильної або гетероциклільної групи, яка зв'язана з рештою молекули через алкільний фрагмент, де терміни "алкіл", "циклоалкіл", "арил", "гетероарил" та "гетероцикліл" приймають значення, як визначено у даному документі. Приклади алкіларильних груп включають бензил, фенетил та тому подібне. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описана далі подія або обставина може відбуватися або не відбуватися, та опис включає випадки, коли зазначена подія або обставина відбувається, та випадки, коли вона не відбувається.
Можуть використовуватися деякі звичайно використовувані альтернативні хімічні назви.
Наприклад, двовалентна група, така як двовалентна "алкільна" група, двовалентна "арильна" група і т. д., також може називатися "алкіленовою" групою або "алкіленільною" групою, бо "ариленовою" групою або "ариленільною" групою, відповідно. Крім того, якщо явно не вказано інше, коли комбінації груп названі у даному документі як один фрагмент, наприклад, арилалкіл, остання згадана група містить атом, шляхом якого фрагмент приєднаний до решти молекули.
Коли група представлена зв'язком, декілька суміжних груп, однакових або різних, коли вони представлені зв'язками, утворюють одинарний зв'язок. Наприклад, група "-11-М1-І2-" утворює одинарний зв'язок, якщо кожна з І", М! та І? являє собою зв'язок.
Якщо дана група (фрагмент) описана у даному документі як приєднана до другої групи, а сайт приєднання не вказаний явним чином, дана група може бути приєднана у будь-якому доступному сайті даної групи або до будь-якого доступного сайту другої групи. Наприклад, у "алкілзаміщеному фенілі" у випадку, коли сайти приєднання не вказані явно, будь-який доступний сайт алкільної групи може бути приєднаний до будь-якого доступного сайту фенільної групи. У цьому відношенні "доступний сайт" являє собою сайт групи, у якому водень групи може бути замінений замісником. "Ізомери" являють собою різні сполуки, що мають однакову молекулярну формулу. Ізомери включають стереоізомери, енантіомери та діастереомери. "Стереоізомери" являють собою ізомери, які відрізняються тільки розташуванням атомів у просторі. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними відбиттями один іншого, що не співпадають при накладанні. Суміш пари енантіомерів у співвідношенні 1:1 являє собою "рацемічну" суміш. Термін "(5)" використовується для позначення рацемічної суміші, де це доцільно. "Діастереоіїзомери" являють собою стереоізомери, що містять щонайменше два асиметричні атоми, але не є дзеркальними відбиттями один іншого.
Сполуки відповідно до винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів та можуть бути отримані у вигляді рацемічної суміші або у вигляді окремих енантіомерів або діастереоізомерів. Кількість стереоізомерів, присутніх у будь-якій окремо взятій сполуці даної формули, залежить від кількості присутніх асиметричних центрів (можливо 2" стереоізомерів, де п о- кількість асиметричних центрів). Індивідуальні стереоїзомери можуть бути отримані розділенням рацемічної або нерацемічної суміші проміжного продукту на деякій підходящій стадії синтезу або розділенням сполуки звичайними способами. Індивідуальні стереоізомері
Зо (включаючи індивідуальні енантіомери та діастереоізомери), а також рацемічні та нерацемічні суміші стереоіїзомерів включені у обсяг даного винаходу, та мається на увазі, що всі з них охоплюються структурами даного опису, якщо спеціально не вказано інше.
Абсолютна стереохімія визначається у відповідності з К-5-номенклатурою Кана-Інгольда-
Прелога. Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія біля кожного хірального атому вуглецю може бути позначена за допомогою К- або 5-. Розділена сполука, абсолютна конфігурація якої невідома, може бути позначена (ж) або (-д в залежності від напрямку (правообертальна або лівообертальна), у якому вона обертає площину поляризованого світла на довжині хвилі О-лінії натрію.
Деякі сполуки існують у вигляді таутомерних ізомерів. Таутомерні ізомері знаходяться у рівновазі один з іншим. Наприклад, амідовмісні сполуки можуть існувати у рівновазі з таутомерними формами імідової кислоти. Незалежно від того, який таутомер показаний, та незалежно від природи рівноваги між таутомерами фахівця у даній галузі техніки ясно, що сполуки включають таутомерні форми як аміду, так і імідової кислоти. Таким чином, мається на увазі, що амід-вмісні сполуки включають їх таутомерні форми імідової кислоти. Аналогічно, мається на увазі, що сполуки, що містять імідинову кислоту, включають їх таутомерні форми амідів.
Термін "сольват" відноситься до комплексу, утвореного об'єднанням сполуки формули (1) або будь-якої іншої формули, розкритої у даному документі, та розчиннику.
Термін "гідрат" відноситься до комплексу, утвореного об'єднанням сполуки формули (І) або будь-якої формули, розкритої у даному документі, та води.
Термін "проліки" відноситься до сполук формули (І) або похідних формули (І), розкритих у даному документі, які включають хімічні групи, які іп мімо можуть бути перетворені та/або можуть бути відщеплені від решти молекули із забезпеченням активного лікарського засобу. Їх фармацевтично прийнятні солі або їх біологічно активні метаболіти проліків сполуки формули (І) також входять у обсяг даного винаходу.
Мається на увазі, що будь-яка формула або структура, приведена у даному документі, включаючи формулу (І) або будь-яку формулу, розкриту у даному документі, являють собою немічені форми, а також мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені приведеними у даному документі формулами, за виключенням того, що 60 один або більше (наприклад, від одного до трьох або від одного до п'яти) атомів замінені ізотопом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як, не обмежуючись перерахованим, 2Н (дейтерій, 0), ЗН (тритій), 16,79, 10, 9М, в, зр, 32р, 855, 96СІ та 125І, Різним чином мічені ізотопами сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, "С та 14б, входять у обсяг даного винаходу. Такі мічені ізотопами сполуки можуть бути корисні у дослідженнях метаболізму, дослідженнях кінетики реакцій, методах виявлення або візуалізації, таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстратів у тканинах, або при лікуванні пацієнтів. Такі мічені ізотопами аналоги сполук відповідно до даного винаходу також можуть бути придатні для лікування захворювань, описаних у даному документі, оскільки вони можуть забезпечувати покращені фармакокінетичні та/"або фармакодинамічні властивості у порівнянні з неміченими формами тих же сполук. Такі мічені ізотопами форми сполук або аналоги сполук, описаних у даному документі, входять у обсяг даного винаходу.
Спеціаліст у даній галузі техніки здатен приготувати та використовувати такі ізотопно-мічені форми, слідуючи процедурам ізотопного мічення сполук або частин сполук, щоб отримати ізотопно- або радіоактивно-мічені аналоги сполук, описаних у даному документі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" окремо взятої сполуки відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості даної сполуки та які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можуть бути отримані з неорганічними та органічними основами. Солі, отримані з неорганічними основами, включають, виключно для прикладу, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію та магнію. Солі, отримані з органічними основами, включають, не обмежуючись перерахованим, солі первинних, вторинних та третинних амінів, таких як алкіламіни, діалкіламіни, триалкіламіни, заміщені алкіламіни, ди(заміщені алкіл)аміни, три(заміщені алкіл)аміни, алкеніламіни, діалкеніламіни, триалкеніламіни, заміщені алкеніламіни, ди(заміщені алкеніл)аміни, три(заміщені алкеніл)аміни, циклоалкіламіни, ди(циклоалкіл)аміни, три(циклоалкіллуаміни, заміщені циклоалкіламіни, дизаміщені циклоалкіламіни, тризаміщені циклоалкіламіни, циклоалкеніламіни, ди(циклоалкеніл)аміни, три(циклоалкеніл)аміни, заміщені циклоалкеніламіни, дизаміщені
Зо циклоалкеніламін, тризаміщені циклоалкеніламіни, ариламіни, діариламіни, триариламіни, гетероариламіни, дигетероариламіни, тригетероариламіни, гетероциклічні аміни, дигетероциклічні аміни, тригетероциклічні аміни, змішані ди- та триаміни, де щонайменше два з замісників аміну є різними та вибрані з алкілу, заміщеного алкілу, алкенілу, заміщеного алкенілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, арилу, гетероарилу, гетероциклу та т. п. Також включені аміни, у яких два або три замісники разом з атомом азоту аміногрупи утворюють гетероциклічну або гетероарильну групу. Аміни мають загальну структуру М(КЗ2)(А83)(ВЗ2), де у монозаміщених амінів два з трьох замісників біля азоту (К39, В"! та 32) являють собою водень, у дизаміщених амінів один з трьох замісників біля азоту (К39, ВЗ! та 32) являють собою водень, тоді як у тризаміщених амінів жоден з трьох замісників біля азоту (229, В! та 32) не являє собою водень. 30, ВЗ! та 32 вибрані з множини замісників, таких як водень, необов'язково заміщений алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл і т. п.
Конкретні приклади підходящих амінів включають, виключно для прикладу, ізопропіламін, триметиламін, дієетиламін, три(ізопропіл)амін, три(н-пропіл)амін, етаноламін, діетаноламін, 2- диметиламіноетанол, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, М-алкілглюкаміни, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, морфолін, М-етилпіперидин і т. п.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот можуть бути отримані з неорганічними та органічними кислотами. Соли, отримані з неорганічними кислотами, включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту і т. п. Солі, отримані з органічними кислотами, включають оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту та т. п.
У контексті даного документу термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина" включає будь-які можливі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та уповільнюючі абсорбцію агенти і т. п. Використання таких середовищ та агентів для бо фармацевтично активних речовин добре відоме у даній галузі техніки. За виключенням випадків, коли будь-яке звичайне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, або якщо інше не вказано у даному документі, передбачається їх використання у терапевтичних композиціях. У композиції також можуть бути включені додаткові активні інгредієнти.
Термін "протираковий агент" означає будь-який лікарський засіб, ефективний при лікуванні злоякісного або ракового захворювання. Ефективність може означати інгібування, часткову або повну ремісію, продовження життя, покращення якості життя або виліковування. Існує декілька основних класів протиракових лікарських засобів, включаючи хімічні композиції, розкриті у даному документі або відомі спеціалісту у даній галузі техніки, наприклад, інгібітори РО-1, РО- 1, взаємодії РО-1/РО-11, алкілуючі агенти, антиметаболіти, продукти природного походження та гормони.
Термін "додатковий протираковий агент" у контексті даного документу означає застосування або комбінацію другого, третього, четвертого, п'ятого і т. д. протиракового агенту(ів) на додаток до сполуки формули (І), розкритої у даному документі.
Термін "протиракова терапія" означає будь-які відомі у даний час терапевтичні методи лікування раку.
Термін "блокуючий агент" або "інгібітори імунних контрольних точок" відноситься до класів імунних агентів для застосування у онкології, інгібуючих РО-1, РО-І 1 або взаємодію РО-1/РО-1 1.
Термін "лікування" або "лікувати" означає будь-яке введення сполуки або сполук відповідно до даного винаходу суб'єкту (наприклад, людині), що має стан або захворювання, розкрите у даному документі, або має схильність до його розвитку, з метою: 1) попередження або захисту від зазначеного захворювання або стану, тобто, попередження розвитку клінічних симптомів; 2) пригнічення зазначеного захворювання або стану, тобто, зупинки або пригнічення розвитку клінічних симптомів; або 3) полегшення зазначеного захворювання або стану, тобто, забезпечення ослаблення клінічних симптомів. У деяких варіантах здійснення термін "лікування" або "лікувати" відноситься до полегшення захворювання або стану або до забезпечення ослаблення клінічних симптомів.
У контексті даного документу термін "попередження" відноситься до профілактичного лікування пацієнта, який цього потребує. Профілактичне лікування може бути досягнуте шляхом надання підходящої дози терапевтичного агенту суб'єкту, що має ризик розвитку захворювання,
Зо таким чином, по суті, попереджаючи маніфестацію захворювання. Наявність генетичної мутації або схильність до мутації може бути неможливо змінити. Однак профілактичне лікування (попередження) у контексті даного документу здатне попереджувати/полегшувати симптоми або клінічні наслідки захворювання, яке виникло внаслідок такої генетичної мутації або схильності.
Спеціалістам у даній галузі техніки буде зрозуміло, що у медицині людини не завжди можна відрізнити "попередження" від "пригнічення", оскільки первинна індукуюча подія або події можуть бути невідомими, прихованими, або пацієнт може бути встановлений як такий значно пізніше виникнення події або подій. Отже, у контексті даного документу мається на увазі, що термін "профілактика" є елементом "лікування", що охоплює як "попередження", так і "пригнічення", як визначено у даному документі. Мається на увазі, що термін "захист" у контексті даного документу означає "профілактику".
Термін "пацієнт" звичайно відноситься до "ссавця", що включає, не обмежуючись перерахованим, людину, мавп, кроликів, мишей, домашніх тварин, таких як собаки та кішки, сільськогосподарських тварин, таких як корови, коні або свині, та лабораторних тварин. У деяких варіантах здійснення термін "пацієнт" відноситься до людини, яка потребує лікування, як визначено у даному документі.
Сполуки
У даному документі запропоновані сполуки, що виконують функцію інгібіторів РО-ї, інгібіторів РО-11 та/або інгібіторів взаємодії РО-1/Р0-І11, способи застосування таких сполук та композиції, що містять такі сполуки, необов'язково у комбінації з одним або більше додатковими протираковими агентами або видами терапії. У всіх варіантах здійснення, що обговорюються у даному документі, де група або змінна зустрічається більше одного разу, мається на увазі, що зазначена група або змінна незалежно вибрані з наступного переліку. Також передбачається, що усі варіанти здійснення, що відносяться до сполук, включають будь-яку їх фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів, сольват, проліки або таутомер.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (1):
у" в Фе
З ї М (24 )т (27)п () де: кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОВ2, -МО», -СМ, -МА2В, -Мз, -«5(0)2На2, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Сг-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С1-є галогеналкіл, -Сз-в циклоалкіл або -С1-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВ2е, галогену та ціано;
ОО являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл, де арильна, гетероарильна та гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНеа, -582, Мз, МО», -СМ, -МА'В2, -5(0)282, -5(0)2МВаРВе, -
МмАаБ(О)2гНа, -МНаС(О)На, -С(0)На, -С(0)0ОНа, -С(О)Мване, -мнас(о)оваг.-МмАас(О)МА В, -О- с(О)Ммнване, -мнав(О)2гмнане, -С(О)МНг(О)2МВене, -С1-6 алкілу, -С2-є алкенілу, -Со-в алкінілу, -О-
Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-6є алкілСз-я циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та
ВУ де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, -
С(ОМАа(О)2МВаВ: та -Сз-в циклоалкілу; та де гетероарильна або гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНа, 5Наг, Мз, МО», -СМ, -МА'В2, -550)2Н88, - 5(О)2гМнаве, -МАНаБ(О)з»Ва, -МНаб(О)На, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МНеВе, -МНеС(О0)ОВае, -
МмвасС(О)МА Вг, -0-С(О)Ммвеве, -мна(О)2Мваве, -С(ОМАа(О)2гМВаВе, -Сч-в алкіл, -Сг2-в алкеніл, -
Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, -Сз-в циклоалкіл, -С1-вє алкілсз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МАг(О)2МВаВЕ та -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -МАа-С1-6 алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(О)ОК, -5-С1-в алкілМК" В, -С1-валкілОкае, або -кх- 52 -ф(х) де
Ї/ незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-вєалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНа, галогену, ціано, -Сі-вє алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Со-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-01-6 галогеналкілу, Ма», -С(0)На, -С(0)0Не, -0-б1-6 алкілСМ, -С(О)МНаВе, -МАаС(О)Ве, -
МАаС(ООВае, -МВеб(О)ОНа 0 -С(О0)М(ВУОВ», 0 -5(0)282, -5(0)2МНаВ?, -МАе5(О)2Ве, ОС- мАна(О)2гмМнене, -С(О)МНа(О)2МАаНе, Сз-вциклоалкілу та Сі-валкілСз-в циклоалкілу;
де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -МВ'В2, -С1-єв алкіліюМе 82, -О-Сі-в алкілМе В, -Ст1-6 алкілОСі-валкілмМв 82, /-МА2г-С1-6є алкілМе"! Яг, -С1-6 алкілМ"В'Н2ВУ, -5-С1-6 алкілМме" В, -
Ф(ОМА'В2, -5(0)282,. -«(СНг)(О)2гМв'Вг2,. ««СНгимМнав(О2гМАеве, -5(0)2МН2гС1-6є алкілМА"В?, -
МАг5(О)2С1-6 алкілме"Вг, /-««СНгзс(О)Мна(О)2МваВь, -(СНаг)МвВ'Я?О -(СНг)оР"ВеВеВЯ, - (СНг)оРУ Ве», -«(СНг)оР ОМ Ва В|(МАеВЯ,. ««СНг)оМАгР(ОХОВ2)2, «"СНгСНгОР(ОХОВУ (ОВУ), - (СНг.ОР(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгВОВУ), або -х2- (свв ІА -(83 (1), де:
М2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНа, МАгС(О), 5(0)2МА! або
МАгБ(О) 2;
ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МАг, МАгС(О), 5(О)2МА! або
МАЗО(О) 2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОН2, (СНг)аМА'Вг, (СНг)аМНгсС(О) Ве або (СНаг)аС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у БЕ та БУ необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
МАеНВе, галогену, ціано, оксо, -ОНа, -С1-в алкілу, -С1-є галогеналкілу, -С1-є ціаноалкілу, -С1-6 алкілюкКа Ве, -С1-в алкілон, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М", І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С:-в алкілгетероциклілу, -С1-в алкіле(О)Ока, -С2-в алкенілІ(О)ОКаег, -5(0)2Н8, - 5(Ф)2гОва, -(О)2МНеве, -С(О)МНг5(О)2Ва та Сі-є алкілСз-вциклоалкілу;
Зо де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОвВае, -СМ, -МО», галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілОка, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-6є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-зциклоалкілу, -С(О)На, -С1-в алкіле(о)ма, -
С()ОНа, -С1-в алкілС(Ф0)Ова, -«МВаве, -ОС(О)МАане, -мнас(оове, -МмВаес(о)Не, -С1-в алкілюваеВе,
З5 0 -С(О)МАаВЬ, -С1-6 алкілС(О)МКаве, -5(0)282, -5(0)2082, -С1-6 алкіле(О)2На, -530)2МАаВЬ, -С1-6 алкіле(О)2МВаВе, -С(О)МНгГ(О)2гВе, -МВаС(О)МНЕ, -С1-6є алкіле(О)МЕа5(0)282, -МАаС(О) Р? та -С:- валкілюва (о); кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -Сі-є алкілгетероциклілу, -С2-є алкіл-ОНе, -С1-в алкілС(О)ОКа та -Сге-в алкеніле(0)ОКае; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОВг, -СМ, галогену, С:-валкілу, -Сі-є алкілОКа, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-в галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(0)Оа, -МАаВе, -С1-6 алкілмваВе, -С(О)МАаВ», С:1-6 алкілС(О)МКанВе, -5(0)2Н82, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВаНЕ, -С1-в алкіле(О)2МВане, -С(О)МАНг(О)2В2 та -МНаС(О) Ве; або В" та В? об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОН2, -СМ, галогену, -С(0)ОНе, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є алкілОМКе, -С1-вє галогеналкілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С(О)Н2, Сі-6є алкілС(О)а, -С1-вє алкілС(0)ОКа, -МВаВ, -Сі-валкілМювВаВе, - с(О)Ммване, -мнас(о)ове, -мнаес(О)МмнАане, -мАав(О)2МАане, -МАНгв(О)2 Не, -С1-6в алкілС(О)МКаНЕ, - 0 5(0)2На, -С1-валкіле(0)2На, -5(0)2МВ2РУ, та С1-6в алкіле(О2гМАаНе; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С1-6 алкіл, -С2-в алкеніл, -Сз-є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-в алкіларил, -С1-є алкілгетероарил, -С:і-в алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВа, -С1-є алкілС(О)ОВа або -С2-єв алкенілС(Ф)ОКа;
кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:1-є алкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; кожен Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-в алкілу, -С1-вє галогеналкілу, - бз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-в алкілгетероциклілу; або 2 та РЕ? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВЇ, -СМ, галогену, -С1-є алкілок!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-в-циклоалкілу, -С(О)НВ, -С1-6 алкілС(О)К!, -С(О)ОВ -С1-6 алкілсС(О)ОК!, -МАВ'Н», -С1-6 алкілМмиН»У, -С(О)МАН»е, /Сі1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та -МАС(О) Не; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С:1-6 алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-я циклоалкілу, -С1-6є алкіларилу, -
Сі-є алкілгетероарилу та -С1-валкілгетероциклілу; кожен БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілСз-взциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -Сі-вєалкілгетероарилу, -МВ'НУ, -
Сі-є алкілмиНе, -С(О)МАНе, -С1-6 алкілС(О)МАН», -МНО(О)2Н, -С1-6 алкіле(О)2В! та -С1-6 алкіле(О)2М ВІН; кожен Е" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6
Зо алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному винаході додатково запропонована сполука формули (1): (2 су о-ке -
ВУ
З ї М 7 ( )т (2 () де: кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОНа, -МО», -СМ, -МАаРе, -Мз, -5(0)2На, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Сг-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С1-є галогеналкіл, -Сз-в циклоалкіл або -С1-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВ2е, галогену та ціано;
ОО являє собою арил, гетероарил або гетероцикліл, де арильна, гетероарильна та гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -«МА'В2, -5(0)2Н2, -«(0)2МВаве, -МНгВ(О)2На, -
МмАнаФб(О)На, -с(0)Нае, -С(0)ОНа, -С(О)МмАнане, -мнас(о)ОвВга, -МНаС(О)МА'В2, -ОС(О)МАеВе, - мАаБ(О)2гМАене, -С(О0)МНг(О)2гМваНе, -С1-є6 алкілу, -С2-в алкенілу, -Сг2-є алкінілу, -О-С.1-єв алкілу, -
Сз-в циклоалкілу, -С1-в алкілСз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та ВМ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що
БО складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, -
С(ОМАа(О)2МВаВ: та -Сз-в циклоалкілу; та де гетероарильна або гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону;
т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(0)2На2, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммваве, -мва(О)2Ммвене, -С(О)МНа(О)2МАаВе, -С.1-6 алкіл, -Сг2-в алкеніл, -
Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, -Сз-в циклоалкіл, -С1-вє алкілсз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МАаРе, -С(О)Нае, -С(Ф0)О На, -О-С.-в алкілс М, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МАг(О)2МВаВЕ та -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -МАа-С1-6 алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(О)ОК, -5-С1-в алкілМК" В, -С1-валкілОкае, або -х-і? -(5) ; де
Ї/ незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-вєалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНа, галогену, ціано, -Сі-вє алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Со-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-01-6 галогеналкілу, МеВ», -0(0)Нае, -С(0)0На, -0-С1-6 алкілСМ, -С(О)МНеНе, -МАНаС(О)На, -
МмваС(О)На -МВаеб(О)ОНа 0 -С(О0)М(ВУОВ», 0 -5(0)282, -5(0)2МНаВ?, -МАе5(О)2Ве, СС- мАна(О)2гмМнене, -С(О)МНа(О)2МАаНе, Сз-вциклоалкілу та Сі-валкілСз-в циклоалкілу;
Ко) де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; кожен з КЕ та ЕМ незалежно являє собою -МА'Н2, -С1-в алкілмМе" 82, -0-С1-в алкілме!"Нг, -С1-6 алкілОС;:-валкілме"В2, -МНа-Сі1-в алкілМА"Н?, -С1-6 алкілМеВ'В2ВЗ, -5-С1-в алкілМА"'В?, -
С(О)МмА'Нг, -5(0)282, -«СНаг)е(О)2гМА'Нг,. -«(СНаг)оМАгав(0)2МАаве, -5(0)2МНаСі-6 алкілМА" Ваг, -
МАг5(О)2С1-6 алкілме"Вг, /-««СНгзс(О)Мна(О)2МваВь, -(СНаг)МвВ'Я?О -(СНг)оР"ВеВеВЯ, - (СНг)оРУ Ве», -«(СНг)оР ОМ Ва В|(МАеВЯ,. ««СНг)оМАгР(ОХОВ2)2, «"СНгСНгОР(ОХОВУ (ОВУ), - (СНг.ОР(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгВОВУ), або -- Уч: - (Свв ІА -(83 (1), де:
М2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНа, МАгС(О), 5(0)2МА! або
МАгБ(О) 2;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНе, МАНгС(О), 5(О)2МА! або
МАгБ(О) 2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОН2, (СНг)аМА'Вг, (СНг)аМНгсС(О) Ве або (СНаг)аС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у КЕ або КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, оксо, -ОНа, -С1-в алкілу, -С1-є галогеналкілу, -С1-є ціаноалкілу, -С1-в алкілМвайВе, -С1-6 алкілОн, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С:-в алкілгетероциклілу, -С1-в алкіле(О)Ока, -С2-в алкенілІ(О)ОКае, -5(0)2Н8, - 5(О)24Ммвавь, -(О)МНгБ(О) 22 та Сі-в алкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОНВе, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОкКа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)Не, -Сб1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0Н2, /-С1-6 алкілС(Ф0)Ова, -МВаВе, -ОС(О)МНеНе, МАаС(О)ОВ», -б1-6 алкілМмвеаВ?, -С(О)МАеНВЄ, (-О1-6 алкілС(О) МеВ, -5(0)282, -С1-в алкіле(О)2На, -5(0)2МВеН», -С1-6 алкіле(О)2МАеВе, О-
С(О)МНа(О)2 НУ, -С1-в алкілС(О)МКа(О)2Ве, -МАаС(О) РЕ та -С1-валкілмКаС(О) Ве; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-вє алкілгетероциклілу, -С2-в алкіл-ОНа, -С1-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкеніле(0) Ока; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОНВе, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОкКеа, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-в галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)Не, -Сб1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0Н2, /-С1-6 алкілС(Ф0)Оа, -МАаВ?, -С1-6 алкілмваВ?, -С(О)МАеВ», Сі1-6 алкілС(О)МКаве, -54(0)2Н8, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2ВЕ, -С1-в алкіл(О)2М Ве, -С(О)МАНг(О)28? та -МНаС(О) Ве; або ЕК! та 2 об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, -ОВа, -С(О)ОНа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-є алкілока, -С1-6 галогеналкілу, -С1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С(О)На, С1-є алкілС(О)Ка, -С1-в алкілС(О)ОКаг, -МАаРе, -С1-валкілюЮкКавь, -С(О)МВагНе, -С1-6 алкілС(О)МКанве, -5(0)282, -С1-в алкіле(О)2На, -5(О)2МАРЕ та
Сі-є алкіле(О)2М Нав; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С1-є алкіл, -Сг2-є алкеніл, -Сз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-в алкіларил, -С1-є алкілгетероарил, -С:і-в алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВае, -С1-є алкілС(О)ОВа або -С2-єв алкенілС(ФО)ОКа;
Зо кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--циклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або Ваг та Ре можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С1-в алкілов!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-зциклоалкілу, -С(О)ВІ, -С1-6 алкілС(О)В!, -С(0О)ОВ, -С1-6 алкілС(О)ОВ! -МАНе, -С1-є алкілМЕ"Нея, -С(О)МАВе, /Ст1-6 алкілС(О) МАН, -5(0)2ВІ, -С1-в алкіле(О)2ВІ, -Б(О)2МВ'Н, -С1-є6 алкіле(О)2МВ Не, -(О)МА (0289 та -МВС(О)Н; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С:1-6 алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-я циклоалкілу, -С1-6є алкіларилу, -
Сі-валкілгетероарилу та -С.-валкілгетероциклілу; кожен РЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілСсз-вциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -Сі-єалкілтетероарилу, -МВ/НУ, -
Сі-в алкілМмНВе, -С(О)МВ'Не, -С1-6є алкілС(О)МЕ"Ве, -МНО(О)2В, -С1-6є алкіле(О)2В! та -С1-6 алкіле(О)2МВ В; кожен ЕВ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; бо або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У окремих варіантах здійснення запропонована сполука формули (1): су о-ке -
ВУ
З р (2 )т (2 () де: кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОВ2, -МО», -СМ, -МА2В, -Мз, -«5(0)2На2, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Со-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С.1-вє галогеналкіл, моноциклічний -
Сз-в циклоалкіл або моноциклічний -С:-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВ2е, галогену та ціано;
ОО являє собою моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил або моноциклічний гетероцикліл, де кожен
ОО являє собою моноциклічну групу, необов'язково заміщену 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(0)2Н2, - 5(О)2гМнаве, -МАНаБ(О)з»Ва, -МНаб(О)На, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МНеВе, -МНеС(О0)ОВае, -
Ммвас(О)МмА'Вг, -оОС(ОМмАеНве, -Ммнає(О)2Мване, -С(О)МВг(О)2МВее, -С1-є алкілу, -С2о-є алкенілу, -С2-в алкінілу, -О-С1-6є алкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного -С1-6 алкілСз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу та РЕ"; де алкільна, алкенільна, алкінільна, моноциклічна Сз-в циклоалкільна або моноциклічна арильна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МАаРе, -С(О)Нае, -С(Ф0)О На, -О-С.-в алкілс М, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МНгВ(О)21МАе Не та моноциклічного -Сз-в циклоалкілу; та де моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНе, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(0)2Н8, - (Ома? -МАаБ(О)2На, -МНаб(О)На, -6(0)Н2, -б(0)0Не, -С(О)МНеВе, -МВеС(ОЮНае, -
Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммваве, -мва(О)2Ммвене, -С(О)МНа(О)2МАаВе, -С.1-6 алкіл, -Сг2-в алкеніл, -
Ко) Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, моноциклічний -Сз-в циклоалкіл, моноциклічний -С:-6є алкілСз-в циклоалкіл, моноциклічний арил та ЕМ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, моноциклічна Сз-в циклоалкільна або моноциклічна арильна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МАаРе, -С(О)Нае, -С(Ф0)О На, -О-С.-в алкілс М, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, -
С(О)МАг(О)2МАаВ» та моноциклічного -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -МАа-С1-6 алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(ФО)ОК", -5-С1-в алкілМе: В, -С1-в алкілОга, або -х-і? -(5) ; де
Ї незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-вєалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕ2А? та моноциклічним -Сз-в циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце А незалежно являє собою моноциклічний циклоалкіл, моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил або моноциклічний гетероцикліл; де моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВ2, галогену, ціано, -С:1-є алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Сг-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-С1-вє галогеналкілу, МАКаНЄ, -С(0)Ва, -ОФ(О)ОНа, -О-
Сі-є алкілСМ, -С(О)МВаве, -мнас(О)ва, -«МНас(Оо)овВа, -МНас(О)ова, -С(О)М(АЗОНе, -5(0)2Н2, - 5(О)24Мнаве, -МНаев(О)2Не, -МНаБ(О)2МНаВе, /-С(О)МНгВ(О)2МНаВ», моноциклічного /-Сз- звциклоалкілу та моноциклічного С:і-валкілСз-в циклоалкілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕ2А? та моноциклічним -Сз-в циклоалкілом; кожен з РЕ та ЕУ незалежно являє собою -МВ'В2, -С1-єв алкіліюМе 82, -О-Сі-в алкілМе В, -Ст1-6 алкілОСі-валкілмМв 82, /-МА2г-С1-6є алкілМе"! Яг, -С1-6 алкілМ"В'Н2ВУ, -5-С1-6 алкілМме" В, -
С(О)МА'Нг, -5(0)282,. -«СНг)о(О)2МА' Ве, ««СНазимнав(О2»МнАенве, -50)2МНаСі-6є алкілМА"В?, -
МАгО(О)2С1-6 алкілмМА"В2, /-(СНг)осС(О)МНа(О)2МАанВь, -(СНг)оМев'ягО -(СНг)оР"ВЬВеВУ, - (СНг)оРУвевЯСУ, -«(СНг)оР»О|МАгВе(МАеВЯ, ««СНг)оМАгРОХОВУ)», -"СНгСНгОР(ОХОВОНУ), - (СНгОР(ФОХОВУ (ОН), «СНг)ОР(О)МАаА ОВУ), або -х82- (севуу- ІА -(вУ. (13, де:
М2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(0), 5(0)2, С(О)МА:г, МАгС(О), 5(О)2МА! або
МАЗО(О) 2;
ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МАг, МАгС(О), 5(О)2МА! або
МАгБ(О) 2; кільце В незалежно являє собою моноциклічний циклоалкіл, моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл або спіроциклічний гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНг)аМА Не, (СНг)юМНгС(О)НВ» або (СНг)оаС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, моноциклічний циклоалкіл, моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл або спіроциклічний гетероцикліл у БУ або БУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, оксо, -ОВа, -С1-в алкілу, -С1-6є галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-є алкілмваве, -С1-6
Зо алкілОнН, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу та моноциклічного -С1-з алкілсз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, моноциклічного -Сз-є циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -Сі-вє алкіларилу, моноциклічного /--С1-6
З5 алкілгетероарилу, моноциклічного -С1-є алкілгетероциклілу, -Сі-ї алкілс(О)ОКе, /-О2-6 алкенілС(0)Ота, -5(0)282, -5(0)2МНеВЬе, -С(О)МНаВ(О)2Ва та моноциклічного Сі-є алкілСз- вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -О1Н2, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -
Сі-б алкілОКа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, моноциклічного Сз-в циклоалкілу, моноциклічного -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -С(О)На, -С1-6 алкілС(О)Ка, -С(0)0Н8, /-01-6 алкілС(О0)ОКа, -МНаВе, -ОС(О)МНаВе?, МАаеС(О)ОВ», -С1-6 алкілМмКеав?, -С(О)МАаВь, -С1-6 алкілС(О)МКанВь, -5(0)282, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МНаН», -С1-6 алкіле(О)2МНАеВе, О-
С(О)МНа(О)2 НУ, -С1-в алкілС(О)МКа(О)2Ве, -МАаС(О) РЕ та -С1-валкілмКаС(О) Ве; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, моноциклічного -Сз-є циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -Сі-вє алкіларилу, моноциклічного /--С1-6 алкілгетероарилу, моноциклічного -С1-в алилгетероциклілу, -С2-в алкіл-ОНае, -С1-6є алкілс(ФО)ОКе та -Сго-валкенілс(0)ОКа; де кожна алкільна, алкенільна, моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОНе, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -
Сі-є алкілОМКа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -С(О)На, -С1-6 алкілС(О)Ка, -С(0)0Н8, /-01-6 алкілС(0)Оа, -МАаВе, -С1-6 алкілмваВе, -С(О)МАаВ», С:1-6 алкілС(О)МКанВе, -5(0)2Н82, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВаНЕ, -С1-в алкіле(О)2МВане, -С(О)МАНг(О)2В2 та -МНаС(О) Ве; або ВЕ" та ВБ-, коли вони зв'язані з одним і тим же атомом, можуть об'єднуватися з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічної гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -
Сі-вє алкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, -С2-вє алкенілу, -С2-в алкінілу, -ОВ2, -С(О)О На, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-в алкілОкКаУ, -С1-вє галогеналкілу, моноциклічного -С:1-з алкілСз-зциклоалкілу, - Ф(0О)82, Сі-6є алкілс(О)Ба, -С1-6 алкілеС(О0)ОБа, -МАаВе, -С:і-валкіліюмКав?, -С(О)МВеВЄ, -С1-6 алкіле(О) Ма ве, -5(0)2Н2, -С1-в алкіле(О)2На, -«5(0)2МВ2РЕ та С:-є алкіле(О)2М ване; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -Сі-в алкіл, -Со-є алкеніл, моноциклічний -Сз-6 циклоалкіл, моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл, -С1-6 алкіларил, моноциклічний -С1-є алкілтгетероарил, моноциклічний -С:-є алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВа, -С1-6є алкілС(Ф)ОКаг або -С2-6в алкенілС(О)ОКа; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-6в алкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С1-з алкілоз-зциклоалкілу, моноциклічного -С:-є алкіларилу, моноциклічного -С1-є алкілгетероарилу та моноциклічного -С1-валкілгетероциклілу; кожен Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-вє алкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-з алкілсз--циклоалкілу, моноциклічного -Сі-є алкіларилу, моноциклічного -С:-є алкілгетероарилу та моноциклічного -С:-в алкілгетероциклілу; або тка та Б, коли вони зв'язані з одним і тим же атомом, можуть об'єднуватися з утворенням моноциклічного кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М,
О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -Сі-є алкілоОві, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-6 галогеналкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного -С1-з алкілСз-зциклоалкілу, -
С(О)НВІ, -С1-є алкілО(О)В, -С(О)ОНІ, -С1-6в алкілС(О)ОК, -МА/Н8, -С1-6є алкілМЮМКН»е, -С(О)МВ/А, Сч1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та -МВС(О)Н; кожен К- незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С1-в алкілу, моноциклічного -б3з-я циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С1-з алкілСсз-в циклоалкілу, моноциклічного -С:-є алкіларилу,
Зо моноциклічного -С1-є алкілгетероарилу та моноциклічного -С.1-в алкілгетероциклілу; кожен КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-в алкілу, моноциклічного -Сз-
Свциклоалкілу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С1- з алкілСз-зциклоалкілу, моноциклічного -С1-є алкіларилу, моноциклічного -С1-6є алкілтетероарилу та моноциклічного -С.-вє алкілгетероциклілу; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-є алкілу, -О-С.-валкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -0-Сз-я циклоалкілу, моноциклічного -О-арилу, моноциклічного -О-гетероарилу, моноциклічного -О-гетероциклілу, моноциклічного -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, моноциклічного -С:1-є алкіларилу, моноциклічного -С:-валкілгетероарилу, -МВ'Н8, -
Сі-в алкілМмв'Не, -С(О)МВ'Ве, -С1-6є алкілС(О)МЕ'Я», -МНО(О)2В, -С1-є алкіле(О)2В! та -Сі1-6 алкіле(О)2МВ В; кожен Е! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С1-з алкілСсз-в циклоалкілу, моноциклічного -С:-є алкіларилу, моноциклічного -С1-є алкілгетероарилу та моноциклічного -С.1-в алкілгетероциклілу; кожен Ке9 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-6в алкілу, моноциклічного -Сз-в циклоалкілу, моноциклічного арилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С1-з алкілСсз-в циклоалкілу, моноциклічного -С:-є алкіларилу, моноциклічного -С1-є алкілгетероарилу та моноциклічного -С.1-в алкілгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
Також запропоновані сполуки формули (Іа): 1 (2 п х
ХХ АЖДЯ
М чо з х йде 7 (Ще (гу 73 М (2) (2 (із) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М;
кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; та 21, 78, ВЕ, ДУ та п є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (ІБ): (2
ОК
М. в 7 (Що (гу 73 М ( )т (27 (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; та 2,23, ВЕ, ВУ та п є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (Іс): (2в й ВЕ
М зм ве . (фе (2 73 М (Є (2 (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; та 2,23, ВЕ, ВУ та п є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (Ід): (2 М
Ж АД
М ХУ х М
М З
"У ех 73 (27)т (2) (в) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; та 21, 78, ВЕ, ДУ та п є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (І):
М. Иве овоч
З уко р 7 вм (1) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: 2,723, ВЕ та ВЕУ є такими, як визначено у даному документі.
Також запропоновані сполуки формули (І): во 7 ( а (2)т Хх дв! 2 М -ї ХУ то
Кк Кк еще '- в М з (2) 1 во " я (17) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2;
кожен Е5 незалежно вибраний з групи, що складається з МАР, галогену, ціано, -ОНае, -С1-6 алкілу, -С1-вє галогеналкілу, -С1-є ціаноалкілу, -С1-в алкіліи каре, -С1-в алкілон, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСсз-вциклоалкілу; та
В", 82, 2, 23, ВЕ та РУ є такими, як визначено у даному документі.
У даному винаході запропонована сполука формули (111): 1 во що (2-х в 2 М -ї хо й
СХ : ДН в М з во (2)т (7 (1) де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 7" незалежно являє собою галоген, -ОВ2, -МО», -СМ, -МА2В, -Мз, -«5(0)2На2, -С1-в алкіл, -С1-в галогеналкіл, -Сг-валкеніл, -С2-в алкініл, -О-С.1-в алкіл, -0-С1-є галогеналкіл, -Сз-в циклоалкіл або -С1-є алкілСз-в циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОНВае, галогену та ціано; кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНе, 5Наг, Мз, МО», -СМ, -МА'Вг, -5(О)2На, - 5(О)2гМнаве, -МАНаБ(О)з»Ва, -МНаб(О)На, -С(0)Не, -С(0)ОНа, -С(О)МНеВе, -МНеС(О0)ОВае, - мвас(О)МА'Вг, -0О-С(О)МмАане, -Ммна;є(О)2Ммванве, -С(О)МАНгВ(О)2МАеНе, -С1-є6 алкіл, -С2-в алкеніл, -
Сг2-в алкініл, -О-С1-в алкіл, -Сз-в циклоалкіл, -С1-вє алкілсз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНае, галогену, ціано, -МВ2Ре, -С(0)Ва, -С(О0)О на, -О-С.1-в алкілсМ, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, -
С(О)МАг(О)2МВаВЕ та -Сз-в циклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -Сі1-6є алкіл?ме!Нг, -О-С1-в алкілме"Нг, -С1-6 алкілост-в алкілМА" Ве, -МАа-С1-6 алкілМА" В, -С1-6 алкілС(О)МА" Не, -0-С1-6 алкілС(СО)МА" НВ, -0-С1-6 алкілС(О)ОК, -5-С1-в алкілМК" В, -С1-валкілОкае, або шко ; де
Ї/ незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2;
М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, Сі-вєалкілу, Со-єалкенілу та Со- валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-в циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце А незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОНа, галогену, ціано, -Сі-вє алкілу, -С1-6 галогеналкілу, -Со-валкенілу, -С2-в алкінілу, -0-01-6 галогеналкілу, МеВ», -0(0)Нае, -С(0)0На, -0-С1-6 алкілСМ, -С(О)МНеНе, -МАНаС(О)На, -
МАаС(ООВае, -МВеб(О)ОНа 0 -С(О0)М(ВУОВ», 0 -5(0)282, -5(0)2МНаВ?, -МАе5(О)2Ве, ОС- мАна(О)2гмМНене, -С(О)МНа(О)2МАаНе, Сз-вциклоалкілу та Сі-валкілСз-в циклоалкілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна група необов'язково незалежно заміщена -ОНа, галогеном, ціано, МЕ2А? та -Сз-в циклоалкілом; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С:-в алкілгетероциклілу, -С1-в алкіле(О)Ока, -С2-в алкенілІ(О)ОКае, -5(0)2Н8, - 5о 0 5(Ф2гОВа, -Б(0)2МНанве, -С(О)МНгГ(О)2На та Сі-в алкілСз-вциклоалкілу;
де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОВае, -СМ, -МО», галогену, Сі-валкілу, -С1-6 алкілоОка, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-6є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-зциклоалкілу, -С(О)Нае, -С1-в алкілес(о)ма, -
Ф(ФОНа, -С1-валкіле(Ф0)Ог, -МАаВе, -ОС(О)МАНВе, -МВеС(ООВе, -МВаС(О) Ре, -С1-є алкілюВаВе, -С(О)МВеНЬ, -С1-6 алкілС(О)Мвеве, -5(0)282, -5(0)20Н8, -С1-6 алкіле(О)2На, -5Х0)2МВаАЄ, -О1-6 алкіле(О)2МВаВе, -С(О)МНгГ(О)2гВе, -МВаС(О)МНЕ, -С1-6є алкіле(О)МЕа5(0)282, -МАаС(О) Р? та -С:- валкілюва (о); кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-вє алкілгетероциклілу, -С2-в алкіл-ОНа, -С1-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкеніле(0) Ока; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - 15. ОВеа, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілОКе, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)Не, -Сб1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0Н2, /-С1-6 алкілС(Ф0)Оа, -МАаВ?, -С1-6 алкілмваВ?, -С(О)МАеВ», Сі1-6 алкілС(О)МКаве, -54(0)2Н8, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2ВЕ, -С1-в алкіл(О)2М Ве, -С(О)МАНг(О)28? та -МНаС(О) Ве; або В" та В? об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОНа, -СМ, галогену, -С(0)ОНа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є алкілОКеа, -С1-6є галогеналкілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С(О)На, С1-6 алкілС(О)Ка, -С1-6 алкілс(Ф0)ОКе, -МАаВе, -С1-валкілМКаВе, - с(О)Ммване, -мнас(Оо)ове, -мнаес(О)МмнАане, -мАав(О)2МАане, -МАНгв(О)2 Не, -С1-6в алкілС(О)МКаНЕ, - (0282, -С1-валкіле(0)2На, -5(0)2МВ2РЕ, та С1-є алкіле(О)2МВеНе; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С1-є алкіл, -Сг2-є алкеніл, -Сз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-в алкіларил, -С1-є алкілгетероарил, -С:і-в алкілгетероцикліл, -С2-6 алкіл-ОВае, -С1-є алкілС(О)ОВа або -С2-єв алкенілС(ФО)ОКа;
Ко) кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, -ОВа, -С1-6 алкілу, -С1-в галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-в алкілюкКа Ве, -С1-вє алкілон, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілоз-вциклоалкілу; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:1-є алкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-єв алкілу, -С1-є галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-в алкілгетероциклілу; або 2 та РЕ? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С1-в алкілов!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-зциклоалкілу, -С(О)ВІ, -С1-6 алкілС(О)К!, -С(О)ОВ -С1-6 алкілсС(О)ОК!, -МАВ'Н», -С1-6 алкілМмиН»У, -С(О)МАН»е, /Сі1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та-МАС(О)Не; кожен Ке незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С:1-6 алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-я циклоалкілу, -С1-6є алкіларилу, -
Сі-є алкілгетероарилу та -С1-валкілгетероциклілу; кожен БЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-Свциклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен ЕВ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
(2 з Її (24 )т х В ве | М зу в2
М ба в ХХ з 7 1 де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожен 7! незалежно являє собою галоген або -С.-в алкіл; 5 кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 73 незалежно являє собою галоген або -О-С.-валкіл; кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С1-є алкілгетероциклілу, -С1-є алкіле(ФО)ОкКае, -С2-в алкенілС(0)ОКае, -5(0)2НУ, - 5(О)24Мнане, -К(О)МНг(О) 2 та Сі-в алкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОВг, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОКа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(О0)ОКа, -МНаВе, -ОС(О)МНаВе?, МАаеС(О)ОВ», -С1-6 алкілМмКеав?, -С(О)МАаВь, -С1-6 алкілС(О)МКанВь, -5(0)282, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МНаН», -С1-6 алкіле(О)2МНАеВе, О-
С(О)МНа(О)2 НУ, -С1-в алкілС(О)МКа(О)2Ве, -МАаС(О) РЕ та -С1-валкілмКаС(О) Ве; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -Сі-є алкілгетероциклілу, -С2-в алкілОМКеа, -Сі-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкеніле(0)ОКае; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - 25. ОВа, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілОКе, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(0)Оа, -МАаВе, -С1-6 алкілмваВе, -С(О)МАаВ», С:1-6 алкілС(О)МКанВе, -5(0)2Н82, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВаНЕ, -С1-в алкіле(О)2МВане, -С(О)МАНг(О)2В2 та -МНаС(О) Ве; або ЕК" та Кг об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1,
Ко) 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, -ОВе, -С(О)ОНа, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-6є алкілокае, -С1-6 галогеналкілу, -С1-з алкілСсз-вциклоалкілу, -С(О)Не, Сі-в алкілС(О) Ва, -С1-6в алкілС(О)Оа, -МВ2РЕ, -С1-валкілюва Ве, -С(О)МВеРе, -С1-є алкілС(О)МЕаве, -5(0)2Н2, -С1-6в алкіл(О)282, -5(0)2МВ2В? та
Сі-в алкіле(О2М ВВЕ; кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, -ОВа, -С1-6 алкілу, -С1-вє галогеналкілу, -С1-є ціаноалкілу, -С1-в алкіліи каре, -С1-в алкілон, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілоз-вциклоалкілу; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-сциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-валкілгетероциклілу; кожен КЕ? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз--зциклоалкілу, -Сі-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або 2 та Р? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С1-в алкілов!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-в-циклоалкілу, -С(О)НВ, -С1-6 алкілС(О)К!, -С(О)ОВ -С1-6 алкілсС(О)ОК!, -МАВ'Н», -С1-6 алкілМмиН»У, -С(О)МАН»е, /Сі1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та -МАС(О) Не;
кожен Е" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному винаході запропонована сполука формули (Ша): вза
З
ДЯ и р - 1 в М 7 (Ша) де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожен 7! незалежно являє собою галоген або -С.-в алкіл; кожен 73 незалежно являє собою галоген або -0О-С.1-валкіл; кожен ЕК! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С1-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -С:-в алкілгетероциклілу, -С1-в алкіле(О)Ока, -С2-в алкенілІ(О)ОКаег, -5(0)2Н8, - 5(Ф)2гОва, -(О)2МНеве, -С(О)МНг5(О)2Ва та Сі-є алкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
Онва, -СМ, -МО», галогену, Сі-валкілу, -С1-є алкілока, -С1-вє ціаноалкілу, -С1-6є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-зциклоалкілу, -С(О)На, -С1-в алкіле(о)ма, -
С()ОНа, -С1-в алкілС(Ф0)Ова, -«МВаве, -ОС(О)МАане, -мнас(оове, -МмВаес(о)Не, -С1-в алкілюваеВе, -С(О)МВеНЬ, -С1-6 алкілС(О)Мвеве, -5(0)282, -5(0)20Н8, -С1-6 алкіле(О)2На, -5Х0)2МВаАЄ, -О1-6 алкіле(О)2МВаВе, -С(О)МАг(О)2Ае, -МВаС(О)МНАЕ, -С1-є алкілС(О)МВав(О2Ве, -МВУС(О) В? та -С:- валкілюнаС(О) Не; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С.-в алкілу, -С2-в алкенілу, -С2-в алкінілу, -Сз-є циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:і-є алкіларилу, -Сі1-6 алкілгетероарилу, -Сі-є алкілгетероциклілу, -С2о-в алкілОМКеа, -Сі-в алкілС(О)ОКа та -С2-6 алкеніле(0) Ока;
Зо де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -
ОВг, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-є алкілОКа, -С1-6є ціаноалкілу, -С1-в галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з3 алкілСз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -С1-в алкілС(О)Ка, -С(0)0На, /-С1-6 алкілС(0)Оа, -МАаВе, -С1-6 алкілмваВе, -С(О)МАаВ», С:1-6 алкілС(О)МКанВе, -5(0)2Н82, -С1-6 алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2ВЕ, -С1-в алкіл(О)2М Ве, -С(О)МАНг(О)28? та -МНаС(О) Ве; або В" та В? об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:1-в алкілу, -С3-8 циклоалкілу, -С2-в алкенілу, -С2-вє алкінілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОН2, -СМ, галогену, -С(0)ОНа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є алкілОКеа, -С1-6є галогеналкілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С(О)На, С1-6 алкілС(О)Ка, -С1-6 алкілс(Ф0)ОКе, -МАаВе, -С1-валкілМКаВе, - с(О)Ммване, -мнас(о)ове, -мнаес(О)МмнАане, -мАав(О)2МАане, -МАНгв(О)2 Не, -С1-6в алкілС(О)МКаНЕ, -
З(0)2Нае, -С1-валкіле(0)2На, -(О)2МАРЕ, та Сі-є алкіл(О2МВане; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, - Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:1-є алкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; кожен Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-в алкілу, -С1-вє галогеналкілу, -
Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-6 алкіларилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-в алкілгетероциклілу; або 2 та Р? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВЇ, -СМ, галогену, -С1-є алкілок!, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-є галогеналкілу, -Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСсз-в-циклоалкілу, -С(О)НВ, -С1-6 алкілС(О)К!, -С(О)ОВ -С1-6 алкілС(О)ОВ!, -МАВ'Н», -С1-6 алкілМмиН»У, -С(О)МАН»е, /Сі1-6 алкілС(О) МеВ», -50)2ВІ, -С1-6є алкіле(О)2В, -5(0)2МВН», -С1-6 алкіле(О)2МВ'Ня, -С(О)МА5(О)289 та -МАС(О) Не;
кожен Е" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі1-єв алкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-з алкілСз-в циклоалкілу, -С1і-є алкіларилу, -С1-6 алкілгетероарилу та -Сі-в алкілтгетероциклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У даному винаході запропонована сполука формули (ПІБ): 9 273 М 52 пи й рий в М 7 (Б) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: 2,783, В! та Б: є такими, як визначено у даному документі.
У даному винаході запропонована сполука формули (Пс):
ФвеФ Я
З ща Й вано лни й -- в М 7 (Ше) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: 2,783, В! та Б: є такими, як визначено у даному документі.
У даному винаході запропонована сполука формули (Ша): воза
З вовноннн р - 1 в" М 7 (Ше) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, де: 2,78, В! та ВЗ є такими, як визначено у даному документі.
У одному з варіантів здійснення С вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу, індазолілу та тієнілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -МАВаВе, -5(0)282, -5(0)2МВРВЕ, -
МмАаБ(О)2гНа, -МНаС(О)Нг, -С(О)МАаВе, -С1-6 алкілу, -О-С1-є алкілу, Сз-в циклоалкілу та -С1- валкілСз-в циклоалкілу.
У іншому варіанті здійснення С вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу та інданілу, кожен з яких необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, -ОНа, Мз, МО», -СМ, -МАаВе, -5(0)282, -5(0)2МНаНе, -МНгб(О)2На, - мнас(о)на, -С(О)МАенВе, -С1-6 алкілу, -О-Сі-є алкілу, Сз-в циклоалкілу та -Сі-валкілСз-в циклоалкілу.
Зо У одному з варіантів здійснення ОО являє собою необов'язково заміщений арил. У одному з варіантів здійснення С) являє собою необов'язково заміщений феніл.
У одному з варіантів здійснення С являє собою необов'язково заміщений гетероарил. У одному з варіантів здійснення С) являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероарил. У одному з варіантів здійснення О являє собою необов'язково заміщений 5- або 6- членний гетероарил. У одному з варіантів здійснення 0 являє собою необов'язково заміщений
Б-ч-ленний гетероарил. У одному з варіантів здійснення С) являє собою необов'язково заміщений б-членний гетероарил. У одному з варіантів здійснення С) являє собою необов'язково заміщений піридил. У одному з варіантів здійснення 0) являє собою необов'язково заміщений піразиніл.
«КЯе
У деяких варіантах здійснення (2) являє собою (2т ; (в) й й (2т рай й д) ве ве ЩИХ ВЕ кій не М ВЕ і щ і С, в
З З з М з х З Сх (2т, (т, (2т, (т, (2, (2т (2т (2 - (2)т
І) 5 З М
Е Е ВЕ , Е ; ; ; або (2) ов ,а т та 23 є такими, як визначено у даному документі. «Ке
У деяких варіантах здійснення (2) являє собою (2т ;
М М
М вЕ й ВЕ М ВЕ й ве М ВЕ с Сх с ЗМ а (2, (2, (2, (2, (2) або (о) (2т дае хх ,а т та 23 є такими, як визначено у даному документі.
У одному з варіантів здійснення замісники ОО незалежно вибрані з групи, що складається з
ОН, галогену, СМ, -С1-є алкілу, -С1-єгалогеналкілу, -0О-С1-є алкілу, -О-С1-вєгалогеналкілу, -5(0)201- 9,0
СМ ХНУ Мо СМ СМ МС - це М. 2 і і) Го) о о (в) (о; валкілу, сш ; пас ; «М. ; -. ; щі, -,
СМ
СМ о о ДА щ 2
НМ НМ Мах - "н Н М (в) (в (о о (о, -. ; «М, «М, под та поД, або їх фармацевтично прийнятної солі.
У одному з варіантів здійснення С необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, 5(0)2В2, -С1-валкілу та -0-С:-валкілу.
У одному з варіантів здійснення С необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, СМ, 5(0)282, -С1-валкілу та -0-С:-валкілу.
У одному з варіантів здійснення кожен з БЕ та БУ незалежно являє собою -МВА'В2, -С1-6 алкілів!В2, -0-С1-6 алкілМе"В?, -С1-6 алкілОоС:-валкілМеЕ 82, /-МАНг-С1-6є алкілМе!В?, /-Сч1-6 алкілМ"В'В2ВЗ, -5-С1-6 алкілМмв"В?, -5(0)282, -(СНаг)з(О)2Мв'Вг, -(СНг)омАав(О)2МВеВе, - 5(0)2МНгС:-в алкіліМА: 82, -МАНг5(О)2С1-в алкілМА" 82, -««СНгис(Оо)Ммна(О0)2Мваве, -(СНг)имУВ'В2О-
У т(СНа)оР»ВЬВеВЯ, 0 -(СНг)оРУНеВЯС, /«СНег)оРО|МАаве(МАУАЯ, «СН МАгРОХОВУ)», - (СНгоСНгОоР(ІОХОВУ ОН), «СНгОР(ОХОВОНУ), «"СНг)ОР(О)МАгВУ ОН), або
Зо
-- У: - (сво ІЗ -(в3У. (1), де:
МУ2 незалежно являє собою зв'язок, О, МАК2, 5, (0), 5(0)2, Б(0О)2МА" або МК25(О)2;
ІЗ незалежно являє собою зв'язок, О, МК, 5, (0), 5(0)2, 5(О)2МА або МКг5(О)2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОН2, (СНг)аМА'Вг, (СНг)аМНгсС(О) Ве або (СНаг)аС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл у КЕ або КУ необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, оксо, -ОВ2, -С1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -С1-6є ціаноалкілу, -Сі-є алкіл. МАЄ, -С1-6 алкілОн, -Сз-в циклоалкілу та -С1-з алкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М, І З, кільця В та Т містить атом азоту.
У одному з варіантів здійснення БЕ та ЕУ незалежно вибрані з -МВ'В2, -С1-в алкілмМв В, -О-
Сі-в алкіліМв 82, -С1-6є алкілОоСиі-валкілМмМе 82, -МА2-Су1-6є алкілМЕ 82, -С1-6в алкілМУ-В'В2ВЗ, -5-01-6 алкілмМе Ве, -С(0)МА'В2, -5(0)2Н8, -(Снаг)ов(О)2МА'Вг, ««СНгзимнав(О)2МАеНе, -5(0)2МНаС 1-6 алкілюК"! В, /-МАг5(О)2С1-6 алкілМмМА"ВН2, /-(«СНагзс(О)МмНав(О)з29Мнанье, 0 -(СНаоМмевА'ЯгО, /- (СНг)оРУ Вега, -(СНг)оРУВеВУО, -(СНг)оР»:ОІМАавеДуМАгНВЯ, -(СНаиМАгР(ОХОВЗУ)», - (СНгоСНгОоР(ФХОВУ ОН), «СНгОР(ОХ(ОВОНУ) та -«"СНг)ОР(О)МАгА ОН); де кожен К' незалежно вибраний з Н, -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-валкіл-
ОВ або -С1-валкілС(Ф0)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОН2, -СМ, галогену, -Сі-валкілокае, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)нае, -С1-валкіле(0)В2, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О0)ОНа, -С(О)МВУРЕ та -С1-6в алкілС(О) МеВ; кожен К2? незалежно вибраний з -С1-в алкілу, -Сз-6в циклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-єв алкіл-ЮВа та -С1-валкілС(Ф)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами,
Ко) незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(О)Ка, -«С(О)О На, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МНВаРЕ та С.-в алкілС(О)МтКане; або КК! та К2 об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОВа, -«С(О0)0На, -С(О)На, Сі1-6 алкілС(О)КУ, -
Сі-валкілс(Ф0)Ова, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМАа В? та -С(О)МВ2Ве; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -С1-є алкіл, -Сг2-є алкеніл, -Сз-в циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, -С:-є алкіларил; кожен Ка незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен Р? незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл; кожен Б незалежно вибраний з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу та -Сі-з алкілСз-в циклоалкілу; кожен КЗ незалежно вибраний з Н, -С1-6є алкілу, -Сз-Свциклоалкілу та -Сі1-з алкілСз- вциклоалкілу; та кожне и незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У одному з варіантів здійснення КУ та ЕМ незалежно вибрані з -С(О)МА'В2, -5(0)288, - (СНнг)о(О)2Мв ваг, ««СНг)имнав(О)2Мвагве, -5(0)2МНгС -в алкілМАК" В2, -МНгБ(О)2С1-в алкілМК В? та -«бНгазос(ОМАг(О)2МАа Ве; де кожен К' незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сг-валкіл-
ОВ: або -С1-валкілС(0)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОН2, -СМ, галогену, -Сі-валкілокае, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)нае, -С1-валкіле(0)В2, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О0)ОНа, -С(О)МВУРЕ та -С1-6в алкілС(О) МеВ; кожен К? незалежно вибраний з -С.1-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, гетероциклілу, -С2-в алкіл-ЮОВа та-Сі-валкілС(Ф)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНа, -СМ, -С1-валкілОкКаеа, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(О)Ка, -«С(О)О На, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МВРЕ та С.і-в алкілС(О)МАКе ве;
або К' та Кк? об'єднуються з утворенням гетероциклілу, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОВ2е, -«С(О0)0Н2, -Ф(О)Не, Сі1-6 алкілС(ЦО)КУ, -
Сі-валкілс(Ф0)ОВа, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМа В? та -С(О)МВ2Ве; кожен Ка незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен Р? незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл; та кожне и незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У одному з варіантів здійснення КУ та БУ незалежно вибрані з -(СНг)М'В'В?О, - (СНг)оРУ Вега, -(СНг)оРУВеВУО, -(СНг)оР»:ОІМАавеДуМАгНВЯ, -(СНаиМАгР(ОХОВЗУ)», - (СНгоСНгОоР(ФХОВУ ОН), «СНгОР(ОХ(ОВОНУ) та -«"СНг)ОР(О)МАгА ОН); де кожен К' незалежно вибраний з Н, -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-валкіл-
ОВ та -С1-валкілС(ФО)ОКаУ; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -Оа, -СМ, галогену, -Сі-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, 15. -Ф(0)НВа, -С1-валкілС(0)а2, -С(О)ОНа, -С1-в алкілС(Ф0)ОВа, -С(О)МВУРЕ та -С1-6в алкілС(О) Ма Ве; кожен К2? незалежно вибраний з -С1-в алкілу, -Сз-6в циклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-єв алкіл-ЮВа та -С1-валкілС(Ф)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)Нае, -С1-валкілС(О)Кег, -С(О)ОНа, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МНВаРЕ та С.-в алкілС(О)МтКане; або К' та Кк? об'єднуються з утворенням гетероциклілу, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОВа, -«С(О0)0На, -С(О)На, Сі1-6 алкілС(О)КУ, -
Сі-валкілС(Ф)ОКа, -МААНЕ, -С1-в алкілМКаРе та -«С(О)МАН; кожен Ка незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен Р? незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл; кожен Ко незалежно вибраний з Н, -Сі-є алкілу, -Сз-в циклоалкілу та -Сі-з алкілСз-в циклоалкілу; кожен КУ незалежно вибраний з Н, -С:і-є алкілу, -Сз-Свциклоалкілу та -Сі1-з алкілСз- вциклоалкілу; та кожне и незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3.
У одному з варіантів здійснення кожен з КЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С1-6 алкілів "82, -0-С1-валкілМе 82, -С1-в алкілоСи-валкілМ 82, -МА2гС.-в алкілМеЕ 82 або -у-(свеке),-12- (Св У, ; де
Уг незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, 5(0) або 5(0)»2;
Ве незалежно вибраний з Н, ОН, -С:1-валкілу та -Сз-в циклоалкілу;
ВУ незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу та -Сз-Свциклоалкілу;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, О, МР, 5, (0) або 5(0)2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНг)аМА Не, (СНг)юМНгС(О)НВ» або (СНг)оаС(О) Ве;
Ве незалежно вибраний з Н, -С:1-6 алкілу, -О-Сі-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, - б1-з алкілСз-вциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -С1-валкілгетероарилу, -МАН», -С1-6 алкілМюК"Не, -
С(О)МВНВе, -С1-валкілС(О) МЕНА», -МНО(О)2ВІ, -С1-в алкіле(О)2В! та -С1-в алкіл(О)2МВІВ; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та 7 дорівнює 0, 1 або 2; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
МАР, галогену, ціано, -ОВа, -С1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-є алкілюа Ве, -Сі-валкілОнН, -Сз-в циклоалкілу та -С:1-залкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з Н, -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-валкіл-
ОВ або -С1-валкілС(Ф0)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -Оа, -СМ, галогену, -Сі-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)нае, -С1-валкіле(0)В2, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О0)ОНа, -С(О)МВУРЕ та -С1-6в алкілС(О) МеВ;
кожен К? незалежно вибраний з -С.1-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, гетероциклілу, -С2-в алкіл-ЮОВа та -С1-в алкілС(Ф)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкілу, -С(О)Наг, -С1-валкілС(О)Кег, -С(О)ОНа, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МВРЕ та С.і-в алкілС(О)МАКе ве; або ЕК! та ЕК? об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОВа, -«С(О0)0На, -С(О)На, Сі1-6 алкілС(О)КУ, -
Сі-валкілС(Ф)ОКа, -МААНЕ, -С1-в алкілМКаРе та -«С(О)МАН; кожен В2г незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл; та кожен ЕК? незалежно являє собою Н або -С:-в алкіл.
У одному з варіантів здійснення кожен з КЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С1-6 алкілів "82, -0-С1-валкілМе 82, -С1-в алкілОоС-валкілім 82, -МВ2г-Су-в алкілМА"!В2 або -уе-(свева,-12-(Св У, ; де
Уг незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, 5(0) або 5(0)»2;
ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНг)аМА Не, (СНг)юМНгС(О)НВ» або (СНг)оаС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; д незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
МАР, галогену, ціано, -ОВа, -С1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-є алкілюа Ве, -Сі-валкілОнН, -Сз-в циклоалкілу та -С:1-залкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М", І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен К' незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сг-валкіл-
ОвВе або -С1-вєалкілС(Ф0)ОКа; де кожна алкільна, циклоалкільна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОН2, -СМ, галогену, -Сі-валкілОкКаеа, -С.1-вціаноалкілу, -С1- згалогеналкілу, -С(О)Наг, -С1-валкілС(0)Ка, -С(0)ОНа, -С1-6 алкілС(Ф0)ОКг, -С(О)МНАаВЕ та -С1-6 алкілС(С)Меа ве; кожен К? незалежно вибраний з -С.1-в алкілу, -Сз-є циклоалкілу, гетероциклілу, -С2-в алкіл-ЮОВа та -С1-валкілС(Ф)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С(О)Нае, -С1-валкілС(О)Ке, -С(О)ОНа, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МВеРЕ та С.1-в алкілС(О)МАеНе; або К' та Кк? об'єднуються з утворенням гетероциклілу, що необов'язково містить додатковий гетероатом, незалежно вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:1-валкілу, -ОНа, -С(О)ОНа, -С(О)На, Ст1-6 алкілС(О) Ка, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМКаВе та -«С(О)МВаВе; кожен Кг незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен ЕР? незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен К: незалежно вибраний з Н, ОН, -С:-валкілу та -Сз-в циклоалкілу; кожен ВЗ незалежно вибраний з Н, -С.1-валкілу та -Сз-Свциклоалкілу;
Ве вибраний з Н, -Сі-6є алкілу, -О-Сі1-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -Сі-єалкілгетероарилу, -МВ'Н», -С1-є алкілю'Ве, -С(О)МВ'В», -С1-6 алкілС(О) МЕ! В, -МНО(О)2ВІ, -С1-валкіле(О)2В! та -С1-в алкіл(О)2МВ/В; кожен ЕК! незалежно вибраний з Н, -С:1-в алкілу та -Сз-в циклоалкілу; кожен Не незалежно вибраний з Н, -С1-вє алкілу та -Сз-в циклоалкілу.
У одному з варіантів здійснення кожен з КЕ та ЕУ являє собою -уе-(свеке),-12- (Св У, де уг незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0) або 5(0)»2;
Ве незалежно вибраний з Н, ОН, -С:1-валкілу та -Сз-в циклоалкілу;
ВУ незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу та -Сз-Свциклоалкілу;
ЇЗз незалежно являє собою зв'язок, О, МКУ, 5, (0) або 5(0)2; кільце В незалежно являє собою циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл;
Т незалежно являє собою Н, -ОН2, (СНг)аМА'Вг, (СНг)аМНгсС(О) Ве або (СНаг)аС(О) Ве;
Ве вибраний з Н, -Сі-6є алкілу, -О-Сі1-валкілу, -Сз-в циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, -0-Сз-в циклоалкілу, -О-арилу, -О-гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-з алкілСз- вциклоалкілу, -С1-є алкіларилу, -С:і-валкілгетероарилу, -МА!Н8», -С1-6є алкілМв!Не, -С(О)МАН, -С1-6 алкіле(О)МАНе, -МНВ(О)2ВІ, -С1-в алкіле(О)2В! та -С1-в алкіле(О)2МВ'Но;
В незалежно вибраний з Н, -С:-валкілу та -Сз-в циклоалкілу;
Ве незалежно вибраний з Н, -С.1-валкілу та -Сз-в циклоалкілу; р незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; д незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з
МАР, галогену, ціано, -ОВа, -С1-в алкілу, -С1-в галогеналкілу, -С1-в ціаноалкілу, -С1-є алкілюа Ве, -Сі-валкілОнН, -Сз-в циклоалкілу та -С:1-залкілСз-вциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М, І З, кільця В та Т містить атом азоту.
У одному з варіантів здійснення кожен з КЕ та ЕУ незалежно являє собою -МА'Н2, -С1-6 алкілюМе"ЖїВ2 або -0О-С:-валкілМмА Ваг; кожен К' незалежно вибраний з Н, -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-валкіл-
ОВ або -С1-валкілС(Ф0)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОН2, -СМ, галогену, -Сі-валкілокае, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)нае, -С1-валкіле(0)В2, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О0)ОНа, -С(О)МВУРЕ та -С1-6в алкілС(О) МеВ; кожен В: незалежно вибраний з -С1-в алкілу, -Сз-6в циклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-єв алкіл-ЮВа та -С1-валкілС(Ф)ОКа;
Зо де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(О)Ка, -«С(О)О На, -С1-6 алкілС(ФО)ОКа, -С(О)МНВаРЕ та С.-в алкілС(О)МтКане; або ЕК! та К2 об'єднуються з утворенням гетероциклілу, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сівалкілу, -ОНа, -С(0)ОНа, -С(0)На, Ст1-6 алкілС(О) Ка, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМКаВе та -«С(О)МВаВе; кожен Ка незалежно являє собою Н або -С:-валкіл; кожен РЕ? незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл.
У одному з варіантів здійснення кожен з РЕ та БУ являє собою -С:1-валкілосСі-в алкіліМв В; кожен К' вибраний з Н, -С:-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сг-валкіл-ОВа та -С1- валкілС(О)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -Оа, -СМ, галогену, -Сі-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, 0 -б(0)Ва, -С1-валкіле(О)а, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(0)ОНа, -С(О)МНАРЕ та -С1-6в алкілС(О)МАагВе; кожен К? вибраний з -С:1-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сг-вєалкіл-ОНа та -04- валкілС(О)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОмКае, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілсз-в-циклоалкілу, -С(О)Наг, -С1-валкілС(О)Кг, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(Ф)ОКа, -С(О)МВаРЕ та Сі-валкілС(О)МАКае; або
А' та К? об'єднуються з утворенням гетероциклілу, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеного 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сівалкілу, -ОНе, -С(0)ОНе, -С(0)Не, Ст1-6 алкілС(О) Ка, -С1-валкілС(0)Оа, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМКаВе та -«С(О)МВаВе; кожен В2г незалежно являє собою Н або -С.-в алкіл; та кожен К? незалежно являє собою Н або -Сі-валкіл.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І), де кожен з КЕ та КУ являє собою -О-С1-в алкілюмА! В;
А' вибраний з Н, -С:і-валкілу, -Сз--циклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-валкіл-ОНа та -01- валкілС(О)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОН2, -СМ, галогену, -Сі-валкілокае, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)нае, -С1-валкіле(0)В2, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О0)Оа, -С(О)МВУР2 та -С1-балкілС(О)Мва Ве;
Аг вибраний з -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Со-валкіл-ОНа та -0- валкілС(О)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНа, -СМ, -С1-валкілОкКаеа, -С.1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілсз-в-циклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(С)Ка, -«С(О)ОНа, -С1-валкілС(Ф)ОКа, -С(О)МВРЄ та Сі-валкілЕ(О)МКаНе; або
В' та Кг об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1 або 2 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -Сівалкілу, -ОНа, -С(0)ОНа, -С(0)На, Ст1-6 алкілС(О) Ва, -С1-валкілС(Ф0)0Ова, -МА2ВЕ, -С1-в алкілМа В? та -«С(О)МВ2ВЕ;
Ва незалежно являє собою Н або -С--валкіл; та
В? незалежно являє собою Н або -Сі-валкіл.
У одному з варіантів здійснення кожен з РЕ та ЕУ являє собою -МВ'В2;
А" вибраний з Н, -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сг-валкіл-ОНа та -С- валкілС(О)ОКа; де кожен алкіл, циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений 1-2 групами, незалежно вибраними з -Оа, -СМ, галогену, -Сі-валкілока, -С1-вціаноалкілу, -С1-згалогеналкілу, -б(0)Нае, -С1-валкілС(О)Кг, -С(0)0 На, -С1-валкілС(Ф)ОКаг, -С(О)МВ2РВ» та -С1-балкілС(О)МКаве;
В? вибраний з -Сі-валкілу, -Сз-єциклоалкілу, гетероциклілу, -Сго-вєалкіл-ОНа та -01- валкілС(О)ОКа; де кожна алкільна, циклоалкільна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-2 групами, незалежно вибраними з -ОНе, -СМ, -С1-валкілОкае, -С1-вєціансалкілу, -С1-згалогеналкілу, -
Сз-вциклоалкілу, -С1-залкілсз--зциклоалкілу, -С(О0)На, -Сі-вєалкілС(О)Ке, -СБ(0)0Не, 0-0. валкілС(0)ОКа, -С(О)МВР та Сі-валкілс(О)МВаВе;
Зо або А! та В: об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з оксо, -С:-валкілу, -ОНа, -С(0)ОНа, -С(О)На, Сі-валкілС(С)Ка, -
Сі-валкілС(Ф)ОКа, -МА2НЕ, -С1-валкілмКа В? та -«О(О)МНВаВе;
Ва незалежно являє собою Н або -С--валкіл; та
В? незалежно являє собою Н або -С.-валкіл.
У одному з варіантів здійснення Ре та КУ не містять амідну групу (тобто -МС(О)- або -С(О)М- )У. У одному з варіантів здійснення щонайменше один з РУ та ЕМ містить гетероциклільний фрагмент, що необов'язково містить оксо.
У одному з варіантів здійснення кожен з БЕ та ЕУ незалежно являє собою -МВА'НВ2, -С1-6 алкілМ!В2, -О-С1-в6 алкілМЕ"В2, -С1-6є. алкілОСі-валкілМмМе! В2, /-МА2г-Сі-6є алкілМе!В2, /-Сі1-6 алкілм" ВВА, -5-С1-6 алкілМмА" В, -СОМВ'Ва, -(0)2На, -(Снг)о(О)2МВ' ве, - (Снгимнав(О)24Мвее, -50)2МНаС.-валкілмв ВН, -МАНг5(О)2С1-в алкілмв В; кожен К! незалежно являє собою -С.1-є алкілгетероцикліл; де кожен гетероцикліл незалежно являє собою 2,5-діазаспіро|3.октан-6-он, азетидин, 2,6- діазаспіро|3.З|гептан, піролідин-2-он, тетрагідрофуран, піролідин, піперидин-2-он (36), піперазин-2-он, 5-окса-2,7-діазаспіро|3.4октан-б-он, З-азабіцикло|3.1.О|)гексан, 2- азабіцикло|2.1.1|гексан, тетрагідро-2Н-піран, 2,6-діазаспіро|3.4|октан-7/-он, 4,5-дигідро-1 Н- імідазол, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, піперидин, 1,2,4-оксадіазол-5(2Н)-он, 2,5,1- триазаспіро|3.4|октан-6-он, 2,7-діазаспіро(4.4|Інонан-3-он, 1,7-діазаспіро(4.4|)нонан-2-он, -2- азаспіроІ(4.4|Інонан-3-он, 1,8-діазаспіро(4.5|декан-2-он, 2-азаспіроЇ3.З|гептан, оксазолідин-2-он, октагідроциклопента|Цр|Іпірол, октагідроциклопента|с|пірол, 2-окса-7-азаспіро|4.4|Інонан-1-он, 6- окса-2-азаспіроЇ3.4октан, піперазин, 1,1-діоксотетрагідротіофен, гексагідропіроло|З,4-б|пірол- 6(1Н)-он, 1,3,в8-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон, 2-метил-1,3,7-триазаспіроІ4.5)дец-2-ен-4-он, 1,3,7-триазаспіро|4.4|Інонан-2,4-діон, 1,3,7-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон, б-азаспіро|З.Яоктан, 1-тіа-6б-азаспіроЇ3.З|Ігептан-1,1-діоксид, піридин-2(1Н)-он, ізотіазолідин-1,1-діоксид, тіетан-1,1- діоксид, гексагідропіроло|3,4-б|пірол-2(1Н)-он, 2,5,7-триазаспіроЇ3.октан-6,8-діон, 3- азабіциклої3.1.О|гексан-2-он, 5-азаспіро|2.4|гептан-4-он, оксетан, морфолін, 2- тіаспіро|3.З|гептан-2,2-діоксид, гексагідроциклопента|р|пірол-2(1Н)-он, піролідин-2,5-діон, 6,7- дигідро-5Н-піролоЇ3,4-бБ|Іпіридин або 1,3-діоксолан, та кожен необов'язково заміщений 1-4 60 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОНае, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -С1-6 алкілОкКа, -С1-6 ціаноалкілу, -С1-6є галогеналкілу, Сз-в циклоалкілу, -С1-з алкілСз-вциклоалкілу, -
С(О)на, -С1-в алкілЕ(О)Кег, -С(О)ОНа, -С1-єв алкілС(Ф)Ова, -МАегаве, -оОС(О)Ммване, Масове, -С1- в алкіліМЕа Ве, -С(О)МВеРЕ, -С1-є алкілС(О)МЕаВе, -5(0)2Н2, -С1-є алкіле(О)2На, -5(0)2МВ2РЕ, -С1-6 алкіле(О)2МНаВе, -С(О)МНаБ(О)2А», 0 -С1-6 алкілС(О)МВе5(О)2Н?, -МНаС(О)В? ота /(-0- валкілМВаС(О)Ве; та кожен К2 являє собою Н.
У одному з варіантів здійснення кожен з РЕ та БУ незалежно вибраний з:
Х Х со Н ї не сон НМ СсоноО НМ 27 НМ нм сн. нм тон
Ф он он хх з, ХХ со Нн Її» :
НМ СОН НМ ? НТ ОО нм сон нм сон
НО, нос
А он О; ІФ; сон ра о!
М М М нм нм
Н , м пд Бе , пон он ,
НО, НО, ж
Кон Ко лтон р, тва -е х ОН о,
Кк ши вно ж Н ши
НО,,, г тон грон ЖК ун ик жтоН
НМ М М М М нешинь ця | тв ГІ.
У одному з варіантів здійснення кожен Б" та РЕ незалежно вибраний з: но й но он У /он он
Сави сту а Як 0. 0. Но. о.
М мим
М
Хе сн / он х /оН нм Хо хо
М - - , (в) , , в) , в) , но щ -
М т М 2 он
М ване ки о ; о та НЕ .
У одному з варіантів здійснення кожен РЕ та ЕУ незалежно вибраний з: / / І
Н
М М тт, М
Ко Ко С: (9-9 КО но
Н
4 р: Км Мо «ас
Ко а: но жк ,; ,; (е; ,; Он,
Зб о 9) с У У-
М дк М пгт ЯМ
Сак кю Ко Ко ом шими о шу о.
Ми, Км Км М, се -5О о, он 2оН он со ск ско хо ку ся Ка що ща
О та о.
У одному з варіантів здійснення кожен КУ та КЕ незалежно вибраний з:
Е Е
А к о
Кн Мак М, СК М: в.
Е Е он оо - он 5 хтутря а аа ти Мн»
Н
9,о о МН лама 8 М ? Іф
Кл он ху Си | н мо».
Кт ил то МН Кт АЖ МН ох
М 2 М 2 78
Су ютуи юю хр
М
С ех км ак й ше ет, | а ач к - Кт в)
Км Км З КО па С сю КО й н М н
КИ ме: Кн КО уно й МН о КТ уно о 70
Її «й. хуто те СикОо ого | Н чно. кт ти І
ДМ Н 9) Н МН
КК но н-х Ше каша (в) , о, о, о,
М, НМ Х -М що он -М
МН
СС уко ку ХгДх -МН, ЕМ. / тм
М в: її я;
Сто щ а
КА ОН он ша шен си | сю о ох М» МН» ск | си | си у | я ря / т о. си су од | ай
ЕЕ
Е он ст сб су ду
Н У. он т М Ох МН у ж (9) | ки | що о
МН МН й Її о є) пу» су» сю су су? ге) в) 8 р ; ; м М їх М М, он м щ в суб ох У у ой КУ ма чи КТ он Са как с «оон КА он да Ва,
Км чн М | | І ще | у очи ач оберт сохонхоко
Ї 4 но, но но сре є хо о ко ся
ОО хол кею о, У а о а ме ЛЬ;
Ку вн Он мно. Сн Де
СО он а
СС он і ва , ден СО, но он М
Км у сти ст го; шолу оре
Км
Кт М нМ-йО в) а бе Ку шо
МН, , МН, о,
Кт 9 о ХМ он со о, (в) е); , но та .
У одному з варіантів здійснення кожен ЕЕ" та БУ незалежно вибраний з:
М М
Со Ср ую хуех
М-МН м-н О- нших
Км І М т "М
ССО сти Кто
Мем , / , Н Н та Нм.
У окремих варіантах здійснення кожен 7" незалежно являє собою галоген або -С.-єв алкіл. У окремих варіантах здійснення кожен 7! являє собою фтор, хлор або метил.
У окремих варіантах здійснення кожен 7! незалежно являє собою галоген. У окремих варіантах здійснення кожен 2" являє собою хлор.
У окремих варіантах здійснення кожен 73 незалежно являє собою -Сі-є алкіл, -0-С1-в алкіл або -0-Сз-в циклоалкіл. У окремих варіантах здійснення кожен 23 являє собою метил, метокси або циклопропокси.
У окремих варіантах здійснення кожен 23 незалежно являє собою Сі-6є алкокси. У окремих варіантах здійснення кожен 77 являє собою метокси.
У окремих варіантах здійснення жоден з РЕ або ЕУ не являє собою необов'язково заміщене конденсоване 5,6-ароматичне або 5,6-гетероароматичне кільце У окремих варіантах здійснення жоден з 27", 73, В", ВЕ або РУ не являє собою необов'язково заміщене конденсоване 5,6-ароматичне або 5,6-гетероароматичне кільце.
У окремих варіантах здійснення запропонована сполука, представлена у таблиці 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер.
У окремих варіантах здійснення сполука, запропонована у даному документі, має молекулярну масу менше приблизно 850 г/моль, або менше приблизно 800 г/моль, або менше приблизно 750 г/моль, або менше приблизно 700 г/моль, або від приблизно 500 до приблизно 850 г/моль, або від приблизно 500 до приблизно 600 г/моль, або від приблизно 550 до приблизно 650 г/моль, або від приблизно 600 до приблизно 700 г/моль, або від приблизно 650 до приблизно 750 г/моль, або від приблизно 700 до приблизно 800 г/моль, або від приблизно 750 до приблизно 850 г/моль.
Спеціалісту у даній галузі техніки відомо, що кожен варіант здійснення групи (наприклад,
ВУ), розкритий у даному документі, може бути об'єднаний з будь-яким іншим варіантом
Зо здійснення кожної з решти груп (наприклад, ЕМ, 2", 73 і т. д.) для створення цілої сполуки формули (І), як розкрито у даному документі, кожне з яких вважається таким, що входить у обсяг даного винаходу.
Склади та способи
РО-1 та його ліганд, РО-І1, є мономірними трансмембранними білками І! типу, які грають ключові ролі у пригніченні та виснаженні Т-клітин. РО-Ї1 складається з двох позаклітинних імуноглобулін (І9)-подібних доменів, тоді як РО-1 складається з єдиного позаклітинного Ід- подібного домену та внутрішньоклітинного хвоста. Кристалічна структура комплексу РО-1/Р0-І 1 показує, що РО-1 зв'язується з РО-11 зі стехіометрією 1: 1 з утвореннями мономерного комплексу (див., наприклад, Спепо еї аї. ) Віої Снет, 2013; 288(17); 11771-85, І іп еї а). Ргос Маї! Асай 5сі ОБА, 2008; 105(8); 3011-6, 7ак еїаІ. Зітисіште, 2015; 23(12); 2341-8). Таке розташування являє собою особливий спосіб зв'язування ліганду та механізм передачі сигналу, який відрізняється від інших взаємодій коінгібуючий рецептор/ліганд, таких як СТІ А-4/В7, де олігомеризація грає важливу роль у передачі сигналу (див., наприклад, Зспуагі еї аї. Майшге, 2001; 410 (6828); 604-868). Взаємодія РО-1 з РО-І1, поряд з передачею сигналів ТСК, призводить до фосфорилювання тирозину цитоплазматичного домену на РО-1 та приваблення тирозинфосфатаз 5НР-1 та 5НР-2 (Зго-потоіоду 2-сопіаіпіпу їугозіпе рпозрпаазев). Ці фосфатази дефосфорилюють ТСК-асоційовані білки, що призводить до зміни передачі сигналів, що знаходиться нижче, включаючи блокування активації фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК) та АКі-кінази, порушення метаболізму глюкози та інгібування секреції 1-2 та ІРМ-у (див., наприклад, Ноїтеуег еї аї. ) Віотей Віоїесппої, 2011 року; 2011 року; 451694, І аїсптап еї аї.
Маїшиге іттипо!іоду, 2001; 2 (3); 261-8).
Моноклональні антитіла, розроблені для іммунотерапії раку, що зв'язуються з РО-1 або РО-
ЇЇ, продемонстрували значну частоту відповіді у пацієнтів, особливо при меланомі, недрібноклітинному раку легені (М5СІ С), нирковоклітинній карциномі (КСС) та раку сечового міхура. Багато з цих досліджень показали, що блокада осі РО-1/РО-І1 призводить до посилення цитотоксичної активності Т-клітин у місці пухлини (див., наприклад, УУпеггу Еу. Маї Іттипої, 2011 року; 12 (6); 492-9) . Крім раку, інгібування цього шляху також показало багатообіцяючі можливості щодо контролю або усунення хронічних вірусних інфекцій, таких як НВМ (див., наприклад, Вепозспй еї аї. У) Нерайі, 2014; 61 (6); 1212-9, Рівісаго єї аІ. СазітоєпієгоЇоду 2010; 138 (2), 682-93, 93 е1-4, Різісаго єї а). СавігоепіегоІоду, 2012; 143 (6), 1576-85 е4).
Методи
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (1), придатна як інгібітор РО-1, РО-І 1 та/або взаємодії РО-1/РО-І1. У деяких варіантах здійснення сполуки, розкриті у даному документі, інгібують взаємодію РО-1/Р0О-І 1 шляхом димеризації РО-
Ї1 або шляхом індукції або стабілізації утворення димеру РО-І 1.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході запропонована сполука формули (І) для застосування у терапії.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, придатна для лікування у пацієнта інфекції НВМ або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І1 або взаємодії РО-1/РО-11.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер, суміш стереоїзомерів або таутомер, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який підходить для лікування інфекції НВМ, та щонайменше один
Зо фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування для одержання лікарського засобу для лікування або усунення НВУ. Усунення
НВМ під час гострої інфекції пов'язане з появою функціональних НВМ-специфічних СО8» Т- клітин. Навпаки, хронічна інфекція характеризується наявністю дисфункціональних НВМ- специфічних СО8" Т-клітин, нездатних боротися з вірусною інфекцією (див., наприклад, Вопі еї аі. У Міюї, 2007; 81(8); 4215-4225, ЕРетапй, І імег Ійї, 2015; 35; Биррі 1:121-8, Рівісаго єї аї.,
Савігоеєпієгоїоду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4, Сюідоні еї аї. Сеїї, 2015; 161(3); 486-500).
Механізми, які можуть сприяти дисфункції НВМ-специфічних Т-клітин при ХГВ, включають активацію інгібуючих Т-клітинних рецепторів (наприклад, РО-1, СТІ А-4 та ТІМ-3) через постійне високе вірусне навантаження та рівні антигенів (див., наприклад, Вопі еї аї. У Мігої, 2007; 818); 4215-4225, Егап2езе 6вї а. / Мігої, 2005; 79(6); 3322-3328, Рерра єї а!ї. У Ехр Мед, 2013; 210(1); 99- 114, М/непу Еу. Маїште іттипоіоду 2011; 12(6); 492-499). Серед всіх інгібуючих імунних рецепторів РО-1 частіше всього активується на НВМ-специфічних Т-клітинах. Крім того, численні дослідження підтвердили, що велика частина циркулюючих та внутрішньопечінкових НВМ- специфічних СОВ8»" Т-клітин у пацієнтів з ХГВ вичерпані та експресують високі рівні РО-1 (див, наприклад, Вепозсй еї аї. У Нерайої!, 2014; 61(6); 1212-1219, Рівісаго еїга!., СавігоепіегоЇоаду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4). Примітно, що дефекти продукції ефекторних цитокінів НВУ- специфічними СО4- та СО8: Т-клітинами були частково усунені шляхом блокування взаємодії
РО-1/Р0-Ї1 за допомогою антитіла до РО-Ї1ї у МНПК, виділених у пацієнтів з ХГВ (див.,
БО наприклад, Вепозсй еї аї. У Нерайої!, 2014; 61(6); 1212-1219, Рівісаго еїга!., СавігоепіегоЇоаду, 2010; 138(2); 682-693, 93 е1-4, Рівісаго єї а). Савігоєпіегоіоду, 2012; 143(6); 1576-1585 е4).
Узгоджуючись з цими доклінічними даними, клінічне дослідження, у якому оцінювали с-РО-1 терапію у суб'єктів з ХГВ, показало значне зниження рівнів НВ5ЗАд у більшості суб'єктів, включаючи трьох з двадцяти пацієнтів зі зниженням рівнів НВ5Ад більше ніж на 0,5 Іод:о та одного суб'єкта, у якого спостерігалося функціональне виліковування (стійка страта НВ5ЗАд та поява антитіл до НВ5) (див., наприклад, Сапе еї аї. "А рпазе1 зішау емаІцайпд апі-РО-1 мкеаїтепі мій ог омйоці 05-4774 іп НВеАд педаїййме сПпгопіс Ппераїйіз В райепів", реферат РБ-044,
Європейська асоціація щодо дослідження хвороб печінки (ЕА5І)); 2017; Аргії 19-23; Амстердам,
Нідерланди). У сукупності ці дані демонструють, що інгібування вісі РО-1/Р0-11 може покращити бо функцію Т-клітин у пацієнтів з ХГВ та підвищити частоту функціонального виліковування. У даному документі розкрити селективні та ефективні низькомолекулярні інгібітори РО-І1, які специфічно зв'язуються з РО-1 1 та інгібують взаємодію РО-1/РО-І 1, індукуючи димеризацію РО-
Ї1 (див., наприклад, біологічний приклад 2).
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоіїзомер, суміш стереоїзомерів або таутомер, та щонайменше один додатковий протираковий агент та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає введення сполуки формули (І) у комбінації з одним або більше інгібіторами імунних контрольних точок, вибраними з ніволумабу, пембролізумабу та атезолізумабу.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонована сполука формули (І) для застосування для одержання лікарського засобу для лікування раку.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, придатна для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-1Ї1 або взаємодії РО-1/РО-І1. Ракові захворювання, які необхідно лікувати за допомогою сполук формули (І), розкритих у даному документі, включають рак підшлункової залози, рак сечового міхура, колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, нирковоклітинний рак, рак легені, рак яєчнику, рак шейки матки, рак шлунку, рак стравоходу, рак голови та шиї, меланому, нейроендокринний рак, рак ЦНС, рак головного мозку, рак кісток, саркому м'яких тканин, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені та рак товстої кишки.
У одному з варіантів здійснення запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер, придатна для лікування у пацієнта раку або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-1Ї1 або взаємодії РО-1/РО-Ї1, включаючи, не обмежуючись перерахованим, лімфому, множинну мієлому та лейкоз. Додаткові захворювання або стани, які необхідно лікувати, включають, не обмежуючись перерахованим, гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ І), гострий мієлоїдний лейкоз
Зо (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ/!), невелику лімфоцитарну лімфому (5), мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), множинну мієлому (ММ), неходжкінську лімфому (МН), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ПІ ВСІ). "Вводити" або "введення" відноситься до доставки одного або більше терапевтичних агентів пацієнту. У одному з варіантів здійснення введення являє собою монотерапію, при якій сполука формули (І) є єдиним активним інгредієнтом, що вводиться пацієнту, який потребує такої терапії. У ще одному варіанті здійснення введення являє собою спільне введення, таким чином, що два або більше терапевтичних агентів доставляються разом під час курсу лікування. У одному з варіантів здійснення два або більше терапевтичних агентів можуть бути разом введені у склад однієї лікарської форми або "комбіновану одиницю дозування" або введені у склад лікарських форм окремо та далі об'єднані у комбіновану одиницю дозування, що є типовим для внутрішньовенного введення або перорального введення у вигляді одношарової або двошарової таблетки або капсули.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту-людині, яка цього потребує, у ефективній кількості, такій як від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на добу зазначеної сполуки. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на добу. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість складає від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на добу. В других варіантах здійснення ефективна кількість складає приблизно 1 мг, приблизно З мг, приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг або приблизно 100 мг на добу.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один додатковий протираковий агент вводять пацієнту-людині, яка цього потребує, у ефективній кількості кожного з агентів, що незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 1000 мг на сполуку або препарат на добу. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (І) та додатковою сполукою 60 незалежно складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 200 мг на сполуку на добу. У одному з варіантів здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (Ї) та додатковою сполукою незалежно складає від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на сполуку на добу. У інших варіантах здійснення ефективна кількість комбінованого лікування сполукою формули (І) та додатковою сполукою для кожного компоненту складає приблизно 1 мг, приблизно З мг, приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 18 мг, приблизно 20 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 60 мг, приблизно 80 мг, приблизно 100 мг, приблизно 200 мг або приблизно 500 мг кожного компоненту на добу.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) та/або комбінацію сполуки формули (1) та додаткового протиракового агенту або їх фармацевтично прийнятної солі вводять один раз на добу. У ще одному варіанті здійснення сполуку формули (І) та/або додатковий протираковий агент або їх фармацевтично прийнятну сіль вводять у вигляді насичуючої дози від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг на сполуку у перший день та кожен день або через день або щотижнево впродовж до одного місяця з наступною регулярною схемою введення сполуки формули (1) та/або одного або більше додаткових протиракових агентів або видів терапії. Підтримуюча доза може складати 1-500 мг щодобово або щотижнево для кожного компоненту багатокомпонентної схеми медикаментозного лікування. Кваліфікованому спеціалісту з догляду або лікуючому лікарю відомо, який режим дозування краще всього підходить для конкретного пацієнту або конкретних умов, та він зможе прийняти належні рішення про схему лікування для цього пацієнта. Таким чином, у ще одному варіанті здійснення кваліфікований спеціаліст з догляду може адаптувати режим дозування сполуки формули (І) тал"або додаткового агентак(ів), як розкрито у даному документі, у відповідності з конкретними потребами пацієнта. Таким чином, ясно, що кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та кількість додаткового агенту, що фактично вводиться, звичайно визначається лікарем з урахуванням значимих обставин, включаючи стан(и), які потрібно лікувати, вибраний спосіб введення, фактичну сполуку, що вводиться, (наприклад, сіль або вільну основу) та її відносну активність, вік, масу тіла та відповідь окремо взятого пацієнта, важкість симптомів пацієнта, і т. п.
Спільне введення може також включати введення лікарських препаратів, входять до складу, наприклад, однієї або більше сполук формули (І) та одного або більше додаткових (наприклад, другого, третього, четвертого або п'ятого) протиракових або інших терапевтичних агентів. Така
Зо комбінація однієї або більше сполук формули (І) та одного або більше додаткових протиракових або інших терапевтичних агентів може вводитися одночасно або послідовно (одна за одною) впродовж розумного періоду часу після кожного введення (наприклад, приблизно від 1 хвилини до 24 годин) в залежності від фармакокінетичних та/або фармакодинамічних властивостей кожного агенту або комбінації. Спільне введення може також включати лікування комбінованим препаратом, у якому агенти схеми лікування можна комбінувати у встановленому дозуванні або комбінованому середовищі для введення, наприклад, твердому, рідкому або аерозольному. У одному з варіантів здійснення може бути використаний набір для введення лікарського засобу або компонентів лікарського засобу.
Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування захворювання, що піддається лікуванню за допомогою інгібітору РО-1, РО-І 1 або взаємодії РО- 1/РО-Ї1, наприклад, раку, що включає введення терапевтично ефективних кількостей препаратів однієї або більше сполук формули (І) та одного або більше додаткових протиракових агентів, у тому числі, наприклад, у вигляді набору, пацієнту, який цього потребує. Ясно, що кваліфікований спеціаліст з догляду буде вводити або контролювати введення терапевтично ефективної кількості будь-якої сполуки (сполук) або комбінацій сполук відповідно до даного винаходу. "Внутрішньовенне введення" означає введення речовин безпосередньо у вену або "внутрішньовенно". У порівнянні з іншими способами введення, внутрішньовенний (в/в) спосіб є більш швидким способом доставки рідини та лікарських засобів по всьому організму. Інфузійний насос дозволяє точно контролювати швидкість потоку та загальну кількість лікарського засобу, що доставляється. Однак у випадках, коли зміна швидкості потоку не матиме серйозних наслідків або якщо насоси недоступні, лікарський засіб часто залишають стікати краплинами, просто поміщаючи пакет над рівнем пацієнта та використовуючи затискач для регулювання швидкості. Альтернативно можна використовувати пристрій для швидкої інфузії, якщо пацієнту потрібна висока швидкість потоку, а пристрій для внутрішньовенного доступу має досить великий діаметр, щоб вмістити його. Він являє собою або надувну манжету, поміщену навколо пакету для рідини, щоб нагнітати рідину у організм пацієнта, або подібний електричний пристрій, який також може нагрівати рідина, яка вводиться. Коли пацієнту потрібні лікарські засоби тільки у певний час, застосовують інтермітуючу інфузію, яка не потребує додаткової бо рідини. У ній можуть бути використані ті ж методи, що і при внутрішньовенному краплинному введенні (насос або крапельне введення самопливом), але після введення повної дози лікарського засобу трубку від'єднують від пристрою для внутрішньовенного доступу. Деякі лікарські засоби також вводять шляхом внутрішньовенного болюсного введення або болюсу, що означає, що шприц підключається до пристрою для внутрішньовенного доступу, та лікарський
Б засіб вводиться безпосередньо (повільно, якщо це може викликати подразнення вени або викликати занадто швидку дію). Після введення лікарського засобу у потік рідини у трубці для внутрішньовенного введення необхідні будь-які засоби забезпечення його потрапляння з трубки у організм пацієнта. Зазвичай це досягається за рахунок того, що потік рідини тече нормально та тим самим переносить лікарський засіб у кровотік; проте, іноді застосовують другу ін'єкцію рідини у якості "промивки" після ін'єкції щоб швидше просунути лікарський засіб у кровотік.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даного документі, можуть бути введені шляхом внутрішньовенного введення окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним або парентеральним способом. "Пероральне введення" являє собою спосіб введення, при якому речовину приймають всередину, та включає буккальне, сублабіальне та сублінгвальне введення, а також ентеральне введення та введення через дихальні шляхи, якщо тільки воно не здійснюється, наприклад, через трубку та лікарський засіб тому не контактує безпосередньо зі слизовою оболонкою порожнини рота. Типова форма перорального введення терапевтичних агентів включає застосування таблеток або капсул. Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даного документі, можуть бути введені пероральним способом окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування внутрішньовенним або парентеральним способом.
Фармацевтичні препарати
Сполука(и) формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути введені у складі фармацевтичного препарату. Фармацевтичні препарати/композиції, що розглядаються у даному винаході, містять, окрім носія, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, або комбінацію сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, необов'язково у комбінації з додатковим агентом, таким як, наприклад, іпілімумаб або його фармацевтично
Зо прийнятна сіль.
Фармацевтичні препарати/композиції, які розглядаються у даному винаході, також можуть бути призначені для введення шляхом ін'єкції та включають водні розчини, масляні суспензії, емульсії (з кунжутним маслом, кукурудзяним маслом, бавовняним маслом або арахісовим маслом), а також еліксири, маніт, декстрозу, або стерильний водний розчин та аналогічні фармацевтичні наповнювачі. Водні розчини у фізіологічному розчині також звичайно застосовують для ін'єкцій. Також можна застосовувати етанол, гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь та т. п. (та їх підходящі суміші), похідні циклодекстрину та рослинні масла.
Належна текучість може підтримуватися, наприклад, за допомогою покриття, такого як лецитин, шляхом підтримання потрібного розміру частинок у випадку дисперсії та/або застосування поверхнево-активних речовин. Дія мікроорганізмів може бути попереджена за рахунок різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу та тому подібного.
Стерильні розчини для ін'єкцій отримують шляхом включення сполуки (сполук), що входять до складу, у необхідній кількості, у якій підходить розчинник з різними іншими інгредієнтами, такими як перераховані вище, або за необхідності, з наступною стерилізуючою фільтрацією. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення різних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний наповнювач, що містить основне дисперсійне середовище та інші необхідні інгредієнти з числа перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій кращими способами одержання є методики вакуумного сушіння та ліофілізації, які дозволяють отримати порошок активного інгредієнту(ів) у комбінації з будь-яким додатковим бажаним інгредієнтом з їх розчину, попередньо стерилізованого фільтруванням.
При виготовленні фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, необов'язково у комбінації з додатковим агентом/видом терапії, придатними для цієї мати, або їх фармацевтично прийнятною сіллю, активний інгредієнт звичайно розбавляють допоміжною речовиною або носієм та/або поміщають у або змішують з таким носієм, який може мати форму капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина слугує розріджувачем, вона може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину (як зазначено вище), яка виконує функцію наповнювача, носія або середовища бо для активного інгредієнту. Таким чином, композиції можуть мати форму таблеток, пігулок,
порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або у рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 20 мас. 95 активних речовин, м'яких та твердих желатинових капсул, стерильних розчинів для ін'єкцій та упакованих у стерильних умовах порошків.
Деякі приклади підходящих допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, стерильну воду, сироп та метилцелюлозу. Препарати можуть додатково включати: змащуючі агенти, такі як тальк, стеарат магнію та мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; та смакоароматичні добавки.
Композиції відповідно до винаходу можуть бути введені у склад лікарських форм таким чином, щоб забезпечити швидке, стійке або уповільнене вивільнення активного інгредієнту після введення пацієнту, з використанням методик, відомих у даній галузі техніки. У одному з варіантів здійснення застосовують лікарські форми з уповільненим вивільненням. Системи доставки лікарського засобу з контрольованим вивільненням для перорального введення включають системи осмотичних насосів та системи розчинення, що містять резервуари з полімерним покриттям або склади матриці лікарський засіб-полімер.
Деякі композиції переважно виготовляють у формі одиничної лікарської форми. Термін "одиничні лікарські форми" або "комбінована одиниця дозування" відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять як одиничні дози для людей та інших ссавців, де кожна одиниця містить завчасно визначену кількість однієї або більше активних речовин (наприклад, сполуки (І), необов'язково у комбінації з додатковим агентом), розраховану для досягнення бажаного ефекту, у поєднанні з підходящою фармацевтичною допоміжною речовиною, наприклад, у таблетці, капсулі, ампулі або флаконі для ін'єкції. Однак зрозуміло, що кількість кожного активного агенту, що фактично вводиться, буде визначатися лікарем з урахуванням значимих обставин, включаючи стан, який необхідно лікувати, вибраний спосіб введення, сполуки, що фактично вводяться, та їх відносну активність, вік, масу тіла та відповідь окремо взятого пацієнта, важкість симптомів пацієнта та т. п.
Зо Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт(и) змішують з фармацевтичною допоміжною речовини з утворенням твердої композиції попереднього препарату, що містить однорідну суміш сполуки відповідно до даного винаходу.
Під позначенням цих композицій попередніх препаратів як гомогенних мається на увазі, що активний інгредієнт(и) рівномірно розподілений по всій композиції, таким чином, що композиція може бути легко підрозділена на однаково ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули.
Таблетки або пігулки, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль відповідно до даного винаходу, необов'язково у комбінації з другим агентом, можуть бути покриті оболонкою або іншим чином складені для одержання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії, або для захисту від кислого середовища шлунку. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній дозований елемент та зовнішній дозований елемент, причому останній має форму оболонки, що покриває перший. У одному з варіантів здійснення внутрішній дозований елемент може містити сполуку (І), а зовнішній дозований елемент може містити другий або додатковий агент, або навпаки. Альтернативно, комбінована одиниця дозування може мати суміжну конфігурацію, як у капсулі або таблетці, де одна частина або половина таблетки або капсули заповнена препаратом сполуки формули (І), а інша частина або половина таблетки або капсули містить додатковий агент.
Для таких кишковорозчинних шарів або покриттів можна використовувати самі різні матеріали, включаючи ряд полімерних кислот та сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. Фахівцю у даній галузі техніки відомі методи та матеріали, що використовуються при виробництві дозованих форм препаратів, розкритих у даному документі. "Лікарська форма з уповільненим вивільненням" або "лікарська форма з пролонгованим вивільненням" являє собою лікарську форму, розроблену для повільного вивільнення терапевтичного агента у організм впродовж тривалого періоду часу, тоді як "лікарська форма з негайним вивільненням" являє собою лікарську форму, розроблену для швидкого вивільнення терапевтичного агенту у організм впродовж більш короткого періоду часу. У деяких випадках лікарська форма з негайним вивільненням може бути покрита таким чином, щоб терапевтичний агент вивільнявся тільки після того, як він досягне бажаної мети у організмі (наприклад, бо шлунку). Спеціаліст у даній галузі техніки здатний розробити лікарські форми з уповільненим вивільненням розкритих у даному документі сполук без проведення додатковий експериментів.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(и) або комбінація сполук, описаних у даному документі, можуть буті доставлені у складі лікарських форм з уповільненим вивільненням, окремо або у комбінації з введенням певних компонентів схеми лікування пероральним, внутрішньовенним або парентеральним способом.
Для введення сполуки формули (І), окремо або у комбінації з додатковим протираковим агентом, також може бути використаний ліофілізований препарат. Фахівцю у даній галузі техніки відомо, яким чином можна отримати та використовувати ліофілізовані препарати лікарських речовин, придатних для ліофілізації.
Для введення сполуки формули (І), окремо або у комбінації з додатковим протираковим агентом, також може бути використаний висушений розпиленням препарат. Фахівцю у даній галузі техніки відомо, яким чином можна отримати та використовувати висушені розпиленням препарати лікарських речовин, придатних для сушіння розпиленням. Для одержання лікарської форми сполуки або комбінації сполук, розкритих у даному документі, також можуть бути використані інші відомі методики одержаний препаратів.
Готові вироби
Запропоновані готові вироби, що містять контейнер, у якому міститься сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Готовий виріб може являти собою пляшку, флакон, ампулу, одноразовий аплікатор та т. п., що містять фармацевтичну композицію, запропоновану у даному винаході. Контейнер може бути сформований з різних матеріалів, таких як скло або пластик, та у одному з аспектів він також містить етикетку, розташовану на контейнері або зв'язану з ним, на якій приведені інструкції щодо застосування при лікуванні раку або запальних станів.
Слід розуміти, що активний інгредієнт може бути упакований у будь-який матеріал, здатний забезпечити розумну хімічну та фізичну стабільність, наприклад, у пакет з алюмінієвої фольги.
Також запропоновані одиничні лікарські форми фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
У готових виробах може бути використана будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, також як якби кожна композиція була спеціально та окремо вказана як підходяща для використання у готових виробах.
Також запропонований набір, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер; етикетку та/або інструкції щодо застосування зазначеної сполуки для лікування захворювання або стану, опосередкованого активністю РО-1, РО-І1 або взаємодією РО-1/РО-Ї 1.
У одному з варіантів здійснення інструкції відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування раку, включаючи, наприклад, лейкоз або лімфому. У конкретних варіантах здійснення рак являє собою гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ 3, невелику лімфоцитарну лімфому (ЗІ, мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), множинну мієлому (ММ), уповільнену неходжкінську лімфому (ІМНІ), рефрактерну іМНІ, неходжкінську лімфому (МНІ), мантійноклітинну лімфому (МС), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (М/М), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому та дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ). У одному з варіантів здійснення рак являє собою Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (Т-АЇ І) або В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (В-АГІ). Неходжкінська лімфома включає уповільнені В-клітинні захворювання, які включають, наприклад, фолікулярну лімфому, лімфоплазмоцитарну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема та лімфому з клітин маргінальної зони, а також агресивні лімфоми, які включають, наприклад, лімфому Беркітта, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ) та мантійноклітинну лімфому (МСІ). У одному з варіантів здійснення рак являє собою уповільнену неходжкінську лімфому (ІМНІ.
У конкретному варіанті здійснення інструкції відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування аутоїмунного захворювання. Конкретні варіанти здійснення аутоїмунного захворювання включають астму, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та вовчак.
Також запропонований готовий виріб, який включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки або сольват; та контейнер. У одному з варіантів здійснення контейнер може являти собою флакон, посудину, ампулу, попередньо заповнений шприц або пакет для внутрішньовенного вливання.
Препарати сполуки (сполук) відповідно до даного винаходу, тобто сполуки формули (І) або комбінації сполуки формули (І) та додаткового агенту, можуть бути отримані шляхом змішування зазначених сполук або їх солі з одним або більше нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, носіями та/або розріджувачами, та/або ад'ювантами, які сукупно називаються у даному документі допоміжними речовинами або речовинами-носіями. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути введені будь-яким підходящим способом, переважно у формі фармацевтичної композиції, яка підходить для такого способу, та у терапевтично ефективній дозі. Сполуки або комбінація сполук відповідно до винаходу можуть бути доставлено перорально, через слизуваті оболонки, парентерально, у тому числі внутрішньосудинно, внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, підшкірно, внутрішньом'язово та інтраназально у лікарських формах, що містять звичайні фармацевтичні допоміжні речовини.
У одному з варіантів здійснення комбінація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі та додаткового агента, придатного для лікування раку, може мати вигляд препарату із встановленою дозою або комбінованою дозою у вигляді таблетки, капсули або попередньо приготовленої суміші для внутрішньовенного введення. У ще одному варіанті здійснення комбінований препарат із встановленою дозою переважно містить сполуку формули (І) та додатковий протираковий агент. Інші препарати із встановленою дозою можуть включати попередньо приготовлені рідини, суспензії, еліксири, аерозольні спреї або пластирні форми випуску. У контексті даного документу препарати із встановленою дозою або комбінованою дозою є синонімами одночасного спільного введення активних інгредієнтів сполуки (І) та щонайменше одного додаткового агенту.
Комбінована терапія
Також запропоновані способи лікування, при яких сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять пацієнту у комбінації з одним або більше додатковими активними агентами або видами терапії. Описана у даному документі сполука може бути використана або комбінована з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Один або більше додаткових терапевтичних агентів включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітор, агоніст, антагоніст, ліганд, модулятор, стимулятор, блокатор, активатор або супресор гену, ліганд, рецептор, білок, фактор, такий як гомолог 1 онкогену вірусу мишачого лейкозу
Зо Абельсона (АВІ, такий як АВІ 1), ацетил-КоА карбоксилазу (таку як АСС1/2), активовану кіназу
СОС (АСК, таку як АСК), аденозиндезаміназу, аденозиновий рецептор (такий як А2В, Ага, АЗ), аденілатциклазу, АДФ-рибозилциклазу-1, рецептор адренокортикотропного гормону (АСТН), аеролізин, ген АКТІ, протеїнкіназу АІК-5, лужну фосфатазу, альфа-1 адренорецептор, альфа-2 адренорецептор, альфа-кетоглутаратдегідрогеназу (КООН), амінопептидазу М, АМФ-активуєму протеїнкіназу, кіназу анапластичної лімфоми (АК, таку як АГКІ1), андрогеновий рецептор, ангіопоетин (такий як ліганд-1, ліганд-2), ген ангіотензину (АСТ), протеїнкіназу гомолога 1 онкогену вірусу мишачої тимоми (АКТ) (таку як АКТІ, АКТ2, АКТЗ), ген аполіпопротеїну А-І1 (АРОАТ), апоптоз-індукуючий фактор, апоптозний білок (такий як 1, 2), регулюючу апоптотичні сигнали кіназу (АБ5К, таку як АКТІ), аргіназу (І), аргініндеіміназу, ароматазу, ген астероїдного гомологу 1 (АБ5ТЕТ), зв'язану з атаксією-телеангіектазією та Кай З (АТК) серін/греонін- протеїнкіназу, протеїнкіназу Ає!йгога (таку як 1, 2), рецептор тирозинкінази АХі, ген, що містить бакуловірусний ІАР повтор 5 (ВІКС5), базиджин, ген В-клітинної лімфоми 2 (ВСІ2), Всі2- зв'язуючий компонент 3, білок Всі2, ген ВСІ 21 11, білок та ген ВСВ (область локалізації сайта ініціації реаранжирування), бета-адренорецептор, бета-катенін, В-лімфоцитарний антиген
СО19, В-лімфоцитарний антиген СО20, молекулу В-лімфоцитарної клітинної адгезії, В- лімфоцитарний стимулюючий ліганд, ліганд кісткового морфогенетичного білку-10, модулятор ліганду кісткового морфогенетичного білку-9, білок брахіурії, рецептор брадикініну, протоонкоген В-Каї (ВКАБРЕ), тирозинкіназу Вго-АБІ, бромодомен та зовнішній домен (ВЕТ)- вмісний білок (такий як ВКО2, ВКОЗ, ВКО4), тирозинкіназу Брутона (ВТК), кальмодулін, кальмодулін-залежну протеїнкіназу (СамкК, таку як САМКІЇ), раково-тестикулярний антиген 2, раково-тестикулярний антиген ММУ-Е5БО-1, ген раково-тестикулярного антигену 18 (СТАС), каннабіноїдний рецептор (такий як СВІ, СВ2), карбоангідразу, казеїнкіназу (СК, таку як СКІ,
СКІЇ), каспазу (таку як каспаза-3, каспаза-7, каспаза-9)у, САБРВ-ГАОО-подібний регулятор цистеїнпептидази, зв'язаної з каспаза 8-апоптозом, білок домену рекрутування каспази-15, катепсин С, ген ССК5, СОК-активуючу кіназу (САК), кіназу контрольних точок (таку як
СНКІ,СНК2), хемокіновий (С-С мотиву) рецептор (такий як ССК2, ССК4, ССК5, ССКВ), хемокіновий (С-С мотиву) рецептор (такий як СХСК4, СХСКІ1 та СХСОК2), ліганд хемокіну СС21, рецептор холецистокініну ССК2, хоріонічний гонадотропін, с-Кії (тирозин-протеїнкіназа Кії або
СО117), клаудин (такий як 6, 18), кластер диференціювання (СО), такий як СО4, СО27, СО29, 60 созо, с033, 2037, 2040, ліганд рецептора СО40, ліганд СО40, ген СО40! с, 2044, СО45,
Сбр47,Сбра9р,с0р51, 0052, 2055, 6058, СОббе, ген СО7О, 2074, 26079, 20796, ген СО79В, сСрво, сбро95, ср99, С0р117, 00122, СОмл123, Сб0р134, СОм137, СОр15ва, С0р158р1, Ср15862,
СОр223, антиген СО276; ген кластерину (СГ), кластерин, с-Меї (рецептор фактору росту гепатоцитів (НОЕК)), комплемент С3, фактор роста сполучної тканини, субодиницю 5 сигналосоми СОРУ, С5Е-1 (рецептор колонієстимулюючого фактору 1), ген С5Е2, рецептор
СТІ А-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний білок 4), циклін О1, циклін С1, циклінзалежні кінази (СОК, така як СОК1І, СОКІВ, СОК2-9), циклооксигеназу (таку як 1, 2), ген СУР2ВІ1, цистеїн- пальмітоїлтрансферазу дикобраза, цитохром Р450 1182, цитохром Р.450 17, цитохром Р450 17А1, цитохром Р.450 206, цитохром Р450 ЗА4, цитохром Р450-редуктазу, суїоКіпе 5ідпайпа (передача сигналів від цитокіна)-1, суїюкКіпе взідпаїІїпа-3, цитоплазматичну ізоцитратдегідрогеназу, цитозиндезаміназу, цитозин-ДНК-метилтрансферазу, цитотоксичний Т- лімфоцитарний білок-4, ген 002, дельта-подібний ліганд білку (такий як 3, 4), дезоксирибонуклеазу, ліганд ОіскКорі-1, дигідрофолатредуктазу (ОНЕБК), дигідропіримідиндегідрогеназу, дипептидилпептидазу ІМ, рецептор з дискоїдиновим доменом (ООЕ, такий як ОК), ДНК-зв'язуючий білок (такий як НО-бета), ДНК-залежну протеїнкіназу,
ДНКЕ-гіразу, ДНК-метилтрансферазу, ДНК-полімеразу (таку як альфа), ДНК-праймазу, ФдФОТР- пірофосфатазу, І-дофахромтаутомеразу, білок, подібний білку мікротрубочок голкошкірих 4, тирозинкіназний рецептор ЕСЕК, еластаза, фактор елонгації 1-альфа 2, фактор елонгації 2, ендоглін, ендонуклеазу, ендоплазмін, ендосіалін, ендостатин, ендотелін (такий як ЕТ-А, ЕТ-В), посилювач гомологу 7е5іє 2 (Е2Н2), тирозинкіназу ефрину (ЕРН) (таку як Ерпаз, Ерпба), ліганд ефрину В2, епідермальний фактор росту, рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК), ген рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК), епіген, адгезивну молекулу епітеліальних клітин (ЕРСАМ), тирозинкіназний рецептор Егр-р2 (м-ег-р2 гомолог 2 онкогену вірусу еритробластозу птахів), тирозинкіназний рецептор Егр-Ю3, тирозинкіназний рецептор Егб-Б4, Е- селектин, естрадіол-17-бета дегідрогеназу, естрогеновий рецептор (такий як альфа, бета), рецептор, зв'язаний з естрогеном, ген еукаріотичного фактору ініціації трансляції 5А (ЕІЕ5А), експортин 1, кіназу, регульовану позаклітинними сигналами (таку як 1, 2), кінази, регульовані позаклітинними сигналами (ЕКК), фактор (такий як Ха, Ма), рецептор фарнезоїду х (ЕХК), Раз- ліганд, синтазу жирних кислот (ЕАЗМ), ферритин, ліганд ЕСБЕ-2, ліганд ЕСОБЕ-5, фактор росту
Зо фібробластів (ЕСЕ, такий як ЕСЕ1, БОЕ2, ЕСЕ4), фібронектин, Етв5-подібну тирозинкіназу-З (РІВ), ліганд Ет5-подібної тирозинкінази-3 (РІ ТЗІ), кіназу фокальної адгезії (РАК, таку як ГАК), простат-специфічний мембранний антиген, фолатгідролазу 1 (БОЇ НІ), рецептор фолієвої кислоти (такий як альфа), фолат, транспортер фолатів 1, тирозинкіназу ЕММ, фермент, розщеплюючий білок у місці спарених основних амінокислот (БШКІМ), бета-глюкуронідазу, галактозилтрансферазу, галектин-3, о гангліозид 302, глюкокортикоїд, глюкокортикоїд- індукований рецептор сімейства ТМЕК (СІТК), глутаматкарбоксипептидазу Ії, глутаміназу, глутатіон-5-трансферазу Р, глікоген-синтаза-кіназу (З5К, така як 3-бета), гліпікан-3 (йРСЗ), гонадотропін-вивільнюючий гормон (ЗМЕН), рецептор гранулоцитарно-макрофагального колонієсєтимулюючого фактору (ЗМ-С5Е), ліганд гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (СС5БЕ), білок, зв'язаний з рецептором фактору росту 2 (СКВ2), сгр78 (регульований глюкозою білок 78 кДа) кальцій-зв'язуючий білок, ген молекулярного шаперону агоЕІ12, гемоксигеназу 1 (НОТ), білки теплового шоку (такий як 27, 70, 90 альфа, бета), ген білку теплового шоку, рецептор термостабільного ентеротоксину, білок педдейпод, гепараназу, фактор росту гепатоцитів, НЕКМ-Н ІТК зв'язуючий білок 2, гексокіназу, Н2-гістаміновий рецептор, гістонову метилтрансферазу (00111), гістондеацетилазу (НОАС, таку як 1, 2, 3, 6, 10, 11), гістон
НІ, гістон НЗ, антиген НГ А класу І (А-2 альфа), антиген НГА класу ІІ, білок гомеобокса МАМОО, ген НОРВІ, людський лейкоцитарний антиген (НГ А), білок вірусу папіломи людини (такий як Еб,
Е7), гіалуронову кислоту, гіалуронідазу, фактору, індукованого гіпоксією, 1-альфа (НІРТОа), імпринтинговий ген транскрипта, що експресується при вагітності (НІ19), мітоген-активуєму протеїнкіназу 1 (МАРАК'І), тирозин-протеїнкіназу НСК, І-каппа-В кіназу (ІКК, таку як ІККБе), 1-1 альфа, 1-1 бета, 1-12, ген 1-12, 11-15, 1-17, ген 1-2, альфа-субодиницю рецептору ІІ--2, І -2, рецептор 1-3, 1/-4, 1-6, 11/-7, 1-8, імуноглобулін (такий як С, 1, 52, К, М), Ес-рецептор імуноглобуліну, Ес-рецептор імуноглобуліну гамма (такий як 1, Ш, ША), індоламін-2,3- діоксигеназу (0О, таку як ІСОЇ), інгібітор індоламін-пірол-2,3-діоксигенази 1, інсуліновий рецептор, інсуліноподібний фактор росту (такий як 1, 2), інтегрин альфа-4/бета-1, інтегрин альфа-4/бета-7, інтегрин альфа-5/бета-1, інтегрин альфа-М/бета-3, інтегрин альфа-М/бета-5, інтегрин альфа-М/бета-6, молекулу міжклітинної адгезії 1 (ІСАМ-1), інтерферон (такий як альфа, альфа 2, бета, гамма), інтерферон-індуцибельний білок, що відсутній при меланомі 2 (АЇІМ2), рецептор інтерферону І типу, ліганд інтерлейкіну 1, рецептор інтерлейкіну 13 альфа 2, ліганд бо інтерлейкіну 2, рецептор інтерлейкіну-1-асоційовану кіназу 4 (ІКАКа4), інтерлейкін-2, ліганд інтерлейкіну-29, ізоцитратдегідрогеназу (така як ІОНІ, ІСН2), Янус-кіназу (АК, таку як УАК1,
ЧУАК2), Уп М-термінальну кіназу, ген калікреїн-зв'язаної пептидази З (КІ КЗ), Ід-подібний рецептор клітин-кілерів, рецептор з доменом, що містить кіназну вставку (КОК), кінезин- подібний білок КІЕ11, ген гомологу вірусного онкогену саркоми щурів Кирстен (КЕА5), рецептор кісспептину (Кі55-1), ген КІТ, тирозинкіназу гомолога вірусного онкогену саркоми кішок м-Кії
Харді-Цукермана 4 (КІТ), лактоферрин, ланостерин-14 деметилазу, І ОЇ рецептор-асоційований білок-1, лейкотриєн-А4-гідролазу, лістеріолізин, І -селектин, рецептор лютеїнізуючого гормону, ліазу, білок гену активації лімфоцитів З ((АС-3), лімфоцитарний антиген 75, рецептор лімфоцитарного функціонального антигену-3, лімфоцит-специфічну тирозинову протеїнкіназу (СК), лімфотактин, Гуп (ГоКк//ез5 нову) тирозинкіназу, лізиндеметилази (такі як КОМІ, КОМ,
Кома, КОМ5, КОМб, А/В/С/О), рецептор лізофосфатидної кислоти-1, ген білку сімейства білків лізосомальної мембрани (ГАМР), гомолог лізилоксидази 2, білок лізилоксидази (ІОХ), лізилоксидазоподібний білок (І ОХІ., такий як І ОХІ 2), кіназу прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРКІ), ген рецептору фактору росту гепатоцитів (МЕТ), ліганд макрофагального колонієсєтимулюючого фактору (МОЗЕ), фактор інгібування міграції макрофагів, ген МАСЕСІ1, ген МАСЕС2, головний білок мації, МАРК-активуєму протеїнкіназу (таку як МК2), зв'язаний з Ма рецептор, спряжений з С-білком, матриксну металопротеїназу (ММР, таку як ММР2, ММРО), білок диференціювання Мсі-ї, роЗ-зв'язуючий білок Мат2, білок Мат4, антиген меланоми
Меїап-А (МАВТ-1), білок меланоцитів Ртеї! 17, ліганд меланоцитостимулюючого гормону, ген антигену меланоми сімейства АЗ (МАСЕАЗ), меланома-асоційований антиген (такий як 1, 2,36), мембранну мідну амінооксидазу, мезотелін, тирозинкіназу МЕТ, метаботропний рецептор глутамату 1, металоредуктазу 5ТЕАРІ (шеститрансмембранний епітеліальний простатичний антиген 1), метастин, метіонінамінопептидазу-2, метилтрансферазу, мітохондріальну 3- кетоацил-коензим-А-тіолазу, мітоген-активуєму протеїнкіназу (МАРК), мітоген-активуєму протеїнкіназу (МЕК, таку як МЕК"!, МЕК2), ттТоОК |(механістична мішень рапаміцину (серін/треонін-кіназа), комплекс ттокК (такий як 1,2), муцин (такий як 1, 5А, 16), гомолог тиї Т (МТН, такий як МТНІ), протоонкогенний білок Мус, ген мієлоїдного лейкозу 1 (МСІ 1), білок міристоїльованого аланін-багатого субстрату протеїнкінази С (МАКСК5), НАД АДФф- рибозилтрансферазу, рецептор натрійуретичного пептиду С, молекулу адгезії нервових клітин
Зо 1, рецептор нейрокініну 1 (МК), рецептор нейрокініну, нейропілін 2, МЕ-кВ-активуючий білок,
МІМА-зв'язану кіназу 9 (МЕКО), синтазу оксиду азоту, рецептор МК-клітин, рецептор МКЗ, МКО2
А В активуючий МК-рецептор, норадреналіновий транспортер, Моїсп (такий як рецептор Моїсп- 2, рецептор Моїсп-3, рецептор Моїсп-4), ядерний фактор-2, подібний еритроїдному деривату-2, ядерний фактор (МЕ) каппа В, нуклеолін, нуклеофосмін, кіназу анапластичної лімфоми та нуклеофосміну (МРМ-АГК), 2-оксоглутаратдегідрогеназу, 2,5-оліго-аденілат-синететазу, О- метилгуанін-ДНК-метилтрансферазу, опіоїдний рецептор (такий як дельта), орнітиндекарбоксилазу, оротат-фосфорибозилтрансферазу, орфанний ядерний гормональний рецептор МК4АТ, остеокальцин, фактор диференціювання остеокластів, остеопонтин, рецептор
ОХ-40 (член суперсімейства рецепторів фактору некрозу пухлин 4 ТМЕКЗЕ4 або СО134), білок
РЗ, кіназу р38, МАР-кіназу р38, білок-супресор пухлинного росту р53, ліганд паратиреоїдного гормону, рецептори, які активуються пероксисомними проліфераторами (РРАК, такі як альфа, дельта, гамма), Р-глікопротеїн (такий як 1), гомолог фосфатази та тензину (РТЕМ), фосфатидилінозитол-З-кіназу (РІЗК), фосфоінозитид-З-кіназу (РІЗК, таку як альфа, дельта, гамма), кіназу фосфорилази (РК), ген РКМЗ3, плацентарний фактор роста, фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), фактор росту тромбоцитів (РОСЕ, такий як альфа, бета), транспортер плейотропної лікарської резистентності, плексин ВІ, ген РІ К1, Роіо-подібну кіназу (РІК), РоІо-подібну кіназу 1, полі(АДФ-рибоза)-полімеразу (РАКР, таку як РАКРІ, 2 та 3), ген переважно експресованого антигену меланоми (РКАМЕ), преніл-зв'язуючий білок (РгРВ), можливий фактор транскрипції РМІ,, прогестероновий рецептор, білок програмованої клітинної смерті 1 (РО-1), інгібітор ліганду програмованої клітинної смерті 1 (РО-11), ген просапозину (РБАР), рецептор простаноїду (ЕР4), простато-специфічний антиген, простатичну кислу фосфатазу, протеасому, білок Е7, фарнезилтрансферазу, протеїнкіназу (РК, таку як А, В, С), тирозин-протеїнкіназу, тирозинфосфатазу-бета, протоонкогенну серін/треонін-протеїнкіназу (РІМ, таку як РІМ-1, РІМ-2, РІМ-3), Р-селектин, пурин-нуклеозидфосфорилазу, пуринергічний рецептор Р2Х ліганд-залежний іонний канал 7 (Р2Х7), піруватдегідрогеназу (РОН), кіназу піруватдегідрогенази, піруваткіназу (РУК), 5-альфа-редуктазу, проетинкіназу Каї (таку як 1, В), ген КАНТ, ген Ка, ГТФазу Ка;х, ген КЕТ, рецептор тирозинкінази Кеї, білок ретинобластоми, рецептор ретиноєвої кислоти (такий як гамма), ретиноїдний Х рецептор, ГП Фазу Кпеб (гомолог
Каз, що у великій кількості міститься у головному мозку), Кпо (гомолог Навз)-асоційовану 60 протеїнкіназу 2, рибонуклеазу, рибонуклеотидредуктазу (таку як субодиниця М2), рибосомальну протеїнкіназу 56, РНК-полімеразу (таку як І, Ії), тирозинкіназу Коп (Кесерієиг а Огідіпе Мапіаїв5), ген КОБ5І (КО протоонкоген 1, рецепторна тирозинкіназа), тирозинкіназу Ков51, транскрипційний фактор, зв'язаний з карликовістю 3, гамма-секретазу, кальцій-зв'язуючий білок 5100 А9, саркоплазматичну кальцій-АТФазу, білок вторинний мітохондріальний активатор каспаз (ЗМАС), секретований зв'язаний з опіком білок-2, семафорин-40О, серінову протеазу, серін/треонін-кіназу (ЗТК), серін/треонін-протеїнкіназу (ТВК, таку як ТВКІ1), перетворювач сигналів та активатор транскрипції (ЗТАТ, такий як ЗТАТ-1, ЗТАТ-3, ЗТАТ-5), член 7 сімейства сигнальних лімфоцит-активуючих молекул (5ІАМ), ген шеститрансмембранного епітеліального простатичного антигену (ЗТЕАР), 5 ліганд цитокіну, рецептор 5тооїйепей (5МО), натрій- йодний котранспортер, натрій-фосфатний котранспортер 28, рецептор соматостатину (такий як 1, 2, 3, 4, 5), білок бопіс педдепод, Зоп ої земепіез5 (505), фактор транскрипції специфічний білок 1 (5р1), сфінгомієлінсинтазу, сфінгозинкіназу (таку як 1, 2), сфінгозин-1-фосфатний рецептор-1, тирозинкіназу селезінки (ЗМК), ген КС, тирозинкіназу Згс, ген ЗТАТЗ, стероїдсульфатазу, рецептор стимулятору генів інтерферону (ЗТІМО), білок-стимулятор генів інтерферону, ліганд стромального клітинного фактору 1, ЗОМО (невеликий убіквітин-подібний модифікатор), супероксиддисмутазу, білок сурвівін, синапсин 3, синдекан-1, альфа-синуклеїн, Т- клітинний поверхневий глікопротеїн СО28, їапк-зв'язуючу кіназу (ТВК), ген субодиниці В РНК- полімерази | ТАТА боксо-зв'язуючого білок-асоційованого фактору (ТАЕ18), дзета-ланцюг Т- клітинного СОЗ глікопротеїну, диференціювальний антиген Т-клітин СОб, білок 3, що містить домени Т-клітинного імуноглобуліну та муцину (ТІМ-3), Т-клітинний поверхневий глікопротеїн
СО8, протеїн-тирозинкіназу Тес, рецептор тирозинкінази Тек, теломераза, ген зворотної транскриптази теломерази (ТЕКТ), тенасцин, ліганд ТОЕ-бета 2, рецептор тромбопоетину, тимідинкіназу, тимідинфосфорилазу, тимідилатсинтазу, тимозин (такий як альфа 1), рецептор тиреоїдного гормону, рецептор тиреостимулюючого гормону, тканинний фактор, ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд, ТМЕК1-асоційований домен смерті, рецептор ТМЕ-зв'язаного апоптоз- індукуючого ліганду (ТКА), ген ТМЕ5Е11, ген ТМЕ5Е9, ТоїІ-подібний рецептор (ТІ КЕ, такий як 1-13), топоізомеразу (таку як І, ІІ, 1), фактор транскрипції, трансферазу, трансферин, кіназу трансформуючого фактору росту (ТОБ, таку як бета), рецепторну кіназу трансформуючого фактору росту ТОЕ-Д, трансглутаміназу, білок, зв'язаний з транслокацією,
Зо трансмембранний глікопротеїн ММВ, трансдуктор кальцієвого сигналу Тгор-2, ген трофобластичного глікопротеїну (ТРВС), трофобластичний глікопротеїн, рецептор тропоміозин- рецепторної кінази (ТК) (такий як ТКА, ТІіКкВ, ТКС), триптофан-5-гідроксилазу, тубулін, фактор некрозу пухлини (ТМЕ, такий як альфа, бета), рецептор фактору некрозу пухлини 13С, локус прогресування пухлини 2 (ТРІ2), ген пухлинного білку 53 (ТР5БЗ3), ген кандидатного онкосупресору 2 (ТО502), тирозиназу, тирозингідроксилазу, тирозинкіназу (ТК), рецептор тирозинкінази, рецептор тирозинкінази з імуноглобулін- подібним та ЕСЕ-подібним доменами (ТІЄ), інгібітор тирозин-протеїнкінази АВІ, убіквітин, ізофермент убіквітин карбокси-кінцева гідролаза 15, тіоестеразу убіквітину-14, фермент, кон'югуючий убіквітин Е2І (ШВЕ2І, ОВС), уреазу, урокіназний активатор плазміногену, утероглобін, ванілоїд МА, білок адгезії ендотелію судин 1 типу, рецептор фактору росту ендотелію судин (МЕОСЕК), М-доменний імуноглобуліновий супресор Т-клітинної активації (МІЗТА), рецептор МЕСЕ-1, рецептор МЕСБЕ-2, рецептор МЕСЕ-3, МЕСЕ-А, МЕСЕ-В, віментин, рецептор вітаміну ОЗ, протоонкогенну тирозин- протеїнкіназу ев, протеїнкіназу У/ее-1, антиген пухлини Вільмса 1, білок пухлини Вільмса, Х- зціплений інгібітор апоптозу, білюовий фактор транскрипції з цинковими пальцями або будь-яку їх комбінацію.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення спосіб лікування раку та/або захворювань або симптомів, які супроводжують рак, загострюються або викликаються раком, наприклад, алергійного захворювання, та/або аутоїмунного, та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, необов'язково у комбінації з додатковим агентом (наприклад, другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом), який може бути придатним для лікування раку, алергійного захворювання, та/або аутоімунного, та/або запального захворювання, та/або гострої запальної реакції, яка присутня при раку або супроводжує його. Лікування другим, третім, четвертим або п'ятим активним агентом може проводитися до, одночасно з або після лікування сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю. У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль знаходиться у комбінації з іншим активним агентом у одній лікарській формі.
Підходящі протипухлинні або протиракові терапевтичні засоби, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, включають, не бо обмежуючись перерахованим, хіміотерапевтичні агенти, наприклад, мітоміцин С, карбоплатин, 5О0 таксол, цисплатин, паклітаксел, етопозид, доксорубіцин або комбінацію, що містить щонайменше один їз зазначених вище хіміотерапевтичних агентів. Також можуть застосовуватися радіотерапевтичні протипухлинні агенти, окремо або у комбінації з хіміотерапевтичними агентами.
Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути ефективні як хіміосенсибілізуючі агенти і, таким чином, можуть бути ефективні у комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами, зокрема, лікарськими засобами, що індукують апоптоз. Таким чином, у одному з варіантів здійснення даного винаходу запропонований спосіб підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапії що включає введення пацієнту, який потребує хіміотерапії або проходить курс хіміотерапії, хіміотерапевтичного агенту разом зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю у кількості, достатній для підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапевтичного агенту.
Комбінована протиракова терапія
Описані у даному документі сполуки можуть бути використані або комбіновані з одним або більше з хіміотерапевтичного агенту, протиракового агенту, антиангіогенного агенту, антифіброзного агенту, імунотерапевтичного агенту, терапевтичного антитілу, біспецифічного антитіла та "антитілоподібного" терапевтичного білку (такого як ОАКТФ, Юпобродіє5зФ, Віезф),
ХтАБФЄ, ТападбьФ, похідні Раб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АОС), радіотерапевтичного агента, протипухлинного агенту, антипроліферативного агенту, оонколітичного вірусу, модифікатору або редактору генів (наприклад, СКІЗРЕ/Са59, нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази, ТАГЕМ), імунотерапевтичного агенту на основі САК (химерний антигенний рецептор) Т-клітин, сконструйованого Т-клітинного рецептору (ТСЕ-Т) або будь- якою їх комбінацією. Ці терапевтичні агенти можуть мати форму сполук, антитіл, поліпептидів або полінуклеотидів. У одному з варіантів здійснення у заявці запропонований продукт, що містить сполуку, описану у даному документі, та додатковий терапевтичний агент у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування у терапії.
У контексті даного документу мається на увазі, що термін "хіміотерапевтичний агент" або "хіміотерапевтичний препарат" (або "хіміотерапія" у випадку лікування хіміотерапевтичним
Зо агентом) охоплює будь-яку небілкову (тобто непептидну) хімічну сполуку, придатну для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають, не обмежуючись перерахованим: алкілуючі агенти, такі як тіотепа та циклофосфамід (СУТОХАМЄ); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан та піпосульфан; азиридини, такі як бензодепа, карбоквон, метуредепа та уредепа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи алтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід /-( та триметилолмеламін; ацетогеніни, особливо буллатацин та буллатацинон; камптотецин, включаючи синтетичний аналог топотекан; бріостатин, калістатин; СС-1065, включаючи його синтетичні аналоги адоцелезин, карцелізин та біцелезин; криптофіцини, зокрема, криптофіцин 1 та криптофіцин 8; доластатин; дуокарміцин, включаючи його синтетичні аналоги КУУ-2189 та
СВІ-ТМІ; елеутеробін; 5-азацитидин; панкратистатин; саркодиктіїн; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамід, глюфосфамід, евофосфамід, бендамустин, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксиду гідрохлорид, мелфалан, новембіцин, фенестерин, преднімустин, трофосфамід та урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, форемустин, ломустин, німустин та ранімустин; антибіотики, такі як ендіїнові антибіотики (наприклад, каліхіміцин, особливо, каліхіміцин гамма і та каліхіміцин рпї!), динеміцин, включаючи динеміцин А, біфосфонати, такі як хлодронат, еспераміцин, хромофор неокарциностатин та споріднені хромпротеїнові антибіотики хромофори, аклациноміцини, актиноміцин, аутраміцин, азасерін, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карзинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -норлейцин, доксорубіцин (включаючи морфолінодоксорубіцин, ціаноморфолінодоксорубіцин, 2-піролінодоксорубіцин та деоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцелломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолова кислота, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин та зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат та 5-фторурацил (5-Е)); аналоги фолієвої кислоти, такі як демоптерин, метотрексат, птероптерин та триметрексат; аналоги ппурину, такі як флударабін, 6- меркаптопурин, тіаміприн та тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, 6- азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін (та флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолона пропіонат, епітіостанол, бо мепітіостан та тестолактон; засоби, що пригнічують функції наднирковиків, такі як аміноглутетимід, мітотан та трилостан; компенсатори фолієвої кислоти, такі як фолінова кислота; радіотерапевтичні агенти, такі як радій-223; трихотхецини, особливо 7-2 токсин, верракурин А, роридин А та ангуідин; таксоїди, такі як паклітаксел (ТАХОЇІ У), абраксан, доцетаксел (ТАХОТЕКЕ"), кабазитаксел, ВІМО-014, тезетаксел; аналоги платини, такі як цисплатин та карбоплатин, МОС-6004 наноплатин; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінова кислота; енілурацил; амсакрин; гестрабуцил; бісантрен; едатрексат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; елліптинуму ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовина; лентинан; лейковорин; лонідамін; майтанзиноїди, такі як майтанзин та анзамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопідамол; нітракрин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; фторпіримідин; фолінова кислота; подофілінова кислота; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахарид-К (РЗК); разоксан; ризоксин; сизофиран; спірогерманій; тенуазонова кислота; трабектедин, триазиквон; 2,2'2"-трихлортриміламін; уретан; віндезин; дакарбазин; манномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид (Ага-С"); циклофосфамід; тіотепа; хлорамбуцил; гемцитабін (ЗЕМ2АКУ); б-тіогуанін; меркаптопурин; метотрексат; вінбластин; препарати платини; етопозид (МР-16); іфосфамід; мітроксантрон; ванкристин; вінорелбін (МАМЕЇВІМЕЄУ); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; кселода; ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоїзомерази КЕ 2000; дифторметилорнітин (ОЕМО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота; капецитабін; МОС-1031;
ЕОГРІКІ (фторурацил, лейковорин та іринотекан); та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з перерахованих вище.
Описана у даному документі сполука може бути використана або комбінована з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. За своїм механізмом дії терапевтичні агенти можуть бути класифіковані, наприклад, на наступні групи: антиметаболіти/протиракові агенти, такі як аналоги піримідину флоксуридин, капецитабін, цитарабін, СРХ-351 (ліпосомальний цитарабін, даунорубіцин) та ТА5-118; аналоги пурину, антагоністи фолієвої кислоти (такі як пралатрексат) та споріднені інгібітори; антипроліферативні/антимітотичні агенти, у тому числі продукти природного походження, такі як алкалоїди барвінку (вінбластин, вінкристин) та агенти, що руйнують мікротрубочки, такі як таксан (паклітаксел, доцетаксел), вінбластин, нокодазол, епотилони, вінорелбін (МАМЕЇ ВІМЕ-) та епіподофілотоксини (етопозид, теніпозид);
ДНК-пошкоджуючі агенти, такі як актиноміцин, амсакрин, бусульфан, карбоплатин, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід (СУТОХАМУ), дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, іфосфамід, мелфалан, мерхлоретамін, мітоміцин С, мітоксантрон, нітрозосечовина, прокарбазин, таксол, таксотер, теніпозид, етопозид та триетилентіофосфорамід; агенти, гіпометилюючі ДНК, такі як гуадецитабін (501-110), АБТХ727; антибіотики, такі як дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин, антрацикліни, мітоксантрон, блеоміцини, плікаміцин (мітраміцин); ферменти, такі як І -аспарагіназа, яка системно метаболізує І -аспарагін та позбавляє його клітини, не здатні синтезувати свій власний аспарагін; антитромбоцитарні засоби;
ДНКІ олігонуклеотиди, націлені на Всі-2, такі як РМТ2258; агенти, активуючі або реактивуючі латентний вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), такі як панобіностат та ромідепсин; стимулятори аспарагінази, такі як крисантаспаза (Егміпазеф) та ОСКАРА (ЕКУ-001, ЕНУ-
А5Р), каласпаргаза пегол; інгібітори пан-Тт/К, КОБ5Б1 та АЇ К, такі як ентректиніб, ТРХ-0005; інгібітори кінази анапластичної лімфоми (АГ К), такі як алектиніб, церитиніб; антипроліферативні/антимітотичні алкілуючі агенти, такі як азотисті іприти циклофосфамід та аналоги (мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмеламін, тіотепа), алкілнітрозосечовини (кармустин) та аналоги, стрептозоцин та триазени (дакарбазин); антипроліферативні/"антимітотичні антиметаболіти, такі як аналоги фолієвої кислоти (метотрексат); комплексні сполуки платини (цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин), прокарбазин, гідроксисечовина, мітотан та аміноглютетимід; гормони, аналоги гормонів (естроген, тамоксифен, гозерелін, бікалутамід та нілутамід) та інгібітори ароматази (летрозол та анастрозол); антикоагулянти, такі як гепарин, синтетичні солі гепарину та інші інгібітори тромбіну ; фібринолітичні агенти, такі як тканинний активатор плазміногену, стрептокіназа, урокіназа, 60 аспірин, дипіридамол, тиклопідин та клопідогрел;
антиміграційні агенти; антисекреторні засоби (брефельдин); імунодепресанти, такі як такролімус, сіролімус, азатіоприн та мікофенолат; інгібітори факторів росту та інгібітори фактору росту ендотелію судин; інгібітори фактору росту фібробластів, такі як ЕРА14; антитіла до МЕСЕК, такі як ІМС-3С5, СМА-011, танібірумаб; антитіла до МЕСЕ/О0І 4, такі як АВТ-165; антитіла до кадгеринів, такі як НКТ-288; антитіла до СО70О, такі як АМО-172; антитіла до білку, що містить багатий на лейцин повтор 15 (І КЕС15), такі як АВВУ-085 та
Авнах-110; блокатори ангіотензинових рецепторів, донори оксиду азоту; антисмислові олігонуклеотиди, такі як АЕС35156, ІОМІЗ-КАА5Б-2.5АхХ, Е2М-3042, ВХ-0201,
ІОМІ5Б-АВ-2.58АХх, ВР-100 (прексигеберсен), ІОМІ5-5ТАТЗ-2.5АХх; олігонуклеотиди інтерферуючих ДНК, такі як РМТ2258, А2О-9150; антитіла до АМО-2, такі як МЕОІЗ617 та І! 3127804; антитіла до АМО-1/АМИ-2, такі як АМО-780; антитіла до МЕТ/ЕСЕЕ, такі як І! 3164530; антитіла до ЕСЕК, такі як АВТ-414, АМО-595, нецитумумаб, АВВМУ-221, депатуксизумаб, мафодотин (АВТ-414), томузотуксимаб, АВТ-806, вектибікс, модотуксимаб, ЕМ-1929; антитіла до С5Е1Е, такі як емактузумаб, І 3022855, АМО-820, ЕРА-008 (кабіралізумаб); антитіла до СО40, такі як КЕС7876, ЗЕА-СО040, АРХ-005М, АВВМ-428; антитіла до ендогліну, такі як ТКС105 (каротуксимаб); антитіла до СО45, такі як 131І-ВС8 (ломаб-В); антитіла до НЕКЗ, такі як ГОМ716, 55К2849330; антитіла до НЕК, такі як маргетуксимаб, МЕ0БІ4276, ВАТ-8001; антитіла до НГА-ОБК, такі як ІММО-11 4; антитіла до ІІ -3, такі як УМО-56022473; антитіла до ОХ40, такі як МЕ0БІЄ469, МЕ0БІбЄ383, МЕОІО562 (таволіксизумаб), МОХАКО916, РЕ-
Зо 04518600, НОа-7888, С15К-3174998, ІМСАСМ1949, ВМ5-986178, СВА-8383, АВВМУ-368; антитіла до ЕрпАЗ, такі як КВ-004; антитіла до СО20, такі як обінутузумаб, ІМ-002; антитіла до СО20/СО3, такі як КС7828; антитіла до СОЗ37, такі як А567Е, отлертузумаб (ТКИ-016); антитіла до ЕМРРЗ, такі як АС5-16СЗЕ; антитіла до ЕСЕК-3, такі як І 3076226, В-701; антитіла до ЕСЕК-2, такі як САГ-Е2; антитіла до С5, такі як А ХМ-1210; антитіла до СО27, такі як варлілумаб (СОХ-1127); антитіла до ТКОР-2, такі як ІММО-132; антитіла до МКОоз2а, такі як моналізумаб; антитіла до МІ5ТА, такі як НМВО-002; антитіла до РМКІС, такі як СОМ-701; антитіла до ЕРСАМ, такі як МВ4-845; антитіла до ВСМА, такі як З5К-2857916; антитіла до СЕА, такі як КО-7813; антитіла до кластеру диференціювання З (СО3), такі як МО0О15; антитіла до рецептору фолієвої кислоти альфа, такі як ІМОМ853; інгібітори МС --1, такі як АМО-176, АМОа-397, 5-64315 та А2О-5991, 483-І М, А-1210477, ОМІ- 77, УКм-5-037; інгібітори ерпаг, такі як ММ-310; антитіла до І АС-3, такі як релатлімаб (0МО-4482), І дС-525, МК-4280, ВЕСМ-3767; інгібітори кінази га//ЕСЕР, такі як КАБ-265; інгібітори білку полікомб (ЕЕБ), такі як МАКб83; антитіла до білку активації фібробластів (ЕАР)ЛІ -2Е, такі як Ко7461; антитіла до білку активації фібробластів (ГАРУТКАЇ-К2, такі як КО7386; антитіла до фукозил-СМІ, такі як ВМ5-986012; інгібітори МАР-кінази р38, такі як раліметиніб; інгібітори РЕМТІ, такі як М5203; 60 інгібітори сфінгозинкінази 2 (ЗК2), такі як опаганіб;
інгібітори РІ Т3-ІТО, такі як ВСІ-332; стимулятори ядерного фактору-2, подібного еритроїдному деривату-2, такі як омавелоксолон (КТА-408); інгібітори тропоміозин-рецепторної кінази (ТРЕК), такі як ОХО-195, ОМО-7579; антитіла до ІСО5, такі як УТХ-2011, 5К3359609; антитіла до ОК5 (ТКАЇІ 2), такі як О5-8273; антитіла до 502, такі як АРМ-301; антитіла до інтерлейкіна- 17 (1І-17), такі як СУМ-112; антитіла до карбоангідрази ІХ, такі як ТХ-250; аттенукін (абепикіпе) до СОЗ8, такий як ТАК573З; антитіла до муцину-1, такі як гатипотузумаб; інгібітори муцину-1, такі як 50О-203-26; інгібітори білюу МАКСКУ, такі як ВІО-11006; антагоністи фолієвої кислоти, такі як арфолітиксорин; інгібітори галектину-3, такі як ЗК-МО-02; інгібітори фосфорильованої РбВ8, такі як ЕХ-5902; модулятори СЮ95/ТМЕ, такі як офранерген обаденовек; інгібітори РІЗК/ АКИТТОКЕ, такі як АВТІ -0812; інгібітори пан-РІМ-кінази, такі як ІМСВ-053914; стимулятори гену ІІ -12, такі як ЕСЕМ-001, тавокіноген, телсеплазмід; інгібітори білку теплового шоку НЗРОО, такі як ТА5Б-116, РЕМ-866; антагоністи МЕСЕ/НОРБ, такі як МР-0250; інгібітори тирозинкінази ЗУК/гирозинкінази РІ Т3, такі як ТАК-659; інгібітори тирозинкінази ЗУК/гирозинкінази УАК, такі як АБМ-002; тирозинкіназа РІ Т3, така як ЕЕ-10101; ліганд ЕМ5-подібної тирозинкінази З (РІ ТЗІ), такий як СОХ-301; інгібітори ЕГТЗ/МЕКТ, такі як Е-6201; антагоніст І--24, такий як АО-ЇІ 24; агоністи КІС-ЇІ, такі як КОТ-100;
Зо стимулятори аеролізину, такі як топсалізин; інгібітори Р-глікопротеїну 1, такі як НМ-30О181А; антагоністи СБЕ-1, такі як АККУ-382, ВІ 727-945; інгібітори ССКЗ8, такі як І-309, 58-649701, На-1013, ВАР-310; антитіла до мезотеліну, такі як ЗЕЇ -403; стимулятори тимідинкінази, такі як аглатимаген бесаденовец; інгібітори Роіо-подібної кінази 1, такі як РСМ-075; агоністи ТІ К-7, такі як ТМХ-101 (іміквімод); інгібітори МЕООЗВ8, такі як певонедистат (МІ М-4924), ТА5-4464; плейотропні модулятори шляху, такі як авадомід (СС-122); інгібітори ЕохМІі, такі як тіострептон; антитіла до МОСТІ, такі як Мар-АВ-20.5; антитіла до СОЗ8, такі як ізатуксимаб, МОН-202; інгібітори ОВАТ, такі як ТАК-243; інгібітори тирозинкінази 5гс, такі як МАЇ -201; інгібітори МОАС/НК, такі як МОА-1102; інгібітори ВЕАР/РІЗК, такі як АБМ-003; інгібітори Еп4а, такі як рохінитіб, егТ226; стимулятори гену ТР53, такі як аа-роз; інгібітори РО-І1/ЕСЕЕ, такі як зМ5-1480; інгібітори рецептора ретиноєвої кислоти альфа (КАКАО), такі як 5У-1425; інгібітори ЗІКТЗ, такі як УС8-02; інгібітори ліганду стромального клітинного фактору 1, такі як олаптесед пегол (МОХ-А12); модулятори рецептора ІІ--4, такі як МОМА-55; стимулятори аргінази І, такі як пегзиларгіназа; інгібітор топоізомерази І/нгібітори фактору, що індукується гіпоксією, 1-альфа, такі як РЕС-
ЗМЗ38 (фіртекан пегол); інгібітори фактору, що індукується гіпоксією, 1-альфа, такі як РТ-2977, РТ-2385; агоністи СО122, такі як МКТА-214; стимулятори білку-супресору пухлин ро, такі як кеветрин; 60 інгібітори р5З-зв'язуючого білку Мат4/Матае, такі як АЇКМ-6924;
інгібітори кінезинового білку веретена (К5Р), такі як філанезиб (АККУ-520); інгібітори злитого білку СО80-їс, такі як ЕРТ-155; інгібітори меніну та лейкозу змішаної лінійності (МІ І), такі як КО-539; агоністи х-рецепторів печінки, такі як КОХ-104; агоністи 1-10, такі як АМ-0010; інгібітори ЕСЕРУЕГЬВ-2, такі як варлітиніб; інгібітори МЕСЕК/РОСЕЕ, такі як вороланіоб; інгібітори ІКАКА, такі як СА-4948; антитіла до ТІ К-2, такі як ОРМ-305; модулятори кальмодуліну, такі як СВР-501; антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, такі як релакорилант (СОКТ-125134); інгібітори вторинного мітохондріального активатору каспаз (ЗМАС), такі як ВІ-891065; модулятори лактоферрину, такі як СТХ-315; антагоністи тирозинкінази Кі/рецептора РОСЕ-альфа, таких як ОСС-2618; інгібітори КІТ, такі як РІ Х-9486; інгібітори експортину 1, такі як елтанексор; інгібітори ЕСЕК/ЕтрВО/ЕРрпБаА, такі як тезеватиніб; антитіла до СОЗ33, такі як ІМОМ-779; антитіла до КМА, такі як МОХ-1097; антитіла до ТІМ-3, такі як ТОК-022, І Х-3321367, МВО-453; антитіла до СО55, такі як РАТ-5С1; антитіла до РОМА, такі як АТІ-101; антитіла до СО100, такі як МХ-15; антитіла до ЕРНАЗ, такі як фібатузумаб; антитіла до ЕгГбб, такі як СОХ-3379, НІ Х-02, серибантумаб; антитіла до АРКІЇ,, такі як ВІОМ-1301; антитіла до Тідії, такі як ВМ5-986207, НОа-6058; інгібітори гену СН5Т15, такі як ЗТММ-О1; інгібітори КАБ, такі як МЕО-100;
Зо антагоніст рецептору соматостатину, такий як ОР5-201; стимулятори гену СЕВРА, такі як МТ -501; модулятори гену ОККЗ, такі як МТО-201; інгібітори р7о56К, такі як М5С23633184А; інгібітори метіонінамінопептидази 2 (МеїгАРЗ), такі як М8891, АРІ -1202; інгібітори аргінін-М-метилтрансферази 5, такі як З5К-3326595; антитіла до білку 1 програмованої клітинної смерті (анти-РО-1), такі як ніволумаб (ОРОІМОФ), вМ5-936558, МОХ-1106), пембролізумаб (КЕУТКОрАФ, МК-3477, 5СН-900475, ламбролізумаб,
Мо СА5З1374853-91-4), підилізумаб, РЕ-06801591, ВСВ-АЗ17, СІ 5-010 (МУВР-3055), АК-103 (НХ- 008), МаА-012, ВІ-754091, ВЕСМ-2810 (цеміплімаб), АСЕМ-2034, 495-001, 9М9-63723283, генолімзумаб (СВТ-501), 1 7М-009, ВСО-100, І М-3300054, 5НА-1201, ВАТ-1306 та антитіла до ліганду програмованої клітинної смерті 1 (анти-РО-І1), такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОЇ 3280А), дурвалумаб (МЕОІ4736), авелумаб, СК-301, (М5ВО010718С), МЕ0ІОб6В8О, СХ-072,
СвтТ-502, РОВ-001 (спарталізумаб), Т5Е-042 (достарлімаб), У7Х-4014, ВаВ-АЗ33, ЗНА-1316,
Сб5-1001 (М/ВР-3155, КМ-035, ІВІ-308, ЕА?-053 та МОХ1105-01; антагоністи РО-І 1/Л/І5ТА, такі як СА-170; антитіла до РО-Г1/ТОЕВД, такі як М7824; антитіла до трансферрину, такі як СХ-2029; антитіла до ІІ--8 (інтерлейкіну-8), такі як НиМах-Іпат; інгібітори АТМ (атаксии-телеангіектазії), такі як А2ОО156; інгібітори СНКІ, такі як ЗОС-0575, І 2606368 (прексасертиб), ЗКА7З37, КО7741 (СНКІ1/2); антагоністи СХСКА, такі як ВІ -8040, І 2510924, буриксафор (Т5-0054), ХАР-0О02, ХАР-001-
ІО; інгібітори ЕХНАЗ, такі як З5К2816126; інгібітори НЕК, такі як нератиніб, тукатиніб (ОМТ-380); інгібітори КОМТІ, такі як ОКУ-1001, ІМа-7289, ІМСВ-59872, СЗК-2879552; антагоністи СХСК2, такі як А2О-5069; антитіла до ЗМ-С5БЕ, такі як лензилумаб; інгібітори ДНК-залежних протеїнкіназ, такі як М5С2490484А (недисертиб), УХ-984, АбвіоОМА (01-01); бо інгібітори протеїнкінази С (РКС), такі як І Х5-196 та сотрастаурин;
селективні супресори естрогенових рецепторів (ЗЕКО), такі як фулвестрант (РазіодехФф)),
КОоб6046, КОо6047, елацестрант (КАО-1901) та А2О9496; селективні ковалентні антагоністи естрогенових рецепторів (ЗЕКСА), такі як НЗВ-6545; селективний модулятор андрогенових рецепторів (ЗАКМ), такий як ЗТХ-024 та даролутамід; антагоністи кінази трансформуючого фактору росту-бета (ТОБЕ-бета), такі як галунісертиб; антитіла до трансформуючого фактору росту-бета (ТОЕ-бета), такі як І 3022859, МІ5793 та
ХОМА 089; біспецифічні антитіла, такі як ММ-141 (І4Б-1/ЕтВ3), ММ-111 (Епг/Егб3),. УМО-64052781 (С019/С603), РАБ-343 (С0-137/НЕН2г), АРМ26 (ВСМА/СО16А), 9УМО-61186372 (ЕСЕВ/СМЕТ),
АМО-211 (СЕА/СОЗ), ва7в802 (СЕА/СОЗ), ЕНУ-974 (СО3/ОРСЗ) ванцизумаб (ангіопоетини//ЕСРЕ), РЕ-06671008 (кадгерини/СО3), АРМ-13 (С0О16/С6О030), АРМО436 (20123/С203), флотетузумаб (С0123/С603), КЕСМ-1979 (С020/С03), МОЇ А-117 (СОЗ/СІ ЕС12А),
МОЇ А-128 (НЕН2/НЕВЗ), 9УМ.-0819, УМО-7564 (СОЗ/пете), АМОа-757 (0113-6203), МЕ0О-013 (РО-
ІЛ АС-3), АК-104 (СТІ А-4/Р0р-1), АМа-330 (С033/003), АМОа-420 (ВСМА/С0О3), ВІ-836880 (МЕРС/АМИг), УМО-63709178 (С0123/203), МІ 0-007 (СОЗ/9рАЗЗ) та МО0О-009 (СО3/В7НЗ); мутантні селективні інгібітори ЕСЕК, такі як РЕ-06747775, ЕСЕ816 (назартиніб), АБРВ8273,
АСЕА-0010 та ВІ-1482694; антитіла до СІТК (глюкокортикоїд-індукований рецептор сімейства фактору некрозу пухлини), такі як МЕОІ1873, ЕРА-154, ІМСАСМ-1876, ТАХ-518, ВМ5-986156, МК-1248 та СУУМ- 20323; антитіла до дельта-подібного ліганду білку З (ОБ 3), такі як ровалпітузумаб тезирин; антитіла до кластерину, такі як АВ-1685; антитіла до ефрину-А4 (ЕЕМАЗ), такі як РЕ-06647263; антитіла до КАМКІ,., такі як деносумаб; антитіла до мезотеліну, такі як ВМ5-986148 та антитіло до МБ М-ММАЕ; антитіла до натрій-фосфатного котранспортеру 28 (МарРаВ), такі як ліфастузумаб; антитіла до с-Меї, такі як АВВМ-399; антагоністи аденозинового рецептору АЗ2А, такі як СРІ-444, А7О-4635, преладенант та РВЕ- 509;
Зо інгібітори альфа-кетоглутаратдегідрогенази (КООН), такі як СРІ-613; інгібітори ХРО, такі як селінексор (КРТ-330); інгібітори ізоцитратдегідрогенази 2 (ІОН?2), такі як енасиденіб (АС-221); інгібітори ІОН, такі як АС-120 та АС-881 (ІОН! та ІОН), ІОН-305 та ВАУ-1436032; модулятори рецептору інтерлейкіну-З (ІІ -ЗК), такі як 5І -401; стимулятори аргініндезімінази, такі як пегаргіміназа (АБІ-РЕС-20); кон'югати антитіло-лікарський засіб, такі як МІ МО264 (анти-сСсС, гуанілатциклаза С), Т-ОМІ1 (трастузумаб емтанзин, Каайсусіа), мілатузумаб-доксорубіцин (пС2б074-0ОХ), брентуксимаб ведотин, ОСОТ29805, полатузумаб ведотин, 5ХОМ-СО70А, 5БИМ-СО19А, інотузумаб озогаміцин, лорвотузумаб мертанзин, ЗАКЗ419, ізактузумаб говітекан, енфортумаб ведотин (АБО-22МЕ),
АБО-15МЕ, 0005-8201 ((трастузумаб дерукстекан), 225Ас-лінтузумаб, И3-1402, 1771 ц- тетраксетан-тетулома, тисотумаб ведотин, анетумаб равтансин, СХ-2009, 5АВ-566658, М/-0101, полатузумаб ведотин та АВВМУ-0О85; інгібітори клаудину-18, такі як клаудиксимаб; інгібітори р-катеніну, такі як СМУР-291; антитіла до СО73, такі як МЕ0БІ-9447 (олеклумаб), СРХ-006, ІРН-53, ВМ5-986179 та МАМ- 930; антагоністи СО7З, такі як АВ-680, РОВ-12379, РОВ-12441, РЗВ-12425 та СВ-7О8; антагоністи СО39/С073, такі як РВЕ-1662; інгібітори хемокінового рецептору 2 (ССЕ), такі як РЕ-04136309, СОСХ-872 та ВМ5-813160 (ССА2/ССВ5); інгібітори тимідилатсинтази, такі як ОМХ-0801; інгібітори АГК/КО51, такі як лорлатиніб; інгібітори танкірази, такі як 5007-І К; інгібітори р5З-зв'язуючого білку Мат, такі як СМО-097 та НОМ-201; інгібітори с-РІМ, такі як РІМ447; інгібітори ВКАБЕ, такі як дабрафеніб, вемурафеніб, енкорафеніб (І Х818) та РІ Х8394; інгібітори сфінгозинкінази-2 (5К2), такі як УеїїмаФ (АВС294640); інгібітори клітинного циклу, такі як селуметиніб (МЕКТ1Т/2) та сапацитабін; інгібітори АКТ, такі як МК-2206, іпатасертиб, афуресертиб, А2О5363 та АКО-092, 60 капівасертиб та трицирибін;
інгібітори анти-СТІ А-4 (цитотоксичний Т-лімфоцитарний білок-4), такі як тремелімумаб,
АСЕМ-1884 та ВМ5-986218; інгібітори с-МЕТ, такі як АМО-337, саволітиніб, тивантиніб (АКО-197), капматиніб та тепотиніб, АВТ-700, АС213, АМОа-208, УМО-38877618 (ОМО-1), мерестиніб та НОР-8361; інгібітори с-Ммеї//ЕСЕРЕ, такі як ВМ5-817378 та ТА5-115; інгібітори с-МеуКОМ, такі як ВМ5-777607; інгібітори ВКАР/ЕСЕБЕ, такі як ВОВ-283; інгібітори Беог/абі, такі як ребастиніб, асцимініб; інгібітори МУІК1/ММКа, такі як еєТ-508; інгібітор тТОЕ/стимулятори цитохрому Р450 ЗА4, такі як ТУМЕ-88; інгібітори лізиндеметилази-1 (І 501), такі як СС-90011; інгібітори Рап-КАБЕ, такі як 3009120, І ХН254 та ТАК-580; інгібітори Каг/МЕК, такі як КО7304; інгібітори СЗЕТЕМІТ та РІ Т3, такі як пексидартиніб (РІ Х3397); інгібітори кіназ, такі як вандетаніб; антагоністи Е-селектину, такі як ЗМІ-1271; індуктори диференціювання, такі як третиноїн; інгібітори рецептора епідермального фактору росту (ЕСЕК), такі як осимертиніб (А2О-9291); інгібітори топоізомерази, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, дактиноміцин, еніпозид, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, іринотекан, мітоксантрон, піксантрон, собузоксан, топотекан, іринотекан, ММ-398 (ліпосомальний іринотекан), возароксин та сРХ-150, альдоксорубіцин, АК- 67, мавелертиніб, А5Т-2818, авітиніб (АСЕА-0010) та ірофулвен (МОІ-114); кортикостероїди, такі як кортизон, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізон та преднізолон; інгібітори кінази, що приймає участь у передачі сигналів факторами росту; аналоги нуклеозидів, такі як ОЕР-10917; інгібітори АХхі, такі як ВОВ-324 (бемцентиніб) та 5І С-0211; інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ-054329, ІМСВО57643, ТЕМ-010, А20О-5153, АВТ-767, ВМ5-986158,
Сбб-90010, 255К525762 (молібресиб), МНУУЮ-870, О0М-207, са5кК-2820151, а5К-1210151А,
Зо 2вб246, 780260, 7ЕМЗ3694, ЕТ-1101, ВОа-6146, С2О-90010, мівебресиб, ВІ-894999, РІ Х-2853,
РІ Х-51107, СРІ-0610 та 55-5829; інгібітори РАКР, такі як олапариб, рукапариб, веліпариб, талазопариб, АВТ-767 та ВОВ-290; інгібітори протеасом, такі як іксазоміб, карфілзоміб (Кургоїї5Ф), маризоміоб; інгібітори глутамінази, такі як СВ-839; вакцини, такі як пептидна вакцина ТО-01 (ВАБ), СА Е-301, СА Е-302, пеїїрерітиї-5,
ЗигмахмМм, О5Р-7888, ТРІМ-200, РМУХ-410, МХІ-100, ОРХ-Е7, ІБА-101, 6МНР, О5БЕ-2101, даіїйпрерітш-5, 5ММ53-67/М57-КІ Н, ІМО-131; вакцини на основі бактеріальних векторів, такі як
СА5-207/5МАХ, аксалімоген філолісбак (А0Х511-001); вакцини на основі аденовірусних векторів, такі як надофараген фіраденовек; аутологічна вакцина сСроб; вакцини на основі дендритних клітин, такі як СМасіт, в5іаршідепсеІ-Т, ейариідепсеІ-Т, 511-701, Вв5КО1ТМ, госаршідепсеІ-Т (АС5-003), ОСМАС, СмМас!", віаршдепсе!-Т, ейгаршіаєпсе!-Т, 851-701, ВБ5КО1 М,
АОХ5З31-142; онколітичні вакцини, такі як талімоген лахерпарепвек, пексастимоген девацирепвек, 5 -ОМС1, Ма1-МАЗ, парвовірус Н-1, РгозіАгак, енаденотуцирев, МО1ТМАЗ, АБМ- 002 (Та-1042); терапевтичні вакцини, такі як СМАС-301, СМР-001, РЕ-О6753512, МВІ-1901, ТО- 4010, РгозсамМах"М; вакцини на основі пухлинних клітин, такі як Мід (ІМО-14205), вакцина
Опсодиезі-І; жива ослаблена вакцина на основі рекомбінантного поліовірусу, серотип 1, така як
РМ5-КІРО; адаглоксад симоленін; МЕБІ-0457; ЮОРМ-001 отримана з пухлини, збагачена аутофагосомами протиракова вакцина; вакцини на основі РНК, такі як СМ-9209, І М-305; вакцини на основі ДНК, такі як МЕОБІ-0457, ММІ-816, ІМО-5401; вакцина на основі модифікованого вірусу осповакцини штаму АпКага, що експресує ро53, така як ММА-рб53; ОРХ-5игмімас; ВгіамМах м; (1- 6301; СІ-6207; та СІ-4000; антитіла до 01 І 4 (дельта-подібний ліганд 4), такі як демцизумаб; інгібітори ЗТАТ-3, такі як напабуказин (ВВІ-608); інгібітори АТФази ро7, такі як СВ-5083; інгібітори рецептора 5тооїйепей (ЗМО), такі як ОдотлоФ (сонідегіб, раніше ГОБЕ-225),
ГЕО506, вісмодегіб (5000-0449), ВМ5-833923, гласдегіб (РЕ-04449913), 12940680 та ітраконазол; модулятори ліганду інтерферону альфа, такі як інтерферон альфа-2р, біоаналог інтерферону альфа-г2а (Віодепотісв), ропегінтерферон альфа-265 (АОР-2014, Р-1101, РЕС ІЕМ бо альфа-2б), мультиферон (АГапаїме, мігадеп), інтерферон альфа 16, Коїегоп-А (Саптегоп, Ко-25-
3036), інтерферон альфа-2а наступний біологічний (Віозіди5) (Іптшад, Інтер 2А), біоподібний лікарський препарат інтерферон альфа-25 (Віозідиє - Віоїегоп, Спорпегоп, Сапараг, Веїїпад
Каміп Тесипоіоду - Каїегоп), АМаїегопе, пегільований інтерферон альфа-16, біоподібний лікарський препарат пегінтерферон альфа-25 (Атеда), рекомбінантний людський інтерферон альфа-15, рекомбінантний людський інтерферон альфа-2а, рекомбінантний людський інтерферон альфа-2р, кон'югат велтузумаб-ІРМ альфа 2Б, Бупамах (50-101) та інтерферон альфа-пі (Нитоїегоп, 5М-10500, Зитіегоп); модулятори ліганду інтерферону-гамма, такі як інтерферон-гамма (ОН-6000, Одатта 100); модулятори рецептора ІІ -6, такі як тоцилізумаб, силтуксимаб та А5Б-101 (С8-06-02, ІМХ-О- 101); модулятори теломерази, такі як тертомотид (5МУ-1001, НА-2802, Кіамах) та іметелстат (СКМ- 163, УМО-63935937); інгібітори ДНК-метилтрансфераз, такі як темозоломід (ССКО-81045), децитабін, гуадецитабін (5-110, 501-110), КАХ-0402, ВХ-3117, ААХ-001 та азацитидин; інгібітори ДНК-гірази, такі як піксантрон та собузоксан; інгібітори білку сімейства Всі-2, такі як АВТ-263, венетоклакс (АВТ-199), АВТ-737 та АТ-101; інгібітори Моїсй, такі як 3039478 (кренігацестат), тарекстумаб (анти-Моїсп2/3) та ВМ5- 906024; інгібітори проти міостатину, такі як ландогрозумаб; стимулятори гіалуронідази, такі як РЕСРН-20О; інгібітори шляху МУпі, такі як ЗМ-04755, РАІ-724 та МУМТ-974; інгібітори гамма-секретази, такі як РЕ-03084014, МК-0752 та КО-4929097; інгібітори Сгр-2 (білок-2, зв'язаний з рецептором фактору росту), такі як ВР1001; сполуки, що індукують шлях ТКАЇЇ,, такі як ОМС201 та АВВУ-621; інгібітори кінази фокальної адгезії, такі як М5-4718, дефактиніб та 55К2256098; інгібітори педдепоод, такі як саридегіб, сонідегіб (І ОЕ225), гласдегіб та вісмодегіб; інгібітори кінази Анєгога, такі як алісертиб (МІ М-8237) та А2О-2811, АМО-900, барасертиб та
ЕММО-2076; модулятори Н5РВІ (білок теплового шоку 27, НЗР27), такі як бривудин та апаторсен; інгібітори АТЕ, такі як ВАУ-937, А2О6738, А70О6783, УХ-803, УХ-970 (берзосертиб) та УХ- 970; інгібітори тт, такі як сапанісертиб та вістусертиб (А2О2014) та МЕ-344; інгібітори тТОг/РІЗК, такі як гедатолісиб, 55К2141795, оміпалісиб та КОб114; інгібітори Но5ро0, такі як АОУ922, оналеспіб (АТ13387), 5МХ-2112, 5МХ5422; інгібітори мишачого подвійного (тат2) онкогену, такі як 05-303265, Ва7775, АМОИ-232,
НОМ201 та ідасанутлін (КФС7388); агоністи СО137, такі як урелумаб, утомілумаб (РЕ-05082566); агоністи ЗТІМО, такі як АБО-5100 (МІМУ-815), 58-11285, МК-1454, 58-8291, даусАова8, авзк-532, 5УМ-5ТІМОа, М5А-1, 5А8-8291; інгібітори ЕСЕК, такі як ЕСОБЕ-401, ІМСВ-054828, ВАМУ-1163877, АЙ0р4547, )МО-42756493,
І у2874455 та ЮОебіо-1347; інгібітори синтази жирних кислот (ЕАЗМ), такі як ТМВ-2640; моноклональні антитіла до КІРК, такі як лірилумаб (ІРН-2102) та ІРН-4102; інгібітори антигену СО19, такі як МОК208, МЕОІ-551, АЕРМ-11 та інебілізумаб; препарати, що зв'язують СО44, такі як Аб; інгібітори протеїнфосфатази 2А (РРІА), такі як І В-100; інгібітори СУР17, такі як севітеронел (МТ-464), АБМ-001, О0М-204, СЕС920 та абіратерону ацетат; агоністи ЕХЕ, такі як ІЕХ4204;
БО антагоністи пПеддепод/5єтооїйепеа (пп/5то), такі як таладегіб та патидегіб; модулятори комплементу С3, такі як Іпргіте РОС; агоністи ІІ -15, такі як А Т-803, МКТВ-255 та пеніІ-15; інгібітори Е7Н2 (посилювач гомологу 7е5і2е 2), такі як таземетостат, СРІ-1205, С5К-2816126; онколітичні віруси, такі як пелареореп, СО-0070, терапія ММ-МІ5, НемМ-1716, 05-1647, МСМ- 01, ОМСО5-102, ТВІ-1401, тасаденотурев (ОМХ-2401), воцимаген аміретрорепвек, КР-1, СМА21,
Сеїумії, ГОда-703 та ОВР-301; інгібітори ООТІІ (гістонової метилтрансферази), такі як пінометостат (ЕР2-5676); токсини, такі як холерний токсин, рицин, екзотоксин Рзейдотопав, токсин аденілатциклази
ВогаєїеїІа репиввів, токсин дифтерії та активатори каспази; 60 ДНК-плазміди, такі як ВС-819;
інгібітори РІ.К 1, 2 та 3, такі як воласертиб (РІ КІ); інгібітори МЕЕТ, такі як А2О1775 (адавосертиб); інгібітори ЕПо-кінази (КОСК), такі як АТ13148 та КОО25; інгібітори ЕРК, такі як ЗОС-0994, | 3214996 та МК-8353; інгібітори ІАР, такі як А5ТХ660, дебріо-1143, біринапант, АРО-1387 та І СІ -161; інгібітори РНК-полімерази, такі як лурбінектин (РМ-1183) та СХ-5461; інгібітори тубуліну, такі як РМ-184, ВАЇ -101553 (лізаванбулін), ОХІ-4503, флуорапацин (АС- 0001) та плінабулін; агоністи ТоїІ-подібного рецептору 4 (ТІ 4), такі як 5100, 55К1795091 та РЕРА-10; інгібітори фактору елонгації 1-альфа 2, такі як плітидепсин; інгібітори СЮО5, такі як АРО-101, АРО-010 та асунерцепт; інгібітори М/11, такі як ОБР-7888; інгібітори субодиниці 1 фактору сплайсингу ЗВ (ЗЕЗВІ), такі як НЗВ-8800; інгібітори, специфічні до мутантних форм РОСЕР альфа/кітТ, такі як ВІ О-285; інгібітори ЗНР-2, такі як ТМО155 (ЗНР-099), ВМО-4550, ЧАВ-3068 та КМСО-4630; або агоністи ретиноїдного 2 рецептору гамма (КОКУ), такі як І МС-55716.
Приклади інших хіміотерапевтичних препаратів, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполуками формули (І) або їх фармацевтично прийнятною сіллю, включають інгібітори топоізомерази І (камптотецин або топотекан), інгібітори топоізомерази ІІ (наприклад, дауноміцин та етопозид), алкілуючі агенти (наприклад, циклофосфамід, мелфалан та ВСМ), агенти, спрямовані на тубулін (наприклад, таксол та вінбластин), та біологічні агенти (наприклад, антитіла, такі як антитіло до СО20О, ІЕС 8, імунотоксини та цитокіни).
У деяких варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або ї(їх) фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з Кпихап?Ф (ритуксимаб) та/"або іншими агентами, що діють шляхом вибіркового вичерпування СО20-- В-клітин.
У даний винахід включені способи лікування, при яких сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з протизапальним агентом. Протизапальні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати), неспецифічні та СОХ-2-специфічні інгібітори ферменту циклооксгенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів рецептору фактору некрозу пухлини (ТМЕ), імунодепресанти та метотрексат.
Приклади НПЗП включають, не обмежуючись перерахованим, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен та напроксен натрію, диклофенак, комбінації диклофенаку натрію та мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунісал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен кальцію, кетопрофен, набуметон натрію, сульфасалазин, толметин натрію та гідроксихлорохін. Приклади
НПЗП також включають СОХ-2-специфічні інгібітори (тобто сполука, що інгібує СОХ-2 з ІСбво, щонайменше у 50 разів нижче, ніж ІСво для СОХ-1), такі як целекоксиб, валдекоксиб, люміракоксиб, еторикоксиб та/або рофекоксиб.
У додатковому варіанті здійснення протизапальний агент являє собою саліцилат.
Саліцилати включають, не обмежуючись перерахованим, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію та саліцилати холіну та магнію.
Протизапальний агент також може являти собою кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїд може бути вибраний з кортизону, дексаметазону, метилпреднізолону, преднізолону, преднізолону натрію фосфау та преднізону.
У деяких варіантах здійснення протизапальний терапевтичний агент являє собою сполуку золота, таку як ауротіомалат натрію або ауранофін.
У деяких варіантах здійснення протизапальний агент являє собою інгібітор метаболізму, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід.
У одному з варіантів здійснення сполуку(и) формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з щонайменше однією протизапальною сполукою, яка являє собою моноклональне антитіло до С5 (таке як екулізумаб або пекселізумаб), антагоністом ТМЕ, таким як ентанерцепт або інфліксимаб, який являє собою моноклональне антитіло до ТМЕ- альфа.
У одному з варіантів здійснення сполуку(и) формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації щонайменше з одним активним агентом, що являє собою імунодепресант, такий як метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн або мікофенолату мофетил.
У інших варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль 60 застосовують у комбінації з одним або більше інгібіторами фосфатидилінозитол-З3-кінази (РІЗК),
включаючи, наприклад, сполуки А, В та С (структури яких представлені нижче) або їх фармацевтично прийнятну сіль.
Сполука А Сполука В Сполука С
Е (е) о / є Ге) й ооо йо сою аа а и
НМ. М НМ. М НМ. М
Ще Щ Ще аа Ми" г
М
Х.МНн мн ХМ Мн
Сполуки А, В та С розкриті у ММО2015/017460 та ММО2015/100217. Інгібітори РІЗК включають інгібітори РІЗКУ, РІЗКО, РІЗКВ, РІЗКа та/або пан-РІЗК. Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають, не обмежуючись перерахованим, АСР-319, АЕЛА-129, АМО-319, АБ252424,
А7О8186, ВАМ 10824391, ВЕ7235, бупарлісиб (ВКМ120), ВУ 719 (алпелісиб), СН5У132799, копанлісиб (ВАМ 80-6946), дувелісиб, з0ОС-0941, щ100-0980, сеК2636771, аЗК2269557, іделалісиб (7уаеїїдФ), ІРІ-145, ІРІ-443, ІРІ-549, КАН4А141, І 294002, І М3023414, МІ М1117,
ОХМУ111А, РА799, РХ-866, КО7604, ригосертиб, КР5О0О90, таселісиб, ТО100115, ТО-1202 (умбралісиб), ТаХ221, МУХ-037, Х-339, Х-414, ХІ 147 (5БАН245408), ХІ 499, ХІ 756, вортманнін, 2ЗТК474 та сполуки, описані у УМО 2005/113556 (ІСО5), УМО 2013/052699 (Сіїеай Сайїєтода), УМО 2013/116562 (Сіїєад Саїївіода), УМО 2014/100765 (Сіїєай Саїївіода), УМО 2014/100767 (СіПеай
Саїйєтода) та УМО 2014/201409 (Сйеаа Зсіепсе5). Додаткові приклади інгібіторів РІЗК включають, не обмежуючись перерахованим, 50С-0032, 1000-0077, ІМСВ50465, КРб530 та 5ЕХ3177.
У ще одному варіанті здійснення сполука(и) формули (І) може(уть) застосовуватися у комбінації з інгібіторами тирозинкінази селезінки (ЗУК). Приклади інгібіторів БУК включають, не обмежуючись перерахованим, 6-(1Н-індазол-б-іл)-М-(4-морфолінофеніл)імідазо|1,2-а|піразин-8- амін, ВАМ-61-3606, цердулатиніб (РКТ-062607), ентосплетиніб, фостаматиніб (788), НМРІ - 523, ММР-ОАВ 205 АА, Н112, ВЗ343, таматиніб (406) та сполуки, описані у патенті США 8450321 (Сіеай Соппесіїси) та у заявці на патент США 2015/0175616.
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами тирозинкінази (ТКІ). ТКІ можуть бути націлені на рецептори епідермального фактору росту (ЕСЕК) та рецептори фактору росту фібробластів (ЕСЕ), фактору росту тромбоцитів (РОСЕ) та фактору росту ендотелію судин (МЕСЕ). Приклади ТКІ включають, не обмежуючись перерахованим, афатиніб, АКО-087, азр5878, А2О3759, А204547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гілтеритиніб (АБР-2215), ЕР-1039, НМб61713, ікотиніб,
Ко) іматиніб, КХ2-391 (5гс), лапатиніб, лестауртиніб, мідостаурин, нінтеданіб, О0М-203, осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, квізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ-012), сунітиніб та ТН-4000. У окремих варіантах здійснення ТКІ включають, не обмежуючись перерахованим, афатиніб, АКО-087 (деразантиніб), азр5878, А2О3759,
А204547, босутиніб, бригатиніб, кабозантиніб, цедираніб, креноланіб, дакомітиніб, дазатиніб, довітиніб, Е-6201, ердафітиніб, ерлотиніб, гефітиніб, гілтеритиніб (АЗР-2215), ЕР-1039,
НМб61713, ікотиніб, іматиніб, КХ2-391 (5гс), лапатиніб, лестауртиніб, ленватиніб, мідостаурин, нінтеданіб, ОЮМ-203, осимертиніб (А2О-9291), понатиніб, позіотиніб, квізартиніб, радотиніб, роцилетиніб, сульфатиніб (НМРІ -012), сунітиніб, тивозаніб, ТН-4000 та МЕОІ-575 (антитіло до
РОСЕВ).
У інших варіантах здійснення сполуку(и) формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з одним або більше інгібіторами лізилоксидазоподібного ферменту-2 (ОХ) або речовиною, яка зв'язується з ЇОХІЇ, у тому числі, наприклад, гуманізованим моноклональним антитілом (ТАБ) з ізотипом імуноглобуліну (954, направленим проти І ОХІ2 людини. Інгібітори ГОХІ. включають інгібітори ГОХІ1, ГОХІ2, ГОХІЗ, І ОХІ 4 та/або І ОХІ 5.
Приклади інгібіторів ГОХІ. включають, не обмежуючись перерахованим, антитіла, описані у УМО 2009/017833 (Агтевіо Віозсіепсе5). Приклади інгібіторів ГОХІ/2 включають, не обмежуючись перерахованим, антитіла, описані у МУЛО 2009/017833 (Агтевіо Віозсіепсе5), МО 2009/035791 (Агтезіо Віозсіепсе5) та УМО 2011/097513 (Сіїєай Віоіодісв). бо
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору 8 (ТІ К8). Приклади інгібіторів ТІ! К8 включають, не обмежуючись перерахованим, Е-6887, ІМО-4200, ІМО-8400, ІМО-9200, МСТ-465, МЕБІ-9197, мотолімод, резиквімод, УТХ-1463 та МУТХ-763.
У ще одному варіанті здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами ТоїІ-подібного рецептору 9 (ТКУ). Приклади інгібіторів ТКУ включають, не обмежуючись перерахованим, А5ЗТ-008, ІМО-2055, ІМО-2125, лефітолімод, літенімод, МОМ- 1601 та РИ -042.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ВТК (тирозинкінази Брутона). Прикладом такого інгібітору ВТК є сполука, розкрита у патенті США 7,405,295. Додаткові приклади інгібіторів ВТК включають, не обмежуючись перерахованим, (5)-6-аміно-9-(1-(бут-2-иноїл)піролідин-З-іл)- 7-(4-феноксифеніл)- 7Н-пурин-8(9Н)-он, акалабрутиніб (АСР-196), ВОВ-3111, НМ71224, ібрутиніб, М-2951 (евобрутиніб), тирабрутиніб (0МО-4059), РАМ-1008, спебрутиніб (СС-292) та ТАК-020. Додаткові приклади інгібіторів ВТК включають, не обмежуючись перерахованим, СВУ988, М7583, векабрутиніб, АКО-531, БНА-1459, ОТАММУУХН5З-12 та ТА5-5315.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ВЕТ. Прикладом такого інгібітору ВЕТ є сполука, розкрита у заявці
УМО2014/182929, повний зміст якої включено у даний документ шляхом посилання.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ТВК (ТапкК-зв'язуюча кіназа). Прикладом такого інгібітору ТВК є сполука, розкрита у УМО2016/049211.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ММР. Приклади інгібіторів ММР включають інгібітори ММРІ1-10.
Додаткові приклади інгібіторів ММРУ включають, не обмежуючись перерахованим, маримастат (88-2516), ципемастат (Ко 32-3555), (15-5745 (андекаліксимаб) та інгібітори, описані у УУО 2012/027721 (Сіїєай Віоіодісв).
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ОХ40. Прикладом такого інгібітору ОХ40 є сполука, розкрита у патенті
США 8450460, повний зміст якого включено у даний документ шляхом посилання.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібітором ЧЧАК-1. Прикладом такого інгібітору УАК-1 є сполука, розкрита у
УМО2008/109943. Приклади інших інгібіторів ЧАК включають, не обмежуючись перерахованим,
АТО283, А2О1480, барицитиніб, ВМ5-911543, федратиніб, филготиніб (І Р(з0634), гандотиніб (2784544), ІМСВО39110 (ітацитиніб), лестауртиніб, момелотиніб (СУТО0387), М5-018, пакритиніб (581518), пефіцитиніб (АБРО1Т5К), руксолітиніб, тофацитиніб (раніше - тасоцитиніб),
ІМСВО52793 та ХІ 019.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібіторами індоламін-пірол-2,3-діоксигенази (БО). Прикладом такого інгібітору ІО є сполука, розкрита у МО2016/186967. У одному з варіантів здійснення сполуки формули (1) придатні для лікування раку у комбінації з інгібіторами І2О1, включаючи, не обмежуючись перерахованим, ВІ М-0801, епакадостат, Б-001287, (авУ-1012, сВвУ-1028, са00-0919, індоксимод, МКТК-218, вакцина на основі МІс-919, РЕ-06840003, похідні піранонафтохінону (5М-35837), ресміностат, ЗВІ К-200802 та 5пІБО-5Т. Інші приклади інгібіторів ІО1 включають, не обмежуючись перерахованим, ВМ5-986205, ЕО5-200271, КНК-2455, І У-3381916.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібіторами мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК). Інгібітори МЕК, придатні для комбінованого лікування сполукою(ами) формули (І), включають антрохінонол, бініметиніб, кобіметиніб (5300-0973, ХІ-518), МТ-144, селуметиніб (А2О6244), сорафеніб, траметиніб
БО (С5К1120212), упросертиб та траметиніб. Інші приклади інгібіторів МЕК включають РО-0325901, пімасертиб, І 77462, А5703988, СС-90003 та рефаметиніб.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації з інгібіторами регулюючої апоптотичні сигнали кінази (АБК). Інгібітори АЗК включають, не обмежуючись перерахованим, описані у УМО 2011/008709 (Сійеай бсієепсев5) та
МО 2013/112741 (Сіївай Зсіепсе5), включаючи, наприклад, селонсертиб.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами кластеру диференціювання 47 (С047).
Приклади інгібіторів СО47 включають, не обмежуючись перерахованим, тАб до СО47 (Мх- 1004), тАБ до СО047 людини (СМТО-7108), 2О-90002, СОС-90002-51-001, гуманізоване антитіло 60 до СО47 (Ни5Е9-(4), МІ-1701, МІ-1801, АСТ-1938 та ТТІ-621.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами циклінзалежної кінази (СОК). Інгібітори СОК включають інгібітори СОК 1, 2, 3, 4, 6 та 9, такі як абемацикліб, альвоцидиб (НМЕ-1275, флавопіридол), АТ-7519, РІ Х-925, І ЕЕОО1, палбоцикліб, рибоцикліб, ригосертиб, селінексор, ШСМ-01 та То-02. Інші приклади інгібіторів
СОК включають динацикліб, ібранса (ібгапсе), ЗУ1365, СТ-7001, 5У-1365, 51138, мілцикліб та трилацикліб.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами рецептору з дискоїідиновим доменом (ФО) для лікування раку. Інгібітори ООК включають інгібітори ОК та/або ООК2. Приклади інгібіторів ОК включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори, розкриті у МО 2014/047624 (Сієеай бсіепсе5), 5 2009-0142345 (Такеда Рпаптасецшіїса!), О5 2011-0287011 (Опсотей Ріпаптасецшіїіса!Ів), УМО 2013/027802 (Спидаї
Рпаптасешіісаї) та МО 2013/034933 (Ітрегіа! Іппомайіоп5).
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібіторами гістондеацетилази (НАС), такими як описані у патенті США8,575,353 та його еквівалентах. Додаткові приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, абексиностат, АСУ-241, АВ-42, ВЕВТ-908, беліностат, СКО-581, С5-055 (НВІ- 8000) СО0С-907 (фімепіностат), ентиностат, гівіностат, моцетиностат, панобіностат, прациностат, квізиностат (0М-26481585), резміностат, риколіностат, ЗНР-141, вальпроєва кислота (МАЇ-001), вориностат. Додаткові приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, тиностамустин, реметиностат, ентиностат.
У одному з варіантів здійснення сполуки формули (І) можуть застосовуватися у комбінації з інгібітором кінази прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРКТІ). Приклади інгібіторів кінази прогеніторних гемопоетичних клітин 1 (НРК1) включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори, описані у УУО18183956, ММО18183964, ММО18167147 та УУМО16090300.
Антигормональні агенти: у визначення "хіміотерапевтичного агенту" також включені антигормональні агенти, такі як антиестрогени та селективні модулятори естрогенових рецепторів (5ЕКМ), інгібітори ферменту ароматази, антиандрогени та фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якого з перерахованих вище, які регулюють або інгібують дію гормонів на пухлини.
Зо Приклади антиестрогенів та 5ЕКМ включають, наприклад, тамоксифен (включаючи
МОГ МАОЕХ"М), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен,
ГХ117018, онапристон та торемифен (ГАКЕБТОМУ).
Інгібітори ферменту ароматази регулюють вироблення естрогену у наднирковиках.
Приклади включають 4(5)-імідазоли, аміноглутетимід, мегестролу ацетат (МЕСАСЕЗ), ексеместан, форместан, фадрозол, ворозол (КІМІЗОК-У), летрозол (ГЕМАКАЗ) та анастрозол (АВІМІОЕХЗУ).
Приклади антиандрогенів включають апалутамід, абіратерон, ензалутамід, флутамід, галетерон, нілутамиід, бікалутамід, лейпролід, гозерелін, ОЮОМ-201, АРС-100, ОЮМ-204.
Приклади антагоністів прогестеронових рецепторів включають онапристон.
Антиангіогенні агенти: антиангіогенні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, ретиноєву кислоту та її похідні, 2-метоксиестрадіол, АМОСІО5ТАТІМУ, ЕМООБ5ТАТІМЕ, регорафеніб, некупараніб, сурамін, скваламін, тканинний інгібітор металопротеїнази-ї, тканинний інгібітор металопротеїнази-2, інгібітор активатору плазміногену-1, інгібітор активатору плазміногену-2, хрящовий інгібітор, паклітаксел (наб-паклітаксел), тромбоцитарний фактор 4, протамін сульфат (клупеїни), сульфатовані похідні хітину (отримані з панцирів краба-стригуна), комплекс сульфатованого полісахариду та пептидоглікану (зр-ро), стауроспорин, модулятори матриксного метаболізму, включаючи аналоги проліну, такі як І-азетидин-2-карбонова кислота (ГАСА), цисгідроксипролін, а,І-3,4-дегідропролін, тіапролін, а,а-дипіридил, бета- амінопропіонітрилу фумарат, 4-пропіл-5-(4-піридиніл)-2(Зп)-оксазолон, метротрексат, мітоксантрон, гепарин, інтерферони, 2 макроглобулін-сироватковий, куриний інгібітор металопротеїнази-3 (СПІМР-3), хімостатин, бета-циклодекстрину тетрадекасульфат, епонеміцин, фумагілін, тіомалат золота-натрію, а-пеніцилламін, бета-1-антиколлагеназу- сироваткову, альфа-2-антиплазмін, бізантрен, лобензарит натрію, динатрієву сіль М-2- карбоксифеніл-4-хлорантранілової кислоти або "ССА", талідомід, ангіостатичний стероїд, карбоксиаміноїмідазол, інгібітори металопротеїназ, такі як ВВ-94, інгібітори 5100А9, такі як тасквінімод. Інші антиангіогенні агенти включають антитіла, переважно моноклональні антитіла до наступних ангіогенних факторів росту: бета-РОЕ, альфа-РСЕ, ГаЕ-5, ізоформи МЕСЕ, МЕСЕ-
С, НОБ/5Е та Апд-1/Апа-2.
Протифіброзні агенти: протифіброзні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, бо такі сполуки, як бета-амінопропіонітрил (ВАРМ), а також сполуки, розкриті у патенті О5 4965288,
що відноситься до інгібіторів лізилоксидази та їх застосування для лікування захворювань та станів, пов'язаних з патологічним відкладанням колагену, та патенті 05 4997854, що відноситься до сполук, що інгібують ГОХ, для лікування різних патологічних фіброзних станів, які включені у даний документ шляхом посилання. Додаткові приклади інгібіторів описані у патенті ОЗ 4943593, що відноситься до сполук, таких як 2-ізобутил-З-фтор-, хлор- або бромаліламін, патентах 5 5021456, 005 5059714, 05 5120764, 05 5182297, 005 5252608, ЩО відносяться до 2-(1-нафтилоксимеміл)-3-фтораліламін та 05 2004-0248871, які включені у даний документ шляхом посилання.
Приклади протифіброзних агентів також включають первинні аміни, що реагують з карбонільною групою активного центру лізилоксидаз, та, зокрема, ті з них, які виробляють після зв'язування з карбонілом продукт, стабілізований резонансом, такі як наступні первинні аміни: еміленамін, гідразин, фенілгідразин та їх похідні; семікарбазид та похідні сечовини; амінонітрили, такі як ВАРМ або 2-нітроетиламін; ненасичені або насичені галогенаміни, такі як 2- брометиламін, 2-хлоретиламін, 2-трифторетиламін, З-бромпропіламін та п-галогенбензиламіни; та лактон селеногомоцистеїну.
Іншими протифіброзними агентами є хелатуючі агенти міді, які проникають або не проникають у клітини. Приклади сполук включають інгібітори непрямої дії, що блокують похідні альдегіду, що утворюються у результаті окисного дезамінування лізильних та гідроксилізильних залишків лізилоксидазами. Приклади включають тіоламіни, зокрема, ЮО-пеніцилламін та його аналоги, такі як 2-аміно-5--меркапто-5-метилгексанова кислота, О-2-аміно-З-метил-3-((2- ацетамідоетил)дитіо)бутанова кислота, п-2-аміно-3-метил-3-((2-аміноетил)дитіо)бутанова кислота, натрій-4-((п-1-диметил-2-аміно-2-карбоксиетил)дитіо)бутану сульфат, 2-ацетамідоетил- 2-ацетамідоетантіолу сульфанат та натрій-4-меркаптобутансульфінату тригідрат.
Імунотерапевтичні агенти: імунотерапевтичні агенти включають, не обмежуючись перерахованим, терапевтичні антитіла, що підходять для лікування пацієнтів. Деякі приклади терапевтичних антитіл включають абаговомаб, АВР-980, адекатумумаб, афутузумаб, алемтузумаб, альтумомаб, аматуксимаб, анатумомаб, арцитумомаб, бавитуксимаб, бектумомаб, бевацизумаб, біватузумаб, блінатумомаб, брентуксимаб, кантузумаб, катумаксомаб, СС49, цетуксимаб, цитатузумаб, циксутумумаб, кліватузумаб, конатумумаб, дацетузумаб, далотузумаб, даратумумаб, детумомаб, динутуксимаб, дрозитумаб, дуліготумаб, дузигітумаб, екромексимаб, елотузумаб, емібетузумаб, енситуксимаб, ертумаксомаб, етарацизумаб, фарлетузумаб, фіклатузумаб, фігітумумаб, фланвотумаб, футуксимаб, ганітумаб, гемтузумаб, гірентуксимаб, глембатумумаб, ібритумомаб, іговомаб, імгатузумаб, індатуксимаб, інотозумаб, інтетумумаб, іпілімумаб (ХЕКМОУФ, МОХ-010, ВМ5-734016 та МОХ- 101), іратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, лінтузумаб, лорвотузумаб, лукатумумаб, мапатумумаб, матузумаб, мілатузумаб, мінретумомаб, мітумомаб, могамулізумаб, моксетумомаб, наптумомаб, нарнатумаб, нецитумумаб, німотузумаб, нофетумомаб, ОВІ-833, обінутузумаб, окаратузумаб, офатумумаб, оларатумаб, онартузумаб, опортузумаб, ореговомаб, панітумумаб, парсатузумаб, пасудотокс, патритумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пінтумомаб, притумумаб, ракотумомаб, радретумаб, рамікуримаб (СугатлафФ), рилотумумаб, ритуксимаб, робатумумаб, самалізумаб, сатумомаб, сибротузумаб, силтуксимаб, солітомаб, симтузумаб, такатузумаб, таплітумомаб, тенатумомаб, тепротумумаб, тигатузумаб, тозитумомаб, трастузумаб, тукотузумаб, ублітуксимаб, велтузумаб, ворсетузумаб, вотумумаб, залутумумаб та
ЗЕ8. Ритуксимаб може застосовуватися для лікування сповільнених В-клітинних форм раку, включаючи лімфому з клітин маргінальної зони, М/М, СІ. та невелику лімфоцитарну лімфому.
Особливо ефективна комбінація ритуксимабу та хіміотерапевтичних агентів.
Приведені як приклад терапевтичні антитіла можуть бути додатково мічені або об'єднані з радіоїзотопними частинками, такими як індій-111, ітрій-90 (90У-кліватузумаб) або йод-131.
Генна терапія та клітинна терапія раку: генна терапія та клітинна терапія раку включають введення нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичну модифікацію для сайленсингу мутованого гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; включаючи інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на ракові клітини, або активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні кілери) для знищення ракових клітин або пошуку та знищення ракових клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти раку.
Редактори генів: система редактування геному вибрана з групи, що складається з системи
СКІЗ5РК/Саз9, системи нуклеаз з цинковими пальцями, системи ТАЇЕМ, системи хомінг- ендонуклеаз та системи мегануклеаз.
САВ-Т-клітинна терапія та ТСК-Т-клітинна терапія: популяція імунних ефекторних клітин, сконструйована для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить домен, зв'язуючий пухлинний антиген. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину.
ТОВ-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди пухлинного походження, які присутні на поверхні пухлинних клітин. Клітини можуть бути аутологічними або аллогенними.
У деяких варіантах здійснення САК містить антигензв'язуючий домен, трансмембранний домен та внутрішньоклітинний сигнальний домен. У деяких варіантах здійснення внутрішньоклітинний домен містить первинний сигнальний домен, костимулюючий домен або обидва з первинного сигнального домену та костимулюючого домену. У деяких варіантах здійснення первинний сигнальний домен містить функціональний сигнальний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СЮОЗ-дзета, СЮОЗ-гамма, СОЗ-дельта, СОЗ3- епсилон, ЕСК загальний гамма-ланцюг (ЕСЕКІС), ЕсК-бета (Ес-епсилон КІ), СО79а, СО79Б, Ес- гамма КІа, ОАР10 та ОСАР12.
У деяких варіантах здійснення костимулюючий домен містить функціональний домен одного або більше білків, вибраних з групи, що складається з СО27, СО28, 4-188(С0137), ОХ40, СОЗ30,
СО40, РО-1, ІСО5, лімфоцитарного функціонального антигену-1 (І ЕА-І), Сб02, С0р7, ПаНТ,
МкКагс, В7-НЗ, ліганду, що специфічно зв'язується з СО83, СО5, ІСАМ-1, СІТВ, ВАРЕВ, НМЕМ (ПОНТЕ), БІ АМЕ7, МКрво (КІ АРІ), СО0160, 6019, 204, СО8в-альфа, СО8-бета, ІІ 2Е-бета, І 28- гамма, І. 7К-альфа, ІТОА4, МІ АТ, СО49а, ІТОАЯ4, ІА4, 20490, ІТСАб, МІ А-6, СО491, ІТС АЮ, СО 1
Іа, ІТаАЕ, СО103, ІТОАїЇ, СО 1 а, І ЕА-1, ІТЕаАМ, СО Ір, ІТСОАХ, СО Іс, ІТаВІ1, СОрг9, ІТОаВе,
СО18, І ГА-1, ІТаВ7, ТМЕВ2, ТВАМСЕ/ВАМКІ, ЮОМАМ'І (00226), БІ АМЕ4 (00244, 284), СО84,
С0роб (Тасійе), СЕАСАМІ, СЕТАМ, Гуз (С0229), СО160 (В8У55), РБОІ 1, 20100 (ЗЕМА40О), СОб69,
ЗІ АМЕб (МТВ-А, І у108), БІ АМ (БІ АМЕТ, 20150, ІРО-3), ВГАМЕ (5ІАМЕ8), ЗЕГ РІ а (С0162),
І ТВА, ГАТ, АБ, 5І Р-76, РАС/Сьр, МКра4, МКр30, МКр46 та МКО20.
У деяких варіантах здійснення трансмембранний домен містить трансмембранний домен білку, вибраного з групи, що складається з альфа-, бета- або дзета-цепи Т-клітинного рецептору, СО28, СОЗ-епсилон, СО45, СОр4, СО05, с08, 209, 2016, 2022, СО033, С037, СОб64,
Сорво, Сбор86, 20134, С0137, С0154, КІНО52, ОХ40, 002, 6027, І ЕА-1 (С0О1 Іа, СО18), ІСО5 (Ср2г78), 4-188(С0137), аСІТВА, 2040, ВАРЕВ, НМЕМ (ПСНТВ), 5І АМЕ7, МКрво (КІ-ВЕ1), 20160,
Зо СО19, І 2В-бета, ІІ 2к-гамма, ІІ 7 им, ІТСАТ, МАТ, СОр49а, ІТОА4, ІА4, СО490, ІТОАб, МІ А-6,
Сор491, ІТаАО, СО а, ІТаАЕ, СО103, ІТОАЇ, СО1 а, І ГА-1, ІТЕАМ, СО Ір, ІТОАХ, СО с,
Ітав1, 0029, ІТав2г, СО18, І БА-1, ІТавВ7У, ТМЕВ2, ОМАМІ (00226), 5І АМЕ4 (00244, 284),
С6ор84, 2096 (Тасіїє), СЕАСАМІ, СЕТАМ, Гуз (С0229), СО160 (8У55), РБОІ 1, СО100 (5БЕМАЯ40О),
ЗІ АМЕб (МТВ-А, І у108), БІ АМ (БІ АМЕТ, 20150, ІРО-3), ВГАМЕ (5ІАМЕ8), ЗЕГ РІ а (С0162),
Ї ТВЕ, РАС/СЬр, МКр44, МКр30, МКр4б, МКО20 та МКО2с.
У деяких варіантах здійснення антигензв'язуючий домен зв'язує пухлинний антиген. У деяких варіантах здійснення пухлинний антиген вибраний з групи, що складається з: СО19;
Ср123; б022; С030; СО171; С5-1 (що також називається СО2 підмножина 1, СЕАСС, 5І АМЕ?7,
СО319 та 19А24); лектиноподібної молекули-ї С-типу (СГ І/-1 або СІ ЕСІ); СО33; варіанту ПІ рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕЕМІЇ); гангліозиду 5О3 (аМмеизАс(2-8)аМеизАс(г2-
ЗрОсСаїр(1-ДЬОсСіср(1-1)Сег); члена сімейства рецепторів ТМЕ дозрівання В-клітин (ВСМА); антигену Тп ((«Тп Ад) або (саІМАси-Зег/ТПпг)); простат-специфічного мембранного антигену (РОМА); орфанного рецептору типу рецепторної тирозинкінази 1 (КОКІ); Етрв-подібної тирозинкінази З (РІ Т3); пухлино-асоційованого глікопротеїну 72 (ТАС72); СО38; СОр44м6; карциноембріонального антигену (СЕА); адгезивної молекули епітеліальних клітин (ЕРСАМ); вВ7нНЗ (с20276); КІТ (СО117); альфа-2 субодиниці рецептору інтерлейкіну-13 (І/-13кКа?2 або
СО213А2); мезотеліну; альфа-рецептору інтерлейкіну 11 (І--11Ка); антигену стовбурових клітин передміхурової залози (РБСА); серінової протеази 21 (тестизин або РК5521); рецептору фактору росту ендотелію судин 2 (МЕСЕК2); антигену Льюїса (У); СО24; рецептору тромбоцитарного фактору росту-бета (РОСЕК-бета); стадієспецифічного ембріонального антигену-4 (55ЕА-4); СО20; дельта-подібного З (011 3); рецептору фолієвої кислоти альфа; рецепторної тирозин-протеїнкінази, ЕКВВ2 (Негг/пеий); муцину 1, зв'язаного з клітинною поверхнею (МОС1); рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК); молекули адгезії нервових клітин (МСАМ); простази; простатичної кислої фосфатази (РАР); мутованого фактору елонгації 2 (ЕЇЕ2М); ефрину В2; білку активації фібробластів-альфа (БАР); рецептору інсуліноподібного фактору росту 1 (рецептор ІСБЕ-І), карбоангідрази ІХ (САЇХ); субодиниці протеасоми (просома, макропаїн), тип бета, 9 (МР); глікопротеїну 100 (др100); онкогенного злитого білку, що складається з області локалізації сайту ініціації реаранжування (ВСЕ) та гомологу 1 онкогену вірусу мишачого лейкозу Абельсона (АБІі) (рег-арі); тирозинази; рецептора 2 бо ефрину типу А 2 (ЕрпАг); фукозилу ОМ; молекули адгезії сіаліл-льюїс (5 є); гангліозиду ОМЗ
(аМеизАс(2-3)рОСтаІр(1-4рОсіср(1-1)Сег); трансглутамінази 5 (ТО55); меланома-асоційованого антигену високої молекулярної маси (НМУУМАА); о-ацетил-йО2-гангліозиду (ОАсООг); рецептору фолієвої кислоти бета; пухлинного ендотеліального маркеру 1 (ТЕМ1/С0248); білку, спорідненого до пухлинного ендотеліального маркеру 7 (ТЕМ7К); шеститрансмембранного епітеліального простатичного антигену ! (З5ТЕАР1І); клаудину 6 (СІГОМб); рецептору тиреотропного гормону (Т5НК); спряженого з б-білком рецептору класу С групи 5, член О (СРКО5ББО); відкритої рамки зчитування 61 хромосоми Х (СХОКЕб61); С097; СО179а; кінази анапластичної лімфоми (АК); полісіалової кислоти; плацента-специфічного білку 1 (РІ АСІ); гексасахаридної частини глікоцераміду дчіороН (СіІоБроН); антигену диференціювання молочної залози (МУ-ВВ-1); уроплакіну 2 (ШРК2); клітинного рецептору 1 вірусу гепатиту А (НАМСКТ); бета-3 адренорецептору (АДОКВ3І); паннексину З (РАМХЗ); спряженого з с-білком рецептору 20 (СРК20); комплексу лімфоцитарного антигену 6, локус К 9 (І У6К); нюхального рецептору 51Е2 (ОК ІЕ2); білку альтернативної рамки зчитування ТСЕК-гамма (ТАРР); білку пухлини Вільмса (М/11); раково-тестикулярного антигену 1 (МУ-ЕБО-1); раково-тестикулярного антигену 2 (ГАСЕ-
Іа); меланома-асоційованого антигену 1 (МАСЕ-АТ1); варіанту транслокації гену ЕТ5 6, локалізованого на хромосомі 12р (ЕТМ6-АМІ); білку сперми 17 (З5РА17); члена 1А сімейства Х- антигенів (ХАССЕ); ангіопоетин-зв'язуючого рецептору поверхні клітин 2 (Тіе 2); раково- тестикулярного антигену меланоми-!ї (МАОСТ-1); раково-тестикулярного антигену меланоми-2 (МАО-СТ-2); Го5-спорідненого антигену 1; пухлинного білку р53, (р53); мутанта р53; простеїну; сурвівіну; теломерази; антигену карциноми передміхурової залози-1 (РСТА-1 або галектин 8), антигену меланоми, що розпізнається Т-клітинами 1 (МеіапА або МАРКТІ); мутантного білку саркоми Каї (Каз); зворотної транскриптази теломерази людини (ПТЕКТ); транслокаційного варіанту антигену саркоми з точковими розривами; меланомного інгібітору апоптозу (МІ-ІАР);
ЕКО (злитого гену трансмембранної протеази, серінової 2 (ТМРА552) ЕТ5); М-ацетил- глюкозаміл-трансферази М (МА17); білку сімейства спарених боксів Рах-3 (РАХЗ); андрогенового рецептору; цикліну В1; нейробластомного гомологу онкогену м-тус вірусу мієлоцитоматозу птахів (МУСМ); члену С сімейства гомологів Каб5 (КПосС); тирозиназа- спорідненого білку 2 (ТЕР-2); цитохрому Р.450 1В1(СУР ІВІ); (білок з цинковими пальцями)- подібного СССТОС-зв'язуючого фактору (ВОКІЗ або Вгоїпег ої пе Кедпшіайог ої Ітргіпівєа 5ікев),
Зо антигену З плоскоклітинної карциноми, що розпізнається Т-клітинами (ЗАКТЗ); білку сімейства спарених боксів Рах-5 (РАХ5); проакросин-зв'язуючого білку 5р32 (ОХ-ТЕ5 1); лімфоцит- специфічної тирозинової протеїнкінази (СК); якірного білку А-кінази 4 (АКАР-4); білку синовіальної саркоми, Х з точковими розривами 2 (55Х2); рецептору кінцевих продуктів глікування (КАСБ-Ї); ниркового убіквітинового антигену 1 (КИ); ниркового убіквітинового антигену 2 (КИ2); легумаїну; білку вірусу папіломи людини Еб (НРУ Еб); білку вірусу папіломи людини Е7 (НРМ Е7); кишкової карбоксилестерази; мутованого білку теплового шоку 70-2 (тиї
Нп5р70-2); СО79а; СО796; СО72; лейкоцит-асоційованого імуноглобулін-подібного рецептору 1 (І АІВІ); Ес-фрагменту рецептору ІА (ЕСАК або СО89); члена 2 підсімейства А лейкоцитарних імуноглобулін- подібних рецепторів (/КА2); члена ї сімейства СОЗ00-подібних молекул (СОЗООІ РЕ); члена А сімейства лектинових доменів типу С 12 (СІ ЕС12А); антигену стромальних клітин кісткового мозку 2 (8512); муцин-подібного рецептору гормону, що містить ЕСЕ-подібний модуль 2 (ЕМК2); лімфоцитарного антигену 75 (ІМ75); гліпікану-3 (ЗРСЗ); Ес рецептор- подібного білку 5 (ЕСКІ 5); та імуноглобулін лямбда-подібного поліпептиду 1 (ІС І1).
У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинний антиген вибраний з СО150, 574, АСІКІА,
В7, ВМСА, СА-125, ССМАТ, С0123, 00126, С0р138, С014, 60148, 0015, 6019, 6020, СО0200, бО21, 6022, 0023, 6024, 6025, 6026, Сб0р261, 00262, 2030, 6033, 60362, 2037, 038, 004, ср40, С040І, С044, Ср46, 05, 0052, 6053, 2054, СО56, СОбба-а, 2074, С08, СО80, С092,
СЕ7, 05-1, С5РО4, фібронектину ЕО-В, ЕСЕВ, ЕСЕВМИІ, ЕСР-2, ЕСР-4, ЕРНаг, ЕЬВ2, ЕГТЬВЗ,
ЕбВ4, ЕВР, 1202, 203, НЕВІ-НЕК2 у комбінації, НЕК2- НЕКЗ у комбінації, НЕКМ-К, оболонкового глікопротеїну ВІЛ-1 др120, оболонкового глікопротеїну ВІЛ-1 аор41, НІ А-ОВ,
НМІ1.24, НММУ/-МАА, Негг, Негг/пеи, І2Е-1В, 11-11 В-альфа, І. -13АВ-альфаг, 1-2, ІІ -22В-альфа,
І -6, П/-6В, Іа, Ії, І 1-САМ, молекули клітинної адгезії І 1, антигену ХУ Льюїса, ГІ-САМ, МАСЕ АЗ,
МАСЕ-АТ, МАВТ-1, МОСТІ, лігандів МКО2С, лігандів МКО20О, МУЕ5О-1, ОЕРНАаг, РІСЕ, РБСА,
РБМА, ВОНІ1, Т101, ТАС, ТАСІ72, ТІМ-3, ТВА -АТ, ТВА -ВІ (084), ТВА -Н2 (085), МЕС,
МЕСЕН2, М/Т-І, рецептору, зв'язаного з (-білююм, альфафетопротеїну (АЕР), фактору ангіогенезу, екзогенної когнатної зв'язуючої молекули (ЕХхОСВМ), продукту онкогену, антитіла до рецептору фолієвої кислоти альфа, с-Меї, карциноембріонального антигену (СЕА), цикліну (01), ефрину В2, епітеліального пухлинного антигену, естрогенового рецептору, фетального ацетилхолінового рецептору, фолат-зв'язуючого білку, др100, поверхневого антигену вірусу бо гепатиту В, каппа-ланцюгу, легкого каппа-ланцюгу, кКаг, лямбда-ланцюгу, білку Їміп, меланома-
асоційованого антигену, мезотеліну, гомологу мишачого подвійного онкогену (МОМ2), муцину 16 (МОС16), мутованого р53, мутованої газ, антигену некрозу, онкофетального антигену, КОКЗ2, прогестеронового рецептору, простат-специфічного антигену, ЇЕСЕК, тенасцину, Р2- мікроглобуліну та Ес рецептор-подібного білку 5.
Необмежуючі приклади клітинної терапії включають альгенпантусель-Ї, сипулейцел-Т, (ВРХ-501) ривогенлеклейцель (гімодепіесіеєнсеї) 59089520, ММО2016100236, АО-105, АСТА-087, активовані аллогенні природні кілери СМОО-109-ААМК, Ма-4101, А0О-101, ВРХ-601, ЕАТЕ-
МК100, ГРО-835 гемопоетичні стовбурові клітини, імілеклейцел-Т (ІпіПесієисе!-Т), балталейцел-Т (ранаІєнсеІ-тТ), РМК-007, ОСАВТОС51, ЕТ-1504, ЕТ-1501, ЕТ-1502, ЕТ-190, СО19-АВТЕМІ5, терапія стовбуровими клітинами кісткового мозку, обробленими ЕТ-1050, клітини СО4САЄМК- 92, Стгуобійт, АйПозійт, трансдуковані лентивірусом клітини писСАКТ-тевзо, САНТ-22-клітини,
ЕСЕНІУ19-282/4-188І. САВ Т-клітини, аутологічні 4Н11-282/1І. -12/ЕРОВІ Т-клітини, ССК5-580- 728-НБ5РОС, САНВ4А-1887, СН-296, аптагЬвВИ-ММ-ЕБОс259тТ, да-ВТ5-1ІЇ-12, ІМА-101, ІМА-201,
САВМА-0508, ТТ-18, СМО-501, СМО-503, СМО-504, СМО-502, СМО-601, СМО-602 та С50-005.
Додаткові агенти включають агенти, у яких антиген, націлений на пухлину, являє собою:
Альфа-фетопротеїн, такий як ЕТ-1402 та АЕР-ТОСВ;
Рецептор токсину сибірської виразки 1, такий як терапія САК Т-клітинами проти ТЕМ8;
Антигени дозрівання В-клітин (ВСМА), такі як Бр-2121, ОСАВТ-ВСМА, ЕТ-140, КІТЕ-585,
МСМ-998, | САН-ВЗ38М, САВТ-ВСМА, 5ЕА-ВСМА, ВВ212, ОСАВТ-ВСМА, ЕТ-140, Р-ВСМА-101 та
АШТО-2 (АРВІЇІ-САВ);
Антитіла до СІ | -1, такі як КІТЕ-796;
Гомолог 6 В7, такий як САК-МКрзЗо та САК-В7Нб;
В-лімфоцитарний антиген СО19, такий як ТВІ-1501, СТІ -119 пПиСАНВТ-19 Т-клітини, УСАК-015
О57446190, ОСАВ-014, ОСАНВ-017, (МО2016196388, М/О2016033570, М/О2015157386), аксикабтаген цилолейцел (КТЕ-С19), 57741465, 56319494, ОСАВТ-19, ЕВУ-СТІ, Т тисагенлеклейцел-Ї (С11019), М/02012079000, УМ/02017049166, СО19СбАВ-С028-С037еїа-
ЕСЕВіІ-експресуючі Т-клітини, посилена СО19/4-4188ВІ.. САВ-Т-клітинна терапія, С-САВ-011, СІК-
САВН.СО19, СО19САВ-28-дзета Т-клітини, РСАК-019, МаїспСАВТ, О5САВ-О1 та ІМ19 САВ-Т;
В-лімфоцитарний антиген СО20, такий як АТТОК-20;
Білки В-лімфоцитарної клітинної адгезії, такі як ОСАКТ-22, та УСАК-018 (М/О2016090190);
МУ-Е5О-1, такий як З5К-3377794 та ТВІ-1301;
Карбоангідразу, таку як ОС-Аа-амсСАЇХ;
Суїцидальний ген каспази-9, такий як СазрасСіОе ОГІ та ВРХ-501;
ССР, такий як 558-728;
СОм123, такий як МВ-102 та ОСАКТ-123;
СО20т, такий як СВМ-С20.1;
СО4, такий як ІСО-122;
СОЗ30, такий як САКТ30 (СВМ-С30.1);
СО33, такий як СІК-САВ.СОЗ3;
СОЗ38, такий як Т-007, ОСАНТ-38;
Ліганд СО40, такий як ВРХ-201;
Модулятори білку 4 СЕАСАМ, такі як МО7-САНВТ;
Клаудин 6, такий як С5О-002;
Націлені на ЕВУ, такі як СМО-003;
ЕСЕРЕ, такий як аутологічні 4Н11-282/1І -12/ЕРСНІ Т-клітини;
Ендонуклеазу, таку як РОМ-514, РОМ-201;
Т-лімфоцити, специфічні до вірусу Епштейна-Барра, такі як ТТ-10;
ЕгГЬБ2, такий як С5Т-102, СІбеСАВ;
Гангліозид (502), такий як А6САК-С02;
Глутаматкарбоксипептидазу ІЇ, таку як СІК-САВ.РОМА, САВТ-РЗОМА-ТОЕРСКОМ та Р-РОМА- 101;
Гліпікан-3 (ОРСЗ), такий як ТТ-16 та СІ УСАК;
Гемоглобін, такий як РОМ-236;
Рецептор фактору росту гепатоцитів, такий як анти-сМеї РНК САК Т;
Білок Е7 вірусу папіломи людини, такий як КІТЕ-439;
Ес-рецептор імуноглобуліну гамма, тип І, такий як АСТКОВ87;
І--12, такий як ОС-АВТ5-1І-12;
Агоніст ІІ -12/муцин 16, такий як УСАК-020;
І/-13 альфа 2, такий як МВ-101; 60 І -2, такий як С5Т-101;
ПФаза К-Кав, така як клітинна терапія анти-КВА5 с12М тт;
Молекулу адгезії нервових клітин І 1 Г1/САМ (СО171), така як У"САК-023;
Латентний мембранний білок 1/латентний мембранний білок 2, такий як аутологічні дендритні клітини, трансдуковані Аазбіз5-І МРа1-2;
Меланома-асоційований антиген 10, такий як МАСЕ-АТОС796Т МАСЕ-А10 ТОВ;
Меланома-асоційований антиген 3/ Меланома-асоційований антиген 6 (МАСЕ АЗ/Аб), такий як КІТЕ-718;
Мезотелін, такий як С5О-МЕ5О та ТО-210;
МКО20, такий як МКЕА-2;
Рецептор тирозинкінази МІК, такий як УСАК-024;
Т-клітинні рецептори, такі як ВРХ-701 та ІМСор100;
Т-лімфоцит, такий як ТТ-12;
Пухлина-інфільтруючі лімфоцити, такі як І.М-144 та І М-145;
Білок пухлини Вільмса, такий як УТСК-016 та М/11-СТІ ;
Суб'єкти
Будь-який із запропонованих способів лікування може бути використаний для лікування суб'єкта (наприклад, людини), у якого діагностований рак або є підозра на нього. У контексті даного документу термін "суб'єкт" відноситься до ссавця, включаючи, наприклад, людину.
У деяких варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, що демонструє один або більше симптомів, зв'язаних з раком або гіперпроліферативним захворюванням. У деяких варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, що демонструє один або більше симптомів, зв'язаних з раком. У деяких варіантах здійснення суб'єкт має рак на ранній стадії. У інших варіантах здійснення суб'єкт має рак на пізній стадії.
У деяких випадках суб'єкт може являти собою людину, схильну до ризику розвитку або генетично або іншим чином схильну (наприклад, має фактор ризику) до розвитку раку або гіперпроліферативного захворювання, якій був або не був поставлений діагноз. У контексті даного документу "схильних до ризику" суб'єкт являє собою суб'єкта, схильного до ризику розвитку раку. Суб'єкт може мати або не мати виявлюване захворювання, а також може демонструвати або не демонструвати виявлюване захворювання до застосування способів
Зо лікування, описаних у даного документі. Схильний до ризику суб'єкт може мати один або більше так званих факторів ризику, які являють собою вимірювані параметри, які корелюють з розвитком раку, які описані у даному документі. Суб'єкт, який має один або більше з цих факторів ризику, має більш високу ймовірність розвитку раку, ніж індивідуум без цього (цих) фактору(ів) ризику. Ці фактори ризику можуть включати, наприклад, вік, стать, расу, раціон, історію перенесеного захворювання, наявність попереднього захворювання, генетичні (наприклад, спадковість) фактори та вплив навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення суб'єкти, схильні до ризику розвитку раку, включаються, наприклад, суб'єктів, що мають родичів, які перенесли захворювання, та суб'єктів, чий ризик визначається аналізом генетичних або біохімічних маркерів.
Крім того, суб'єкт може являти собою людину, що проходить один або більше стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія, радіаційна терапія, імунотерапія, хірургічне втручання або їх комбінація. Отже, один або більше інгібіторів кіназ можуть бути введені до, під час або після проведення хіміотерапії, радіаційної терапії, імунотерапії, хірургічного втручання або їх комбінації.
У окремих варіантах здійснення суб'єкт може являти собою людину, яка (ї) у значному ступені несприйнятлива до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (її) має рецидив після хіміотерапевтичного лікування, або як (Її), так і (ії). У деяких варіантах здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох курсів хіміотерапії (включаючи стандартні або експериментальні види хіміотерапії).
У контексті даного документу термін "т"ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для модуляції конкретного шляху і, таким чином, лікування суб'єкта (такого як людина), що страждає на певне показання, або для забезпечення існуючих симптомів показання. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться у межах компетенції спеціалістів у даній галузі техніки, особливо у світлі докладного опису, приведеного у даному документі. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість інгібітору АК, такого як Сполука А або руксолітиніб, або його фармацевтично прийнятна сіль, та терапевтично ефективна кількість інгібітору РІЗК, такого як Сполука В, Сполука С, Сполука О або Сполука Е, та її фармацевтично прийнятної солі може (і) зменшувати кількість хворих клітин; (ії) зменшувати розмір пухлини; (ії) інгібувати, затримувати, до деякого ступеню уповільнювати та бо переважно зупиняти інфільтрацію периферичних органів хворими клітинами; (ім) інгібувати
(наприклад, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; (м) інгібувати ріст пухлини; (мі) попереджати або відстрочувати вивільнення та/або рецидив пухлини; та/або (мі) полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів, зв'язаних з раком або мієлопроліферативним захворюванням. У інших варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість Сполуки В або Сполуки С та терапевтично ефективна кількість обінутузумабу може (їі) зменшувати кількість ракових клітин; (її) зменшувати розмір пухлини; (ії) інгібувати, затримувати, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти інфільтрацію периферичних органів хворими клітинами; (ім) інгібувати (наприклад, до деякого ступеню уповільнювати та переважно зупиняти) метастазування пухлини; (м) інгібувати ріст пухлини; (мі) попереджати або відстрочувати вивільнення та/або рецидив пухлини; та/або (мії) полегшувати до деякого ступеню один або більше симптомів, пов'язаних з раком. У різних варіантах здійснення зазначеної кількості достатньо для покращення, тимчасового полегшення, зменшення та/або відстрочення одного або більше симптомів раку.
У деяких варіантах здійснення рак являє собою лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому (МН), сповільнену неходжкінську лімфому (МН), рефрактерну ІМНІ, множинну мієлому (ММ), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМІ), гострий лімфоцитарний лейкоз (СМ), гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), В-клітинний АЇ Ї,, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ!Ї), невелику лімфоцитарну лімфому (5, мієлодиспластичний синдром (МО5), мієлопроліферативне захворювання /(МРО), мантійноклітинну лімфому (МСІ), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ОВС) або лімфому з клітин маргінальної зони (М2Г). У одному з варіантів здійснення рак являє собою мінімальну залишкову хворобу (МКО). У додатковому варіанті здійснення рак вибраний з лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (МН), сповільненої неходжкінської лімфоми (ІМНІ) та рефрактерної ІМНІ. У окремих варіантах здійснення рак являє собою сповільнену неходжкінську лімфому (ІМНІ). У деяких варіантах здійснення рак являє собою рефрактерну іМНІ.. У одному з варіантів здійснення рак являє собою хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ). У ще одному варіанті здійснення рак являє собою дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (І ВСІ.
Зо У окремих варіантах здійснення рак являє собою солідну пухлину, вибрану з групи, що складається з раку підшлункової залози; раку сечового міхура; колоректального раку; раку молочної залози, включаючи метастатичний рак молочної залози, раку передміхурової залози, включаючи андроген-залежний та андроген-незалежний рак передміхурової залози; раку нирки, включаючи, наприклад, метастатичну нирковоклітинну карциному; нирковоклітинного раку; раку легені, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), бронхіолоальвеолярну карциному (ВАС) та аденокарциному легені; раку яєчнику, включаючи, наприклад, прогресуючий епітеліальний або первинний рак черевної порожнини; раку шейки матки; раку шлунку; раку стравоходу; раку голови та шиї, включаючи, наприклад, плоскоклітинну карциному голови та шиї; меланоми; нейроендокринного раку, включаючи метастатичні нейроендокринні пухлини; пухлини головного мозку, включаючи, наприклад, гліому, анапластичну олігодендрогліому, мультиформну гліобластому дорослих та анапластичну астроцитому дорослих; та саркоми м'яких тканин, гепатокарциноми, раку прямої кишки, карциноми статевого члену, раку вульви, раку щитовидної залози карциноми слинних залоз, карциноми ендометрію або матки, гепатоми, нирковоклітинного раку, раку печінки, раку шлунку, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, раку черевної порожнини, плоскоклітинної карциноми легені, раку стравохідно-шлункового переходу, раку жовчних протоків, раку жовчного міхура, колоректального/апенднкулярного раку, плоскоклітинного раку (наприклад, епітеліального плоскоклітинного раку).
Будь-який із запропонованих способів лікування може застосовуватися для лікування раку на різних стадіях. Наприклад, стадія раку включає, не обмежуючись перерахованим, ранню, пізню, місцево-розповсюджену, ремісію, рефрактерну, рецидивуючу після ремісії та прогресуючу.
Комбінована терапія лімфоми або лейкозу: деякі хіміотерапевтичні агенти підходять для лікування лімфоми або лейкозу. Ці агенти включають альдеслейкін, альвоцидиб, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, антинеопластон А10, антинеопластон АБ52-1, антитимоцитарний глобулін, оксид миш'яку, інгібітор АВТ-263 білків сімейства Всі-2, бета-алетин, ВМ5-345541, бортезоміб (МЕ САОЕЗ), бортезоміб (МЕ СА0РЕЄ, РБ5-341), бріостатин 1, бусульфан, кампат-Н, карбоплатин, карфілзоміб (Кургоїї5Ф)), кармустин, каспофунгину ацетат, СС-5103, хлорамбуцил,
СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), цисплатин, кладрибін, бо клофарабін, куркумин, СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), циклофосфамід,
циклоспорин, цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, ЮТ-РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, доксорубіцин, циклофосфамід та етопозид), ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАСОО1), БСМ (флударабін, циклофосфамід та мітоксантрон), БСК (флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб), фенретинід, філграстим, флавопіридол, флударабін, ЕК (флударабін та ритуксимаб), гелданаміцин (17-ААС), ПурегМАЮО (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат та цитарабин), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), іфосфамід, іринотекану гідрохлорид, інтерферон альфа- 250, іксабепілон, леналідомід (БКЕМ'ІМІЮ?, С0б-5013), лімфокін-активовані кілери, МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), мелфалан, месна, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, обатоклакс (3Х15-070), облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, Отг-ІС-ат (М/МІС, Оттіх), оксаліплатин, паклітаксел, палбоцикліб (РЮООЗ332991), пегфілграстим, Пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, перифосин, преднізолон, преднізон, рекомбінантний
ТїЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, БК-СНОР (ритуксимаб та СНОР), К-СМР (ритуксимаб та СМР), К-ЕСМ (ритуксимаб та ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб та ІСЕ) та К-МСОСР (ритуксимаб та МСР), К-росковітин (селіцикліб, СУС202), сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, танеспіміцин, темсіролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, вінкристин, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, ЗАНА (суберанілогідроксамова кислота або субероїл, анілід та гідроксамова кислота), вемурафеніб (7еїЇБогаї Ф), венетоклакс (АВТ-199).
Одним з модифікованих підходів є радіоіїмунотерапія, при якій моноклональні антитіла застосовують у комбінації з радіоізотопними частинками, такими як індий-111, ітрій-90 та йод- 131. Приклади комбінованої терапії включають, не обмежуючись перерахованим, йод-131 та тозитумомаб (ВЕХХАРЗ), ітрий-90 та ібритумомаб тіуксетан (2ЕМАГІМУ) та ВЕХХАР? з СНОР.
Вищезазначені види терапії можуть бути доповнені або об'єднані з трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням з їх допомогою. Терапевтичні процедури включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію аутологічних
Зо гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію обробити іп мйго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментний метод, терапію гамма-променями кобальту-60 з низькою
ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних алогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
Комбінована терапія неходжкінських лімфом: лікування неходжкінських лімфом (МН), особливо лімфом В-клітинного походження, включає застосування моноклональних антитіл, стандартних хіміотерапевтичних підходів (наприклад, СНОР, СМР, ЕСМ, МСР та т. п.), радіоіїмунотерапії та їх комбінацій, особливо інтеграцію терапії антитілами з хіміотерапією.
Приклади некон'югованих моноклональних антитіл для лікування МНІ/В-клітинного раку включають ритуксимаб, алемтузумаб, людські або гуманізовані антитіла до СО20, люміліксимаб, анти-ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд (анти-ТКАЇ), бевацизумаб, галіксимаб, епратузумаб, 5ОМ-40 та антитіло до СО74.
Приклади експериментальних агентів-антитіл, застосовуваних для лікування МН /В- клітинного раку, включають офатумумаб, паго, РКО131921, алемтузумаб, галіксимаб, 50ОМ-40,
СНІВ-12.12, епратузумаб, люміксимаб, аполізумаб, мілатузумаб та бевацизумаб.
Приклади стандартних схем хіміотерапії для лікування МНІ/В-клітинного раку включають
СНОР, ЕСМ, СУР, МСОСР, В-СНОР, В-ЕСМ, В-СУР та К-МОР.
Приклади радіоімунотерапії для лікування МНІ/В-клітинного раку включають ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (2ЕМАГІМУ) та йод-131 та тозитумомаб (ВЕХХАКЗ-).
Комбінована терапія мантійноклітинної лімфоми: терапевтичні види лікування мантійноклітинної лімфоми (МСІ) включають комбіновані види хіміотерапії, такі як СНОР, пурегсмМАЮ та ЕСМ. Ці схеми також можуть бути доповнені моноклональним антитілом ритуксимабом для створення комбінованих видів терапії К-СНОР, НурегСМАр-К та К-ЕСМ.
Будь-який з згаданих вище видів терапії можна застосовувати у комбінації з трансплантацією стовбурових клітин або ІСЕ для лікування МС.
Альтернативний підхід до лікування МСІ являє собою імунотерапію. У одному з видів імунотерапії використовуються моноклональні антитіла, такі як ритуксимаб. У інших використовуються протиракові вакцини, такі як ЗТОР-99, які засновані на генетичному складі пухлини окремо взятого пацієнта.
Модифікованим підходом до лікування МС є радіоіїмунотерапія, у якій моноклональні антитіла застосовують у комбінації з радіоїзотопними частинками, наприклад, йод-131 та тозитумомаб (ВЕХХАКХ,) та ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (ХЕМАГІМУ). У ще одному прикладі застосовують ВЕХХАЕ:? при послідовному лікуванні за допомогою СНОР.
Інші підходи до лікування МС. включають трансплантацію аутологічних стовбурових клітин у поєднанні з хіміотерапією у високих дозах, введення інгібіторів протеасом, таких як бортезоміб (МЕ САОЕ? або Р5-341), або введення антиангіогенних агентів, таких як талідомід, особливо у комбінації з ритуксимабом.
Ще один підхід до лікування полягає у введенні лікарських засобів, що приводять до деградації білку ВсІ-2 та що підвищують чутливість ракових клітин до хіміотерапії, наприклад, облімерсену, у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.
Ще один підхід до лікування включає введення інгібіторів тТОЕ, які можуть приводити до інгібування росту клітин та навіть їх загибелі. Необмежуючими прикладами є сіролімус, темсіролімус (ТОВІЗЕІЇ9, СбІ-779), СО0-115, Сбб-223, 5Б-1126, РОВ-309 (біміралісіб), воксталісиб, 55К-2126458 та темсіролімус у комбінації з КІТОХАМУ, МЕЇ САОЕ? або іншими хіміотерапевтичними агентами.
Нещодавно були розкриті інші види терапії МС. Такі приклади включають флавопіридол, палбоцикліб (РОО332991), К-росковітин (селіцикліб, СМС202), стирилсульфони, обатоклакс (аХ15-070), ТКАЇЇ, антитіла до рецепторів смерті ТЕАЇЇ ОКА та ОК», темсіролімус (ТОКІЗЕЇ 9,
ССІ-779), еверолімус (АБО), ВМ5-345541, куркумин, 5АНА, талідомід, леналідомід (ВЕМИМІОЄ, СО-5013) та гелданаміцин (17-ААС).
Комбінована терапія макроглобулінемії Вальденстрема: терапевтичні агенти, що застосовують для лікування макроглобулінемії Вальденстрема (М/М), включають альдеслейкін, алемтузумаб, альвоцидиб, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, антинеопластон АТ10, антинеопластон АБ2-1, антитимоцитарний глобулін, оксид миш'яку, НЗРРСОС-96, отриманий з аутологічної пухлини людини, інгібітор АВТ-263 білків сімейства Всі-2, бета-алетин, бортезоміб (МЕГГСАОЕЄ), бріостатин 1, бусульфан, кампат-1Н, карбоплатин, кармустин, каспофунгіну
Зо ацетат, СС-5103, цисплатин, клофарабін, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, денілейкін дифтитокс, дексаметазон, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцину гідрохлорид, ОТ-РАСЕ ензастаурин, епоетин альфа, епратузумаб (гуманізоване антитіло до СО22 ПІІ 2), етопозид, еверолімус, фенретинід, філграстим, флударабін, іфосфамід, індій-111 та моноклональне антитіло ММ-14, йод-131 та тозитумомаб, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, лімфокін- активовані кілери, мелфалан, месна, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, моноклональне антитіло до СО19 (таке як тисагенлеклейцел-Т, САВТ-19, СТІ -019), моноклональне антитіло до
СО20, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, оксаліплатин, паклітаксел, пегфілграстим, Пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, пентостатин, перифосин, преднізон, рекомбінантний ЛІЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, рекомбінантний інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-11, рекомбінантний інтерлейкін-12, ритуксимаб, сарграмостим, силденафілу цитрат (МІЗОВАЗХ), симвастатин, сіролімус, такролімус, танеспіміцин, талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб, тозитумомаб, велтузумаб, вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, вориностат, вакцина на основі пептиду М/УТ1 126-134, вакцина на основі аналогу пептиду М/Т-1, ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан, ітрій-90 та гуманізований епратузумаб, та будь-яку їх комбінацію.
Приклади терапевтичних процедур, застосовуваних для лікування М/М, включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп міго стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментні методи, терапію гамма-променями кобальта-б60 з низькою
ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних аллогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
Комбінована терапія дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (СІ ВСІ), включають циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, моноклональні антитіла до СО20, етопозид, блеоміцин, багато з агентів, перерахованих для М/М, та будь-які їх комбінації, такі як 60 ІСЕ та К-ІСЕ.
Комбінована терапія хронічного лімфоцитарного лейкозу: приклади терапевтичних агентів, застосовуваних для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), включають хлорамбуцил, циклофосфамід, флударабін, пентостатин, кладрибін, доксорубіцин, вінкристин, преднізон, преднізолон, алемтузумаб, багато з агентів, перерахованих для М/М, та комбіновану хіміотерапію та хіміоїмунотерапію, включаючи наступні загальноприйняті комбіновані схеми:
СУР, В-СУР, ІСЕ, В-ІСЕ, ЕСЕ та ЕК.
Комбінована терапія мієлофіброзу: агенти, що інгібують мієлофіброз, включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори Ппеайдепод, інгібітори гістондеацетилази (НОАС) та інгібітори тирозинкінази. Необмежуючими прикладами інгібіторів педдейод є саридегіб та вісмодегіб. Приклади інгібіторів НОАС включають, не обмежуючись перерахованим, прациностат та панобіностат. Необмежуючими прикладами інгібіторів тирозинкінази є лестауртиніб, босутиніб, іматиніб, гілтеритиніб, радотиніб та кабозантиніб.
Комбінована терапія гіперпроліферативного розладу: гемцитабін, наб-паклітаксел та гемцитабін/наб-паклітаксел можуть застосовуватися з інгібітором З9АК та/або інгібітором РІЗКО для лікування гіперпроліферативних розладів.
Комбінована терапія раку сечового міхура: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку сечового міхура, включають атезолізумаб, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, доксорубіцин, фторурацил (5-Е)), гемцитабін, іфосфамід, інтерферон альфа-2р0, метотрексат, мітоміцин, наб-паклітаксел, паклітаксел, пеметрексед, тіотепа, вінбластин та будь-яку їх комбінацію.
Комбінована терапія раку молочної залози: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку молочної залози, включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, анастрозол, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, еверолімус, ексеместан, фторурацил, фулвестрант, гемцитабін, іксабепілон, лапатиніб, летрозол, метотрексат, мітоксантрон, паклітаксел, пегільований ліпосомальний доксорубіцин, пертузумаб, тамоксифен, тореміфен, трастузумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія потрійного негативного раку молочної залози: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування потрійного негативного раку молочної залози, включають циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, епірубіцин, фторурацил, паклітаксел та їх
Зо комбінації.
Комбінована терапія колоректального раку: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування колоректального раку, включають бевацизумаб, капецитабін, цетуксимаб, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, панітумумаб, зив-афліберцепт та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія при кастраційно-резистентному раку передміхурової залози: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, включають абіратерон, кабазитаксел, доцетаксел, ензалутамід, преднізон, сипулейцел-Т та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку стравоходу та стравохідно-шлункового переходу, включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку шлунку: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку шлунку, включають капецитабін, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, епірубіцин, фторпіримідин, фторурацил, іринотекан, лейковорин, мітоміцин, оксаліплатин, паклітаксел, рамуцирумаб, трастузумаб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку голови та шиї: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку голови та шиї, включають афатиніб, блеоміцин, капецитабін, карбоплатин, цетуксимаб, цисплатин, доцетаксел, фторурацил, гемцитабін, гідроксисечовину, метотрексат, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку гепатобіліарної системи: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку гепатобіліарної системи, включають капецитабін, цисплатин, фторпіримідин, 5- фторурцил, гемцитабін, оксаліплатин, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія нирковоклітинної карциноми: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування нирковоклітинної карциноми, включають капецитабін, доксорубіцин, гемцитабін, сорафеніб та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія недрібноклітинного раку легені: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування недрібноклітинного раку легені (МЗС С), включають афатиніб, паклітаксел, зв'язаний 60 з альбуміном, алектиніб, бевацизумаб, бевацизумаб, кабозантиніб, карбоплатин, цисплатин,
кризотиніб, дабрафеніб, доцетаксел, ерлотиніб, етопозид, гемцитабін, ніволубам, паклітаксел, пембролізумаб, пеметрексед, рамуцирумаб, траметиніб, трастузумаб, вандетаніб, вемурафеніб, вінбластин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія дрібноклітинного раку легені: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування дрібноклітинного раку легені (5СІС), включають бендамустим, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, гемцитабін, іпілімумаб, іринотекан, ніволумаб, паклітаксел, темозоламід, топотекан, вінкристин, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія меланоми: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування меланоми, включають зв'язаний з альбуміном паклітаксел, карбоплатин, цисплатин, кобіметиніб, дабрафеніб, дакрабазин, 1-2, іматиніб, інтерферон альфа-2б, іпілімумаб, нітрозосечовину, ніволумаб, паклітаксел, пембролізумаб, пілімумаб, темозоломід, траметиніб, вемурафеніб, вінбластин та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку яєчнику: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку яєчнику, включають 5-фторурацил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, алтретамін, анастрозол, бевацизумаб, капецитабін, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамід, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, екземестан, гемцитабін, іфосфамід, іринотекан, летрозол, лейпроліду ацетат, ліпосомальний доксорубіцин, мегестролу ацетат, мелфалан, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, пазопаніб, пеметрексед, тамоксифен, топотекан, вінорелбін та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія раку підшлункової залози: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування раку підшлункової залози, включають 5-фторурцил, паклітаксел, зв'язаний з альбуміном, капецитабін, цисплатин, доцетаксел, ерлотиніб, фторпіримідин, гемцитабін, іринотекан, лейковорин, оксаліплатин, паклітаксел та будь-які їх комбінації.
Комбінована терапія нирковоклітинної карциноми: терапевтичні агенти, застосовувані для лікування нирковоклітинної карциноми, включають акситиніб, бевацизумаб, кабозантиніб, ерлотиніб, еверолімус, левантиніб, ніволумаб, пазопаніб, сорафеніб, сунітиніб, темсіролімус та будь-які їх комбінації.
У одному з варіантів здійснення сполука формули (І) придатна для лікування раку у комбінації зі стандартом надання медичної допомоги при лікуванні відповідного виду раку.
Спеціалісту у даній галузі техніки відомий стандарт надання медичної допомоги на визначену дату у конкретній галузі терапії раку або у відношенні окремо взятого виду раку.
У окремих варіантах здійснення даної заявки включені або застосовуються один або більше додаткових терапевтичних агентів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою агент, придатний для лікування раку, запалення, аутоїмунного захворювання та/або зв'язаних станів. Один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою хіміотерапевтичний агент, антиангіогенний агент, протифіброзний агент, протизапальний агент, імуномодулюючий агент, імунотерапевтичний агент, терапевтичне антитіло, радіотерапевтичний агент, протипухлинний агент, протираковий агент, антипроліферативний агент або будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення сполука(и), описана(ї) у даному документі, може бути використана або комбінована з хіміотерапевтичним агентом, антиангіогенним агентом, протифіброзним агентом, протизапальним агентом, імуномодулюючим агентом, імунотерапевтичним агентом, терапевтичним антитілом, радіотерапевтичним агентом, протипухлинним агентом або протираковим агентом, антипроліферативним агентом або будь-якою їх комбінацією.
У одному з варіантів здійснення сполука(и) формули (І), необов'язково у комбінації з додатковим протираковим агентом, описаним у даному документі, можуть бути використані або комбіновані з протипухлинним агентом або протираковим агентом, протифіброзним агентом, протизапальним агентом або імуномодулюючим агентом.
У одному з варіантів здійснення запропоновані набори, що містять фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну сіль, або сполуку формули (І) та щонайменше один додатковий протираковий агент або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У одному з варіантів здійснення набір містить інструкції щодо застосування при лікуванні раку або запальних станів.
У одному з варіантів здійснення інструкції у наборі відносяться до застосування фармацевтичної композиції для лікування раку, вибраного з раку підшлункової залози, раку сечового міхура, колоректального раку, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку нирки, нирковоклітинного раку, раку легені, раку яєчнику, раку шейки матки, раку шлунку, раку стравоходу, раку голови та шиї, меланоми, нейроендокринного раку, раку ЦНС, раку головного мозку, раку кісток, саркоми м'яких тканин, недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені та раку товстої кишки.
У заявці також запропонований спосіб лікування суб'єкта, що проходить один або більше стандартних видів терапії, таких як хіміотерапія, радіаційна терапія, імунотерапія, хірургічне втручання або їх комбінація, що включає введення або спільне введення зазначеному суб'єкту сполуки формули (І). Відповідно, одна або більше сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути введені до, під час або після проведення хіміотерапії, радіаційної терапії, імунотерапії, хірургічного втручання або їх комбінації.
У одному з варіантів здійснення суб'єкт може являти собою людину, яка (ї) у значному ступені несприйнятлива до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (ії) має рецидив після хіміотерапевтичного лікування, або як (Її), так і (її). У деяких варіантах здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох курсів хіміотерапії (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапію).
У одному з варіантів здійснення суб'єкт несприйнятливий до щонайменше одного, щонайменше двох, щонайменше трьох або щонайменше чотирьох видів хіміотерапії (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапію), вибраних з флударабіну, ритуксимабу, обінутузумабу, алкілуючих агентів, алемтузумабу та інших видів хіміотерапії, таких як СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон); К-СНОР (ритуксимаб-СНОР); пурегсмМАЮ (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін); Б-пуреєсМАЮ / (ритуксимаб-пурегєбМАЮ); ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); К-ЕСМ (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон); бортезоміб та ритуксимаб; темсіролімус та ритуксимаб; темсіролімус та МеїІсаде?; йоду-131 та тозитумомаб (Вехха!?) та СНОР; СУР (циклофосфамід, вінкристин, преднізон); К-
СМР (ритуксимаб-СМУР); ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин, етопозид); Б-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ); ЕСВА (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб); ЕК (флударабін, ритуксимаб); та О.Т.РАСЕ (дексаметазон, талідомід, цисплатин, Аагатусіп?, циклофосфамід, етопозид).
Інші приклади видів хіміотерапії (включаючи стандартну або експериментальну хіміотерапію) описані нижче. Крім того, лікування деяких лімфом розглядається у Спезоп, В.О.,
Ї еопага, 9.Р., "Мопосіопа! Апіїбоду Тпегару тог В-Сеї!! Моп-Ноаадкіп'5 Гутрпота" Те Мем/ Епдіапа
УЩоигпа! ої Меаісіпе 2008, 359(6), стор. 613-626; та УМіегда, МУ.б., "Сцтепі апа Іпмезіїдайопаї!
Тпегаріе5 Тог Райепів м/йп СІ" Нетаїгйоіоду 2006, стор. 285-294. Захворюваність на лімфоми у
США описана у Могіоп, І..М., та інш. " упрпота Іпсідепсе Рацегп5 Бу М/НО ЗиБбіуре іп Те Опіей
Зіагез, 1992-2001" ВіІоса 2006, 107(1), стор. 265-276.
Приклади імунотерапевтичних агентів для лікування лімфоми або лейкозу включають, не обмежуючись перерахованим, ритуксимаб (такий як ритуксан), алемтузумаб (наприклад, кампат, МарсСатраїйй), антитіла до СО19, антитіла до СО20, антитіла до ММ-14, антитіла до
ТЕКАЇ, антитіла до ТКАЇЇ. ОКА та ОК, антитіла до СО74, аполізумаб, бевацизумаб, СНІК-12.12, епратузумаб (гуманізоване антитіло до СО22 ПІ І2), галіксимаб, паг20, ібритумомаб тіуксетан, люміліксимаб, мілатузумаб, РКО131921, 505М-40, вакцина на основі аналогу пептиду УМТ-1, вакцина на основі пептиду УУТ1 126-134, тозитумомаб, НЗРРОС-96, отриманий з аутологічної пухлини людини, та велтузумаб. Додаткові імунотерапевтичні агенти включають застосування протиракових вакцин, основаних на генетичному складі пухлини окремо взятого пацієнта, наприклад, вакцини проти лімфоми, наприклад, ЗТОР-99 (МумМах?).
Приклади хіміотерапевтичних агентів для лікування лімфоми або лейкозу включають альдеслейкін, альвоцидиб, антинеопластон АБбБ2-1, антинеопластон А10, антитимоцитарний глобулін, аміфостину тригідрат, амінокамптотецин, оксид миш'яку, бета-алетин, інгібітор АВТ- 263 білків сімейства ВсіІ-2, ВМ5-345541, бортезоміб (Меїсаде?), бріостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1їН, СО-5103, кармустин, каспофунгіну ацетат, клофарабін, цисплатин, кладрибін (І еивіагіп), хлорамбуцил (ІГеиКегап), куркумин, циклоспорин, циклофосфамід (цилоксан, ендоксан, Епдохапа, циклостин), цитарабін, денілейкин дифтитокс, дексаметазон,
РТ-РАСЕ, доцетаксел, доластатин 10, доксорубіцин (Аагіатусіп"У, адріабластин), доксорубіцину гідрохлорид, ензастаурин, епоетин альфа, етопозид, еверолімус (КАБОО1), фенретинід, філграстим, мелфалан, месна, флавопіридол, флударабін (флудара), гелданаміцин (17-ААС), іросфамід, іринотекану гідрохлорид, іксабепілон, леналідомід (Кеміїтіа?, СОС-5013), лімфокін- активовані кілери, мелфалан, метотрексат, мітоксантрону гідрохлорид, мотексафін гадоліній, мікофенолату мофетил, неларабін, облімерсен (Сепазеп5зе), обатоклакс (СХ15-070), облімерсен, октреотиду ацетат, омега-3 жирні кислоти, оксаліплатин, паклітаксел, РООЗ332991,
Пегільований ліпосомальний гідрохлорид доксорубіцину, пегфілграстим, пентостатин (Мірепід), перифосин, преднізолон, преднізон, К-росковітин (селіцикліб, СУС202), рекомбінантний бо інтерферон альфа, рекомбінантний інтерлейкін-12, рекомбінантний інтерлейкін-11,
рекомбінантний ЛїЗ-ліганд, рекомбінантний людський тромбопоетин, ритуксимаб, сарграмостим, силденафілу цитрат, симвастатин, сіролімус, стирилсульфони, такролімус, танеспіміцин, темсіролімус (ССІ-779), талідомід, терапевтичні аллогенні лімфоцити, тіотепа, типіфарніб,
Меїсаде? (бортезоміб або РБ-341), вінкристин (онковін), вінкристину сульфат, вінорелбіну дитартрат, вориностат (ЗАНА), вориностат, та ЕК (флударабін, ритуксимаб), СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізон), СМР (циклофосфамід, вінкристин та преднізон), ЕСМ (флударабін, циклофосфамід, мітоксантрон), ЕСЕ (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб), пурегсмМАб (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон, метотрексат, цитарабін), ІСЕ (іфосфамід, карбоплатин та етопозид), МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил та преднізолон), К-СНОР (ритуксимаб плюс
СНОР), В-СУР (ритуксимаб плюс СУР), К-ЕСМ (ритуксимаб плюс ЕСМ), К-ІСЕ (ритуксимаб-ІСЕ) та Е-МСОР (ритуксимаб-МСР).
У деяких варіантах здійснення рак являє собою меланому. Підходящі агенти для застосування у комбінації з описаними у даному документі сполуками включають, не обмежуючись перерахованим, дакарбазин (ОТІС), необов'язково разом з іншими лікарськими засобами для хіміотерапії, такими як кармустин (ВСМИ) та цисплатин; "Дартмутська програма", що складається з ОТІС, ВСМИ, цисплатину та тамоксифену; комбінація цисплатину, вінбластину та ОТІС, темозоломід або МЕКМОМУ "М, Сполуки, розкриті у даному документі, при лікуванні меланоми також можуть застосовуватися у комбінації з лікарськими засобами для імунотерапії, включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 та фактор некрозу пухлини (ТМЕ).
Описані у даному документі сполуки при лікуванні меланоми також можуть застосовуватися у комбінації з вакцинотерапією. Вакцини проти меланоми у деякому сенсі схожі на противірусні вакцини, які застосовуються для попередження захворювань, які викликаються вірусами, такими як поліомієліт, кір та епідемічний паротит. Ослаблені клітини меланоми або частини клітин меланоми, що називаються антигенами, можуть бути введені пацієнту, щоб стимулювати імунну систему організму до руйнування клітин меланоми.
Меланоми, які обмежені руками або ногами, також можна лікувати комбінацією агентів, що включає одну або більше сполук, описаних у даному документі, з використанням, наприклад, техніки гіпертермічної ізольованої перфузії кінцівки. У цьому протоколі лікування тимчасово відділяють кровообіг ураженої кінцівки від решти тіла та вводять високі дози хіміотерапевтичного препарату у артерію, що живить кінцівку, тим самим забезпечуючи високі дози у області пухлини, не піддаючи внутрішні органи цим дозам, які у протилежному випадку могли б викликати серйозні побічні дії. Звичайно рідину нагрівають до 102-104 "Р. Мелфалан є лікарським засобом, який найчастіше використовується у цій процедурі хіміотерапії. Його можна вводити з іншим агентом, що називається фактором некрозу пухлини (ТЕ), та, необов'язково, у комбінації зі сполукою формули (1).
Терапевтичні методи лікування можуть бути доповнені або об'єднані з будь-яким із згаданих вище видів терапії з трансплантацією стовбурових клітин або лікуванням з їх допомогою. Одним з прикладів модифікованого підходу є радіоіїмунотерапія, при якій моноклональні антитіла комбінують з радіоізотопними частинками, такими як індій Іп-111, ітрій У-90, йод І-131. Приклади комбінованої терапії включають, не обмежуючись перерахованим, йод-131 та тозитумомаб (Веххаг"), ітрій-90 та ібритумомаб тіуксетан (7емаїїпе) та Вехха!? з СНОР.
Інші терапевтичні процедури, які підходять для застосування у комбінації з лікуванням за допомогою сполуки формули (І), включають трансплантацію стовбурових клітин периферичної крові, трансплантацію аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин, трансплантацію аутологічного кісткового мозку, терапію антитілами, біологічну терапію, терапію інгібіторами ферментів, опромінення всього тіла, інфузію стовбурових клітин, абляцію кісткового мозку з підтримкою стовбурових клітин, трансплантацію оброблених іп мйго стовбурових клітин периферичної крови, трансплантацію пуповинної крові, імуноферментний метод, фармакологічне дослідження, терапію гамма-променями кобальту-60 з низькою ЛПЕ, блеоміцин, традиційну хірургію, радіаційну терапію та трансплантацію немієлоаблативних аллогенних гемопоетичних стовбурових клітин.
У деяких варіантах здійснення заявки запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули (І) у комбінації з білком, що зв'язує ММРУ, та/або одним або більше додатковими терапевтичними агентами, а також фармацевтично прийнятним розріджувачем, носієм або допоміжною речовиною. У одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції містять білок, що зв'язує ММРУ, один або більше додаткових терапевтичних агентів та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І) та антитіло АВО045 до ММРО.
У одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (1), антитілло АВО045 до ММРУ, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який є імуномодулюючим агентом, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять антитіло
АВО045 до ММРУ, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який є протизапальним агентом, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У деяких інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять сполуку формули (І), антитіло
АВО0О45 до ММРУО, щонайменше один додатковий терапевтичний агент, який являє собою протипухлинний агент або протираковий агент, та фармацевтично прийнятний розріджувач, носій або допоміжну речовину. У одному з варіантів здійснення сполуки до ММРО, які підходять для лікування у комбінації зі сполукою формули (І), включають, не обмежуючись перерахованим, маримастат (88В-2516), ципемастат (Ко 32-3555) та сполуки, описані у УМО 2012/027721 (Сіїєаа Віоіодісв).
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою імуномодулюючий агент, наприклад, імуностимулятор або імунодепресант. У деяких інших варіантах здійснення імуномодулюючий агент являє собою агент, здатний змінювати функцію імунних контрольних точок, включаючи шляхи СТІ А-4, | АС-3, В7-НЗ, В7-НА4, ТітЗ,
ВТІА, КІК, Агак, СО200 та/або РО-1. У інших варіантах здійснення імуномодулюючий агент являє собою агенти, які модулюють імунні контрольні точки. Приклади агентів, модулюючих імунні контрольні точки, включають антитіло до СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), антитіло до
І АС-3, антитіло до В7-НЗ, антитіло до В7-Н4, антитіло до Тіт3, антитіло до ВТГА, антитіло до
КІЕ, антитіло до АгакКкК, антитіло до СО200, антитіло до РО-1, антитіло до РО-І1, антитіло до
СО28, антитіло до СО8О або до СО86, антитіло до В7ЕР'1, антитіло до В7-НЗ, антитіло до
НМУЕМ, антитіло до СО137 або до СО1371Ї,, антитіло до ОХ40 або до ОХ401І, антитіло до СЮО40 або до СО40Ї, антитіло до СА/Г9, антитіло до 1-10 та лікарський засіб Агак. Для деяких таких продуктів генів імунного шляху передбачається використання або антагоністів, або агоністів таких продуктів генів, а також низькомолекулярних модуляторів таких продуктів генів. У одному з варіантів здійснення імуномодулюючий агент являє собою антитіло до РО-1 або до РО-11. У деяких варіантах здійснення імуномодулюючі агенти включають агенти, здатні змінювати
Зо функцію медіаторів у опосередкованих цитокінами сигнальних шляхах.
У деяких варіантах здійснення один або більше додаткових видів терапії або протиракових агентів являють собою генну терапію або клітинну терапію раку. Генна терапія та клітинна терапія раку включають введення нормального гену у ракові клітини для заміни мутованого або зміненого гену; генетичну модифікацію для сайленсингу мутованого гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; включаючи інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на ракові клітини, або активації власної імунної системи пацієнта (Т-клітини або природні кілери) для знищення ракових клітин або пошуку та знищення ракових клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти раку. Необмежуючими прикладами є альгенпантусель-Ї (2 лінії клітин підшлункової залози), сипулейцел-Т, ліпосомальна нанодоставка (5сі) гену ро3 51-53; Т-клітинна терапія, така як СО19 САК-Т тисагенлеклейсел-Т (СТІ 019) У/О2012079000, У/О2017049166, аксикабтаген цилолейцел (КТЕ-С19) 057741465, О056319494, ДСАВ-015 О057446190, УСАВ-014,
УСАВ-020, УСАНВ-024, ОУСАНВ-023, 918-016, УСАВ-018 М/02016090190, УСАВ-017, (М О2016196388, МО2016033570, МО2015157386), ВРХ-501 О59З089520, МО2016100236, АО- 105, ОСАВТ-22, АСТА-087, Р-ВСМА-101; активовані аллогенні природні кілери СМОО-109-
ААМК, РГАТЕ-МКТ100, гемопоетичні стовбурові клітини ГРО-835.
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою інгібітор імунних контрольних точок. Пухлини підривають імунну систему, використовуючи механізм, відомий як вичерпування Т-клітин, який виникає у результаті хронічного впливу антигенів та характеризується активацією інгібуючих рецепторів. Ці інгібуючі рецептори слугують імунними контрольними точками для попередження неконтрольованих імунних реакцій.
РО-1 та коінгібуючі рецептори, такі як цитотоксичний Т-лімфоцитарний антиген 4 (СТІ А-4, В- та Т-лімфоцитарний аттенюатор (ВТГА; СО272), білок 3, що містить домени Т-клітинного імуноглобуліну та муцину (Тіт-3), ген активації лімфоцитів-3 (ад-3; СО223) та інші часто називають регуляторами імунних контрольних точок. Вони виконують функцію молекулярних детермінант, що впливають на те, чи повинна проходити прогресія клітинного циклу та інші процеси внутрішньоклітинної передачі сигналів на основі позаклітинної інформації.
Окрім специфічного розпізнавання антигенів за допомогою Т-клітинного рецептору (ТОК) активація Т-клітин регулюється шляхом балансу позитивних та негативних сигналів, що забезпечуються костимулюючими рецепторами. Ці поверхневі білки звичайно є членами суперсімейства рецепторів ТМЕ або В7. Агоністичні антитіла, направлені проти активуючих костимулюючих молекул та блокуючі антитіла проти негативних костимулюючих молекул, можуть посилювати стимуляцію Т-клітин, сприяючи руйнуванню пухлини.
Білок програмованої клітинної смерті 1 (РО-1 або СО279), трансмембранний білок типу 1 масою 55 кДа, є членом сімейства СО28 костимулюючих Т-клітинних рецепторів, які включають член суперсімейства імуноглобулінів СО28, СТІ А-4, індукований костимулятор (ІСО5) та ВТІ А.
РО-1 у високому ступені експресується на активованих Т-клітинах та В-клітинах. Експресія РО-1 також може бути виявлена на субпопуляціях Т-клітин пам'яті на різних рівнях експресії. Були ідентифіковані два ліганди, специфічні для РО-1: ліганд програмованої смерті 1 (РО-І 1, також відомий як В7-НІ1 або СО274) та РО-І12 (також відомий як В7-ОС або СО273). Було показано, що
РО-І1 та РО-Ї2 пригнічують активацію Т-клітин при зв'язуванні з РО-1 як у мишачих, такі у людських системах (ОКа?акі та інш., пі. Іттипої., 2007; 19:813-824). Взаємодія РО-1 з його лігандами, РО-Ї1 та РО-І2, які експресуються на антигенпрезентуючих клітинах (АРС) та дендритних клітинах (0С), передає негативні регуляторні стимули для пригнічення імунної відповіді активованих Т-клітин. Блокада РО-1 пригнічує цей негативний сигнал та посилює Т- клітинні відповіді. Численні дослідження показують, що мікрооточення раку маніпулює сигнальним шляхом РО-І1/РО-1, та що індукція експресії РО-Ї1 пов'язана з інгібуванням імунних відповідей проти раку, що дозволяє раку прогресувати та метастазувати. Сигнальний шлях РО-І1/РО-1 є основним механізмом ухилення раку від імунної системи з декількох причин.
Цей шлях бере участь у негативній регуляції імунних відповідей активованих ефекторних Т- клітин, що знаходяться на периферії. РО-І1 активований у мікрооточенні раку, тоді як РО-1 також активований на активованих пухлина-інфільтруючих Т-клітинах, що, можливо, посилює замкнуте коло інгібування. Цей шлях також активно бере участь як у вродженій, так і у адаптивній імунній регуляції шляхом двонаправленої передачі сигналів. Ці фактори роблять комплекс РО-1/Р0-І1 центральною точкою, за допомогою якої рак може маніпулювати імунними реакціями та сприяти власному прогресуванню.
Зо Першим інгібітором імунних контрольних точок, протестованим у клінічних випробуваннях, був іпілімумаб (Мегмоу, ВгізіоІ-Муеге ЗдцібБб), моноклональне антитіло до СТІ А-4. СТІ А-4 належить до суперсімейства рецепторів імуноглобулінів, яке також включає РО-1, ВТ А, ТІМ-3 та М-доменний імуноглобуліновий супресор Т-клітинної активації (МІЗТА). МАБ до СТІ А-4 являє собою потужний інгібітор імунних контрольних точок, який усуває "розрив", що утворюється як наївними, так і навченими антигеном клітинами.
Терапія посилює протипухлинну функцію СОвж- Т-клітин, збільшує співвідношення СОв' Т- клітин до Гохр3ж Т-регуляторних клітин та пригнічує супресивну функцію Т-регуляторних клітин.
ТІМ-3 був ідентифікований як ще один важливий інгібуючий рецептор, що експресується виснаженими СО8ж- Т-клітинами. На мишачих моделях раку було показано, що найбільш дисфункціональні пухлино-інфільтруючі СОв8- Т-клітини у дійсності разом експресують РО-1 та
ГАСі-3. | АСі-3 являє собою ще один нещодавно ідентифікований інгібуючий рецептор, який обмежує функцію ефекторних Т-клітин та збільшує супресивну активність Т-регуляторних клітин. Нещодавно було виявлено, що РО-1 та ГАС-3 широко разом експресуються пухлино- інфільтруючими Т-клітинами у мишей, та що комбінована блокада РО-1 та ГАС-3 провокує сильні синергетичні протипухлинні імунні відповіді на мишачих моделях раку.
Таким чином, у одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоноване застосування інгібіторів імунних контрольних точок формули (І), розкритих у даному документі, у комбінації з одним або більше інгібіторами імунних контрольних точок. У одному з варіантів здійснення даного винаходу запропоновано застосування інгібіторів імунних контрольних точок формули (Ї), розкритих у даному документі, у комбінації з одним або більше додатковими інгібіторами імунних контрольних точок та антитілом до ММРО або його антигензв'язуючим фрагментом для лікування або попередження раку. У деяких варіантах здійснення інгібітори імунних контрольних точок можуть являти собою антитіло до РО-1 та/або до РО-11 або інгібітор взаємодії РО-1/РО-
Ї1. У деяких варіантах здійснення антитіло до РО-Ї1 може являти собою антитіло В7-НІ, антитіло ВМ5 936559, антитіло МРОЇІ 3280А (атезолізумаб), антитіло МЕОІ-4736, антитіло
М580010718С або їх комбінації. Відповідно до ще одного варіанту здійснення антитіло до РО-1 може являти собою антитіло ніволумаб, антитіло пембролізумаб, антитіло підилізумаб або їх комбінації.
Крім того, РО-1 також може бути націлений на АМР-224, який являє собою рекомбінантний 60 злитий білок РО-І 2-Ідо. Додаткові антагоністи інгібіторних шляхів імунної відповіді включають
ІМРЗ321, розчинний злитий білок І АС-3 та Ід та агоніст МНС класу ІЇ, який використовується для посилення імунної відповіді на пухлини. Лірилумаб є антагоністом рецептору КІК, а ВМ5 986016 є антагоністом ГАЗ. Шлях ТІМ-3-галектин-9 являє собою ще один сигнальний шлях інгібіторної імунної контрольної точки, який також є багатообіцяючою мішенню для інгібування імунних контрольних точок. КХ518 націлений на та активує глюкокортикоїд-індукований рецептор фактору некрозу пухлини (СІТК), член суперсімейства рецепторів ТМЕ, який експресується на поверхні деяких типів імунних клітин, включаючи регуляторні Т-клітини, ефекторні Т-клітини, В- клітини, природні кілери (МК) та активовані дендритні клітини. Таким чином, у одному з варіантів здійснення сполука(йи) формули (І) може(уть) застосовуватися у комбінації з ІМРЗ21, лірилумабом та/або ВМ5 986016.
Антитіла до РО-1, які можуть застосовуватися у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, не обмежуючись перерахованим: ніволумаб /МОХ-1106/ВМ5- 936558/0М401152, повністю людське моноклональне антитіло Ід54 до РО-1; підилізумаб (МОМ9300/СТ-011), гуманізоване моноклональне антитіло /дс1; пембролізумаб (МК- 3475/пембролізумаб/ламбролізумаб), гуманізоване моноклональне антитіло Ід54; дурвалумаб (МЕБОІ-4736) та атезолізумаб. Антитіла до РО-11, які можуть застосовуватися у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають, не обмежуючись перерахованим: авелумаб; ВМ5-936559, повністю людське антитіло Ід54; атезолізумаб (МРОЇ 3280А/КО-7446), людське моноклональне антитіло; МЕЮБІ4736; М5ВО0О010718С та МОХ1105-01.
У одному з варіантів здійснення сполуку формули (І) вводять у комбінації з антитілом до РО- 1 ніволумабом, пембролізумабом та/або підилізумабом пацієнту, який цього потребує. У одному з варіантів здійснення антитіло до РО-Ї71, що підходить для застосування у комбінації зі сполукою формули (І), являє собою ВМ5-936559, атезолізумаб або авелумаб. У одному з варіантів здійснення імуномодулюючий агент інгібує сигнальний шлях імунної контрольної точки. У ще одному варіанті здійснення сигнальний шлях імунної контрольної точки вибраний з
СТІ А-4, І ДО-3, В7-НЗ, В7-НА, Тіт3, ВТ А, КІ, Агак, СО200 та РО-1. Додаткові антитіла, які можуть застосовуватися у комбінації зі сполукою формули (І) у композиціях та способах, описаних у даному документі, включають антитіла до РО-1 та до РО-І11, розкриті у патентах
СШАКМ»е 8,008,449 та 7,943,743, відповідно.
У одному з варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних агентів являють собою протизапальний агент. У деяких інших варіантах здійснення протизапальний агент являє собою інгібітор фактору некрозу пухлини альфа (ТМЕ-а). У контексті даного документу терміни "ТМЕ-альфа", "ТМЕ-а" та "ТМЕ-о" є взаємозамінними. ТМЕ-4а являє собою прозапальний цитокін, який секретується в основному макрофагами, але також і множиною інших типів клітин, включаючи лімфоїдні клітини, тучні клітини, ендотеліальні клітини, кардіоміоцити, жирову тканину, фібробласти та нервову тканину. ТМЕ-а також відомий як індукований ендотоксином фактор у сироватці крові, кахектин та фактор, що індукує диференціювання. Сімейство фактору некрозу пухлини (ТМЕ) включає ТМЕ-альфа, ТМЕ-бета, ліганд СО40 (СО401І), Раз-ліганд (Разі),
ТМЕ-зв'язаний апоптоз-індукуючий ліганд (ТКА!) та ГІСНТ (гомологічний лімфотоксинам, демонструє індуцибельну експресію та конкурує з глікопротетїном Ю Н5М у відношенні НМЕМ, рецептору, що експресується Т-лімфоцитами), які являють собою деякі з найбільш важливих цитокінів, що беруть участь, окрім інших фізіологічних процесів, у системному запаленні, лізисі пухлини, апоптозі та ініціюванні реакції гострої фази.
Згадані вище терапевтичні агенти при використанні у комбінації з описаною у даному документі сполукою(ами) можуть застосовуватися, наприклад, у кількостях, вказаних у довідникових керівництвах, наприклад, у РПузісіап5 ЮезК Кеїегепсе (Настільному довіднику лікаря), або у кількостях, звичайно відомих кваліфікованому медпрацівнику, тобто спеціалісту у даній галузі техніки. У способах відповідно до даного винаходу такий інший терапевтичний агент(и) може бути введений до, одночасно з або після введення сполуки (сполук) формули (1).
Деякі інші терапевтичні агенти можуть бути об'єднані у єдиний препарат або набір, якщо це можливо. Наприклад, таблетки, капсули або рідкі препарати можуть бути об'єднані з іншими таблетками, капсулами або рідкими препаратами у один препарат або схему із встановленою або комбінованою дозою. Інші комбінації можуть бути введені окремо, одночасно або іншим чином.
Комбінована терапія НВМ
У окремих варіантах здійснення запропонований спосіб лікування або попередження інфекції НВМ у людини, що має інфекцію або має ризик зараження, що включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінація з терапевтично ефективною кількістю одного 60 або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів. У одному з варіантів здійснення запропонований спосіб лікування інфекції НВМ у людини, що має інфекцію або має ризик зараження, що включає введення зазначеній людині терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів.
У окремих варіантах запропонований спосіб лікування інфекції НВМУМ, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше (наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, одного або двох, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додаткових терапевтичних агентів, що підходять для лікування інфекції НВМ.
У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з двома додатковими терапевтичними агентами. У інших варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з трьома додатковими терапевтичними агентами. У додаткових варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль комбінують з чотирма додатковими терапевтичними агентами. Один, два, три, чотири або більше додаткових терапевтичних агентів можуть бути різними терапевтичними агентами, вибраними з одного і того ж класу терапевтичних агентів, та/або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів.
Призначення комбінованої терапії НВМ
У окремих варіантах здійснення, коли розкриту у даному документі сполуку застосовують у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, як описано вище, компоненти композиції вводять у вигляді схеми одночасного або послідовного введення. При послідовному введенні комбінація може бути введена за два або більше введень.
Спільне введення сполуки, розкритої у даному документі, з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, як правило, відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки, розкритої у даному документі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, таким чином, що у організмі пацієнта присутні терапевтично ефективні кількості кожного агенту.
Спільне введення включає введення одиничних доз сполук, розкритих у даному документі, до або після введення одиничних доз одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Сполука, розкрита у даному документі, може бути введена через декілька секунд, хвилин або годин після введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, у деяких варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі, а потім, через декілька секунд або хвилин, вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно, у інших варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім вводять одиничну дозу сполуки, описаної у даному документі, через декілька секунд або хвилин. У деяких варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі, а потім, через декілька годин (наприклад, 1-12 годин), вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У інших варіантах здійснення спочатку вводять одиничну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, а потім, через декілька годин (наприклад, 1-12 годин), вводять одиничну дозу сполуки, розкритої у даному документі.
У деяких варіантах здійснення сполука, розкрита у даному документі, об'єднана з одним або більше додатковими терапевтичними засобами у одиничній лікарській формі для одночасного введення пацієнту, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
У окремих варіантах здійснення сполуку формули (І) виготовляють у формі таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, придатних для лікування вірусу гепатиту В (НВМ). У деяких варіантах здійснення таблетка може містити інший активний інгредієнт для лікування вірусу гепатиту В (НВМ).
У окремих варіантах здійснення такі таблетки підходять для прийому один раз на добу.
Описані у даному документі сполуки можна використовувати або комбінувати з одним або більше з хіміотерапевтичного агенту, імуномодулятору, імунотерапевтичного агенту, терапевтичного антитіла, терапевтичної вакцини, біспецифічного антитіла та "антитілоподібного" терапевтичного білку (такого як ЮАКТФ, Юпоброадіеє5Ф, Віе5зФ, ХтАрФ), бо ТападьФ, похідні Раб), кон'югату антитіло-лікарський засіб (АЮС), модифікаторів генів або редакторів генів (таких як СКІЗБРЕК Са59, нуклеази з цинковими пальцями, хомінг-ендонуклеази, синтетичні нуклеази, ТАГ ЕМ), клітинної терапії, такої як САК-Т (химерний антигенний рецептор
Т-клітин) та агент ТСК-Т (сконструйований Т-клітинний рецептор) або будь-якої їх комбінації.
У згаданих вище варіантах здійснення додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти НВУ. Наприклад, додатковий терапевтичний агент може бути вибраний з групи, що складається з комбінованих лікарських засобів для лікування НВУ, інших лікарських засобів для лікування вірусу гепатиту В (НВМ), (інгібіторів З-діоксигенази (І0О), антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, модулятору аполіпопротеїну АТ, інгібіторів аргінази, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, інгібітору тирозинкінази Брутона (ВТК), антагоніста хемокіну ССК2, інгібіторів СО137, інгібіторів СО160, інгібіторів СОЗ3О05, агоністу та модулятору СОЯ, сполук, націлених на НВсАд, сполук, націлених на коровий антиген гепатиту В (НВсАд), інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзкДНК), інгібіторів циклофіліну, цитокінів, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії), інгібітору ДНК-полімерази, модулятору ендонуклеази, епігенетичних модифікаторів, агоністу рецептору фарнезоїду Х, модифікаторів або редакторів генів, інгібіторів НВзАЗ, інгібіторів секреції або зборки НВ5БАд, антитіл до НВУ, інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, інгібіторів реплікації НВУ, інгібіторів РНКази НВУ, вакцин проти НВУ, інгібіторів проникнення вірусу НВМУ, інгібіторів НВх, модулятора великого білку оболонки гепатиту В, стимулятору великого білку оболонки гепатиту В, модулятору структурного білку гепатиту В, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібіторів секреції або зборки поверхневого антигену гепатиту В (НВзЗАО), інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В, інгібітору структурного білку вірусу гепатиту, інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітору гіалуронідази, інгібіторів ІАР, агоністу 1-2, агоністу 1-7, агоністу імуноглобуліну, модулятору імуноглобуліну С, імуномодуляторів, індоламіну-2, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, агоністу інтерферону, ліганду інтерферону альфа 1, ліганду інтерферону альфа 2, модулятору ліганду інтерферону альфа 5, ліганду інтерферону альфа, модулятору ліганду інтерферону альфа, лігандів рецептору інтерферону альфа, ліганду інтерферону бета, ліганду інтерферону, модулятору рецептору інтерферону, ліганду інтерлейкіну-2, інгібіторів /ірії4, інгібіторів лізиндеметилази, інгібіторів гістондеметилази, інгібіторів КОМ5, інгібіторів КОМІ, інгібіторів
Зо члену 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, активаторів рецептору лімфотоксину-бета, агентів для генної терапії на основі мікроРНК (мкРНК), модуляторів АхіІ, модуляторів В7-НЗ, модуляторів В7-Н4, модуляторів
СО160, модуляторів СО161, модуляторів СО27, модуляторів СО47, модуляторів СО70, модуляторів ІТК, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів ІСО5, модуляторів Мег, модуляторів
МКО2А, модуляторів МКО20О, модуляторів ОХ40, модуляторів 5ІКР;-альфа, модуляторів ТІСІТ, модуляторів Тіт-4, модуляторів Туго, інгібіторів Ма--таурохолат котранспортуючого поліпептиду (МТСР), інгібіторів рецептору природних кілерів 284, стимулятору гену МОБ2, інгібітору нуклеопротеїнів, модуляторів нуклеопротеїнів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ- інтерферону лямбда, інгібітору пептидилпролілізомерази, інгібіторів фосфатидилінозитол-3 кінази (РІЗК), білків рекомбінантного скавенджер-рецептору А (ЗКА), рекомбінантного тимозину альфа-1, стимулятору гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, |інгібітору зворотної транскриптази, інгібітору рибонуклеази, інгібітору РНК/ДНК-полімерази, коротких інтерферуючих
РНК (киРНК), коротких синтетичних шпилькових РНК (ксШшРНК), інгібітору гену 5І/С1ТОА1, міметиків МАС, інгібітору тирозинкінази 5гс, стимулятору агоністів гену інтерферону (ЗТІМО), стимуляторів МОЮ, інгібітору поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО28, модулятору поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО8, агоніста тимозину, ліганду тимозину альфа 1, інгібіторів Тіт-3, агоністу ТІ К-3, агоністу ТІ К-7, агоністу ТІ К-9, стимулятору гену ТІК, модуляторів (0ЇІ-подібного рецептору (ТІ К), інгібітору вірусної рибонуклеотидредуктази, нуклеаз з цинковими пальцями або синтетичних нуклеаз (ТАГЕМ), та їх комбінацій.
У деяких варіантах здійснення у даному документі запропонований спосіб лікування вірусу гепатиту В (НВМ) у пацієнта, який цього потребує, що включає введення ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю одного або більше агентів проти НСМУ, таких як інгібітор М55А, інгібітор М55В, інгібітор М5З або їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М55А. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир або велпатасвир. У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, бо описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55В являє собою софосбувир або мерицитабін. У деяких варіантах здійснення запропонований спосіб лікування інфекції вірусу гепатиту В (НВМ) у людини, яка цього потребує, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю інгібітору М53. У деяких варіантах здійснення інгібітор М5З3 являє собою воксилапревир.
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир, а інгібітор М55В являє собою софосбувир. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою інгібітору М55А та інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою ледипасвиру та софосбувиру.
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М5З5В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир, а інгібітор М55В являє собою софосбувир. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою інгібітору М55А та інгібітору МЗ5В. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою ледипасвиру та софосбувиру (наприклад, 90 мг ледипасвиру/ 400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю Нагуопіф). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою велпатасвиру та софосбувиру (наприклад, 100 мг велпатасвиру/400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки з таблиці 1 у комбінації з ефективною кількістю Ерсіизаф).
Зо У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору МЗ5БА, так і ефективної кількості інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення інгібітор М55А являє собою ледипасвир, а інгібітор МЗ5В являє собою софосбувир. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою інгібітору М55А та інгібітору М55В. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою ледипасвиру та софосбувиру (наприклад, 90 мг ледипасвиру/ 400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю НагмопіФ. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю комбінованого препарату із встановленою дозою велпатасвиру та софосбувиру (наприклад, 100 мг велпатасвиру /400 мг софосбувиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки 139 у комбінації з ефективною кількістю Ерсіизаф).
У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю як ефективної кількості інгібітору М55А, так і ефективної кількості інгібітору М55В, та, необов'язково, інгібітором М53. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі, у комбінації з ефективною кількістю софосбувиру, велпатасвиру та воксилапревиру (наприклад, 400 мг софосбувиру/100 мг велпатасвиру/100 мг воксилапревиру). У деяких варіантах здійснення пацієнту вводять ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі (наприклад, сполуки 139) у комбінації з ефективною кількістю Мо5емі "М,
У окремих варіантах здійснення сполуку формули (І) виготовляють у формі таблетки, яка може необов'язково містити одну або більше інших сполук, придатних для лікування вірусу гепатиту В (НВМ). У окремих варіантах здійснення таблетка може містити ще один активний інгредієнт для лікування вірусу гепатиту В (НВМ), такий як інгібітор З-діоксигенази (Іо), модулятор аполіпопротеїну Ат, інгібітори аргінази, інгібітори В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК), антагоніст хемокіну ССК2, інгібітори
СО137, інгібітори СО160, інгібітори СО305, агоніст та модулятор СО4, сполуки, націлені на
НВсАЯд, сполуки, націлені на коровий антиген гепатиту В (НВсАд), аллостеричні модулятори бо корового білку, інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (к«кзкДНК), інгібітори циклофіліну,
інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібітор ДНК-полімерази, модулятор ендонуклеази, епігенетичні модифікатори, агоніст рецептору фарнезоїду Х, інгібітори
НВзЗАЯ, інгібітори секреції або зборки НВз5Ад, інгібітори ДНК-полімерази НВУ, інгібітори реплікації НВУ, інгібітори РНКази НВУ, інгібітори проникнення вірусу НВУ, інгібітори НВУх, модулятор великого білку оболонки гепатиту В, стимулятор великого білку оболонки гепатиту В, модулятор структурного білку гепатиту В, інгібітори поверхневого антигену гепатиту В (НВзЗАОд), інгібітори секреції або зборки поверхневого антигену гепатиту В (НВзАО), інгібітори антигену Е вірусу гепатиту В, інгібітори реплікації вірусу гепатиту В, інгібітор структурного білку вірусу гепатиту, інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1, інгібітор гіалуронідази, інгібітори ІАР, агоніст
І/-2, агоніст 1-7, імуномодулятори, інгібітори індоламіну-2, інгібітори рибонуклеотидредуктази, ліганд інтерлейкіну-2, інгібітори ірі4, інгібітори лізиндеметилази, інгібітори гістондеметилази, інгібітори КОМІ, інгібітори КОМУ, інгібітори члена 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібітори гену З активації лімфоцитів, активатори рецептору лімфотоксину- бета, модулятори АхіІ, модулятори В7-НЗ, модулятори В7-Н4, модулятори СО160, модулятори
СО161, модулятори СО27, модулятори СО47, модулятори СЮО70О, модулятори СІТК, модулятори
НЕМЕМ, модулятори ІСО5, модулятори Мег, модулятори МКО2А, модулятори МКО20, модулятори ОХ40, модулятори 5ЗІКР;-альфа, модулятори ТІСІТ, модулятори Тіт-4, модулятори
Туго, інгібітори Маж-таурохолат котранспортуючого поліпептиду (МТСР), інгібітори рецептора природніх кілерів 284, стимулятор гену МОЮ2, інгібітор нуклеопротеїнів, модулятори нуклеопротеїнів, інгібітори РО-1, інгібітори РО-І11, інгібітор пептидилпролілізомерази, інгібітори фосфатидилінозитол-3 кінази (РІЗК), стимулятор гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, інгібітор зворотної транскриптази, інгібітор рибонуклеази, інгібітор РНК-ДНК-полімерази, інгібітор гену 5І С10А1, міметики ЗМАС, інгібітор тирозинкінази 5гс, стимулятор агоністів гену інтерферону (ЗТІМО), стимулятори МООІ, інгібітор поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО28, модулятор поверхневого глікопротеїну Т-клітин СО8, агоніст тимозину, ліганд тимозину альфа 1, інгібітори Тіт-3, агоніст ТІ К-3, агоніст ТІ К-7, агоніст ТІ К-9, стимулятор гену ТКУ, модулятори ТоїІ- подібного рецептору (ТІК), інгібітор вірусної рибонуклеотидредуктази та їх комбінації.
У деяких варіантах здійснення сполука відповідно до даного винаходу або її фармацевтично
Зо прийнятну сіль застосовують у комбінації з одним, двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними з комбінованих лікарських засобів для лікування НВМ, вакцин проти НВУ, інгібіторів ДНК-полімерази НВУ, імуномодуляторів, модуляторів ТоїЇІ- подібних рецепторів (ТІ ЕК), лігандів рецепторів інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, інгібіторів поверхневого антигену гепатиту В (НВ5АО), інгібіторів цитотоксичного
Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібіторів циклофіліну, інгібіторів проникнення вірусу
НВУ, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, модуляторів ендонуклеаз за допомогою коротких інтерферуючих РНК (кіРНК) та / днРНКІ, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е НВУ, інгібіторів ковалентно замкнутої кільцевої
ДНК (к«зкДНК), агоністів рецептору фарнезоїду Х, антитіл до НВУ, антагоністів хемокіну ССК2, агоністів тимозину, цитокінів, модуляторів нуклеопротеїнів, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів МОЮ2, інгібіторів фосфатидилінозитол-З-кінази (РІЗК), інгібіторів шляху індоламін-2,3-діоксигенази (І0О), інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів тирозинкінази Брутона (ВТК), інгібіторів КОМ, інгібіторів реплікації НВМУ, інгібіторів аргінази та інших препаратів проти НВМ.
Комбіновані лікарські засоби для лікування НВМ
Приклади комбінованих лікарських засобів для лікування НВМ включають ТКОМАБА? (тенофовиру дизопроксилу фумарат та емтрицитабін); АВХ-203, ламівудин та ПЕГ-ІЕМ-альфа;
АВХ-203 адефовир та ПЕГ-ІЕМ-альфа; та ІМО-1800 (ІМО-9112 та Ко7944).
Інші лікарські засоби для лікування НВМ
Приклади інших лікарських засобів для лікування НВМ включають альфа-гідрокситрополони, амдоксовир, нуклеозиди бета-гідроксицитозина, А! -034, ССОС-0975, елвуцитабін, езетиміб, циклоспорин А, гентіопікрин (гентіопікрозид), УМ-56136379, нітазоксанід, біринапант, МУОК14047,
МОМ-205 (моліксан, ВАМ-205), оліготид, мівотилат, ферон, з5Т-НО-131, левамізол, Ка Зпи
Міпд, аллоферон, МУ5-007, М-101 (Ті Реп Таї), "ЗІЕМ-со, РЕС-ПЕМт, КМУ-3, ВР-Іпіег-014, олеанолову кислоту, НерВ-пАМА, сТР-Б5 (гТР-Б5), НК-ІПІ-2, НЕІ5СО-106-1, НЕІЗСО-106,
Нербата, ІВРВ-ООбІА, Нериуїптеп, базкКіовієег 0014-01, ІЗА-204, діапдапіаї (Сапхікапо), МІМ-210,
ОВ-АІ-004, РЕ-06, пікрозид, ЮазКіовіег-0039, Нершіапіаі, ІМВ-2613, ТОМ-8008, відновлений глутатіон, КО-6864018, НС-7834, ОВ-551 та 2Н-2М, та сполуки, розкриті у О520150210682, (Воспє), 05 2016/0122344 (Воснє), МО2015173164, М/О2016023877, О052015252057А (Росне), 60 0 МО16128335А1 (ВКоспє), МУО16120186А1 (Воспє), О52016237090А (ВКоспє), МУО16107833А1
(Воспє), М/О16107832А1 (Воспє), ИШ52016176899А (ЮНКоспє), УУО16102438А1 (Роснеє),
УМО16012470А1 (Коспе), 052016220586А (Коспе) та О52015031687А (Коспе).
Вакцини проти НВМ
Вакцини проти НВМ включають як профілактичні, так і терапевтичні вакцини. Приклади профілактичних вакцин проти НВМ включають Махеїї5, Нехахіт, Неріїзам, Моздиігіх, вакцину
ОТмР-НВМУ, Віо-Нер-В, 0/Г/Р/НВМ/М (ІВМР-0101; І ВММ/-0101), вакцину ОТм'Р-НербБ-НІБ-ІРМ,
Небрегрепіа І, ОЮОТмР-НерВв-НІір, У-419, СМІ-НВУ-001, Темгабрбпау, профілактичну вакцину проти гепатиту В (Адмах Зирег 0), НераїгоІ-07, Я5К-223192А, ЕМСЕВІХ ВУ, рекомбінантну вакцину проти гепатиту В (внутрішньом'язова, Капдіаї ВіоІодіса! Ргодисіє), рекомбінантну вакцину проти гепатиту В (дріжджі Напзепиа! роїутогрпа, внутрішньом'язова, Ниаїап Віоіодіса! Епдіпеегіпо), вакцину на основі рекомбінантного поверхневого антигену гепатиту, Віттидеп, Ешгамас,
Ешгамас, апгіх-ОТар-ІРУ-Нер В, НВА!-20, Іптапгіх-ОТаР-ІРМ-Нер В-НІБ, Репіабіо Макзіп ОТР-НВ-
НіЮ, Сотмуас 4, Тм/іпгіх, Еимах-В, Тгйапгіх НВ, Іптапгіх Нер В, Сотмах, вакцину ОТР-НІрБ-НВУ, вакцину ОТР-НВУ, Уї Таї, Нерегріомас НВ, Ттімас НВ, Сегмах, вакцину ОТм/Р-Нер В-НІБ, Віїме,
Нерахах-Сепе, ФБОРЕВМАХ, Сотмуас5, Знапмас-В, Нерзиїйп, Весотрбімах НВ, Вемас В тесї, Вемас
В.ю, Репагіїх, ОТ Р-Нерв-НІір, ОМА-001, 5папь, Зпапб, вакцину ТНВ5ЗАС, пентавалентну вакцину
НВІ, ГВМО, Іпгапгіх НехХа та вакцину ОТарР-/НВ-НІів.
Приклади терапевтичних вакцин проти НВМ включають комплекс НВ5ЗАС-НВІС, АНВ-1598,
Віо-Нер-В, МАБМАС, абрі-НВ (внутрішньовенна), АВХ-203, Темарнау, сах-110Е, ,а5-4774, пептидну вакцину (епсилон-РА-44), НераїгоІ-07, МА5МАС (МАЗТЕВАР), ІМР-321, ВЕМАС, Вемас
В теї, Вемас В.., МЕМ-1333, КМУ-2, СМІ-НВУ-002, АштаНерв, Ммах-6200, ЕР-02, ЕР-02.2, ТО-1050,
МИ-500, НВмах, вакцину іт/Тгісгід/антиген, вакцину з ад'ювантом Меда-СО40І, НерВ-м, Нс7944 (ІМО-1800), терапевтичну вакцину на основі рекомбінантних МІР (проти інфекції НВМ, МІ Р
Віоїєсн), Лата-17909, Дата-17910 дата-18202, СпгопМас-В, ТОа-1050 та Ії т НВУ.
Інгібітори ДНК-полімерази НВМ
Приклади інгібіторів ДНК-полімерази НВМ включають адефовир (НЕРБЕКА-), емтрицитабін (ЕМТВІМА?Є), тенофовиру дизопроксилу фумарат (МІКЕАЮ-У), тенофовиру алафенамід, тенофовир, тенофовир дизопроксил, тенофовиру алафенаміду фумарат, тенофовиру алафенаміду геміфумарат, тенофовиру дипівоксил, тенофовиру дипівоксилу фумарат,
Зо тенофовиру октадецилоксиетиловий ефір, СМХ-157, безифовир, ентекавир (ВАКАСІ ООЕЗ), ентекавиру малеат, телбівудин (ТМ2ЕКАЄ), прадефовир, клевудин, рибавірин, ламівудин (ЕРІМІВ-НВМУ), фосфазид, фамцикловир, фузолин, метакавир, ЗМОС-019754, ЕМСА, дОах-1009,
АВ-1І-04-26, НІР-1302, тенофовиру дизопроксилу аспартат, тенофовиру дизопроксилу оротат та
Н5-10234.
Імуномодулятори
Приклади імуномодуляторів включають ринтатолімод, імідолу гідрохлорид, інгарон, дермавир, плаквеніл (гідроксихлорохін), пролейкін, гідроксисечовину, мікофенолату мофетил (МРА) та його склладноефірну похідну мікофенолату мофетил (ММЕ), М/Е-10, рибавірин, 1-12,
ІМО-9112, полімер поліетиленімін (РЕЇ), бСероп, МОМУ-1, МОВ-22, ВМ5-936559, ВО-7011785, ВО- 6871765, АІС-649 та ІК-103.
Модулятори ТоїІ-подібних рецепторів (ТІ К)
Модулятори ТІ К включають модулятори ТІ К1, ТІ К2, ТІ КЗ, ТІК, ТІК, ТІ Кб, ТІК, ТІ Кв, тео, ТАТО, ТІ К11, ТІ К12 та ТІ К13. Приклади модуляторів ТІ КЗ включають ринтатолімод, полі-ІСІ С, ВІВОХХОМЄе, Ароххіт, ВІВОХХІМЕ, ІРН-33, МСТ-465, МСТ-475, п5-9688 та МО-1.1.
Приклади модуляторів ТІ К7 включають 55-9620, 145К-2245035, іміквімод, резиквімод, О5К- 6434, О5Р-3025, ІМО-4200, МСТ-465, МЕ0І-9197, 3М-051, 58-9922, ЗМ-052, І ітюр, ТМХ-ЗОХ, тТмМХх-202, ВОа-7863, НОа-7795, НОа-7854 та сполуки, розкриті у О520100143301 (Сйеаа Зсіепсебв),
О0520110098248 (Сійеай 5сіепсе5) та 520090047249 (СіІеай Зсіепсев5).
Приклади модуляторів ТІ К8 включають мотолімод, резиквімод, 3М-051, ЗМ-052, МСТ-465,
ІМО-4200, УТХ-763, МУТХ-1463 та сполуки, розкриті у 0520140045849 (дапззеп), 0520140073642 (Чапозеп), МО2014/056953 (дЧапезеп), УО2014/076221 (дапззеп), МО2014/128189 (дапзввзеп),
О52О140350031 (дапозеп), МО2014/023813 (Чапозеп), 0520080234251 (Агтау Віорпатта), 52гО080306050 (Атау Віорпатта), О0520100029585 (Мепіїїх Рпапта), О0520110092485 (Мепіїх
Рпагта), О520110118235 (Мепіїїх Рпагта), О520120082658 (Мепіїїх Рпагта), О520120219615 (Мепіїх Ріапта), И520140066432 (Мепіїх РНапта), И0520140088085 (Мепіїх РнНагта),
О0520140275167 (Моміга Тпегарешісв) та 0520130251673 (Моміга ТПпегарешцшіісв5).
Приклади модуляторів ТКУ включають ВВ-001, ВВ-006, СУТ-003, ІМО-2055, ІМО-2125,
ІМО-3100, ІМО-8400, ІВ-103, ІМО-9200, агатолімод, 0ІМ5-9054, 0ЮМУ-1079, ЮУ-1179, АЙО-1419, лефтолімод (МОМ-1703), літенімод та СУТ-003-ОБС10. бо Ліганди рецепторів інтерферону альфа
Приклади лігандів рецептору інтерферону альфа включають інтерферон альфа-26 (ІМТАОМ де), пегільований інтерферон альфа-га (РЕБАБУ5У), Пегільований інтерферон альфа-1б, інтерферон альфа 16 (НАРСЕМЄ), МеїЇдопа, Іпітадиге, Воїегоп-А, У-подібний ПЕГ-інтерферон альфа-г2а (УРЕС-пПІЕМаїрна-га), Р-1101, АІдегоп, АГагопа, Іпдагоп (інтерферон гамма), гЗІЕМ-со (сполука рекомбінантного інтерферону), М-подібний ПЕГ-інтерферон альфа-25 (УРЕЦ- "ІЕМаїрпа-25), МОВ-22, пегінтерферон альфа-25 (РЕС-ІМТВОМЕ), Віоїтегоп, Момаїегоп, Іптиїад (інферон), МОГ ТІРЕВОМФ», інтерферон альфа-пі (НОМОРЕНВОМ-У), інтерферон бета-1а (АМОМЕХУ), Зпагїегоп, інтерферон альфа-2БЬ (Аххо), АГГагегопе, інтерферон альфа-25 (Віосепегіс
Рпагта), інтерферон-альфа 2 (С.)), І атегопит, МІРЕС, ВГ АШЕРЕКОМ-А, ВІ АОРЕВОМ-В, Іпіегтах
АІрна, Реаїдіюп, Іапвіп, Редаїєегоп, РОїегоп-В РОгегоп-В, інтерферон альфа-2Б (РМ,
Іарогаїогпоз Віоргоїтапта), інтерферон альфа 2р, КаїПегоп, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, інтерферон альфа 25 (7уди5-Савдіїа), інтерферон альфа 2а, Оріїред А, Кеаїга 2В, Кеїїегоп, інтерферон альфа-265 (Атеда), інтерферон альфа-2р (мігспом/), ропегінтерферон альфа-2б,
ІНБА-ІЕМ альфа-2а (злитий білок рекомбінантного людського сироваткового альбуміну та інтерферону альфа 2а), "Н5А-ІРМ альфа 265, рекомбінантний людський інтерферон альфа-(16р, 2а, 25), пегінтерферон альфа-25 (Атеда), пегінтерферон альфа-га, Веагегоп-ЕС, Ргодиїтегоп,
Опітегоп, Огйтоп, інтерферон альфа-25 (Спапдсенип Інвійше ої Віоіодіса! Ргодисів), Апіепегоп,
ЗПпапіегоп, Іауйегоп, Знапуд Зпепо І ві Таі, ІМТЕРЕМ, 5ІМОСЕМ, ЕиКапаїаї, Реавіаї, "НЗА-ІЕМ альфа-2р, 5ЕВ-9216 та Іпіегаро (Іпіегара).
Інгібітори гіалуронідази
Приклади інгібіторів гіалуронідази включають астодример.
Інгібітори поверхневого антигену вірусу гепатиту В (НВзАд)
Приклади інгібіторів НВ5Ад включають НВЕ-0259, РВНВМ-001, РВНВМ-2-15,. РВНВМ-2-1,
ВЕР-9АС, ВЕР-9С, ВЕР-9, ВЕР-2139, ВЕР-2139-Са, ВЕР-2165, ВЕР-2055, ВЕР-2163, ВЕР-2165,
ВЕР-2053, ВЕР-2031 та КЕР-006 та КЕР-9АС".
Приклади інгібіторів секреції НВ5Ад включають ВМбО1.
Інгібітори цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4)
Приклади інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірії) включають
АСЕМ-2041, АСЕМ-1884, іпілімумаб, белатацепт, РБЗІ-001, РАБ5-010, моноклональні антитіла
Зо Ргорсоаду, тремелімумаб та УНІ -1155.
Інгібітори циклофіліну
Приклади інгібіторів циклофіліну включають СРІ-431-32, ЕОР-494, ОСВ-030, 5СУ-635, ММР- 015, ММР-018, ММР-019, 512-175 та сполуки, розкриті у 0Ш58513184 (Сієай Зсіепсев), 0520140030221 (Сіївай Зсіепсе5), О520130344030 (СіїЇеай Зсіепсе5) та 0520130344029 (Сіїєай Зсієепсев).
Інгібітори проникнення вірусу НВМ
Приклади інгібіторів проникнення вірусу НВМ включають Мугсіцаех В.
Антисмисловий олігонуклеотид, націлений на вірусну МРНК
Приклади антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, включають І5І5-
НВМУРАХх, ІОМІБ-НВУВХх, ІОМІЗ-С5Кб-І Ах, СпЗК-3389404, НО-6004.
Короткі інтерферуючі РНК (кіР НК) та днРНКІ.
Приклади кіРНК включають ТКМ-НВМУ (ТКМ-Нерв), АГ М-НВУ, 58-008, НервВ-пЕМА та АКС- 520, АНС-521, АВВ-1740, АВВ-1467.
Приклади ДНК-направленої РНК інтерференції (днРНКІ) включають ВВ-НВ-331.
Модулятори ендонуклеаз
Приклади модуляторів ендонуклеаз включають РОМ-514.
Інгібітори рибонуклеотидредуктази
Приклади інгібіторів рибонуклеотидредуктази включають тримідокс.
Інгібітори антигену Е НВМ
Приклади інгібіторів антигену Е НВМ включають вогонін.
Інгібітори ковалентно замкнутої кільцевої ДНК (кзкДНК)
Приклади інгібіторів к«аЗкКДНК включають ВЗВІ-25 та СНЕ-101.
Агоніст рецептору фарнезоїду Х
Прикладом агоністу рецептору фарнезоїду Х є ЕМР-001.
Антитіла до НВМ
Приклади антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, включають
С2О-1102, ХТІ-17, ХТІ-19, КМ-003, ІМ Нераршіп 5М та терапію повністю людськими моноклональними антитілами (проти інфекції вірусу гепатиту В, Нитаре ВіоМеЯа). Приклади антитіл до НВМ, включаючи моноклональні антитіла та поліклональні антитіла, включають бо гщесіга, Зпапд 5пепд Сап бі, Штап Від (гіперімунне проти гепатиту В), Отгі-Нер-В, Мабрі-НВ,
Нераїєсі СР, Нерасат В, ідапіїє, Мішіма, СтТ-Р24, імуноглобулін до гепатиту В (внутрішньовенний, рНЯ4, проти інфекції НВМУ, Зпапопаі КААЗ Віоой Ргодисів) та Еомеріа (ВТ- 088). Повністю людські моноклональні антитіла, такі як НВС-34.
Антагоністи хемокінів ССК2
Приклади антагоністів хемокіну ССК2 включають пропагерманій.
Агоністи тимозину
Приклади агоністів тимозину включають тимальфазин, рекомбінантний тимозин альфа 1 (Сепезсіепсе).
Цитокіни
Приклади цитокінів включають рекомбінантний 1-7, СУТ-107, інтерлейкін-2 (ІІ -2, Іттипех), рекомбінантний людський інтерлейкін-2 (Зпеп2пеп Мерійпив), ІП -15, ІІ -21, ІІ -24 та целмолейкін.
Модулятори нуклеопротеїнів
Модулятори нуклеопротеїнів можуть являти собою інгібітори корових або капсидних білків
НВУ. Приклади модуляторів нуклеопротеїнів включають АВ-423, АТ-130, СІ 54, МУВ-1221, МУВ- 3778, ВАМ 41-4109, морфотіадину мезилат, 9УМО-379, Ва-7907, АВІ-НО731, АВІ-Н2158 та ОМВ- 23.
Приклади інгібіторів капсиду включають сполуки, розкриті у 0520140275167 (Моміга
ТНегарешісв), О520130251673 (Моміга Тнегарешісв), О520140343032 (Воспе), МО2014037480 (Воспє), О520130267517 (Воспе), УУО2014131847 (дЧапезеп), УУО2014033176 (дапвзеп),
МмО2014033170 (дап5ззеп), ММО2014033167 (дапвззеп), ММО2015/059212 (дапззеп), ММО2015118057 (Чапозеп), МО2015011281 (дапезеп), УУО2014184365 (дапебзеп), МО2014184350 (Чапввзеп),
МО2014161888 (Чапезеп), МО2013096744 (Моміга), О520150225355 (Моміга), О520140178337 (Моміга) 0520150315159 (Моміга) 0520150197533 (Моміга) 0520150274652 (Моміга),
О52О150259324, (Моміга), 0520150132258 (Моміга) 0И59181288 (Моміга)», УМО2014184350 (Чапевзеп), ММО2013144129 (Воспве).
Стимулятори гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою
Приклади стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, включають ЗВ-9200, 5В- 40, 58-44, ОВІ-7246, ОВІ-9350, ОВІ-7537, ОВІ-9020, ОВІ-9198 та ОКІ-7170, НИаТ-100.
Стимулятори МО02
Зо Приклади стимуляторів МООБ2 включають 58-9200.
Інгібітори фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК)
Приклади інгібіторів РІЗК включають іделалісиб, АСР-319, А2О-8186, А2О-8835, бупарлісиб,
Срі-173, СІ В-457, пиктилізиб, нератиніб, ригосертиб, ригосертиб натрію, ЕМ-3342, Тав-1202, альпелісиб, дувелісиб, ІРІ-549, СВ-5857, тазелісиб, ХІ-765, гедатолісиб, МЕ-401, М5-5584, копанлісиб, оротат САЇ, перифозин, КО-7666, С15К-2636771, 05-7423, панулісиб, з5К-2269557, сек -2126458, СИО0БС-907, РОНВ-309, ІМСВ-40093, піларалісиб, ВАУ-1082439, пуквітинібу мезилат, БАК-245409, АМОа-319, АР-6530, 751К-474, МІ М-1117, 5Е-1126, ВУ- 1729, сонолісиб,
І х-3023414, 5АВ-260301, ТАК-117, НМРІ -689, теналісиб, воксталісиб та СІ К-1401.
Інгібітори шляху індоламін-2,3З-діоксигенази (ІБО)
Приклади інгібіторів ІЇ0О включають епакадостат (ІМСВ24360), резміностат (450-201), індоксимод, Е-001287, 5М-35837, МІ с4-919, 1000-0919, 24БУ-1028, СВУ-1012, МКТВ-218 та сполуки, розкриті у 0520100015178 (Іпсуї), 052016137652 (Ріехи5 Віозсієепсев,
Іпс.),УМО2014073738 (Ріехив Віозсіепсев, Іпс.) та УМО2015188085 (РіІехив Віозсієпсев, Іпо.).
Інгібітори РО-1
Приклади інгібіторів РО-1 включають ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, ВОВ-108,
ЗНА-1210, РОВ-001, РЕ-06801591, ІВІ-308, 8-226, 5171-1110 та тОХ-400.
Інгібітори РО-Ї 1
Приклади інгібіторів РО-Ї1 включають атезолізумаб, авелумаб, АМР-224, МЕ0І-0680, НО- 7446, аХх-Р2, дурвалумаб, КУ-1003, КО-033, М5В-0010718С, Т58-042, АІ М-РОЇ, 5ТІ-АТ014, СХ- 072 та ВМ5-936559.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації зі сполуками, такими як розкриті у
МО2018026971, О520180044329, И520180044305, О520180044304, 0520180044303,
О5гОо180044350, И0520180057455, И520180057486, И520180045142, М О20180044963,
МО2018044783, УМуО2018009505, УМУО20180044329, МО2017066227, МО2017087777,
О520170145025, МО2017079669, МО2017070089, О52017107216, МО2017222976,
О52О170262253, М О2017205464, О52О170320875, УМУО2017192961, МО 2017112730,
О5Б2О170174679, М/О2017106634, МО2017202744, МО 2017202275, М О2017202273,
МО2017202274, МмО2017202276, МО2017180769, МО2017118762, МО2016041511,
УМО2016039749, УМО2016142835, УУО2016142852, УМО2016142886, УУО2016142894 та
МО2016142833.
Рекомбінантний тимозин альфа-1
Приклади рекомбінантного тимозину альфа-1 включають МІ-004 та Пегільований тимозин альфа-1.
Інгібітори тирозинкінази Брутона (ВТК)
Приклади інгібіторів ВТК включають АВВМУ-105, акалабрутиніб (АСР-196), АВО-531, ВМ5- 986142, дазатиніб, ібрутиніб, 6ОС-0853, РАМ-1008, 5М5-062, ОМО-4059, ВОВ-3111, МІ- 319,
М50-2364447, ВрХ-022, хХ-022, АС-058, НОа-7845, спебрутиніб, ТА5-5315, ТР-0158, ТР-4207,
НМ-71224, КВР-7536, М-2951, ТАК-020, АС-0025 та сполуки, розкриті у 0520140330015 (Опо
Рпаптасешіса!), 0520130079327 (Опо Рпагтасеціїсаї) та О520130217880 (Опо Рпагтасешісаї).
Інгібітори КОМ
Приклади інгібіторів КОМ5 включають сполуки, розкриті у УМО2016057924 (Сепепіеснп/СопвіеїІайоп Рпаптасешіса!в), О520140275092 (Сепепівснп/СопвіеїІайоп
РПпаптасешісаІє), 0520140371195 (Ерійпегарешіїс5) та И520140371214 (Ерйпегарешіісв),
О520160102096 (Ерійпегарецшіісв), 0520140194469 (Оцапіїсе)), О520140171432, О0520140213591 (Оцапіісе!), 0520160039808 (Оцапіїсе!), 0520140275084 (Оцапіїісе!), МО2014164708 (Оцапіісеї).
Приклади інгібіторів КОМІ включають сполуки, описані у 5918633782 (Огулоп Сепотісв) та 65К-2879552, На-6016, ОНУ-2001.
Інгібітори реплікації НВМ
Приклади інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В включають ізотіафлудин, ІЮР-НВМУ, АМ-5038 та Хіпдапііе.
Інгібітори аргінази
Приклади інгібіторів аргінази включають СВ-1158, С-201 та резміностат.
Генна терапія та клітинна терапія
Генна терапія раку та клітинна терапія, включаючи генетичну модифікацію для сайленсингу гену; генетичні підходи до безпосереднього знищення ракових клітин; інфузію імунних клітин, призначених для заміни більшої частини власної імунної системи пацієнта для посилення імунної відповіді на інфіковані клітини, або активації власної імунної системи пацієнта для
Зо знищення інфікованих клітин або пошуку та знищення інфікованих клітин; генетичні підходи до модифікації клітинної активності для подальшої зміни ендогенної імунологічної реактивності проти інфекції.
Редактори генів
Система редагування геному вибрана з групи, що складається з системи СКІЗРЕ/Саз9, системи нуклеаз з цинковими пальцями, системи ТАГЕМ, системи хомінг-ендонуклеаз та системи мегануклеаз; наприклад, елімінація кзкКДНК шляхом направленого розщеплення та зміну одного або більше вірусних генів вірусу гепатиту В (НВМ). Зміна (наприклад, нокаут та/або нокдаун) гену Ргес, С, Х, Ргебі, Рге52, 5, Р або 5Р відноситься до (1) зниження або усунення експресії гену Ргес, С, Х, Ргеві, Ргез52, 5, Р або 5Р, (2) втручання у функцію білку Ргесоге, Соге,
Х-білку, довгого поверхневого білку, середнього поверхневого білку, 5-білку (також відомого як антиген НВ5 та НВзЗАО), білку полімерази та/або сплайсованого білку гепатиту В (НВе, НВс, НВХх,
Ргеб51, Ргеб52, 5, РоЇ та/або НВР, або (3) зниження або усунення внутрішньоклітинних, сироваткових та/або внутрішньопаренхіматозних рівнів білків НВе, НВс, НВх, І НВ5х, МНВ:,
ЗНВ», Рої та/або НВ5Р. Нокдаун одного або більше з генів Ргес, С, Х, Ргебі, Рге5а2, 5, Р та/або
ЗР здійснюється шляхом націлювання на ген(и) всередині кзкДНК НВУ та/або інтегрованої ДНК
НВУ.
САВ-Т клітинна терапія
Популяція імунних ефекторних клітин, сконструйована для експресії химерного антигенного рецептору (САК), де САК містить домен, що зв'язує антиген НВУ. Імунна ефекторна клітина являє собою Т-клітину або МК-клітину. У деяких варіантах здійснення Т-клітина являє собою сра4- Т-клітину, СЮОв8ж- Т-клітину або їх комбінацію. Клітини можуть бути аутологічними або аллогенними.
ТОВ-Т-клітинна терапія
Т-клітини, що експресують НВМ-специфічні Т-клітинні рецептори. ТСК-Т-клітини сконструйовані для націлювання на пептиди, що походять з НВМ, що присутні на поверхні інфікованих вірусом клітин.
Т-клітини, які експресують ТСК, специфічний до поверхневого антигену НВМ (НВзЗАО).
Терапія ТСК-Т, направлена на лікування НВУ, наприклад, ГТСК-Н2-1.
Комбінована терапія НВМ
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з одним, двома, трьома або чотирма додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАФ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАОФ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАКАСІГОЮОЕФ), телбівудину (ТУ2ЕКАФ) або ламівудину (ЕРІМІК-НВМФ). У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАФ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮФ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАКАСІГОЮОЕФ), телбівудину (ТУ2ЕКАФ) або ламівудину (ЕРІМІК-НВМФ). У одному з варіантів здійснення запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, або від одного до трьох, або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами та фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або допоміжною речовиною.
Комбінована терапія інгібіторами ДНК-полімерази НВМ
У конкретному варіанті здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВУ. У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: імуномодуляторів, модуляторів ТІ, лігандів рецептора інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного ІІ-7, інгібіторів НВзАд, інгібіторів секреції або зборки НВзАдЯ, сполук, націлених на НВсАОа, інгібіторів циклофіліна, вакцин НВУ, інгібіторів проникнення вірусу
НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, модуляторів ендонуклеази, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, рекомбінантних білків ЗКА,
Ко) інгібіторів кінази 5гс, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкДНК, ксшРНК, антитіл до НВМ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ПОАВТУ, ВОШОВООІЕ5е, ВІТЕ52, ХтАБе, Тападье, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), антагоністи хемокіну ССК2, агоністи тимозину, цитокіни, модулятори нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ), стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І подібних рецепторів, стимуляторів
МОО2, стимуляторів МООТ, інгібіторів аргінази, агоністів З5ТІМО, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину бета, інгібіторів рецептору природних кілерів 284, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, інгібіторів СО160, інгібіторів цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого білку 4 (ірі4), інгібіторів СО137, інгібіторів члену 1 підсімейства б лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, інгібіторів
СОЗ305, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ-інтерферону лямбда, рекомбінантного тимозину альфа-1, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКР-альфа, модуляторів ІСО5, модуляторів СЮО27, модуляторів СЮО7О, модуляторів ОХ40, епігенетичних модифікаторів, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-Н4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів СІТК, модуляторів СО160, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів
СО0161, модуляторів АхіІ, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СКІЗРК (включаючи СКІЗРК Са59), нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази (ТАГЕМ), інгібіторів ІАР, міметиків ЗМАС, інгібіторів КОМУ, інгібіторів ІСО та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В.
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ, одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5ЗАд, інгібіторів секреції або зборки НВзАад, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАКТО, СОВООВОБІЕ5У, ВІТЕ529, ХтАре, Тападбе, похідні Бар або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів !Ї2О та стимуляторів МОЮО2, та одним або двома бо додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВух, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВМУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі
МКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5Ад, терапевтичних вакцин проти НВМ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ФАКТУ, ОООВОБІЕ5е,
ВІТЕ5У, ХтАБе, Тападре, похідні Бар або ТСК-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-11, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ІВО та стимуляторів МО02.
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з інгібітором ДНК-полімерази НВМ та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з: інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВх, інгібіторів кзкКДНК, антитіл
НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (інгібітори корових або капсидних білків НВМ).
Комбінована лікарська терапія НВМ
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРЗЕКАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІВЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАВАСІГООЕЄУ), телбівудину (ТМ2ЕКАУ) або ламівудину (ЕРІМІВ-НВУ-), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з:
Зо імуномодуляторів, модуляторів ТІК, лігандів рецептору інтерферону альфа, інгібіторів гіалуронідази, рекомбінантного 1-7, інгібіторів НВ5АОЯ, інгібіторів секреції або зборки НВзАад, сполук, націлених на НВсАд, інгібіторів циклофіліну, вакцин НВУ, інгібіторів проникнення вірусу
НВУ, інгібіторів МТСР, антисмислового олігонуклеотиду, націленого на вірусну мРНК, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, модуляторів ендонуклеази, інгібіторів рибонуклеотидредуктази, інгібіторів антигену Е вірусу гепатиту В, рекомбінантних білків 5КА, інгібіторів кінази 5гс, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкДНК, ксшРНК, антитіл до НВМ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та «"антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТФ, ЮООВООБІЕ5-, ВІТЕ5У, ХтАБ-, Тападре, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), антагоністи хемокіну ССК2, агоністи тимозину, цитокіни, модулятори нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ), стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І подібних рецепторів, стимуляторів
МОО2, стимуляторів МОЮ, інгібіторів БО, рекомбінантного тимозину альфа-ї1, інгібіторів аргінази, агоністів ЗТІМО, інгібіторів РІЗК, активаторів рецептору лімфотоксину бета, інгібіторів рецептору природних кілерів 284, інгібіторів гену З активації лімфоцитів, інгібіторів СО160, інгібіторів ірі4, інгібіторів СО137, інгібіторів члену 1 підсімейства С лектиноподібних рецепторів кілерних клітин, інгібіторів ТІМ-3, інгібіторів В- та Т-лімфоцитарного аттенюатору, епігенетичних модифікаторів, інгібіторів СОЗО5, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-І1, ПЕГ-інтерферону лямбда, інгібіторів ВТК, модуляторів ТІСІТ, модуляторів СО47, модуляторів 5ІКР-альфа, модуляторів
ІСО5, модуляторів СО27, модуляторів СО70О, модуляторів ОХ40, модуляторів МКО20, модуляторів Тіт-4, модуляторів В7-Н4, модуляторів В7-НЗ, модуляторів МКО2А, модуляторів
СІТК, модуляторів СО160, модуляторів НЕМЕМ, модуляторів СО161, модуляторів АХІ, модуляторів Мег, модуляторів Туго, модифікаторів або редакторів генів, таких як СКІЗРЕК (включаючи СКІЗРЕ Савз9), нуклеази з цинковими пальцями або синтетичні нуклеази (ТАГ ЕМ), інгібіторів ІАР, міметиків ЗМАС, інгібіторів КОМ5 та інгібіторів реплікації вірусу гепатиту В.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, 60 ентекавиру (ВАКАСІГООЕЄ), телбівудину (ТМ2ЕКА?) або ламівудину (ЕРІМІБ-НВУ-), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з пегінтерферону альфа-25 (РЕС-ІМТВОМУ), МОЇ ТІРЕВОМЕе, інтерферону альфа 16 (НАРСЕМЄ), інтерферону альфа-25 (ІМТВОМ А), пегільованого інтерферону альфа-га (РЕСАБУ59У), інтерферону альфа-пі (НОМОРГЕВОМО), рибавірину, інтерферону бета-1а (АМОМЕХУ), Віоїтегоп,
Іпдагоп, Іптиїад (Іптегоп), АІдегоп, Ноїегоп-А, Оїідоїаеє, 2шесіга, Зпагегоп, інтерферону альфа- 26 (АХХО), АГІГагегопе, інтерферону альфа-2Б (ВіосСепегіс Ріапгта), інтерферону-альфа 2 (С),
ВЕМАС, Іагегопит, МІРЕС, ВГ АОЕРЕВОМ-В, ВІ АОРЕВОМ-А, Іпіептах АїІрНна, Реаїаігоп, І апвійоп,
Редаїегоп, РОгГегоп-В, інтерферону альфа-25Б (ІЕМ, Гарогайогіоз Віоргоїагта), інтерферону альфа 25, Каїегоп, Редпапо, Регопзиге, РедіНер, інтерферону альфа 25 (7удиз-Садвіїа), Оріїреа А,
Аєана 2В, Реїйегоп, інтерферону альфа-205 (Атеда), інтерферону альфа-2р (Міспом), пегінтерферону альфа-25 (Атеда), Неагегоп-ЕС, Ргодиїйегоп, Опіїтегоп, Огйтоп, інтерферону альфа-25 (Спапаспип Інвійше ої Віоіодіса!ї Ргодисів), АпіепПегоп, ЗПапієгоп, МОВ-22, інтерлейкіну-2 (1-2, Іттипех), рекомбінантного людського інтерлейкіну-2 (Зпеп2пеп Мерійипив),
ІЇаупйегоп, Ка 5пи Міпд, Зпапд Зпепо Геї Таї, ІМТЕРЕМ, БІМОСЕМ, РиКапаодїаї, АйПоїТегоп та целмолейкіну.
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕВАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІВЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАКАСГОЮОЕ-Є), телбівудину (ТМ2ЕКАЗ) або ламівудину (ЕРІМІК-НВМ-), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВзАд, інгібіторів секреції або зборки НВзАад, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТФ, ЮОЮОВОБІЕ5У, ВІТЕ5У, ХтАБе, Тападр-, похідні Бар або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КіІС-І- подібних рецепторів, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1 1, інгібіторів ІРО та стимуляторів МОЮ2.
Зо У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАКАСІОЕЄ), телбівудину (ТМ2ЕКА?) або ламівудину (ЕРІМІБ-НВУ-), та щонайменше другим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВх, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, ксшШРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАКАСІ СШОЕ?Я), телбівудину (ТМ2ЕКА?Є) або ламівудину (ЕРІМІК-НВМУ); одним, двома або трьома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5АОЯ, інгібіторів секреції або зборки НВзАЯ, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАЕТУ, ЮООВООІЕ5У, ВІТЕ52У, ХтАБ-, Тападбр-, похідні Габ або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів !Ї2О та стимуляторів МОЮО2, та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВух, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВМУ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі
МКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕВАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІВЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАРАСІ О0Е-), телбівудину (ТУ2ЕКАЄ) або ламівудину (ЕРІМІВ-НВМ-); одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІК, інгібіторів НВ5ЗАд, інгібіторів секреції або зборки НВзАад, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до НВУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатита В, та біспецифічні антитіла та "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАКТО, СОВООВОБІЕ5У, ВІТЕ529, ХтАре, Тападбе, похідні Бар або
ТОВ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-1І1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів !Ї2О та стимуляторів МОЮО2; та одним або двома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВхух, інгібіторів кзкКДНК, антитіл до НВМ, націлених на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, кіРНК, агентів для генної терапії на основі
МКРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з першим додатковим терапевтичним агентом, вибраним з групи, що складається з адефовиру (НЕРБЕКАЄ), тенофовиру дизопроксилу фумарату (МІКЕАЮОЄ), тенофовиру алафенаміду, тенофовиру, тенофовиру дизопроксилу, тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату, ентекавиру (ВАВАСІ ООЕЗЄ), телбівудину (ТУ2ЕКАЗ) або ламівудину (ЕРІМІК-НВУЄ); та одним, двома або трьома додатковими терапевтичними агентами, вибраними з групи, що складається з імуномодуляторів, модуляторів ТІ К7, модуляторів ТІ К8, інгібіторів НВзАа, інгібіторів секреції або зборки НВ5ЗАд, терапевтичних вакцин проти НВУ, антитіл до НВУ, включаючи антитіла до
НВМУ, націлені на поверхневі антигени вірусу гепатиту В, та біспецифічні антитіла та
Зо "антитілоподібні" терапевтичні білки (такі як ОАВТУ, ВООВОБІЕ5-, ВІТЕ5У, ХтАБе, Тападре, похідні Раб або ТСЕ-подібні антитіла), інгібіторів циклофіліну, стимуляторів гену 1, індукованого ретиноєвою кислотою, стимуляторів КІС-І-подібних рецепторів, інгібіторів РО-1, інгібіторів РО-
Ї1, інгібіторів аргінази, інгібіторів РІЗК, інгібіторів ІБО, стимуляторів МОБ2, інгібіторів проникнення вірусу НВУ, інгібіторів МТСР, інгібіторів НВу, інгібіторів кзкДНК, кіРНК, агентів для генної терапії на основі мкРНК, ксшРНК, інгібіторів КОМ5 та модуляторів нуклеопротеїнів (модулятори корових або капсидних білків НВМ).
У конкретному варіанті здійснення сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації зі сполуками, такими як сполуки, розкриті у публікації заявки на патент СШАМе 2010/0143301 (Сіеай Зсіепсе5), публікації заявки на патент США Мо2011/0098248 (Сйеай Зсієепсе5), публікації заявки на патент США
Мо2009/0047249 (Сіієай Зсіепсев), публікації заявки на патент США Мео8722054 (Сіїєай Зсіепсев), публікації заявки на патент США Мо2014/0045849 (дапе55еп), публікації заявки на патент США
Мо2014/0073642 (дапобеп), УМО2014/056953 (дапебзеп), УМО2014/076221 (Чапззеп),
УМО2014/128189 (дапебзеп), публікації заявки на патент США Мо2014/0350031 (дапзвзеп),
УМО2014/023813 (дап5зеп), публікації заявки на патент США Ме2008/0234251 (Аггау Віорпапта), публікації заявки на патент США Ме2008/0306050 (Аітау Віорпагта), публікації заявки на патент
США Мо2010/0029585 (Мепіїгх Ріпагта), публікації заявки на патент США Мо2011/0092485 (Мепігх
РПпагта), О52011/0118235 (Мепіїїх Рпагта), публікації заявки на патент США Ме2012/0082658 (Мепіїєх Рпагта), публікації заявки на патент США Ме2012/0219615 (Мепіїгхх Рпагта), публікації заявки на патент США Мо2014/0066432 (Мепіїгх Ріагта), публікації заявки на патент США
Мо2014/0088085 (Мепіїїх РІагта), публікації заявки на патент США Мо2014/0275167 (Моміга
Тпегарешісв), публікації заявки на патент США Мое2013/0251673 (Моміга Тпегарешісв5), патенті
США Ме8513184 (Сйеай Зсієпсе5), публікації заявки на патент США Ме2014/0030221 (Сіеаа
Зсіепсе5), публікації заявки на патент США Ме2013/0344030 (Сіїєай 5сіепсев5), публікації заявки на патент США Мо2013/0344029 (Сйеай Зсіепсе5), О0О520140275167 (Моміга Тпегарешісв),
О520130251673 (Моміга Тпегарешісв), публікації заявки на патент США Мео2014/0343032 (Коспе),
УММО2014037480 (Коспе), публікації заявки на патент США Мо2013/0267517 (Коспе),
МО2014131847 (дапезеп), УМО2014033176 (дапззеп), МО2014033170 (дапезеп), МО2014033167 (Чапезеп), МО2015/059212 (дапезеп), УМО2015118057 (Чапезеп), УМУО2015011281 (дапзввзеп), 60 0/0 МО2014184365 (Шапоззеп), МО2014184350 (Шапвзеп), МО2014161888 (Чапезеп), ММО2013096744
(Моміга) 0520150225355 (Моміга) 0520140178337 (Моміга) 0520150315159 (Моміга),
О52О150197533 (Моміга), О520150274652 (Моміга), О0520150259324, (Моміга), О520150132258 (Моміга) 0Ш59181288 (Моміга) М/О02014184350 (Шапеобзеп), УМУО2013144129 (Восне),
О52О100015178 (Іпсуїє) О52016137652 (Ріехи5 Віозсіепсев5, Іпс.)МО2014073738 (Ріехив5
Віозсіепсев5, Іпс.),ММО2015188085 (Ріехи5 Віозсіепсе5, Іпс.), публікації заявки на патент США
Мо2014/0330015 (Опо РПаптасецшііфсаї), публікації заявки на патент США Мео2013/0079327 (Опо
РПпагтасецшіїсаї), публікації заявки на патент США Мо2013/0217880 (Опо рНагтасецшісаїЇї),
МО2016057924 (Сепепіесп/СопвіеїЇавоп Ріпаттасецпшісаї!в), О520140275092 (Сепепіеснп/СопвіеїІайоп Рпаптасешіса!в), О520140371195 (Ерйпегарешісв) та О520140371214 (Ерйпегарешіісв). 0520160102096 (Ерйппегарецшіісв), О520140194469 (Ойапіісе!), О0520140171432,
О52О140213591 (Опцапіїсе), О520160039808 (Опцапіїсе), О520140275084 (Опцапіїсеї),
МО2014164708 (Опцапіїсе), 05918633782 (Огулоп Сепотіс5), та інші лікарські засоби для лікування вірусу гепатиту В (НВУ) та їх комбінації.
У окремих варіантах здійснення сполука, розкрита у даному документі (наприклад, будь-яка сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами при будь-якому дозуванні сполуки формули (1) (наприклад, від 10 мг до 1000 мг сполуки).
У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 5-30 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду. У деяких варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; або 10-30 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду.
У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 10 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 25 мг тенофовиру алафенаміду фумарату, тенофовиру
Зо алафенаміду геміфумарату або тенофовиру алафенаміду. Сполука, описана у даному документі (наприклад, сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з агентами, запропонованими у даному документі, при будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та окремо.
У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 100-400 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату або тенофовиру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з від 100 мг до 150 мг; від 100 мг до 200 мг; від 100 мг до 250 мг; від 100 мг до 300 мг; від 100 мг до 350 мг; від 150 мг до 200 мг; від 150 мг до 250 мг; від 150 мг до 300 мг; від 150 мг до 350 мг; від 150 мг до 400 мг; від 200 мг до 250 мг; від 200 мг до 300 мг; від 200 мг до 350 мг; від 200 мг до 400 мг; від 250 мг до 350 мг; від 250 мг до 400 мг; від 350 мг до 400 або від 300 мг до 400 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату або тенофовиру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату або тенофовиру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 250 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату або тенофовиру дизопроксилу. У окремих варіантах здійснення розкриту у даному документі сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з 150 мг тенофовиру дизопроксилу фумарату, тенофовиру дизопроксилу геміфумарату або тенофовиру дизопроксилу. Сполука, описана у даному документі (наприклад, сполука формули І), може застосовуватися у комбінації з агентами, запропонованими у даному документі, при будь-якому дозуванні сполуки (наприклад, від 50 мг до 500 мг сполуки), як якщо б кожна комбінація дозувань була приведена конкретно та окремо.
У одному з варіантів здійснення запропонований набір, що містить сполуку, розкриту у даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінація з одним або більше (наприклад, одним, двома, трьома, чотирма, одним або двома, від одного до трьох або від одного до чотирьох) додатковими терапевтичними агентами.
У наборах може бути використана будь-яка фармацевтична композиція, запропонована у даному винаході, таким же чином, як якщо б кожна композиція була спеціально та окремо вказана як підходяща для використання у наборі.
Синтез
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням способів, розкритих у даному документі, та їх стандартних модифікацій, які будуть очевидні з даного опису та способів, добре відомих у даній галузі техніки. На додаток до викладених у даному документі рекомендацій можуть бути використані загальноприйняті та добре відомі методи синтезу.
Синтез типових сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятної солі, наприклад, сполук, що мають структури, описані однією або більше формулами (І), або інших формул або сполук, розкритих у даному документі, може бути здійснений, як описано у приведених нижче прикладах.
Загальна схема синтезу
Типові варіанти здійснення сполук у відповідності з цим винаходом можуть бути синтезовані з використанням загальних схем реакцій та/або прикладів, описаних нижче. З наведеного у даного документі опису буде очевидно, що загальні схеми можуть бути змінені шляхом заміни вихідних речовин іншими речовинами, що мають схожі структури, з одержаним продуктів, які відрізняються відповідним чином. Далі йдуть описи синтезів, у яких наведено безліч прикладів того, як вихідні речовини можуть варіюватися для одержання відповідних продуктів. Вихідні речовини звичайно отримують з комерційно доступних джерел або синтезують з використання опублікованих методів синтезу сполук, які є варіантами здійснення даного винаходу, де кожну заміщуючу групу визначають шляхом вивчення структури сполуки, яку необхідно синтезувати.
Ідентифікація кінцевого продукту звичайно дозволяє очевидним чином ідентифікувати необхідні вихідні речовини за допомогою простого процесу перевірки з урахуванням наведених у даного документі прикладів. Позначення груп (наприклад, В", На, ЕР»), використовувані у схемах реакцій у даному документі, наведені тільки з метою ілюстрації, та, якщо не вказано інше, не обов'язково збігаються за назвою або функцією з позначеннями, використовуваними у інших джерелах для опису сполук формули (І) або їх аспектів або фрагментів.
Параметри реакції синтезу
Сполуку відповідно до винаходу можна отримати з легкодоступних вихідних речовин, використовуючи, наприклад, наступні загальні методи та способи. Ясно, що у тих випадках, коли вказані типові або кращі умови здійснення способу (тобто температура реакції, час, мольні співвідношення реагентів, розчинники, тиск тощо), тоді також можуть бути використані інші умови здійснення способу, якщо не вказано інше. Оптимальні умови реакції можуть варіюватися в залежності від конкретних використовуваних реагентів або розчиннику, але такі умови можуть бути визначені спеціалістом у даній галузі техніки за допомогою стандартних процедур оптимізації.
Крім того, як буде очевидно спеціалістам у даній галузі технікию, для попередження небажаних реакцій деяких функціональних груп можуть бути необхідні загальноприйняті захисні групи. Підходящі захисні групи для різних функціональних груп, а також підходящі умови для захисту та зняття захисту з певних функціональних груп добре відомі у даній галузі техніки.
Наприклад, багато захисних груп описано у книзі Т.МУ. Сгеепе апа .М. Умшї5 (1999) Ргоїесііпд
Стоирз іп Огдапіс Зупіпевзів, Зга Едйіоп, УМіеу, Мем/ ХогК, та джерелах, процитованих у ній.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів. Відповідно, за необхідності такі сполуки можуть бути отримані або виділені у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів, або у вигляді сумішей, збагачених стереоіїзомерами. Усі такі стереоіїзомери (та збагачені суміші) включені у обсяг даного винаходу, якщо не вказано інше. Чисті стереоізомери (або збагачені суміші) можуть бути отримані з використанням, наприклад, оптично активних вихідних речовин або стереоселективних реагентів, добре відомих у даній галузі техніки. Альтернативно, рацемічні суміші таких сполук можуть бути розділені з використанням, наприклад, хіральної колонкової хроматографії, хіральних розділяючих агентів тощо.
Вихідні речовини для наступних реакцій являють собою загальновідомі сполуки або можуть бути отримані шляхом відомих способів або їх очевидних модифікацій. Наприклад, багато з вихідних речовин доступно від комерційних постачальників, таких як АїЇйгісй Спетіса! Со. (Мілуокі, Вісконсин, США). Інші можуть бути отримані шляхом процедур або їх очевидних модифікацій, описаних у стандартних довідникових текстах, таких як Кеадепів їог Огдапіс
Зупіпевзі5, ЕРіезег ап Ріезег, т. 1-15 (онйп МУйеу, апа 5оп5, 1991), Спетівігу ої Сагроп
Сотроипа5, Кода, т. 1-5, та Зирріетепіа!5 (Еібеміег Зсіепсе Рибіїзпег5, 1989) огдапіс Кеасііопв5,
т. 1-40 Чонп УМіеу, апа бопв, 1991), Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Магсй (онп У/Пеу, апа 5опв,
Бі Едйоп, 2001), та Сотргепепзіме Огдапіс Тгапетоптайіопв5, І агоск (МСН РибіївНегз Іпс., 1989).
Терміни "розчинник", "інертний органічний розчинник" або "інертний розчинник" відносяться до розчиннику, інертного в умовах реакції, описуваної разом з ними (включаючи, наприклад, бензол, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран ("ТНЕ"), диметилформамід ("ОМЕ"), хлороформ, метиленхлорид (або дихлорметан), діетиловий ефір, метанол, піридин та тому подібне). Якщо не вказано інше, розчинники, використовувані у реакціях відповідно до даного винаходу, являють собою інертні органічні розчинники, та реакції проводять у атмосфері інертного газу, переважно азоту.
Термін "у достатній кількості (д.5.)" означає додавання кількості, достатньої для досягнення заявленої функції, наприклад, для доведення розчину до бажаного об'єму (тобто 100 95).
Запропоновані у даному документі сполуки можуть бути синтезовані відповідно до загальних схем, приведених нижче. Слід розуміти, що кожна зі сполук, показаних на приведених нижче схемах, може мати захисні групи на будь-якій стадії, якщо це необхідно. Стандартні захисні групи добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки.
На схемі 1 показані ілюстративні шляхи синтезу сполук формули (І). На схемі 1 0, ВЕ, ВМ, 7, 73, п, т є такими, як визначено у даному документі, кожен ВО незалежно являє собою Сі-6 алкіл, або два ВО разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють кільце, Х являє собою галоген, та кожен ЕС; незалежно являє собою функціональну групу, здатну утворювати ковалентний зв'язок зі сполукою 105.
Схема 1
М х (73 ве Ї (27 п - Ов
Ще ово (7) М Ще Ї 50 М в
Кк в це В. ово шли ви, З Що "ово кп
БО
ОК , (2 М (27 (2 102 100 х-о-вЕ 106 х-О-Бо 103 у (2 п (27
М Ще о-вЕ н-ВЕ Ще 7 105 М О-Ео ве 7 іа щ у зх о (23 М і) 3 п (2т 1 (І) (2) 104
На схемі 1 сполука 100 вступає у реакцію сполучення зі сполукою 101 у стандартних умовах реакції сполучення, яка каталізується металом (наприклад, з використанням паладієвого (0) каталізатору) у підходящому розчиннику (наприклад, ОМЕ) у інертній атмосфері з одержанням сполуки 102. Сполуки формули (І) потім одержують приведенням сполуки 102 у контакт з відповідним чином заміщеною сполукою 106 у стандартних умовах реакції сполучення, яка каталізується металом. Альтернативно, сполуку 102 приводять у контакт зі сполукою 103 у стандартних умовах реакції сполучення, яка каталізується металом, з одержанням сполуки 104.
Потім сполуку 104 піддають взаємодії зі сполукою 105 в умовах, що підходять для одержання сполук формули (ІМ. Приклади умов включають, не обмежуючись перерахованим, відновне амінування (ЕС являє собою альдегід, а сполука 105 містить первинний або вторинний амін).
Симетричні сполуки, запропоновані у даному документі, такі як сполуки формули (Ід), можуть бути синтезовані відповідно до схеми 2 нижче. На схемі 2 0, ВЕ, ВУ, 7, 22, п, т є такими, як визначено у даному документі, кожен Ко незалежно являє собою С-в алкіл або два
В разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють кільце, Х являє собою галоген, та ГЕО являє собою функціональну групу, здатну утворювати ковалентний зв'язок зі сполукою 105.
Схема 2
Мох че (2 гої Ї (27 ов (2 М ДА
ІФ) ЕС ща В овю 1020 ме -
Овзо го, р (Ще (7)т (2 (у М (27) п 100 Мих 201 о р ши НАВ - ВЕ 101 105 (2 М
Я АКА
М Я їх М
М З
"У ОУ Те
З ши (7х (ід)
На схемі 2 симетричні сполуки формули (4) можуть бути отримані за реакцією сполучення сполуки 100 щонайменше з дворазовим надлишком відповідним чином заміщеної сполуки 101 у стандартних умовах реакції сполучення, що каталізується металом (наприклад, з використанням паладієвого (0) каталізатору) у підходящому розчиннику (наприклад, ОМЕ) у інертній атмосфері. Альтернативно, сполуку 100 приводять у контакт зі сполукою 200 у стандартних умовах реакції сполучення, що каталізується металом, з одержанням сполуки 201.
Потім сполуку 201 піддають взаємодії зі сполукою 105 в умовах, які підходять для одержання сполук формули (14). Приклади умов включають, не обмежуючись перерахованим, відновне амінування (БО являє собою альдегід, а сполука 105 містить первинний або вторинний амін).
Підходящим чином заміщені сполуки 100, 101, 103, 106 та 105 для застосування у способах, запропонованих у даному документі, можуть бути придбані з комерційних джерел або синтезовані за відомими способами. За необхідності може бути проведене розділення ізомерів формули (І) з використанням стандартних умов хірального розділення (наприклад, хроматографії, кристалізації тощо).
Приклади
Сполуки були названі з використанням номенклатури ІЮПАК або з використанням
СпетВіоОгам ШНга версії 14.0. Структури візуалізовані за допомогою СпетВіоЮгаму.
У випадках, де одержання вихідних речовин конкретно не описано, сполуки відомі або можуть бути отримані аналогічно способам, відомим у даній галузі техніки або розкритим у прикладах. Спеціалісту у даній галузі техніки ясно, що описані у даному документі методики синтезу є лише ілюстративними способами одержання сполук, описаних у даному документі, та що можна використовувати інші відомі методи та варіанти способів, описаних у даному документі. Способи або особливості, описані у різних прикладах, можуть бути об'єднані або адаптовані різними способами для забезпечення додаткових способів одержання сполук, описаних у даному документі.
Ілюстративні методи вибору проміжних продуктів:
Проміжні сполуки лактамів: (в; І) (в; лй нм НМ /РЕз Нм Ба
І "пі но но но но н
(в) (в; о М5СІ, ТЕА, ОСМ, 0 С б, Мам», ОМЕ, 85 "С но МгО о 1. РО/С, ЕЮОАС, 23 9С о
НМ - ж-66266666ШБШБ6ИВШЙЮЧЦНЇЮГКОС НМ
М 2. ЕБО, НС СІНЗМ
До відповідного спирту (див. вище), який може бути отриманий, як описано у міжнародній заявці УМО 2015/150995, додавали триетиламін (2,0 екв.) та дихлорметан (0,1 М) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 09С та краплинами додавали мезилхлорид (1,1 екв.).
Суміш перемішували при 0 «С впродовж 1 години, після чого зупиняли реакцію додаванням води. Органічний шар відділяли та один раз промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі. Мезилат розчиняли у диметилформаміді (0,5 М) при кімнатній температурі та додавали азид натрію (5,0 екв.). Суміш нагрівали до 85 «С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом та водою. Органічний шар відділяли, після чого один раз промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали. Азид використовували без додаткового очищення. У висушену у сушильній шафі посудину на 40 мл додавали азид у етилацетаті при кімнатній температурі.
Посудину продували азотом та додавали паладій на вугіллі (10 мол. 95). Потім посудину продували воднем. Після перемішування впродовж 4 годин вміст фільтрували через целіт та упарювали. Неочищений амін розчиняли у простому ефірі та осаджували додаванням 1,0 екв.
НОСІ у діоксані. Тверду сіль НСІ виділяли шляхом фільтрації.
Проміжна сполука піразину:
Ве и Му ВГ маоМме,меон Ве иМУиОМе ні, мамо», АСМ
Пон Й ФО нн
Мм' МН, М МН
ІРГМДСІеі СІ ВА М. ОМе
Ве. М. /ОМе ТНЕ, -40 С; й Х й С у о са ОМЕ М -40 -з -18296 Н 30 96 розчин МаОМе у МеонН (168 мл, 896 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 3,5- дибромпіразин-2-аміну (200 г, 791 ммоль) у сухому МеонН (900 мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником та перемішували впродовж З годин. Реакційній суміші давали остигнути до кімнатної температури та упарювали до 1/3 об'єму. Отриману суміш потім розділяли між дихлорметаном (ОСМ) та насиченим водним розчином МанНсСоОз. Шари розділяли, та органічну фазу промивали насиченим водним розчином МансСоОз. Об'єднані водні частини екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні частини промивали сольовим розчином, сушили над
Маг5О», фільтрували та упарювали з одержанням 5-бром-3-метоксипіразин-2-аміну. "Н ЯМР: (400 МГу, СОСІз) б 7,64 (5, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,00 (5, ЗН).
Суміш 5-бром-3-метоксипіразин-2-аміну (20 г, 98 ммоль), 55 95 водного НІ (55 95, 200 мл,
Зо 1462 ммоль) та ацетонітрилу (200 мл) у воді (300 мл) перемішували при 0 "С впродовж 0,5 год. та краплинами додавали розчин нітриту натрію (120 г, 1740 ммоль) у НгО (200 мл). Реакційну суміш нагрівали до 23 С, а потім перемішували впродовж 20 год. при 50 С. Після охолодження розчин виливали у 20 96 водний розчин Маон та екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним метабісульфітом натрію (200 мл) та сольовим розчином (200 мл), сушили над Ма»5О5, фільтрували та упарювали під вакуумом з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (СН»Сі/гексани-1:1) з одержанням бажаного продукту 5-бром-2-йод-
З-метоксипіразину. "Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) б 8,07 (5, 1Н), 4,04 (5, ЗН).
Розчин комплексу ізопропілмагнію хлориду та хлориду літію (1,3 М у тетрагідрофурані, 59,22 мл, 75,6 ммоль) додавали через шприц впродовж 5 хвилин до перемішуваного розчину 5-бром-
2-йод-З-метоксипіразину (21 г, 66,69 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (147 мл) у атмосфері сухого азоту при -40 "С. Через 25 хвилин додавали через шприц безводний М,М- диметилформамід (15,54 мл, 200,34 ммоль) впродовж 2 хвилин, та отриманій суміші давали нагрітися до -18 "С впродовж 25 хвилин. Повільно додавали водний розчин лимонної кислоти (5
Фо мас./об., 200 мл), та отриману гетерогенну суміш інтенсивно перемішували та нагрівали до кімнатної температури. Через 10 хвил. додавали етилацетат (450 мл). Органічний шар промивали водою (2х300 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5-бром-3- метоксипіразин-2-карбальдегіду. "Н ЯМР: (400 МГц, СОСІ») б 10,21 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 4,14 (5,
ЗН). 2,2:-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан): сі 1. ВоРіІпо/КОдеРа(дррО)Сіь сі шк твОТІрЕАЮСМ й Діоксан/50 «С/15 год | У"КТ/дтод 2. Вк. КЛОН Зв
А
Рік(аррпстькоСОІНьО 80 9С, год а с Ір
С ї ВоРІПУКОАС щ ї с! 7 то и хх ОТ Ра(аррОсСі»! Діоксан о Аед- й и хх В.о
СІ Я 80 9С715 год 7 бо с 1.
Суміш 3-бром-2-хлорфенолу (73,5 г, 0,355 моль, 1,0 екв.), В2Ріп» (98 г, 0,391 моль, 1,1 екв.),
КОАс (96,7 г, 0,987 моль, 2,78 екв.) та Ра(аррОСІ-ОСМ (25,97 г, 35,5 ммоль, 0,1 екв.) суспендували у діоксані (1,2 л), перемішували при 80 С впродовж 15 год. при позитивному тиску азоту. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та фільтрували. Фільтрувальний осад промивали діоксаном (500 мл). Фільтрати об'єднували.
До отриманого вище фільтрату додавали 3-бром-2-хлорфенол (73,5 г, 0,355 моль, 1,0 екв.),
КСО (122 г, 0,888 моль, 2,5 екв.) та Ра(аррОСІ-А-ЮОСМ (8,8 г, 10,65 ммоль, 0,03 екв.). Реакційну суміш перемішували при 80 «С впродовж 8 год. при позитивному тиску азоту. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та фільтрували. Фільтрувальний осад промивали діоксаном (500 мл). Фільтрат об'єднували та упарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (2 л). Розчин промивали водою, сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та упарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (РЕА - 5:1) з одержанням 2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-діолу.
До розчину 2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діолу (63,8 г, 0,251 моль, 1,0 екв.) та СІРЕА (121,5 г, 0,944 моль, 3,76 екв.) у ОСМ (2 л) при 0 С повільно краплинами додавали ТО (166 г, 0,590 моль, 2,35 екв.). Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували
Зо впродовж 2 годин. рН реакційного розчину був більше 7. Додавали воду (2 л). Шари розділяли, та органічну фазу промивали водним розчином МансСоОз та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та упарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент суміш РЕЛСМ/ЕЮАс (1:1:0 - 1:1:0 2), з одержанням 2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-ділл бісстрифторметансульфонату).
Суміш 2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діл біс(трифторметансульфонату) (150 г, 0,289 моль, 1,0 екв.), Віп2Ріп2 (180 г, 0,722 моль, 2,5 екв.), КОАс (113 г, 1,156 моль, 4,0 екв.) та РасарросСіг-
ОСМ (31,72 г, 0,0434 моль, 0,15 екв.) у діоксані (1,5 л) перемішували при 80 С впродовж 15 год. при позитивному тиску азоту. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали ОСМ (1,5 л) та перемішували суміш впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували та промивали фільтрувальний осад ОСМ (500 мл). Фільтрати об'єднували та упарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (РЕЕА, 10:1 - 5:1) з одержанням 2,2'-(2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолану). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 7.63 (а, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 7,46 - 7,30 (т, АН), 1,34 (в, 24Н). б-хлор-3-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2-метоксипіридин р нам МН щ (в) о М
Мв5 ЩІ си осМ си
До розчину альдегіду (3,5 г, 20,4 ммоль) у 60 мл ОСМ при 0 "С краплинами додавали етилендіамін (1,50 мл, 22,44 ммоль). Розчин перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин, потім додавали М-бромсукцинімід (3,99 г, 22,44 ммоль) однією порцією, та реакційну суміш перемішували впродовж 16 годин з поступовим нагріванням до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли ЮСМ та інтенсивно перемішували з насиченим розчином тіосульфату натрію та карбонату натрію у співвідношенні 1:1 впродовж 15 хвил. Потім органічний шар сушили Ма5О5, фільтрували та упарювали з одержанням б-хлор-3-(4,5-дигідро- 1Н-імідазол-2-іл)-2-метоксипіридину.
Загальні методи відновного амінування:
Метод А - відновне амінування ОМЕ / ТЕА; Мавн(ОАс)з
Альдегід (1 екв.) суспендували у ЮМЕ (0,025 М), та додавали до них (35)-4-аміно-3- гідроксибутанову кислоту (б екв.) з наступним додаванням триєтиламіну (б екв.), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин. До них додавали триацетоксиборгідрид натрію (б екв.) та перемішували реакційну суміш ще 4 години. У цей момент до реакційної суміші повільно краплинами додавали ТЕА, поки розчин не став прозорим. Реакційну суміш розбавляли 2 мл води, фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод В - відновне амінування за допомогою ЮМЕ / водного Маон; Мавн(оОдс)з
Розчин альдегіду (1 екв.-) у ОМЕ (0,014 М) додавали до розчину (5)-4-аміно-3- гідроксибутанової кислоти у 1 н. Маон (10 екв.). Через 2 години додавали триацетоксиборгідрид натрію (10 екв.). Через 30 хвил. реакція була завершена, та була додана ТЕА. Тверді речовини видаляли фільтруванням та промивали МеонН. Органічну фазу видаляли при зниженому тиску та неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-
ТЕА.
Метод С - Відновне амінування за допомогою ЮОМЕ / АСОН; МасМюМВнНз -- Мавн(Одс)з
До перемішуваної суміші альдегіду (1 екв.) та (5)-3-амінобутанової кислоти (15 екв.) у суміші
Зо ОМЕ/ АсоОН (0,02 М) у співвідношенні 6:11 при кімнатній температурі послідовно додавали ціаноборгідрид натрію (9 екв.) та триацетоксиборгідрид натрію (9 екв.). Через 15 хвил. додавали трифтороцтову кислоту доти, поки розчин не став прозорим. Отриману суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод 0 - відновне амінування за допомогою ДМСО / АСОН; Мавн(оОдс)з
До перемішуваної суміші альдегіду (1 екв.) та (1К,2К)-2-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти (15 екв.) у суміші ДМСО/АСОН (0,008 М) у співвідношенні 5:1 при кімнатній температурі додавали триацетоксиборгідрид натрію (9 екв.). Через 1 годину додавали ТЕА доти, поки розчин не став прозорим. Отриману однорідну суміш очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 96 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод Е - відновне амінування за допомогою МеОН/АсонН; 2-метилпіридинборану
Альдегід А (1 екв.) суспендували у суміші МеОн/АсоОН (0,01М) у співвідношенні 10:11 та додавали до неї (35)-4-аміно-3-гідроксимасляну кислоту (3 екв.) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж 1 години. До цього розчину додавали 2-метилпіридинборан (3 екв.) при кімнатній температурі та перемішували реакційну суміш ще 2 годин. У цей момент до реакційної суміші краплинами додавали ТЕА, поки розчин не став прозорим. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод Е - відновне амінування за допомогою ОМЕ/МеоН/Асон; 2-метилпіридинборану
Альдегід (1 екв.) суспендували у суміші ОМЕ/МеОН/АсСОНн (0,01М) у співвідношенні 6:3:1 та додавали до неї (35)-4-аміно-З-гідроксимасляну кислоту (10 екв.) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж 1 години. До цього розчину додавали 2-метилпіридинборан (10 екв.) при кімнатній температурі та перемішували реакційну суміш ще 2 години. У цей момент до реакційної суміші краплинами додавали ТЕА, поки розчин не став прозорим. Реакційну суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод с - відновне амінування за допомогою ЮОСМ / ЕЮН / КОН; Мас(ОАс)зЗвн
До альдегіду у ОСМ (0,05 М) додавали попередньо оброблений ультразвуком 0,1 М розчин
КОН (10 екв.) та (35)-4-аміно-3-гідроксибутанову кислоту (10 екв.) у ЕЮН. Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі перед додаванням Ма(ОАс) ВН (10 екв.) та АСОН (10 екв.). Мутну реакційну суміш обробляли ультразвуком впродовж 1 хвилини та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакцію зупиняли додаванням 1 М
НСЇ доти, поки розчин не став прозорим. Розчин упарювали під вакуумом, розбавляли сумішшю
Месм/нНгО/ ОМЕ (1:1:1), та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1. 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки після ліофілізації у вигляді солі біс-ТЕА.
Метод Н - відновне амінування за допомогою ОСМ / ОМЕ /ПІРЕА; Ма(гАс)звн
Діальдегід 6,6-((2,2-диметил-|1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(метилен))біс(окси))біс(5-хлор-2- метоксинікотинальдегід) (50 мг, 1 екв.) поміщали у посудину та розчиняли у ОСМ (1,5 мл). (25,48)-4-гідроксипіперидин-2-карбонову кислоту (125 мг, 10 екв.) розчиняли у суміші ОМЕ (3 мл) та ОІРЕА (0,15 мл, 10 еквів.) у іншій посудині. Ці два розчини змішували та обробляли ультразвуком впродовж 5 хвилин, після чого залишали перемішуватися впродовж 1 години при кімнатній температурі. До добре перемішаної суміші за один раз додавали Ма(ОАс)зВН та обробляли ультразвуком впродовж 5 хвилин, щоб усі компоненти розчинились, та залишали перемішуватися впродовж ночі. Реакційний розчин упарювали при зниженому тиску.
Неочищений продукт розбавляли сумішшю Месм/НгоО/ (2:1, з 0,1 95 ТЕА), тверді речовини видаляли фільтруванням та очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтової кислоти у ацетонітрилі/воді) з одержанням кінцевої сполуки у вигляді солі біс-
ТЕА.
Метод 1:
Її ще: й Ра(дррі) 10 мол. 95 г Е р. А. « НО». из ОН КК 800 до ОН
Вг ТТ ій, (й Т 10:11 дюксан/вола ГО й сі -яй ня
Реа(аррі) 15 мол. бо
ТБ2О 2.5 екв. ОО | Е ВоРіпо 2.35 екв.
Основа Хюніга 4 екв. б и А оте КОАс 4 екв. ем тт ї ТТ пт й і дюксан. сі ще
РІРРИ)» 10 мол. 95
КоСО»2 екв. то о
Монте, С ху о Шин, - бу ХА ев а | 1 Вг "М ЕФ) с с й З Ху ви сту Вр 2.1 екв. Її г ї пи ав нн «М СІ я с дО 10:1 діоксан/вода її Т о об
Триетиламін 4 2екв. н ри о ДЕ са ної -нн С АХ А Гу У 2.1 вдчім, п а: в а
МагасовВн 4екв Ск Ж ЩО шк
Магдсоввн Яскв. -М й СІ ши о
МЕ уко)
У реакційну посудину на 40 мл, оснащену мішалкою, завантажували арилборонову кислоту (16 ммоль), арилбромід (16 ммоль), Ра(аррі) (0,8 ммоль) та карбонат калію (32 ммоль). Потім через шприц додавали 1,4-діоксан Огізоїм (27 мл) та дистильовану воду (3 мл), та суміш дегазували шляхом барботування аргоном впродовж 5 хвилин при перемішуванні. Потім реакційну посудину закривали кришкою з діафрагмою та нагрівали реакційну суміш до 85 "С за допомогою термостату, за перебігом реакції спостерігали за допомогою РХ/МС. Після повного вичерпування вихідної речовини додавали насичений розчин Масі у воді та реакційну суміш тричі екстрагували етилацетатом. Органічні шари збирали, леткі речовини видаляли та неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. Бажаний продукт елюювали при «- 27 90 ЕОАс/гексанів.
У круглодонну колбу на 100 мл, оснащену мішалкою, завантажували ариловий спирт (10,37 ммоль), М,М-діїзопропілетиламін (41 ммоль), дихлорметан (100 мл), поміщали у атмосферу аргону та охолоджували до 0 "С на бані з льодяною водою. При перемішуванні через шприц краплинами додавали трифлатний ангідрид (26 ммоль) та залишали перемішуватися на 1 годину. Потім реакцію зупиняли додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію та тричі екстрагували етилацетатом. Органічні шари збирали, леткі речовини видаляли та неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі Бажаний продукт елюювали при -- 14 95 ЕАс/гексанів.
У посудину на 40 мл із кришкою, що загвинчується, оснащену мішалкою, завантажували арилтрифлат (6,87 ммоль), біс(пінаколато)диборон (17,17 ммоль), ацетат калію (27,46 ммоль) та Ра(аррО) (1,03 ммоль). Потім через шприц додавали 1,4-діоксан Огібоїм (27 мл), та суміш дегазували шляхом барботування аргоном впродовж 5 хвилин при перемішуванні. Потім посудину герметично закривали та нагрівали суміш до 85 "С впродовж 5 годин. Реакцію зупиняли додаванням насиченого розчину Масі у воді та тричі екстрагували етилацетатом.
Органічні шари збирали, леткі речовини видаляли та неочищену суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі.
У реакційну посудину на 40 мл, оснащену мішалкою, завантажували арилбромід (0,97 ммоль), арил-Вріп (0,46 ммоль), РЯ(РРз)4 (23 мкмоль) та карбонат калію (1 ммоль). Потім через шприц додавали 1,4-діоксан Огізоїм (3,6 мл) та дистильовану воду (0,9 мл), та суміш дегазували
Зо шляхом барботування аргоном впродовж 5 хвилин при перемішуванні. Потім реакційну посудину закривали кришкою із діафрагмою та нагрівали реакційну суміш до 85 "С за допомогою термостату, після чого за ходом реакції спостерігали за допомогою РХ/МС. Після повного вичерпування вихідної речовини реакцію зупиняли додаванням насиченого розчину масі у воді та тричі екстрагували етилацетатом. Органічні шари збирали, видаляли леткі речовини та виділяли продукт шляхом перекристалізації з діетилового ефіру.
У реакційну посудину на 20 мл, оснащену мішалкою, завантажували діальдегід (0,14 ммоль), сіль аміну (0,5 ммоль), триметиламін (0,57 ммоль) та диметилформамід (1,4 мл) та залишали перемішуватися впродовж 0,5 години. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,57 ммоль) та залишали реакційну суміш перемішуватися впродовж ночі. На наступний день реакцію зупиняли додаванням трифтороцтової кислоти (0,65 ммоль), фільтрували, розбавляли розчином ОМЕ/вода у співвідношенні 1:4 та очищали за допомогою ВЕРХ. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) 6 8,70 (а, 2,1 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,74 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 7,68 - 7,44 (т, 4Н), 4,82 - 4,03 (т, 16Н), 2,58 (й,9 - 8,2 Гц, 4Н), 2,46 (а, У - 8,0 Гу, 4Н), ЕБ/М5 т/7: 699,200
МА.
Метод 2: (5)-5-((((5-(3'-(5-((1-ацетилазетидин-3-ілламіно)метил)-6-метоксипіразин-2-іл)-2,2/- дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-ілуметил)аміно)метил)піролідин-2-он о- М мн, й о. ИМЯ Ве 1. ВТАВ, АСОН, ОСМ, ЕЮН о | М Вг р На цу І о. М 2. ВосгО, ТЕА М да М
Ко сп о М с о. г ех | Ф с ге
КО ви й в мо ); СІ ре -звой нн Но оо се РІ(РРНз)4, КоСОз ле - ОМЕ, НО
Вг М о о (о) 1. де де
М
Ном | Фі СІ | я ж о, М 2 4 І. МКФ);
ПІРЕА, ОСМ, ЕЮН 0-03 М | Фе і 5ТАВ М М им СІ 2. ТЕА, ОСМ Н
Розчин (5)-5-(амінометил)піролідин-2-ону (3,29 г, 2,8 ммоль) та 5-бром-3-метоксипіразин-2- карбальдегіду (5,0 г, 2,3 ммоль) у диметилформаміді (10 мл) перемішували впродовж 90 хвилин. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (5,59 г, 3,1 ммоль), оцтову кислоту (1,78 мл, 3,1 ммоль) та диметилформамід (10 мл). Через 16 годин додавали ди-трет-бутилдикарбонат (7,54 г, 3,5 ммоль) та триметиламін (8,42 мл, 6,0 ммоль). Через 2 години реакційну суміш розділяли між водою (100 мл) та етилацетатом (100 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х75 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (2х25 мл) та сушили над сульфатом натрію. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш- хроматографії (0-20 95 метанол/дихлорметан). Фракції, що містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-(5)-(5-бром-3- метоксипіразин-2-іл)уметил) ((5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату.
Суміш /2,2-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану) (2,29 г, 4,8 ммоль), трет-бутил-(5)-(5-бром-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)((5-оксопіролідин-2- іл)уметил)укарбамату (2,00 г, 4,8 ммоль), 5-бром-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (1,05 г, 4,8 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (1,1 г, 0,96 ммоль), карбонату калію (2,00 г, 144 ммоль) у диметилформаміді (40 мл) та воду (6 мл) дегазували аргоном впродовж 10 хвилин.
Суміш нагрівали при 100 оС впродовж 2 годин. Суміш розділяли між водою (50 мл) та етилацетатом (200 мл). Органічну фазу промивали 5 95 хлоридом літію (2 х 50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок піддавали флеш-хроматографії (0-20 95 метанол/дихлорметан).
Фракції, що містять продукт, об'єднували та видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3- іл)-З-метоксипіразин-2-іл)метил) (5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату.
Розчин // трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3- іл)у-З-метоксипіразин-2-іл)метил) (5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату (10 мг, 0,014 ммоль), 1- (З-аміноазетидин-1-іл)етан-1-ону гідрохлориду (6,6 мг, 0,058 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіну (12,6 мкл, 0,072 ммоль) у дихлорметані (1 мл) та етанолі (1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Додавали тирацетоксиборгідрид натрію (30,6 мг, 0,144 ммоль) та оцтову кислоту (1 крапля). Через 30 хвил. розчинник видаляли при зниженому тиску.
Залишок розчиняли у дихлорметані (2 мл) та додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 15 хвилин розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли у метанолі (1 мл), воді (0,75 мл). Розчин піддавали препаративній ВЕРХ (елюент - 0,1 95 трифтороцтової кислоти у воді / 0,1 96 трифтороцтової кислоти у ацетонітрилі з градієнтом 200-100 95). Чисті фракції об'єднували та піддавали ліофілізації з одержанням (5)-5-(((5-(3-(5-((1-ацетилазетидин-3- іллуаміно)метил)-6-метоксипіразин-2-іл)-2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2- іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-ону.
Метод З: (55,55)-5,5А (2,2 -дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2- дііл))біс(метилен))біс(азанедіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-он) то лк ИЙ (е,; (Фі ох их СІ о. - 9 Н
Н о- ХМ в | Ф
М Мих СІ
Н о.
Енергійно перемішувану суміш 2,2'-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану) (3,50 г, 7,37 ммоль), 5-бром-3З-метоксипіразин-2-карбальдегіду (3,52 г, 16,2 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (596 мг, 0,516 ммоль), карбонату калію (5,09 г, 36,8 ммоль), води (5,0 мл) та 1,4-діоксану (24 мл) нагрівали до 100 "С. Через 40 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат (125 мл), та органічний шар промивали сумішшю води та сольового розчину (1:1 об.:об, 100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 етилацетату у сгексанах) з одержанням //5,5-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(3- метоксипіразин-2-карбальдегіду), забрудненого пінаколом. Додавали дихлорметан (50 мл) та перемішували отриману суміш при кімнатній температурі. Додавали (5)-5- (амінометил)піролідин-2-он (2,52 г, 22,1 ммоль). Через 15 хвил. через шприц додавали оцтову кислоту (1,05 мл, 18,4 ммоль). Через 1 хвил. додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,81 г, 36,9 ммоль). Через 75 хвил. додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 63 мл) та отриману двофазну суміш інтенсивно перемішували. Через 10 хвилин додавали насичений водний розчин карбонату натрію (40 мл). Через 5 хвилин послідовно додавали воду (80 мл) та дихлорметан (40 мл). Отриману двофазну суміш перемішували та шари розділяли. Водний шар
Зо екстрагували дихлорметаном (3х125 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-20 95 метанолу у дихлорметані) З одержанням (55,5'5)-5,5А-(((2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-діїл)біс(3- метоксипіразин-5,2-дііл))біс(метилен))біс(азанедіїл))-біс(метилен))біс(піролідин-2-ону).
Послідовно додавали ацетонітрил (15 мл) та метанол (15 мл) для розчинення гелю. Додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл) та отриману суміш енергійно перемішували. Через 1 хвил. отриману суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок ліофілізували з суміші ацетонітрилу та води (1:11 об.соб., 30 мл) з одержанням (55,5'5)-5,5-(((2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'- дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(азандіїл))-біс(метилен))біс(піролідин-2-ону) біс(2,2,2-трифторацетату). Частину цієї речовини (2,1 г) розчиняли у 10 95 ацетонітрилі у воді (15 мл) та додатково очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням (55,5'5)-5,5-(((2,2'-дихлор-(1,1'-
біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))біс(метилен))- біс(азандіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-ону) біс(2,2,2-трифторацетату) "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адя) б 8,53 (5, 2Н), 7,72 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (Ї, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,58 - 4,47 (т, АН), 4,18 - 4,07 (т, 2Н), 4,12 (5, 6Н), 3,42 - 3,27 (т, 4Н), 2,54 - 2,25 (т, 6Н), 2,08 - 1,83 (т, 2Н); ГАМ5 (ЕБ5І-ТОЕ) розраховано для СзаНзеСі2"МеО4 (МАНІ: 691,2; знайдено 691,3.
Метод 4: (1,1 К.ЗК,3'К)-3,3А (2,2 -дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(3-(метиламіно)піразин-
Б,2-діїл))біс(метилен))біс(азандіїл))біс(метилен))біс(циклобутан-1-ол) сі
СЯ в -- сор»
Ов В.о ме ж М о с ох ий СІ
СІ
МН
Ф СІ ато
Н . нО,, М жим "он ' Н
АЛ СІ Ф
НМ
Енергійно перемішувану суміш 2,2'-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану) (750 мг, 1,58 ммоль), 3,5-дихлорпіразин-2-карбальдегіду (3,52 г, 16,2 ммоль), (1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|іпаладію (І) дихлориду (92 мг, 0,13 ммоль), карбонату цезію (3,09 г, 9,47 ммоль), води (1,8 мл) та 1,4-діоксану (11 мл) нагрівали до 100 "С.
Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0-70 96 етилацетату у гексанах) з одержанням 5,5'-(2,2'-дихлор-
П1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-хлорпіразин-2-карбальдегіду).
Перемішувану суміш 5,5-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-хлорпіразин-2- карбальдегіду) (55,0 мг, 0,019 ммоль) та розчин метиламіну (2,0 М у тетрагідрофурані, 6,0 мл, 12 ммоль) нагрівали до 70 "С. Через 60 хвилин послідовно додавали оцтову кислоту (0,5 мл) та воду (2,0 мл). Через 30 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури.
Додавали етилацетат (15 мл), та промивали органічний шар водою (2х15 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у диметилсульфоксиді (1,5 мл) та оцтовій кислоті (0,15 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Послідовно додавали гідрохлорид (1г,3г)-3-(амінометил)циклобутан- 1- олу (41,8 мг, 0,304 ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (79,4 мкл, 0,456 ммоль) та триацетоксиборгідрид натрію (64,4 мг, 0,304 ммоль) та нагрівали отриману суміш до 57 96.
Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням (113 г,3)-3,3-(((2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(3- (метиламіно)піразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(азандіїл))біс(метилен))біс(циклобутан-1-олу).
Метод 5: 1,1-((2,2-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїіл)біс(піразин-5,2-діїл))біс(метилен))- біс(азетидин-3-ол)
с з сок МИ
Ов В.о М им
Ос о Мом с г
Ф сі р но М» зим он
ХМ оп й Ф
Енергійно перемішувану суміш 2,2'-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану) (150 мг, 0,316 ммоль), 5-хлорпіразин-2-карбальдегіду (135 мг, 0,947 ммоль), тетракісс(трифенілфосфін)паладію (0) (26 мг, 0,022 ммоль), карбонату калію (218 мг, 1,58 ммоль), води (5 мл) та 1,4-діоксану (24 мл) нагрівали до 100 "С. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-70 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5,5-(2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'- дііл)біс(піразин-2-карбальдегіду).
Триацетоксиборгідрид натрію (82,8 мг, 0,391 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 5,5'- (2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(піразин-2-карбальдегіду) (17 мг, 0,039 ммоль), 3- гідроксиазетидину гідрохлориду (42,8 мг, 0,391 ммоль), М,М-діїізопропілетиламіну (102 мкл, 0,586 ммоль), оцтової кислоти (0,15 мл) та диметилсульфоксиду (1,5 мл) при 57 "С. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали за допомогою обернено- фазової препаративної ВЕРХ (0,1 956 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 1,-((2,2-дихлор-(1,1"-біфеніл/|-3,3'-діїл)біс(піразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(азетидин-3-олу).
Метод 6: 1,1-((2,2-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-етилпіразин-5,2-діїл))- біс(метилен))біс(азетидин-3-ол)
Я
СІ фі сі му о Фі сім і о -- ме з М -- нн ше вай о ом с Фф ох ий сі не с се сі «ле Ф с в км но М Ф зим он ; Ф Ас с о сі
Перемішувану суміш 5,5-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-хлорпіразин-2- карбальдегіду) (84,2 мг, 0,167 ммоль), трибутил(вініл)устаннану (390 мкл, 1,336 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (39 мг, 0,033 ммоль) у толуолі (2,0 мл) нагрівали до 110 "б. Через 37 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-35 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5,5'-(2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-вінілпіразин-2-карбальдегіду).
Суміш 5,5-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-вінілпіразин-2-карбальдегіду) (53,8 мг, 0,110 ммоль) та паладію на вугіллі (10 мас. 95, 23,5 мг, 0,022 ммоль) у етанолі (2,0 мл) та тетрагідрофурані (1,0 мл) під тиском у одну атмосферу газоподібного водню при кімнатній температурі. Через 90 хвил. реакційну суміш фільтрували через целіт та упарювали при
Зо зниженому тиску з одержанням 5,5'-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)/біс(З-етилпіразин-2- карбальдегіду).
Триацетоксиборгідрид натрію (43,1 мг, 0,204 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 5,5'- (2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-етилпіразин-2-карбальдегіду) (10 мг, 0,020 ммоль), 3-
гідроксиазетидину гідрохлориду (22,3 мг, 0,204 ммоль), М,М-дізопропілетиламіну (53,2 мкл, 0,305 ммоль), оцтової кислоти (0,15 мл) та диметилсульфоксиду (1,5 мл) при 57 "С. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 1,-((2,2'-дихлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-етилпіразин-5,2- дііл))біс(метилен))біс(азетидин-3-олу).
Метод 7: 0 5,5-(2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(2-((З-метоксиазетидин-1-іл)-метил)-3- (метилтіо)піразин) -
З
Що сі пани -/О м'я им з
А с
ЗА
Метантіолат натрію (72,3 мг, 1,03 ммоль) додавали до перемішуваної суміші 5,5'-(2,2- дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-хлорпіразин-2-карбальдегіду) (104 мг, 0,206 ммоль) у М,М- диметилформаміді (2,0 мл) при кімнатній температурі. Через 20 хвилин додавали діетиловий ефір (20 мл) та етилацетат (20 мл). Органічний шар послідовно промивали водним розчином гідроксиду натрію (0,2 М, 30 мл) та водою (30 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням 5,5'-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-
З,3'-діїл)біс(3-(метилтіо)піразин-2-карбальдегіду). 5,5-(2,2-дихлор-|1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(2-((З-метоксиазетидин-1-іл)метил)-3- (метилтіо)піразин) був синтезований аналогічно методу 6 з використанням 5,5'-(2,2'-дихлор-|1,1'- біфеніл|-3,3'-діїл)біс(3-(метилтіо)піразин-2-карбальдегіду) замість 5,5'-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-
З3,3'-діїл)біс(З-етилпіразин-2-карбальдегіду) та З використанням З-метоксиазетидину гідрохлориду замість гідрохлориду З-гідроксиазетидину.
Метод 8: 5,5-(2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(2-((З-метоксиазетидин-1-іл)-метил)-3- метилпіразин)
ЩІ сі аа и й
Енергійно перемішувану суміш 5,5-(2,2'-дихлор-|(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-хлорпіразин-2- карбальдегіду) (60 мг, 0,12 ммоль), тетраметилолова (165 мкл, 1,19 ммоль) та (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (І) дихлориду (8,7 мг, 0,012 ммоль) у ММ- диметилформаміді (2,0 мл) нагрівали до 110 С. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури. За допомогою шприца відбирали аліквоту реакційної суміші (0,4 мл) та додавали до перемішуваної суміші гідрохлориду З-метоксиазетидину (26,7 мг, 0,216 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну (56,4 мкл, 0,324 ммоль) у М,М-диметилформаміді (1,5 мл) та оцтовій кислоті (0,15 мл) при 57 "С. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (45,7 мг, 0,217 ммоль). Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) З одержанням 5,5-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(2-((3- метоксиазетидин-1-іл)метил)-3З-метилпіразину).
Метод 9: 1,1-((2,2-дибром-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2- дііл))біс(метилен))біс(азетидин-3-ол)
СІ ДМ од ни Визб5п ДМ од ни яв, С
М М
Виз5п ДА б, І дм од зони:
Перемішувану суміш 2-хлор-6-метоксипіразину (2,00 г, 13,8 ммоль), гексабутилдіолова (8,74 мл, 17,3 ммоль) та (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (Ії) дихлориду (304 мг, 0,415 ммоль) у толуолі (22 мл) нагрівали до 115 "С. Через 18 год. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-10 90 етилацетату у гексанах) з одержанням 2-метокси-6-(трибутилстанніл)піразину.
Розчин діїзопропіламіду літію (2,0 М у тетрагідрофурані/гептані/етилбензолі, 2,4 мл, 4,8 ммоль) додавали впродовж 2 хвилин через шприц до перемішуваного розчину 2-метокси-6- (трибутилстаніл)піразину (872 мг, 2,19 ммоль) у тетрагідрофурані (18 мл) при -78 "С. Через 100 хвил. через шприц додавали М,М,-диметилформамід (846 мкл, 10,9 ммоль). Через 45 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) та воду (20 мл), та отриману двофазну суміш нагрівали до кімнатної температури при інтенсивному перемішуванні.
Додавали діетиловий ефір (125 мл) та органічний шар послідовно промивали водою (50 мл) та сумішшю води та насиченого водного розчину хлориду амонію (1:1 об.:об., 100 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 3-метокси-5-(трибутилстаніл)піразин-2-карбальдегіду.
До перемішуваного розчину додавали йод (79,1 мг, 0,312 ммоль) з одержанням З-метокси-5- (трибутилстаніл)піразин-2-карбальдегіду (133 мг, 0,312 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) при кімнатній температурі у темноті. Через 15 год. додавали тіосульфат натрію (20 мг) та упарювали отриману суміш при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-20 96 метанолу у дихлорметані) з одержанням 5-йод-3- метоксипіразин-2-карбальдегіду. - (о)
Сх ви т, КИЙ сх
Шк: Вон Х ху Ф
Вг ОН Вг отих Ве о.
Розчин н-бутиллітію (1,94 М у циклогексані, 19,8 мл, 38,5 ммоль) додавали впродовж 2 хвилин через шприц до перемішуваного розчину 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (6,49 мл, 38,5 ммоль) у тетрагідрофурані (64 мл) при 0 "С. Через 10 хвилин отриману суміш охолоджували до -ї8 "С впродовж 15 хвилин. Впродовж 2 хвил. за допомогою шприца додавали
Зо триїзопропілборат (14,8 мл, 64,1 ммоль). Через 8 хвил. через полу голку впродовж 5 хвил. додавали розчин 2,2'"-дибром-1,1"-біфенілу (2,00 г, 6,41 ммоль) у тетрагідрофурані (15 мл) при - 78 "6. Через 3,5 години через шприц впродовж 5 хвилин додавали триіїзопропілборат (7,40 мл, 32,1 ммоль), та отриманій суміші давали нагрітися до -45 "С впродовж 15,5 год. Додавали водний розчин хлориду водню (1 М, 100 мл), та отриману двофазну суміш нагрівали до кімнатної температури. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари екстрагували водним розчином гідроксиду натрію (4х100 мл). До об'єднаних основних водних шарів додавали концентровану соляну кислоту доти, поки рН об'єднаних шарів не досяг 1, та отримані об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом (3х250 мл). Об'єднані органічні шари, отримані у результаті цієї екстракції сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням (2,2'-дибром-(1,1"-біфеніл|-3,3'- дііл)удиборонової кислоти.
Перемішувану суміш (2,2'-дибром-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діл)удиборонової кислоти (40 мг, 0,100 ммоль), 5-йод-З-метоксипіразин-2-карбальдегіду (52,9 МГ, 0,200 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (12 мг, 0,010 ммоль) та насиченого водного розчину карбонату натрію (400 мкл) у 1,2-диметоксиетані (2,0 мл) нагрівали до 100 С. Через 2 год.
отриману суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат (30 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-35 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5,5-(2,2-дибром-(|1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду). то сор. но М жим он о. 1,-((2,2'-дибром-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїіл))біс(метилен))- біс(азетидин-3-ол) був синтезований аналогічно методу б з використанням 5,5'-(2,2-дибром-
П1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду) замість 5,5-(2,2'-дихлор-|1,1"- біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-етилпіразин-2-карбальдегіду).
Метод 10: 2-(5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-б-метоксипіридин-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)уметил)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-7-он - о М
Що сп о сом М
В ТТ Ан
М Ко) М ой сі ох их сі о. о. - в) М щ сом М - ж НМ (фі ко | і! о 4 М их сі о.
Енергійно перемішувану суміш 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-11,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (35 мг, 0,072 ммоль), б-хлор-3-(4,5- дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-2-метоксипіридину (32 мг, 0,15 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно- 24,6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (З мг, 0,004 ммоль) та насиченого водного розчину карбонату натрію (180 мкл) у 1,4-діоксані (1,5 мл) нагрівали до 105 "б. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат (30 мл), та органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням 5- (2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-б-метоксипіридин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-З3-іл)-3- метоксипіразин-2-карбальдегіду. 2-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-6-метоксипіридин-2-іл)-(1,1"-біфеніл/|-3- іл)у-З-метоксипіразин-2-іл)метил)-2,6-діазаспіроІ3.4октан-7-он був синтезований аналогічно методу 6 з використанням 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-б-метоксипіридин-2- іл)-11,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду замість 5,5'-(2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-
З3,3'-діїл)біс(З-етилпіразин-2-карбальдегіду) та з використанням 2,6-діазаспіро|3.4октан-7-ону гідрохлориду замість З3-гідроксиазетидину гідрохлориду.
Зо Метод 11: (55,5'5)-5,5-(((2,2'-дихлор-5-фтор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метокси-піразин-
Б,2-діїл))біс(метилен))біс(азанедіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-он)
Е сі о с Ф
СІ
Вг Вг щі Ф ОВ в"
Вг со (Фі
Е Е
Зо -к бо Трою
Е од - г м ж ИМ о «Д
М моих сі і! о.
Перемішувану суміш 1,3-дибром-2-хлор-5-фторбензолу (1,08 г, 3,75 ммоль, (3-бром-2- хлорфеніл)боронової кислоти (0,420 г, 1,79 ммоль, водного розчину карбонату натрію (2,0 М, 5,35 мл, 10,71 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (103,15 мг, 0,089 ммоль) у 1,4- діоксані (7 мл) нагрівали до 105 "С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Додавали етилацетат (30 мл), та промивали органічний шар сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетату у гексані) з одержанням 3,3'-дибром-2,2'- дихлор-5-фтор-1,1"-біфенілу.
Перемішувану суміш 3,3'-дибром-2,2'-дихлор-5-фтор-1,1-біфенілу (0,443 г, 1,11 ммоль), 4,4,А45,5,5,5-5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолану) (0,705 г, 2,78 ммоль), ацетату калію (0,545 г, 5,55 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) дихлориду (0,041 г, 0,056 ммоль) у діоксані (4 мл) нагрівали до 100 "С в термостате. Через 90 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури та фільтрували через шар целіту, промивали ЕАс (10 мл) та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0-50 90 етилацетату у гексані) з одержанням 2,2'-(2,2'-дихлор-5- фтор-П1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану).
Перемішувану суміш 2,2'-(2,2"-дихлор-5-фтор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолану) (53 мг, 0,107 ммоль), 5-бром-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (49 мг, 0,226 ммоль), водного розчину карбонату натрію (2,0 М, 323 мкл, 0,645 ммоль) та хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (4 мг, 0,005 ммоль) у 1,4-діоксані (0,5 мл) нагрівали до 105 "С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Додавали етилацетат (5 мл), та органічний шар промивали сольовим розчином (2 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням 5,5'-(2,2'-дихлор-5-фтор-
П,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду).
М,М-діїізопропілетиламін (76 мкл, 0,430 ммоль) через шприц додавали до перемішуваної суміші 5,5'-(2,2'-дихлор-5-фтор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду). (15
Зо мг, 0,029 ммоль) та (5)-5-(амінометил)піролідин-2-ону гідрохлориду (44 мг, 0,290 ммоль) у диметилсульфоксиді (1 мл) при кімнатній температурі Через 10 хвил. додавали триацетоксиборгідрид натрію (62 мг, 0,290 ммоль) у вигляді твердої речовини, та отриману суміш нагрівали до 60 "С у термостаті. Через 30 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 956 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням (55,5'5)-
5,5-(((2,2'-дихлор-5-фтор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-метоксипіразин-5,2- дііл))біс(метилен))біс(азандіїл))-біс(метилен))біс(піролідин-2-ону).
Метод 012: 2-(5-(2,2'-дихлор-3"-метокси-4"-((7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-2-іл)метил)-
П,173,1"-терфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)метил)-2,6-діазаспіро|3.4октан-7-он то вх я Дуо (в) ох 9-4 т МН моиих (Ф7 о. 2-(5-(2,2-дихлор-3"-метокси-4"-((7-оксо-2,6-діазаспіро|3.4|октан-2-ілуметил)-(1,1791"7- терфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)метил)-2,6-діазаспіро|3.4октан-7-он був синтезований аналогічно 2-(5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)-б-метоксипіридин-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)уметил)-2,6-діазаспіро|3.4|октан-7-ону (Метод 10) З використанням 4-бром-2-метоксибензальдегіду замість б-хлор-3-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)- 2г-метоксипіридину.
Метод 19: (5)-2,27-дихлор-3"-(6-метокси-5-(((5-оксопіролідин-2-ілуметил)аміно)- метил)піразин-2-іл)-4-((б-оксо-2,5-діазаспіро|3.4октан-2-ілуметил)-(1,1":31"-терфеніл|-3- карбонітрил м М
Х й 5 О- о сі я
Су ее і кА ці од в. нн Вос 5 (Фо) бу -ови
Ж сі М М см дух ово; - З я
М - сі їй М
МН Н ово ще (в) нн ша: СМ о 5-03 НН Х А а н " 2,2:-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан) (302 мг, 0,4 ммоль) та трет-бутил-(5)-((5-бром-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)(5-оксопіролідин-2- іл)уметил)карбамат (220 мг, 0,53 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (2 мл) та НО (0,3 мл), додавали карбонат калію (95 мг, 0,69 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (61 мг, 0,05 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С. Через 90 хвил. РХМС показала майже повне перетворення. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту, промивали ЕЮАс. Фільтрат розділяли між ЕЮАс та сольовим розчином. Органічний шар упарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи гексани/Е(Ас як елюент, з одержанням трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-
П1,1-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-ілуметил) (5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату.
Трет-бутил-(5)-((5-(2,2-дихлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1'- біфеніл|-3-іл)у-З3-метоксипіразин-2-ілуметил)((5-оксопіролідин-2-іл)уметил)укарбамат (100 мг, 0,15 ммоль) та 5-бром-2-формілбензонітрил (53 мг, 0,25 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (5 мл) та ше) (0,5 МЛ), додавали карбонат калію (22,3 МГ, 0,16 ммоль) та
Зо тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (34,3 мг, 0,03 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С. Через 20 хвил. РХМС показала майже повне перетворення. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту, промивали ЕТОАс. Фільтрат розділяли між ЕОАс та сольовим розчином. Органічний шар упарювали у вакуумі Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи гексани/ЕБОАс як елюент, з одержанням трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3"-
ціано-4"-форміл-(1,173"1"-терфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)метил) (5-оксопіролідин-2- іл)уметил)карбамату.
Зазначену у заголовку сполуку синтезували у відповідності із загальною методикою відновного амінування 0.
Метод 14: (5)-5-((5-(2,2'-дихлор-3'-(5-(3-(гідроксиметил)-3-метилазетидин-1-іл)метил)-6- метоксипіридин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)аміно)-метил)піролідин-2- он 2 сі й то (Фі сі о сим о о Фі щ
О.В В.о ши в М о 5 5
Н
М вав; а (ро вим то бо ом Ще с
Вос - І. Мк є) -- н ш т « л ех о Дж | р СІ
Н М он - ово ещах нм он 5-3 ее фі Бах о ї М М СІ 2,2:-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан) (3,32 г, 7,00 ммоль) та б-хлор-2-метоксинікотинальдегід (1 г, 5,83 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (18 мл) та Н2О (24 мл) додавали карбонат калію (1,05 г, 7,58 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,67 г, 0,58 ммоль). Суміш нагрівали при 84 "С. Через 90 хвил. РХМС показала майже повне перетворення. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту, промивали ЕТОАс. Фільтрат розділяли між ЕОАс та сольовим розчином. Органічний шар упарювали у вакуумі Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи гексани/Е(ОАс як елюент, з одержанням 6-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-П1,1-біфеніл|-3-іл)-2-метоксинікотинальдегіду. 6-(2,2'-дихлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-З-іл)-2- метоксинікотинальдегід (423 мг, 0,87 ммоль) та трет-бутил-(5)-(5-бром-3З-метоксипіразин-2- ілуметил) (5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамат (330 мг, 0,79 ммоль) суспендували у 1,4-діоксані (З мл) та Н2О (0,6 мл) додавали карбонат калію (132 мг, 0,95 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (92 мг, 0,08 ммоль). Суміш нагрівали при 84 "С. Через 90 хвил. РХМС показала майже повне перетворення. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту, промивали ЕТОАс. Фільтрат розділяли між ЕОАс та сольовим розчином. Органічний шар упарювали в вакууме. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи гексани/Е(ОАс як елюент, з одержанням трет-бутил-(5)-((5-(2, 2'і-дихлор-3'-(5- форміл-б-метоксипіридин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)(5- оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату.
Зазначену у заголовку сполуку синтезували у відповідності із загальною методикою
Зо відновного амінування С з наступним стандартним зняттям Вос-захисту за допомогою ТЕА.
Метод 15: (5)-5-(((5-(3'-(5-(А)-1-аміноетил)-6-метоксипіразин-2-іл)-2,2'-дихлор-(1,1'-біфенілі|-
З-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)метил)аміно)метил)піролідин-2-он
ЯМ. т І ! о Ммема!, ОСМ ри ТК то ї ТКОєЦ», ОСМ, кімн. т. м лив л -Тт8 С - кімн. т. с Ж й, паче чи нене че нене очне нене не не кане коченню анонс кочене конс» чинни вом о ном ко ре г й ! Ви М о о - М п ; с бро , | У Ра(аррпсСі», ОМЕ, нода лк к й о. п. о бух (дррОСі» ра шині й вимо Ох Хо соя КСО», З0 с п: і й р сот у т т ЗТАВ, АсОН, ОМЕ, Мо5О», кімн. т. 3. М ци : й пяттттттттттттттттттттттн
У гу -
Ошич с Ї а М Сі де ох М мн
Н о де М. ар ри ! й | ло С у г» меон, Неї, кімн. т. - | о. М. ХО б й о ----- о 1 ДУ 0 і ень М ра вн а М. її со ре
Шк о. им у з МО а в: | я Сі / ро
М й М е
Н
У висушену у сушильній шафі посудину на 40 мл при кімнатній температурі додавали 5- бром-3-метоксипіразин-2-карбальдегід, дихлорметан (0,5 М) та (К)-2-метилпропан-2- сульфінамід (1,0 екв.). Потім у посудину додавали тетраетилат титану (2,0 екв.). Суміш перемішували впродовж ночі перед розведенням розчином бікарбонату натрію. Вміст посудини фільтрували через целіт та промивали фільтрат один раз водою та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт гексанів/оетилацетату, з одержанням (К,Е)-М-(5-бром-3-метоксипіразин-2-ілуметилен)- 2-метилпропан-2-сульфінаміду.
У висушену у сушильній шафі посудину на 40 мл додавали (К,Е)-М-(5-бром-3- метоксипіразин-2-ілуметилен)-2-метилпропан-2-сульфінамід та дихлорметан (0,1 М) при кімнатній температурі Суміш оохолоджували до -78 оС та краплинами додавали метилмагнійнодид (1М у тетрагідрофурані, 1,6 екв.). Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та зупиняли реакцію додаванням водного розчину хлориду амонію, один раз промивали водою та один раз промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт гексанів/етилацетату, з одержанням (Н)-
М-(А)-1-(5-бром-3-метоксипіразин-2-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду та (К)-М-((5)-1-(5- бром-3-метоксипіразин-2-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінаміду.
У висушену у печі посудину на 40 мл додавали (К)-М-((В)-1-(5-бром-3-метоксипіразин-2- іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід, 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл/у-3-метоксипіразин-2-карбальдегід (1,0 екв.), карбонат калію (2,0 екв.), Ра(аррОосСі» (10 мол. 95), диметилформамід (0,2 М) та воду (10 об. 95). Вміст посудини продували азотом впродовж 30 секунд, потім нагрівали до 90 «С впродовж 45 хвилин.
Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом та фільтрували через целіт. Фільтрат промивали один раз водою та один раз сольовим розчином, потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували та упарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з градієнтом метанолу/дихлорметану з одержанням (К)-ІМ-((А)-1-(5- (2,2'-дихлор-3-(5-форміл-б-метоксипіразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)етил)- 2-метилпропан-2-сульфінаміду. (5)-5-(амінометил)піролідин-2-он (3 екв.) піддавали взаємодії з (К)-М-(А)-1-(5-(2,2'-дихлор- 3-(5-форміл-б6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінамідом у відповідності з методом відновного амінування С, з одержанням (К)-М-(А)-1-(5-(2,2-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2- ілуметил)аміно)метил)-піразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)етил)-2- метилпропан-2-сульфінаміду.
У висушену у сушильній шафі посудину на 20 мл додавали (К)-М-((Н)-1-(5-(2,2'-дихлор-3'-(6- метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-3- метоксипіразин-2-іл)етил)-2-метилпропан-2-сульфінамід, метанол та 4М НСІ у діоксані (2,0 екв.).
Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, після чого упарювали та очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (5)-5-(((5-(3'-(5-(Н)-1-аміноетил)-б-метоксипіразин- 2-іл)-2,2'-дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-ону.
Метод 16: (5)-5-((5-(2,2'-дихлор-3-(5-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-ілуметил)-б-метокси-піразин- 2-іл)-Г1,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-он
То втАВ,АсОН,
Ф сі ро - ОМЕ, Мазо», кімн. т. пет т в
ОМ. ж и У С о ЛА КО о мч ан д- ще
Н Вос н
Й М дова
Я Г ТЕА, ОСМ, кімн. т. г тру й Ще ЗМ о пн о АХ шт 0-
М М М С ше нн Вос - т б
Шев чие
І о М С зе о, - - ве шОщшиа ди;
М й МИ и н
Трет-бутил-(5)-((5-(2,2-дихлор-3-(5-форміл-б-метоксипіразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-З3-іл)-3- метоксипіразин-2-іл)уметил)((5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамат піддавали взаємодії з (22,52Е)- 2,5-диметилпіролідином (3,0 еквів.) у відповідності з методом відновного амінування С з одержанням небажаного трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3-(5-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1- ілуметил)-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)метил) ((5- оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату.
У висушену у сушильній шафі посудину на 40 мл додавали трет-бутил-(5)-((5-(2,2'-дихлор-3'-
Зо (5-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)уметил)-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-З-іл)-3- метоксипіразин-2-іл)уметил) ((5-оксопіролідин-2-іл)уметил)укарбамат, дихлорметан (0,5 М) та трифтороцтову кислоту (10 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували впродовж 30 хвилин, після чого упарювали та очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (5)-5-(((5-(2,2- дихлор-3'-(5-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)уметил)-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-3- метоксипіразин-2-ілуметил)аміно)метил)піролідин-2-ону.
Метод 17: 2,2-((2-бром-2'"-хлор-(П1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-метоксипіразин-5, 2-діїл))- біс(метилен))біс(2,6-діазаспіро|3.октан-7-он) то 9 Ф сі аа «да М ф зим МН моих Вг є) о. 2,2-((2-бром-2'-хлор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))біс(метилен))- біс(2,6-діазаспіро|3.4|октан-7-он) синтезували аналогічно методу 18 з використанням (2- хлорфеніл)боронової кислоти замість (2-фторфеніл)боронової кислоти.
Метод 18: 2,2-((2-бром-2"-фтор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2- дііл)у)біс(метилен))біс(2,6-діазаспіро|3.4|октан-7-он)
Вг Ві ОН Вг Ф но? ФІ вн -- ьжьЩку« --ях І с - Є ще
М ль ся еще; - чо
М в) М Вг Фе | Вг Ф ом Щі | Ми,
Е 2 Н
М ів)
М
«ВОК мою. г -
НМ ом що - о
Е М М
Перемішувану суміш 1-бром-2-йодбензолу (0,6 г, 4,29 ммоль), (2-фторфеніл)боронової кислоти (1,213 г, 4,29 ммоль, карбонату калію (1,48 г, 10,72 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,149 г, 0,129 ммоль) у диметоксиетані (12,88 мл) та воді (1,72 мл) нагрівали до 95 "С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Додавали етилацетат (50 мл), та промивали органічний шар сольовим розчином (25 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетату у гексані) з одержанням 2-бром-2"-фтор-1,1"-біфенілу.
Розчин М-бутиллітію (3,42 мл, 2,5 М у гексані, 8,56 ммоль) через шприц додавали до перемішуваного 2,2,6,6-тетраметилпіперидину (1,44 мл, 8,56 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (10,70 мл) при 0 "С. Отриману суміш перемішували 10 хвил. та охолоджували до -78 "С. Додавали триїзопропілборат (3,29 мл, 14,27 ммоль) та перемішували впродовж 8 хвил. Через шприц додавали 2-бром-2'-фтор-1,1-біфеніл та повільно нагрівали суміш до кімнатної температури впродовж ночі. Додавали 1М НСЇІ (25 мл), екстрагували етилацетатом (З х 25 мл), екстрагували 1М Маон (25 мл), двічі 0,5 М Маон, підкисляли концентрованою НОСІ до рН 1, екстрагували етилацетатом (3х35 мл), сушили над безводним сульфатом магнію,
Зо фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням (2-бром-2'-фтор-(1,1"-біфеніл|-
З3,3'-діл)диборонової кислоти.
Перемішувану суміш (2-бром-2'-фтор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діл)удиборонової кислоти (0,263 г, 0,776 ммоль), 5-бром-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (0,506 г, 2,33 ммоль), карбонату калію (1,48 г, 10,72 ммоль), водного розчину карбонату натрію (2,0 М, 3,16 мл, 6,21 ммоль) та хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (0,031 г, 0,039 ммоль) у диметоксиетані (4 мл) нагрівали до 100 "С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Додавали етилацетат (40 мл), та промивали органічний шар сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5,5-(2-бром-2'"-фтор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду).
М,М-діїізопропілетиламін (79 мкл, 0,453 ммоль) через шприц додавали до перемішуваної суміші 5,5'-(2-бром-2'"-фтор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2-карбальдегіду) (15,8 мг, 0,030 ммоль) та 2,6-діазаспіроЇ3.4октан-7-он 4-метилбензолсульфонату (90 мг, 0,302 ммоль) у диметилсульфоксиді (1 мл) при кімнатній температурі Через 10 хвил. додавали триацетоксиборгідрид натрію (64 мг, 0,302 ммоль) у вигляді твердої речовини, та отриману суміш нагрівали до 60 "С у термостаті. Через 30 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 2,2'-((2- бром-2"-фтор-(1,1"-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(2,6- діазаспіро|3.4|октан-7-ону).
Метод 19: (55,55)-5,5А-(((2,2-дихлор-5,5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(3- метоксипіразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(азанедіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-он)
Е то
Н
Н
М ф о- 3 В | ФІ
М ких с й о Е (55,55)-5,5А(((2,2'-дихлор-5,5'-дифтор-|1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2- діїл)у)біс(метилен))біс(азанедіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-он) синтезували аналогічно методу 11 з використанням 2-(3-бром-2-хлор-5-фторфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану замість (3-бром-2-хлорфеніл)боронової кислоти.
Метод 20: (55,5'5)-5,5-(((2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(3-(метиламіно)-піразин-5,2- дііл)у)біс(метилен))біс(метилазандіїлазандіїл))біс(метилен))біс(піролідин-2-он) м Нн 1. параформальдетід а сі т Ко РМЕ, АсОоН
НМ. М о аа 2. ВТАВ я сі І -- | З. борогідрид натрію
Нн
Н
СД о» і, НМ. М їх и З МН о М 1 - сі 1 Ме
М й | Ша "М -щ
Зо н
У висушену у сушильній шафі посудину на 40 мл додавали (55,5'5)-5,5-((((2,2-дихлор-|1,1"- біфеніл|-3,3'-дііл)біс(3-(метиламіно)піразин-5,2-діїл))біс(метилен))біс(азандіїл))- біс(метилен))біс(піролідин-2-он), параформальдегід (10 екв.), сульфат магнію (2,0 екв., диметилформамід (0,2 М) та оцтову кислоту (10 екв.) при кімнатній температурі. Суміш інтенсивно перемішували впродовж 30 хвилин перед додаванням триацетоксиборгідриду натрію (10 екв.). Через 30 хвилин додавали боргідрид натрію (1,0 екв.), та суміш перемішували ще 1 годину. Суміш очищали за допомогою ВЕРХ з одержанням (55,5'5)-5,5-((((2,2'-дихлор-
П1,1"-біфеніл|)-3,3'-дііл)біс(3-(метиламіно)піразин-5,2- дііл)у)біс(метилен))біс(метилазандіїлазандіїл))-біс(метилен))біс(піролідин-2-ону).
Метод 21: ((5-(2,2'-дихлор-3-(6-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-ілуметил)аміно)метил)- піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)сульфамінова кислота з о); я фі сі Ми що й М» жим о м ий сі Фе о. - (в) й бо Ме хи М - -
ОТ их сі
Н о. то ру М
У
Зав дом сх зд,
ОТ, чих сі
Н о.
Триацетоксиборгідрид натрію (122 мг, 0,577 ммоль) додавали до перемішуваної суміші трет- бутил-(5)-((5-(2,2-дихлор-3-(5-форміл-6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-іл)-3- метоксипіразин-2-ілуметил)(5-оксопіролідин-2-іл)уметил)карбамату (200 мг, 0,288 ммоль), (5)-5- (амінометил)піролідин-2-ону гідрохлориду (87 мг, 0,58 ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (200 мкл, 1,2 ммоль) та оцтової кислоти (33 мкл, 0,58 ммоль) у дихлорметані (4,0 мл) при кімнатній температурі. Через 75 хвил. додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 1,5 мл) та отриману суміш інтенсивно перемішували. Через 10 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин карбонату натрію (3,0 мл), воду (10 мл) та дихлорметан (15 мл). Отриману суміш перемішували та шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3х15 мл), та об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-15 965 метанолу у дихлорметані) з одержанням трет-бутил-((5-(2,2'-дихлор-3'-(6- метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-3- метоксипіразин-2-ілуметил)((5)-5-оксопіролідин-2-ілуметил)карбамату.
Хлорсульфонову кислоту (9,6 мкл, 0,060 ммоль) через шприц додавали до перемішуваної суміші трет-бутил-((5-(2,2'-дихлор-3-(6б-метокси-5-((((5)-5-оксопіролідин-2-ілуметил)аміно)- метил)піразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-іл)уметил)((5)-5-оксопіролідин-2- іл)уметил)карбамату (43 мг, 0,055 ммоль) та триетиламіну (27 мкл, 0,19 ммоль) у дихлорметані (1,0 мл) при 0 "С. Через 5 хвил. отриману суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 40 хвилин додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл). Через 30 хвил. отриману суміш упарювали при зниженому тиску та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 95 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням ((5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5- ((((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З-метоксипіразин- 2-ілуметил)((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)сульфамінової кислоти.
Метод 22: 2,2-((2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)/біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))-біс(5,5- дифтор-1,4,5,6-тетрагідропіримідин)
- Е
ОМ
В
СІ аа
ІН
М хм
Н
ЩІ
Е МФ
2,2-дифторпропан-1,З-діаміну дигідрохлорид (22,2 мг, 0,121 ммоль) додавали до інтенсивно перемішуваної суміші 5,5-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл/|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-2- карбальдегіду) (10 мг, 0,020 ммоль) та карбонату калію (33,5 мг, 0,242 ммоль) у тетрагідрофурані (0,7 мл) та етанолі (1,3 мл) при кімнатній температурі, та нагрівали отриману суміш до 802С. Через 20 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури впродовж 5 хвилин та додавали М-бромсукцинімід (28,8 мг, 0,162 ммоль). Через 45 хвил. отриману суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової препаративної ВЕРХ (0,1 96 трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 2,2 7-2,2-((2,2'-дихлор-(1,1- біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-метоксипіразин-5,2-діїл))біс(5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагідропіримідину).
Метод 23: (5)-5-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)метил)- аміно)метил)піразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)-2-метоксипіридин-3-ілуметил)аміно)метил)- піролідин-2-он то
С сі в Ще сі мер ок М СІ Ох М СІ од од - - ц | ху з ИМ о Х д М а н о.
Енергійно перемішувану суміш 6-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-11,1-біфеніл|-3-іл)-2-метоксинікотинальдегіду (1,00 г, 2,07 ммоль), 5-бром-3-метоксипіразин- 2-карбальдегіду (672 мг, 3,10 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію (І) (81,3 мг, 0,103 ммоль) та насиченого водного розчину карбонату натрію (5,16 мл) у 1,4-діоксані (15 мл) нагрівали до 85 "С. Через 60 хвилин отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат (100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (60 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-50 95 етилацетату у гексанах) з одержанням 5- (2,2'-дихлор-3-(5-форміл-б-метоксипіридин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З3-метокси-піразин-2- карбальдегіду.
Триацетоксиборгідрид натрію (1,21 г, 5,71 ммоль) додавали до інтенсивно перемішуваної суміші 5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-б6-метоксипіридин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2- карбальдегіду (565 мг, 1,14 ммоль), (5)-5-(амінометил)піролідин-2-ону (392 мг, 3,431 ммоль) та оцтової кислоти (65 мкл, 1,1 ммоль) у дихлорметані (25 мл) при кімнатній температурі. Через 60
Зо хвил. додавали водний розчин гідроксиду натрію (2 М, 10 мл) та отриману двофазну суміш інтенсивно перемішували. Через 2 хвилин послідовно додавали насичений водний розчин карбонату натрію (8 мл), воду (50 мл) та сольовий розчин (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х100 мл), та об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-20 956 метанолу у дихлорметані) з одержанням (5)-5-((((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((5)-5-оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)- метил)піразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)у-2-метоксипіридин-3-іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-он.
Послідовно додавали ацетонітрил (15 мл) та метанол (15 мл) для розчинення гелю. Додавали трифтороцтову кислоту (0,4 мл) та отриману суміш енергійно перемішували. Через 1 хвил. отриману суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок ліофілізували з суміші ацетонітрилу та води (1:11 об.соб., 30 мл) з одержанням (5)-5-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5)-5- оксопіролідин-2-іл)уметил)аміно)метил)піразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-3-іл)у-2-метоксипіридин-3- іл)уметил)аміно)метил)піролідин-2-ону у вигляді його біс(2,2,2-трифторацетатної) солі.
Метод 24: 2-((5-(2,2'-дихлор-3-(6-(метиламіно)-5-((6-оксо-2,5-діазаспіро|3.4|октан-2- ілуметил)піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-іл)метил)-2,5-діазаспіро|3.4Яоктан- б-он сі
Ф сі в Ф СІ му то м» в.о м Ф ванни ох ий сі Фф отих СІ бо о.
Мн тнн соде со ме щи --я 9-54 м» Ф зим о охии сі ФІ Й мими сі бо. о.
Енергійно перемішувану суміш 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-11,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (526 мг, 1,08 ммоль), 3,5- дихлорпіразин-2-карбальдегіду (288 МГ, 1,63 ммоль), П,Т- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (Ії) дихлориду (63 мг, 0,087 ммоль) та карбонату цезію (1,06 г, 3,25 ммоль) у 1,4-діоксані (11 мл) та воді (1,8 мл) нагрівали до 100 "С. Через 60 хвил. отриману суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (0-70 9о етилацетату у гексанах) з одержанням З-хлор-5-(2,2- дихлор-3-(5-форміл-б6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)піразин-2-карбальдегіду.
Перемішувану суміш З-хлор-5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-б6-метоксипіразин-2-іл)-(1,1'-біфеніл|-
З-іл)упіразин-2-карбальдегіду (81,0 мг, 0,162 ммоль) та розчину метиламіну (2,0 М у тетрагідрофурані, 3,0 мл, 6,0 ммоль) нагрівали до 70 "С. Через 60 хвилин послідовно додавали оцтову кислоту (0,4 мл) та воду (1,0 мл) та отриману двофазну суміш інтенсивно перемішували. Через 15 хвилин двофазну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат (15 мл). Органічний шар послідовно промивали водою (15 мл) та сумішшю насиченого водного розчину бікарбонату натрію та сольового розчину (1:1
Зо об.об., 15 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням 5-(2,2'-дихлор-3'-(5-форміл-6-(метиламіно)піразин-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-3-іл)у-З3-метоксипіразин-2-карбальдегіду. 2-(5-(2,2'-дихлор-3-(6-(метиламіно)-5-((6-оксо-2,5-діазаспіроЇ3.4октан-2-іл)метил)- піразин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-3-іл)-3-метоксипіразин-2-іл)метил)-2,5-діазаспіро|3.4|октан-б-он був синтезований аналогічно методу б з використанням /5-(2,2'-дихлор-3'-(5-форміл-6- (метиламіно)піразин-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3-ілу-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду замість 5,5'-(2,27- дихлор-|(1,1"-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(З-етилпіразин-2-карбальдегіду) та з використанням 2,5- діазаспіро|3.4|октан-6-ону гідрохлориду замість З-гідроксиазетидину гідрохлориду.
Метод 26: 5-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(З-метоксиазетидин-1-іл)уметил)піридин-2-іл)-(1,1- біфеніл|-3-іл)-3-метокси-2-((3З-метоксиазетидин-1-іл)метил)піразин
Її кг 99 о? Ф в"? -ь- ом в"? ши со | со
І мов еча вв о зм М (Ф) йо; хо Мо о од й Вод со Ся | с САМ м з.
Перемішувану суміш 2,2-(2,2'-дихлор-(1,1-біфеніл|-3,3'-дііл)біс(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану) (1,24 г, 2,54 ммоль), 5-бром-3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (0,500 г, 2,30 ммоль), водного розчину карбонату натрію (2,0 М, 4,61 мл, 9,2 ммоль) та тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (133 мг, 0,115 ммоль) у 1,4-діоксані (6 мл) нагрівали до 1059С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Додавали етилацетат (30 мл), та промивали органічний шар сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (0-40 Фо етилацетату у гексані) з одержанням 5-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-П1,1-біфеніл|-3-іл)-З3-метоксипіразин-2-карбальдегіду.
Перемішувану суміш 5-(2,2'-дихлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1- біфеніл|-3-іл)у-З3-метоксипіразин-2-карбальдегіду (50 мг, 0,103 ммоль), 5-хлор-3З-метоксипіридин- 2-карбальдегіду (22,1 мг, 0,129 ммоль), водного розчину карбонату натрію (2,0 М, 206 мкл, 0,412 ммоль) та хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію (І) (4,1 мг, 0,005 ммоль) у 1,4-діоксані (0,5 мл) нагрівали до 105 "С у термостаті. Через 60 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури.
Додавали етилацетат (5 мл), та органічний шар промивали сольовим розчином (2 мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та упарювали при зниженому тиску з одержанням 5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-6-метоксипіридин-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З3-іл)-3- метоксипіразин-2-карбальдегіду.
М,М-діїізопропілетиламін (42 мкл, 0,243 ммоль) додавали через шприц до перемішуваної суміші 5-(2,2'-дихлор-3-(5-форміл-6-метоксипіридин-2-іл)-П1,1-біфеніл|-3-іл)у-3-метоксипіразин-2- карбальдегіду (8 мг, 0,016 ммоль) та гідрохлориду З-метоксиазетидину (20 мг, 0,162 ммоль) у диметилсульфоксиді (1 мл) при кімнатній температурі Через 10 хвил. додавали триацетоксиборгідрид натрію (34,3 мг, 0,162 ммоль) у вигляді твердої речовини, та отриману суміш нагрівали до 60 "С у термостаті. Через 30 хвил. отриманій суміші давали остигнути до кімнатної температури. Суміш фільтрували та очищали за допомогою обернено-фазової
Зо препаративної ВЕРХ (0,1 9о трифтороцтова кислота у ацетонітрилі/воді) з одержанням 5-(2,2- дихлор-3-(6-метокси-5-(З-метоксиазетидин-1-іл)метил)піридин-2-іл)-(П1,1-біфеніл|-З3-іл)-3- метокси-2-((3З-метоксиазетидин-1-іл)уметил)піразину. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4) б 8.53 (5, 1Н), 7,92 (9, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,72 (ада, 9 - 12,2, 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (д, У - 7,6 Гу, ЗН), 7,53 - 7,43 (т, 2Н), 7,41 (а, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,12 (а, У - 1,4 Гц, 5Н), 3,41 (5, ЗН), 3,40 (5, АН).
Наступні сполуки були отримані у відповідності з методами, описаними у даному документі (та вказаними у таблиці 1 під заголовком "Метод"), з використанням відповідної вихідної речовини (речовин) та, за необхідності, відповідної хімії захисних груп.
Таблиця 1
ЕБ/М5 з стжтя о 9 Ф Е мив
СЬ МО ит НМ 098, ничих с Щі у /о о спо 2 но м зи М он 593,2 1
А сі /о о пре. 3 о) ме жим 9 621,2 1
А сі Що /о о
Яд АК
А да Ме ЗИМ М 727,292 1 ий с (Я у о) ре; о он
Н
М фі зим 5702 1
Н
М М сі но ак ло рай о Н зобеано дом З зим 675,2 1 ви СІ о
Таблиця 1
ЕВ/М г сот т о ;
НнН
Ф СІ ср 7 ном зим Н 91 вввит 2 пе в то
Н
СІ па М
М ЧИ: О | вооов 2 н Ї з у е -о о. то
Н оШнаша 5-4 " хм Н О | втзие 2 и СІ фі о. то
Н
З нь хм Н О | вБолв 2
Ша СІ Фі о. - і,
А М
Ф сі ТИ о біо оно моз й: 680,12 2 и сі (6) о. 12 дом жим 660,19 2 пок сі о. хо у
М
13 676,14 2 нд ше и сі о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сот - г 14 М М» жи М 7172 2 о М с (Я о. то
Н
Фу СІ ср
Н в) дв Фі Ам 728,16 2 -М с
Е.
ВИ Її.
Е
- о)
М
ГФ) Н ів | Н м зим 664,16 2 вики сі о. о
Фе сі ри 17 ше: Ф хи 719,3 2 ви сі о. о спос уко 18 м» хи 719,3 2 н в в сі і
Н о / я ох МН сі У 19 м» «и 705,3 2
Н
А сі сі
Н о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стосу / о о, АМН
Ф сі мин
Мт» хм 7051 2
А сі
М ря
Н о. / я Ф) о сі мн 21 М 692,3 2 увевне еийоиий сі о / я о, о сі мин : 22 « 692,3 2
Се СС поки сі о. но то с й 7 ак 23 Сн дом ФІ Зк 678,2 2 ан сі о чо но,
А : 24 г дом ФІ схе 678,2 2 ний сі о. сі рр
Ф) М 2 Н (9) па Мо 681,2 2 о Х Д з сі
Н М
СІ ваше; 26 нт М'со 718,2 2 о М с СІ | /
М М
Н Он
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се сі мим Х б м А ні ря - о) М. сі
М ї М
М М ово; ря - 28 «ЗК | М о МН 675,1 2 о М. Же СІ
М
М М
М М
Осо акія 29 м-МН як 2 Щі МУ Зо 0 Мем 687,2 З /
КК СІ зва
Зо шо но 27 ак Ше 685,2 З
М КО
М М М СІ
М
Шуба 31 чо о. Ам і о зх 713,2 З
Бен
М
М
ДК ДС
32 ц о 275 МУ со мем 703,2 2
Н
М
М АЖ м сі в: М 33 о. М 2 Н 689,2 2 лу КО о М. АК сі
М
Н М
«ща Ко о) М. АК сі
М
М М
М
М Ж ря ре «их | М о М 675,2 2 о М. СІ
М її М с!
М обо аг 36 о. М ру 691,2 2
Н 7 М'со сх о М М. СІ І! кв,
М
Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сту н сок ох - в сі фі о
М М
ОН
М зв | сі ї Са 706 2 о. М Мо М-МН о-с Л.Д А а й М пане а: Мо о-0 1 Я 2 а Що
М
М М
-он осо тьае 40 696,1 2
З Є ї Ї: о М 2 с
М
М м
М о сі зим ох КЛ Ж 41 щ з М/о 677,1 2 о- ХВ ма н о он!
Да Дт о М 2 с
М її М о хх «МН» чевевани: о М 2 сі
М її М
М М. мн човен
Н
44 о г Мо о 680,1 2 о- 1 НН 2 с Щ
М
Н М
Таблиця 1
ЕБ/М5 о соте о сі ваша: 45 О.М Ж н 665,1 2 ки и о М 2 а
М м о 46 м У б22 2
Н в) СІ (А
М
Н ре
М Ж с | тр 47 О.М 2 он 706,1 2 г: М'со - сі Фі
М
М м
МН
Ф с му сх 48 но М фі з С 716,1 2 о
М холи сі
Н ро;
МН вена 49 ном фі им 688,1 2 о,
М холи СІ ро; о
Ф сі аа о
БО в. зи уко 705 2 о ці | (Ф МН
М пов сі
Н о о7
МНь й
Ф сі рр
Бі ма фі жим о 665,1 2
Н я ї пов сі ре;
Таблиця 1
ЕБ/М5 о соте то
ССО»
Б2 МУ Ф с, 690,2 2
Н с,
М о сі
Н ре)
Зо он оофеки, 5З М Ф 2 690,2 2
Н о ї по сі ре то он сло
Н
БА М Ф с 692,2 2
Н с ї Ми сі ре) то
Осо
Н м Ф М 692,2 2
Н
0
М Коли СІ ре; то в) боро 56 ла Ф М Мне 721,2 2
ЛА сі ро; тн 57 | но, доз зим "он 663,2 4
НМ. тМН
Ще сі аа 58 М зим 495,2 4 них сі Ф
НМ.
Таблиця 1
ЕБ/М5 г стясня "МН
Х С сі и 59 а М жим М ж 742,2 24 кий СІ І о.
МН соя сро. но М жим ОН 608,2 24
М сі о.
МН сі Ин
Нм «у о ві о те й 7142 24 пок сі о "МН
Ще сі Ин М о в2 о м Ф хи 7142 24
Н моих СІ о. - с 63 дом Ф зим 690,1 24
В сі о. то н обов
М ве 793,3 що -3 в ще ОО (Ма Ма) 21 о чий сі
М о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стих ін
Ж С о 65 да м» зим М 769,2 А моих сі Ф Цой в)
Ще ще
У
Ще сі ами но ме жим он 6352 4
А сі Ф
Ше нн щщ Ще сі мен 67 9-4 м зим о 741,3 4 ка ї моих сі
Ще що сло, о м (Магне. 4
Н моих СІ це "МН со ра
У М жим Е в11,2 4 пок сі
НМ.
Таблиця 1
ЕБ/М з сей тв, "МН ово а, 70 ме жим 603,2 А в
НМ.
МН
С я 7" рон жим 551,2 4 очи СІ Ф
НМ.
МН сі аа 72 Ф ХУ М а 288,1 А т ; (Маг) 2 ничих с
НМ. "МН рай
Щі сі ак 73 М Ф жим 549,2 А
Н ло СІ
НМ.
МН
5. би
Н
74 М жим 523,2 А
Н олив сі Ф
НМ. "МН поса
М р 75) ,0 М З (в) 635,3 4
А сі
НМ.
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стосу "МН
Х С сі и 76 а М жим М 741,3 4 чих сі Ф о є)
НМ.
МН соя сро. 77 но М зи М он 607,2 А
МА с Ф
НМ.
МН
- АдОфр 78 с и М о 713,3 4 ничих сі
НМ. "МН
Ще сі Ин М о) 79 о М» зай 713,3 4
Н пок СІ
НМ. - дом Ф зим 689,2 4 в сі
НМ рай
Бош 81 но М жим он 549,1 5
М ж сі оо бра. 82 но ме зим он 605,2
Таблиця 1
ЕВБ/М5 г ся
ЛДУ
83 зх зи о 711,3 4 і МН - сі
Н сло. ва о М» тий 711,3 й -- сі
ХМ лю й 85 до Ме Ф зим 687,3 шани сі
Н
А й
ЩІ сі аа
Н
М ЗИМ 629,2 З
Н
Коли сі Ф о. тв бо
М рай 87 | ,0 м Сх Ге, 669,2 7
А сі
З тв
Соя ср. вв | но М ай он вати 7
А с Ф
З
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стосу й ми: ев нм. І | пишеш ни в и пе и ше а а р З НН 747,2 7 но в шш К Ш щ- ку нив М Ге У т
Зв
Н сх кого.
УС ми ї пок сі
З
- с 91 доз зим 723,2 7 вв сі с
ЗМ сл юра.
М рай 92 7 М ХХ о 605,2 и сі сорго. 93 но М зи М он 577,2
М сі щ Ще сі ра 94 с зи М о 683,2 4 Й Мін ии сі
Ще сі ра М )
Н ии сі
Таблиця 1
ЕБ/М5 о сту
Хо Я доме Ф жим 659,3
УМА сі
Нн
Ша боб
М р 97| ,0 Ме З (в) 663,3 4
А СІ
Ач
ЗщУ сі мч
Ф | 0 ра 4 (побічний о с зим о 654,3 ра в М продукт) моих СІ (в)
ЗМУ
Соя ср. но м зи М он 635,2 А
А СІ р
Ша
Сер 4 (побічний
М
100 но М й он баби продукт)
А СІ
СІ щи щ Щі сі рн 11 о М ким о 741,3 4
МН их с
Ам
Зющ х с Су «рон
М Ге! пПООІЧНИЙИ 102 о м» хх ца 732,3 продукт) моих СІ (в)
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се
Зщ
Н
Со 103 о ме зи 7412 4
А ла
СОДА | те Мт
М о побічний то о М З 7323 продукт) (в) ша
Нн со роя 105 доме зим 7172 4 вв сі сі
Ам
Ша
Н
З сі еру о 4 (побічний
М пПОбІЧНИЙ 106 н м» Же 708,3 продукт) о кий сі
М сі сі сор.
М рай 107| 0 М жк о 645,1 4
А сі сі сі ого. тов но М» зим он в17и 4
МО З сі сі щ Ф сі аа 109) о ме зим о 723,2 4
МН оии сі сі
Таблиця 1 г стясня те, сі о 110 о м» хм 723,2 4
М оии сі сі
СІ Н
111 но М» З им 699,1 4
КЛ сі Ф й СІ то спосо. 1122| но М» зим он 697,2
М Вг о. -х Й 113 доме Ф жим 779,2
А Вг
Нн о.
НМ Фі а он 114 9-54 м с 6442 10 чий сі о.
ФІ сі м М 115 о 3 У хх 6442 10
Н хи СІ Ф о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 3 соте то У 7 М
Що СІ М М 116 но Ме а 591,2 10
А сі Ф о. "о У со ому М
Ф Ще 117 М й 632,2 10
Н ви сі Ф
Н о. то пою 118 Е М ЗИМ Е 613,2 З у сі Ф о. - Е о) лі
Що СІ мм
Н
119 М ЗаиМ 675,3 22
Н
Мити сі Ф
Е о. то я АлАТ о 120 о м хи М 715,3 КІ
ПТ! моиих сі о. то м 7 М
ЩФ сом М 121 М зим 603,3 22 ок с З "і
М
Таблиця 1
ЕБ/М г ся т; то оо 122 М 495,2 12 них с Ф о. то м АД ДУ о 129 хх 7132 12 о Й МН миих сі о. то
Да о 124 о м ж 7132 12
Н миих що о. - о Н люде 125 м» 689,3 12 о- 3 і ем а Фе ї кл о. - о Н
Ф сі ми о: 126 но» з 690,2 23 вв СІ са о. 7 М с с аа 127 ах жим 631,4 22
Н че СІ Ф
Ї мо о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се
Зо Ку
ЩФ СІ меч
Н
128 М жи М 635,2 22
Н
Моря сі сі юю оо 9 м. 4 М 5. би 129 М зим 603,3 22
Н на
Мо то
Ще сі У уон 130 М жим 637,3 З па сі Ф о. то сою. 131 но М ЗИМ он 609,2 З
А с З о. то ода. 132 М жим 637,4 З сао сі Ф о. - о м он
АД
4 М
Що сом М 133 М зим 635,1 22 их сі Ф и но Мо
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей лм 7 М
С ще 134 М зим 635 22
Н
М ма сі Ф
Ї й о то
Фф сі аа 135 Ме жим 497,3 З них сі о. то
ФІ сі кн М о 136 о м Ф хи 715,2 К! о. то он 137 о оно ум Ф жим оно 701,2 З
Я о. т ра о ино 138 доз жим 691,2 З
А 5
Н о. - 139 це Ф зим 691,3 К!
А СІ
Н о. то
Н сор 140 М Ф зим БВБ,2 З «НИ
М Мо сі но ак о.
Таблиця 1
ЕВ/М5 г пт сі аа
Ін 29 141 ме зим 575,2
Н
М а сі Ф ще ху С 142 » т Фі мо 665,174 З к моих сі о.
С со М
Ж тн 143 дом мо 637,064 З «оиий щі 4) о. о; со й ен 144 Н м М Ге) 637,054 З
Кох сі «Т о. м он овещач с с 145 А т мо Он 637141 с!
Мои сі о.
Ох дюх но з он 146 ще м'о 665,107 З
Мои сі о. сом он ща | он 147 в ще м о 637,089 З моих сі о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сяк со" М он щі
М» Мм7сТо 148 73 665,169 З но моих сі Щ о.
К
Гу тон
Фвова; 149 дом змо 665,105 З и сі но. 27 о.
Де» со М «Кн 150 но м'о 665,13 З
Мира сі ва І он
СА і СА до
ІФ) М (Ф) 151 "ме с 696,151 13 о М А с М
М М
Нн
М шбебооаво,
Н
152 о. им, Кк 684,135 13 о Ні М
М М ча СІ
Н
С.
О.М 153 нг мА вазига ІЗ о М 2 сі М
М М
Н чеше щаі 154 но ге см 671,204 13 о-0 ХК ма н
СІ с М ко КК Ж ДА 155 но (ЩФ м'со І 735,972 14 о М М ма н
СІ с М б що он но М" 677123 14
Оу М ма
Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 г ся со М б м щі он 157 ноз ке. 663,07 14 о М М мив
Н со М о М І | Фін! 158 но Ме) 691202 14 о м М ма
Н і АЛ Я КУЄ
ІФ) М хо 159 ноз Мм7То 677,068 14 ше М ма
Н
САДКА ККО в) М п он 160 но Мм7бсо 691,19 14 о М ма
Н
М
СІ й М 2 вив ог: 161 5-3 фі М о о 691,062 14
М М М СІ
Фі 162 о. М змо н 677,015 14
З
3
М М
Фф со ж | М
О.М ч о 163 но ке 704118 14 о М М мив | МН
Н со М й М Ф т | вч 164 но Мм7то 649,083 14 о М ма
Н о
РІ Й в, 165 о. М х Н он 679,094 14 зе ке) 5-3 2 с
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стосу
МН
Де 166 о. М зм в 676,149 14 5-3 сі Щі
М
Н
МН
С о
СІ З М" 167 о. М зм м 676,008 14 чЗ 5-3 с (А
М
Н сі Її СІ со (в) М 168 но ке; о това 14 ів; М М ма
Нн
МН
СІ с М 169 о. М «КН о 675,991 14 тва ди
М 2 с
М М
Н у; сі Я М 170 о. М зм я 663107 14 "Є 5-3 сі Щ
Н
С сі З М 171 о. ом зм б 663 14 я сі ЩІ
Н овоча 172 «З З зм о он 678,078 2 о
М р СІ
М М
Н сі ор в) М ху о 173 -зщо Фі М 9 664,044 2 о
М 2 а
М М
Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сте я КО 174 5-0 Се фі зм о он 678,077 2
М 8 сі
М
М М
М он чових се 175 ев Ф М о 678,143 2
М - с
М їх М
Ї що
ОМ щ он 176 - 8 Ф М о 664,136 2 (в)
М р СІ
М
М М вх. 177 о. им змо 680,043 2 - с Фі у М м БАХ зозвчани 178 о и змо 651,916 2 о-01 с Ще
М
Н М
М чоевОча я 179 Н г ке) 648,076 2 о- ХК ма н м КАШ озвчан: 180 (о) ге змо Е 683,908 2 о-03 сі Ще
М
М М
Е сій А кл у 181 Н 685,985 2 (Ф) М хо ; 0-03 с Ще Шо
М
М М
М Е
СС
(Ф) М ху Е 182 -3 Фо М 9 700,069 2 (о)
М ро сі
М її М
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се
М Е соя М й М Ф ща 183 3 Фі М о 657,987 2 о)
М 2 с
М
М М чеввОза пре юр
М 2 СІ
М
М М
Фбобтваня 185 692,17 2
А ТО о М. АК сі
М
М М
СІ М М
ГФ) М | р Н . 186 «3 их | М о но 692,18 2 о М. и СІ
М
М М но,
М І с КО 187 т, 690,19 2
О.М 2 І ; о М зх СІ
М
М М
О /
Ге) бобові 1 7211 2 88 З м о 19 9) М. АХ сі
М
М М
М
(Фі уЄ ОО: о 189 Х о. ДМ Мт 719,26 З й п сі Са т
М о! ума де ж я ДС 190 с С м'то 771,27 К! жид зм СІ в'я в)
Таблиця 1
ЕБ/М з сей тв,
ХК м со» Би 191 | Ф | я 691,35 2
ОО, М - 2 М/о 5-3 ЖК сі ЩФ
М М
М
3 Кк Ж ДСО 192 МН шк 2 а Че; 717,3 2
М. ль сі | т з. ДСО пород юю т
М М СІ
У зо, 194 сі Ми 705,16 2 (о; | | Н (в) М -
Со Кг
М зм СІ ва с 195 о | сі | р 733,48 2 в) М - ев Д;
М м СІ
М
З КИ
- 196 ССО фі М то Мін 69113 2
М. з сі в) 3 ж З ї ОО 197 ме о мо 717,3 2
М М СІ
М
З м ДК СЮ ри 198 вав Що м/о й 705,2 2
М м СІ с в) о | СІ Ми 199 ом | | н 677,08 2
СД ТО
М. мем сі
Таблиця 1
ЕБ/М г ст се
МН с М о 200 |. 0 м Фе | в 677 2
Си КО ла о ню Х о | сі М чо щ; 201 ще І н 688,32 2 ск я
М ЗМ СІ
ХЕ о | СІ Ма М 202 о. м Ж н 0 | 73133 2 боро
М Бе СІ пово уссої 203 СО фі то о 731,21 2 ра ФЛ
М
З кА Оу прое ог
М М (Фі б
СІ їв М 205 | 9 б м Фі Ся й 719,25 2
То и нов
М во СІ о г
М
206| о | ФІ сі ще: 719,54 2 о. М Ан ор юг
Ма
З ДО
207 мно Уа Мо ,/-о 704,22 2
М АЛ с | кН
М ді 208 о | фі сі в 731,25 2
О.М га Н ува
М зм СІ
Таблиця 1
ЕБ/М5 с сту
А ШО. вщає 209| 0 а о 2 ча М. ро 743,16 З
Мк сі | т о спосте с 210 не М. гас 707,23 2 і о- о (Фе СІ их мо н ре) но ї 211 Ге) М а тм Н (б 706,24 2
Ще СІ их М о
Н рос) 212 М. га г. 714,25 2
ЩФ с и М о
Н ре;
М па сі 213 Н м ДК 687,24 2 ше
Щі СІ мання М о
Н
/о хх шо о7 ака сі 214 Но 702,25 2
Щі СІ и Со -кх М
Нн ро) 27 зу а ФІ 215 Ме М. 22 гаще с 692,25 2 / Ще СІ ин М о
Н ре;
Таблиця 1
ЕБ/М5 о отут о аа с Ф 216 Мах гаки 704,25 2 тон | що
Ще Сі их М о
Н ро) зр, о
Ге) нев сі ФІ 217 М ат 705,25 2 нН
СПУ оо
Н ло (в) 07 ой ле "ЗХ
Ух "м и ше; Ф 218 М. - ЯМ он 726,2 2 і оо»
Щі СІ мин М о
Н ре) 2 о
Ж зу сі Ф 219 М. М 725,25 2
Її Ко сома Мем
Нн ло о тутие сі Фф 220 М гаще 687,24 2 іо»
Фф с ил мо
Н
Ж клья о7 у тна 2 221 М. М 692,25 2 н
Фі сі КО н ро) -ф
Ба таки сі 222 Н Ї 724,22 2
М - й М
КК Со
Сом У М
Н ре)
Таблиця 1
ЕБ/М5 з ст "ря СІ Ф 223 М. ах Н 692,25 2 і оо»
Щі сі и» мо
Н ро) 97 се сі Ф 224 - М свт Н (з 708,25 2 но Фі СІ мих М о
Н ро) о аа сі ФІ 225 со М. 2 дО м Н (з 692,25 2
Щі Ге нини мо н ро) о7 -в
В и ше Ф ов! М. ще 692,25 2
Кос»
Фі Сі я М о
Н ро о; 97 о су сера 227 Ма гаще г. 719,26 2
Ц СІ их М о
Нн ро) о 228 | "о М. а УМ Н ще 692,25 2
Ці СІ и М о
Нн ро) о родове 229 Ме гаки 692,25 2
Ко»
Ще Сі мин М о
Н ро)
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сот 97 аа сі Фу 230 7 М. а Ще 5-й м Н (с 718,27 2 , | о но СІ мен м ро) 97 ча сі Ф 231 но" М. 2 вих Н ї- 692,25 2
Ще СІ и М о н ро) о о7 232 Му ге 718,23 2
Кох»
Цф сі ин» мо
Н ре) тд о7 тан СІ ФІ 233 Ма ге (їз. 692,25 2
Щі с их М о
Н ро) ро аа сі Фу 234| 0 Ме ге 690,24 2 кос»
Щі сі и М о
Н ре
Ф) ув сі Ф 235 М м Н г. 705,25 2
Фф с вил мо
Н ре)
Су с 236 М гас тм 692,25 2 ія Сі ми М о
Н ро;
Таблиця 1
ЕБ/М с сту «вів, її ій но пах сі 237 м ек 692,25 2 с.»
Щі СІ и» М о
Н ло о у кА, сі 238 шо ек 692,25 2 с.о-
Щі СІ мин» М о
Н ре
М
КС
239 Коха ак 673,09 З ще СІ фі | он
М хх ДК 240 но о. ам ча 669,17 З но. Ж. С с Ще | що
М он бобу га С фі Мо 665,14 З
М. че сі но м сі Со
ОМ Ж н тон 242 Но 2 Мо 665,2 З оч Ще
М Бе СІ
Ї ССО о. м Ж н он 243 | но 2 Мо 665,16 З
М з СІ
Н боби ної ши зо ва ше) ТАТ 21 З зовн
М М БА (Фі
Н ж ДА ДУ» 245 щк А Ф ак 719,16 2 с Х
М М зм СІ
Таблиця 1
ЕБ/М г пост те н
М М оо; 246 як 2 Мсо б 693,15 2 о-0 3 ВК сі Ф
М
М М
Е оо. ваше 247 о. ко 684,15 2 в сі
Н
Е
248 Фф Ї Са 670,16 2 о. ЯМ М о ' я КИ с
Н
Е
М о
М
249 | по 719,99 2
ОМ р ня ке;
ОМ чу сі
Н
М Ку усу? проза вавиниин о
М. же сі
М
М М
М сх длКОх пін у ня о
М. жь сі
М
М М сх ДЯ СО 252 «З Ф М'то ОН | вваов 2 о
М сх СІ
М ї М ооо о
М сх СІ
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей шосе 2БА «З фі М то Н 663,28 2 о)
М. же сі
М
Н М
М
ФІ сі Сн
О.М - 255 "598 ФІ М 9 663,32 2 о
М. АХ сі
М
Н М
М ев: 256 пай М/о ва 691,16 2 о- ХВ зм сі | Н
Нн он 257 о. М ро н 680,12 2 гай 0-01 М Хі сі і Шо
М
Н М с ДЯ 258 ше Мк) шо 720,01 2 о- ХВ о сі Пов н
Чбобоваоя 259 о. зм Мо М мн 703,18 2 о-0 3 М Х / в ЩІ
М
М М са с 260 не Мо о 710,05 2 о- М А Сі
М М
М Е м Я УЮ 261 о 275 как он ом 2 о-0 31 КК сі (фі
М М
М М шоб ав
О.М д Н 262 йо Мо 705,09 2 о НЕ сі сі
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 г ся
М ЗЕ
С СС
263 о 25 Ще Мо 696 2
Нн | Ян о- Х он
М М зм СІ
М ЗЕ
ДАЛО
264 о. ем М со 696,07 2 3 Ті сі Ще ЇЇ. он м М
М де рий 265 О.М МОсо 682,09 2 о М | он
М м
М ех
Оса 266 о. ем Мо 689,05 2 5: | | он і) М. АХ СІ
М М
Н
Е
М Ж обо борані 267 у ве фі то 698,08 2 я
М М зм СІ
Н
М шо: (Ф) М ро 7, ЗОН 268 ее (ФІ Мо У 663,95 2
ІФ)
М М Б СІ
Н
М шШОботьао
О.М 2 М 269 - ФІ М 9 х7 703,2 2 (в)
М М зм СІ
М Ах
Обов ави 270 о 2 фі Мо 680,12 2
М о, Х І
М М. лм с
Н
Е
М
АСВ
271 а ф Мо 698,05 2
В
М М зм СІ
Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 г пост
Е
М с я. Е 272 о. М ко 72 2 я КК ХИ сі Фі
Н
АЖ У
273 о. ОМ Є о 67413 2 я І сі (Я
Н
ОН
274 | і ІЙ С 7 678 2
З Мо о (Ф
М. Ак сі
М
М М
ДЛ О
""он 275 З З Мо 678,12 2
ІФ)
М М М СІ н
М хх ке повз анода ин. о
М. Ах сі
М
М М
М ЧЕ
Зк Кл пою ви а сі
М ЕЕ
302 го "кр зір М М СІ
М Е
З КК я СС а сі
М Е
Зк КАС полози лавин я сі
Таблиця 1
ЕБ/М5 г ст м М о) | СІ в М уко
Н
2Ві1 о. М 2 о 693,14 2 очи оВИ па и ке
Е
"ку т па сі
Е
М Її ов3| 0 | Ф не С 666,06 2 (9) М -
Ста ог зір М М СІ
Е
Ду
М
284 о | ср я; 684,05 2 о, СМ р почав ах сі м М о | сг м в 285 О.М 2 о 719,2 2 очи йонй
Ми ві он чвар 286 О.М змо 5 742,2 2 (Ф) ці | | ох
М М 2 СІ в)
М н о м ХМ. мн 287 | Ф у у 703,16 2 ша: ЗМО о- ХВ ще сі
М м М м М
Шбсбуса ви 288 о. и Ме змо 9 665,12 2 о-0 3 М 2 с сі ї м
Таблиця 1
ЕБ/М5 г стясня овес 289 до М. змо 690,17 2
Ї (Фін! о М М мов
Н
ДАХ СИ
290 до М. ЗМО Мн 746,09 2 о- 3 М | ру с | НК сої М чи, 291 б М Ф щ о: 74415 2 й М 5-3 с Ф н о
НИ
Ф фі пр я 292 О.М Зо 732,13 2 нН| о ос М ма
Н о
Що сі ор МН 293 о. м. чо Ї, 746,06 2 о сі Ф
Н о
НМ дл ОЙ 294 О.М змо і: 746,05 2 но | | о о М М се
Н
З сої М 295 б м Кн 678,22 2 їх М (Ф) 5-3 сі с
Н сі ОС ще б М сх Н Ф: 296 -«зо М о 678,05 2 ів) М А с
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 г пост о мч со Ст 297 о. ом. зм о! 678,07 2 в с З
Н воза ва он 298 тк г змо 71819 2 о В ма
Н
СІ 2 М б м ун о 299 С ФІ з м'те 678,23 2 о М А с
М
М М
Алл лЮ 300 тк г ЗМО 708,2 2 о-« З в А а | он он
М М
СІ 2 М Би 5:50 о. М с 301 -3 Ф М о 724,11 2 о ї М ма
М Мне
СІ са М чав 302 п Мо 651,04 2 о М Не
НН
!
СІ 2 М М Го) (Ф) М хо | Н 303 не а 70515 2 3 А а
М
М М но с прюу 304 о. м. ча й 681 2 в сі Фе
Н о сі р М 305 о. М змо р. 715,08 2 но о н 24 а Ф
М
Н М
Таблиця 1
ЕБ/М5
З зт
Н сої М МО о. М «ДГ н Мо) 306 пе мо 727,03 2 - вві 2 а
М
М М
Шоу о М 2 ас
М
М М осві є 308 тк М. змо он 758,14 2 о ХВ А й | Е
Н М ЕЕ о ово 309 тк г змо 678,17 2 о- 3 24 ас
М м М
Ко)
Шов 310 тк га змо 678,17 2 о 2 с
М
М М шебуча ве о М 2 ас
М м М
ОДл дя 312 О.М змо 70314 2 о- З д 2 а | Н о
М М
ОД ло о 313 О.М змо хх 708,08 2 о- 3 В | А с | от
М М
Н в) ій шавай 314 о. М змо 705,15 2 - ві 2 с Ф
М
Н М
Таблиця 1
ЕБ/М5 о сту
М
АД
315 о. М, змо 608,2 15 но ЦД о-0 1 2 с Фі
М
М М ев. 316 о. М змо 608,2 15
Но о-0 1 2 с Ф
М
М М мМ чевоЗзанох; 317 - О.М. змо й 719,7 З о о сі Ф "Ше
М шосе; 318 «З з 9 594,2 2 і) М 4 ас
М М
Н
-
Мн Н по» 319 ром им 717,3 20 вв сі Ф щік
Н зго НМ г ЗМ МН 689,3 4
Н о-с "5 СІ Ф
Ми м М /
М-5Х со" ке, 09
ОМ Зх. | й 321 Н зх мо 791,2 З о.9 Кк сі (Я 5-М
Як чеевуеаа 322 3 Ще м о 666,2 2 о М - сі
М
Н М
Таблиця 1 з зт кн човин 323 о ге Щі ке 652,2 2 о- ХВ ма н
Н
М дя КК ДК ДТ 324 зв. те мон 752 З о М А а
М
М М о
НМ у 325 | Ф сі р 781,3 2 шк: ве -вш сі її М
Н
М
Ос бочано 326 у ще ге змо А 719,3 З - с | й
М
М М
Н
М осот аноя 327 | С Фі змо 7193 З - му а
Н
Н
Ос бочаав 328 о 7 зо у 799,3 КІ -Ф9 сі
М
М М
Н
М й дю 329 як г змо у 744,3 2 - сі
М
М М
ЕЕ Н рак | атм о - б. м Кн 330 ; не мо 4 855,2 З - сі | / їх М вк й ЕЕ
Таблиця 1
ЕБ/М5 з стжтя
Н соби АЙ вн о
Зв во о ге змо 743,3 З
Н о н 2 а Ф
М
М М
З у 332 | Ф сі п 692,2 2
М
-З Ж у і Т о М 2 сі
М їх М
См (о) шобувани 333 зво ф ко 719,3 2 ів; М - с
М її М
НО,
Ів;
М оз ова 334 694,2 2 о. М, Мо - і 2 ас
М
М М но
Іф,
М (м о ова; 335 694,2 2 о. М, Мо - і 2 ас
М
М М но ше о ова; 336 694,2 2 о. М, Мо - і 2 ас
М
М М сопе в, о ц М Ф (4 ноу 337 па Мо МН 769,2 2 3 2 а
М
М Мі
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се он сі в: п 338 о. М. Є о М. 701,2 2
Н о М А а Це
М
М М
НО, «АК шозгвован 339 р 6942 2 ще М. Мет о М М ще СІ
Н човин 340 - С Мо 652,2 2
Ге)
М М М СІ н
Фін! дл о М 4 с
М
М М он уосооочи 342 6642 2 тк г М о
Ос, М ма
Н ду ев; 343 6642 2 тк М М о он се сі
Н
Ф сі ваша 344 -3 Ще мото 652,2 2 (Ф)
М М 2 СІ нн осв ани 345 -3 Ще Мто - 652,2 2 в)
М М М СІ н
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей сі ан 346 «З 4 Мо 652,2 2 о М 4 сі
М ї М
Ф сі ОС о М 2 Геї
М
М М
СІ М М й М Ф я - 348 но Мо У 705,2 2 о- 3 - сі | он
М М
Н
Об
М
349 О.М Мо Що 712 2 о н
М М М СІ -АК
Н шосе 350 З ко 710,2 2 о М 2 с
М
М М
М сі им ф м Ф я вч 351 но Мо ще 719,3 2 о- З М А а | Со
М М
Н п.
М
М
352 Вк Ф о г 672,2 16 ря -3 2 " Й о М р. СІ
М
М М
Сун» обо ва; 353 «З 7 ко 678,2 2 о М 2 с
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей
Сех шоб; 354 о. им, Мо 678,2 2 о- 3 А а ї М
ДУ о ККД 355 о. Му Мо 678,2 2 о- Х д ще СІ
М М
ДУ боса, 356 о. М, Мо 678,2 2 о 3 | 2 с
М М чу
Ьь- ри
СІ їз М 357 | Ф | в 7262 2 (6) М -
Б: М'со 2-3 М А а фі
М М р сі М чи 358 | Ф | я: 726,2 2
Ф) М - в: М'со о- 3 А ас фі
М М о) коли шосе: 359 О.М 664,2 2 ц в: Мо о М М І СІ
Н о)
М СІ
Фо; 360 О.М 2 664,2 2
Н З Мо о М М щ СІ
Н
Таблиця 1
З зо т н ї М сі М М ї 361 | Ф | в 705,2 2 (Ф) М М о 0-01 М 2 а (А
М М н
Н р
Геї М чи о 362 | Ф | Н 705,2 2
О.М Мо о а Щ
М М
(в)
Щ с М М 363 | ФІ Св 738,2 2 ц в) М М о о- 1 М ще сі м М пу
СІ т М 364 о. М. Є в 678,2 2 0-03 2 а Фі
М М рид
СІ т; М 365 о. М, м о 678,2 2 о-0 3 ше Щі
М М сон
СІ М М
366 | Фу | в 706,3 2 о. и Мах Мо о-0 3 М 2 ас Ще
М М н
ОО щах носова нини о о
М М М СІ
Н чо. о 368 -С3 в Се фі кто це 703,2 2
ІФ)
М М М СІ
Н
Таблиця 1
ЕВ/М з сту віє,
М о
СІ им ев 369 - в Х сх М о і 691,2 2 о М 2 с
М
М М с 370 о. Му с я о 715,2 2 0-01 М 2 а ЩІ ї М й СО 371 З зм о о 703,2 2 о М 2 с
М
М М сі при 372 о. М змо о 705,2 2
НІ я А а Фф
М її М
М А оогвузган 373 (в ги змо (в, 679,2 2 о-0 3 М ФД ї М М СІ ев ан 374 тк ге емо 638,2 2 о- ХВ ма
Н н 375 о 7 змо о 707,3 2 0-3 2 ас (А
М М м М
Ос бузави 376 (в, ге зо (в; 707,3 2 о- 1 М я с фі
М м шообучани 377 в во змо 666,2 2 о М А с
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 с сту сі ох (в) М У н 378 "п М7со 666,2 2 нн
М осв 379 С в Є зм о он 650,2 2 о М 2 сі
М М
Н
ФІ сі Сон зво но ге ЗМО 664,2 2 н чо; сг я. :
З81 о. М мо он 678,2 2 во сі фі
Н
М Фін! 382 о. М - ях 641,2 З
Нн | "З М ГФ) з нок ма уосвоаи (Ф) М - Фін! 383 нон | х а 665,2 З
Фф ом ке с М. «оон шов: 384 тк т ак 641,2 З -ов СІ
М І
Я де (Ф) М в 385 | зх Мо БОБ, 15
НоМ М СІ
Таблиця 1
ЕБ/М5 г стясня
М обо боча,
ОМ хх 386 | в Ф М о 525,2 15
Ном 2 ас 7 М а СОСКА 387 О.М ХА вона | 717,299 2 «Зк у І ї о М 2 с
М
М М чо; зба ки хм НМ 765,483 (т/2 ох мно з 0 | мама» З й «Мих СІ с /о то 9 Ф сі аа 389 «З м зи М МНОЇ 761156 17 о. то
Фф сі ув М 390 о Ма зим 0 | 76161 17 її пов Ве Щ о. то обведе 391 но М жи М он 653,12 17
А Ве Ще о. то
Ар М ра
Ото 392 доме зим 736,104 17 о Вг Ф
Н о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей то 9 Ф Е аа 393 «З м зем МНОЇ| 743096 18 о. то ооо в) 394 о М» зи 743,268 18
Н моиих Вг о. то обода 395). НО М жим он 637,69 18 о. то
Нн оди 396 ме ЗМ 717,045 18
М и Вг н о - 397 доме зим 727,327 19 ев сі ЩІ
Н
(од Е - 398 доз зим 709,596 11 еВ сі Щі
Н о.
Е то обода 399 но М жим он в27,114 11
А с Ф о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей то по
М р 400| ,0 М Сх (в) 637,4 З
А СІ о. то
ЩІ СІ р 401 ром фі ЗИМ 553,308 3 ий сі о. то б. вч
Н
402 ме жим 525,282 З
Н оди СІ Що о. о
М а г у: МН 403 О.М з 705,2 2 но Ме;
Оу М ма | о
Н
М М-
СІ й М ву що, 404 н З М7Со 726,2 2 5-3 а сі н -М
СІ г М / б. м щ х 405 -3 8 х Ф І ШК с) 725,2 2 о М 2 а
М м М
М-
СІ гм М / б м що х 406 Н З М7сто 725,2 2 5-3 а сі н
Таблиця 1 с сит кій
Ма
М со М 500 уАДЯ СЮ то "пе ке; зи М ма
Н
М М- год; 408 -3 Ф зм о М 726,3 2 о М 2 с м м о воза 409 3 Ф зм о 718,3 2 ів; М - с
М
М М со" м м б м щ У, 410 - Ф М о 725,2 2 о м М ма чого м но г змо 718,4 2 5-3 Не сі н он т|6т
М «І - 412 | сї їн 71Б2 2
Ф) М Я з Мм7бСо о що ш
Н
Фі ва: 413 но Зо Но , 721,3 2 о ХВ ке; н і о шеевУва; 414 о. М змо З 727 2 с-3 я о | " м М
ІФ) ода;
М шен 415 | а т М 771,3 2 н о. и М змо - шо с с
М М
Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 г пт о й
М
416 | Фф с й у: 705 2 о. М змо я с
Н
АД сі 2 М зм 417 о. М. с о 699,1 2 о 2 с Фе м М шуба 418 «З Ф зм о -4 685,1 2 о ї М ма
Й х ФІ сі флавя 419 нор і мо 752,2 2 о ХК ма н сі З Муз о. М ч НМ 420 - ді з мо 686,1 2 ів) М 8-8 с
М
М М
Ф сі ос о 421 о з змо - 7112 2 о- 3 М З а
М м М ше усато 422 З Ф зм о а 685,1 2 о ї М ма но, 423 о. т. зо 694,2 2
Н я с Ф | он
Н
Таблиця 1 г зок Сх о. М БУ ні 711,2 2 424 не Мо - , я нн ме
М
М М
ГФ) М се н Ї 425 «3 Ф М о - 685,1 2 о м М мов он
М с ДЯ ДЯ 426 о Ф зо 664,1 2
В м М мав
М
Ф сі ор'ю о ї М Се
НО. он сі ша 428 о. М. зм щи 698,2 2 ве сі сі
Н
М
М Й овоча, 429 о. М, змо 673 2 3 А с
М М
Ота 430 -С в Се Ф Б о 678,2 2 о М 2 сі
М її М чо 431 - Ф зм о 664,2 2 о М - с
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 з стжтя он со М - і 432 о. М Кн 696,0 2
МДУ КОГИ о М 2 с
М ї М одяг ю
О.М х о 433 -3 М о 680,1 2 ів; М 24 сі
М її М (в)
А
СІ 2 М 434 б м Кн 719,20 З
ПАТО
МУ чи М - СІ і: ВИЙ то
С сі Го
Н
435 нах Ф дм МН 691,2 2 о
М М. лий сі
Нн ро; то
Ф сі ми МНь 436 М» сх 496,3 26 ний СІ Ф о. то - Що СІ ми М 437 | о ме їз о 7143 26
МН их сі о. то беж 438| о с зи М о 636,226 26 дя м СІ Ф о.
Таблиця 1
ЕВ/М г сот тк. то обведе 439| НО хх жим ОН 608,242 26 да: ж а (А о. н
АД О
440 о г С зм 660,1 26
Н і) 5; й а н
М М
СІ М песо 4 | о тв; Ф м'о 7143 2
М о сі
Н о. сі 2 М воза: 442 о но ГИ бнооввг 2
М Моиих сі н ре со им
Б о У 443| о но М? Ї 1 ввгмев 2 м Мои с
Н о. о т Ф сі аа
СХ сон
М
444 о 4 ме хх 676,16 2 моих сі о. о
Зі фе он
М
445 ос ч» фі хе 6764 2
Н иих СІ о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 з се о7 й
Ф сі нив он 446 М зим 664,16 2
Н
Н о. о
АХ ля 4470 да М жим 690,09 2 пов с Щі о. о7
Ф сі кн
СХ он 448 ме зим 651,13 2 «о сі фі о. о
Фі фах он 449 м» жим 611,16 2
Н но ий сі о. о
Нм
М
Ге) М 450 | ХУ мн Ще п 7372 12
М сх М мими сі о. (в)
М ж (в) М
СІ 4
А Ох 45 да ме ок 765,2 12 вовна о
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сот то У / ; оС 452 ге до ф зим 719,2 2 яких сі о. -к но рай о Ф СІ и 453 і доня фі зи М 692,2 2 який СІ о.
М про МН;
СІ 5 М пови! 454 Ге! 2 ке! 671,2 З
Ж нХ / Щ вм то м !
М
СІ о М с б. ж ФІ | ЗО он 455 но Мі 2 ко) М 745,2 З в-ва сі (я
М сі са ес ввовОваа; 456) Мене Мо М 657,2 с!
Я КО
457 о ре змо - 706,2 2 о- ХК а Он
М н
Хм овоча; 458 -3 фі Б о 687,2 2 о М 2 а
М
М М сі 2 Мо о. М З | ОН 459 Н | з М со 692,2 2 о В ма
Н
ОД л юс
О.М х 460 що м о о 753,2 З но М Се | х /о
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сей му ! со" - 461 о. М «ДГ н й 689, 2
ДУ КО о М 2 а
М
М М
М-- чевианаде 462 зв фі в о їх 75 2 іо) М 2 сі її м
Ф с ще; 463 но ге мс й 722 2 о- Х Д Мов | х н
МН ре»
М
464 | а гів 691 2 (в) М п -3 ; " 7 о М 2 а
М
М М
2 прарид 465 | аг 691 2 в) М х
В о М - с
М
М М
(в) ув щозбоза 466 н о С зм о 749,2 З
М 2 СІ
М
НМ СУ ло
ІФ)
М 9) ев 467 ин З Фі М о Мне 749,1 З
М 2 СІ
Ге! М шов аагі 468. мн О.М змо нм 719,2 З ово сі Ц
Таблиця 1
ЕБ/М5 з ст
Ок ов а: 469 662,2 2 в) М хо ; пове од о М 4 сі
М
М М о! ее
М
470 | Ф сі ср 720 2 (в) М хо -1 р (Ф "т о М 2 сі
М м М
М |в) со М
М
Фев вове 471 -З (ФІ Мо 2 7201 2 о М А а
М
М М о оо пр оцвоввова нини ин о М 2 с
М її М
С сі оС ї, 473 О.М з Н 705,1 2
ОКО о М 2 с
М М то ово
М Ге) моих СІ ро) то
СУ Я СОС
475 НМ на Ф сах МН 691,2 З в) сі ре;
Таблиця 1
ЕБ/М з се вок то офойве, он М . 476 х 2 2 х 693,2 З но М но по сі ре; о он со 477 мяз с 689,2 З
Ми СІ Ф що) рові то с 478 м М 693,2 З но | он кох сі ре то
Фі Кн он 479 м М 665,2 З но мох сі ре; то
СІЯ СС Суя 480 НМ 2 М МН 691,2 З о- З В с
Мои сі ро) то
Фі СОС Су
АВ ша Ф 2 Мн 691,2 2
В
М Мои сі ро)
Таблиця 1
ЕБ/М5 т стуку то
ССС» 482 М М й 690,2 2 о ці | он
Кий сі
Н
/о
Зо (Фін! фі сі мив 483 в. Ї ем 706,2 2 о- 3 М мс Ф
М и с ре; то ово й 484 м М 692,2 2
Н в) с Ф он
Н р то спос 485 м с о 676,2 2
Н
АЛ сі Ф
Н ло то
Фі сі ик он
Н 25 486 м Ф с 678,2 2
Н с ї Мои сі ре; то
Фі у учон 487 м Ф м 678,2 2
Н я
М Ми сі
Н ре)
Таблиця 1
ЕБ/М5 з стжтя
МН оба щех 488 М» жим М 716,3 13 о- З В і м а Ф ло о.
У.
М
"к-к т 489| 0 и 7672 12
Х ФІ сім а М хм мими СІ о
У. ( Я 490 їх " 781,2 12 (в) ла з
Яд АД а М хм мими СІ о
У.
М і 5 -К м 491 рі с мя 765,2 12 (Ф да МОЗ й ких сі о. он з- со ом 492 | 631,2 12 но М ха
А СІ о.
Таблиця 1
ЕБ/М з стжтя воднй
Н
М. -о й ЗАГ 493 (фі СІ ми 737,2 12 ни о 4 Не і: мий сі о. о
М МН
М Х М
494 (фі см 737,2 12 о М Ж
М моиий сі о.
Су і: н
М х М МН 495 Фі у 713,2 12
М» а о- 3 В і ем с Ф ї к-- о.
М збваже 496| но М» жим он 659,2 4
А сі о;
Ух зон.
Со, в) в) МО М в)
МН
497 во Ж ї ЩФ 698,139 26 о.
М с М
С ОДСО
498 т Мо 674,085 26 о коки сі
Н о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 г сте
М
Ф сі ОС Кон
С
МО М ів) 499 дО й Фі 721151 З о.
М
ОА юе
С
МО М ів) 500 по й Фі 721142 З о.
М вза
КУ. по КОГО ши Ше
М ий н о.
М
А юе с.
БО2 0-1 п У ї Фі М о 706,132 2
М ие н о.
СА ї чо с в) й
ОВ жо в сі (Фі й 7 МН 756 ?
М 4 2
Н о. ув, зба: 509 цоМз змо 678,133 2
Ви с
Н о.
СІ 2М М (Фін! що 510 0-01 М УФ ї (ФІ М о 678,119 2
М ший н о. ьо 7 он зва; 511 ноя змо 678,164 2 я сі н о.
Таблиця 1
ЕБ/М5 г стясня о
Ов: 512 о. ца 665,2 2 о- 3 М хх сі
М
Н в)
Фо 513 З А Ф М Ге! он 691,2 2 се)
ММ. жк сі
Н о веб ав;. 514 га А З Мо он 691,14 2 (в
М М У (7
Н ж ДК Я
О.М 4 515 - Ї Ще Мо 714,23 2
М мим | М
Н м
Н м ХДС 516 о 23 ак 678,22 2
Н
- ве сі Ще
М м М ів) хх ДО 517 як 2 Мо МН 691,25 2 я ВХ с
Н
М
АЖИ оФбовтва ши 518 Фе Фф ке 709,15 З зр зві
ФІ
М
М но | ЩФ с Д он 519 о. Ам ак 669,23 З но іх ) в (Я (ен
М
Таблиця 1
ЕВ/М - стосу вів,
М
М АХА
520 | Фі У м: і 700,16 2 в) ДІ М о з о- 3 М Х Ї с її М
ДМ
М АХІ сі я М
Б б м р 700,25 2 са М (Ф) -е сі Щі
М М
522 як 2 Мб со З 682,1 2 о- 1 з Геї | он м м
КО
523 шо М Со 69418 2 ( Н | Ї но
М М зм СІ н
Ку
Бо тк З М со 680,14 2 о М В зм СІ | он
Н
(Ф) обов
Б25 - о 2 а 773,26 З
КД ни М
У
М но | Що с С ОН 526 О.М ак 669,21 З
Су КС
М
М
О.М 2 о 527 5 Мо 663,63 3 ваиавлание
М
(Фо) ій вав 528 о. М а 732,22 2 о-0 1 Ї в Ф
М
Н М
Таблиця 1
З сет те.
М
Зоо, 529 тк 23 Мо 680,48 2 о М В Ле Пон
Н
З х (Фі М. М і 530 м Фі | я, 722,38 2 рих тк 2 МОТО
Оу М. сі По-
Н здо в31| 7 оо Фі Мб | татвг З
М им ЗІ б
МНо М в) | і сі в 532 СО фі ак 691,15 З
Мне
Ми сі К он зда Со 5ЗЗ АС Щі Мо 693,18 З
І 7
М ся СІ но М о ДЗ ДО 5ЗА -З3 Ще мото / 719,45 2 (в) М
М мим с б н хх ДКС 535 «З | ЩФ М о 691,21 2 (в) Мн
М М М (Фі о 2 н що (9)
М Ж
536 | сг в 714,07 2 ) М - 2 М (Ф) о-0 1 НК / в Щі
М
М М
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стих
Ф)
М НИ ов цавІ 537 утво фі Мо 743,2 З
М я СІ б МН М
НИ о о пак сі Фф 538 Ме ям Н 720,31 З (А сі ми (Суго ра МН
НМ о о
М ше Ф 539 М кт Н с. 705,22 2
Фі СІ и м н ро) о . зу СІ Ф 540 Ме С ям Н 720,19 З сі М М ит, чи -к (Суто що МН о . «тут СІ Ф
БА М ст Н 705,2 2
Ко»
Ф с их те
Н ро) ни. о шов сі Ф 542 М. ах УМ 717,19 2
СЮ Коб
СІ Мах -м М
Н ро) о 97 еутиея сі Ф 54З Ме гашще з. 705,3 2
І
Щ СІ и М о н ро осв та пу
М. ек Геї)
Таблиця 1 с зок с зо да
БАБ но 2 ке он 690, 2 во сі
Н
М хм | сі я: вав | ом о 2 С ще ОО о 791,12 З
У Щ ох к Бе СІ
М о сі ії: М і мА СС 547 2 М'со // 741,17 2
ОД ШЕ
М М зм СІ
Н
М сх Я ДОЮ 548 вх СО Фф ак 689,17 З но МАМ зу сі ооо 549 о 25 Мо он 690,19 2 я Ж Ф
М М зм СІ
М й с С СО, 5БО но С фі Мо он 659,14 З
М сх СІ ра м
Й
ДСО,
ББІ як 25 ак он 674,14 2 о НК сі
М
М М
) м Я Ст
ББ2 о 25 ак 692,21 2 в од ї М М сі но сі р «Кон 553 о. ом м щи о 696,07 2 0-01 МК Ї с Щі її М
М в) си Се ОД
ББА о. ам 7 мм 721,14 К! турою ко 0 М все сі
Таблиця 1 с тет ве
М
СІ зим Н о О.М 4 Ме 555 й Мет 691,18 З й; нХ Ї в | о чу й м о воша
Кк 556 Н о. ем саке Но 763,11 З ой ре мим а (в) сі М М (в) ооо 557 СИ Мо М 706,19 2 5-Х В с сі
Н
М
Ф ві ше; - 558 тк З Мо 0 691,19 2 о Мом сі
Н о сх КД
М проце вами о)
М сх СІ
М
Н М в)
Її
Ді»
Ми
БО | Ф ої ще: 698,11 2 о, М - 2 м о о- 3 НН Х / в Ф
М М убобовави
БВ Фе фі ак 665,12 З дини а СО
Е о. Ам Ж гоН 14 К! 5бв2 НОк- нХ і Фі М Ге) Е 693, і оч: зм сі
АД До вв3| МО ве ф Мо бно б93ИЗ З
З Н
І ач с с
Таблиця 1
ЕБ/М5 з ст "пон
М І
5вА 0 М Ф Те С 678,12 2 ау КО о М. АХ сі
М М
Нн
ОМ Сх н 5 565 -З3 КІ Ф М 9 о-- 692,12 2 (о)
М. хе сі
М М
Н сі 7 Мен
ОМ - Н й 566 «З І Ф М о А 692,12 2 о)
М со. СІ
М М
Н а Са. о. м Ж н 7 567 СИ Мо он 692,13 2 ва М. сі
Н н сорт о о. М Дн ( со 568 п Ф мо 763,03 З 1 нї і ом и мов н н со М М 8
О.М х Мн то 569 З п Ф мо 763,03 З о во СІ
Н осв івния,
Ге) М -5 вто (7 п Ф бмбтої00 о В1911 З 87 Мити М М СІ о
М
СІ 4 М о, МН
Но м сі з те Сунь 571 М с М о М Ко; 764,92 З нам, се сі Ф | "
Ге) н хх ре сі 27 м 572 О.М х н 715,01 2 юа Б г ів) М 2 сі
М М н
Таблиця 1
ЕБ/М5 т стуку об
КО;
М ра 573 о М Ф Ї р 741,14 2
З Мо -в СІ Фе
Нн
М со М 5ТА -3 8 Ф М о фе 712,12 2
Ге.
М М м сі
Н
Но
Ф сі прю
Н 7 575 о. им змо о 739,06 З вовна еру каш о нН н сої М М 8
О.М х Мн о; 576 оз ня Ф М о 763,1 З о7 М М - СІ й М ре) сі Он 577 о. М зе й Ди 715,06 2 - 2 сі й ї ів) М р сі
М М
М М уосбучавни 578 О.М змо 9 679,12 2 -1 її і о М 2 с
М їх М сеї Мото (Ф) М хо. | н 1 579 (в) Н | - М Ге) 665,13 З че: М СІ
Н с я ДСО 5ВО -3 Ф с о 705,18 2 ів) М 2 сі
М
М М м М «да соку о М 2 а
М їх М
Таблиця 1
ЕБ/М5 з сет
Ф сі З МН» (в) М хо
БВ2 "ШИ щ м о БЗБИ 10
М мов іч
М чеевОча (Ф) М Я 5ВЗ но М 535,1 10
М т с «й ее (в) М Я
БВА Н | 7 М ? 536,1 10
М М СІ
«І
М
М
СД дя 585 но с 7 фі змо 5БО4,9 2
М
(о) М
М шоб. 586 о г зо 5672 2 но 1 Х 2 а Ф
М
М шоб. 587 о г зо 5672 2
ФІ 2 с фі
М
М он
Особу 58 сн Фі змо о 670, З
М - а но М чвар 589 тк г ЗМм'то Со 680,9 2 о ЛК 2 а
М М
У
1 Н о ДАО 590 но 7» змо 772,3 З о. ХХ Щі м : М М СІ
Ах
Таблиця 1 роя 0000 ПЕТ о | Ще сі пр»
БО! ов Бош шок о 607 2
М М СІ
Що сі ф (в) М Б о
Бог "І | 5812 2 еД но т | Фе сі спр» 593 ня Уч о 596,2 2
М М СІ
Щі сі ср» 594 по Бош о 553 2
М Се о | С сі рт» 595 Мн оо оМм зе 607 2 о де
М
Фі сі ср» 596 ної Уа о 567 2
М м
Х | Ще сі пр» 597 а во Ф змо 620,2 2
М М СІ
ФІ сі пути о 598 во руч о - 706 2 о М М ма
Ф сі ТИ 599 Вефосвнох о 706 2
М М М СІ
Таблиця 1
ЕБ/М5 с сту он птюоОн
М ді іх ДЯ ДС ви
Н с мо о що з н їн оеовочавох; н 601 тк 7 змо 719,2 З о-1 2 а Що
М
НІ: М са х НМ во2 б м щ о | 740216 13 с М М в сі Ї
Н реоди
МН
М
603 | ст та 701,2 13 о М зм М еанова во СІ
Н в) од
М
604 | ФІ сот та 740,201 13
Од М с де М М н в сі Фі у
Н зд
М в)
М
605 і роя те 7262 13
Хе ММ вееводн 5-3 СІ н зо) -З
Мн
Ф с гр 7142 13 (6) М У з М М
ЦІ
Вешосвноя Ї
Нн
Таблиця 1
ЕБ/М
ІЗ сот ко «СВК м о
НМ ом (Фі Що " 607 | сао Су 738,198 12 о що г) М
ОВ З сі Ф Х 780,2 12
М м КТ чшовше: о ко
М 7 о о
С СІ М М во;
Н М
610 в Ф 752,2 12 дове
М
С а Сак но о:
М
611 Ус в Ф 64612 12 мм Фі в он й
С соя оо г) М 612 Ус с Ф ї 766,2 12
М з М А ! с в: ох
Н М
613 Уго сі Ф 738,14 12
СТЮ
М
СІ М М Н
Таблиця 1
ЕБ/М5 3 соте
Н ооо 614 тк М зо 6741 26 о ХК Я а с н
Ф Е оре (Ф) М хх 615 ц | х Ф М о 568,0 26 но б СІ ов еаа ще М - сі р ошОовевОва; 617 да О.М змо М. о 726,2 26 овали: овоча, 618 о о. М змо о 698,1 26
М У м Я а с
ДІ га.
О.М 619 по | ке М о ОН 592,0 26
М я с шоввваве 620 но т змо М 715,0 2 он М А а
Н М
М шоу (Ф) М хх 621 Шия г Мо 635 З
М М СІ вва ща: в22 но ге змо МНг| 6632 2 о М М 2 СІ й М
М н ооввуваних в23 тк 7 змо 691,1 2
М М М СІ
Таблиця 1
ЕБ/М5 з стжтя он
Ка СО 624 ро З Ф змо 665,2 З
М - СІ но М он чо 625 в То Ф ЗМО 678,2 2 о М А с
М
М М он чеевееща;; 626 о. им З 665,3 З
СХ Фк; ше ФХ - с но М он ев; 627 З Ф змо 678,2 2 о М 4 с
М
М М н во" м М. л-О
Ге) М с | н 628 -С3 в ге Фу Мм7сТОо 7041 13 (6) м М Я с І н о
Ф сі Мун
СХ он в629| но ме зи М 623,11 2
А СІ ЩФ о. - о
Н
Я Ку о 630 М» Сх 593,2 14 на и сі Ф о. о
Ф сі аа он 631 на фі зим х 663 14 о,
М М. М СІ
Н ло
Таблиця 1
ЕБ/М з сту віє, 07
Фф сі мин 632 до жи М 7161 14 ви о
М М хм СІ н ре) о
Ф сі ин 633 д зим о 7021 14 -евш й
М. А М сі
М
Н ре то но
Сг го 634 м 2 он 725,2 З
ЛО сі Ф он рю то со 635 он 718,2 26 но с | А-М
М хм СІ ре; о.
СІ аа М 636 5-03 я ом о) 740,2 26
ММ АБ М ос Ф ло го сі аа 637 о НМ у, І м є) 740,2 26
МН
М. АМС ло
Таблиця 1
ЕБ/М5 - стен (9)
Нн сі УК о 638 я ЇЇ кН 716,3 26 о- 3 в Ма Ф
М с ро) (в) р 639 (Ф сі аа 690,2 14
НМ Фо М М о- 3 й це сі Ф о сі вОи 640 к ом (ЩФ ОН вн 677,2 14
Н о- ХМ Я с с
М м Що ва | Ф "С вн 644168 10 удо
М м т с
М м Що;
СІ 4 М 642 но б м Кн 605,182 10 -- її м'о
М 8 с
І
ШІ
643 О.М х 646,196 10 3 А
М М ж с
Н
М м я гт в 644 О.М ч 646211 10 3
М М я с
Н
М м Л а гг н 645 о. М. змо 632,19 10 5-3 КІ вд
М М Ш8 г
Н
Таблиця 1
ЕВ/М5 с стясня /Щ
ПІ
М оФвова 646 О.М х 647,195 10 з Мм7сТо 5-03 2 с Ще
М М
Н
М
М І
647 О.М з 647,209 10 ок о
М 2 с
М М
Н б он 648 О.М ч Н 692,175 2 в Ф й Й
М 2 сі
М
Н М
Ф І Хі дк з о хх 649 9-4 М Фі м? 698,096 26
Н миих с о. сода 650 5-0 М» фі змо 01 712055 26
Н моих СІ о.
ЕОМ м
НМ щ о 651 54 М м7То МН 712,082 26 моих сі о. шуба 652 ва ту: хо "он 691,07 13 о М 2 с
М
М М сі її За 653 ав З Мо Шон 730,12 13 в)
М М М сі (в)
НнН
Таблиця 1
ЕВ/М з се вок
Ф сі з м у 654 «З Фе Мо 760,96 13 о в)
М в а но о
СІ сх М У он 655 о. им І. " 7451 13 5-3 м и? м М ще овоовадя 656 шк А Мо тн о| в77з33 14 о- 3 хх СІ
Н дл СО 657 НМ у о. М а Ку» 72371 З оо сі Ф | в) о
СІ 2 М МН н 658 О.М з 691,14 2 певен; о ї М Се овоча; 659 тк г ЗМО МН 7о5и7 2 о М се | 9)
Н чав: нм но зно мно| мав з
М М СІ |в) (в) я ДСО» 661 О.М зо 691,16 З «НД що сі с ів) ве пес авовавек нини о СІ М М
Таблиця 1
ЕБ/М5
ПУ нн МАЯ НС в) ся ДСОТ 663 ФІ во Ф зм о) 7472 З
Ме ру ун м М сі
Дані ЯМР для окремих сполук приведені нижче у таблиці 2.
Таблиця 2 ме! 0000 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ада) б 8,70 (а, У - 2,1 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,74 (й, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,68 - 7,44 (т, АН), 4,82 - 4,03 (т, 16Н), 2,58 (0,9 - 8,2 Гц, 4Н), 2,46 (д,9-8,0
Гу, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д) б 8,67 (й, У - 2,3 Гц, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,19 (9,9 -7,2,2,7 2 |Гц, 1н), 7,71 (аа, у - 7,3,2,2 Гц, 1Н), 7,65 - 7,42 (т, 4Н), 4,72 (5, 9Н), 4,34 (й, У - 343 Гц, 1Н), 4,14 (а, У - 21,4 Гц, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,67 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,71(49,9 2-71 Гц, 1Н), 7,65 - 7,41 (т, 4Н), 4,72 (5, 6Н), 4,39 (5, 6Н), 4,14 (й, У - 21,3 Гц, 8Н), 3,37 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,66 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,20(а,9 -7,2 Гц, 1Н), 7,71 (а, У -8,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,43 (т, 4Н), 4,79 - 4,02 (т, 24Н), 1,86 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) 5 8,77 - 8,66 (т, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,26 - 8,14 (т, 1Н), 7,80 - |7,67 (т, 1Н), 7,66 - 7,43 (т, 4Н), 4,49 (а, У - 6,5 Гц, 4Н), 4,18 (5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 3,95 - 3,83 т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,80 - 8,66 (т, 1Н), 8,62 - 8,51 (т, 1Н), 8,31 - 8,11 (т, 1Н), 7,83 - 7,40 (т, 5Н), 4,66 - 4,43 (т, 4Н), 4,23 - 4,05 (т, 7Н), 3,05 (а, У - 6,2 Гц, 2Н), 2,52 - 2,32 (т, 5Н), 1,97 (а, У - 68,9 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 9,25 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 8,57 (а, у - 0,8 Гц, 1Н), 8,50 (5, 7 1Н), 7,75 (а, 9 - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,63 (дад, У - 7,6, 4,0 Гц, ЗН), 7,55 (дай, 9 - 7,5, 5,7,1,8 Гу, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,22 (0,9 - 7,0 Гц, 2Н), 4,01 (й, 9 - 7,8 Гу, 6Н), 3,93 (т, 1Н), 3,20 (5, 2Н), 2,48 - 2,42 (т, 5Н), 2,25 - 2,09 (т, ЗН), 1,81 (т, 1Н), 1,78 (5, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,23 (5, 1Н), 8,56 (й, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 7,76 (9 - 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,68 - 7,59 (т, ЗН), 7,56 (да, 9 - 7,9, 1,68 Гц, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 4,02 (5, 6Н), 3,94(1,9 -6,9 Гц, 1Н), 3,22 (5, ЗН), 3,17 (5, 1Н), 2,25 - 2,13 (т, 2Н), 2,14 (в, 6Н), 1,80 (аа, - 11,9, 6,3 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,26 (5, 1Н), 9,14 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,74 (ада,
У - 8,6, 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 7,68 - 7,58 (т, ЗН), 7,55 (ада, У - 7,6, 5,1, 1,68 Гц, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,01 (ад, - 9,2 Гц, 6Н), 3,94 (5, 1Н), 3,19 (5, 2Н), 2,24 - 2,09 (т,
ЗН), 1,85 - 1,74 (т, 1Н), 1,69 (5, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 9,24 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,74 (даа, 19 -9,2, 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,68 - 7,51 (т, 6Н), 4,65 (5, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,02 (в, 2Н), 3,99 (5, ЗН), 3,94 (5, 2Н), 3,20 (5, 2Н), 2,25 - 2,09 (т, 4Н), 1,78 (5, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 6 9,54 (5, 2Н), 9,21 (5, 2Н), 8,57 (8, у - 2,4 Гц, 2Н), 7,75 (аа, 9 14 |- 7,7,1,8 Гц, 2Н), 7,68 - 7,59 (т, ЗН), 7,56 (ай, 9 - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 5,62 (5, 1Н), 4,47 (5, 5Н), 4,09 - 3,95 (т, 6Н), 3,96 - 3,83 (т, 2Н), 3,70 (5, 1Н), 3,50 (аа, У - 9,4, 3,68 Гу, 1Н), 3,19 (5, 2Н), 2,24 - 2,09 (т, ЗН), 1,78 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,90 (5, 2Н), 9,21 (5, 2Н), 8,56 (0,9. - 7,1 Гц, 2Н), 7,76 (аї, 9 - 12 7,6, 1,9 Гц, 2Н), 7,68 - 7,59 (т, ЗН), 7,56 (да, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 4,02 (5, 6Н), 3,94 (5, 1Н), 3,19 (5, 2Н), 2,67 (5, 1Н), 2,26 - 2,09 (т, ЗН), 2,03 (5, ЗН), 1,85 - 1,75 (т, 1Н). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 9,25 (5, 2Н), 9,14 (5, 1Н), 8,55 (й, У - 16,1 Гц, 2Н), 7,79 - 7,52 13 /|(т, 9Н), 4,46 (5, ЗН), 4,32 (5, 1Н), 4,01 (т, 6Н), 3,43 (5, 1Н), 3,25 (й, 9У - 6,7 Гц, 2Н), 2,52 (5, 1Н), 2,25 - 2,19 (т, 2Н), 2,23 - 2,09 (т, ЗН), 1,80 (ад, У - 11,8,6,3 Гу, 1Н).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОН 5 ГТ НО
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,48 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,13 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,50 (5, 1НУ, 7,74 (9, 9 - 7,4, 1,68 Гц, 2Н), 7,68 - 7,56 (т, ЗН), 7,56 (ада, У - 7,6, 3,0, 1,8 Гц, 2Н), 5,04 14 (5, 1Н), 4,688 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 4,78 (9, У - 14,9 Гц, 2Н), 4,59 (5, 1Н), 4,44 (а, У - 18,7 Гу, 5Н), 4,35 (5, 1Н), 4,02 (5, 2Н), 3,94 (5, 1Н), 3,92 (0,94 - 6,7 Гц, 1Н), 3,529 71 Гц, 1Н), 3,29-3,10 (т, 2Н) 2,29 - 2,09 (т, 5Н), 1,94 (аа, 9 - 141, 7,1 Гу, 2Н), 1,80 (ай, У - 12,1, 6,5 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,22 (5, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,75 (аа, 19 - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 7,68 - 7,51 (т, 6Н), 4,46 (в, 2Н), 4,22 (в, 2Н), 4,02 (5, 3), 3,99 (в, ЗН), 3,94 (9 -5,7 Гц, 1Н), 3,20 (5, 2Н), 2,25 - 2,09 (т, 8Н), 1,80 (ад, У - 11,7, 6,4 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 10,50 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 9,12 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,51 (й, 16 У 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (Ід, У - 7,4, 1,68 Гц, 2Н), 7,68 - 7,52 (т, 5Н), 6,07 (5, 1Н), 4,75 - 4,67 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,12 (да, У - 25,4, 6,6 Гц, 2Н), 4,02 (й, У - 4,9 Гц, 6Н), 3,941, -6,2 Гц, 1Н), 3,20 (5, 2Н), 2,25 - 2,09 (т, ЗН), 1,80 (ад, У - 11,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,44 (а, У - 18,5 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,54 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,72 (ааа, У - 7,7, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 7,58 (4, у - 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,49 (ааа, у - 7,6, 2,5, 1,68 Гц, 2Н), 4,53 (а, У - 4,0 Гц, 2Н), 17 14,51-4,38 (т, ЗН), 4,12 (а, 9 - 3,1 Гц, 7Н), 3,69 - 3,56 (т, 2Н), 3,41 - 3,33 (т, 4Н), 2,50 - 2,35 (т, ЗН), 2,22 (й, У - 12,9, 7,8 Гц, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 2,10 - 1,92 (т, ЗН), 1,88 - 1,77 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,73 (даа, У - 7,7, 3,3, 1,7 Гц, 2Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,50 (да, 9 - 7,8, 1,68 Гц, 2Н), 4,90 (5, 1Н), 4,61 - 4,48 (т, ЗН), 4,16 - 21 14,07 (т, 7Н), 4,04 - 3,93 (т, 1Н), 3,88 - 3,76 (т, 2Н), 3,67 (да, 9 -111, 7,2 Гц, 1Н), 3,37 (й, 9 - 12,9 Гц, 5Н), 2,51 - 2,28 (т, 5Н), 2,25 - 2,15 (т, 1Н), 2,09 (да, У - 14,4, 7,3 Гц, 1Н), 2,02 - 1,86 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,73 (даа, у - 7,7, 4,3, 1,7 Гц, 23 2Н), 7,59, - 7,7 Гц, 2Н), 7,49 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,94 (й, У - 15,4 Гц, 1Н), 4,62 - 4,55 (т, 1Н), 4,54 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,13 (а, У - 0,8 Гц, 7Н), 3,99 (ай, У - 11,7, 3,3 Гц, 1Н), 3,92 - 3,77 (т, ЗН), 3,44 - 3,33 (т, ЗН), 2,51 - 2,37 (т, ЗН), 2,36 - 1,89 (т, 7Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,73 (даа, у - 7,7, 4,4,1,7 Гц, 24 2Н), 7,59 (Ї, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,94 (й, У - 15,4 Гц, 1Н), 4,62 - 4,55 (т, 1Н), 4,53 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,13 (5, 7Н), 3,99 (ай, у - 11,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,91 - 3,77 (т,
ЗН), 3,44 - 3,33 (т, 4Н), 2,51 - 2,36 (т, ЗН), 2,36 - 1,89 (т, 6Н). "Нн (меон-а», 400 МГЦ, 4): 8,58 (5, 1Н); 8,56 (5, 1Н); 8,55 (5, 1Н); 7,74 (аа, 2Н); 7,61 (а, 2Н); 28 |7,50 (91, 2Н); 4,61 (9, 2Н); 4,56 (да, 2Н); 4,14 (5, ЗН); 4,13 (5, ЗН); 3,37 (т, 2Н); 2,50 - 2,38 т, ЗН); 2,02 (9, 2Н); 2,00 (т, 2Н).
Ін (меОон-д», 400 МГЦ, 4): 8,54 (5, 2Н); 7,74 (да, 2Н); 7,68 (а, 2Н); 7,61 (ї, 2Н); 7,50 (аа, 2Н); 6,46 (9, 2Н); 4,49 (5, АН); 4,41 (в, 4Н); 4,13 (5, 6Н); 3,94 (в, 6Н). з Ін (меОн-д», 400 МГЦ, 4): 8,58 (5, 1Н); 8,56 (5, 1Н); 8,17 (5, 1Н); 7,75 (да, 2Н); 7,62 (ід, 2Н); 32 |7,48 (й, 2Н); 4,60 - 4,45 (т, 8Н); 4,14 (5, ЗН); 4,13 (5, ЗН); 4,20 - 4,08 (т, 1Н); 3,38 (т, 2Н); 2,60 - 2,40 (т, ЗН); 2,00 - 1,85 (т, 1Н); 1,55 (Її, ЗН).
Ін (МеОн-а», 400 МГц, 4): 8,57 (5, 1Н); 8,55 (5, 1Н); 7,79 (5, 18); 7,75 (ад, 2Н); 7,62 (Ід, 2Н);
З3 7,48 (а, 2Н); 4,60 (ргоаай 5, 4Н), 4,15 (ргоас 5, 6Н); 4,17 - 4,12 (т, 2Н); 3,60 (ї, 2Н); 3,38 (Її, 1Н); 3,28 (її, 2Н); 2,50 - 2,38 (т, ЗН); 2,05 - 1,95 (т, 2Н).
Ін (МеОн-а», 400 МГц, 4): 8,52 (5, 1Н); 8,51 (5, 1Н); 7,98 (5, 1Н); 7,72 (ад, 2Н); 7,57 (Ід, 2Н); |7,48 (01, 2Н); 4,58 (5, 2Н); 4,52 (Бгоад 5, 4Н), 4,11 (5, ЗН); 4,10 (5, ЗН); 4,17 - 4,12 (т, 2Н); 3,38 (т, 2Н); 2,50 - 2,38 (т, ЗН); 2,05 - 1,95 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 3,1 Гц, 2Н), 7,71 (аа, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 43 (9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,47 (ай, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,63 - 4,43 (т, 4Н), 4,11 (в, 7Н), 3,71 (Ід, У - 6,8, 1,1 Гц, 2Н), 3,61 (94,9) -6,7, 1,1 Гц, 2Н), 3,36 (НП, У - 5,4 Гц, 2Н), 2,53- 2,26 (т, ЗН), 2,05 - 1,89 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,20 (а, у - 46,7 Гц, 4Н), 8,55 (а, У - 13,3 Гц, 2Н), 7,75 (4, У дах 7,6,1,6 Гц, 2Н), 7,69 - 7,59 (т, ЗН), 7,56 (а, у) - 7,6, 2,2 Гц, 2Н), 6,36 (І, У - 5,7 Гц, 1Н), 5,81 (5, 2Н), 4,43 (ад, У - 14,8, 8,9 Гц, 5Н), 4,02 (а, У - 4,5 Гц, 7Н), 3,93 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 3,33 (а, у - 5,7 Гц, 2Н), 3,27 - 3,02 (т, 5Н), 2,27 - 2,09 (т, ЗН), 1,79 (Й, У - 11,1, 5,5 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 9,19 (а, у - 49,3 Гц, 5Н), 8,56 (а, у - 8,4 Гц, 2Н), 7,75 (49, У - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 7,69 - 7,50 (т, 7Н), 7,12 (5, 1Н), 4,62 - 4,34 (т, 5Н), 4,02 (а, 7 - 3,7 Гц, 7Н), 3,93 (0, У - 6,3 Гц, 1Н), 3,34 - 3,08 (т, 6Н), 2,58 (І, У - 7,0 Гц, ЗН), 2,28 - 2,06 (т, ЗН), 1,90 - 1,67 (т, 1Н).
Таблиця 2 ме! 00001 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,54 (а, У - 11,8 Гц, 2Н), 7,72 (ада, у - 7,7, 5,9, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (19, у) - 7,7, 1,0 Гц, 2Н), 7,48 (а, у - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,59 (5, 2Н), 4,52 (а, У - 3,6 Гц, 2Н), 4,12 (в, 7Н), 3,36 (Н, у - 5,5 Гц, 2Н), 3,05 (5, 6Н), 2,52 - 2,29 (т, ЗН), 2,04 - 1,90 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,52 (й, У - 2,3 Гц, 2Н), 7,75 - 7,67 (т, 2Н), 7,57 (9 - 7,7 47 |Гц,2Н), 7,48 (аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,63 - 4,45 (т, 6Н), 4,11 (а, 7 - 1,0 Гу, 7Н), 3,64 - 3,32 т, 5Н), 2,53 - 2,23 (т, ЗН), 2,06 - 1,88 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,52 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,74 - 7,67 (т, 4Н), 7,57 (9, у - 49 7,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,47 (аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (9, У - 3,8 Гц, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,11 (а, У - 3,68 Гц, 7Н), 3,50 - 3,39 (т, 2Н), 3,39 - 3,32 (т, 2Н), 3,05 (ї, У - 7,68 Гц, 2Н), 2,52 - 2,30 (т,
ЗН), 2,05 - 1,88 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 8,52 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,70 (даа, У - 7,7, 4,2, 1,7 Гц,
БО 2Н), 7,57 (а, у - 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,47 (да, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,80 (5, 2Н), 4,70 (5, 4Н), 4,52 (9,94 - 3,8 Гц, 2Н), 4,11 (а, У - 2,3 Гц, 7Н), 3,90 (5, 2Н), 3,42 - 3,33 (т, 2Н), 3,05 (5, 1Н), 2,52 - 2,30 (т, ЗН), 2,07 - 1,86 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,01 (5, 2Н), 7,63 (ад, у -7,7,1,7 ГЦ, 2Н),7,51(,9 7,7 72 |Гц,2Н), 7,41 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 - 4,42 (т, АН), 4,45 (5, АН), 4,18 (4,94 -10,0,9,5
Гу, 4Н), 3,02 (5, 6Н), 2,76 - 2,63 (т, 2Н), 2,63 - 2,48 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,05 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,68 - 7,59 (т, 2Н), 7,56 - 7,47 73 | (т, 2Н), 7,45 - 7,38 (т, 2Н), 4,53 - 4,42 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,23 - 4,13 (т, 2Н), 4,21 (5, 2Н), 3,02 (в, ЗН), 3,02 (з, ЗН), 2,88 (5, ЗН), 2,75 - 2,62 (т, 1Н), 2,60 - 2,50 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,05 (5, 2Н), 7,64 (ай, У -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,52, - 7,6
Гу, 2Н), 7,42 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,21 (5, АН), 3,02 (5, 6Н), 2,88 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,01 (5, 2Н), 7,62 (ай, У - 7,6,1,8 Гц, 2Н), 7,51 (1, у - 7,6
Гу, 2Н), 7,41 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,77 - 4,07 (т, 2ОН), 3,01 (з, 6Н), 1,86 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,02 (5, 2Н), 7,63 (да, у -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,51, - 7,6
Гу, 2Н), 7,41 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,81 - 3,88 (т, 14Н), 3,01 (з, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,02 (5, 2Н), 7,62 (ай, У - 7,6,1,8 Гц, 2Н), 7,51 (1, у - 7,6 78 ІГц,2Н), 7,41 (ад, у - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,73 -413 (т, 12Н), 3,91 - 3,59 (т, 4Н), 3,02 (в, 6Н), 2,90 - 2,67 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,02 (5, 2Н), 7,64 - 7,60 (т, 2Н), 7,52 (І, - 7,6 Гц, 2Н), 79 17,41 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,94 - 4,06 (т, 12Н), 3,02 (в, 6Н), 2,57 (І, У - 7,9 Гц, 4Н), 2,42 (у -7,9 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,75 (5, 2Н), 7,67 (ай, У - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 82 ІГц,2Н), 7,49 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,97 - 3,83 (т, 14), 2,92 (д, У - 7,5 Гц, 4Н), 1,38, - 7,5 Гу, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,76 (5, 2Н), 7,71 - 7,66 (т, 2Н), 7,58 (1,9 - 7,7 Гц, 2Н), 83 17,49 (да, 9 - 7,4, 1,68 Гц, 2Н), 4,88 (5, 4Н), 4,64 - 4,29 (т, 8Н), 3,90 - 3,60 (т, 4Н), 2,97 - 2,712 (т, 8Н), 1,39 (ї, У - 7,5 Гц, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,77 (5, 2Н), 7,68 (ай, у - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 7,59, у - 7,6 84 ІГц,2Н), 7,50 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,88 (5, 4Н), 4,78 - 4,23 (т, 8Н), 2,92 (4,9 - 7,5 Гц, 4Н), 2,58, -7,9 Гц, 4), 2,42, 9 - 7,68 Гу, 4Н), 1,40 (9 - 7,5 Гу, бН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,60 (5, 2Н), 7,73 (ай, У - 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,59, у - 7,6
Гу, 2Н), 7,50 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,83 - 3,91 (т, 14), 2,69 (з, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,60 (5, 2Н), 7,73 (ай, У -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,59 Й, У - 7,6
Гц, 2Н), 7,50 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,73 (5, 4Н), 4,68 - 4,27 (т, 8Н), 3,88 - 3,55 (т, 4Н), 2,93 - 2,71 (т, 4Н), 2,70 (з, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,60 (5, 2Н), 7,73 (ай, У -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,59, 7,7
Гц, 2Н), 7,50 (да, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,73 (5, 4Н), 4,72 - 4,18 (т, 8Н), 2,70 (в, 6Н), 2,57 (І, У -7,9 Гц, 4Н), 2,42 (І, У - 7,9 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,75 (5, 2Н), 7,65 (ай, У - 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,581, 3 - 7,6 93 І|Гц,2Н), 7,49 (ад, У - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,85 - 4,63 (т, 8Н), 4,46 - 4,22 (т, 4Н), 4,09 - 4,00 (т, 2Н), 2,63 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,94 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,74 - 7,64 (т, 2Н), 7,64 - 7,49 (т, ЗН), 7,45 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,97 - 3,93 (т, 14Н), 3,05 (з, 6Н).
Таблиця 2 ме! 100 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,33 (5, 2Н), 7,65 (ай, У - 7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,531, 9 - 7,6
Гц, 2Н), 7,43 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,81 (5, 4Н), 4,57 - 4,17 (т, 8Н), 3,86 - 3,59 (т, 4Н), 3,05 (5, 12Н), 2,90 - 2,66 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,94 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,73 - 7,65 (т, 2Н), 7,65 - 7,48 102 | (т, ЗН), 7,45(а,9 -6,6 Гу, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 4,62 - 4,12 (т, 8Н), 3,90 - 3,58 (т, 2Н), 3,06 (в, 6Н), 2,90 - 2,65 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,34 (5, 2Н), 7,66 (ай, У - 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,54 (І, У) - 7,6 103 | Гц, 2Н), 7,44 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,82 (5, 4Н), 4,75 - 4,11 (т, 8Н), 3,06 (в, 12Н), 2,60 - 2,49 (т, 4Н), 2,47 - 2,32 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,94 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,73 - 7,66 (т, 2Н), 7,65 - 7,49 104 | (т, ЗН), 7,49 - 7,41 (т, 1Н), 4,95 (5, 2Н), 4,87 - 4,17 (т, 1ОН), 3,06 (5, 6Н), 2,61 - 2,51 (т,
АН), 2,46 - 2,35 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,43 (5, 2Н), 7,63 - 7,57 (т, 4Н), 7,43 (да,9У -5,2,41 Гц, 2Н), 4,83 - 4,00 (т, 14Н), 4,10 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,48 (5, 2Н), 7,65 - 7,59 (т, 4Н), 7,44 (аа, У - 5,8, 3,5 Гц, 113 І2Н), 4,60 - 4,43 (т, 4Н), 4,18 - 4,05 (т, 2Н), 4,12 (в, 6Н), 3,37 - 3,30 (т, 4Н), 2,54 - 2,34 (т, 6Н), 2,06 - 1,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,48 (5, 1Н), 8,27 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,81 - 7,40 (т, 7Н), 114 14,74 (5, 2Н), 4,61 - 4,29 (т, АН), 4,18 (5, 4Н), 4,10 (з, 6Н), 3,83 - 3,65 (т, 2Н), 2,89 - 2,59 т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,48 (5, 1Н), 8,28 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,81 - 7,40 (т, 7Н), 4,83 - 4,21 (т, 7Н), 4,18 (5, 4Н), 4,10 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,48 (5, 2Н), 7,70 (ад, у -7,7,1,7 Гц, 2), 7,57 (97,7 120 ІГц, 2Н), 7,47 (ад, У - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,74 (5, 4Н), 4,69 - 4,19 (т, 8Н), 4,11 (5, 6Н), 3,89 - 3,60 (т, 4Н), 2,97 - 2,54 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,82 (5, 2Н), 7,83 (ай, У -7,6,1,7 Гц, 2), 7,65, 7,7 121 Гц, 2Н), 7,57 (ай, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,64 - 4,51 (т, 2Н), 4,32 - 4,23 (т, 2Н), 4,26 (в, 6Н), 3,73 (ад, у - 11,7, 8,0 Гц, 2Н), 1,50 (а, У - 6,4 Гц, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,47 (5, 1Н), 7,79 - 7,03 (т, 9Н), 4,56 (в, 2Н), 4,15 (в, 2Н), 4,10 (5, ЗН), 3,95 (з, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,47 (5, 1Н), 7,68 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,59 - 7,40 (т, 123 |5Н), 7,37 (да, 9 - 7,4, 1,9 Гу, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,16 - 7,10 (т, 1Н), 4,74 (в, 2Н), 4,61 -4,19 т, ТОН), 4,11 (з, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,85 - 3,60 (т, 4Н), 2,92 - 2,66 (т, 4Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аа4) б 8,48 (5, 1Н), 7,68 (ай, У - 7,8, 1,68 Гц, 1Н), 7,61 - 7,41 (т, 124 |5Н), 7,38 (да, 9 - 7,3, 1,9 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,14 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 4,83 - 4,23 (т, 12Н), 4,11 (5, ЗН), 3,97 (з, ЗН), 2,63 - 2,33 (т, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,53 (5, 1Н), 7,72 - 7,66 (т, 1Н), 7,62 - 7,42 (т, 5Н), 7,38 125 (ад, 9 - 7,4,2,1 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,14 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 4,58 - 4,44 (т, 2Н), 4,41 - 4,26 (т, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 4,12 - 4,01 (т, 2Н), 3,98 (5, ЗН), 3,39 - 3,17 (т, 4Н), 2,51-2,27 (т, 6Н), 2,08 - 1,72 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (5, 1Н), 7,89 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,70 (ад, у - 7,6, 1,7
Гу, 1Н), 7,66 (да, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,60 - 7,50 (т, 2Н), 7,47 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,42 126 | (ай, 9 - 7,6,1,7 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 4,60 - 4,43 (т, 2Н), 4,41-4,26 (т, 2Н), 412 - 4,00 (т, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 4,10 (5, ЗН), 3,38 - 3,20 (т, 4Н), 2,54 - 2,24 (т, 6Н), 2,10 - 1,76 т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,54 (5, 2Н), 7,72 (ад, 9 -7,7,1,68 Гц, 2Н), 7,584, - 7,7 130 |Гц, 2Н), 7,48 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,75 - 4,55 (т, 6Н), 4,11 (в, 6Н), 4,06 - 3,28 (т, 8Н), 2,49 - 2,00 (т, 4Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,48 (5, 2Н), 7,70 (ай, У -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,57 (1,9 - 7,6
Гу, 2Н), 7,47 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,81 - 3,95 (т, 14Н), 4,10 (в, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,82 (5, 2Н), 7,83 (ай, 9 - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,651, 9 - 7,6 133 Гц, 2Н), 7,57 (да, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,59 - 4,49 (т, 2Н), 4,26 (5, 6Н), 4,22 (І, У - 11,9 Гц, 2Н), 4,05 (да, У - 11,8, 7,5 Гц, 2Н), 3,85 (ай, У - 11,8, 3,6 Гц, 2Н), 3,72 (аа, У - 11,8, 3,6 Гу, 2Н).
Таблиця 2 ме! 00 ЯМР 71111111
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,82 (5, 2Н), 7,83 (ай, У - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,651, у - 7,6
Гц, 2Н), 7,57 (да, У - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 4,63 - 4,43 (т, 2Н), 4,26 (5, 6Н), 4,22 (І, 7 - 11,9 Гц, 2Н), 4,11 - 4,01 (т, 2Н), 3,85 (да, у - 11,8, 3,7 Гу, 2Н), 3,72 (ад, У - 11,8, 3,6 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,49 (5, 2Н), 7,70 (ад, у -7,7,1,8 Гц, 2Н), 7,57 (97,7 136 | Гц, 2Н), 7,48 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,74 (5, АН), 4,69 - 4,18 (т, 8Н), 4,12 (з, 6Н), 2,63 - 2,52 (т, 2Н), 2,42, 9 - 7,7 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,52 (5, 2Н), 7,71 (ай, у -7,7,1,8 Гц, 2Н), 7,57 (1,9 - 7,6 137 | Гц, 2Н), 7,48 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,49 (5, 4Н), 4,40 (аа4, 9 - 9,8, 6,3, 2,9 Гц, 2Н), 4,11 (5, бН), 3,41 (аа, У - 12,7, 3,1 Гц, 2Н), 3,21 (да, У - 12,6, 9,68 Гц, 2Н), 2,59 (а, У - 6,3 Гу, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (5, 2Н), 7,72 (ай, У - 7,7,1,8 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 138 | Гц, 2Н), 7,48 (ай, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,45 (т, 4Н), 4,18 - 4,07 (т, 2Н), 4,12 (в, 6Н), 3,39 - 3,31 (т, 4Н), 2,53 - 2,25 (т, 6Н), 2,08 - 1,81 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (5, 2Н), 7,72 (ай, У - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 139 | Гц, 2Н), 7,48 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,58 - 4,47 (т, АН), 4,18 - 4,07 (т, 2Н), 4,12 (в, 6Н), 3,42 -3,27 (т, 4Н), 2,54 - 2,25 (т, 6Н), 2,08 - 1,83 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,52 (5, 2Н), 7,71 (ад, у -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,57 (1,9 - 7,6 140 |Гц,2Н), 7,48 (ад, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,49 (5, 6Н), 4,11 (5, 8Н), 3,91 - 3,87 (т, 4Н), 3,37 - 3,27 (т, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,82 (5, 2Н), 7,83 (ай, У -7,7,1,7 Гц, 2), 7,65, 7,7
Гу, 2Н), 7,57 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,26 (5, 6Н), 4,15 (5, 8Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,89 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,78 - 7,30 (т, 7Н), 156 14,60 - 4,40 (т, 4Н), 4,30 - 3,87 (т, 11Н), 3,63 - 3,36 (т, 4Н), 2,57 - 2,29 (т, ЗН), 2,05 - 1,89 (т, 1Н), 1,32 (0, У - 10,3 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,78 - 7,34 (т, 7Н), 4,62 - 4,04 (т, 15Н), 3,38 (а, У - 4,3 Гц, 5Н), 2,53 - 2,33 (т, ЗН), 2,06 - 1,88 (т, 1Н).
Щ ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,95 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,81 - 7,34 (т, 7Н), 158 14,63 - 4,44 (т, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,20-4,05 (т, 7Н), 3,50 - 3,35 (т, 6Н), 2,53 - 2,31 (т, ЗН), 2,10 - 1,72 (т, 5Н), 1,91 (з, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,95 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,67 (т, 2Н), 159 17,63 - 7,34 (т, 5Н), 4,61 - 4,35 (т, 4Н), 4,13 (а, 9 - 13,6 Гц, 7Н), 3,92 - 3,11 (т, 6Н), 2,52 - 1,92 (т, 6Н), 1,48 (в, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,94 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,72 (ааа, У - 10,6, 160 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,65 - 7,36 (т, 5Н), 4,62 - 4,49 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,20-4,04(т, 7Н), 3,62 (а, у - 11,68 Гц, 2Н), 3,51 - 3,43 (т, 2Н), 3,37 (449,9 - 6,2, 51 Гц, 2Н), 3,21 - 3,07 (т, 2Н), 2,55 - 2,34 (т, ЗН), 2,12 - 1,44 (т, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,91 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,71 (аа, О - 16,8, 161 17,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,66 - 7,931 (т, 5Н), 4,64 - 4,50 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 4,20-4,04 (т, 7Н), 3,37 (да, У - 6,2, 5,0 Гц, 2Н), 2,55 - 2,33 (т, ЗН), 2,06 - 1,97 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,91 (й, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,79 - 7,32 (т, 7Н), 162 4,63 - 4,46 (т, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 4,13 (й, У - 12,1 Гц, 9Н), 3,50 (9, У - 121, 21 Гц, ЗН), 3,37 (ад, 9 - 6,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,60 - 2,32 (т, ЗН), 2,15 (ай, У - 12,0, 3,9 Гц, 2Н), 2,08 - 1,90 (т, 1Н), 1,76 (да, У 2 12,2, 4,7 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,94 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,72 (ааа, У - 10,3, 163 17,7,1,7 Гц, 2Н), 7,66 - 7,35 (т, 5Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,43 (й, У - 21,3 Гц, 2Н), 4,21-4,04 (т, 7Н), 3,66 (й, У - 12,3 Гц, 2Н), 3,50 - 3,35 (т, 2Н), 3,23 - 3,10 (т, 2Н), 2,75 - 1,85 (т, 9Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,91 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,81 - 7,30 (т, 7Н), 164 14,82 - 4,29 (т, 7Н), 4,13 (8, У - 15,8 Гц, 9Н), 3,44 - 3,36 (т, 2Н), 2,57 - 2,30 (т, ЗН), 2,07 - 1,87 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,93 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,79 - 7,33 (т, 7Н), 165 4,65 - 4,50 (т, ЗН), 4,48 - 4,30 (т, 2Н), 4,27 - 4,06 (т, 9Н), 4,02 (да, У -11,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,73 (ау - 5,7, 2,68 Гц, 1Н), 3,63 (да, У - 9,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,37 (да, у - 6,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,56 - 2,31 (т, ЗН), 2,12 - 1,90 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,92 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,33 (т, 7Н), 4,63 - 4,48 (т, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,26 (Н.У - 8,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,14 (а, У - 8,2 Гц, 7Н), 3,90 (аа, 166 | - 11,7, 7,6 Гц, 1Н), 3,61 (да, У - 11,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,37 (ай, У - 6,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,93 (да, У - 17,8, 8,68 Гц, 1Н), 2,59 (аа, у - 17,8, 4,7 Гу, 1Н), 2,54 - 2,30 (т, ЗН), 2,00 (ада, У - 13,1, 5,7, 3,5 Гц, 1Н).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОН 5 ГТ ОН
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,92 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,79 - 7,35 (т, 7Н), 4,63 - 4,47 (т, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,26 (ді, - 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 4,14 (а, - 8,2 Гц, 7Н), 3,90 167 | (ай, 9 - 11,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,61 (аа, у - 11,6, 3,9 Гу, 1Н), 3,37 (да, у - 6,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,93 (ад, 9 - 17,8, 8,68 Гц, 1Н), 2,59 (ай, у - 17,8, 4,7 Гу, 1Н), 2,54 - 2,36 (т, ЗН), 2,07 - 1,94 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,90 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,80 - 7,37 (т, 7Н), 168 14,62 - 4,33 (т, 9Н), 4,13 (9, У - 12,3 Гц, 6Н), 3,83 (5, 2Н), 3,37 (ай, У - 6,2, 51 Гц, 2Н), 2,58 - 2,35 (т, ЗН), 2,07 - 1,97 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,92 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,79 - 7,30 (т, 7Н), 169 4,61 - 4,48 (т, ЗН), 4,38 (й, У - 13,2 Гц, 1Н), 4,22 (да, 9 - 10,6, 8,6 Гц, 1Н), 4,13 (а, У - 11,1
Гу, 7Н), 3,54 - 3,41 (т, 2Н), 3,41 - 3,35 (т, 2Н), 2,66 (аа, у - 8,7, 6,5, 3,3 Гц, 1Н), 2,54 - 2,35 т, ЗН), 2,33 - 2,18 (т, 1Н), 2,06 - 1,96 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (5, 1Н), 7,92 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,77 - 7,31 (т, 7Н), 170 14,65 - 4,46 (т, 2Н), 4,31 (5, 2Н), 4,20 - 3,97 (т, ТОН), 3,88 (аа, 9 - 10,8, 5,7 Гц, 1Н), 3,84 - 3,71 (т, 1Н), 3,38 (ад, У - 6,2, 5,3 Гц, 2Н), 2,56 - 2,34 (т, АН), 2,22 - 1,96 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,56 (5, 1Н), 7,91 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,71 (ааа, у - 191, 174 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,63 - 7,33 (т, 5Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,31 (5, 2Н), 4,22 - 3,96 (т, 10ОН), 3,68 (аа, у - 10,8, 5,7 Гц, 1Н), 3,83 - 3,70 (т, 1Н), 3,37 (49, У - 6,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,57 -2,37 т, 4Н), 2,21 - 1,96 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,74 (0,9 - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,61 172 (а, 9-77, 1,1 Гу, 2Н), 7,51 (а, 9 - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,45 (в, 2Н), 4,24 - 4,05 (т, 8Н), 3,43 - 3,35 (т, 2Н), 3,27 (0, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 2,66 - 2,14 (т, 6Н), 2,05 - 1,97 (т, 1Н), 1,85 - 1,67 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,56 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,74 (даа, У - 7,5, 5,6, 1,7 Гц, 173 2Н), 7,60 (9,9 7,7, 2,7 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,75 (0, У - 9,9 Гц, 4Н), 4,64 - 4,49 (т, 2Н), 4,41 (5, ЗН), 4,27-4,03 (т, 7Н), 3,39 (І, У - 5,3 Гц, 5Н), 2,57 - 2,34 (т, ЗН), 2,04 - 1,97 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (а, У - 2,2 Гц, 2Н), 7,75 (а, - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,61 174 (4,9 - 7,6, 0,9 Гц, 2Н), 7,51 (Й, У - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,81 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 4,71 (5, 1Н), 4,62 - 4,47 (т, 2Н), 4,19-4,04 (т, 7Н), 4,07 - 3,47 (т, ЗН), 3,42 - 3,34 (т, 2Н), 3,29-3,11 (т, 1Н), 2,57 - 1,97 (т, 6Н), 1,49 (а, У - 1,6 Гу, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 8,50 (й, У - 2,5 Гц, 1Н), 7,73 (Ц9 - 6,3, 1,6
Гц, 2Н), 7,60 (19, У - 7,6, 3,0 Гц, 2Н), 7,50 (аї, У - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,70 (а, у - 19,7 Гц, 2Н), 175 14,55 (4,9 -4,0 Гц, 2Н), 4,53 - 4,43 (т, 1Н), 4,26 - 4,06 (т, 9Н), 4,02 (й, У - 10,7 Гц, 1Н), 3,62 (5, 1Н), 3,45 (5, 1Н), 3,37 (да, 9-62, 5,0 Гц, 2Н), 2,60 - 2,35 (т, ЗН), 2,13 - 1,93 (т, 1Н), 1,35 (9, У - 32,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,56 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,74 (даа, У - 7,2, 5,3,1,7 Гц, 176 2Н), 7,60 (9,9 - 7,7, 3,0 Гц, 2Н), 7,50 (а, У - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,71 (9, У - 3,2 Гц, 2Н), 4,59 - 4,22 (т, 6Н), 4,19-4,07 (т, 7Н), 3,79 (й, У - 4,3 Гц, 1Н), 3,67 (а, у - 3,8 Гц, 1Н), 3,43 - 3,37 т, 2Н), 3,27 - 3,03 (т, 1Н), 2,60 - 2,33 (т, ЗН), 2,04 - 1,94 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (й, У - 4,4 Гц, 2Н), 7,74 (4,9 -7,7 Гц, 2Н), 7,61, 177 |7,7 Гц, 2Н), 7,51 (й, у - 7,6 Гц, 2Н), 5,25 (й, У - 53,4 Гц, 1Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,22-4,10 (т, 7Н), 4,03 - 3,85 (т, 1Н), 3,45-3,35 (т, 2Н), 2,71 - 1,78 (т, ТОН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (й, 9 - 2,5 Гц, 2Н), 7,75 (49, У - 7,9, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 178 (97,6 Гц, 2Н), 7,51 (й, у 2 7,5 Гц, 2Н), 5,14-4,97 (т, 1Н), 4,63 (й, У - 5,9 Гц, 2Н), 4,55 (й,
У - 3,68 Гц, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 3,45-3,35 (т, 2Н), 3,11-2,99 (т, 1Н), 2,44 (д, У - 11,9, 10,7 Гц,
ЗН), 1,99 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 1,64 - 1,24 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (й, 9 - 4,5 Гц, 2Н), 7,75 (44, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 179 (09 -7,7 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,64 - 4,44 (т, 4Н), 4,21-4,08(т, 7Н), 3,38 (Її, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,13 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 1,98 (да, у - 11,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,29 -1,12 (т, 1Н), 0,84 - 0,71 (т, 2Н), 0,49 (й, У - 5,0 Гу, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,75, у) -1,7 Гц, 1Н), 7,73 (, У 18517 1,7 Гц, 1Н), 7,614, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (4,9 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9 - 1,7 Гц, 1Н), 4,61 - 4,49 (т, 2Н), 4,36 (в, 2Н), 4,15 (т, 7Н), 3,83 (5, 2Н), 3,47 (в, ЗН), 3,40 - 3,34 (т, 2Н), 2,53 - 2,36 (т, 5Н), 2,29 - 2,17 (т, 2Н), 2,03 (49, У - 23,7, 9,1, 4,9 Гу, ЗН).
Таблиця 2 ме! 00001 ЯМР 11111111 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,754, 1,7 Гц, 1Н), 7,73 (а, У - 1,7 ГЦ, 1Н), 7,61 (4, У - 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,52, 2,0 Гц, 1Н), 7,501, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 186 4,55 (9,9. - 4,1 Гц, 2Н), 4,50 (й, 9 - 2,0 Гц, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,14 (5, 5Н), 3,95 (д, 9 - 7,4 Гц, 1Н), 3,43 - 3,35 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,53 - 2,36 (т, ЗН), 2,17 (ад, У - 15,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,02 (да, у - 17,9, 13,6, 9,8, 9,2, 4,4 Гц, ЗН), 1,85 (дай, У - 13,2, 9,4, 5,0 Гц, 1Н), 1,78 - 1,68 (т, 1Н), 1,68 - 1,55 (т, 1Н), 1,45 - 1,33 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 8,55 (5,1Н),7,754(,9 -1,4 Гц, 1Н), 7,73 (а, У - 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9 - 7,7, 1,1 Гц, 2Н), 7,52 (9, У - 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 187 14,74 (т, 1Н), 4,66 - 4,49 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 4,13 (5, ЗН), 4,00 (т, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 3,69 (5, 1Н), 3,41 - 3,34 (т, 2Н), 2,53 - 2,36 (т, ЗН), 1,99 (ад, У - 14,3, 10,3, 4,7 Гу, 2Н), 1,85 (й, У - 7,9, 4,2 Гц, 1Н), 1,30 (т, 1Н), 1,05 (т, 1Н), 0,97 (т, 1Н), 0,85 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 2Н), 7,76 (1,9 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (1,9 2,0 Гц, 1Н), 7,61, 7,6 Гц, 2Н), 7,52 (0,9. - 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (й, У - 1,7 Гц, 1Н), 4,73 (5, 2Н), 4,61 - 188 14,49 (т, 2Н), 4,38 (5, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 4,14 (5, 4Н), 4,12 (а, 9 - 9,8 Гц, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,93 (0,94 - 23,2 7, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 3,4.5 (т, 1Н), 3,41 - 3,36 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 2,53 - 2,35 т, ЗН), 2,17 (5, 1Н), 2,06 - 1,91 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 2Н), 7,78 - 7,72 (т, 2Н), 7,61 (1,9 - 7,7 Гц, 2Н), 189 7,56 - 7,46 (т, 2Н), 4,53 (5,4Н), 4,44 (1,9. -8,68 Гц, 2Н), 4,20, 9 - 9,4 Гц, 2Н), 4,15 (5, 6Н), 4,06 (да, У - 9,1, 5,5 Гц, 2Н), 3,86 (аа, У - 10,3, 5,6 Гц, 2Н), 3,54 (а, У - 7,5 Гц, 4Н), 3,21 - 3,08 (т, 2Н), 1,89 (5, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (да, у - 7,9,1,8 Гц, 2Н), 7,61(,9-7,7 190 Гц, 2Н), 7,51 (аа, У - 7,7, 1,7 ГЦ, 2Н), 4,37 (5, 4Н), 4,32 (5, 2Н), 4,23 (5, 2Н), 4,14 (5, 6Н), 4,08 (5, 2Н), 3,99 (5, 2Н), 3,93 (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), 2,74 (й, У - 12,6, 9,9 Гц, 4Н), 2,53 (І, У - 10,8
Гу, 4Н), 1,92 - 1,84 (т, 6Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,75 (а, - 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (ї, У 194 |7 7,7 гц, 2Н), 7,52 (ай, У - 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,62 (й, У - 9,4 Гц, 2Н), 4,56 (а, у - 3,9 Гц, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 4,46 - 4,32 (т, ЗН), 4,15 (5, 7Н), 3,38 (9, У - 4,7 Гц, 2Н), 2,44 (п, У - 7,4,6,9 Гц,
ЗН), 2,06 - 1,97 (т, 1Н), 1,95 (з, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,74 (9 -6,9 Гц, 2Н), 7,61 (а, у 192 |- 7,6,2,0 Гц, 2Н), 7,56 - 7,47 (т, 2Н), 4,73 (5, 2Н), 4,62 (0, У 17,1 Гу, 1Н), 4,56 (9, У - 3,9
ГЦ, 2Н), 4,49 (т, 2Н), 4,28 (5, 1Н), 4,15 (т, 5Н), 4,14 (т, 5Н), 3,39 (а, У - 4,7 Гц, 2Н), 2,55 - 2,33 (т, ЗН), 1,99 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 1,89 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,57 (й, У - 2,3 Гц, 2Н), 7,75(4,9-7,7 Гц, 2Н), 7,61, 193 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (а, у - 7,6 Гц, 2Н), 4,78 (й, У - 4,7 Гц, 2Н), 4,56 (й, у - 3,68 Гц, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 4,00 (5, 2Н), 3,54 (т, ЗН), 3,38 (т, 2Н), 2,63 (8, У - 17,4 Гц, 1Н), 2,55 - 2,34 (т, ЗН), 2,27 (т, ЗН), 1,99 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (а, У - 2,68 Гц, 2Н), 7,78 - 7,71 (т, 2Н), 7,61 1,9) - 7,7
Гц, 2Н), 7,51 (й, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,65 - 4,46 (т, 4Н), 4,26 - 4,02 (т, 8Н), 3,93 (ай, У - 131, 194 17,3 Гц, 1Н), 3,79 (аа, У - 16,3, 10,4 Гц, 1Н), 3,71 (1, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 3,37 (й, 9У - 2,5 Гц, ЗН), 2,70-2,55 (т, 1Н), 2,55 - 2,42 (т, ЗН), 2,42 -2,19 (т, 1Н), 2,12 (а, У - 3,9 Гц, ЗН), 1,99 (й,
У 9,4 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,75 (40,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (ї, У 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (й, 7,7 Гц, 2Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 3,69 195 | (5, 1Н), 3,38 (а, у - 4,6 Гц, 2Н), 2,44 (д, У - 11,8, 10,7 Гц, ЗН), 2,31 (й, У - 12,5 Гц, 2Н), 2,10 (а, У - 12,8 Гц, 2Н), 1,99 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 1,95 (5, ЗН), 1,64 (д, У - 12,7 Гц, 2Н), 1,39 (д, у - 15,5, 14,2 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 2Н), 7,78 - 7,71 (т, 2Н), 7,61 (1,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,56 (й, У - 4,0 Гц, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 3,67 (да, У - 10,3, 196 18,1 Гц, 1Н), 3,38 (а, У - 4,1 Гц, 2Н), 3,30 - 3,21 (т, 1Н), 3,01 (р, У - 7,4 Гу, 1Н), 2,63 (да, 9 - 16,9, 8,8 Гц, 1Н), 2,47 (Ід, У - 17,7, 16,9, 9,4 Гц, ЗН), 2,32 (ай, У - 16,9, 7,5 Гц, 1Н), 1,99 (й, У -84 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,57 (а, У - 2,9 Гц, 2Н), 7,75 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (ї, у - 197 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (й, у - 7,7 Гц, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,21 -411 (т, 7Н), 4,02 (5, 5Н), 3,38 (5, 1Н), 2,46 (ай, 9 - 12,0, 7,4 Гц, 4Н), 2,41 -2,21 (т, 1Н), 2,00 (9, У - 11,7
Гц, 1Н).
Таблиця 2 ме! 0000ЯМР 11111111 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,57 (5, 2Н), 7,754, -7,8 Гц, 2Н), 7,614, - 7,8 Гц, 2Н), 7,52 (0, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,55 (й, 9 - 3,7 Гц, 2Н), 4,15:(а9,9 21 Гц, 7Н), 3,37 5, 1Н), 2,45 (5, ЗН), 2,18 (5, 1Н), 2,01 (т, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,57 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,75 (9, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (І, У - 7,7 Гц, 2Н), 7,55 - 7,48 (т, 2Н), 4,56 (а, У - 3,3 Гц, 4Н), 4,35 (т, 1Н), 4,21 - 4,04 (т, 7Н), 199 13,92 (да, 9 - 11,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,65 (аа, у - 11,6, 4,0 Гу, 1Н), 3,38 (й, У - 4,6 Гц, 2Н), 2,94 (ад, 9 - 17,7, 8,68 Гц, 1Н), 2,66 (ай, у - 17,7, 4,9 Гу, 1Н), 2,54 - 2,36 (т, ЗН), 2,06 - 1,92 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,75 (0,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (ї, У одо 7 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,62 - 4,50 (т, АН), 4,35 (5, 1Н), 4,15 (т, 7Н), 3,92 (да,
У 2 11,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,70 - 3,59 (т, 1Н), 3,38 (й, У - 4,7 Гц, 2Н), 2,93 (да, У - 17,6, 8,7 Гц, 1Н), 2,66 (д9, У - 17,7, 4,9 Гц, 1Н), 2,55 - 2,34 (т, ЗН), 2,00 (й, У - 12,4 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,79 - 7,71 (т, 2Н), 7,61 4,9 - 201 7,7 гц,2Н), 7,57 - 7,48 (т, 4Н), 4,58 (5, 2Н), 4,56 (й, У - 4,0 Гц, 2Н), 4,15 (а, У - 1,9 Гц, 7Н), 3,72(9-7,7 Гц, 2Н), 3,59 (1, У - 7,7 Гц, 2Н), 3,38 (ї, У - 5,68 Гц, 2Н), 2,55 - 2,34 (т, ЗН), 2,02 (да, У - 19,7, 9,9 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 8,55 (5, 1Н), 7,75 (0,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,61 (ї, У одо 7 7,7 гц, 2Н), 7,51 (ай, у - 7,3, 1,7 Гц, 2Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,15 (т, 7Н), 3,92 (5, 1Н), 3,47 - 3,35 (т, 5Н), 2,53 - 2,40 (т, 5Н), 2,35 (аа, У - 15,0,6,8 Гц, 1Н), 1,97 (д, У - 12,1, 10,3 Гу, 2Н), 1,88 (да, У - 13,0, 8,8 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,61 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,76 (І, У - 6,68 Гц, 2Н), 7,62, 9 203 1-7,7 Гц, 2Н), 7,52 (й, у - 7,6 Гц, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,15 (5, 6Н), 3,77 5, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,53 - 2,37 (т, 5Н), 2,21 (5, 1Н), 2,09 (5, 8Н), 1,98 (т, У - 9,0 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,57 (5, 2Н), 7,75:54,9 7,3 Гц, 2Н), 7,61(4,9-7,7 Гц, 204 2Н), 7,56 - 7,48 (т, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 4,56 (й, у - 3,9 Гц, 2Н), 4,45 (5, 1Н), 4,15(а,9 - 2,0 Гц, 6Н), 4,06 (т, 1Н), 4,00 - 3,77 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,38 (Її, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,60 (5, 1Н), 2,44 ду -11,7,10,6 Гц, ЗН), 2,19 (5, 1Н), 2,06 - 1,93 (т, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,56 (й, У - 3,3 Гц, 2Н), 7,75 (й9, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (97,7 Гц, 2Н), 7,51 (й, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (й, У - 5,0 Гц, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,56 (й, у - 205 13,68 Гц, 2Н), 4,44 (а, У -11,1 Гу, 1Н), 4,30 (Її, У - 14,4 Гц, 1Н), 4,15 (а, 9 -2,0 Гц, 6Н), 3,78 (й,
У - 13,9 Гц, 1Н), 3,48 - 3,36 (т, ЗН), 2,54 - 2,40 (т, ЗН), 2,36 (й, У - 18,0 Гц, 2Н), 2,20 (5, 1Н), 2,17 (5, ЗН), 2,08 - 1,94 (т, 1Н), 1,90 (а, У - 11,9 Гу, ЗН), 1,78 - 1,55 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,75 (49, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61(,9-7,7 Гц, 2Н), 7,51 (аа, у - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,72 (ОД, 9 - 14,2 Гу, 1Н), 4,64 - 4,48 (т, 206 14Н), 4,15 (й, 9 - 1,8 Гц, 8Н), 3,67 - 3,54 (т, 1Н), 3,38 (Ї, 7 - 5,7 Гц, 2Н), 3,24 (І, У - 13,2 Гц, 1Н), 2,72 (а9, У - 14,4, 11,7 Гц, 1Н), 2,55 - 2,36 (т, ЗН), 2,30 (ї, У - 15,4 Гц, 2Н), 2,16 (5, ЗН), 1,99 (д, У - 10,1 Гу, 1Н), 1,73 (Н.У - 12,2, 6,1 Гу, 1Н), 1,65 - 1,54 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,74 (1,9 - 6,3 Гц, 2Н), 7,66 - 207 7,58 (т, 2Н), 7,51 (й, у - 7,6 Гц, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,39 (5, 1Н), 4,15 (а, У - 1,68 Гц, 7Н), 3,90 (5, 2Н), 3,38 (9, У - 4,5 Гц, 2Н), 2,53 - 2,32 (т, ЗН), 2,06 - 1,93 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,57 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,74 (й, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,61 (Її, У одв 7 7,7 гц, 2Н), 7,51 (аа, У - 8,0, 1,7 Гц, 2Н), 4,56 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 4,32 (5, 1Н), 4,23 (в, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 4,14 (5, 4Н), 4,08 (в, 1Н), 3,99 (5, 1Н), 3,98 - 3,88 (т, 1Н), 3,38 (а, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,59 - 2,47 (т, 1Н), 2,47 - 2,37 (т, 2Н), 2,01 (т, 1Н), 1,90 - 1,84 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (5, 2Н), 7,73(4,9 7,7 Гц, 2Н), 760,9 -7,7 Гц, 209 |І2Н), 7,51 (й, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (5, АН), 4,65 (5, 4Н), 4,47 (т 8Н), 4,23 (т, 4Н), 4,14 (5, 6Н), 1,89 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,55 (й, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,74 (А, - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,61 291 (9, 9 - 7,6, 1,1 Гц, 2Н), 7,51 (а, у - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,36 (в, 2Н), 4,14 (а,
У - 3,9 Гц, 6Н), 3,85 (д, У - 8,1 Гу, 1Н), 3,47 - 3,33 (т, 7Н), 2,58 - 2,33 (т, 5Н), 2,17 - 2,07 т, 4Н), 2,05 - 1,93 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,59 - 8,51 (т, 2Н), 7,78 - 7,70 (т, 2Н), 7,60 (Ід, у - 7,7, 222 1,5 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,62 - 4,45 (т, 4Н), 4,15 (а, У - 1,2 Гц, 6Н), 3,95 (4,
У -6,6,6,1 Гц, 1Н), 3,91 - 3,78 (т, 1Н), 3,48 - 3,33 (т, 5Н), 2,79 - 2,54 (т, ЗН), 2,53 - 2,07 т, 6Н), 2,08 - 1,93 (т, 2Н).
Таблиця 2 ме! 0000 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,58 (а, У - 9,2 Гц, 2Н), 7,75 (дай, у - 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,611, 7,7 Гц, 2Н), 7,55 - 7,48 (т, 2Н), 5,02 (ад, У - 15,6 Гц, 1Н), 4,69 - 4,58 (т, 1Н), 4,55 224 (а,94-4,0 Гц, 2Н), 4,15.(а,9У - 3,1 Гц, 7Н), 4,06 (а, У - 12,4 Гц, 1Н), 4,02 - 3,87 (т, ЗН), 3,51 - 3,45 (т, 1Н), 3,40 - 3,34 (т, 4Н), 2,63 - 2,47 (т, 2Н), 2,50 - 2,36 (т, 4Н), 2,05 - 1,94 (т, 2).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,56 (5, 1Н), 8,50 (й, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (ааа, У - 7,4, 5,5, 225 1,8 Гц, 2Н), 7,60 (Ід, У - 7,6, 2,9 Гц, 2Н), 7,50 (а, у - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,76 (5, 1Н), 4,67 (5, 1Н), 4,62 - 4,44 (т, ЗН), 4,31 - 4,23 (т, 2Н), 4,14 (0,9. - 7,7 Гц, 7Н), 4,08 - 3,98 (т, 2Н), 3,51 - 3,33 (т, 5Н), 3,20 - 3,07 (т, 1Н), 2,54 - 2,36 (т, 4Н), 2,08 - 1,90 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,56 (а, У - 1,0 Гц, 2Н), 7,75 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (У - 7,6 Гц, 2Н), 7,55 - 7,47 (т, 2Н), 4,63 - 4,48 (т, 4Н), 4,15 (а, У - 1,0 Гц, 6Н), 3,90 - 227 13,53 (т, 4Н), 3,49 - 3,33 (т, ЗН), 3,28 - 3,18 (т, 1Н), 2,85 - 2,65 (т, 1Н), 2,54 - 2,36 (т,
АН), 2,28 (ада, у - 24,7, 12,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,09 (й, У - 3,4 Гц, ЗН), 2,08 - 1,96 (т, 1Н), 1,99 - 1,76 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (а, У - 7,3 Гц, 2Н), 7,74 (а, У - 7,6, 1,4 Гц, 2Н), 7,61 228 (49,94 -7,7,1,1 Гу, 2Н), 7,51 (а, у - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,14 (а,
У - 3,3 Гц, 7Н), 3,87 (р, у - 7,2 Гу, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, 2Н), 3,28 (й, У - 10,8 Гц, 5Н), 2,63 - 2,21 (т, 6Н), 2,08 - 1,93 (т, 1Н), 1,82 - 1,69 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,58 (й, У - 13,1 Гц, 2Н), 7,75 (дай, у - 5,7, 4,6, 2,5 Гц, 2Н), 7,611, - 7,7 Гц, 2Н), 7,52 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,63 - 4,52 (т, ЗН), 4,50 (й, У - 15,9 Гц, 229 |1Н), 4,14 (а, 2) - 3,0 Гц, 6Н), 3,93 (5, 1Н), 3,70 (а, 9 - 12,2 Гц, 1Н), 3,62 (9, У - 12,2 Гц, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, ЗН), 3,27 (й, у - 12,3 Гц, 2Н), 2,54 - 2,33 (т, ЗН), 2,15 - 1,93 (т, 2Н), 1,86 (5, 1Н), 1,72 (а, 9 - 14,3 Гц, 1Н), 1,08 (а, У - 6,7 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 8,58 (а, У - 15,0 Гц, 2Н), 7,75 (ада, У - 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (1,9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,51 (аа, у - 7,6, 1,8, 0,8 Гц, 2Н), 4,63 - 4,48 (т, 4Н), 414 (а,94-2,8 231 |Гц, 7Н), 3,78 (а, У - 12,5 Гц, 1Н), 3,67 (а, у - 12,6 Гц, 1Н), 3,49 - 3,33 (т, ЗН), 2,99 (ї, У - 12,5 Гц, 1Н), 2,54 - 2,36 (т, 4Н), 223-215 (т, 1Н), 2,08 - 1,80 (т, ЗН), 1,11 (а, 9-65 Гу,
ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,57 (а, У - 4,2 Гц, 2Н), 7,75 (а, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 7,61 (ї, 282 У -7,7 Гц, 2Н), 7,51 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,82 (й, У - 9,3 Гц, 2Н), 4,63 - 4,48 (т, 2Н), 4,49 -4,37 (т, 2Н), 4,15 (5, 6Н), 3,74 - 3,64 (т, 5Н), 3,44 - 3,32 (т, 4Н), 2,55 - 2,35 (т, 4Н), 2,08 - 1,93 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,56 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,74 (аа, У - 7,5, 5,5, 1,8 Гц, 294 2Н), 7,60 (а, у - 7,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,55 - 7,47 (т, 2Н), 4,76 (0, У - 10,4 ГуЦ,ЗН), 4,62 - 4,45 (т,
АН), 4,34 , У - 10,9 Гц, 2Н), 4,14 (0,9). -4,1 Гу, 6Н), 4,03 (5, 1Н), 3,94 (5, 1Н), 3,90 - 3,82 (т, 2Н), 3,41 - 3,33 (т, ЗН), 2,52 - 2,36 (т, ЗН), 2,31 (5, 1Н), 2,05 - 1,93 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (й, у - 5,3 Гц, 2Н), 7,74 (ай, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (09-7,7 Гц, 2Н), 7,51 (ада, у - 7,6, 1,7, 0,68 Гц, 2Н), 4,62 - 4,48 (т, 4Н), 4,159, -1,4 Гц, 235 |6Н), 3,61 (аа, У - 10,0, 7,7 Гц, 1Н), 3,44 - 3,33 (т, ЗН), 3,26 1,9 - 81 Гц, 2Н), 3,13 (9, У - 10,0 Гц, 1Н), 2,68 - 2,45 (т, ЗН), 2,50 - 2,34 (т, 2Н), 2,25 - 2,07 (т, 1Н), 2,07 - 1,90 (т,
ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (а, У - 9,4 Гц, 2Н), 7,74 (ада, о - 7,7, 1,7, 0,9 Гц, 2Н), 296 7,61 (9, у - 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (а, у) - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,62- 4,48 (т, 2Н), 448 (4,9 -1,7
Гц, 2Н), 4,14 (й, 9) - 2,5 Гц, 7Н), 4,15 -- 3,91 (т, 2Н), 3,80 (9, У - 7,9, 6,4 Гц, 1Н), 3,44 - 3,33 т, 4Н), 2,54 - 2,33 (т, 4Н), 2,21 - 1,87 (т, 5Н), 1,61 (да, У - 12,1, 7,9 Гц, 1Н)
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,55 (й, У - 10,7 Гц, 2Н), 7,74 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 (4,94 -7,7,1,2 Гц, 2Н), 7,51 (а, у) - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (а, ) - 16,2 Гу, 1Н), 4,62 - 4,48 (т, 2957 ЗН), 415(4,9-2,2 Гц, 6Н), 3,97 (Її, 7 - 10,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,86 (ааа, - 10,6, 8,3, 4,6 Гу, 1Н), 3,45 - 3,33 (т, 2Н), 2,94 - 2,83 (т, 1Н), 2,68 (5, 1Н), 2,54 - 2,33 (т, ЗН), 2,18 - 2,03 (т, 1Н), 2,05 - 1,93 (т, 1Н), 1,18 - 1,05 (т, 1Н), 0,86 (5, 2Н), 0,91 - 0,75 (т, 1Н), 0,67 (да, 9 - 8,8, 4,7 Гц, 1Н), 0,45 (ад, у - 10,2, 4,7 Гц, 1Н). 8,57 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,72 (а, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (Ід, У - 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 (4, У ові: 7,6,1,6 Гц, 2Н), 4,63 (9, У - 7,3 Гц, 2Н), 4,52 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12(4,9 1,2 Гц, 7Н), 3,99 (в, 1Н), 3,79 - 3,53 (т, ЗН), 3,35 (Ї, у) - 5,9 Гц, 2Н), 2,52 - 1,64 (т, 7Н), 1,37 (да, У - 6,7, 3,6 Гц, 2Н).
Таблиця 2
ВИТ ПОН 2 ГУ хо б 8,53а,9 - 71 Гц, 2Н), 7,72 (ааа, 9 - 7,7, 3,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (І, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа,
У - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 5,20 (й, У - 50,4 Гц, 1Н), 4,79 (й, У - 2,5 Гц, 2Н), 4,63 - 4,45 (т, 4Н), 4,11 (9,9 -2,2 Гу, 7Н), 3,35 (І, У - 5,9 Гц, 2Н), 2,56 - 2,30 (т, ЗН), 2,03 - 1,88 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ав4) б 8,57 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,72 (Ід, 9У - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 270 (9, 9 - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 (1, 9 - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 5,08 (0,9. -451 Гц, 1Н), 4,71 - 4,55 (т, 2Н), 4,52 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (й, У - 0,8 Гц, 8Н), 3,93 (5, ОН), 3,67 (5, 1Н), 3,35, 9 - 5,9
Гц, 2Н), 2,54 - 2,32 (т, ЗН), 2,21 (да, У - 30,9, 17,5 Гц, 2Н), 2,03 - 1,81 (т, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (й, У - 5,6 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,57 274 (а, - 7,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,11 (а, 9 - 2,3 Гц, 7Н), 3,67 - 3,56 (т, 1Н), 3,43 - 3,33 (т, 2Н), 2,59- 2,26 (т, 7Н), 2,05 - 1,88 (т, 1Н), 1,39 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,52 (й, У - 4,3 Гц, 2Н), 7,71 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 (9,9 - 7,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (ада, 9 - 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (5, 27512Н), 4,37 (4,9 -6,6,6,1, 1,0 Гц, 1Н), 4,11 (а, 9 - 2,1 Гу, 8Н), 3,41 - 3,32 (т, 2Н), 2,69 (Н, У - 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 2,51 - 2,33 (т, ЗН), 2,31 - 2,12 (т, 4Н), 2,03 - 1,89 (т, 1Н), 1,36 (ай, У - 6,7, 3,5 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (0, 2Н), 7,71 (99 -7,7,1,5 Гц, 2Н), 7,58(,9-7,7 283 Гц, 2Н), 7,48 (а, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 5,354, 9 -4,7 Гц, 1Н), 5,21, -:4,7 Гц, 1Н), 4,52 (а,
У - 3,9 Гц, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,27 - 4,17 (т, 1Н), 4,12 (а, У - 2,3 Гц, 6Н), 3,35:(а,9-4,6 Гц, 2Н), 2,79 - 2,60 (т, 4Н), 2,51 - 2,34 (т, ЗН), 2,02 - 1,86 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,54 (й, У - 3,0 Гц, 2Н), 7,72 (да, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 286 (9 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (да, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,53 (1, 9 - 1,9 Гц, 4Н), 4,12 (5, 6Н), 3,55 - 3,24 (т, ТОН), 2,52 - 2,91 (т, 4Н), 2,03 - 1,90 (т, 2Н).. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-ад4) 6 - 77,66 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ав4) б 8,54 (й, У - 9,1 Гц, 2Н), 7,73 (ада, о - 9,0, 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, У - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 4,80 (а, У - 14,9 Гц, 1Н), 4,69(а4,9-9,2 287 | Гц, 1Н), 4,60 - 4,46 (т, 2Н), 4,12 (а, У - 3,3 Гц, 6Н), 3,78 (5, 1Н), 3,67 (аа, У - 10,7, 7,4 Гц, 1Н), 3,59 (в, 1Н), 3,46 - 3,31 (т, ЗН), 3,27 (аа, 9 - 10,6, 1,7 Гц, 1Н), 2,64 - 2,50 (т, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,07 - 1,90 (т, 2Н).. 192 ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,67 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 - 8,47 (т, 2Н), 7,71 (ааа, 9 - 7,7, 3,2, 1,7 Гц, 2Н), 288 7,58 (9, 9 -7,7,2,2 Гц, 2Н), 7,48 (ада, 9 - 7,6, 2,9, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,44 (т, ЗН), 4,34 (5, 2Н), 4,12 (9, У - 3,4 Гц, 6Н), 3,98 (5, 2Н), 3,42 - 3,91 (т, 2Н), 2,82 (5, 2Н), 2,52 - 2,31 (т,
ЗН), 2,03 - 1,90 (т, 2Н).19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,60 (й, 9 - 5,2 Гц). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ав4) б 8,53 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,70 (ааа, о -8,1, 6,6, 1,7 Гу, 2Н), 7,57 (9,9 - 7,7, 2,6 Гц, 2Н), 7,51 - 7,44 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,60 - 4,36 (т, 4Н), 427 - 289 14,15 (т, 2Н), 4,18 - 4,07 (т, 7Н), 3,42 - 3,91 (т, 2Н), 2,79 - 2,71 (т, 2Н), 2,65 - 2,57 (т, 2Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,28 - 2,12 (т, 2Н), 2,05 - 1,90 (т, 2Н).. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,70 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ав4) 5 8,56 (й, У - 19,7 Гц, 2Н), 7,73 (ада, о - 8,4, 6,8, 1,7 Гу, 2Н), 7,59 (9, У - 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,49 (а, У - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 290 14Н), 4,13 (й, У - 3,4 Гу, 4Н), 3,89 (ад, У - 12,6, 5,0 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,52 -2,33 (т, 4Н), 2,14 (5, 2Н), 2,03 - 1,90 (т, 2Н), 0,09 (5, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГЦ, метанол-ав4) 5 - 77,55. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (й, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,72 (0,9 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (9,9 - 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,48 (а, У - 7,5, 1,4 Гц, 2Н), 4,51 (ад, У - 14,8, 5,7 Гц, 4Н), 4,11 (а, 291 1-82 Гц, 7Н), 3,55 (й, у - 12,4 Гу, 1Н), 3,45 - 3,931 (т, 4Н), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 2,30 (й, 9 - 18,8 Гц, 2Н), 2,22 (0, У - 12,3 Гц, 2Н), 2,11 (5, 2Н), 2,03 - 1,88 (т, 2Н), 1,78 (а, У - 13,5 Гц, 2Н). 196 ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,66 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) 5 8,54 (й, У - 2,4 Гц, 2Н), 7,72 (0,9 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,58 (9 -7,7 Гц, 2Н), 7,48 (ай, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,79 (а, у - 1,4 Гу, 2Н), 4,64 - 4,46 (т, 2Н), 292 14,12(а,9-0,7 Гу, 6Н), 4,02 (5, 1Н), 3,687 (5, 2Н), 3,78 (5, 1Н), 3,65 (5, 1Н), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,66 (й, У - 14,3, 7,2 ГЦ, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, 4Н), 2,05 - 1,90 (т, 1Н). "є ЯМР (376
МГц, метанол-да) б -7 7,66. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (й, У - 3,2 Гц, 2Н), 7,72 (ааа, 9 - 7,6, 4,6, 1,7 Гц, 2Н), 293 7,58 (19, у - 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,48 (аї, у - 7,6, 2,1 Гц, 2Н), 4,53 (а, у - 3,9 Гц, ЗН), 4,12 (8,9 - 4,6 Гу, 7Н), 3,67 (5, 2Н), 3,45 - 3,91 (т, 5Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,09 (з, ЗН), 2,03 - 1,89 (т, 2Н). "є ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,60
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОЛОН 5 ГТ НО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,53 (й, У - 1,2 Гц, 2Н), 7,72 (8,9 - 7,7, 1,4 Гц, 2Н), 7,58 (1,9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 2 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,79 (5, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 2Н), 4,12 (а, - 294 |1,0 Гу, 7Н), 4,00 (5, 1Н), 3,88 (5, 2Н), 3,75 (5, 2Н), 3,42 - 3,91 (т, ЗН), 2,99 (5, ЗН), 2,64 (дії, т 14,3, 7,2 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, 2Н), 2,03 - 1,90 (т, 2Н). "Є ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б-77,57 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 2Н), 7,72 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,581, - 7,6
Гц, 2Н), 7,48 (да, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,49 (т, ЗН), 4,51 - 4,40 (т, 1Н), 4,12 (а, - 2,8 295 | Гц, 7Н), 4,12 -4,00 (т, 1Н), 3,97 (д4, У - 8,6, 4,7, 3,8 Гц, 1Н), 3,82 - 3,68 (т, 1Н), 3,42 - 3,31 (т, ЗН), 2,56 - 2,31 (т, 2Н), 2,30 - 2,16 (т, 1Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н), 1,47 (94,9 -6,6 Гу, 2Н). 19 ЯМР (376 МГц, метанол-ав4) б -7 7,55. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-авд) б 8,53 (4, у - 2,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,68 (т, 2Н), 7,581, 9 - 7,6
Гу, 2Н), 7,48 (ааа, 9 - 7,6, 2,0, 0,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,43 (т, 4Н), 4,12 (да, У - 1,3, 0,6 Гц, 7Н), 296 |3,97 - 3,87 (т, 2Н), 3,84 - 3,73 (т, 1Н), 3,62 (да, 9 - 9,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,42 -3,15 (т, АН), 2,711 (пері, У - 7,0 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,23 (ад, У - 12,9, 7,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н), 1,76 (ад, у - 14,0, 7,3 Гу, 1Н).. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-ад4) б -77,54. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,55 (й, У - 14,9 Гц, 2Н), 7,73 (ада, 9 - 7,6, 5,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,49 (а, У - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,59 (а, У - 9,5 Гц, 2Н), 4,55 - 297 |4,46 (т, ЗН), 4,29 (ад, У - 12,0, 8,7, 2,7 Гц, 2Н), 4,22 - 4,06 (т, 5Н), 3,92 - 3,80 (т, 2Н), 3,73 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,42 - 3,91 (т, АН), 2,99 (в, ЗН), 2,52 - 2,27 (т, ЗН), 2,03 - 1,90 (т, 1Н). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,54. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,54 (й, У - 4,5 Гц, 2Н), 7,72 (а, 9 - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (9 -7,7 Гц, 2Н), 7,49 (ай, 9 - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 - 4,57 (т, 2Н), 4,53 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 298 4,38 (а9, У -11,0,6,4 Гу, 1Н), 4,18 - 4,06 (т, 6Н), 3,96 (а, У - 11,8 Гц, 1Н), 3,90 - 3,73 (т, 1Н), 3,52 (дп, У - 11,2, 61 Гу, 2Н), 3,42 - 3,32 (т, 1Н), 3,36 - 3,20 (т, ЗН), 2,54 - 2,38 (т, 1Н), 2,40 - 2,19 (т, 1Н), 2,18 - 2,07 (т, ОН), 2,07 - 1,91 (т, 2Н). 19 ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,31 (а, 9 - 7,5 Гц), -77,59 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-авд) б 8,53 (4, у - 2,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,68 (т, 2Н), 7,581, 9 - 7,6
Гу, 2Н), 7,48 (ааа, 9 - 7,6, 2,0, 0,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,43 (т, 4Н), 4,12 (да, У - 1,3, 0,6 Гц, 7Н), 299 |3,97 - 3,87 (т, 2Н), 3,84 - 3,73 (т, 1Н), 3,62 (да, 9 - 9,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,42 -3,15 (т, АН), 2,711 (пері, У - 7,0 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,23 (ад, У - 12,9, 7,9, 5,0 Гц, 1Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н), 1,76 (ад, у - 14,0, 7,3 Гу, 1Н).. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-ад4) б -77,54. 1Н (400 МГц, метанол-а4) б 8,55 (а, У - 14,9 Гц, 2Н), 7,73 (даа, 9 - 7,6, 5,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (а, 9 - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,49 (1, 9 - 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,59 (й, У - 9,5 Гц, 2Н), 4,55 - 4,46 (т, 300 |2Н), 4,29 (ад, У - 12,0, 8,7, 2,7 Гц, 2Н), 4,22 - 4,06 (т, 5Н), 3,92 - 3,80 (т, 4Н), 3,73 (д, у - 8,4 Гц, ЗН), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,99 (5, ЗН), 2,52- 2,27 (т, 2Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н). 19
ЯМР (376 МГц, метанол-й4) б -77,54. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (а, У - 16,6 Гц, 2Н), 7,71 (ада, 9 - 7,7, 4,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,48 (ааа, 9 - 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,89 (й, у - 12,5 Гц, 2Н), 301 14,76 (5, 2Н), 4,65 (0, У - 12,5 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 2Н), 4,17 - 4,06 (т, 8Н), 3,42 - 3,31 (т,
ЗН), 2,57 - 2,48 (т, 2Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,03 - 1,90 (т, 1Н). 19 ЯМР (376 МГц, метанол-й4) 6 -77,56. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (й, У - 5,5 Гц, 2Н), 7,72 (дай, 9 - 7,6, 1,8, 0,68 Гц, 2Н), 302 7,58(14,9 -7,7,1,2 Гу, 2Н), 7,48 (а, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,59 - 4,45 (т, 4Н), 412 (9,9 - 3,9
Гу, 6Н), 4,01 (5, 2Н), 3,65 (5, 2Н), 3,34 (в, 2Н), 2,49 - 2,35 (т, 2Н), 1,29 (5, ОН). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,47. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,54 (а, У - 2,0 Гц, 2Н), 7,72 (а, 9 - 7,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (ай, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 4Н), 4,13 (й, 9 - 1,4 Гц, 7Н), 303 | 3,53 (4, 9У - 12,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,46 - 3,931 (т, 4Н), 2,90 (5, ЗН), 2,58 - 2,45 (т, 1Н), 2,42 (ДЯН, 9 - 17,2, 13,8, 6,8, 3,2 Гц, 5Н), 2,14 - 1,90 (т, 2Н), 1,31 (а, У - 16,8 Гц, 1Н). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,60. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (а, У - 5,68 Гц, 2Н), 7,72 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 304 (9, 9 - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 (9,9 - 7,7, 2,1 Гц, 2Н), 4,53 (й, У - 3,9 Гц, ЗН), 4,28 - 4,17 (т, 1Н), 4,12 (8, У - 4,7 Гц, 6Н), 4,02 (аа, 9 - 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,41 - 3,31 (т, ЗН), 2,50 - 2,33 т, ЗН), 2,03 - 1,90 (т, 1Н), 1,29 (5, 1Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -7 7,58.
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОЛОН 5 ГТ ООН 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-авд) б 8,53 (4, у - 9,4 Гц, 2Н), 7,81 - 7,67 (т, 2Н), 7,58 (9, у - 1,1,1,4 Гц, 2Н), 7,48(,9-7,7,2,0 Гц, 4Н), 6,431, 9 - 6,9 Гу, 2Н), 4,60 - 4,45 (т, 2Н), 4,31 (5, ЗН), 4,12 .(а,9 - 6,7 Гц, 9Н), 3,61 (5, 4Н), 3,35 (ад, У - 3,7, 3,3 Гц, 4Н), 2,50 - 2,33 (т, АН), 2,03 - 1,90 (т, ЗН). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,58. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (а, У - 5,0 Гц, 2Н), 7,72 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 1,0 Гу, 2Н), 7,48 (а, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,44 (т, 4Н), 4,12(а,9-0,9 Гц, 306 |8Н), 3,44 - 3,31 (т, 4Н), 3,28 (а, У - 2,5 Гц, 1Н), 3,05 (ааа, У - 12,68, 11,0, 9,0 Гу, 1Н), 2,73 (Да, У - 13,5, 8,68, 2,5 Гц, 1Н), 2,52 -2,33 (т, ЗН), 2,21 - 2,04 (т, 1Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н). 19 ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,57. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,71 (ада, у - 8,1, 6,5, 1,7 Гц, 307 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 2,68 Гц, 2Н), 7,48 (а, У - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,55 (й, 9 - 16,5
Гц, 1Н), 4,55 - 4,41 (т, ЗН), 4,31 - 4,22 (т, 4Н), 4,11 (а, У - 8,0 Гц, 8Н), 3,42 - 3,31 (т, ЗН), 2,52-2,21 (т, 6Н), 2,05 - 1,90 (т, 2Н).. 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,81. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5,1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,71 (ааа, У -7,7,6,1,1,7 Гц, 2Н), 7,58 (9,9 - 7,7, 2,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,8, 1,0 Гц, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 4,60 - 4,43 308 |(т, 4Н), 4,33 (9, У - 10,4 Гу, 1Н), 4,11 (а, 9 - 7,8 Гц, 6Н), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,86 (9,9 - 13,7 Гц, 1Н), 2,77 (а, У - 14,0 Гц, 2Н), 2,55 (й, У - 13,9 Гу, 2Н), 2,52 -2,32 (т, ЗН), 2,05 - 1,90 (т, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,81, -86,45. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (й, У - 13,9 Гц, 2Н), 7,71 (ада, 9 - 7,7, 3,2, 1,68 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,48 (4, 9 - 7,6, 1,2 Гц, 2Н), 4,79 - 4,61 (т, 2Н), 4,60 - 309 |4,46 (т, 2Н), 4,35 (19, У - 10,0, 5,4 Гу, 1Н), 4,12 (а, У - 3,9 Гц, 7Н), 3,82 - 3,66 (т, 2Н), 3,42 (5, ЗН), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,63 - 2,52 (т, 1Н), 2,54 - 2,А1 (т, 2Н), 2,45 - 2,31 (т, 2Н), 2,05 - 1,80 (т, 2Н). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,82. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (а, У - 13,9 Гц, 2Н), 7,71 (ада, 9 - 7,7, 3,2, 1,8 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,48 (4, 9 - 7,6, 1,2 Гц, 2Н), 4,79 - 4,61 (т, 2Н), 4,60 -
З10 14,46 (т, 2Н), 4,35 (19, У - 10,0, 5,4 Гу, 1Н), 4,12 (9, У - 3,9 Гц, 7Н), 3,82 - 3,66 (т, 2Н), 3,42 (5, ЗН), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 2,63 - 2,52 (т, 1Н), 2,54 - 2,А1 (т, 2Н), 2,45 - 2,31 (т, 2Н), 2,05 - 1,80 (т, 2Н). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,82. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,53 (49, у - 2,0 Гц, 2Н), 7,72 (да, 9 2 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 311 (1,9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, АН), 4,45 - 4,34 (т, 2Н), 4,15 - 4,03 (т, 8Н), 3,58 (а, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,42 - 3,91 (т, 2Н), 3,12 - 2,99 (т, 2Н), 2,50 - 2,33 т, 2Н), 2,05 - 1,90 (т, 2Н). 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-авд) б -77,83 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,54 (а, У - 5,1 Гц, 2Н), 7,72 (9 - 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,58 (9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (аї, У - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 4,71 (5, 2Н), 4,53 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (а, У 312 1-2,5 Гц, 7Н), 3,73 (5, 2Н), 3,44 (5, 1Н), 3,35 (да, У - 6,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,78 (да, У - 18,0, 10,2
Гц, 1Н), 2,52 - 2,40 (т, 1Н), 2,42 (5, 2Н), 2,44 - 2,32 (т, 2Н), 2,05 - 1,90 (т, 2Н). 196 ЯМР 376 МГц, метанол-а4) 6 -77,71. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (а, У - 18,6 Гц, 2Н), 7,71 (ааа, у - 7,7, 4,0, 1,7 Гц, 313 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,84 (5, 6Н), 4,60 - 4,46 (т, 2Н), 4,12 (а, У - 2,0 Гц, 4Н), 3,35 (аа, У - 6,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,52 - 2,31 (т, 2Н), 2,05 - 1,90 (т, 1Н). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,85. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (й, У - 4,4 Гц, 2Н), 7,72 (ааа, у - 7,7, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 4Н), 4,12(а4,9-0,8 Гц, 314 |2Н), 3,78 (4,9 - 6,6 Гц, 2Н), 3,42 - 3,31 (т, 2Н), 3,26 (ай, у - 10,2, 6,4 Гц, 4Н), 2,52-2,28 (т, 4Н), 2,09 - 1,90 (т, 4Н), 1,87 - 1,76 (т, 2Н), 1,28 (5, 1Н). Звіт про мультиплет 196 ЯМР (376 МГц, метанол-а4) б -77,68.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,55 (й, у - 7,1 Гц, 2Н), 7,74 (аї, У - 7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 315 (а, у - 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,682(а,9 -6,6 Гц, 1Н), 4,54 (9,9 -4,0
Гц, 2Н), 4,15 (5, 6Н), 3,36 (5, 1Н), 2,51 - 2,32 (т, 5Н), 1,99 (й, У - 7,8 Гц, 1Н), 1,66 (а, У - 6,8
Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (а, У - 7,0 Гц, 2Н), 7,74 (а, 9 - 7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 316 (Іа, 9 - 7,6, 1,3 Гц, 2Н), 7,50 (а, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,82 (а, 9 - 6,6 Гц, 1Н), 4,54 (4,94 -4,0
Гц, 2Н), 4,16 (5, 6Н), 3,37 (5, 1Н), 2,51 - 2,31 (т, 5Н), 2,01 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 1,66 (й, - 6,8
Гу, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (І, У - 7,6 317 | Гц, 2Н), 7,50 (ай, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,15 - 4,06 (т, 6Н), 3,50 (ї, У - 1,7 Гц, 2Н), 3,37 (5, 6Н), 3,15, 9 21,7 Гу, 2Н), 2,44 - 2,36 (т, 4Н), 2,03 (5, 4Н), 1,35 (а, У - 6,6 Гц, 4Н).
Таблиця 2 ме! 00001 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,54 (а, У - 14,3 Гц, 2Н), 7,74 (ада, у - 7,7, 3,4, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (9, у - 7,7, 2,3 Гц, 2Н), 7,50 (ада, у - 7,6, 3,3, 1,7 Гц, 2Н), 4,55 (0,9) - 41 Гц, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 4,14 (9,9 - 3,7 Гц, 6Н), 3,37 (9, У - 6,7 Гц, 1Н), 3,01 (5, 1Н), 2,88 (й, 9) -0,7 Гц, 1Н), 2,72 (в, 1Н), 2,46 - 2,42 (т, 2Н), 1,99 (9, У - 7,9 Гц, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,07 (5, 2Н), 7,69 (ад, у - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,52(,9 7,6 319 | Гц, 2Н), 7,40 (ад, у - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,39 - 4,26 (т, 4Н), 4,19 - 3,99 (т, 2Н), 3,38 - 3,26 (т,
АН), 3,15 (5, 6Н), 3,03 (5, 6Н), 2,52 - 2,29 (т, 6Н), 2,07 - 1,92 (т, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,07 (5, 2Н), 7,64 (да, У - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,52, - 7,6 320 | Гц, 2Н), 7,42 (ад, У - 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 4,39 - 4,24 (т, 4Н), 4,19 - 3,99 (т, 2Н), 3,38 - 3,26 (т,
АН), 3,03 (5, 6Н), 2,52 - 2,29 (т, 6Н), 2,07 - 1,92 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (аа, У -7,7,1,8 Гц, 2Н), 7,604, - 7,7 391 Гц, 2Н), 7,51 (да, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (0,7 - 3,4 Гц, 4Н), 4,15 (5, 7Н), 3,77 (да, ) - 11,2, 6,8 Гц, 2Н), 3,68 - 3,57 (т, АН), 3,44 (1, У - 10,1, 7,7 Гц, ЗН), 2,98 (5, 6Н), 2,61 - 2,52 (т, 2Н), 2,27 (ад, У - 13,8, 6,7 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ада) б 8,58 - 8,50 (т, 2Н), 7,75 - 7,69 (т, 2Н), 7,61 - 7,55 (т, 322 2Н), 7,48 (9,9 - 7,4 Гц, 2Н), 4,50 (й, У) - 12,2 Гц, 2Н), 4,20 - 4,09 (т, 7Н), 3,96 (5, 2Н), 3,89 (9 - 5,2 Гц, 2Н), 3,49 - 3,45 (т, 1Н), 3,33 (й, У - 8,2 Гц, ЗН), 3,12 (й, У) - 1,7 Гу, 1Н), 3,08 5, 2Н), 2,44 - 2,31 (т, 4Н), 2,01 - 1,80 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,55 (й, У - 12,2 Гц, 2Н), 7,72 (дад, у - 7,7, 6,0, 1,7 Гц, 2Н), 323 7,62 - 7,55 (т, 2Н), 7,52 - 7,46 (т, 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,52 (0, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (5, 6Н), 411-405 (т, 1Н), 4,00 - 3,93 (т, 2Н), 3,53 (0, У - 8,2 Гц, 1Н), 3,37 - 3,32 (т, 2Н), 3,09 (в,
ЗН), 2,50 - 2,33 (т, 4Н), 1,96 (а, У - 7,8 Гц, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (5, 1Н), 7,75 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,614, - 7,7 324 Гу, 1Н), 7,51 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,59 - 4,54 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 3,984, - 5,4 Гц, 1Н), 3,47 - 3,36 (т, 2Н), 2,13 - 2,08 (т, 1Н), 2,00 - 1,95 (т, 1Н), 1,33 (4,9 - 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 0,77 (4,94 -4,1 Гу, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,57 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 7,73 (даа, У - 12,7, 7,7,1,7 Гц, 325 2Н), 7,63 - 7,56 (т, 2Н), 7,55 - 7,26 (т, 7Н), 4,55 (0, У - 4,0 Гц, 2Н), 4,30 - 4,19 (т, 2Н), 4,15 (5, 4Н), 4,05 (5, 2Н), 3,50 (1, У - 1,7 Гц, 1Н), 3,42 - 3,34 (т, 4Н), 3,151, У) - 1,7 Гц, 1Н), 2,51 - 2,39 (т, ЗН), 2,32 (з, ЗН), 2,04 - 1,90 (т, 2Н), 1,87 -1,72 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,56 (5, 1Н), 7,74 (да, У -7,7,1,7 Гц, 1), 7,619 - 7,7 326 Гу, 1Н), 7,51 (аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,54 (Од, - 4,2 Гц, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,06 (ад, У - 8,0, 2,6 Гц, 1Н), 3,36 (й, 9 - 51 Гц, 2Н), 2,69 - 2,59 (т, 1Н), 2,30 - 2,23 (т, 1Н), 2,14 - 2,06 (т, 1Н), 1,22 (а,9 - 7,2 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,60 (5, 1Н), 7,76 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,629 - 7,7 327 | Гц, 1Н), 7,52 (ай, у - 7,6, 1,8 Гу, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,26 (д, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 3,45 5, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 1,96 (5, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,59 (5, 1Н), 7,76 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,65(,9 7,7 328 | Гц, 1Н), 7,51 (ад, у - 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,26 (4, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 3,45 5, 2Н), 3,15 (5, ЗН), 2,52 - 2,33 (т, ЗН), 2,01 - 1,97 (т, 4Н), 1,96 (5, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-адз) б 8,60 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,76 (19, У - 7,68, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 329 (9,9 - 7,7, 1,4 Гц, 2Н), 7,51 (а, у) - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,70 (т, 2Н), 4,55(а4,9-41 Гц, 2Н), 4,931 - 4,23 (т, 1Н), 4,15 (а, У) - 4,5 Гц, 7Н), 3,58 - 3,35 (т, 6Н), 2,52 - 2,36 (т, 6Н), 2,04 -1,91 (т, 2Н), 1,24 (з, 1Н), 0,82 (а, У - 7,7 Гц, 2Н), 0,52 (5, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,56 (5, 1Н), 7,75 (да, у - 7,7,1,7 Гц, 1Н), 7,63(,9 7,7 331 | Гц, 1), 7,51 (ад, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,57 - 4,55 (т, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 3,981, - 5,4 Гц, 1Н), 3,47 - 3,36 (т, 2Н), 2,13 - 1,95 (т, 2Н), 1,35 (4,9 -8,1,4,7 Гц, 1), 0,77 (43,9 -41 Гу, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,61 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 7,76 (9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,61, - 332 17,6 Гц, 2Н), 7,52 (8, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 4,16 (й, 9-61 Гц, 7Н), 4,05 - 3,71 (т, 7Н), 3,50 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,45 (з, 4Н), 1,99 (0, У - 17,9 Гц, 2Н), 1,45 (5, 5Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (а, у - 7,2 Гц, 2Н), 7,75 (0, у - 7,5 Гц, 2Н), 7,614, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,51(9,9-8,0 Гц, 2Н), 4,80 (І, У) - 6,7 Гц, 2Н), 4,65 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 4,56 (а, У 333 1-40 Гц, 2Н), 4,49 (й, У - 4,2 Гц, 2Н), 4,11 - 4,00 (т, 2Н), 3,83 (5, 2Н), 3,50 (9, у - 3,4 Гц,
ЗН), 3,17 - 3,06 (т, ЗН), 2,85 (й, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,62 -2,52 (т, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, ЗН), 2,19 -2,07 (т, 2Н), 2,06 - 1,96 (т, 2Н).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОЛОН 5 ГТ ОО
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,56 (5, 2Н), 7,75 (49,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,614, - 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (9,9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 4,00 (ай, У - 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (а,94 - 5,1 Гц, 2Н), 3,52 - 3,37 (т, ЗН), 3,17 (1,9 -10,2 Гц, 2Н), 2,451, У - 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (а, 9 - 13,2 Гц, 1Н), 2,02 - 1,96 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (5, 2Н), 7,75(4,9 7,7 Гц, 2Н), 7,61,9 - 7,7 Гц, 2Н), 335 7,51 (9,9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 4,00 (да, 9 - 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (а,94 - 5,1 Гц, 2Н), 3,52 - 3,37 (т, ЗН), 3,17 (1,9 -10,2 Гц, 2Н), 2,451, У - 9,6 Гц, ЗН), 2,24(а,9 13,2 Гц, 1Н), 2,02 - 1,96 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (5, 2Н), 7,75(4,9 7,7 Гц, 2Н), 7,61,9 - 7,7 Гц, 2Н), 336 7,51 (9,9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 4,00 (да, У - 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (а,94 - 5,1 Гц, 2Н), 3,52 - 3,37 (т, ЗН), 3,17 (1,9 -10,2 Гц, 2Н), 2,451, У - 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (а, 9 - 13,2 Гц, 1Н), 2,02 - 1,96 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (а, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,74 (а, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,61 (І, У - 337 7,0 Гц, ЗН), 7,51 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,14 (90,94 - 7,7 Гц, 6Н), 3,50 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,44 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН), 2,18 (5, 1Н), 2,08 - 1,96 т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,55 (а, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,74 (а,9У - 7,9 Гц, 2Н), 7,614, - 338 7,0 Гц, 4Н), 7,49 (й, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 7,32 (5, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,13 (а, у - 7,4 Гу, 6Н), 3,50 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,44 (а, 9 - 6,7 Гц, ЗН), 2,18 (5, 1Н), 2,08 - 1,96 т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,56 (5, 2Н), 7,75(4,9 7,7 Гц, 2Н), 7,61,9 - 7,7 Гц, 2Н), 339 7,51 (9,9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 4,15 (5, 7Н), 4,00 (да, 9 - 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 3,81 (а,94 - 5,1 Гц, 2Н), 3,52 - 3,37 (т, ЗН), 3,17 (1,9 -10,2 Гц, 2Н), 2,451, У - 9,6 Гц, ЗН), 2,24 (а, 9 - 13,2 Гц, 1Н), 2,02 - 1,96 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,58 - 8,50 (т, 2Н), 7,75 - 7,69 (т, 2Н), 7,61 - 7,55 (т, 340 2Н), 7,48 (9, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 4,50 (й, У - 12,2 Гц, 2Н), 4,20 - 4,09 (т, 7Н), 3,96 (5, 2Н), 3,89 (9-52 Гц, 2Н), 3,49 - 3,45 (т, 1Н), 3,35 - 3,21 (т, ЗН), 3,18 (й, 9 - 1,7 Гу, 1Н), 3,16 (5, 2Н), 2,44 - 2,23 (т, АН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,55 (й, У - 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, 9 - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60
ЗА (09 -7,7 Гц, 2Н), 7,51 (ай, 9 - 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (ад, У - 16,1, 3,68 Гц, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,17 - 4,07 (т, 7Н), 3,54 - 3,46 (т, 1Н), 3,19 - 3,10 (т, 1Н), 2,60 (да, У - 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,56 - 2,49 (т, 2Н) 2,46 - 2,38 (т, 4Н), 2,17 (5, 2Н), 2,04 - 1,91 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,55 (й, У - 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60 (ї, 342 У -7,7 Гц, 2Н), 7,51 (да, У - 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (аа, У - 16,1, 3,6 Гц, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,17 - 4,07 (т, 7Н), 3,54 - 3,46 (т, 1Н), 3,19 - 3,10 (т, 1Н), 2,60 (да, У - 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,46 - 2,38 (т, 4Н), 2,17 (85, 2Н), 2,04 - 1,91 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,55 (й, У - 2,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,60 (ї, 343 У -7,7 Гц, 2Н), 7,51 (да, У - 7,4, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (аа, У - 16,1, 3,6 Гц, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,17 - 4,07 (т, 7Н), 3,54 - 3,46 (т, 1Н), 3,19 - 3,10 (т, 1Н), 2,60 (да, У - 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 2,46 - 2,38 (т, 4Н), 2,17 (85, 2Н), 2,04 - 1,91 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 344 |- 7,54 (т, 2Н), 7,48 (ай, у) - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,12 (4,9 -2,0 Гу, 7Н), 3,93 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,51 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 345 |- 7,54 (т, 2Н), 7,48 (ай, у) - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,12 (4,9 -2,0 Гу, 7Н), 3,93 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 346 |- 7,54 (т, 2Н), 7,48 (ай, у) - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,06 (й, 9 - 2,0 Гу, 7Н), 3,92 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (а, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 347 |- 7,54 (т, 2Н), 7,48 (ай, у) - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,45 (т, 4Н), 4,06 (й, 9 - 2,0 Гу, 7Н), 3,92 - 3,34 (т, 5Н), 2,48 - 2,39 (т, 5Н), 2,00 - 1,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-адз) б 8,74 (5, 1Н), 8,54 (й, У - 12,9 Гц, 2Н), 7,82(а,9 - 8,0 Гц, з49 1Н), 7,74 (а, - 7,9 Гц, 2Н), 7,60 (1, У) - 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,5 Гц, 2Н), 7,38 (а, У - 8,3
Гу, 2Н), 4,52 (5, 4Н), 4,33 (5, 2Н), 4,15 (а, У - 5,4 Гц, 7Н), 3,50 (5, 1Н), 3,44 - 3,35 (т, 2Н), 3,15 (5, 1Н), 2,43 (а, У - 6,9 Гу, ЗН), 2,06 - 1,94 (т, 2Н).
Таблиця 2 ме! 0001 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,54 (а, У - 4,6 Гц, 2Н), 7,74 (а, У - 7,5 Гц, 2Н), 7,60 (ї, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,53 - 7,48 (т, 2Н), 7,45 (а, У - 4,4 Гц, ЗН), 7,37 (5, 2Н), 4,72 (0, У - 16,1 Гц, 2Н), 4,50 - 4,33 (т, 5Н), 4,17 - 3,98 (т, 7Н), 3,50 (5, 1Н), 3,16 (в, 1Н), 2,42 (а, 7 - 5,5 Гц, ЗН), 2,05 (й, У - 8,7 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,54 (й, У - 19,5 Гц, 2Н), 7,73(4,9-7,2 Гц, 2Н), 7,61 1,9 -
ЗБ 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (а, У - 7,68 Гц, 2Н), 4,75 (5, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,41- 4,29 (т, 2Н), 414 (а, - 3,5 Гц, 6Н), 3,75 (5, ЗН), 3,50 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,43 (а, У - 20,9 Гц, 7Н), 2,01 (а, 9 - 23,5
Гу, ЗН), 1,35 - 1,20 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,57 (5, 2Н), 7,78 (0, 9 - 29,3 Гц, 4Н), 7,57 (й, У - 35,0 Гц, 352 І4Н), 4,55 (5, ЗН), 4,18 (0, У - 191 Гц, 8Н), 3,50 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,44 (5, АН), 2,06 - 1,90 т, 4Н), 1,51 (а, У - 6,6 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,604, 9 - 7,7 Гц, 2Н),
З5З 7,51 (9,9 7,7 Гц, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 5Н), 4,15 (а, 7 - 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,85 (т, 1Н), 3,50 (5, 1Н), 3,26 (0, У - 16,0 Гц, 2Н), 3,16 (5, 1Н), 2,42 (й, У - 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (в, 2Н), 1,96 (й, у - 25,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,604, 9 - 7,7 Гц, 2Н), з5БА 7,51 (9,9 7,7 Гц, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 5Н), 4,15 (а, 7 - 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,85 (т, 1Н), 3,50 (5, 1Н), 3,26 (а, У - 16,0 Гц, 2Н), 3,19 (5, 1Н), 2,42 (й, У - 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (5, 2Н), 1,96 (й, 9 - 25,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (9,94. - 7,6 Гц, 2Н), 7,61,9 - 7,7 Гц, 2Н),
З5Б 7,51 (9,9 7,7 Гц, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 5Н), 4,15 (а, 7 - 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,85 (т, 1Н), 3,50 (5, 1Н), 3,26 (0, У - 16,0 Гц, 2Н), 3,17 (5, 1Н), 2,42 (й, У - 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (5, 2Н), 1,96 (й, 9 - 25,8 Гц, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,54 (5, 2Н), 7,74 (9,94 - 7,6 Гц, 2Н), 7,60, 9 - 7,7 Гц, 2Н),
З5б 7,51 (9,9 7,7 Гц, 2Н), 4,50 - 4,39 (т, 5Н), 4,15 (а, 7 - 3,8 Гц, 7Н), 3,90 - 3,83 (т, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 3,26 (0, У - 16,0 Гц, 2Н), 3,16 (5, 1Н), 2,42 (й, У - 5,4 Гц, ЗН), 2,27 (5, 2Н), 1,96 (й, 9 - 25,8 Гц, ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (а, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (ї, у - 357 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (9,9 - 7,7 Гц, 2Н), 4,52 (й, У) - 3,6 Гц, 2Н), 4,40 (5,2Н),415:34,9-21 Гц, 7Н), 3,97 (0, У -11,0 Гц, 1Н), 3,50 (5, 1Н), 3,16 (5, 1Н), 3,00 (5, ЗН), 2,92 (5, 2Н), 2,80 (5, 2Н), 2,43 (й, У - 6,9 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (а, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,74 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (ї, у - 358 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (9,9 - 7,7 Гц, 2Н), 4,52 (й, У) - 3,6 Гц, 2Н), 4,40 (5,2Н),415:34,9-21 Гц, 7Н), 3,97 (0,9 -11,0 Гц, 1Н), 3,50 (5, 1Н), 3,16 (5, 1Н), 3,00 (5, ЗН), 2,92 (5, 2Н), 2,80 (5, 2Н), 2,43 (й, У - 6,9 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (, 9 - 7,6
ЗБО Гц, 2Н), 7,53 - 7,48 (т, 2Н), 4,49 (0, У - 1,5 Гц, ЗН), 4,15 - 4,07 (т, 8Н), 3,94 - 3,88 (т, 2Н), 3,84 - 3,75 (т, 2Н), 3,501, У - 1,7 Гц, 1Н), 3,15 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 2,46 - 2,38 (т, ЗН), 2,17 5, 2Н), 2,04 - 1,95 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (да, У - 7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,60 (1, У - 7,6 360 Гц, 2Н), 7,53 - 7,48 (т, 2Н), 4,49 (0, У - 1,5 Гц, ЗН), 4,15 - 4,07 (т, 8Н), 3,94 - 3,88 (т, 2Н), 3,84 - 3,75 (т, 2Н), 3,501, У - 1,7 Гц, 1Н), 3,15 (а, У - 1,7 Гц, 1Н), 2,46 - 2,38 (т, ЗН), 2,17 5, 2Н), 2,04 - 1,95 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (а, 9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,614, - 7,7 Гц, 2Н), 361 17,51 (а, у) - 7,4 Гу, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,14 (5, 7Н), 3,51 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,69 5, 2Н), 2,47 (0, У - 31,2 Гц, 5Н), 2,05 (а, У - 8,8 Гц, ЗН), 1,98 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (а, 9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,614, - 7,7 Гц, 2Н), 362 17,51 (а, у) - 7,4 Гу, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,14 (5, 7Н), 3,51 (5, 1Н), 3,15 (5, 1Н), 2,69 5, 2Н), 2,47 (0, У - 31,2 Гц, 5Н), 2,05 (й, У - 68,68 Гц, ЗН), 1,98 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,54 (а, у) - 4,2 Гц, 2Н), 7,74 (0, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,614, 9 - 363 7,7 Гц, 2Н), 7,51 (9, У - 7,68 Гц, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 4,29 (5, 2Н), 4,24 (5, 2Н), 4,14 (5, 6Н), 4,04 - 3,94 (т, 2Н), 3,16 (в, 1Н), 2,81 (ї, ) - 10,0 Гц, 2Н), 2,64 (І, У) - 10,8 Гц, 2Н), 2,43 (й, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 2,39 (5, 1Н), 2,05 (ад, У - 8,5 Гц, 1Н), 1,97 (5, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,52 (0, У - 9,1 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9 - 7,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,61 - 364 7,54 (т, 2Н), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 412(а4,9-34 Гу, 7Н), 3,80 Й, У - 7,0 Гц, 1Н), 3,59 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 3,48 (й, - 7,0 Гу, 1Н), 3,38 - 3,32 (т, 2Н), 2,84 - 2,75 (т, 2Н), 2,41 (да, у - 7,68, 4,4 Гу, 2Н), 2,19-2,11 (т, 2Н), 2,00 (в, 4Н).
Таблиця 2 ме! 0000 ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ада) б 8,52 (а, У - 9,1 Гц, 2Н), 7,71 (а, У - 7,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,63 - 7,54 (т, 2Н), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,36 (5, 2Н), 412(а4,9-34 Гу, 7Н), 3,80 Й, У - 7,0 Гц, 1Н), 3,59 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 3,48 (й, - 7,0 Гу, 1Н), 3,38 - 3,32 (т, 2Н), 2,84 - 2,75 (т, 2Н), 2,42 (да, У - 7,6, 4,4 Гу, 2Н), 2,19-210 (т, 2Н), 2,00 (в, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б 8,52 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9 - 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,61 - 366 7,54 (т, 2Н), 7,51 - 7,45 (т, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,33 (5, 2Н),412:(а4,9-32 Гу, 7Н), 3,92 - 3,84 (т, 1Н), 3,34 (а, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 2,52 - 2,28 (т, 9Н), 1,99 - 1,93 (т, 1Н), 1,16 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,53 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,71 (аада, У - 7,3, 5,4, 1,7 Гц, 367 2Н), 7,57 а, у - 7,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,48 (ааа, у - 7,6, 1,8, 0,9 Гц, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 4,58 (5, ЗН), 451(а,9-8,5Гц,6Н), 4,11 (4,9 - 6,2 Гу, 6Н), 3,34 (й, У - 4,6 Гц, 2Н), 2,48 - 2,91 (т, 4Н), 2,01 -1,90 (т, 2Н), 1,28 (5,1Н), 1,239 - 7,1 Гц, 1Н), 0,93 - 0,82 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,51 (а, У - 20,3 Гц, 2Н), 7,71 (ада, у - 7,5, 5,7, 1,7 Гц, 2Н), 368 7,57 (9,9) - 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,48 (ай, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,74 (5, 2Н), 4,52 (а, - 3,6 Гц,
ЗН), 4,38 (5, 1Н), 4,11 (а, 9) - 3,8 Гц, 7Н), 3,82 - 3,64 (т, ЗН), 3,37 - 3,32 (т, 2Н), 2,87 - 2,69 т, ЗН), 2,45 - 2,32 (т, ЗН), 1,96 (а, 9 - 8,1 Гц, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,50 (а, У - 19,8 Гц, 2Н), 7,73 - 7,68 (т, 2Н), 7,57 (4,9 - 369 17,6,2,2 Гц, 2Н), 7,47 (а, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,73 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,11 (а, 9 - 2,6 Гц, 7Н), 2,40 (а, у - 6,6 Гц, ЗН), 2,00 (5, 4Н), 1,28 (5, 4Н), 0,90 (а, У - 6,6 Гц, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,53 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,73 - 7,65 (т, ЗН), 7,63 - 7,54 370 (т, 4Н), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 6,63 (9,9У-91 Гц, 1Н), 6,47 (І, У - 6,6 Гц, 1Н), 4,49 (5, 4Н), 4,46 - 4,42 (т, 2Н), 4,11 (9, У - 5,0 Гц, 8Н), 3,62 - 3,57 (т, 2Н), 2,43 - 2,36 (т, ЗН), 1,98 - 1,90 т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,50 (й, У - 19,0 Гц, 2Н), 7,72 - 7,68 (т, 2Н), 7,60 - 7,54 371 (т, 2Н), 7,47 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,11 (а, У - 3,3 Гц, 7Н), 3,47 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 3,39 - 3,31 (т, 4Н), 3,12 (5, 1Н), 2,53 (4,94 -8,1 Гц, ЗН), 2,41 (1, 7 - 6,7 Гц, 5Н), 1,96 (а, 9 - 17,6 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,74 - 7,68 (т, 2Н), 7,61 - 7,54 (т, 372 2Н), 7,48 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,50 (й, 9) - 5,1 Гц, 4Н), 4,12 (а, ) - 1,2 Гц, 7Н), 3,71 (У - 5,6
Гц, 2Н), 3,55 (1, У) - 7,1 Гц, 2Н), 3,48 (а, 9 -6,9 Гц, 1Н), 3,42 (І, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,45 - 2,34 т, 5Н), 2,15 - 2,09 (т, 2Н), 1,96 (ї, У - 11,3 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 9,9 Гц, 2Н), 7,74 - 7,68 (т, 2Н), 7,58 (Пд, у - 373 17,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 - 7,46 (т, 2Н), 4,52 (0, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 4,12 (а,9 -2,9 Гц, 7Н), 3,58 (Ї, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,38 - 3,32 (т, 4Н), 2,48 - 2,38 (т, ЗН), 2,00 (в, 4Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,52 (й, У - 5,9 Гц, 2Н), 7,71 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 - 374 17,54 (т, 2Н), 7,48 (аї, 9 - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,46 (т, 4Н), 4,12 (0,9 - 2,0 Гц, 7Н), 3,93 - 3,86 (т, 2Н), 3,34 (в, ЗН), 2,48 - 2,38 (т, ЗН), 2,00 - 1,92 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,51 (а, у - 3,7 Гц, 2Н), 7,71 (9,9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,57 (1,9 - 375 7,8 Гц, 2Н), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,11 (9, У - 6,6 Гц, 6Н), 3,51 (5, 2Н), 3,47 (5, 2Н), 3,32 (9,9 -2,3 Гц, ЗН), 3,12 (5, 1Н), 2,39 (й, У - 3,6 Гц, ЗН), 2,01 (а, У - 3,2 Гц, ЗН), 1,45 5, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 4,68 Гц, 2Н), 7,74 - 7,68 (т, 2Н), 7,58 (ай, у - 376 18,0, 7,3 Гц, 2Н), 7,51 - 7,45 (т, 2Н), 4,49 (ад, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,12 (а,9 -1,5 Гц, 7Н), 3,43 (5, 2Н), 3,39 - 3,32 (т, 2Н), 2,44 - 2,35 (т, ЗН), 1,99 (в, АН), 1,45 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 5,2 Гц, 2Н), 7,71 (аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,61 - 377 17,55 (т, 2Н), 7,47 (ай, У - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,43 (5, 4Н), 4,12 (й, 9) - 5,3 Гц, 7Н), 3,68 (5, 2Н), 2,39 (а, У - 5,5 Гц, 4Н), 1,97 - 1,87 (т, 2Н), 1,43 (5, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,52 (а, У - 7,1 Гц, 2Н), 7,71 (а, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,57 (І, у - 378 17,7 Гц, 2Н), 7,50 - 7,45 (т, 2Н), 4,47 (в, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,11 (9,9 -2,5 Гц, 7Н), 3,22 (5, 1Н), 3,17 (5, 2Н), 2,42 - 2,33 (т, ЗН), 1,97 - 1,86 (т, 2Н), 1,35 (в, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,49 (й, У - 9,1 Гц, 2Н), 7,72 - 7,67 (т, 2Н), 7,60 - 7,53 (т, 379 |2Н), 7,47 (а, 9) - 7,6 Гц, 2Н), 4,71 (ад, У -17,2 Гу, 4Н), 4,53 (5, 1Н), 4,39 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 4,10 (5, 8Н), 3,23 - 3,15 (т, 2Н), 2,39 (й, У - 18,4 Гу, ЗН), 1,90 (5, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,50 (а, У - 9,1 Гц, 2Н), 7,72 - 7,67 (т, 2Н), 7,60 - 7,53 380 | (т, 2Н), 7,48 (й, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 4,71 (й, 9 - 17,2 Гц, 4Н), 4,52 (5, 1Н), 4,39 (й, У - 11,7 Гц, 2Н), 4,10 (в, 8Н), 3,20 - 3,15 (т, 4Н), 2,39 (а, У - 18,4 Гу, ЗН), 1,90 (5, 2Н).
Таблиця 2 ме! 100ЯМР 11111111
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,52 (5, 2Н), 7,71 (да, У -7,7,1,7 ГцЬ, 2), 7,57(69- 7,7
Гц, 2Н), 7,48 (да, У - 7,5, 1,7 Гц, 2Н), 4,53 - 4,37 (т, 5Н), 4,12 (5, 7Н), 3,61 (а, - 5,0 Гц, 1Н), 3,48 (д, 94. -7,1 Гц, 1Н), 2,46 - 2,36 (т, ЗН), 2,17 (0, У - 14,5 Гц, 1Н), 1,94 - 1,69 (т,
АН), 1,20 (а, у - 24,4, 7.1 Гу, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,53 (5, 1Н), 7,72 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (9 - 7,7
Гу, 1), 7,48 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,48 (5, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 3,18 (5, 2Н), 1,35 (5, 6Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,52 (5, 1Н), 7,71 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (9 - 7,7 383 | Гц, 1Н), 7,48 (ад, у - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 4,46 (а, у) - 5,5 Гц, 2Н), 4,40 (а, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,11 (5,
ЗН), 3,60 (а, - 5,0 Гц, 1Н), 2,16 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 1,98 - 1,78 (т, 4Н), 1,73 - 1,64 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а) б 8,52 (5, 1Н), 7,71 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (9 - 7,6
Гу, 1), 7,48 (аа, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,12 (5, ЗН), 3,68 (5, 2Н), 1,43 (5, 6Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,51 (5, 1Н), 7,71 (аа, У - 7,8, 1,7 Гц, 1), 7,57 (69 - 7,7 385 | Гц, 1Н), 7,48 (ад, у - 7,6,1,7 Гц, 1Н), 4,791, -6,8 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 1,63 (4,94 -6,8 Гу,
ЗН).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-адз) б 8,51 (5, 1Н), 7,71 (аа, У - 7,8, 1,7 Гц, 1), 7,57 (69 - 7,7 386 |Гц, 1), 7,48 (ад, у - 7,6,1,7 Гц, 1Н), 4,791, -6,8 Гц, 1Н), 4,12 (5, ЗН), 1,63(4,9-6,8 Гу,
ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 2Н), 7,71 (9, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 Гц, 387 2Н), 7,48 (й, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 4,50 (5, 4Н), 4,37 (5, 1Н), 4,12 (а, У - 3,0 Гц, 7Н), 3,34 (5, 2Н), 2,72 (ад, У - 17,9, 10,6 Гц, 1Н), 2,46 - 2,35 (т, 2Н), 2,15 (5, 2Н), 2,08 - 1,87 (т, 2Н), 1,28 (5, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,78 - 7,71 (т, 1Н), 7,65 (й, у - 389 14,6 Гц, 1Н), 7,64 - 7,58 (т, 1Н), 7,55 - 7,46 (т, 2Н), 4,79 (5, 4Н), 4,55 (5, ЗН), 4,41 (в, 4Н), 4,16 (а, У - 1,9 Гц, 5Н), 3,78 (й, У - 39,5 Гц, 4Н), 2,83 (й, У - 40,2 Гц, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,54 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,75 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 390 17,65 (й, У - 4,7 Гц, 1Н), 7,62 (9,9 -7,7,2,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (т, 2Н), 4,78 (5, АН), 4,64 (в, 2Н), 4,39 (5, ЗН), 4,16 (й, У - 1,9 Гу, 5Н), 2,61 (ї, у - 7,8 Гу, 4Н), 2,47 (9 - 7,68 Гц, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,75 (да, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 391 17,65 (й, 9 - 4,7 Гц, 1Н), 7,61 (Ід, 9 - 7,7,2,3 Гц, 1Н), 7,54 - 7,48 (т, 2Н), 4,76 (в, 9Н), 4,39 (а,
У 43,4 Гу, 2Н), 4,15 (й, У - 1,9 Гу, 6Н), 4,09 (5, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,58 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,80 - 7,45 (т, 6Н), 4,57 (й, 9) - 392 13,9 Гц, ЗН), 4,17 (а, У - 1,9 Гц, 6Н), 3,40 (І, У - 5,7 Гц, ЗН), 2,61 - 2,36 (т, 5Н), 2,02 (й, У - 13,3, 4,9 Гц, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,62 (5, 1Н), 7,62 (да, У - 8,5, 3,1 Гц, 1Н), 7,42 (да, 99-81, 2,9 Гц, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,18 (5, ЗН), 2,46 (й, У - 7,0 Гу, ЗН), 1,98 (5, 2Н), 1,33 (5, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,58 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 7,74 (49, У - 7,6,1,7 Гц, 1Н), 398 7,60, 7,7 Гц, 1Н), 7,55 (да, У - 8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,50 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,33 (да, у -8,1, 3,1 Гц, 1Н), 4,53 (449, У - 4,1, 1,5 Гц, 4Н), 4,13 (5, 4Н), 4,12 (5, ЗН), 3,36 - 3,32 (т, 8Н), 2,49 - 2,36 (т, 6Н), 1,96 (да, У - 17,9, 9,9 Гц, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,57 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,77 (49, У - 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 399 7,64, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (да, У - 8,7, 3,1 Гц, 1Н), 7,54 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 (ап, У -8,2, 3,1 Гц, 1Н), 4,82 - 4,66 (т, 8Н), 4,43 (5, 1Н), 4,34 (5, 1Н), 4,16 (в, 4Н), 4,15 (в, ЗН), 4,09 (в, 2Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,52 (й, У - 3,6 Гц, 1Н), 7,75 (да, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 400 (9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,52 (аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,77 (5, ЗН), 4,43 (5, ЗН), 4,16 (5, ЗН), 3,42 (5,
АН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,60 (5, 1Н), 7,77 (да, у - 7,7,1,7 Гц, 1Н), 7,624, - 7,6
Гу, 1), 7,53 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 4,64 (5, 2Н), 4,16 (5, ЗН), 3,09 (в, 7Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,51 (5, 1Н), 7,71 (да, у - 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (1,9 - 7,8
Гц, 1Н), 7,48 (да, у - 7,5, 1,9 Гц, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,11 (5, ЗН), 2,88 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,70 - 8,59 (т, 2Н), 8,57 - 8,47 (т, ЗН), 7,72 (даа, У - 7,7, 404 4,1,1,7 ГЦ, 2Н), 7,58, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (ай, у - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (й, У - 3,68 Гц, 2Н), 4,27 (а, У - 36,3 Гц, 2Н), 4,12 (а, У - 5,3 Гц, 6Н), 3,97 (й, У - 31,8 Гц, 2Н), 3,84 - 3,45 (т,
БН), 3,35 (да, у - 6,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 2,52 - 2,24 (т, 5Н), 2,03 - 1,88 (т, 2Н).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОЛОН 5 ГТ НО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,79 (а, У - 2,1 Гц, 1Н), 8,69 (ай, у - 5,4, 1,4 Гц, 1Н), 8,53 (а, у - 7,3 Гц, 2Н), 8,39 (41,9) - 8,1, 1,8 Гу, 1Н), 7,86 (ада,2 - 8,1, 5,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (ада, 405 19 -:7,7, 2,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,63 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 (ааа, 9 - 7,6, 1,7, 0,9 Гц, 2Н), 4,52 (й, 9 - 3,68 Гц, 2Н), 4,12 (й, У - 4,0 Гц, 6Н), 4,04 - 3,46 (т, 5Н), 3,42 - 3,32 (т, 2Н), 2,76 - 2,60 (т, 2Н), 2,53 - 2,28 (т, 5Н), 2,03 - 1,687 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,60 (ада, 9 - 5,0, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 8,54 (й, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,83 (9, 9 - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ада, 9 - 7,7, 4,6, 1,7 Гц, 2Н), 7,58, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 406 | (ад, - 7,6,1,7 Гц, 2Н), 7,43 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,35 (аа, У - 7,6, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 4,52 (й, 9 - 3,68 Гц, 2Н), 4,12 (а, У - 6,2 Гц, 6Н), 3,94 (5, 2Н), 3,87 - 3,51 (т, ЗН), 3,35 (да, 9У - 6,2, 5,1
Гу, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 2,51 - 2,36 (т, ЗН), 2,34 (й, У - 10,0 Гу, 2Н), 2,03 - 1,89 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (а, У - 3,7 Гц, 2Н), 7,72 (дай, 9 - 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 407 7,584, - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,52 (0,9 - 4,0 Гц, 2Н), 4,16 - 4,08 (т, 7Н), 3,34 (й, У - 4,5 Гц, 4Н), 2,97 (5, 2Н), 2,53 - 2,35 (т, 4Н), 2,33 (а, 9 - 21,4
Гу, 2Н), 2,04 - 1,89 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,80 (а, У - 4,9 Гц, 2Н), 8,54 (а, У - 7,9 Гц, 2Н), 7,72 (ааа,
У - 7,6, 5,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,58, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (ад, 9 - 7,6,1,7 Гц, 2Н),7,41(4,9-5,0 408 | Гц, 1Н), 4,52 (8, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,37 (5, 1Н), 4,33 - 4,20 (т, 1Н), 4,12 (й, У - 4,4 Гц, 6Н), 4,06 (а, У - 20,5 Гц, 2Н), 3,84 (5, 1Н), 3,55 (5, 1Н), 3,39 - 3,32 (т, 2Н), 2,75 (в, 1Н), 2,64 (5, 1Н), 2,54 -2,31 (т, 4Н), 2,05 - 1,89 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (й, У - 1,1 Гц, 2Н), 7,72 (дай, у - 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 409 7,589 - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,68 (а, У - 9,0 Гц, 2Н), 4,52 (40,9 - 3,9
Гц, 2Н), 4,12 (а, 9 - 2,9 Гц, 6Н), 3,88 (да, У - 22,3, 9,7 Гц, 4Н), 3,76 (д, У - 7,5 Гц, 2Н), 3,40 - 3,32 (т, ЗН), 2,51 - 2,32 (т, 4Н), 2,13 - 1,89 (т, 5Н), 1,57 (5, 2Н), 1,30 (1, У - 7,4 Гц, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,77 - 8,71 (т, 2Н), 8,54 (й, У - 7,4 Гц, 2Н), 7,92 - 7,83 (т, 2Н), 7,72 (ада, о - 7,7, 2,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (19, У - 7,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,48 (ада, у - 7,6, 1,7,
АЛ 11,0 Гц, 2Н), 4,52 (а, У - 4,0 Гц, 2Н), 4,12 (а, У - 3,7 Гц, 6Н), 3,97 (а, У - 28,1 Гц, 2Н), 3,88 (а,
У - 39,6 Гц, 4Н), 3,42 - 3,33 (т, 2Н), 2,73 (1, У - 11,9, 6,3 Гц, 2Н), 2,50 - 2,30 (т, 4Н), 2,06 - 1,687 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,57 - 8,49 (т, 2Н), 7,72 (0, У - 7,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,58 (І, У - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,16 - 4,06 411 |(т, 6Н), 3,86 (аа, 9 - 17,9, 8,2, 5,2 Гц, ЗН), 3,75 (4, у - 7,9 Гц, 1Н), 3,56 - 3,33 (т, 5Н), 3,13 - 2,96 (т, 1Н), 2,49 - 2,24 (т, 5Н), 2,22 - 2,01 (т, 2Н), 2,03 - 1,88 (т, 2Н), 1,65 (ада, 9 - 29,0, 12,6, 7,4 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,52 (й, У - 7,0 Гц, 2Н), 8,27 (а, 7. - 1,6 Гц, 1Нн), 8,22 (а, 9 - 2,5 Гц, 1Н), 7,83 - 7,79 (т, 1), 7,71 (аку - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 7,58 (9, у - 7,7, 0,8 Гц, 2Н), 412 17,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (0, У - 3,3 Гц, 4Н), 4,11 (а, 9 - 2,68 Гц, 6Н), 3,56 (49, 9 - 8,9, 6,68 Гц, 2Н), 3,40 - 3,32 (т, 2Н), 3,27 (І, у - 7,68 Гц, 2Н), 2,50 - 2,30 (т, 4Н), 2,04 - 1,88 т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,52 (й, У - 6,9 Гц, 2Н), 7,71 (а, 9 - 7,68, 1,9 Гц, 2Н), 7,58 413 (а, у - 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (даа, 9 - 7,6, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 4,52 (0,7 - 4,4 Гу, 4Н), 4,49 - 4,37 (т, 1Н), 4,17 - 4,06 (т, 7Н), 3,43 - 3,31 (т, 6Н), 3,24 (ай, У - 12,9, 9,2 Гц, 2Н), 2,52 - 2,30 (т, 4Н), 2,12 (5, 4Н), 2,05 - 1,87 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,57 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,25 (а, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,73 (даа, 414 У - 7,6, 6,9, 1,7 Гц, 2Н), 7,59 (9,9 - 7,7, 2,2 Гц, 2Н), 7,53 - 7,43 (т, ЗН), 4,97 (а, У - 11,8 Гу, 6Н), 4,53 (9, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (0,9 - 2,7 Гц, 7Н), 3,90 (5, ЗН), 3,41 - 3,32 (т, 2Н), 2,51 - 2,33 (т, ЗН), 2,06 - 1,89 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (й, У - 1,7 Гц, 2Н), 7,90 (аа, У - 1,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,71 (ад, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,65 - 7,54 (т, ЗН), 7,48 (ай, у - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 6,64 (ад, У - 1,9, 415 10,9 Гц, 1Н), 4,52 (4,9 -:4,2 Гц, 4Н), 4,12(а,9-21 Гц, 6Н), 3,63 (Н.У -11,7,41 Гц, 1Н), 3,42 - 3,32 (т, 2Н), 3,12 (Її, У - 1,7 Гц, 4Н), 2,51 - 2,35 (т, ЗН), 2,35 - 2,22 (т, 2Н), 2,04 - 1,89 (т, 2Н), 1,69 (да, у - 12,4, 4,5 Гу, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,52 (й, У - 1,2 Гц, 2Н), 7,71 (да, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 16 (9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (ай, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,57 - 4,47 (т, 4Н), 4,12 (а, У - 2,9 Гц, 6Н), 3,89 - 3,76 (т, 1Н), 3,53 - 3,41 (т, 2Н), 3,41 - 3,32 (т, 2Н), 3,04 - 2,89 (т, 4Н), 2,58 (а49, У - 16,9, 10,6 Гц, 1Н), 2,53 - 2,31 (т, 4Н), 2,16 - 1,89 (т, ЗН).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОН 5 М ОО
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,61 (даа, 9 - 5,1, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,52 (а, У - 6,6 Гц, 2Н), 8,00 (19, 9 - 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ад, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (т, ЗН), 7,53 - 7,43 (т,
ЗН), 4,58 - 4,48 (т, АН), 4,12 (5, 7Н), 3,67 (І, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,44 - 3,32 (т, 4Н), 2,51 - 2,33 т, ЗН), 2,03 - 1,89 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,66 (ааа, У - 4,9, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,53 (9, 9 - 0,9 Гц, 2Н), 18 7,88 (94,9 - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,62 - 7,54 (т, 2Н), 7,48 (й, У - 7,6, 1,6 Гц, ЗН), 7,43 (ааа, 9 - 7,6, 4,9, 1,1 Гу, 1Н), 4,57 (й, 9 - 3,7 Гц, 4Н), 4,52 (а4,9- 3,9
Гу, 2Н), 4,11 (а, 9 - 5,4 Гц, 6Н), 3,38 - 3,33 (т, 2Н), 2,50 - 2,32 (т, 4Н), 2,01 -1,91 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ав4) б 8,52 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,80 - 7,73 (т, 2Н), 7,70 (Ід, 9 - 419 17,5,1,7 Гц, 2Н), 7,61 - 7,54 (т, 4Н), 7,48 (а, 9 - 7,5, 1,5 Гц, 2Н), 4,59 - 4,46 (т, 4Н), 4,11 т, 7Н), 3,47 - 3,33 (т, 6Н), 2,52 - 2,34 (т, 5Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,87 (й, У - 4,9 Гц, 2Н), 8,54 (5, 2Н), 7,72 (ад, 9 - 7,6, 3,4, 420 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (Ї, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,53 - 7,46 (т, ЗН), 4,70 (в, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,52 (0, 9 - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (а, У - 0,9 Гц, 6Н), 3,38 - 3,33 (т, 2Н), 2,51 - 2,35 (т, 4Н), 1,98 - 1,92 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,56 (даа, 9 - 5,0, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,52 (9, У - 5,5 Гц, 2Н), 7,87 (94, 9 - 7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ада, у - 7,7, 4,2, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 (9, 9 - 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 421 17,48 (а, 9 - 7,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,36 (даа, У - 7,6,4,9,1,0 Гц, 1Н), 7,21 (9, -8,2,1,0 Гц, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,53 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,19 - 4,08 (т, 4Н), 4,06 (в, ЗН), 3,41 - 3,33 (т, 2Н), 2,53 -2,31 (т, 4Н), 2,03 - 1,90 (т, 1Н), 1,84 - 1,74 (т, 2Н), 1,64 - 1,53 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,80 - 8,72 (т, 2Н), 8,53 (й, У - 1,4 Гц, 2Н), 7,83 - 7,76 (т, до 2Н), 7,71 (ада, у - 7,6,1,7, 06 Гц, 2Н), 7,58 (І, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,57 (9, 9У - 2,6 Гц, 4Н), 4,52 (й, 9 - 3,9 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9 - 3,5 Гц, 6Н), 3,42 - 3,32 (т, 2Н), 2,55 - 2,32 (т, 4Н), 2,03 - 1,89 (т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,53 (й, у - 7,5 Гц, 2Н), 7,72 (ада, 9 - 7,7, 4,5, 1,7 Гц, 2Н), 7,584, - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 5,03 (9, У - 15,5 Гц, 1Н), 4,69 (й, у - 423 115,4 Гу, 1Н), 4,57 (5, 1Н), 4,52 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (5, 7Н), 4,02 (аа, У - 12,3, 3,6 Гу, 1Н), 3,84 (дач, 9 - 26,3, 12,5, 5,0 Гц, 2Н), 3,49 - 3,32 (т, ЗН), 2,53 - 2,32 (т, ЗН), 2,23 (да, 9 - 13,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,18 - 2,04 (т, 1Н), 2,06 - 1,88 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,93 (да, 9 - 2,3, 0,68 Гц, 1Н), 8,67 (да, У - 5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 8,33 (ааа, 9 - 8,0, 2,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,75 - 7,61 (т, ЗН), 7,56 (Ід, у - 424 |7,7, 4,68 Гц, 2Н), 7,46 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,52 (а, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,11 (5,
АН), 4,04 (в, ЗН), 3,43 - 3,32 (т, 2Н), 2,54 - 2,31 (т, ЗН), 2,05 - 1,88 (т, 1Н), 1,74 -1,61 (т, 2Н), 1,52 - 1,39 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,88 (й, у - 2,5 Гц, 1Н), 8,77 (9, У - 5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,52 (5, 2Н), 8,34 (ї,у) -8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (ада, У - 8,0, 5,3, 0,68 Гц, 1), 7,71 (069 -7,7, 1,5 425 | Гц, 2Н), 7,57 (Її, у) - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,57 (а, 9 - 4,7 Гц, 4Н), 4,52 (а,
У - 3,9 Гц, 2Н), 4,11 (а, 7 - 2,9 Гц, 6Н), 3,44 - 3,931 (т, 2Н), 2,56 - 2,31 (т, ЗН), 2,06 - 1,88 т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,52 (й, У - 3,8 Гц, 2Н), 7,71 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,58 426 (Ід, 9 - 7,6, 0,9 Гц, 2Н), 7,48 (1, 9 - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 4,58 - 4,48 (т, 4Н), 4,12 (а, 9 - 1,2 Гц, 6Н), 3,41 - 3,91 (т, 5Н), 2,51 - 2,32 (т, ЗН), 2,03 - 1,88 (т, 1Н), 0,96 - 0,88 (т, 2Н), 0,83 - 0,70 (т, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,53 (й, у - 4,0 Гц, 2Н), 7,72 (ада, 9 - 7,7, 2,5, 1,7 Гц, 2Н), 427 7,581, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,22 (5, 1Н), 4,11 (а, - 3,0 Гу, 6Н), 3,93 (й, У - 3,0 Гц, 2Н), 3,36 (й, У - 8,6 Гц, 6Н), 2,53 - 2,32 (т, 4Н), 2,19 (а, У - 34,8 Гц, 2Н), 2,07 - 1,84 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (й, У - 1,5 Гц, 2Н), 7,71 (9,9 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,57 428 (9 -7,7 Гц, 2Н), 7,48 (ада, у - 7,6, 1,7, 0,68 Гц, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,12 (9, У - 2,5 Гц, 7Н), 3,86 (5, 6Н), 3,40 - 3,32 (т, 2Н), 2,54 - 2,32 (т, ЗН), 2,01 - 1,89 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (й, У - 3,6 Гц, 2Н), 7,71 (аадч, у -7,7,1,7,1,1 Гц, 2Н), 429 7,57(9-7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,52 (а, У - 3,6 Гц, 2Н), 4,18 - 4,06 (т, 7Н), 3,43 (5, 2Н), 3,40 - 3,32 (т, 2Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 2,04 -1,91 (т, 1Н), 1,57 - 1,48 (т, 2Н), 1,39 - 1,29 (т, 2Н).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОН 5 ГМО
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,53 (й, у - 4,2 Гц, 2Н), 7,72 (ада, 9 - 7,7, 2,6, 1,68 Гц, 2Н), 7,584, - 7,7 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,8 Гц, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,52 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,22 (5, 1Н), 4,11 (а, 9 -2,9 Гц, 6Н), 4,05 - 3,83 (т, 2Н), 3,36 (й, У - 8,4 Гц, 6Н), 2,52 -2,32 т, АН), 2,24 (5, 2Н), 2,04 - 1,90 (т, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (й, У - 4,2 Гц, 2Н), 7,72 (дай, у - 7,7, 3,0, 1,7 Гц, 2Н), 431 7,581, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,72 (8, У - 34,7 Гц, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 4,52 (9, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,11 (а, 9 - 2,5 Гц, 6Н), 4,08 - 3,75 (т, ЗН), 3,54 (5, 1Н), 3,37 (Ц, у - 12,6, 7,7 Гц, ЗН), 2,51 - 2,35 (т, ЗН), 2,14 (а, У - 34,6 Гу, 2Н), 2,02 - 1,91 (т, 1Н).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б 9,50 (5, 2Н), 9,25 (5, 2Н), 9,15 (5, 2Н), 8,60 (й, 9 - 5,6 Гц, 432 2Н), 7,78 (9, У - 7,5 Гц, 2Н), 7,68 - 7,65 (т, 2Н), 7,59 (й, У - 7,6 Гц, 2Н), 4,49 (5, ЗН), 4,31 (й,
У -6,0 Гц, 2Н), 4,05 (й, У - 3,68 Гц, 5Н), 3,97 (5, 2Н), 3,22 (5, 4Н), 2,29 (5,2Н), 2,21 (4,9 - 7,4, 6,5 Гц, ЗН), 1,82 (й, У - 8,4 Гу, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б 9,32 (5, ЗН), 9,15 (5, 2Н), 8,60 (а, У - 6,5 Гц, 2Н), 7,78 (0,9 - 433 7,8 Гц, 2Н), 7,69 - 7,65 (т, 2Н), 7,59 (й, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 5,77 (5, 5Н), 5,28 - 5,21 (т, 1Н), 448 (ад, - 13,6 Гц, 4Н), 4,041, -4,2 Гу, 7Н), 4,00 - 3,90 (т, 4Н), 2,26 - 2,14 (т, ЗН), 1,82 (й, У - 8,68 Гц, 2Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад4) б 8,52 (5, 2Н), 7,71 (ад, 9 -7,7,1,7 Гц, 2Н), 7,581, 9 - 7,6 434 Гц, 2Н), 7,48 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 4,48 (5, 4Н), 4,12 (5, 6Н), 3,85 - 3,73 (т, 2Н), 3,26 (а, У - 10,2, 6,4 Гц, 2Н), 244-226 (т, 6Н), 2,11 - 1,92 (т, 4Н), 1,90 - 1,73 (т, 2н
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад4) б 8,55 (5, 2Н), 7,74 (ад, у -7,7,1,7 Гц, 2), 760,9 7,7 495 Гц, 2Н), 7,51 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, АН), 4,14 (5, 7Н), 3,67 (ад, У - 10,2, 8,0
Гу, 1Н), 3,46 - 3,35 (т, 4Н), 3,27 (аа, У - 10,2, 6,5 Гц, 1Н), 3,10 - 2,95 (т, 1Н), 2,70 -2,56 т, 1Н), 2,56 - 2,40 (т, ЗН), 2,32 (аа, У - 16,9, 7,6 Гу, 1Н), 2,07 -1,91 (т, 1Н 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,50 (5, 1Н), 7,82 (9,9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,73 - 7,60 (т, 2Н), 436 |7,60 - 7,49 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 7,41 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 7,33 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,11 (з, ЗН), 4,08 (в, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,48 (5, 1Н), 7,88 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,69 (аа, У - 7,6,1,7 437 Гу, 1Н), 7,65 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,61 - 7,48 (т, 2Н), 7,46 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (ад, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,36 (й, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 4,57 - 4,21 (т, 10ОН), 4,11 (в,
ЗН), 4,08 (в, ЗН), 3,86 - 3,60 (т, 4Н), 2,95 - 2,67 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (5, 2Н), 7,72 (да, У - 12,1, 7,4
Гу, ЗН), 7,64 - 7,38 (т, 7Н), 4,77 (5, АН), 4,53 (5, 1Н), 4,15 (в, ЗН), 4,13 (в, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 9,00 (а, у - 43,2 Гц, 2Н), 8,15 (5, 2Н), 7,84 (5, 4Н), 7,74 - 440 17,64 (т, 2Н), 7,56 (й, У - 31,3 Гц, ЗН), 6,54 (5, АН), 4,55 (5, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 3,99 (5, 1Н), 2,88 (ад, У - 11,1, 6,4 Гу, ЗН), 2,17 (ід, У - 12,3, 6,5 Гц, 6Н), 1,87 - 1,67 (т, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, ацетонітрил-д3з) б 8,43 (5, 2Н), 7,71 (да, у - 7,7, 1,68 Гц, 2Н), 7,59, - 629 |7,7 Гц, 2Н), 7,50 (да, У - 7,6, 1,7 Гу, 2Н), 4,61 (т, 4Н), 4,37 (т, 2Н), 4,25 (т, ЗН), 4,03 (5, 6Н), 3,97 (т, ЗН), 1,52 (5, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а») б 8,50 (5, 1Н), 7,90 (9, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,70 (да, У - 7,7,1,7
Гу, 1), 7,67 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,55 (ї, У - 14,2, 7,7 Гц, 2Н), 7,47 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 630 |), 7,43 (ад, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,35 (0,7 - 2,7 Гц, 4Н), 4,11 (а, - 4,8 Гц, 6Н), 4,09 - 4,02 (т, 1Н), 3,26 (09, У - 6,2, 4,2 Гц, 2Н), 2,48 - 2,33 (т, ЗН), 1,98 - 1,86 т, 1Н).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,48 (5, 1Н), 7,89 (аа, У - 7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 - 7,61 (т, 631 2Н), 7,59 - 7,48 (т, 2Н), 7,48 - 7,38 (т, 2Н), 7,35 (0,9 - 7,5 Гц, 1Н), 4,72(а,9 -22,2 Гц, 2Н), 4,51 - 4,24 (т, 4Н), 4,09 (а, 9) - 5,0 Гц, 8Н), 3,28 - 3,18 (т, 2Н), 2,54 - 2,27 (т, 4Н), 2,02 - 1,83 (т, 1Н), 1,58 (з, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д») б 8,47 (5, 1Н), 7,89 (да, у - 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 - 7,61 (т, 2Н), 7,60 - 7,48 (т, 2Н), 7,46 (да, 9 - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,40 (ада, У - 7,6, 3,1, 1,7 Гц, 1Н), 632 | 7,35 (0, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,69 (5, 2Н), 4,54 (й, 9) - 64,1 Гц, 5Н), 4,34 (й, 9) - 2,5 Гц, 2Н), 4,24 (а,
У - 26,6 Гц, 2Н), 4,09 (а, У - 4,0 Гц, 7Н), 4,08 - 4,03 (т, 1Н), 3,28 - 3,19 (т, 2Н), 2,48-2,28 т, ЗН), 1,98 - 1,87 (т, 1Н), 1,85 (в, ЗН).
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дз) б 8,48 (5, 1Н), 7,89 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 - 7,62 (т, 2Н), 633 7,61 - 7,50 (т, 2Н), 7,44 (ада, 9 - 20,5, 7,6, 1,68 Гц, 2Н), 7,36 (й, у - 7,5 Гц, 1Н), 4,74 (5,2Н), 4,49 (5, АН), 4,34 (а, 7 - 2,6 Гц, 2Н), 4,10 (а, У - 4,6 Гц, 7Н), 4,05 (д, У - 6,5 Гц, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,29 - 3,16 (т, 2Н), 2,80 (з, 2Н), 2,50 - 2,29 (т, ЗН), 2,01 - 1,84 (т, 1Н).
Таблиця 2
МИТР ППО 2 ГУ а 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,56 (5, 2Н), 7,75 (ай, у - 7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (ї, У - 7,6
Гц, 2Н)У, 7,51 (ай, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,70 (5, АН), 4,14 (5, 6Н), 3,92 (ї, У - 11,0 Гц, 4Н), 3,73 - 3,53 (т, 8Н), 3,45 (д, у - 9,9 Гц, 2Н), 3,25 (й, у - 11,9 Гц, 2Н), 2,28 - 2,14 (т, 2Н), 2,08 (ад,
У - 13,2, 11,0 Гц, 2Н).
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 8,54 (5, 1Н), 7,90 (а, у) - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (да, у - 7,6,1,7
Гц, 1Н), 7,68 (ай, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (ї, 3 - 7,9 Гц, 1Н), 7,54 (а, у - 7,7 Гц, 1Н), 7,49 вав | (аа, у - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,44 (да, У - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,39 (40, У - 7,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,61 (й, У - 9,5 Гц, 2Н), 4,55 - 4,41 (т, 4Н), 4,33 (4й, У - 10,7, 6,2 Гц, 1Н), 4,18 (аї, У - 18,4, 9,3 Гц, 5Н), 4,10 (й, У - 1,3 Гц, ЗН), 2,94 (др, у - 26,4, 8,7 Гц, 2Н), 1,18 (й, У - 23,4 Гц, 13Н), 0,94 - 0,79 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) 5 8,54 (5, 1Н), 7,90 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (да, 9 - 7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,68 (ай, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,591, - 7,7 Гц, 1Н), 7,55 (ї, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (ад, 636 9 - 7,6,1,7 Гц, 1), 7,45 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (й, 9 - 7,5 ГЦ, 1Н), 4,71 (5, 2Н), 4,63 (5,
АН), 4,51 (ар, у - 6,3, 3,0 Гц, ЗН), 4,41 (д, у - 12,2, 11,4 Гц, 6Н), 4,11 (5, ЗН), 2,56 (4, у - 23,8, 7,6 Гц, 4Н), 2,48 - 2,34 (т, 4Н), 1,02 - 0,78 (т, 4Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,54 (5, 1Н), 7,91 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (да, -7,7,1,7 637 | Гц, 1Н), 7,68 (аа, 3 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,64 - 7,56 (т, 1Н), 7,54 (й, у - 7,6 Гу, 1Н), 7,49 (ад, У -7,6,1,8 Гц, 1Н), 7,44 (ай, У - 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (й, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,70 (5, 2Н), 4,64 - 4,44 (т, АН), 4,35 (з, БН), 4,11 (з, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 2,77 (з, ЗН), 0,96 - 0,74 (т, 2Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,59 (5, 1Н), 7,92 (а, 3 - 7,6 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9 -7,7,1,7
Гц, 1Н), 7,69 (ай, У - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,60, - 7,7 Гц, 1Н), 7,55, 3 - 7,7 Гц, 1Н), 7,50 (да, вав 13-77, 1,7 Гу, 1Н), 7,45 (да, 3 - 7,6, 1,7 Гу, 1Н), 7,39 (д, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,53 (д-61, 3,2
Гц, 1Н), 4,48 (й, У - 41 Гц, 2Н), 4,37 (й, У - 2,6 Гц, 2Н), 4,12 (5, 5Н), 3,47 - 3,35 (т, 2Н), 3,29 - 3,17 (т, 2Н), 2,54 - 2,25 (т, 6Н), 1,96 (йдаа, - 18,9, 11,6, 6,1, 3,2 Гц, 2Н), 0,94 - 0,77 (т, 5Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,54 (5, 1Н), 7,91 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (да, -7,7,1,7
Гц, 1Н), 7,68 (ай, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (дб, у - 15,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,49 (ай, у - 7,6, 1,7 Гц, вза |1Н), 7,45 (йд, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (й, У - 7,5 Гу, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 414 (5,
ЗН), 4,12 (5, ЗН), 3,93 (р, у - 7,8 Гц, 1Н), 3,64 (ай, у - 10,2, 8,0 Гц, 1Н), 3,31 - 3,26 (т, 1Н), 3,21 (ай, У - 10,1, 6,6 Гц, 1Н), 3,07 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,02 - 2,91 (т, 1Н), 2,75 - 2,63 (т, 2Н), 2,58 (ад, у - 16,8, 8,8 Гц, 1Н), 2,53 - 2,40 (т, 2Н), 2,26 (да, У - 16,8, 7,8 Гц, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,55 (5, 1Н), 7,91 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (да, -7,7,1,7
Гц, 1Н), 7,68 (ай, у - 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (дб, у - 15,6, 7,7 Гц, 2Н), 7,49 (ад, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н)У, 7,44 (ай, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (й, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,49 (й, У - 5,8 Гц, 2Н), 4,43 (ід, У 640 )-4,6,2,2 ГЦ, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 4,14 (5, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 3,70 - 3,58 (т, 2Н), 3,31 - 3,26 (т, 1Н), 3,22 (ай, У - 10,2, 6,6 Гц, 1Н), 2,97 (4, У - 15,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,58 (ад, У - 16,9, 8,8 Гц, 1Н), 2,34 - 2,23 (т, 1Н), 2,18 (дав, У - 12,4, 8,3, 3,9 Гц, 1Н), 2,11 - 1,89 (т, 2Н), 1,89 - 1,80 т, 1Н), 1,80 - 1,66 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 7,97 - 7,78 (т, 2Н), 7,78 - 7,52 (т, АН), 7,52 - 7,34 (т, 2Н), 4,61 - 4,32 (т, 6Н), 4,29 (в, ЗН), 4,18 (5, 4Н), 4,12 (в, ЗН), 2,64 - 2,32 (т, АН). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 7,97 - 7,78 (т, 2Н), 7,73 - 7,52 (т, АН), 7,50 - 7,31 (т, 2Н), 4,51 (а, У - 28,6 Гц, 2Н), 4,32. - 4,02 (т, 14Н), 1,56 (5, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,84 (5, 1Н), 7,92 (а, 3 - 7,6 Гц, 1Н), 7,84 (да, У -7,7,1,7
Гц, 1), 7,74 - 7,50 (т, 4Н), 7,46 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (й, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,60 (ааа, 643 )- 11,3, 7,9,6,2 Гц, 1Н), 4,37 (й, У - 2,8 Гц, 2Н), 4,34 - 4,21 (т, ЗН), 4,18-4,03 (т, АН), 3,75 (да, У - 11,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,28 (да, У - 6,2, 4,0 Гц, 2Н), 2,51 - 2,30 (т, ЗН), 2,01 - 1,83 (т, 1НУ, 1,52 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,84 (5, 1Н), 7,92 (а, 3 - 7,6 Гц, 1Н), 7,84 (да, у - 7,7, 1,8
Гц, 1Н), 7,75 - 7,50 (т, 5Н), 7,51 - 7,30 (т, 2Н), 4,60 (ада, У - 11,5, 7,9, 6,3 Гц, 1Н), 4,37 (а, У 644 )- 2,8 Гц, 2Н), 4,36 - 4,22 (т, ЗН), 4,16-4,02 (т, 4Н), 3,75 (й, У - 11,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,28 (49, У -6,2, 4,0 Гц, 2Н), 2,52 - 2,31 (т, ЗН), 1,94 (да, У - 8,8, 5,4, 2,9 Гц, 1Н), 1,52 (й, У - 6,3 Гц, зн). 1Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 7,92 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,84 (ад, у - 7,7, 1,8 645 | ГЦ, 1Н), 7,74 - 7,50 (т, 4Н), 7,51 - 7,32 (т, 2Н), 4,37 (а, У - 2,8 Гц, 2Н), 4,29 (5, ЗН), 4,21- 3,99 (й, У - 19,3 Гц, 8Н), 3,29 - 3,23 (т, 2Н), 2,53 - 2,30 (т, ЗН), 2,02. - 1,82 (т, 1Н).
Таблиця 2 ме! 001 ЯМР 11111111 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,85 (ай, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,76 (аа, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,45 (т, 4Н), 4,57 (ад, У - 16,5, 4,2 Гц, ЗН), 4,34 - 4,21 (т, 4Н), 4,17-4,06 (т, 4Н), 3,75 (аа, у - 11,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,37 (Її, У - 5,6 Гц, 2Н), 2,57 - 2,32 т, ЗН), 2,09 - 1,85 (т, 1Н), 1,52 (а, У - 6,4 Гц, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,84 (5, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 7,85 (49, У - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 647 7,76 (аа, у - 7,7,1,8 Гц, 1Н), 7,72 - 7,40 (т, АН), 4,67 - 4,48 (т, ЗН), 4,38 - 4,22 (т, 4Н), 4,15 (5, 4Н), 3,75 (ай, У - 11,7, 8,0 Гц, 1Н), 3,37 (Її, У - 5,7 Гц, 2Н), 2,58 - 2,32 (т, ЗН), 2,08 - 1,87 т, 1), 1,52 (а, У - 6,4 Гу, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,55 (й, У - 11,6 Гц, 2Н), 7,74 (й, у - 7,7, 2,0 Гц, 2Н), 7,61 648 | (4,9 - 7,7, 1,3 Гц, 2Н), 7,51 (а, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,62 - 4,33 (т, АН), 4,20-4,07 (т, 7Н), 3,93 - 3,73 (т, 1Н), 3,69 - 3,51 (т, 2Н), 3,37 (49, У - 6,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,59 - 1,52 (т, 11Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,51 (5, 1Н), 8,24 - 8,13 (т, 1Н), 7,88 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,79 - 7,36 (т, 6Н), 4,82 - 4,24 (т, 12Н), 4,16 (а, У - 11,4 Гу, 6Н), 2,69 - 2,29 (т, 8Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад) б 8,52 (5, 1Н), 8,21 - 8,09 (т, 1), 7,72 (да, 9 - 74,21 Гц, 650 |), 7,67 - 7,52 (т, 2Н), 7,52 - 7,36 (т, ЗН), 4,81 - 4,25 (т, 12Н), 4,15 (й, У - 4,4 Гц, 6Н), 2,69 - 2,35 (т, 11Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,51 (5, 1Н), 8,16 (9, у - 7,2, 3,1 Гц, 1Н), 7,72 (да, у - 74, 651 12,0 Гу, 1Н), 7,66 - 7,51 (т, 2Н), 7,51 - 7,36 (т, ЗН), 4,80 - 4,07 (т, 18Н), 3,87-3,64 (т, 4Н), 2,82 (9, У - 34,6 Гу, 4Н), 2,53 (5, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 7,73 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (да, - 7,7, 1,7 Гц, 1), 7,591, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,54 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (да, У - 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,43 652 |(аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 4,60 - 4,50 (т, 2Н), 4,42 (4,9 -6,7 Гц, 1Н), 4,38 - 4,28 (т, 2Н), 4,15 (5, 4Н), 4,10 (а, У - 2,0 Гу, ЗН), 3,42 - 3,35 (т, 2Н), 3,28 (т, ЗН), 2,81 - 2,66 т, 2Н), 2,52 (5, ЗН), 2,50 - 2,38 (т, ЗН), 2,27 - 2,19 (т, АН), 2,04 - 1,94 (т, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 7,73 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,65 (да, - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,594, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,54 (І, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,43 653 | (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,55 (1,9) -2,0 Гц, 4Н), 4,43 (8, У - 24,3 Гц, 2Н), 4,22 (5, 1Н), 4,17 (5, 1Н), 4,15 (т, 4Н), 4,10 (5, ЗН), 3,41 - 3,35 (т, 2Н), 2,55 (5, ЗН), 2,51 - 2,36 (т,
ЗН), 2,06 - 1,93 (т, 1Н), 1,87 (з, ЗН). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай) б 8,56 (5, 1Н), 7,73 (аа, 9 - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,67 (да, у - 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,594, 9 -7,7 Гц, 1Н), 7,54 (9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,49 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 654 | (аа, 9 - 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,55 (й, У - 3,9 Гц, 2Н), 4,15 (5, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 4,09 (в, 1Н), 4,02 - 3,83 (т, 1Н), 3,76 (в, 7Н), 3,62 - 3,50 (т, 1Н), 3,43 - 3,35 (т, ЗН), 2,57 (8, ЗН), 2,53 (5, 1Н), 2,52 - 2,36 (т, ЗН), 2,21 (5, 1Н), 2,10 -1,91 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,56 (5, 1Н), 7,73 (да, у - 7,7,1,8 Гц, 1Н), 7,67 (ад, У - 7,7, 1,68 Гц, 1), 7,591, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,54 (9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,49 (да, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 655 (аа, 9 - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,57 (9, У - 3,0 Гц, 2Н), 4,55 (й, У - 4,0 Гц, 2Н), 4,28 (а,
У 2 11,6 Гу, 1Н), 4,15 (т, 4Н), 4,11 (5, ЗН), 3,88 (Її, У - 9,7 Гц, 1Н), 3,37 (т, ЗН), 3,15(р,У - 1,6 Гу, 1Н), 3,08 (й, У - 11,7 Гц, 1Н), 3,00 (ї, У - 10,6 Гц, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,52 - 2,32 (т,
ЗН), 2,08 (а, у - 9,9 Гц, 1Н), 2,05 - 1,87 (т, 2Н), 1,79 (5, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,54 (5, 1Н), 7,92 (9, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,73 (да, у - 7,7, 1,7
Гц, 1), 7,591, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (0,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (ай, у - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 656 |(аа, У - 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 (9, У - 7,5 Гц, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,43 - 4,32 (т, ЗН), 4,14 (в, ЗН), 4,12 (5, ЗН), 4,11 - 4,05 (т, 1Н), 3,31 - 3,23 (т, 2Н), 2,72 (ар, У - 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 2,51 - 2,33 (т, ЗН), 2,33 - 2,16 (т, 4Н), 2,01 - 1,87 (т, 1Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,51 (5, 2Н), 7,73(т, 2Н), 7,59 (ї, У - 7,6 Гц, 2Н), 7,50 (аа,
У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,78 (5, 6Н), 4,69 - 4,19 (т, 6Н), 4,13 (5, 6Н), 4,08 (в, 4Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (да, 9 - 5,3, 0,7 Гц, 2Н), 7,72 (а, у -7,7,1,7, 0,8 Гц, 658 2Н), 7,58 (НУ - 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (а, У - 7,6, 1,8, 0,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,45 (т, 4Н), 4,12 (а, у - 0,7 ГЦ, 7Н), 3,54 - 3,38 (т, 5Н), 3,38 - 3,27 (т, 6Н), 3,04 - 2,91 (т, 2Н), 2,52 -2,91 т, БН), 2,05 - 1,86 (т, ЗН).19Е ЯМР (376 МГц, метанол-а4) 6 -77,75. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ай4) б 8,53 (Ї, У - 0,68 Гц, 2Н), 7,72 (аа, у - 7,6, 1,6, 0,8 Гц, 2Н), 7,58 (19, 9 - 7,6, 0,7 Гц, 2Н), 7,48 (ай, У - 7,7, 1,5 Гц, 2Н), 4,60 - 4,46 (т, 4Н), 412(а4,9-0,7 659 Гу, 6Н), 3,40 (даа, 9 - 12,6, 5,7, 3,2 Гц, 1Н), 3,39 - 3,28 (т, ЗН), 3,33 - 3,20 (т, Н), 3,19 (аа,
У - 12,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,57 (дай, У - 17,2, 5,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,52 - 2,33 (т, 4Н), 2,17 (да, о - 17,3, 10,8 Гц, 1Н), 2,07 (9, У - 13,7 Гц, 1Н), 2,03 -1,90 (т, 1Н), 1,59 (аа, у - 17,0, 11,2, 5,6
Гц, 1Н).19Е ЯМР (376 МГц, метанол-й4) б -77,73 (й, У - 2,3 Гц).
Таблиця 2
ВИГТЕ ПОЛОН 5 ГТ НО 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (а, У - 0,6 Гц, 2Н), 7,72 (дай, 9 - 7,6, 1,7, 0,6 Гц, 2Н), 7,58 (19, У - 7,6, 0,6 Гц, 2Н), 7,48 (ада, 9 - 7,6, 1,7, 0,6 Гц, 2Н), 4,51 (5, 4Н),4,12(а4,9-0,7
Гц, 6Н), 3,45 - 3,14 (т, 5Н), 2,57 (ада9, у) - 17,3, 5,2, 1,9 Гц, 2Н), 2,40 (1, 7 - 11,3 Гу, 2Н), 2,17 (аа, У - 17,2, 10,68 Гц, 2Н), 2,12 - 2,02 (т, 2Н), 1,59 (ай, У - 13,2, 11,1, 5,6 Гц, 2Н)19Е
ЯМР (376 МГц, метанол-ав4) б -77,84. 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,52 (а, У - 0,7 Гц, 2Н), 7,72 (ааа, у - 7,7, 1,7, 0,7 Гц, 2Н), 7,58 (4,9 - 7,7, 0,7 Гу, 2Н), 7,48 (даа, 9 - 7,6, 1,8, 0,7 Гц, 2Н), 4,60 - 4,45 (т, 5Н), 4,12 (а, 661 |- 0,7 Гц, 6Н), 3,52 - 3,36 (т, 9Н), 3,30 (р, у - 1,7 Гу, 5Н), 2,98 (ай, У - 10,5, 8,8, 6,9 Гц, ЗН), 2,49 - 2,35 (т, ЗН), 2,05 - 1,86 (т, ЗН). Звіт про мультиплет 19Е ЯМР (376 МГц, метанол- а4) 6 -77,63- -77,74 (т), -77,76, -77,77 - -17,95 (т).
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-дз) б 8,48 (5, 1Н), 8,33 (9, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,66 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,56(9 7,7 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9 - 7,7 Гу, 1Н), 7,45 (й, ) - 1,9 Гц, 1Н), 7,42 (5, 1Н), 7,30 662 | (а, 9) - 7,4 Гу, 1Н), 4,69 (5, ЗН), 4,68 (5, 2Н), 4,62 (5, 2Н), 4,49 (5, 1Н), 4,44 (5, 2Н), 4,26 (5, 1Н), 4,15 (5,1Н), 4,11 (9,9 -1,9 Гц, 4Н), 4,08 (5, ЗН), 2,16 (5, 4Н), 2,03 (8, У - 1,9 Гц, 2Н), 1,86 (5, 8Н). 1ТН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,53 (5, 2Н), 7,72 (да, у -7,7,1,7 Гц, 2), 7,58(,9-7,7 663 Гу, 2Н), 7,48 (да, У - 7,6, 1,7 Гц, 2Н), 4,69 (5, АН), 4,11 (5, 6Н), 3,90 (й, У - 15,1 Гц, 4Н), 3,61 (5, 1Н), 3,41 (а, у - 9,7 Гц, 4Н), 3,00 (а, У - 10,1 Гц, 1Н), 2,72 (а, У - 481 Гц, ЗН), 2,27 (8,9 - 35,2 Гц, ЗН), 1,95 (5, 6Н), 1,81 (а, У - 16,7 Гц, 2Н).
Біологічний приклад 1:
Біохімічний аналіз міжбілкової взаємодії РО-1/РО-І1 та СТ А/СО80
Сполуки тестували у біохімічних аналізах міжбілкової взаємодії, щоб визначити, чи здатні вони специфічно блокувати взаємодію між позаклітисними доменами РО-1/РО-11 або
СТІ А/СО80. Зв'язування білкових пар вимірюють з використанням платформи Аптрійієа
Гитіпезсепі Ргохітйу Нотодепеои5 Аззау (АГРНА) на основі гранул. Зв'язування кожної пари білків приводить до близькості донорних та акцепторних гранул, що приводить до збільшення сигналу у АГРНА. Порушення міжбілкової взаємодії з досліджуваною сполукою приводить до зниження сигналу у АГ РНА. Аналізи проводять у 25 мМ Нерез (рН 7,4), 150 мМ Масі, 3,4 мМ
ЕОТА, 0,005 95 Тмееп 20 та 0,01 95 ВЗА. Кінцева концентрація білку у аналізах складала 0,3 нм (РО-І1 з Ніб-міткою), 2,5 нМ (біотинільований Ес-РО-1), 1 нМ (СТГ А4 з Ніз-міткою) та 1 нм (біотинільований СО80). Після закінчення часу реакції у аналізі, що дорівнює 60 хвилинам, при 25"7С вимірювали зв'язування з додаванням 20 мкг/мл акцепторних гранул для аналізу АГРНА (покритих анти-Ніїх) та 20 мкг/мл донорних гранул для аналізу АГРНА (покритих стрептавідином). Значення ІСво розраховували на основі апроксимації кривих доза-відповідь чотирипараметричним рівнянням. Репрезентативні дані приведені нижче у таблиці 3.
Таблиця З ен | 9 тиббня | Ж юцббняв
РО-ГІ1-РО!1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) РО-Г1-РО1 (нм) 6 ЇЇ юю 0099 гФ 8 ЇЇ ющ 0590 ДЖ 9 | ющ 0490
Пе вштю | 9 есбблня | | хвою
РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) 60 | 0140 66 | (Об (Ки) 68 | (0403 щ жюк 69 | 2622 «( 80 | 0360 86 | 3050 89 | 026. 90 | 056 96 | 1495 щЩ Кф 98 | 0647 89 | (БА
Пе Гвобн | Гм оббн я РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм)
пе Гвшбю| ж сб | | ж вою
РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) 54 | (ГО се обню | ж цббнн | ж юцібняв
РО-ГІ1-РО!1 (нм) РО-І1-РО1 (нм) РО-Г1-РО1 (нм) 557 | - 009...:КК 600 | 0064. 606 | ДК 0077 609 | .-/( 0079 Ж ЯмО 660 | --.рюрДр035
Наведені вище дані демонструють, що сполуки відповідно до даного винаходу у цілому ефективні при блокуванні взаємодії РО-1/РО-І 1.
Репортерний аналіз РО-1/РО-І1 за допомогою МЕАТ:
Сполуки тестували у функціональному репортерному аналізі зі спільним культивуванням, у якому опосередкована ТСЕ активність МЕАТ інгібується взаємодією РО-1 з РО-І1. Блокування взаємодії РО-1/РО-І1 порушує опосередковане РО-1 зниження передачі сигналів ТОК та значно збільшує МЕАТ-опосередковану транскрипцію люциферази. Спочатку клітини СНО, які експресують поверхнево-зв'язані антитіла до СОЗ та РО-Ї 1 (штучні антигенпрезентуючі клітини, аАРОС-РО-І1), висівали на ніч. Клітини «игКкаї, які надекспресують РО-1 та експресують конструкцію люциферази під контролем МЕАТ, розбавляли середовищем для аналізу КРМІ (ЕРМІ 1640 з 2 95 ЕВ5), змішують зі сполуками та відразу ж висівають на моношар ааАг4РС-РО-1 1.
Потім спільну культуру інкубують впродовж б годин при 37 "С. Люциферазну активність оцінюють шляхом додавання реагенту ОМЕ-СІо та вимірювання люмінесценції за допомогою планшет-рідеру. Значення ІСво розраховують на основі апроксимації кривих доза-відповідь чотирипараметричним рівнянням (таблиця 4).
Біохімічний аналіз міжбілкової взаємодії РО-І 1/РО-І1 у відношенні димеризації:
Сполуки тестували у біохімічних аналізах міжбілкової взаємодії, щоб визначити, чи здатні вони специфічно димеризувати позаклітинні домени РО-1. Димеризацію білків (РО-І1 з Нів- міткою та РО-І1 з ЕГАсС-міткою) вимірюють з використанням платформи Атрійеа І итіпезсепі
Ргохітйу Нотодепеои5 Абзау (АЇРНА) на основі гранул. Димеризація РО-11, викликана сполукою, приводить до близькості донорних та акцепторних гранул, що приводить до збільшення сигналу у АЇРНА. Аналізи проводять у 25 мМ Нерез (рН 7,4), 150 мМ Масі, 3,4 мМ
ЕОТА, 0,005 95 Тмееп 20 та 0,01 95 ВЗА. Кінцева концентрація білку у аналізах складала 0,5 нм (РО-І1 з Ніз-міткою) та 0,5 нМ (РО-І1 з ЕГАсС-міткою). Після закінчення часу реакції у аналізі, що дорівнює 2 годинам, при 25"С додавали 20 мкг/мл (кінцева концентрація для аналізу) акцепторних гранул для аналізу АГРНА (покритих антитілом до Ні) та інкубували впродовж 60 хвилин при 25 "С. Зв'язування вимірювали після заключної б0-хвилинної інкубації з 40 мкг/мл (кінцева концентрація для аналізу) донорними гранулами для аналізу АГРНА (покритих антитілом до ЕБГАС). Значення АСво розраховували на основі апроксимації кривих доза- відповідь чотирипараметричним рівнянням (таблиця 4).
Таблиця 4 ом |Оюдимерутм! дюдиферям | | М (АСюлимеруРе! лодкферази 1 | 24033 | 66 2 | ющю2026 | 9 | 32508 | 68 6 | 30557 | 126 8 | 64447 | 52 98 | 60765 | 375 717 | 40839... | .-./ и 99 Ж 60 | 26045 | 5 66 | 3064 | 177 24 | 338833 | 89 г 68 | 76942 | 50000 69 | 14891 | 500 75.| юю тз3я4 | 606 ( 80 | 481,52 | 286 Щ-Б ож оядимеруРос поцеферави | | М (АсндимеруРОс поциферави 86 | 10000 /77750000. | |) 7142) 44464 | 86 ДФ 89 | 98405 2 ЮЩщ | 145 80 | .ю45979 | щ 90 щ(м 82 | 100001 906 2 96 | 61553 | 10199 2Щ 98 | 4099924. .ЮюЮю296 895 | 69466 568 щ Вп 159 | 24249 | юю 86 ж юКми(( лво | 25743 | .-.ЮюЮ98 г Ф (зИ лваг | 22019 17777160 7175 | 30881789 2 щ ( 7123 | 1624 | Б 66: 7125 | 75808.4.Й1.Й0 96 Ж " 7126 | 14937. | .ЙЮюЮюЮюж89 2 565жфюжк ло | 36276 17771790 2 7187 | 4283 | 68 ож оядимеруРос поциферави | | Ме ІАснднмеруРс поциферави 217 | 29545 | 98 228 | 33706 | 96 ом оядимеруРос поцжферави | | Ме (АсндимеруРс пюциферави 87 | 42353 | щ 68 зво | 90367 | -.ЮюЮюЮЙ86 Ж з | 71154 | .-Ю/Й98 2. 399 | 58 | 60 г Ф«Е 345 | 42304 | 80 403 | 22308 | -:|: 68 ( 408 | 24575 | 89 409 | 27642 | 68 355 | 33638 | 68 358 | 44556 | .ЙЮООРВО ож оядимеруРос поциферави | | М ІАснднмеруРс поциферави 4256 | 46554 | 98 498, 179903 | щ 80 г Ф | за 177771711789 2 58 | 19302. .ЮюЮюЮюЮю.80 2. 51 | 198559.4юЮДЖф5ЮмК 60 г 453 | 20868 щЩ | 98 56 | 27785 | 68 467 | 29302 | ЦБ 90 532 | 27156 | -:: 68 Ж мК ч 535 | 15647... | ЮЙЮЙБМ 60. 536 | 23437 | .-.ЮК99 ж ж ККГС 477 | 39347 | -.Й66 | 155381 щ55501,.ЙЖ| 5 Бжю»юЮюЙКрун998 (
ом оядимеруРос поцжферави | | Ме АсжднмеруРс пюциферави
Би | 34559... | .ЮЙЮЙМХ| 80 ЖД Г 58 | 17483. | .ЙЮюЮюЮюЙжв0 | 18942 | ..ЮюЮю99 2 щ Б( 600 | 13766 | ..ЮюЮюЮюЮю34 2 щ мР 5 | 39357777 ю96 | | 6051 25604. | 60 г ДФщ.-«6с'" 606 | 203659... .ЮюЮюЮюЮю74 6в0е | 3962156 559 | 26143 | 66 616 | 188586 | 60 ( 563 | 5ІБОЄ | 98 4 щ кв « 565 | 32642 | 90 5 25953 | 96 24
Ба | 30789 799 2 щ КК ом |юдимерурсіи! людкрераи | 0 Ме (АСюдиюеруРО лодиферази 660 | 663,58. | -:(39
Біологічний приклад 2:
Активність сполуки 139 іп міо у відношенні НВМ-специфічних Т-клітин з МНПК пацієнтів з хв
У цьому прикладі показана дія сполуки 139 на функцію НВМ-специфічних Т-клітин у мононуклеарних клітинах периферичної крові, отриманих від пацієнтів з хронічним гепатитом В (ХГВ). Повідомлялось, що інгібування взаємодії між рецептором програмованої смерті 1 (РО-1) та його лігандом (РО-Ї1) за допомогою специфічних моноклональних антитіл посилює противірусну функцію НВМ-специфічних Т-клітин. У цьому дослідженні була оцінена здатність описаного у даному документі інгібітору РО-Ї1 (тобто сполуки 139) посилювати функції НВМ- специфічних Т-клітин у мононуклеарних клітинах периферичної крові (МНПК), виділених від пацієнтів з хронічним гепатитом В (ХГВ). МНПК від пацієнтів з ХГВ обробляли впродовж 6 днів сполукою 139 або ДМСО у присутності корових пептидів НВМ з наступною повторною стимуляцією впродовж 16 годин перед аналізом СО8" та СО4- Т-клітин за допомогою проточної цитометрії. У порівнянні з контролями, обробленими ДМСО, обробка сполукою 139 збільшувала відсоток інтерферону-у (ЕМ-у)" СО8 Т-клітин у 2,5 рази (р - 0,01) та ІЕМ-у" Са» Т-клітин у 2,5 рази (р - 0,003). Сполука 139 також значно збільшувала експресію гранзиму В (СгВ) у НВМ- специфічних СО8- Т-клітинах у 1,2 рази (р - 0,015) та у СО4- Т-клітинах у 1,8 разів (р - 0,045).
Збільшення продукції ІЕМ-у та сзг(В у СО8: Т-клітинах після обробки сполукою 139 було порівнянним з таким, індукованим дурвалумабом, доступним на ринку моноклональним антитілом до РО-1 1. Ці дані демонструють, що сполука 139 посилює противірусну функцію НВМ- специфічних СО8: та СО4- Т-клітин від пацієнтів з ХГВ іп міо до ступеню, порівнянного з моноклональними антитілами до РО-І 1.
Матеріали та методи
Сполуки
Сполуку 139 розчиняли у 100 95 ДМСО для приготування 10 мМ вихідного розчину та зберігали при -20 "С. АБ до РО-І1 дурвалумаб було вироблено та очищено у Ойеай 5сіепсе5. У всіх аналізах сполуку 139 оцінювали у дозі 650 нМ, що являє собою концентрацію, що у 2 рази перевищує значення ЕС»ео, визначене у аналізі поліклональної активації крові людини.
Зо Дурвалумаб (дигма) використовували у концентрації 10 мкг/мл, як у раніше опублікованих дослідженнях (Вопі еї аї. У Мігої, 2007; 81(8); 4215-4225).
Цільна кров від донорів з ХГВ
Донори з ХГВ були надані СУМ ГаррРго, ГІ С (Сан-Франциско, Каліфорнія), МТ Стоир, Іс. (Ван-Найс, Каліфорнія) та Віоїмт (Вестбері, Нью-Йорк). Цільну кров збирали у донорів з ХГВ у пробірки з К2 ЕДТА (Весіоп ОісКіпхоп, Франклін Лейкс, Нью-Джерсі) та відправляли терміновою доставкою у Сйеай Зсіепсе5, Іпс. МНІК із зразків крові виділяли у Сйеай Зсієпсе5 з використанням протоколу, описаного нижче. У таблиці 5 узагальнена реактивність 5-антигену
НВМ (НВЗАЗ) та е-антигену НВМ (НВедо), а також демографічні дані для пацієнтів з ХГВ у цьому дослідженні.
Таблиця 5
Демографічні дані пацієнтів з ХГВ. о Ідентифікаційний Медонора | НВвАд | НВело | Вік | СтатьЙ!Й? 11111111 -1171111155 | ч 8111111111171111111ж1 | нд. | 36 | ж 41111111 -17111116 | ч
Таблиця 5
Демографічні дані пацієнтів з ХГВ. о Ідентифікаційний Медонора | НВвАд | НВело | Вік | СтатьЙ!Й? 000611111111111171111111ж1 | нд. | 67 | ж яю -1ї15 | ж 81111115 1 ч 8111-1141 ж 01111111 -1171111116 1 ч яю -17111148 | чі ла 11111111 -111115 | ЮЩ ч о 11027141111111117111111я1 | нд. | 480 | 2 ч н.д. - немає даних
Аналізи
Виділення МНПК з цільної крові
МНІК виділяли з цільної крові з використанням стандартного градієнту РісоПе Радиє.
Коротко, 25-30 мл крові акуратно наливали поверх 15 мл розчину Рісо? Радиє Ріив (СЕ
Неанйсаге, Чикаго, Іллінойс) у 50 мл пробірку типу РаЇсоп та центрифугували у АПедга Х-148 (ВесКтап СошйКег, Індіанаполіс, Індіана) при 520 д впродовж 20 хвилин при 2570. Шар мононуклеарних клітин двічі промивали промивним буфером для МНПК (середовище КРМІ 1640-СІшамаАХ-Ї (Іїє Тесппоіодіе5, Карлобад, Каліфорнія)) з додаванням 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (ЕВ5; Нусіопе, Логан, Юта). Потім клітини центрифугували при 520 у впродовж 5 хвилин та лізували еритроцити (КВС) впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі з використанням буферу для лізису еритроцитів (еВіозсіепсе, Сан-
Диего, Каліфорнія). Після заключної промивки промивним буфером для МНПК клітини повторно суспендували у середовищі для культивування клітин, що складається з культурального середовища КРМІ 1640 з добавкою 25 мМ НЕРЕБ5 (Ше Тесппоїодіе5), 100 од/мл пеніциліну/стрептоміцину (Зідта АїЇйгісй, Сент-Луї, Міссурі), їх замінних амінокислот (І їе
Тесппоодіе5, Карлобад, Каліфорнія), 10 95 ЕВ5 та 20 од/мл інтерлейкіну-2 (ІІ -2) (Мінепуї Віоїес,
Саннівейл, Каліфорнія) до визначення числа та життєздатності клітин з використанням трипанового синього (МУК, Раднор, Пенсильванія) методом виключення барвнику. РВМС або далі використовували для аналізу розмноження Т-клітин, або перед подальшим використанням піддавали кріоконсервації у 10 95 ДМСО у ЕВ5.
Аналіз 7-денного розмноження та вторинної імунної відповіді СО8" та СО4-Т-клітин
МНПК висівали по 2-4х105 клітин/лунку у 96-лункові круглодонні планшети (Сопіпд, Нью-
Йорк). Пул 15-мерних пептидів, що перекриваються, з 11-амінокислот (амкю), що охоплюють всю послідовність корового білку НВУ, додавали у концентрації 100-300 нг/мл у присутності 650 нм сполуки 139, або 10 мкг/мл дурвалумабу, або еквівалентного об'єму ДМСО (5ідта Аїагісй).
МНПК інкубували впродовж 7 днів при 37 "С з 5 95 СО» у інкубаторі із зволоженою атмосферою.
Через 4 дні у середовище для культивування клітин (як описано вище) додавали свіже середовище, що містить 1-2 (без пептидів, сполуки 139 або дурвалумабу). На 6 день РВМС
Зо повторно стимулювали додаванням 100-300 нг/мл корових пептидів НВМ або ДМСО. Сполуку 139 або дурвалумаб також додавали під час повторної стимуляції. Для інгібування транспорту білків у кожну лунку додавали розчин 1 мкг/мл брефельдину А (5ідта). Після інкубації впродовж ночі клітини обробляли для аналізу методом імунофарбування та проточної цитометрії, як описано у даному винаході.
Імунофарбування та проточна цитометрія
Після повторної стимуляції впродовж ночі пулом пептидів та сполукою 139 або дурвалумабом МНІК осаджували центрифугуванням на 7 день та двічі промивали РВ5.
Промиті клітини повторно суспендували у барвнику Гіме/)еай Адциатіпе (Іпмігодеп) у відповідності з інструкціями виробника для визначення життєздатності клітин методом проточної цитометрії. Зафарбовані Гіме/Оеаа Адиа МНІК двічі промивали буфером для фарбування ЕРАС5 (1 95 ЕВЗ у РВ5), а потім інкубували з 50 мкл блокуючого Ес реагенту (ВО
Віозсіепсе5, Франклін Лейкс, Нью-Джерсі) впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі. Суміш антитіл (50 мкл/лунку), описану у таблиці 6, додавали до блокуючого розчину для фарбування поверхневих антигенів, та РВМС інкубували з антитілами впродовж 40 хвилин при 4 "С. МНПК осаджували центрифугуванням, як описано вище, та двічі промивали буфером ЕАС5 з наступною фіксацією їх буфером ЕохР3 Ріх/Регт (еВіозсіепсе) впродовж 1 години. Клітини двічі промивали пермеабілізуючим реагентом, включеним у набір для фарбування ЕохР3, та інкубували з антитілами для внутрішньоклітинного фарбування ІЄМ-у та ОгВ (таблиця б) при 1,0 мкг/мл. Після 1 години інкубації при 4 "С РВМС центрифугували та двічі промивали перед повторним суспендуванням у буфері ЕАС5. Зафарбовані МНПК аналізували методом проточної цитометрії з використанням аналізатора клітин ВО І 5КРогіезза Х-20 (Весіоп ОісКіпхоп). ВО
Сотр Веєасдз (ВО Віозсіепсе5) використовували як компенсаційний контроль. СО8" та СО4- Т- клітини були ідентифіковані шляхом гейтирування популяції живих Адоатіпе"бО3008: та
Адиатіпе"СО03:00р4: МНПК, відповідно.
Таблиця 6
Антитіла для проточної цитометрії
Аналіз даних
Дані проточної цитометрії аналізували з використанням програмного забезпечення для аналізу проточної цитометрії Біомліо м10 (Ттеезіаг, Ашленд, Орегон). Дані експортували та проводили статистичний аналіз з використанням СгарпРай Ргізт мб (СсгарпРайд 5оїймаге, Ла-
Хойя, Каліфорнія). Статистичну значимість відносно контролю ДМСО розраховували за допомогою двостороннього парного і-критерію.
Результати
Для оцінки впливу сполуки 139 на активацію НВМ-специфічних Т-клітин МНПК, виділені від 14 донорів з ХГВ, стимулювали пулом 15-мерних пептидів, що охоплюють послідовність корового білку НВУ. Під час стимуляції пептидами МНПК обробляли сполукою 139 (650 нМ) або контрольним наповнювачем (ДМСО) впродовж 6 днів. Після 6 днів стимуляції пептидами та обробки сполукою 139 МНПК повторно стимулювали впродовж 16 годин свіжими пептидами та сполукою 139 або ДМСО. Як ідентифікатори ефекторної функції вимірювали внутрішньоклітинні рівні ІЕМ-у (противірусний цитокін) та сгВ (маркер цитотоксичної функції) методом проточної цитометрії у популяціях СО3-С08" та СО3-С04-Т-клітин.
У МНПК, стимульованих коровим пептидом НВУ, виділених від 14 донорів з ХГВ, сполука 139 значно збільшувала частоти як ІЕМ-у" (у 2,5 рази, р-0,01), так і сгВ: (у 1,2 рази, р-0,015)
Зо СОр8: Т-клітин, як у порівнянні з МНПК, обробленими ДМСО (фіг. ТА та таблиця 7). З метою контролю дурвалумаб, доступне на ринку моноклональне антитіло а-РО-11, також тестували у
МНПК, виділених від 9 з 14 донорів з ХГВ. Автори виявили, що як сполука 139, так і дурвалумаб індукували співставне збільшення ІЕМ-у" 208: Т-клітин (у 2,5 рази проти 2,7 рази, відповідно, р-0,21) та СОГТВ'СО8» Т-клітин (у 1,2 рази проти 1,1 разу, відповідно, р-0,53) (фіг. 18 та таблиця 7). Ці дані узгоджуються з попереднім звітом, у якому ІЕМ-у" клітини у СО8-Т та СЮО4Т-клітинах були підвищені у 1,8-8,2 рази (р-0,028) та 2,2-4,3 рази (р-0,01) відповідно у 8 пацієнтів, що продемонстрували відповідь, з 24 пацієнтів після лікування іп міо антитілом а-РО-І 1 (Рівісаго єї а!І., СавігоепіегоЇоду, 2010; 138(2): 682-693, 93 е1-4).
Таблиця 7
Сполука 139 посилює продукцію ІЕМ-у та гранзиму В у СО8" Т-клітинах при ХГВ.
Кратність зміни Кратність зміни
Ідентифікаційний Фо ІЕМ-ух відносно во СВУ відносно
Мо донора дМСО до 77771. 10941 153 | нв2| 163 | нв.|3340| 32,30 | нв.| 0,97 | нав. 7772. |1851 263 | нв.| 142 | нв.|4730| 47,80 | нв.| 101 | нв. 773 0261 094 | нв.| 362 | нв.| 527| 878 | нв.| 1,67 | нв. 7775 0201 061 | нв.| 300 | нв.|14931| 30,67 | нв.| 214 | нав. 76 17451 306 | 399 212 |2,76|2480| 2815 (1770) 114 77 10941 090 | ї20| 095 |1,27|2393| 2410 |2293| 101 | 096 7758. 0791 328 | 0851 413 |1,07|3802| 45,05 |4723| 118 | Т24 778. 13901 469 | нв.| 120 | нв.|1930| 20,20 | нв.| 1,05 | н.в. 711... 16691 774 |в | 116 |7,22|50,83| 52,67 (5620) 104 | 11
ЩШ 2,71 312 4,67 2,67 |2,751|12,78| 14,46 |12,78| 0,34 | 022 1. Вигма - дурвалумаб 2. н.в. - не виконано
Крім того, обробка СО4: Т-клітин сполукою 139 значно збільшувала частоту НВУ- специфічних ІЕМ-у" клітин (у 2,5 рази, р-0,003) та СгВ" клітин (у 1,8 рази, р-0,045) у порівнянні з
МНПК, обробленими ДМСО (фіг. 2А та таблиця 8). Частоти СО4ЧЕМ-у Т-клітин між МНПК, обробленими сполукою 139 та дурвалумабом, не були статистично значимими (2,5 95 проти 3,195, відповідно; р-0,2018). Сполука 139 та дурвалумаб також збільшували частоту
СиВвбОб4 Т-клітин до подібних рівнів (4,795 проти 4,395, відповідно, р-0,07) (фіг. 28) у порівнянні з обробкою ДМСО (3,5 95) (таблиця 8).
Таблиця 8
Сполука 139 посилює продукцію ІЕМ-у та гранзиму В у СО4- Т-клітинах при ХГВ
Іден- тифі шо Спо- Спо- Спо- Спо- 139 139 139 139 71 1 094 | 753 | нв7 | 1.63 | в. | 579 | 491 | нв. | 085 | нев. 72 | 778 | 922 | нв. | 119 | в. | 7128 | 152 | в. | 119 | нев. 3 | 056 | 739 | нв. | 248 | нв. | 060 | 380 | нв. | 633 | нев. 5 | 011 1 079 | нв. | 748 | в. | 405 | 776 | нв. | 192 | нав. 6 1 024 | б 1 за | из | 1439 | 074 | 093 | 055 | 25 | 074 8 1 085 | 094 | лив | 11 | 739 | 128 | 243 | ї25 | 189 | 087 9 | 1701 1 7.76 | нв | 174 | в | 296 | 372 | нв. | 126 | нав. 111 045 | 061 | 060 | 737 | 733 | 227 | 398 | 389 | 775 | 1/2
Таблиця 8
Сполука 139 посилює продукцію ІЕМ-у та гранзиму В у СО4- Т-клітинах при ХГВ
Іден- тифі шо Спо- Спо- Спо- Спо- 139 139 139 139 «во 2,49 2,72 2,71 2710 6,73 3,25 3,63 3,15 140 1,38 1, Вигма - дурвалумаб; 2, н.в. - не виконано
Висновок
Сполука 139 значно збільшувала частоту НВМ-специфічних ІРМ-у" клітин як у СО4- (у 2,5 рази, р - 0,01), так і у СО8- Т-клітинах (у 2,5 рази, р - 0,003). Сполука 139 також збільшувала частоту ОГВ" клітин серед НВМ-специфічних СО8: (у 1,2 рази, р - 0,015) та СО4- Т-клітин (у 1,8 рази, р - 0,045). Крім того, здатність сполуки 139 посилювати противірусні функції НВМ- специфічних СО8: та СО4- Т-клітин іп міт була співставна з такою здатністю дурвалумабу, доступного на ринку антитіла с-РО-11. Взяті разом, ці дані показують, що сполука 139 посилює противіруснілефекторні функції НВМ-специфічних СО8" та СО4- Т-клітин від пацієнтів з ХГВ іп міїго.
Біологічний приклад 3:
Фармакологічна оцінка на моделі пухлини у мишей
Описані у даному документі сполуки являють собою низькомолекулярні інгібітори РО-І1, що блокують взаємодію РО-1/РО-Ї1 шляхом механізму дії, відмінного від клінічно схвалених моноклональних антитіл. Метою даного дослідження було оцінити взаємозв'язок фармакокінетики (ФК), ЗМ та протипухлинної активності сполуки 139 на моделі колоректальної пухлини МСЗ38, що експресує РО-І 1 людини, у мишей.
Сполука 139 не зв'язує мишачий РО-1І1, що виключає використання традиційних сингенних моделей пухлин у мишей для оцінки активності сполуки 139 іп мімо. Однак сполука 139 блокує взаємодію між РО-1 миші та РО-Ї1 людини, як встановлено за допомогою біохімічного аналізу зв'язування. Таким чином, для оцінки активності сполуки 139 іп мімо була використана модель колоректальної пухлини МСЗ8, що експресує РО-І 1 людини, у мишей. Антитіло а-РО-І1, яке не може зв'язуватися з РО-11 миші, було включено як позитивний контроль.
При 10, 25 та 50 мг/кг сполуки 139 або 10 мг/кг антитіла до РО-І 1 спостерігалася більше ніж 90 95 зайнятість мішені (ЗМ) РО-І1 на пухлинних клітинах впродовж щонайменше 24 годин. Цей результат транслювався у схоже інгібування росту пухлини (ТОЇ) від 32 956 до 38 95 як для сполуки 139, так і для антитіла РО-/1 у групах, що отримували зазначені дози. Паралельно визначали концентрації сполуки 139 у плазмі у тих же часових точках, які використовувались для визначення внутрішньопухлинної ЗМ. При 10 мг/кг концентрації сполуки 139 у плазмі впали
Зо нижче значення ЕСозо цільної крові для сполуки 139, але зберігалася більше ніж 90 95 ЗМ, що вказує на те, що ЗМ для сполуки 139 на пухлини мала місце після завершення періоду експозиції у плазмі. Більше того, не було відмічено ніякої зв'язаної з лікуванням дії, на масу тіла, що вказує на непогану переносимість сполуки 139 при всіх дозах протягом всього дослідження.
Матеріали та методи
Досліджувані зразки
Сполука 139 була синтезована у Сіїєай Зсієпсев, Іпс. (фостер-Сіті, Каліфорнія). Дурвалумаб; антитіло а-РО-І1 та антитіло ізотипового контролю (людське ІЇдс1, пІдС1) були вироблені та очищені у Сіїєеай Зсіепсев.
Одержання складу сполуки 139 для застосування іп мімо
Склад наповнювача для сполуки 139 являв собою 10 95 етанолу, 40 95 ПЕГ 300 та 50 95 деіонізованої води, та препарат отримували у вигляді однієї партії для всього дослідження.
Препарати сполуки 139 готували щотижнево та зберігали у холодильнику (4-8 "С). Перед введенням доз розчин при перемішуванні нагрівали до кімнатної температури. Розчин постійно перемішували впродовж всього процесу введення доз. Сполука 139 була приготовлена у вигляді розчину 2 мг/мл та 5 мг/мл у наповнювачі. Порошок сполуки 139 перед використанням доводили до кімнатної температури, зважували та додавали у підходящий контейнер. У контейнер відміряли відповідний об'єм етанолу. Потім у контейнер при перемішуванні додавали відповідний об'єм ПЕГ-300. Після повного розчинення порошку при перемішуванні повільно додавали відповідний об'єм води. Порошку давали повністю розчинитися у розчині та доводили рН до З за допомогою 1 н. Маон. Перед введенням розчин піддавали стерилізуючій фільтрації з використанням нейлонового шприцевого фільтру.
Одержання складу антитіла ізотипового контролю дурвалумабанду для застосування іп мімо
Антитіло ізотипового контролю (пПІдс1) містить ту ж мутацію у Ес-домені, що і антитіло а-РО-
Ї1 дурвалумаб. Вихідні розчини антитіла ізотипового контролю та дурвалумабу (20 мМ гістидин-
НОСІ, рН 5,8, 9 95 сахарози та 0,05 95 Ту"'ееп-80) розбавляли РВ5 до 2 мг/мл. Об'єм дози складав 5 мл/кг.
Тварини
Самки мишей С57ВІ/б були придбані у Зпапойаї Гіпдспапод Віо-ТесппоЇоду. На момент інокуляції пухлин тваринам було від 8 до 10 тижнів. Перед інокуляцією пухлин мишей акліматизували впродовж 1 тижня.
Модель колоректальної пухлини МОСЗ8, що експресує РО-І1 людини
Для створення лінії пухлинних клітин МС38, що експресують РО-Ї1 людини (Сгожмп
Віозсіепсе), були отримані мишачі клітини з нокаутом РО-І1 з використанням системи СКІЗРЕ-
Саз9 (фіг. 3). Потім з клітин з нокаутом генерували стабільні клони, що експресують людський
РО-І1 (керований промотором цитомегаловірусу), шляхом трансфекції ліпофектаміном (ТПпепто
Еі5пег Зсієпійіс).
Культивовані клітин
Пухлинні клітини МСОЗ8, які експресують РО-І1 людини, культивували у середовищі ОМЕМ (СЕ Неайсаге) з додаванням 10 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (ЕХСеї Віоіоду) та 50 мкг/мл гігроміцину В при 37 "С у атмосфері повітря з 5 95 СО».
Інокуляція пухлини
Перед інокуляцією пухлинні клітини МС38, які експресують РО-Ї1 людини, вимірювали шляхом фарбування трипановим синим для оцінки життєздатності Для інокуляції використовували клітини з життєздатністю більше 90 95. Кожній миші підшкірно (п/к) у правий задній бік інокулювали пухлинні клітини (1х105 клітин, суспендованих у 100 мкл РВ5, на кожну
Зо мишу). Після інокуляції клітини, що залишилися, знову вимірювали шляхом фарбування трипановим синим на життєздатність, щоб підтвердити, що життєздатність не впала нижче 90 Фр.
Випадковий розподіл на групи
У дослідження було включено 108 мишей. Усі тварини були випадковим чином розподілені на досліджувані групи. День 0 визначали як час, коли середній розмір пухлини при випадковому розподілі на групи складав приблизно 50 ммуУ, а маса тіла мишей складала від 17 до 20 грамів.
Випадковий розподіл на групи проводили на основі методу випадкового розподілу "Парний розподіл (Маїспей Оівігірбшіоп)" з використанням багатозадачного методу (програмне забезпечення 5ійаубігесіогТ М, версія 3.1.399.19).
Спостереження за тваринами та вимірювання пухлин
Після інокуляції пухлинних клітин тварин щоденно перевіряли на захворюваність та смертність. Під час звичайного моніторингу тварин перевіряли на наявність будь-яких ефектів росту пухлини, змін у поведінці, таких як рухливість, споживання їжі та води, збільшення/втрата маси тіла (масу тіла вимірювали два рази на тиждень), а також будь-які серйозні відхилення від норми. Смертність та спостережувані клінічні прояви реєстрували для окремих тварин. Масу тіла вимірювали двічі на тиждень.
Об'єм пухлини вимірювали двічі на тиждень у двох вимірюваннях за допомогою штангенциркуля, та об'єм виражали у мм за формулою: М - (Ії хМ/хМ/) / 2, де М - об'єм пухлини,
Ї - довжина пухлини (найдовше вимірювання пухлини) та М/ - ширина пухлини (найдовше вимірювання пухлини, перпендикулярне І).
Припинення
Будь-яка тварина з розміром пухлини більше 2500 мм (або група мишей із середнім розміром пухлини більше 2000 мм3) піддавалась умертвінню.
ЗМ на пухлинних клітинах МСЗ38, що експресують РО-11 людини, іп мімо
Дисоціація пухлини
Пухлини збирали у мишей, промивали у РВ5З з видаленням зайвих тканин (тобто кровоносних судин, жиру та фасцій). У кожну лунку стерильного б-лункового планшету (Согпіпа) поміщали пухлину у З мл середовища для дисоціації (набір для дисоціації пухлин мишей,
Мійепуї). Пухлини утримували на місці стерильними щипцями та пінцетом та нарізали бо скальпелем до одержання невеликих шматків пухлини розміром х«1 мм. Потім шматочки пухлини переносили у пробірки депіемАсС5 С (Мінепуї) та поміщали на лід до розщеплення.
Після того, як усі пухлини були нарізані, пробірки С переносили у пристрій для дисоціації з нагрівачем депіемАсС5 Осіо (Мінепуї). Для розщеплення пухлини була вибрана програма дисоціації (37 с т ТОК 1). Після завершення програми пробірки С центрифугували при 300 х 9. Зразки повторно суспендували та додавали на клітинне сито (Согпіпд), розташоване над центрифужною пробіркою на 50 мл (Согпіпд). Клітини промивали через клітинне сито за допомогою 10 мл промивного буферу (10 95 ЕВ5, сібсо; 40 мМ ЕДТА, Вовіоп ВіоРгодисів; РВ5 без кальцію та магнію, СЕ Неайсаге) для одержання суспензій окремих клітин. Потім пробірки центрифугували при 300 д впродовж 5 хвилин. Супернатанти видаляли, клітини підраховували тадоводили доїх105 на пробірку у буфері для фарбування (ВО Віозсіепсе5).
Оцінка ЗМ на пухлині 1х105 клітин пухлини повторно суспендували у центрифужних пробірках на 15 мл (Соппіпод) з 200 мкл буферу для фарбування (ВО Віозсіепсе5) та 1 мкг/мл Мошизе Ес Віоск (зафарбований щурячий проти мишачого СО16/С032, ВО Віозсіепсе5). Пробірки інкубували впродовж 15 хвилин у темноті при 4 "С. У кожну пробірку додавали коктейль з антитіл (таблиця 9) та додатково інкубували впродовж 30 хвилин у темноті при 4 "С. Додавали 2 мл льодяного РВ5 та центрифугували пробірки при 300хд впродовж 5 хвилин. Стадію промивки проводили двічі.
Після видалення супернатантів від останньої промивки клітинні осади повторно суспендували у 200 мкл робочого розчину для фіксації /пермеабілізації (Тпегто Різпег Зсіепіййс) впродовж 10 хвилин при кімнатній температурі у темноті. Пробірки центрифугували при 300хд впродовж 5 хвилин та видаляли супернатанти. Клітини повторно суспендували у 150 мкл буферу для фарбування та отримували дані на І ЗКРогіезза Х-20 (ВО Віозсієпсев).
Таблиця 9
Реагенти для проточної цитометрії для визначення ЗМ ни Тени як | ше | ее | ее
Маркери Флуорохром Клон ІзОоТИП каталогом ник
Моизе ВО Ес Щуряче вк) 00000 рова оби 0одрк во
Щуряче сою | вл юю | Ше 1 55 | вляю | песто зве |еон во
Фіксований барвник на егРіног-506 Тпепто життєздат- (ВМ510) Н/д 65-0866-14 Н/д Рівпег ність
Аналіз концентрації сполуки 139 у плазмі
Паралельно з оцінкою ЗМ на пухлинних клітинах у раніше визначених часових точках збирали 100 мкл цільної крові у пробірки К"ЕОТА з ліловими кришками (ВО Віозсіепсев), перемішували шляхом перевертання та піддавали центрифугуванню. Плазму переносили у помічені мікроцентрифужні пробірки та зберігали при -80 "С до аналізу.
До аліквоти 10 мкл кожного зразку плазми, за виключенням холостих матриць, додавали 60 мкл 100 нг/мл карбутаміду у ацетонітрилі (АСМ). У зразки холостих матриць додавали тільки 60 мкл ацетонітрилу. Осаджені білюи видаляли центрифугуванням та 50 мкл супернатанту переносили у чистий 9б-лунковий планшет (Тпегто Різпег Зсієпійіс). До кожного зразку додавали аліквоту 50 мкл води. Аліквоту 5 мкл вводили у систему РХ/МС/МС зЗсієх АРІ-5500.
Аналіз даних
Розрахунок ЗМ для сполуки 139 на пухлині
ЗМ для сполуки 139 або дурвалумабу, антитіла а-РО-1І1, градуювали з використанням мишей з пухлиною, що отримували або наповнювач, або антитіло ізотипового контролю, використовуючи наступне рівняння:
зм. (середня МЕЇ для контрольно групи- середня МРЇ для зразку )»100 (середняМРЇї для контрольне групи) де:
ЗМ являє собою зайнятість мішені (тобто 95 зайнятого РО-Ї 1);
Середня МЕРЕЇ зразку являє собою середню інтенсивність флуоресценції, усереднену для пухлин, оброблених або сполукою 139, або дурвалумабом, антитілом а-РО-І1 (п - 3); та
Середня МЕЇ для контрольної групи являє собою середню інтенсивність флуоресценції, усереднену для пухлин, оброблених або наповнювачем, або антитілом ізотипового контролю (п - 3).
Розрахунок ТОЇ для сполуки 139 на моделі пухлини МСОСЗ38, що експресує РО-І1 людини
ТОЇ для груп, що отримували сполуку 139 або антитіло дурвалумаб а-РО-11, градуювали з використанням об'ємів пухлин, отриманих для груп, що отримували наповнювач або контрольне антитіло, на 15 день після введення дози, використовуючи наступне рівняння:
ТС (середн. об'ємпухлинидля контр групи- середн. об'єм пухлинидля зразку)к1 0о0 ( середній об'єм пухлинидля контрольне групи) де:
ТОЇ являє собою 95 інгібування росту пухлини;
Середній об'єм пухлини для контрольної групи являє собою середній об'єм пухлини, усереднений для груп, що отримували наповнювач або антитіло ізотипового контролю (п - 12); та
Середній об'єм пухлини для зразку являє собою середній об'єм пухлини, усереднений для груп, що отримували сполуку 139 або дурвалумаб а-РО-1 1 (п - 12).
Результати
Цей приклад продемонстрував, що сполука 139 може блокувати взаємодію між РО-1 миші та
РО-Ї1 людини у функціональному біохімічному аналізі зв'язування з ефективністю « 0,75 нМ (таблиця 10). Таким чином, для демонстрації активності сполуки 139 іп мімо була використана модель колоректальної пухлини МСЗ38, що експресує РО-І1 людини.
Таблиця 10
Активність сполуки 139 та дурвалумабу проти взаємодії РО-1 миші/Р0О-І1 людини ш Блокада зв'язування РО-1 та РО-І 1 (ІСво
РО-1 миші/ РО-Ї 1
Людинасм | Миша (нм)
Сполука 139 антитіло а-РО-Ї 1 а Значення округлені до теоретичної нижньої границі аналізу.
Зо Взаємозв'язок між ФК, зайнятістю мішені та протипухлинною активністю
Метою цього дослідження було оцінити взаємозв'язок між ФК та ЗМ сполуки 139, а також змінами маси тіла та об'єму пухлини. Пухлинні клітини МС38 РО-І1 людини імплантували п/к у правий бік самкам мишей С57ВІ /6. Як тільки пухлини досягли середнього об'єму приблизно 50 мм, мишей випадковим чином розподіляли на групи та здійснювали введення шляхом в/ч ін'єкції.
Концентрацію сполуки 139 у плазмі визначали через 1, 6 та 24 години після введення дози на 6 день, коли розмір пухлин складав «- 250 мм3 (таблиця 12). Паралельно з цим у тих же часових точках вимірювали та оцінювали за допомогою проточної цитометрії ЗМ, виміряне як зниження МРЕЇ РО-11 та нормоване або до наповнювача, або до ізотипового контролю. При 10, 25 та 50 мг/кг сполуки 139 або 10 мг/кг дурвалумабу, антитіла а-РО-11, спостерігалась більше ніж 9095 ЗМ протягом 24 год. після введення дози (таблиця 13). Для дози 10 мг/кг (фіг. 4А), коли концентрація сполуки 139 у плазмі впала нижче значення ЕСоо цільної крові, зберігалось більше 90 95 ЗМ (фіг. 48).
Коли спостерігалось більше 9095 ЗМ, було отримане співставне ТОЇ від 31,8 95 до 37,9 95 при 10, 25 та 50 мг/кг сполуки 139 (таблиці 13 та 14), що було схоже з ТОЇ 37,3 95, отриманим з антитілом а-РО-11 у дозі 10 мг/кг два рази на тиждень (фіг. 5). Сполука 139 добре переносилася у всіх дозах протягом всього дослідження без впливу на масу тіла.
Таблиця 11
Експериментальні групи для визначення ФК та ЗМ зі сполукою 139 ши 31 0,1 МИШКОЮ останньої дози на 6 день (МУ
Людський ізотип Іде ВІМуг (дні 1, 4, 6
ВІ» » 6 (дні 1-6 50 мг/кг (сполука 139 Оре 6 (дні 1-6 25 мг/кг (сполука 139 ВІО " 6 (дні 1-6 10 мг/кг (сполука 139 ОО " 6 (дні 1-6 1 мг/кг (сполука 139 ОО " 6 (дні 1-6 антитіло а-РО-Ї 1 . дурвалунав) вм сдні тя, 8) а ВІМУ - двічі на тиждень. ь ВІО - двічі на добу. с З0 - раз на добу. 4 М - кількість тварин.
Таблиця 12
ФК параметри сполуки 139 на 6 день (середнєш5О (середньоквадратичне відхилення) )? 1 мг Оо 10 мг/ь«гОЮ 3 25 мг/кг ВІЮ | 50 мг/кг О0 о-РО
МкКМегод. 0,41-0,05 3,250,5 7,321,0 15,922,4 16,8:5,9 2,7132,9 1.0ж0,0 1,0ж0,0 1.0ж0,0 а п-З3 тварин на часову точку. ь ДиС була оцінена на основі методу вибіркового взяття зразків. с НВ - не визначено.
Таблиця 13
ЗМ сполуки 139 на 6 день (середнє значенняжстандартне відхилення)? 1 мг/кг ОО 10 мг/к«гОЮ | 25 мг/кг ВІЮ | 50 мг/кг О0 о-РО 67,852,9 94,7-1,6 98,420,4 98,80,2. 99,650,5 60000001 4325346 89,6:20,9 96,650,3 98,10,3 99,950,1 70,4-3,2 93,9ж2,1 99,350,0 99,40,2 99,9-0,3 а п-З3 тварин на часову точку.
Таблиця 14
Об'єми пухлини (ТМ) та процент інгібування росту пухлини (ТОЇ) 10 мг/кг 10 мг/кг антитіла! дурва-
Наповнювач | 50 мг/кг ОО | 25 мг/кг ВІ 10 мг/кг О0 1 мг/кг ОЮ ізотипового лпумабу контролю (антитіло а- (підат) ВІММ Я 3 |. РО-ІЛ)
ВІМ/ я З
ТУ мм ЕМ) | 1ва2,ож1671 | 1143,75132,7 11б92ж109,6| 12557048 | 1546. 3н1370| 1549,551327
Фо Та
Слон! 0001 |озвено | ою | злюз | зго
Р-значенняяї | | 0001 | 0001 | 0003 | 012 | - | 0004 а 96 ТО для сполуки 139 (нормований до наповнювача) та тАб а-РО-І 1 (нормований до ізотипу) на 15 день, останній день, у який обидві контрольні групи (наповнювача та ізотипу) приймали участь у дослідженні. ь Середньоквадратичне відхилення середнього. с Усі дані були проаналізовані за допомогою 5РЗБ (Зіаївіїса! Ргодисі апа Зегмісе Зоїшіоп5) версії 18.0 (ІВМ, Армонк, Нью-Йорк, США) та були двосторонніми. Величина р«е0,05 вважалася статистично значимою. Групи, що отримували сполуку 139, порівнювали з наповнювачем. Групу, що отримувала дурвалумаб, порівнювали з ізотипом.
Висновок
Активність сполуки 139 іп мімо була оцінена на моделі колоректальної пухлини МС38, що експресує РО-І1 людини, у мишей. Внутрішньочеревинне введення 10 (00), 25 (ВІВ) та 50 мг/кг (00) сполуки 139 показало більше 90 95 ЗМ на пухлинах впродовж щонайменше 24 годин після введення дози та привело до протипухлинної активності, співставної з антитілом до РО-11.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (1): МУ Ще о-ке Ге М 73 ( )т (2 () де: кожен п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 2" незалежно являє собою галоген, -ОН2, -МО», -СМ, -МАВ2Ве, -Мз, -5(0)282, -С:валкіл, -С1- вгалогеналкіл, -Сго-валкеніл, -Сг-валкініл, -0-С.-валкіл, -0-С:-вгалогеналкіл, -Сз--циклоалкіл або -С.- валкілСз--циклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену та ціано; ОО являє собою Св-гоарил, гетероарил або гетероцикліл, де арильна, гетероарильна та гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОНеа, -582, Мз, МО», -СМ, -МА'В2, -5(0)282, -5(0)2МВаРВе, - МмАаБ(О)2г8Нга, -мнас(О)на, -С(0)На, -С(0)0ОНа, -С(О)МмАанье, -мнас(о)овВе, -МмНасС(О)МА'НВг, -О- с(О)Ммнване, -Ммнає(О)2гМмАань, -С(О)МНгьв(О)2МАаеНе, -С.-валкілу, -Сговалкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С1- валкілу, -Сз--циклоалкілу, -С1-валкілСз--зциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу та ВУ де алкільна, алкенільна, алкінільна, Сз-вяциклоалкільна, арильна, гетероарильна або Зо гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВУ, галогену, ціано, -МАВаВе, -С(О)Вае, -Ф(О)ОНа, -О-С.-валкілС М, - с(о)МмАаве, МмАас(О)Ва, -мваес(Оо)ОвВае, -5(0)282, -МНа5(О)282, -5(0)2МВеВе, -МАа5(О)2МАеВе, - С(О)МНгВ(О)2МАеНе та -Сз-зциклоалкілу; та де гетероарильна або гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 73 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНе, 52, Мз, МО», -СМ, -МА'В2, -Б(0)2Н8, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, - МмвасС(О)МА Вг, -0-С(О)Ммвеве, -Мвав(О)2гМвене, -С(О)МВаБ(О)2МВаеНе, -Сі-валкіл, -Сг-валкеніл, - Сг-валкініл, -О-С:і-валкіл, -Сз-вциклоалкіл, -С:-валкілоз--циклоалкіл, Свгоарил, гетероарил, гетероцикліл та ЕХ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВае, галогену, ціано, -«МАаРе, -С(0)Наг, -С(О)ОНа, -О-С:валкілС М, - с(О)МмАане, Ммнас(о)Вга, -мнас(О)онаг, -5(0)282, -МНа5(О)2Ае, -5(0)2Ммваве, -МАа(О)2МВеРе, - С(О)МАг(О)28МАаР» та -Сз-вциклоалкілу; кожен ЕМ незалежно являє собою -С:валкілМме" В2, -О-С:-валкіліМв 2, -Сі-валкілОСи валкілМв 82,
    15. -МНа-СівалкілМА" В, -Сі-валкілС(О)МА" В, -О-С:і-валкілС(О)МА В, -О-СівалкілС(О)ОВК",. -5-0- валкілМА Не, -Сі-валкілОКае або -У- -(х) де І" незалежно являє собою зв'язок, О, МЕ, 5, (0) або 5(0)2; М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, С:-валкілу, Соевалкенілу та Сг-валкінілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково незалежно заміщені -ОНВе, галогеном, ціано, МЕРА? та -Сз-вциклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(0)»2; кільце А незалежно являє собою Сз-вциклоалкіл, Св-гоарил, гетероарил або гетероцикліл; де циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1- 4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВ2, галогену, ціано, -С-валкілу, -Сі-вгалогеналкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -О-Сі-вгалогеналкілу, МЕ2В, -С(О) НУ, - С(Ф)ОНаг, -О-СівалкілСМ, -С(О)МВеНве, -Мвас(О)Ве, -мМмвас(о)вВе, -С(ОМ(ВУОНе, -5(0)2Н88, - 5(О)2г8Ммнаве, -МАав(О)2Не, -МАаБ(О)2МНане, -С(О)МАгО(О)2МВеНе, Сз-вциклоалкілу та Сі-валкілСз. вциклоалкілу; Ко) де алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково незалежно заміщені -ОНВе, галогеном, ціано, МЕ2А? та -Сзвциклоалкілом; кожен з КЕ та ЕМ незалежно являє собою -МА'Н2, -Сі-валкілМмА" 82, -О-С:-валкілМ "Н2г, -Сч- валкілОСі-валкілМА: 2, -МАг-Сі-валкілМА В, -С1-валкілмМ-В'В2ВАУ, -5-С1-валкілМА" 2, -С(О)МА 2, -(0)2На, -(СНг)ов(О)2гМА'Вг, -(СНагаоМАна(О)2гМвавь, -5(0)2МНгС:-валкілмА"В2, /-МАНгГ(О)2С- валкілімА "В2,. ««СНагосС(О)МАгХ(О)2МНаве, -«СНг)имевВ'ягО», -(СНаг)оРУВеВева, -«(СНг)оРе Ве, - (СНг)оР» ОМАР МАВ, -(СНаиМАгР(ОХО ВУ)», -«СНг)СнНгОР(ОХОВОНУ), - (СНгОР(ОХОВУ ОН), «СНг)ОР(О)МАаАОВУ) або - х2- (свв ІЗ -(вУ. (1), де: М? незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНг, МАгС(О), 5(О)2МА! або МАгО(О) г; ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, 5(0), 5(0)2, С(О)МАе, МАНаС(О), 5(О)2МА або МА (О) г; кільце В являє собою Сз-вциклоалкіл, Св-гоарил, гетероарил або гетероцикліл; ТТ незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНаг)аМА' НВ, (СНг)аМАгС(О)А» або (СНг)оС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна групи у БЕ та БУ необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МАаВе, галогену, ціано, оксо, -ОНа, -С:і-валкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сі-вціаноалкілу, -Сч- валкіліюа Ве, -С:-валкілОнН, -Сз-вциклоалкілу та -С:-залкілСз--циклоалкілу; за умови, що щонайменше один з Ма, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен КК" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1-
    валкілгетероарилу, -С:-валкілгетероциклілу, -Сі-валкіле(0)Оаег, -СговалкенілС(0)ОКаг, -5(0)2На, - 5(02ОНва, -Б(О)2МАане, -С(О)МАНг(О)2Ва та Сі валкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОНе, -СМ, -МО», галогену, С:-валкілу, -СіалкілОмМае, -С.:-вціаноалкілу, -С:1-єгалогеналкілу, Сз. вциклоалкілу, гетероарилу, гетероциклілу, -С1-залкілсз--циклоалкілу, -С(О)Нае, -С1-валкілС(С)КУ, - С(О)ОНа, -С: валкілС(О)Оа2, -МВеНРе, -ОС(О)МАеве, -МВаС(О)Ре, -МВаС(О) В», -СівалкілМВа РЕ, - С(О)МНаВе, -Сі-валкілС(О)МКаНе, -5(0)282, -5(0)20Н8, -Сі-валкіле(0)2На, -5(0)2МНеНЬ, -С- валкіле(О)2гМмНавь, -С(О)МНг(О)2Ве, -МВасС(О)МНАе, -С1-валкілС(ОМКгБ(О)2Не, -МВНаС(О)ВЕ та -С.- валкілмкКаС(О) Не; кожен К2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1- валкілгетероарилу, /-Сі-валкілгетероциклілу, -Сговалкіл-ОНа, -СівалкілС(О)ОКа д та /(-С»5 валкенілс(О) Ока; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОН, -СМ, галогену, Сі-алкілу, -Сі-вєалкілОМКе, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСсз--зциклоалкілу, -С(О)Не, -С1-валкілС(С)Кг, -С(О)ОНа, -СівалкілС(Ф)ОМКа, -МАеВе, -Сі-валкілМКаВ?, -С(О)МВеВЄ, Сі-валкілС(О)МАенВе, -5(0)282, -С:івалкіле(О)2На, -
    20. 5(02МВаВУ, -Сівалкіле(0)2МВаВе, -С(О)МАг(О)2А2 та -МНаС(О)Ве; або ЕК! та К2 об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:-валкілу, -Сз- вциклоалкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-єалкінілу, Свегоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -ОНа, -СМ, галогену, -С(О)ОНа, -Сі-вціаноалкілу, -С:-валкілОка, -С:-вєгалогеналкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -СБ(О)Нае, Сі-валкілС(О)В2, -С1-валкілС(Ф)Ова, -МА2РЕ, -С1-валкіліюЮва Ве, -С(О)МВеве, -МВаеС(ООВУе, -мваес(О)Ммвене, -МАге(О)2Мвеве, -МАаБ(О)2Н8е, -С1-валкілС(О)МЕаве, -5(0)282, -С1-валкілю(О)2Ва2, -Б(О)2МВ2РЕ та Сі-валкіле(0)2М вав; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -Сі-валкіл, -Сгвалкеніл, -Сзєциклоалкіл, Свгсарил, гетероарил, гетероцикліл, -С1-валкіл-Св-гоарил, -С1-валкілгетероарил, -Сі-валкілгетероцикліл, -С2- валкіл-ОНа, -С1-валкілС(О0)ОВ2 або -СгвалкенілС(0ОНа; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -С1-єгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілсз--циклоалкілу, -С:-валкіл-Св- гоарилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; кожен Ре незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -С:і-вєгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілсз--циклоалкілу, -С:-валкіл-Св- гоарилу, -С:-валкілгетероарилу та -С:-валкілгетероциклілу; або 2 та ЕР? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ -СМ, галогену, -СівалкілОві, -С1- вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсззциклоалкілу, -С(О)8, 0/-С- валкілС(О)ВІ, -С(0О)ОВ 0 -СівалкілС(О)ОВ!, -МА Ве, 0 -СівалкілМеМА»У, -С(О)МАА8, 0. валкілС(О) МЕН, -50)2В, -С1-валкіле(О)2В, -5(0)2М ВН», -Сі-валкіле(О)2МВ'Н», -С(О)МА5(О)289 та -МВІС(О) Не; кожен К:- незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -С.і-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен КО незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз-вциклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Не незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -О-С:-валкілу, -Сз- вциклоалкілу, Св-гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -О-Сз-ациклоалкілу, -О-Свгоарилу, -О- гетероарилу, -О-гетероциклілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С1-валкіл-Свовсарилу, -С1- валкілгетероарилу, -МВ'Н», -Сі-валкіліюв!Ве, -С(О)МА Не, -Сі-валкілС(О)МЕ Ве, -МНО(О)2В, -С- валкіле(О)2ВІ та -Сі-валкіле(О)2МАНо; кожен КЕ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз-вциклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу;
    кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сзациклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; де кожен гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; і кожен гетероарил має від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука формули (1): (2 у о-не З в'Х З ї М 7 ( )т (7а () де: кожен п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 2" незалежно являє собою галоген, -ОН2, -МО», -СМ, -МАВ2Ве, -Мз, -5(0)282, -С:валкіл, -С1- вгалогеналкіл, -Сгвалкеніл, -С2-валкініл, -0О-С:-валкіл, -0О-С:1-вєгалогеналкіл, моноциклічний -Сз. вциклоалкіл або моноциклічний -С:-валкілСз-зциклоалкіл; де кожна алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», -Мз, -ОВе, галогену та ціано; ОО являє собою моноциклічну Св-гарильну, моноциклічну гетероарильну або моноциклічну гетероциклільну групу, необов'язково заміщену 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, оксо, -ОВ2, Мз, МО», -СМ, -МА'В2, -5(0)282, -(02МВеВе, -МВа5(О)2НУ, - МмАвас(О)На, -С(0)82, -С(0)ОНа, -С(О)МвеВе, -мМвеб(О)вВе, -МВас(О)МА'В?, -ОС(О)МАеВе, - МмАаХБ(О)»МАаВе, -С(О)МАгВ(О)2МАеве, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С:-валкілу, моноциклічного -Сз--циклоалкілу, моноциклічного -Сі-валкілСз--циклоалкілу, моноциклічного Св- ігарилу та ВУ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, моноциклічна Сз-ациклоалкільна або моноциклічна арильна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВае, галогену, ціано, -МАВаВе, -С(0)Ва, -С(0)ОНае, -О-Сі-валкілСМ, -С(О)МВаРе, МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -5(0)282, -МНаБ(О)2Ве, 0 -5(О)2МнаВе, 0 -МАаБ(О)2МАеаВь, С- / С(О)МАгВ(О)2МВеВ» та моноциклічного -Сз-зциклоалкілу; та де моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група може бути окислена по атому азоту з утворенням М-оксиду або окислена по атому сірки з утворенням сульфоксиду або сульфону; т дорівнює 0, 1 або 2; кожен 23 незалежно являє собою галоген, оксо, -ОНе, Ма, МО», -СМ, -МА'В2, -5(0)288, - (Ома? -МАаБ(О)»Ва, -Мнас(оВа, -б(0)8а, -С(0)ОН2а, -С(О)МНеаВ?, -МВеС(ОЮВе, - Ммвас(О)МмА' Вг, -оОС(О)Ммвагве, -мАае(О)2гМвене, -С(О)МАг(О)2МВеНе, -Сч валкіл, -Сг-валкеніл, -С2- валкініл, -0О-С:і-валкіл, моноциклічний -Сз--циклоалкіл, моноциклічний -С:-валкілСз--циклоалкіл, моноциклічний Св-ігарил та ВМ; де алкільна, алкенільна, алкінільна, моноциклічна Сз-вциклоалкільна або моноциклічна арильна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВае, галогену, ціано, -МАВаВе, -С(0)Ва, -С(0)ОНае, -О-Сі-валкілСМ, -С(О)МВаРе, МмАаб(О)Ва, -МНаб(О)ОНа, -5(0)282, -МНаБ(О)2Ве, 0 -5(О)2МнаВе, 0 -МАаБ(О)2МАеаВь, С- С(О)МАг(О)24МАаВ» та моноциклічного -Сз-зциклоалкілу; кожен Е" незалежно являє собою -С:-валкілМе"В2, -О-С:і-валкілМмв 82, -С:і-валкілОСивалкілме В, -МНа-СівалкілМА" В, -С1-валкілС(О)МА' В, -О-С:-валкілС(О)МА В, -О-СівалкілС(ФО)ОВ",. -5-0- валкілМм В, -Сі-валкілОкКа або і1-кх-І2 -(х) де І" незалежно являє собою зв'язок, О, МЕ, 5, (0) або 5(0)2; М незалежно вибраний з групи, що складається зі зв'язку, С:-валкілу, Соевалкенілу та Сг-валкінілу; БО де алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково незалежно заміщені -ОВа, галогеном, ціано, МЕ2А? та моноциклічним -Сз--циклоалкілом; 2 незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, 5(О) або 5(О)»2;
    кільце А незалежно являє собою моноциклічний Сз-вциклоалкіл, моноциклічний Св-ігарил, моноциклічний гетероарил або моноциклічний гетероцикліл; де моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна групи необов'язково заміщені 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -МО», Мз, -ОВ2е, галогену, ціано, -С:-валкілу, -С:-вєгалогеналкілу, - Сг-валкенілу, -Сг-валкінілу, -О-С:і-вгалогеналкілу, МЕаВ?, -С(0)На, -С(0)О82, -О-Сі-валкілСМ, - с(о)МмАаве, -мваес(О)Ва, -МНаС(О)ОвВа, -С(ОМ(ВУЗОНВе, -5(0)282, -5(О)2МВеВе, -МАаБ(О)2Не, - МмАаХБ(О2гМАаНВе, -С(О)МАг5(О)2МВеВе, моноциклічного Сз-ациклоалкілу та моноциклічного Сі- валкілСз-вциклоалкілу; де алкільна, алкенільна або алкінільна групи необов'язково незалежно заміщені -ОНа, галогеном, ціано, МЕ2А? та моноциклічним -Сз--циклоалкілом; кожен з БЕ та ЕМ незалежно являє собою -МА'Н2, -Сі-валкілМмА" 82, -О-С:-валкілМ "Н2г, -Сч- валкілОСі-валкілМА: 2, -МАг-Сі-валкілМА В, -С1-валкілмМ-В'В2ВАУ, -5-С1-валкілМА" 2, -С(О)МА 2, -(0)2На, -(СНг)ов(О)2гМА'Вг, -(СНагаоМАна(О)2гМвавь, -5(0)2МНгС:-валкілмА"В2, /-МАНгГ(О)2С- валкілмв 82, -«СНгзс(О)МмАНа(О)2МВеНе, -(СНг)оМВ'ЯВ?О, -«(СНг)оРУВевевУ, -(СНг)оРУВеВУО, - (СНг)еР"ОІМваве(МАеВЯЇ, -(СНаиМАгР(ОХО ВУ)», -«СНг)СНгОоР(ОХОВУОНУ), - (СНО Р(ОХОВУОНУ), «-СНг)ОР(О)МАгА ОВУ) або --усювау-і- в о де: М? незалежно являє собою зв'язок, О, МКе, 5, (0), 5(0)2, С(О)МНг, МАгС(О), 5(О)2МА! або МАЗО(О) 2; ЇЗ незалежно являє собою зв'язок, ОО, МКе, 5, 5(0), 5(0)2, С(О)МАе, МАНаС(О), 5(О)2МА або МАгБ(О) 2; кільце В незалежно являє собою моноциклічний Сз-вциклоалкіл, моноциклічний Св-ігарил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл або спіроциклічний гетероцикліл; Т незалежно являє собою Н, -ОНае, (СНг)аМА Не, (СНг)юМНгС(О)НВ» або (СНг)оаС(О) Ве; р незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; д незалежно дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; и дорівнює 0, 1, 2, З або 4; Ко) 7 дорівнює 0, 1, 2 або 3; та де алкіл, моноциклічний циклоалкіл, моноциклічний арил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл або спіроциклічний гетероцикліл необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з МЕРЕ, галогену, ціано, оксо, - ОНеа, -Сівалкілу, -Сі-галогеналкілу, -Сієціаноалкілу, -Сі-валкілМКаВь, /-Сі-валкілОн, моноциклічного -Сз--циклоалкілу та моноциклічного -С:-залкілСз-зциклоалкілу; за умови, що щонайменше один з М, І З, кільця В та Т містить атом азоту; кожен КК" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, моноциклічного -Сзєциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -Сівалкіл-Св-гарилу, моноциклічного -Сі-валкілгетероарилу, моноциклічного -Сі-валкілгетероциклілу, -С1- валкілС(ФО)ОВа, -Сгвалкеніле(0)ОНаг, -5(0)282, -5(0)2МВеНе, -С(О)МНг(О)2В2 та моноциклічного Сі-валкілСз--зциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОНае, -СМ, галогену, Сз-валкілу, - Сі-валкілОка, -С:-вціаноалкілу, -Сі-вгалогеналкілу, моноциклічного Сз-вциклоалкілу, моноциклічного //-С1-залкілсзециклоалкілу, -С(О)На, -СтівалкілС(С)Ка, -С(0)0На, 0-0. валкілС(О)ОКа, -МНань, -ОС(О)МНане, МАаС(О)ОВ», -Сі-валкілмКане, -С(О)МАаНе, /-0- валкілС(О)МКанВе, 0 -5(0)282, -Сі-валкіле(О)2Неа, -5(0)2МНаВ», /-Сі-валкіле(О)2МНаНВе, сС- 0 С(О)МАНа(О) Ре, -С1валкілС(О)МКа(О)2Ве, -МАаС(О) В» та -С1валкілмМКаС(О) Ве; кожен 2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, моноциклічного -Сзєциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -Сівалкіл-Св-гарилу, моноциклічного -С:-валкілгетероарилу, моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу, -Сг-валкіл-ОНУ, - Сі-валкілС(Ф)ОК2г та -СговалкенілС(0)ОКа; де кожна алкільна, алкенільна, моноциклічна циклоалкільна, моноциклічна арильна, моноциклічна гетероарильна або моноциклічна гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОНа, -СМ, галогену, С:-валкілу, -
    Сі-валкілОка, -С:-вціаноалкілу, -Сі-вгалогеналкілу, моноциклічного -Сз--циклоалкілу, моноциклічного //-С1-залкілсзециклоалкілу, -С(О)На, -СтівалкілС(С)Ка, -С(0)0На, 0-0. валкілС(О)ОКа, -МВеВ, -Сі-валкілмМваВ?, -С(О)МАеНВе, Сі-валкілС(О)МКаВе, -5(0)2Н88, -С- валкіле(О0)28а2, -5(0)2МВаВЕ, -С1-валкіле(О)2МВеве, -С(О)МАНг(О28? та -МНаС(О) Ве;
    або ЕЕ" та В-, коли вони зв'язані з одним і тим же атомом, можуть об'єднуватися з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням моноциклічної гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С1- валкілу, моноциклічного -Сз-явциклоалкілу, -Сг-валкенілу, -С2-валкінілу, -ОНа, -С(0)0На, -0ч-
    вціаноалкілу, -С:і-алкілОмМа, -Сі-вгалогеналкілу, моноциклічного -С.-залкілСз--циклоалкілу, - С(О)На, СівалкілсС(О)та, -СівалкілС(О0)ОКа, -МАаВе, -Сі-валкілмМкКавье, -С(О)МАаНе, /-0- валкілЕ(О) Маре, -5(0)2На2, -Сі-валкіле(0)2На, -5Х0)2МВ2Р» та Сі-валкіле(О0)2МНВаВе; кожен КЗ незалежно являє собою Н, -Сі-валкіл, -Севалкеніл, моноциклічний -Сз-єциклоалкіл, моноциклічний Св-ігарил, моноциклічний гетероарил, моноциклічний гетероцикліл, -С:-валкіл-Св-
    тїгарил, моноциклічний -С:-валкілгетероарил, моноциклічний -С:-валкілгетероцикліл, -Сг-валкіл- ОНа, -Сі-валкілС(Ф0)ОВ2 або -СгвалкенілС(Ф0)ОКа; кожен Ка незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, моноциклічного -Сз- вциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу,
    моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу; кожен Бе незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, моноциклічного -Сз- вциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу, моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу;
    або Ваг та КЕ, коли вони зв'язані з одним і тим же атомом, можуть об'єднуватися з утворенням моноциклічного кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -С:івалкілОв!, -С.і-вціаноалкілу, -С:-вгалогеналкілу, моноциклічного -Сз--циклоалкілу, моноциклічного /-Сі-залкілсзациклоалкілу, -С(О)В, 0 -С-
    валкілС(О)ВІ, -С(0)ОВ, 0 -СівалкілС(О)ОВІ, -МА Ве, 0 -СівалкілмвАУ, -С(О)МВ'Ня, 0 С- валкілС(О) МА Не, -5(0)2ВІ, -Сі-валкіле(О)2В!, -5(0)2МВ'Не, -Сі-валкіле(О)2МВНе, -С(О)МА5(О0)289 та -МВІС(О) Не; кожен КК: незалежно вибраний з групи, що складається з Н, ОН, -Сі-валкілу, моноциклічного -Сз- вциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу, моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу; та кожен Б незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, моноциклічного -Сз- Свциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу,
    моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу; кожен КК? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, -О-С:-валкілу, моноциклічного -Сз--циклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -ОСз-вциклоалкілу, моноциклічного -О-Св-ігарилу, моноциклічного -О-гетероарилу, моноциклічного -О-гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілСз-
    вциклоалкілу, моноциклічного -Сі-валкіл-Св-гарилу, моноциклічного -Сі-валкілгетероарилу, - МАНе, -Сі-валкілюв!Не, -С(О)МВ'Не, -С:-валкілС(О)МеНе, -МНО(О)2ВІ, -Сі-валкілб(О)2В! та -С- валкіле(0)2МВНо; кожен Б! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, моноциклічного -Сз- вциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу, моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу; кожен КО незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:і-валкілу, моноциклічного -Сз- вциклоалкілу, моноциклічного Св-гарилу, моноциклічного гетероарилу, моноциклічного гетероциклілу, моноциклічного -С:-залкілсз--зциклоалкілу, моноциклічного -С:-валкіл-Св-гарилу,
    моноциклічного -С:-валкілгетероарилу та моноциклічного -С:-валкілгетероциклілу; де кожен гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; і кожен гетероарил має від З до 12 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука за п. 1, представлена формулою (Іа): (2в х АЖ М о їз х М З "Оу те 73 (2т (77) (в) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен Х незалежно являє собою СН, С73 або М; й кожен т незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
    4. Сполука за п. 1, представлена формулою (Ід): (2)в м ХА КАЖ М че х М М З Веде 73 (2) (7) (9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен т незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
    5. Сполука за п. 1, представлена формулою (ІІ):
    М. ве во З ай ш ро 7 вм (1) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    6. Сполука формули (ПІ): Ге (2 з (24 )т х в! 2 М щу хе ій Кк Кк Ред р в! М хз (2) /4 во т (хв Ш де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожен 7! незалежно являє собою галоген або -С..валкіл; кожне п незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4; кожен 73 незалежно являє собою галоген або -0О-С-.-валкіл; кожне т незалежно дорівнює 0, 1 або 2; кожен Б' незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1- валкілгетероарилу, -С:-валкілгетероциклілу, -Сі-валкіле(0)Оег, -СговалкенілС(0)ОкКае, -5(0)2Н2, - 5(О0)2МваНВе, -С(О)МАг5(О) 2: та Сі-валкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОНа, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-валкілОмМа, -С1-вціаноалкілу, -С:-вгалогеналкілу, Сз. вциклоалкілу, -С1-залкілСсз--зциклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(С)Ка, -С(О)ОНа, -Сі-валкілС(Ф)ОКа, -Ммваве, -ОС(О)МАаВе, МАаС(О)НРе, -С1-валкіліМкКаве, -С(О)МВаве, -С1-валкілС(О)МКеве, -5(0)2Н8, Коо) -С1-валкіле(О)2На, -6(0)2МВаВе, -С1-валкіле(Ф)2МВае, -ФЩ(О)МАа(О) 2, -С1- валкілС(О)МКа5(0)2Не, -МНУС(О) В? та -С1-валкілМаС(О) Ве; кожен 2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1-
    валкілгетероарилу, /-Сі-валкілгетероциклілу, -СговалкілОМКа, -СівалкілС(О)ОМКа та /-С»5. валкенілс(О) Ока; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОН, -СМ, галогену, Сі-алкілу, -Сі-вєалкілОМКе, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкіл, -С(О)Нае, -С1-валкілС(О)Ке, -С(О)ОН2, -С1-валкілС(О)ОКУ, - МАаВ, -Сі-валкілмвВав?, -С(О)МВеаВ», Сі-валкілС(О)МЕаВ»?, -5(0)282, -Сі-валкіля(О)2На, ШО - 5(0)2МВаРе, -Сі-валкіле(О)2МВеНе, -С(О)МАг(О)2А2 та -МНаС(О) Ве; або ЕК! та К2 об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:-валкілу, -Сз- вциклоалкілу, -Сгвалкенілу, -С2-валкінілу, -ОНа, -С(0)ОНа, -С:.-вціаноалкілу, -СіалкілОка, -С1- вгалогеналкілу, -С1-залкілСсз--циклоалкілу, -С(О)Нае, Сі-валкілС(О)Каг, -С1-валкілС(0)Оа, -МАНЕ, - Сі-валкіліюваре, -С(О)МВаНе, -С-валкілС(О)МАКаНе, -5(0)282, -С1-валкіле(0)2На, -5(0)2МАР та С.- валкіле(Ф)2МВаНе; ВЗ незалежно вибраний з групи, що складається з МЕ2Р», галогену, ціано, -ОВа, -Сі-валкілу, -С1- вгалогеналкілу, -С1-вціаноалкілу, -С:-валкілюаВе, -С:-валкілОН, -Сз-ациклоалкілу та -С:-залкілСз- вциклоалкілу; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -Сі-залкілСзациклоалкілу, -Сі-валкіл-Свгоарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або г та Р? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -СівалкілОві, -С1- вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсззциклоалкілу, -С(О)8, 0/-С- валкілС(О)ВІ, -С(0О)ОВ 0 -СівалкілС(О)ОВ!, -МА Ве, 0 -СівалкілМеМА»У, -С(О)МАА8, 0. валкілС(О)МА Не, -5(0)28І, -Сі-валкіле(О)2ВІ, -5(0)2МВН», -С1-валкіле(0)2МВ Не, -С(О)МА (0289 та -МВ'С(О) Не; кожен КЕ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз-вциклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; де кожен гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; і кожен гетероарил має від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Сполука формули (Па): СЮ З |! введи АМ р 1 в М 7 (Ша) де: кожен Х незалежно являє собою СН, С23 або М; кожен 7! незалежно являє собою галоген або -С..валкіл; кожен 73 незалежно являє собою галоген або -0О-С-.-валкіл; кожен Б' незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1- валкілгетероарилу, -Сі-валкілгетероциклілу, -С1-валкілС(0)ОКег, -СовалкенілС(0)ОКае, -5(0)2На, - 5(О)24Мнане, -К(О)МНг(О)2Ва та Сі -валкілСз-вциклоалкілу; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОНа, -СМ, галогену, Сі-валкілу, -Сі-валкілОмМа, -С1-вціаноалкілу, -С:-вгалогеналкілу, Сз. вциклоалкілу, -С1-залкілСсз--циклоалкілу, -С(О)На, -С1-валкілС(С)Ка, -С(О)ОНа, -СівалкілС(Ф)ОКа, -Ммваве, -ОС(О)МАаВе, МАаС(О)НРе, -С1-валкіліМкКаве, -С(О)МВаве, -С1-валкілС(О)МКеве, -5(0)2Н8,
    -С1-валкіле(О)2На, -5(О)2гМАаге, -С1-валкіле(О)2М Вар, -Ф(О)мМна(О) Ре, -С1- валкілЕ(О)МКа(О)2ве, -МАНаС(О) В» та -С1-валкілмМаС(О) Ве; кожен 2 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сгвалкенілу, -С2- валкінілу, -Сзєциклоалкілу, Свгоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-валкіл-Свгоарилу, -С1- валкілгетероарилу, /-С:і-валкілгетероциклілу, -СговалкілОвВа, -СівалкілС(О)ОНа та /-С»- валкенілС(О) ОКУ; де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна, гетероарильна або гетероциклільна група необов'язково заміщена 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з - ОНа, -СМ, галогену, Сі-алкілу, -Сі-вєалкілОКеа, -С:-вціаноалкілу, -С:-вєгалогеналкілу, -Сз- вциклоалкілу, -С1-залкілСз-зциклоалкіл, -С(О)На, -С1-валкілС(О)Ка, -С(О)ОНа, -С1-валкілС(О)ОКУ, - МАВ, -Сі-валкілмвань?, -С(О)МАеаВ», СівалкілС(О)МКаВ», -5(0)282, -Сі-валкіле(0)2На, С - 5(О)2гМВаРе, -С1-валкіле(О)2МВаНе, -С(О)МНгВ(О)2А? та -МНаС(О)Не; або ЕК! та К2 об'єднуються з утворенням гетероциклільної групи, що необов'язково містить 1, 2 або 3 додаткові гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки та азоту, та необов'язково заміщеної 1-3 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з оксо, -С:-валкілу, -Сз- вциклоалкілу, -Сгвалкенілу, -С2-валкінілу, -ОНе, -С(О0)ОН2, -Сі.-вціаноалкілу, -СіалкілОкКае, -С1- вгалогеналкілу, -С1-залкілСз-вциклоалкілу, -С(О)В2, СівалкілС(О)Ва, -Сі-валкілС(Ф0)Ова, -МВ2РЕ, - Сі-валкілм Ва», -С(О)МВаВЕ, -С-валкілС(О)МАаВе, -5(0)2Н82, -Сі-валкіле(О)282, -5(0)2МВ2Р? та С.- валкіле(О)2М вав; кожен К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен КУ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -Сі-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; або 2 та ЕР? можуть об'єднуватися з утворенням кільця, що складається з 3-8 атомів кільця, що являють собою С, М, О або 5; де зазначене кільце необов'язково заміщене 1-4 групами, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ, -СМ, галогену, -СівалкілОві, -С1- вціаноалкілу, -С:і-вгалогеналкілу, -Сз-вциклоалкілу, -С:-залкілсззциклоалкілу, -С(О)8, 0/-С- валкілС(О)ВІ, -С(0)ОВ, 0 -СівалкілС(О)ОВІ, -МА Ве, 0 -СівалкілмвАУ, -С(О)МВ'Ня, 0 С- валкілС(О) МА Не, -5(0)2ВІ, -Сі-валкіле(О)2В!, -5(0)2МВ'Не, -Сі-валкіле(О)2МВНе, -С(О)МА5(О0)289 та -МВІС(О) Не; кожен КЕ! незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз-вциклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; кожен Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, -С:-валкілу, -Сз--циклоалкілу, Св- гоарилу, гетероарилу, гетероциклілу, -С:-залкілСз-ациклоалкілу, -С-валкіл-Свгооарилу, --С1- валкілгетероарилу та -С;.валкілгетероциклілу; де кожен гетероцикліл має від 2 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; і кожен гетероарил має від 1 до 20 атомів вуглецю у кільці та від 1 до 5 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки або кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    8. Сполука за п. 7, представлена формулою (Ша): пс ! АЛ С в М 7 (Шо) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    9. Сполука, вибрана з: о7 о Ф Е аа МН оиих (о є) о ,
    07 Ф І ше но Ме он А сі /О ; 07 сон Ф і ше о М ? А СІ ро; , 07 Х оба да МОЗ Май ша моих сі (в) уро , 97 Ф Е пана Н Ме ОМ Н ро) ; р рай зовано; Н ме М вв сі Н ро; ; то Н СІ па М Ї Н Ге) Н ше ф по с о.
    ке Н Ос крео ноз зм Н о у о -о о. то Н Ф СІ чек М - | в) 5-3 М МН А сі Фі о. то Н Ф ра: д-о Ар СІ Фі о. ше и М рай зва; НО он ; В ду сі Ф) о. , - о Н оду» м ха им Н Кий сі о то М хм ва ; ий сі о.
    - о Н оре о А сі Щі о. е у Н Ф КОКО То ном хм ОН км СІ Фі Е ВИ Її. Е з -ж о АХ М й но ме зим шк сі Щі о. о то У- бони Н М» зим в ви сі Ф М -
    Н о. о оогояне Н м зим я а М Моихи сі
    Н о. / о ох МН по М» зом в сі З М й-
    Н о.
    / Зо ох АМН ф сі мин ме хм о) з М моих сі
    Н о. / -к о рай о Ф СІ ше увевно ничих сі о. о я І пад сов КС ман СІ о. но то рай о Ф СІ ик яиих сі о. чо но, я І яиих сі о. с Ма панни ні
    Н
    О.М - (о) й М (Ф) - 8 сі Ще Н д
    М Ом у Н М ЗОВ оД; о) М М сн СІ / Н он, сі мим Х й М Но ря - -58 шин о М зх СІ М Н М сі М ет кл р - «ве " Й й о М х СІ М Н М М М повара Он нн | фі м о М со сі Мити ам, вва; р ня с хі Що " ї кА СІ М ОС ОМ д хм АХ СІ М з М сі ВО (Ф) М - Ме ни Мо ів) М М сн сі н з М М АЖ М СІ в М М Н Н
    О.М 2 ОКО о М. АК СІ М Н М Фі ваше; в шк ла о М зх СІ М Н М
    М обо оованя; (Ф) ДМ М о Мед - ве сі н з о) М ооо ав М но «і тез о М М. з СІ І! кн, М н з М М вза о ХВ ще о н з он сі Ма «Ся Н | Їх о. им Мо м-н о М В що сі н з СІ М М Ге) М р Н Радон о- 3 М 2 с М Н М -он М Ї ДАЛО (в) М - ЕЗ М'со - Ге) Н | | Е М М мов н з ог - 2 Сн о М 2 СІ М Н М м Зулон сі зим ух ть ря Н Кз М со Ос М що сі н з
    М Чун» СІ с а я г Н г) (Ф) М - Ех М со 6-3 2 а Фі Н М
    М М. мн СІ с аль Мій 2
    Н
    О.М р о хз М/о 5-3 сі Щі Н М о) сі М нн, М | Дн Ех Мо о Х а а Н М от Ф сі нут М ай о Н Май сі М ре; М пе (9) М р он Н Кз Мо о М М є СІ Н з о АД МН Ф сі мив й но і ше 0 ї Мих СІ ро) ; от АД МН Ф сі аа й Н М зим о- 3 М мс Ще М си о ;
    о Фф сі аа о м жим о о Н | МН М Мой сі Н /о о МН й 2 Ф СІ рю б. хо им о) о- З в ще Ще М и /о то са со М ДМ о н М Мих сі Н ре За он сс й дм о- Х М Ї ще Ф м ши ре -ж о он сі кн, М Щи о- 3 Ме Ф М си ре то Фі сі ит (е, М що, Май сі М Н /о то о ог со ча Ї ам МН» о- 1 М ! Ф пана о ро) ; МН Н Й нО,, ме жим "он ' Н ОА с
    НМ. МН Ще сі Мен Мт хм них сі
    НМ. "МН Х са го да МО ай З моих сі о о. МН сор. но м зим он А сі Фе о. "МН щч АЮ хм о) хх 9-4 м Мін моих сі о.
    тн Н срака М о МО й: М Мои сі о. "МН Хр М й м» хо о «М м Моиийх сі
    Н о. - й АХ доз вар»
    Н о. ще
    Яд. Ка да МОЗ й б моих сі о Ше мн й С СІ пекан но М жим он А сі Ше мн о Лу хи о хх 9-4 й МН Мих сі нт.
    ще Н сі аа М о Ме: зим о М Мих сі Ф Ше МН сі аа Щ ху М вч Е ех Е дв сі
    НМ. "МН ого Ме ОМ в сі Ф
    НМ. МН М ши ще і: ори СІ
    НМ. МН рай ф СІ ак ме ОМ А сі Ф
    НМ. МН рай ФІ СІ у м» М н Ф ори СІ
    НМ.
    МН Н м хм «НІ ори сі Ф
    НМ. МН Сбор. М р -пО мо й: о А сі
    НМ. МН Х са го да Ме и З моих сі о
    НМ. МН сор. но м зим он А сі Фе
    НМ. МН зх о сор, хм о ех моих сі
    НМ. МН Н сло. М о МО хх М миий сі
    НМ.
    МН Н рай М С сі КО М жи М в в сі М Н НМ й Я ро но М» жим он М м сі Ф Фо: бра. но М зим он й сі Фе хом о хх 9-4 т МН -О сі Н сл Ко о МО ай Н -О СІ Ж ле й м зи о- З М Ше М Н - о я ме зим «НД Мой сі
    С о.
    тв ай ФІ СІ ев як р ре; Ме М о А сі
    8. тв й ФІ СІ а екик но М» жим он ау с і
    8... тв що АЛ ОСУ хм о й 9-4 й Мін моих сі
    8. тв Н сі аа М о МО ай о М моих сі Фе
    8... тв Хр М їй ме хи вв сі М
    Н
    5.
    сор. М рай о мое і: о и сі с юрго. но М жим он А с і щ ЩФ сі а 9-4 ; вай Мін Й ви сі Н ЩФ сі а М о м ва й М ви сі А лу й м» хи УА сі М й Н Ша сі мн Ще КО о з о й хе: ОА сі А , ла сі мен (З ач в) з о й Мо А сі сі З й ФІ сі а екян но М» зим он А сі Ам ; Ша й су ба но Ме зим он А сі сі
    Ж я А блра хом о хо 9-4 Й Мін моих сі Ам ; Ша я дл хом о Тх 9-4 т МН мими сі сі Ша Н ска. М о МО хх ї ничих сі Ам ; Ша Н со род. М о ще і: Н мими сі сі Ша а М й м» зим о М М ких с Н Ам ; ЗЩ Ар М й ме хи о м М оиких сі Н сі і сі сою. М рай ро) М Же о ОА сі сі сі й ФІ СІ ек ик но М им он А сі сі і сі я АдервУ хи о о 4 І Мн моих сі с і сі Н сок. М о Мо в: Н моих сі с і сі и М й м» зв в) «ДІ м Моиих сі Н сі то й ф Вг пеки но М им он А Ве о. - - м» зи о «НД м коки Ве
    Н о. сом М я Адху Мих с о.
    2 М ф сі М | М о Мб й: їх Мих сі о. - М Фі сі М | й но мл й а сі о. - М Ф сі М | їх М й: о) У М моих СІ
    Н о. то сг юр Е М жим Е дв СІ Ф од - Е о М я Щі сі мн Н ме ж М Н Марий сі в й мо о. то я АдОДрОУ хм о хх 9-4 т МН моих сі о.
    то мМ - М Ф сом м ме хо ОМ Н Моиих сі Ф ПОЛлИ І щі о. то Ду Мо них сі о. їе м Ся суто о сх о т МН моих сі о. то Н пода, о МО й моих СІ о. - до ак о м с М Моиий с
    Н о. - п Ку ою М й: о «НД М Моиий с
    Н о.
    2 М (З с аа м хом Мо о. зо й (фі СІ аа Н м» ОМ Н Мих сі ою о. , о у, - М с ви ме хм иих сі І Кі од то Що сі У учон ме хм Сл сі З мо то ай ф СІ а екяк но М зим он А сі сі о. то сі Кулон м» хм св сі сі о.
    - о м он АЛ 4 М (фі сом М м хи ких сі Фе и но мо о. ру 4 М се Кр м хм Н кі но мо о. то сі аа ме хом на и сі Ф о. то Н сі аа М о Моз ва 7 їх моих сі Фе о. то он
    У. хх Іова ноти ик сі о. - й т, бога М» хи я сі М ман сі
    Н о.
    Зо . м зим о- 3 М ем с Ф М й-
    о. ке З сі па Н доц хм Ф но ий СІ о. сх ме зи М их сі І
    І о. збучавя воно; к чих сі о. С со М «Дн ном м7бсТо «и сі зу о. Хо збо; нн се но М Мм7То Мои сі «т о. м "о АДДДЮВ. с чий сі | он о.
    м скло но м зо он их с о. со М он що он мими сі о. збуча, се Ма М но | ? ничих сі о. Гу тон со" М «КГ н доз М7бСо ники сі но. С о. Друен со М во; доз Мо моих сі ва х он боби
    О.М о -е ще о Но | М М М ке Н з М С а: Н Ше: я с Са " н з с АДММОС.
    о. им он "З с о-01 нн 2 с Щі Щі; М Н М он да Кв о. Ма щ о- 1 М ще СІ М М Н М СІ с М ев з Мо М о-0 1 НН А а | й м М чУввощи: Н (0) М. М о 0-0 ЛВ що СІ Н з шосбуєаго он ша: змо 0-0 ЛВ що сі Н з Ф сі З М он (о) М М о 5-3 сі н з АЛ ККУ ша: змо о М що СІ Н з осв аоо о. М, змо он 0-0 ЛВ що сі н з а і тео
    О.М 5 нМ-о Н з М7бТо 5-5 А що І. Н з
    С СІ с М ще Дн Н З Мм'со н з Ф со ж | М і о) | м. змо о 0-Х 2 с | МН» М н з СІ 7 М о М Ф щі вч 5-3 сі н з о; човОФ г Ге) М. з о Фін! Я в Н з МН Хо СІ с М
    О.М х (он з Мо) о М що с Н з МН Г о СІ 7 М ом | н Н ве Мм7со н з Ф ер М о. Му змо -о Те) Н | | МН М М М СІ Н з МН ово о. М зм о (в) 5-3 КЛ с н з у; СІ с М ще КК н Н сх Мм7со Оу М що сі н з ; со ж М ОМ КК н Н зх Мо н з М осбусани о. М змо ОН я сі Н з осв р (Ф) М М о о я сі н з шоб Фав;
    о. Му змо Он о ДА й Н М он «да Ср
    О.М змо о-3 НН Х А о Н М М осв
    О.М Во; я сі Н з Е М г» СІ 7 М
    О.М Кн Н з Мм7со 9-5 се м н з сої МУ
    О.М що о 5-03 Фщ М - ас М Н м СІ гм ху
    О.М» що о 3-03 ФД М 2 с М Н М со Ме о. М Мн Е М А с М Н м Е сі Же
    О.М» о о 5-03 вд М 2 с М Н М М Е сі М пев в 3 и М - сі М Н М М Е сі у
    О.М х | Сов з Мо о "ЛА М Н М бог заи о. М з Н 3 и М 2 с М Н м 6); СІ М в Фо т (9) р, ще о Н о-0 3 М сі Фі М Н М
    ГФ) ДМ М о - Н но о н Х с Ф м М но, СІ г і;
    О.М 2 їй зовн;
    м М. сі З у о сі г 1 -тін о. ом Мо я А ї М. зи сі АД КИ о М ру М (Ф) са ноя М/о пит М о уча де шов; ІФ) М р Н чено ва хи в'я о о М де шко М о. я КК М М зм ІФ Ж СО о. М мно Мо М. зо
    М. чо СІ | т
    М МН БМК рий се М мМ СІ у. у; СІ М. М (в) | | Н ІФ) М ро вчвеаводи М х І М с и СУ сі М М о | | Н (Ф) М ро са Ся М зм сі М жов: ря са М зм СІ Ге; М НМ з 5 а ССО й- са Ся М зм ої М З КУ ря МН а М (Ф) /)- МА в | о М з се о СІ М. М о | | Н (Ф) М - са с І М зм с ув о сі М. М о | | Н (Ф) М - спа с М І зм ГФ нету спобововани (Ф) М р; се КО М І М с Хе М Обов аши: ІФ) М - Спа г М І зм (Ф сі мим Н З Ки | ; ря уче наня Мем СІ М зи КСО ря МН 2 М/о т М ХА в | о М з АД З КК чав М І зм (3 о ув сі мим Обов ува, в) М ро сиро я М сі зм о | сорт М (Ф) М | - 7-о Се т екн се М з дет» СІ Ми м 9 | | Н (Ф) М - сер
    М. лем сі дек я а пог у ду М зм сі о м Я ше о Фі СІ И» мо Н /Оо ; р нку о (в) М. дл М І обо со мах Мем Н ро; ; р М хх їх ї ше Ф М - й М ГО оо СІ Ма А М Н ро, ; р ре Ї а сі Ф
    Н
    М. 2 іх Ф в щ: Со СІ сх з-д Н /О ; 7 ш й о7 аа сі Ф Н М й й М ЇМ бою СІ Мах зм М Н ро) ; о У а їй Ф / "щу М. о СІ сх М Н /О ;
    о7 аа сі Ф М ря й М пон | Н г Щ Сі и М о Н ра; , р о (в) па сі Ф Н М 2 УМ "оС СІ Мах Ме М Н ро , о 07 ві Й ак сі (0) Н М вит "Ко сома Мом Н о , 2 о ЯК ит в 2 Н ОК ОСо Сі Мах Мк н о , о7 чш-6 М р й М СОЯ бно со Мах У Д Н ра, , ль о7 аа сі с
    Н
    М. 2 бат! хо СІ мен М Н ПО ,
    Шк обі СС о щас Сі Ма У М Н рак , туге с М ря до М Ще мА м Со СІ сх з ти Н ра , о7 ж, сі Ф ї М. дО я Н ге но СІ мання М о Н о , 97 АКТА Ще СІ мих М о Н що , о -о В Ве і ке; Ф й: М. 2 сли Н (б Щі Сі их М о Н у/о , о7 о лих шов
    М. а М фе: сі Мх У М Н ра ,
    о уп 2 С Ко» і сі и М о Н ро) ; о но ХГ Аю М - й М ЇМ Со Со Ма з А Н ро) ; о аа СІ Ф ся Ме сах / Ф м. м Со но не М Н ре, ; о аа СІ Ф но" Не ОМ н Го СІ и М Н ро) ; о 07 М - дл М ГО о (і Мах -М М Н ро) ; вав о отв СІ Ф М ря й М "оС (Фі Мах М у М Н ро; ;
    о аа сі Ф х Ко СІ и М Н ро) ; НМ о В М зм ес Ф
    Н
    М. 2 ТМ СК ою СІ их М Н /Оо ; така сі Ф
    Н
    М. 2 авт М о СІ Мах -м М Н /о ; р / но па СІ Ф Н М й й М Фі еще Го Сі Ма, М. же М Н /О ;
    о о. ва сі Ф Н М ря й М "Ко сі и М Н ро) ; ж ДС М АД тон но М. ем СІ Ще сі во но (Ф) М - Н ЖІ СІ Фі й ї що є) М он сі М. о " шко що о Н вав нон м убобураве Ге! що о М Ще ще о Он М з сі шеОводешв
    О.М ЗАД М с сі Н со юИМ, о зо ра ми кут о Н М ХУ. СІ М м М Н сі з М М б м Д н о УЗ АУ КО М М зм СІ Н М М сі КЗ а б м | Н -о пзцвчанока ши
    М. Ак сі М М М у с ге м он шо М о -3 Кс ї М. сі Е с я Хв о. ом є о - зов м М зм СІ
    Е м о др шк й М'бСо о- ХВ о СІ Н з М М Фбсозває повинне о- 3 М з с М Н й м дя СС еру о- 3 М з с М Н й ДЛ о. Ам МУ о он - во сі М Н й Фозозва:-
    о. Ам МУ о он - ве с М Н й м око шк й ке; Н о М «Ла м Н з м сі Сн Бк І вн й М в) о- З в «Ла м Н й бух озьаг шк М' Со зику о Н а Ох Н Н з м он СІ з М ом І н ноя Мо о М чо сі Н з м он ооо; шо М/о о о Н | | Е м Мо Е н з М Шов слу Су о)
    М. сі М Н й ж ж ДЗ Ж ОХ (о) р, М о зд о- Ж «Ле Н М м Е А УЮ о. ММ в он 5-Х КИ с н з м М уОсбованос шк Мо о сі н з це с КЗ СУ ше МбТо 0-1 хі сі а Он М М н з це пас ше М/о 0-3 ні сі он М М н з
    Обов о, СМ р о нг |і Щі МФ он М М З СІ н з м сх ДА ОО, М - ау сь М М н з Е М АХ ОО, М - 2 М/о о Х чо сі н з м СІ Ме МН (в) М що о бутон У Н 5-3 НК Х сі (А Н з м сі зим с Є о
    М. сі М М Н з м Ще сі Су ше М Со - в сі Н й Е м М Я КУ
    4 І. шк Ф) 0-3 І СІ м Н з Е М обов ава ше Мо о- 3 в і СІ М М Н з соби Ф бок (| н А в)
    М. ие сі М Н й он сі М вай Їм | н 4 м о о НН Х Ї в Фі М Н й обои» Ге) Ам М о (ен! о- З В «Лв М Н й М убобтьа, Ге) ДМ М о Муттон о н Ї в М Н й м Ки З нн КЛ - Са ю ра сі м МЕ повезе вуоовнонани: пари М зм СІ м Е шов
    - ., Са рю ра сі м Е шоб зогоао: - бере ру
    У. з СІ м М 9) ОС
    О.М 2 о СО КО са ро сі мно Ой о! й й НК с с | й три М , Е М Її шов а: Н Ге) М ро кер си р сі Е «АД ри я ДС Н ге) М - сувеавони зір М Бе СІ М М зн АЮ рих ит дог
    М. ке сі М з он СІ 2 М б м Кн з Мм7сТо в (Ф) Н | | хм М М 2 СІ оо) М Н з о м ХМ мн осв завя тк Мі Зо о, М що сі Н з М М - уусоучаи:
    о. м з о с Мо 0-03 М сі с Н М ов ща (Ф) М хо я Я КИ тен М М ма н з
    ФоФвучагх в) М хо -х М о! МН 0-03 М СІ Ф он Н М о нм М Оса о М 2 СІ М Н М о М НМ с ССО МН М тк г змо Оу М ма | о н з о т шосоучавя о М 2 СІ М Н М о М НМ уосбуоав М М - тк г змо о М ма | о н з З М СІ 4 М бю | н -3 ШК о М - с М Н М М ,; Оосбучано о о. М «З М; о М ро СІ М Н М о м КО; уосвуча,
    О.М З М; о М 8 сі М Н М
    Фора он о М 2 СІ М Н М усе аве о М «З В м Т о М - СІ М Н М шеевуча
    О.М но змо ОХ М ма Ї он он н з со М и б м щ Сто чо Що; о М 2 СІ М Н М М МН» со М осв ан:
    О.М з є) -3 ; " ї о М 4 СІ М Н м / М озон М З М; о М - сі М Н М но осбучави
    О.М х о У "і о М - с М Н М о) М Я СОТ (Ф) М хх -3 З М й о М 2 сі М Н М
    Н СІ З Св
    О.М ч Н Що) оо "ї о М 2 с М Н М оч М о М - с М Н М оз тк г змо он М М Е Е М У овоча
    О.М «З М; о М - сі М Н М М У со 3 (в) М хх ОА я о М - сі М Н М шоб уФавя 5-0 М АХ ; К; Т о о М 2 сі М Н М оса о. М нт бмбто М о М 2 СІ | "нки М М н з М шоб щих но те мото о - в сі | о Н з о сі ЯМ Ж бом Кн Н . з Мо 9) «ще М м М шОсбуче: 9 пе змо Он, М ма Н шШосбУче: тк г м о Он М ма Н Н со в; у М /щ: ЕОуто С певно ГФ) І ко ма шоб, о М 2 СІ М М Н МН а М рай ОККО х о Що Ще М оиих с Н
    НМ. Н М ', уосбочаноя
    НМ. М зх з М7СМН во сі Щі Н / М Ск со М в; ц М | нн о Се з Мм7со о нХ - с Ще ох Су м -м
    М он ШОсбусани (Ф) М хх я м А с М М М он ШОсбуєани Ф) М су 3 и м А с М М
    Н . | сої М М но ом «Кн й о В М'со нН М М ма | й Н (в) НМ оз тк (Ф) М хо шо ФІ ес М А с М М Н | СІ 2 М М
    ; о. м. | н о -ч сі Ще й ї - М м Н сої М М (9) М ХУ | | о -ч сі Щі й Й М М Н со М М к о. м щ о УОЛТу ЮС м А с М М Н сеї М М о. М в о -9 сі Ще й ї М М
    Е Е Н рж Е | сої М М, -О т О.М Дн Н зх Мм7То - о М ЛА в ї М Ж Н КЕ. Н М Усвочвавог й о. М. змо ОЄ, М ще сі н з З ЖД а, М кА Фо . О.М Мо Ос, М що сі н з М Со шов овави ІФ) М М о - в сі Н з нО,, Фі М СІ им б. м || нн Н КЗ М'со о М М що сі Н з о) "Фі М У СІ їх: М
    О.М Ж н Н з Мм' со о М ще сі Н з сі Мито
    Н о. М. Мо в сі ФІ Н з
    СІ М М З йо о М Ф Ж ни чн лює о М 2 с М Н м он М (в) М. М о М а -в сі Щі н з НО,,, М рф: СІ ст б. м || нн Н КЗ Мм' со зл М що сі Н з
    Н о. их Мо о М М що СІ Н з Друтен СІ мим
    О.М | М со й о-0 1 2 ос Щ М Н М Он пари; СІ - М Бк || н Н Кз М/о Ос, М що сі н з он мА Ж СІ й: М (в) М | р Н Н З Мо о М М ще СІ н з сі М. т
    О.М | Мо й о- 1 М 2 ас Щі М Н м
    Ф сі ва М ЕІЕ А ЩІК; ів; М ро СІ М Н м м. Ж оон сі им о б м (| н о Що о М 2 СІ М Н М М : Н Ф сі | м М «З В М Т о М 2 СІ М Н М сі Ми о М Ф ода Н (7 м'о У Оу М 2 ас | он М н з шовк М (Ф) М - жк Н Ще М їй о М М Ме СІ - н з шовк М З Шк о М 2 СІ М Н М М СІ им б м Ф рих їх М о М Н | С, - во сі Щі | о М М н з
    У. М М шоб ве М о М р, СІ М Н М
    М Сон сі им Ом || н Н з М'со ох М ще с Н з Он сі М М
    О.М | Ж н Н З М'со о М М г СІ Н з М Хон сі им Ом | | н Н З М'со о ЦКМ ще с н з ув СІ М М
    О.М | Ж н Н З Мо о М М г СІ Н з о ГУ гро СІ М М (Ф) М | р Н З Мо о М М 2 сі Н М о ГУ рид СІ М М (Ф) М | р Н З Мо о М М 2 сі Н М о М І сі им Ом | | н Н З М'со о М М що СІ Н з є) М СХ сі им шов; Рено ди, о сі М М М Н з М АСУ сі им шва; но г Фі "т о ХХ І М М 9 н з М ак ооо КО 03 М М мові н з о) ЩШ М І й М Осо но г (Фе "т о Х І М М М н з о. мА ДУ сі и шов; ее нода о 1 сі М М М Н з о. М рий сі им шов; ее нод о СІ М М М Н з сон Осо ай Радо; о М М М СІ н з обох М - пе Мо що Оу М що сі | в) н з М с а Со
    О.М р є) КЗ М/о - во сі ЩФ | Мі н з М о вм дочок ооо иао нан; о М А сі М Н М щі овоча о М 2 СІ М Н м осв М є) З т о М 2 СІ М Н М Чосбучав (Ф) М хо Ф) о М 2 с М М Н з м М не ік КІ оце я о М 4 с М Н М освовави о М 2 СІ М Н м ча: сі св В
    О.М з о -зо мо о М - сі М Н М м М СІ их З
    О.М х о аа ог о М 2 СІ М Н М
    М М. Н СІ а М о
    О.М і й ААУ "ї о М 2 СІ М Н М сі ДМ й Ом Дн А Що; о М ро СІ М Н м осв М ів) М 2 СІ М Н М М обо. іо; М ро СІ М Н м мА С осо ва
    О.М ру он дао о М 2 сі М Н М Фу сі вав Вова; но м чаш мА С осв оаи ІФ) М - Фін. нон Мо і М мив сі м. «оон о. М. Ж. нН ваш; ря вд М : Для М уоу НОМ 2 сі авт М боб (в) М хх ГО НОМ 2 сі 2 М сі г М а-К о. М. Є й НМ 9 сі Фі н з що лора б мно но МОЗ вай о о ро) ; то 9 Ф сі аа «З ме ОМ МН иих Вг У о.
    ке Н сі аа М о 4 ; вай Й їх чий Вг Щі о. то пог ор но Ме жим он о. - й й, пад о» М» хо о-4 3 Ак в (А Мая ру й
    Н о. то 9 Ф Е аа «З ме зи М МН иих Вг У о. то Н 9-54 ; ва Й М чий Вг Щі о. то поро. но М жим он А Вг о.
    то н М" зи о- ХК | М Вг Ф н о , Е ке ц з у м» хи в с (А М пл
    Н о. Е Е ке Н м» зи А сі С М р
    Н о. Е то ер. но М» зим он А сі о. то ог др р ре Ме ОМ Ге) А сі о. то с те М ОК з ори сі о.
    то м хм Ні Мои сі Ф о. о) М шов аве; Н з Мо но ра Не | о Н з М М сі М у ік Ся СОУ зване; о М - Геї М н М ,; М М -60- Фосбузавня, (Ф) М пу | х / си Кг ів) М 2 СІ М н М , М М-- уОсбучавня, б м щ х/ и ги о М 2 сі М н М ,; М Ф сі прое о М 2 сі М Н М М- оЗгвеааадя, А о М 2 сі М н М ,; (в) Ф сі ор -3 й Ї о М - с М Н М
    М Ш08И- со М М сх С ПСО ДУ КО о М 2 ої М Н М веде о М 2 сі М Н м он що шоб ава:
    О.М З М о М - с М Н д М сі М Л й Ф арва -зчОо " Й й о М 2 с М Н М М "о осв (Ф) М сх / їх ве їх о М - сі М М н з о с М Ом | н САДКИ о М 4 с М Н М , о в М СІ са М ще Кн ОД КО о М 2 сі М Н м ре осв ави о М р сі М Н м босвучань М Я З "т й о М ро сі М Н М сі прю б м ДГ чн пд юки ів) М 2 с М Н М , М М осв аве
    О.М х М. А и о М ро СІ М Н М сг сско в т о М ро сі М Н М М осв
    О.М х М «З Ши о М А сі М Н М но, оз чах ще ма змо он н |. І. | ОН Н м СІ 2 М М Пн ІФ) М хо А я о М 2 СІ М Н М
    М СІ са М ЗМ Ге) М в | Н І зх Мо - - в сі н з он М со т ще | н Н Ех Мм7со Ос М се СІ н з М Ф со Ко о м. змо о М ще сі н з
    НО. он М М шоебучани ще Ме змо о М М ще СІ н з М М Й со М
    О.М х | он но Мм'со о М М ке Н з М сл дО тк М зм о вавке М ще сі н з М шоб чав; ІФ) М М о я сі Н з он М Ху» од дю (в) М зм о о-с ЗД ще сі н з
    М Ге) Со
    О.М з Но -3 " ї о М 2 а М Н М о о со" М б. м | н ах М 9)
    М. но с Ф о М ше пс ко» м М Мн 3 Кс ї в сі ро) ; то Ф сі ми МН» Ме і: на их сі о. то Нм (Фі у о, - ) хх о 4 й МН моичий сі о. то пор з АМ й Як ще о М ЯМ с о.
    то поро но їх зим он М І ом СІ Ф о. Н М Ф се у о:
    о. М зм о- 3 в щ сі М н з м М со М чоеащаді: дом мо о Моии сі М
    Н о. збучав; МО зм Ф) он о Ам с М - Н о оч аг, о дом змо ! о Мои сі М
    Н о. о щ Фф сі аа Сон о 4 Ше ва моиих сі о. о Зі фах он 9-54 МО им ї мими сі о.
    о й Ф сі ен м» хай о-х 3 о с М пр -
    Н о. о й А Сея (в) да М» зим ких сі о. о Ф сі аа в « он «и сі Щі о. о Фі ра. он ше: хи но ий сі Щі о. о нм ) вва моих сі о. о М од їх Фі СІ Ат В; а хе: і: М ий сі о.
    то З / ; по ях сі о. но то рай сс яиий СІ о. соль мона о. М ЖК н о ААУ КО ном ол Бе (Фо сі ра; М до М ще Н сг М оон демо ЧИН Н ще М (Ф) М КОМ А сі М з М м ДЯ ДОСКО Ме ше Мо М НМ Н - М ХУ СІ М з уосбузао о пе змо . о- 3 М 2 с | Он М М н з Ден СІ 2 М Фо м | н з ке! о-3 сі Щі Н М М т, сі Мм7- пев з Мм7сТо - в сі (а Н М
    М со М ово а: де м" со а но М ма | х ра , сі ДМ ва
    Н о. М з Н о-0 1 МГ ; сі Щі ШІ М Н М Мм- СІ гм М / у (Ф) М Я | М КЗ Мм'со Н о М ЛА с М Н м М ост ав, тк 7 м о і Оу М ма | х Н МН» (о) со де о. м Кн но Кз Мм'со о М М се н з Мо о СІ 2 М (Ф) М хх | Н Н З Ме) Ос, М що Сі н з Х СІ 2 М Фо м Кн ну Мм7сТо М М СІ І о з
    М |е) СІ са М о М ФІ чаш Уолт Ід М ке (о! шОзгбугаг Зах М І о Ми о Ох, СІ са М "ще | н о М - сі М Н М Х чеевоча: о М - с М Н М СІ 2 М ( о М Ф ще; МН -зо й Й о М 2 ас М Н м о шОзгбоФаг М ри. о М - с М Н М МНь со" код ц М | н о С ДО о М 2 СІ М Н м то ово о) ХНА 2 о моли сі сі ре; ;
    то Соя Со» Нм мя 2 МН Н Ов) сі Ф ра ; й; Со ОН й щи; хх но но пов с /О ; то он Сол г М - - І кох сі но -9 то соло, М 3 і й он моих сі йцу/гО ; то Фі кита «он М ах е но моих сі З рас ; то СІЯ СИС» нм м М МН о- ДВ Мой сі ре, ; зго то СХ Со м 2 Мн о- 1 дк Мос сі М и ре; ; то Ол о» й М 5 о ні он пов с М Н ре; о Фін.
    Фей 5-й М 3 8 КИ С М кий СІ Н /о то оофешо 2 М о ні он М по СІ Н /о то св А АМ Ге) я Кс М ма СІ Н ре то сі аа (Фін! М ща; і о Н Мой сі М ло то сі па щ- М ща; -вваваг М моих сі Н ро; ; МН мово ових хи М М о ХА З Є в р о.
    У. М - -м о Гл рі ек а ме хи М мими сі о.
    У. ( м ж Ф м Х ек а ме зх Ам мими сі о.
    У. м ни - м її Ф сі ми а МО з мими сі о.
    он з- Фі СІ ми но М й: А сі о.
    Н
    М. 2-0 і: м З со МУ НМ щ о 4 МО чий сі о. є) ч МН Ф сі ми о М" хх М ий сі о. Сук і: но М х М МН ІФ сі ми М» хе о «В М Моиий сі
    Н о. М рай ФІ СІ пеки но М" жим он а сі Ф сф;
    х Ку во» 5-4 ; бмсто ся их сі о. М жи аа воза; зу ботнона м пок сі
    Н о. м су М, зведе м» м7бСо НО ий сі о. м су М 2 дО м» м7бСо но Мих сі о. м Ф со (Кон доз ЗМО о Моиих сі
    Н о. м ох дю с доме ке о Моиих сі
    Н о. 638 о ну Щі М; й М моих сі | МН»
    Н о.
    г со М ДЖ н М ке о Аж с М -
    Н о. пад М» змо о ок с М -
    Н о. ХУ Гоутон со М УДХ н М Мм7то ев сі М р
    Н о. о
    М о. ом Мо о Н
    М М. сі Н М (Ф) юдо со о. М Мо Он о Н
    М М. лк сі Н М ІФ) СІ | вд
    О.М - он 2 ке о Н м М. сі Н боб а ше Мо о- ) в «Ле й М М М) н М н з бобах: М «З Шк; о М зх СІ М Н м о ооо НА а и о М х сі М Н м М АХ М р; обобован ІФ) М - ПО пр с: СІ Сі М з
    М
    9. Кк Ду у, М с ра: Ще сі в хм ва Що о М зх сі М Н м М АХ ово; ва Що о М х СІ М Н м Ще сі р тк 23 М (е) З за М. ие сі Ї он Н з ДАО М но 2 М/со ОХ М. ль сі | но н з
    М
    ОО. тк А М (9) Н о Х змив Го н з о сі Ми кн бом | -- 2 Мо -СЬХ Ї с Щ нк- М (9) з М шов щод 2 Мо но: М щ СІ | он М з М мн» | Ще | ХУ (в) М р 0 2 Мо МАЛ а | МН М з о СІ М М ів в) М І, 4 М (9) я в Н М М бога, ни З мо он о Х д змив н з / У, М І фло А От Ге) сн м М. ль сі н з Ні ДК / реве шарах
    М
    М. ль сі "м
    Мне М шуба, ря ХО Мне М зм СІ о М он щУбобооаоя м - АСК Щі т М хх СІ но М ки я ДС о. Ам ча о /
    о М. А | сі | М М М Ге) Х н з боб М КО о МН М М м СІ с 2 Нн з й (Ф) М Ж СІ Ме: М (0) М | - Н са М (Ф) о М о сі н з (Ф) М НМ боб в) М - Веди; М сх СІ М б МН ни о7 о ДА М СМ Ф Н Фі Її д сі Мел (уго йп/о МН, НМ о о ДМ у ше Ф
    Н
    М. а М СТУС се с Ма М ді Н ро) ;
    (о) , аа сі Ф Н а ритоуя Ф) й-О МН, о Й
    М. 2 авт і оС СІ КО» М Н ро) ща (в, сер СІ Ф М т Н Ге) СІ ик М Н ро; , о 07 З ебутутея сі Ф М ря й М М М Со СІ вся М Н /ЛО , шоебвважа аа М зм СІ М СІ їз М б. м | | н очи ваш 6) М ФУ СІ М Н М , М все Сто р: об о. ом Мо М/о н | З
    М. АК СІ | ох М з М ДС тв тк 27 М о й ва М. с | о Н з обох ве ДИ; М но зм с! Фосозовя М звивин о м М. лем сі Фобоса М сі різ м Й осв оакя (Ф) М - званні є) М М Бе СІ о М сі зи ой, Ом |, он вед;
    ї М. з сі но оФовоьатя М о я м М. ие сі а ССО «ц О.М | ММ го М СІ ве М Н о о. М ще М сх фі М о о М І Н зм 9; о гої М хф Ще
    Н О.М що Мо ви КГ Зв вФ А, зм с с М. о че У (в) М | ро о Ки даху (в)
    М М. ен СІ Н з М І де М Н чеше званні о 1 М М М с н з о) сі М хфЯ й й м ще Мо КО а М М зм СІ н з (о) ІЙ Моро М сі де М ев; КО о М М зм Ге; н з М ЖЖ сі Кз М м Я ДС ДО зд М а (СО - о М - ОН т й М ІФ) не оче Ї в Ще М з но й М ще Н г т ні Щі М о он СІ й м Дін сі М М Н ОФКОг о М М М СІ н з
    М сі зим ом Ж АД
    М. 5 сі М М Н М Фусоточа ОМ 8 - Н й М ГФ) т мак М о сі Н М сі им о. м Кн
    В
    М. ие сі М М Н Н М 7, сі м7 М о б м | н Зо Б: М" со оз | но о М пори М М СІ Н Н со М М, 2О о и Ма змо ск Ле сі З М Н ев; в) М хх ри о-3 САТ 9 клея М о М со | ме о, Мне 0) Н (9) М КУ. М и З мо но ному сла в М о НН МОМ СІ р), м" т ов го се Б: Мм7со 5-3 сі с Н о О:5 І М що; овоча (Ф) М о с г ів) М 4 сі М М н з М со М бом що ке; Н | те М (в) ре ОХ М ма н з Но Ф сі ор о о о. М змо - Н Вер М СІ о н Н М со М М, 2О о М п | Н вео оо авови 07 М М МУ СІ н з о со" МВ
    О.М «Ж вн дон зх Мм'со - в сі Ф Н з м М сій М -ї7 Сет о. М х о) о М 8-8 ас М М Н з со Мт о о. М. Ж н но МФ М М СІ Н М М й Со
    О.М змо в сі Фе Н з м М со М осв авня
    О.М з о но Мо о М М мив н з Ф сі З мно М хо зевнони М - с ще М з М ОФгбуФа. М тк г змо М Я с с. М з шоб; тк г зм о М А с М з М шоб. ма То фі зм о М 4 сі Ге) М М сот р»
    о. им. змо нос 2 а Фі М М сот р»
    о. им. змо ФІ - с Щі М боб зані свое нонан но м МУЗ шосвочаня М но ЩО бе 9 о М М М СІ н з тн уузвузаняя о М - с М НН: М З 5 р «ДА усу М р М СІ сі пря і) М. Я вам; ер но М сі МН. но о М хх Хо ФЛ; М ке; боб оча. (Ф) М в та,» М йо М СІ М ні р МН о. м хх Се Фо; М - м СІ М сі ор А ІФ) М Б о но ще М - м СІ М Яд Кк ДС
    М О.М х Ду у М й- М СІ Н м АЖ Кк со ее ово ваг; -з " Й о М 2 с М Н М їн осв аноя тк М Зм о - сі Н укл пон я С М «З В м т о М 2 сі М М Н г Н воза нег;
    О.М змо -вщ сі Н г що, М с х НМ ц М щі о -х М М ЗА о ми М СІ Н од МН М «ХК р се -3 "її, М о р ІМ 2 ас М р М Н о М ток М ООобова о Ме зим в сі І Н /ЖА М о човвоФе тк М м М вв сі І Н о -О МН ОМ хх Кз М М н Й я АЯ 6 - мив н з ща сі Фф / о ом Мем м ї ве, о, ос (в) М дес ї Мова С СІ М М о м честі Ф | МН я З о чо С М М ом і г г г дове М С а оби о М аа 2 СІ ММ р о. оон с Ж що в М 2 ї с Х Ам г Ваг се СК ох М зч639 мм фі ффина: М СІ М М Н Н во им нн о шик: змо о- 3 | СІ М Н Е 2 щ7-7он
    О.М зм о. Н но | СІ Ф М кА ДСО с но г Мо он Км шШ8 а ХК о а о з зм (о; М. 250 М ДЖ а | Т М Н КАМ КОМ, се о 4 г М" Му м т а М ОО щех се но Ех Мм7со он А в чеовован що змо М. о ХВ що с Н
    Фев М- мн нені о М оре й ММА в Ф т м СІ 2 і м ща 2-3 дани ї ма Н со ми о. М. ДЖ н (то я ЩО М М СІ с з он о. т. і - о с Ф ШІ но М М Фін ово щод ча Що ї ма с зм он М о ад й Мо щі М ма Ф М Фін. ово ї ма Н СІ 2 М М о. Кн о о- 3 МА її ї я с о Ф сі кун СХ сон но мл жим А СІ о. - о Н Ко М й: ная сі о. о сі аа р «Х он о- ЛК ще С ї хх ро) ; о бань ОА об о т ї М. А М с ре, ; о сі «ун р. хм о о Н | МН
    М. А М СІ їх ре; ; - о но со гОг М М он прав, с Ф он ро) ;
    Ко)
    Фо. ве он 2 в А»
    М. им С ро; ; Ко) Н боже; о Я Ф 27 й ММ АК М С у ; Ко) НМ Фі Ї о, М о дп й о 4 | МН
    М. Мо у ; го М Со о» й М 3 С С М з сі Н о ; о -ЖХ сг НМ до М М о- 1 й щ сі сі о ей о З М ДЕ а ЗА
    ЛУ об уча, 5-5 о з зм (в) М м ЩшШ с М М Щі СІ а М но (Ф) М щу Н - м'о М т а /Щ М ПІ СІ й М ік пр Н зе Мм7со о М ЛА в М н з М М І осбоче тк М. зм о о М | сі М н з М І; осбче (Ф) М хо 0-Х М і сі Щі ШО М н з І ПНІ шоебува; (Ф) М хо 0-01 КТ сі Фі ШІ М Н М М М І У- ос ІФ) М хо - сі і Шо М Н М д- сх дя тк М. змо о АК що С н з
    Н зе, 5-5 М» ф змо о М их сі о. Н зОФан 9-4 М змо о ї мими сі о. ой М нм щ о ох о 4 Її М? Мін ий сі о. сі се Я дм | й Що я в М А с М Н й і ооо вая (в) М - се ке М но о 1 Х (Фе | ло п а а а о н з СІ й М ф м |. о КТ дно о М Мо о Н з о сі З У он
    О.М | : ее - о 3 Фі Мо М 2 с Н М А м од Со м й вв вини о
    ММ. сі Н з за
    Я АД я НОМ ь о 2 М о з во: змов | о (6) М (о 4 М і ДЯ ССО» А Що ів; М я а М М н з М жк КЛ Я ДА
    О.М щх МН Н | в м о о яв | в н з М шов; нм но т змо МН М М (3 (в) у) М СІ 4 М ву Феве: З м о Нм ДО М 9) з АД ка, ді в'я ом Мо М Фе СІ СХ м о) М й о) ня-К с КО спи я о и мам - сі у-чн М або її фармацевтично прийнятна сіль.
    10. Сполука, що являє собою: - в) Н М ж ИМ о- 3 в мМ а Ф М пд о. або її фармацевтично прийнятна сіль.
    11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
    12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка додатково містить щонайменше один додатковий протираковий агент або вид терапії, вибраний з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу та іпілімумабу, та щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
    13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка додатково містить щонайменше один додатковий протираковий агент, де додатковий протираковий агент являє собою ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб або іпілімумаб.
    14. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі.
    15. Спосіб за п. 14, де рак являє собою рак підшлункової залози, рак сечового міхура, колоректальний рак, рак молочної залози, рак передміхурової залози, рак нирки, гепатоцелюлярний рак, рак легені, рак яєчника, рак шийки матки, рак шлунка, рак стравоходу, рак голови та шиї, меланому, нейроендокринний рак, рак ЦНС, рак головного мозку, рак кісток, саркому м'яких тканин, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені або рак товстої кишки.
    16. Спосіб за п. 14, де рак являє собою гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), невелику лімфоцитарну лімфому (ЗІ), мієлодиспластичний синдром (МОБ), мієлопроліферативне захворювання (МРО), хронічний мієлоїдний лейкоз (СМ), множинну мієлому (ММ), неходжкінську лімфому (МН), мантійноклітинну лімфому (МСІ), фолікулярну лімфому, макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ), Т-клітинну лімфому, В-клітинну лімфому або дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (І ВСІ.
    17. Спосіб за п. 15 або п. 16, що додатково включає введення пацієнту, який цього потребує, щонайменше одного додаткового протиракового агента або виду терапії, вибраного з ніволумабу, пембролізумабу, атезолізумабу, іпілімумабу, хіміотерапії, радіаційної терапії та резекційної терапії.
    18. Спосіб за п. 15 або п. 16, де додатковий протираковий агент або вид терапії являє собою ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб або іпілімумаб. Зо 19. Спосіб покращення функції Т-клітин у пацієнтів з хронічним гепатитом В (ХГВ), що включає введення їм ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі.
    20. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапії.
    21. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання лікарського засобу для лікування раку.
    22. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль та щонайменше один додатковий протираковий агент, вибраний з ритуксану, доксорубіцину, гемцитабіну, ніволумабу, пембролізумабу та іпілімумабу, для застосування для одержання лікарського засобу для лікування раку або захворювання або стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування РО-1, РО-І1 та/або взаємодії РО-1/РО-І 1.
    23. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для одержання лікарського засобу для покращення функції Т-клітин у пацієнтів з хронічним гепатитом В (ХГВ).
    . ІЕМ Гравзни В - 0 ОЛОВ? М 00145 ща ВО тя тат яко а пе Б р ве 4 ве Он 000000 дня Об 0 Що о як ВЕК Ф | й ще за 234 рн Зв В Вон «3 ан нн ЕД ДЯ ер сли -е ес хе о но Ду не де є КЕ, З є чу КЕ я У я. С
    Фіг. ТА Му Евранзим В Ех 02092 м о 5285 ява Ота БО под Ей з ШЕ ем че й ши НМ й шин ше с ШЕ са ше ие та квно ШИ 2 а Есе ше Донннюннннтрннння і - ооое в а м у І оо ГУК: СОНЯ а ДИ ШИ: з й є
    Фіг. 1
    . ІЕМ: Гранзим В й поза їв щи ооа0е 10 М З 03 рення - В Р їх У Ка дкеняньссенЯ ще 204 : я ее пу , с си ша ше са 9, ши ши ОВ бення - З Ж п о аг м до ни 5 2 г; з, с;
    Фіг. 2А й ІЕМ У Гранзим В те щ 5 -ям ще іІВ ЩО де че до й Кт ШИ пиши вв й Ще Кай зон де ТД. я с ПК ЕЕ ! ну нина у й я й я що й а ми х шХ оо є ше еМшеси Фо
    Фіг. 28
    "Стадія | що о, и Нокаую РОГ миші зи денозвисне СКІЗКАахЗ 18 ОО амко ТОНЕ ие Добове фон, що "овтоосо ше «поживи з фстватюто «я аа й ж ее вСавосвівРА зСтадя й й зн Єтайільний клон, що евскресує ВРОСЕІЇ ах контрожен ї «вжжу промотерж СМГУ Р Прометеріє МУ ні я РОЛ люливи З СЕР -- полій, ї- ї ї сн нави сероененннни кое она ення окон Хоптян Я Е ї конання ника кт как | і ! нн І ероміцин рення Дорна живи ж Жим ка в жди дь жи хи УМ Ж і аж Жим ММ а жи жк Мт вав жи жим кю М ММ кіась жать
    Фіг. З вк - Тоо Сов сполуки 139 у крові Людини ре Її х ї ШЕ: пн НН -- кеш аршин шк ш ме ши ; І зеніт, НІ ЗИ «зх ге - з нач ; й . шк ще Й : їй Е 1 К Ш-кй Птн ня в нен ЖХУХ г се Сполука 59, 50 МКГ, ОВ ж Дн НО анал. ях тядрозж ів т Рой і. шани: М ес сжесСнполука 139 25 мг/кг, ВІВ Як ї : Тех, Я Тіною с жо : Сак шк - ще Петиції й зе Сполука 139, б мгкг, ОЗ ш ї беж - в во КУТ ще вк «ев й дедуУука 139 | мрукр. ОЗ В оті кі я Сполука 139, І воукг, ОЇ ве Т одиненннянткетннттендоненнтнаннкнетиннічтнд нн ШАСІ В пннннннннно ким пн кн В БАНЯ с вукті палива й в 43 в за бСов ав т хрові людини
    Час. години
    Фіг. 4А
UAA202004858A 2018-02-13 2019-02-12 Інгібітори pd-1/pd-l1 UA126458C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862630187P 2018-02-13 2018-02-13
US201862640534P 2018-03-08 2018-03-08
US201862763116P 2018-04-19 2018-04-19
US201862747029P 2018-10-17 2018-10-17
PCT/US2019/017721 WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-02-12 Pd-1/pd-l1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126458C2 true UA126458C2 (uk) 2022-10-05

Family

ID=65576712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202004858A UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2019-02-12 Інгібітори pd-1/pd-l1

Country Status (25)

Country Link
US (3) US10710986B2 (uk)
EP (2) EP4227302A1 (uk)
JP (2) JP7062792B2 (uk)
KR (3) KR20230147740A (uk)
CN (1) CN111712494A (uk)
AU (3) AU2019222644B2 (uk)
BR (2) BR102019002873A2 (uk)
CA (1) CA3091015C (uk)
CL (1) CL2020002082A1 (uk)
CO (1) CO2020009861A2 (uk)
CR (1) CR20200347A (uk)
DO (1) DOP2020000154A (uk)
ES (1) ES2949664T3 (uk)
IL (2) IL300572A (uk)
MX (2) MX2020008404A (uk)
MY (1) MY196582A (uk)
PE (1) PE20210640A1 (uk)
PH (1) PH12020551244A1 (uk)
PL (1) PL3752501T3 (uk)
PT (1) PT3752501T (uk)
SG (1) SG11202007646UA (uk)
SI (1) SI3752501T1 (uk)
TW (2) TWI707849B (uk)
UA (1) UA126458C2 (uk)
WO (1) WO2019160882A1 (uk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
EP4227302A1 (en) * 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019161129A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Rescuing cancer patients from resistance to treatment with inhibitors of pd-1/pd-l1 interactions
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
JP7398556B2 (ja) 2019-09-30 2023-12-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖワクチン及びｈｂｖを治療する方法
EP4043461A1 (en) 2019-09-30 2022-08-17 Medshine Discovery Inc. Compound as small molecule inhibitor pd-1/pd-l1 and application thereof
WO2021076691A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases
AU2020368392A1 (en) * 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
WO2021076908A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
WO2021087064A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
WO2021108331A1 (en) * 2019-11-26 2021-06-03 The Regents Of The University Of California Combination therapy for head and neck cancer
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
EP4100381A4 (en) * 2020-02-03 2024-04-03 Arbutus Biopharma Corp SUBSTITUTED 1,1'-BIPHENYL COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
BR112022014623A2 (pt) 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
TW202200161A (zh) 2020-03-20 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
CA3181538A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
CA3190154A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
JP2023546679A (ja) * 2020-10-22 2023-11-07 アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド がん治療における放射免疫療法とｃｄ４７遮断の併用
CN112213487B (zh) * 2020-10-23 2021-10-29 郑州大学第一附属医院 Aste1在检测食管鳞癌中的应用
CN114507227A (zh) * 2020-11-17 2022-05-17 中国医学科学院药物研究所 苯并异噻唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途
WO2022147302A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Chulalongkorn University 4-phenyl-indole derivatives and related uses
EP4308118A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating melanoma
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
AU2022277649A1 (en) 2021-05-21 2023-11-30 Cellectis S.A. Enhancing efficacy of t-cell-mediated immunotherapy by modulating cancer-associated fibroblasts in solid tumors
TW202317200A (zh) * 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023091932A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Cardiff Oncology, Inc. Cancer treatment using lsd1 inhibitors and plk1 inhibitors
CN114085184B (zh) * 2021-11-17 2023-08-29 中山大学 含环丙烷结构的联苯类衍生物及其制备方法和应用
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
US20230192713A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
JP2023132064A (ja) 2022-03-10 2023-09-22 株式会社ジャパンディスプレイ 表示装置及び表示装置の製造方法
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024038356A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Arbutus Biopharma Corporation Synthesis of substituted 1-aryl-1'-heteroaryl compounds and substituted 1,1'-biheteroaryl compounds, and analogues thereof
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Family Cites Families (497)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
WO1997031910A1 (en) 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001002661A (ja) 1999-06-22 2001-01-09 Ricoh Co Ltd ニトリル化合物及びその製造方法
US6465648B1 (en) 1999-06-22 2002-10-15 Ricoh Company, Ltd. Reaction product, process of producing same, electrophotographic photoconductor using same, electrophotographic apparatus having the photoconductor, and process cartridge for electrophotographic apparatus
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
CA2385589A1 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Bing-Yan Zhu Inhibitors of factor xa
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
EP1296977A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
AU2001288617A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Neogenesis Pharmaceuticals Inc. Methods for forming combinatorial libraries combining amide bond formation with epoxide opening
US20020115106A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for forming combinatorial libraries using reductive amination
DE10104279A1 (de) 2001-01-31 2002-08-01 Heinz Langhals Kompetitive Prionen-Reagenzien und ihre Anwendung in Diagnostik und Therapie
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
EP2168576A3 (en) 2001-09-14 2010-05-26 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds for treating dyslipidemia and arteriosclerotic diseases
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
BR0316948A (pt) 2002-12-11 2005-10-18 Lilly Co Eli Composto, formulação farmacêutica, e, uso de um composto
WO2004054582A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
AU2005231332A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
JP4859665B2 (ja) 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
JPWO2006038738A1 (ja) 2004-10-08 2008-05-15 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
WO2006040646A1 (en) 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
ES2498972T3 (es) 2004-11-03 2014-09-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. GPR41 y sus moduladores para el tratamiento de los trastornos relacionados con la insulina
CN101106991A (zh) 2005-01-28 2008-01-16 默克公司 抗糖尿病的双环化合物
WO2006083781A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
DK2161336T4 (en) 2005-05-09 2017-04-24 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies for programmed death 1 (PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapies
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1907424B1 (en) 2005-07-01 2015-07-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1)
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CA2625988A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007049050A2 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Heptahelix Ab Modulators of gpr40 for the treatment of diabetes
JP4990789B2 (ja) 2005-11-04 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｇｐｒ４０とホスホリパーゼとを用いる疾患に有用な物質のスクリーニング方法
US20100249175A1 (en) 2005-12-02 2010-09-30 Wilson W David Dicationic compounds which selectively recognize G-quadruplex DNA
EP1976828B1 (en) 2005-12-29 2016-12-21 Celtaxsys, Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP1987359B1 (en) 2006-02-22 2015-03-18 Philogen S.p.A. Vascular tumor markers
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20110135570A1 (en) 2006-03-23 2011-06-09 Mary Jo Janatpour Anti-Tumor Cell Antigen Antibody Therapeutics
EP2402319B1 (en) 2006-03-31 2017-08-30 Novartis AG DGAT Inhibitors
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
UA91129C2 (uk) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Похідні циклоалкіламінокислот та фармацевтична композиція, що їх містить
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021874B4 (de) 2006-05-11 2008-03-27 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-amino substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2008014204A (es) 2006-05-11 2008-11-14 Sanofi Aventis Acidos carboxilicos sustituidos con 4,5-difenil-pirimidinilo, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
DE102006021878A1 (de) 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2021327B1 (en) 2006-05-15 2012-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
MY154798A (en) 2006-06-27 2015-07-31 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
WO2008037266A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Universite Libre De Bruxelles Inhibitors of conventional protein kinase c isozymes and use thereof for treating inflammatory diseases
US8338394B2 (en) 2006-10-12 2012-12-25 Case Western Reserve University Methods for treating metabolic diseases
JP2010508268A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病二環式化合物
WO2008054674A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
WO2008065409A2 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Betagenon Ab Combination for use in the treatment of cancer, comprising tamoxifen or an aromatase inhibitor
TW200838526A (en) 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
JP2010511635A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｉｖ複製の阻害剤
JP2010512410A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ノバルティス アーゲー 心筋虚血を予防または処置するための方法
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
MX2009007051A (es) 2006-12-28 2009-07-10 Abbott Lab Inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.
WO2008090327A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Betagenon Ab New combination for use in the treatment of cancer
WO2008090356A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Betagenon Ab Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
BRPI0808888B8 (pt) 2007-03-12 2021-05-25 Cytopia Res Pty Ltd composto de fenil amino pirimidina para uso no tratamento de uma doença associada à quinase, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
WO2008139987A1 (ja) 2007-04-26 2008-11-20 Japan Science And Technology Agency Ｇタンパク質共役型レセプタ－作動剤
US20090214529A9 (en) 2007-05-22 2009-08-27 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
EP2002838A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aryl/Hetarylamid-Derivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
WO2008156656A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for making biaryl compounds, compounds made by the method, and method for their use
US7968544B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
AU2008282728B2 (en) 2007-08-02 2012-04-19 Amgen Inc. Pl3 kinase modulators and methods of use
CN101842114A (zh) 2007-08-02 2010-09-22 阿雷斯托生物科学股份有限公司 治疗和诊断纤维化、肿瘤侵入、血管生成和转移的方法和组合物
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
WO2009038204A1 (ja) 2007-09-17 2009-03-26 Pharma Frontier Co., Ltd. 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤
CA2700028A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Sanofi-Aventis (carboxylalkylenephenyl)phenyloxamides, method for the production thereof and use of same as a medicament
BRPI0817198A2 (pt) 2007-09-21 2015-03-17 Sanofi Aventis (ciclopropilfenil)feniloxalamidas, método para a produção das mesmas, e uso das mesmas como um medicamento
EP2195304B1 (en) 2007-10-08 2014-01-08 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
JP2011016722A (ja) 2007-10-23 2011-01-27 Astellas Pharma Inc チアゾリジンジオン化合物
PL2206707T3 (pl) 2007-10-24 2015-01-30 Astellas Pharma Inc Związek azolokarboksamidowy lub jego sól
NZ584161A (en) 2007-10-26 2011-12-22 Japan Tobacco Inc Spiro-ring compound and use thereof for medical purposes
EP2215068B1 (en) 2007-10-29 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009220163B2 (en) 2008-03-06 2011-10-06 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
PE20110308A1 (es) 2008-07-08 2011-06-10 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa
CA3092223C (en) 2008-07-21 2023-01-03 Apogenix Ag Tnfsf single chain molecules
JP2012503595A (ja) 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
CA2732437C (en) 2008-08-01 2017-11-21 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
WO2010019702A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Ddr1-binding agents and methods of use thereof
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
US20100130522A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2739888C (en) 2008-10-15 2013-11-19 Amgen Inc. Spirocyclic gpr40 modulators
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010066682A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disorders
CN102272134B (zh) 2008-12-09 2013-10-16 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010082563A1 (ja) 2009-01-19 2010-07-22 第一三共株式会社 ヘテロ原子を有する環状化合物
JP2012515781A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 シェーリング コーポレイション 架橋および縮合複素環式抗糖尿病化合物
CA2749663A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Hubert B. Josien Pentafluorosulpholane-containing antidiabetic compounds
US20110312967A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Bridged and fused antidiabetic compounds
EP2393810A1 (en) 2009-02-05 2011-12-14 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
NZ595280A (en) 2009-02-27 2013-11-29 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
JP2012136438A (ja) 2009-04-22 2012-07-19 Astellas Pharma Inc テトラゾール化合物
BRPI1013937A2 (pt) 2009-04-22 2016-08-09 Astellas Pharma Inc compostos de ácido carboxílico
PL3002281T3 (pl) 2009-05-13 2018-02-28 Gilead Pharmasset Llc Związki przeciwwirusowe
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
RU2593261C2 (ru) 2009-08-18 2016-08-10 Вентиркс Фармасьютикалс, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов
CN102781933B (zh) 2009-08-18 2016-01-20 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
GB0914856D0 (en) 2009-08-25 2009-09-30 Ark Therapeutics Ltd Compounds
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
ES2661850T3 (es) 2009-09-14 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores del tipo toll
US8288404B2 (en) 2009-10-06 2012-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine GPR40 modulators
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
NZ598933A (en) 2009-10-22 2013-04-26 Gilead Sciences Inc Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
JPWO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2013-03-21 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソキサゾール誘導体
EP2499282B1 (en) 2009-11-09 2015-04-22 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor
EP2503881B1 (en) 2009-11-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
EP2513053B1 (en) 2009-12-18 2017-10-04 Ogeda Sa Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as agonists of G-protein coupled receptor 43 (GPR43), pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disorders
WO2011076734A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
WO2011076732A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
MX2012007474A (es) 2009-12-25 2012-08-01 Mochida Pharm Co Ltd Derivados de 3-hidroxi-5-arilisotiazol novedosos.
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011092284A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Euroscreen S.A. Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators
WO2011097513A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Gilead Biologics, Inc Antibodies that bind to lysyl oxidase-like 2 (loxl2) and methods of use therefor
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
BR112012024618A2 (pt) 2010-03-30 2019-09-24 Novartis Ag usos de inibidores de dgat1
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
CN102939006A (zh) 2010-05-12 2013-02-20 范德比尔特大学 杂环砜基代谢型谷氨酸受体第4亚型(mglur4)变构增效剂，组合物，以及用以治疗神经性障碍的方法
CN103179976A (zh) 2010-05-13 2013-06-26 印第安纳大学研究及科技有限公司 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
WO2011151436A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Euroscreen S.A. Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2012036168A (ja) 2010-07-15 2012-02-23 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ原子を有する環状化合物を含有する医薬組成物
WO2012011124A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Council Of Scientific & Industrial Research Ordered mesoporous titanosilicate and the process for the preparation thereof
WO2012012627A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of preventing or treating viral infection
AP2016009448A0 (en) 2010-08-27 2016-09-30 Gilead Biologics Inc Antibodies to matrix metalloproteinase 9
JP5850503B2 (ja) 2010-09-14 2016-02-03 北海道公立大学法人 札幌医科大学 筋ジストロフィーを処置するための組成物
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
ES2616449T3 (es) 2010-10-01 2017-06-13 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Uso terapéutico de un agonista de TLR y terapia de combinación
CN103237549A (zh) 2010-10-01 2013-08-07 帆德制药股份有限公司 过敏性疾病的治疗方法
JP5809157B2 (ja) 2010-10-08 2015-11-10 持田製薬株式会社 環状アミド誘導体
US9474275B2 (en) 2010-11-15 2016-10-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Cyanoenamines and their use as fungicides
TWI640526B (zh) 2010-11-17 2018-11-11 基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP2646425B1 (en) 2010-12-01 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids useful for the treatment of metabolic syndrome
WO2012078802A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited PREPARATION OF SUBSTITUTED-4,5-DIHYDROPYRROLO[4,3,2-de][2,6]NAPHTHYRIDIN-3(1H)-ONES
SG10201510092QA (en) 2010-12-09 2016-01-28 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
AR084217A1 (es) 2010-12-10 2013-05-02 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
EP2651927A4 (en) 2010-12-15 2014-06-04 Abbvie Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
US20140364617A1 (en) 2010-12-15 2014-12-11 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US20140364616A1 (en) 2010-12-15 2014-12-11 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
EP2651928A4 (en) 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
EP2651920A4 (en) 2010-12-15 2014-12-17 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
HUE032036T2 (en) 2011-01-12 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines
MX348935B (es) 2011-01-12 2017-07-03 Ventirx Pharmaceuticals Inc Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll.
AU2012208693B2 (en) 2011-01-19 2015-02-26 Galapagos Nv Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
JP5998152B2 (ja) 2011-01-25 2016-09-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミシガン Ｂｃｌ−２／ｂｃｌ−ｘｌ阻害剤およびそれを使用する治療方法
ES2732311T3 (es) 2011-02-07 2019-11-21 Univ Washington Compuestos de manósidos y procedimientos de uso de los mismos
AU2012214394B2 (en) 2011-02-12 2016-08-11 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis B infection
AR085252A1 (es) 2011-02-17 2013-09-18 Takeda Pharmaceutical Metodo de produccion de derivado de dihidrobenzofurano opticamente activo
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
KR102058946B1 (ko) 2011-04-08 2019-12-24 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체
US9499467B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 Caldan Therapeutics Limited Ortho-fluoro substituted compounds for the treatment of metabolic diseases
CN105153146A (zh) 2011-04-27 2015-12-16 持田制药株式会社 新的3-羟基异噻唑1-氧化物衍生物
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
JP5659189B2 (ja) 2011-05-13 2015-01-28 富士フイルム株式会社 非共鳴２光子吸収材料、非共鳴２光子吸収記録材料、記録媒体、記録再生方法及び非共鳴２光子吸収化合物
ME02986B (me) 2011-05-18 2018-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati hinazolina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesтi
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
WO2013009259A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Biochromix Pharma Ab Novel compounds and their use in therapy
AR087451A1 (es) 2011-08-17 2014-03-26 Lilly Co Eli Derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para tratamiento de diabetes
WO2013027802A1 (ja) 2011-08-23 2013-02-28 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
EP2763994A4 (en) 2011-10-04 2015-08-26 Gilead Calistoga Llc NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH
WO2013057743A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd Process for the preparation of an aryl oxime and salts thereof
RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
EP2800736A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 Sanofi 3-[4-(phenylaminooxalylamino)phenyl]hex-4-ynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CA2860353A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2014008591A (es) 2012-01-16 2014-08-22 Vertex Pharma Piperidinamidas piranoespirociclicas como moduladores de canales de iones.
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
AU2013218072B2 (en) 2012-02-08 2017-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2816023A4 (en) 2012-02-13 2015-09-09 Takeda Pharmaceutical AROMATIC CORE COMPOUND
US9181186B2 (en) 2012-02-13 2015-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
IN2014MN01839A (uk) 2012-02-28 2015-07-03 Piramal Entpr Ltd
US8642585B2 (en) 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
EP2831060B1 (en) 2012-03-31 2016-05-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013154163A1 (ja) 2012-04-11 2013-10-17 持田製薬株式会社 新規５－アリール－１，２－チアジナン誘導体
US8809376B2 (en) 2012-04-30 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
AR091023A1 (es) 2012-05-11 2014-12-30 Abbvie Inc Inhibidores del nampt
EP2852585A1 (en) 2012-05-11 2015-04-01 AbbVie Inc. Nampt inhibitors
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
WO2013185103A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
NZ724616A (en) 2012-06-08 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
WO2014014530A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Mylari Banavara L Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Janssen R&D Ireland Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
US9024042B2 (en) 2012-08-27 2015-05-05 Allergan, Inc. Reduced central corneal thickening by use of hydrophilic ester prodrugs of beta-chlorocyclopentanes
SG10201709133QA (en) 2012-08-28 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HUE031400T2 (en) 2012-08-28 2017-07-28 Janssen Sciences Ireland Uc Condensed bicyclic sulfamoyl derivatives and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2013311705A1 (en) 2012-09-10 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
US20140073631A1 (en) 2012-09-12 2014-03-13 Vymed Corporation Antiviral and antimicrobial compounds
TW201427995A (zh) 2012-09-24 2014-07-16 Gilead Sciences Inc 抗ｄｄｒ１抗體
EP3150582A1 (en) 2012-10-02 2017-04-05 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
HUE037064T2 (hu) 2012-10-10 2018-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére
US10034939B2 (en) * 2012-10-26 2018-07-31 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
US20140128333A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Maqui New Life S.A. Compounds, Compositions, and Methods for Decreasing Intestinal Glucose Uptake and Inducing Incretin Release
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
CN105121426B (zh) 2012-11-16 2017-03-29 百时美施贵宝公司 吡咯烷gpr40调节剂
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
CA2891574A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
CA2891535A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
RU2015124002A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
CN104822675A (zh) 2012-11-28 2015-08-05 勃林格殷格翰国际有限公司 新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸
EP3763367A1 (en) 2012-12-06 2021-01-13 Celgene Quanticel Research, Inc. Pyridine-pyrazole derivatives as histone demethylase inhibitors
JP6283862B2 (ja) 2012-12-07 2018-02-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
ES2658597T3 (es) 2012-12-19 2018-03-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibidores de histona desmetilasa
BR112015014968A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Quanticel Pharmaceuticals Inc inibidores de histona-desmetilase
JP6125663B2 (ja) 2012-12-21 2017-05-10 ギリアード カリストガ エルエルシー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンアミノアルキル−キナゾロン
TW201437203A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Gilead Calistoga Llc 磷脂醯肌醇３－激酶之抑制劑
EP2953681B1 (en) 2013-02-06 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
CN104994848A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 默沙东公司 抗糖尿病二环化合物
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2014134243A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Regents Of The University Of Michigan Pharmaceutical compounds and use of same in cancer and tauopathies
AU2014221489B2 (en) 2013-02-28 2018-03-08 Tiumbio Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
AU2014222641B2 (en) 2013-02-28 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
CA2903473A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
MX2015011898A (es) 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
JP6276378B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-07 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2014145817A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Children's Medical Center Corporation Novel therapeutic target for the treatment of cancers and related therapies and methods
JP6332654B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
CN104059039B (zh) 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
JP6419155B2 (ja) 2013-04-03 2018-11-07 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｎ−フェニル−カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
CN104109115B (zh) 2013-04-16 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
AR096041A1 (es) 2013-04-17 2015-12-02 Piramal Entpr Ltd Derivados de ácido carboxílico alquilo sustituidos como agonistas rpg
KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2015-11-17 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
TW201512193A (zh) 2013-05-17 2015-04-01 Hoffmann La Roche 用於治療及防治ｂ型肝炎病毒感染之新穎６－橋聯雜芳基二氫嘧啶
SI2997019T1 (sl) 2013-05-17 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc, Derivati sulfamoiliofenamida in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B
WO2014187343A1 (zh) 2013-05-22 2014-11-27 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SI3008053T1 (en) 2013-06-14 2018-06-29 Gilead Calistoga Llc PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINATE INHIBITORS
CN104507921B (zh) 2013-07-02 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
EP3019615B1 (en) 2013-07-12 2021-04-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
CN104341407A (zh) 2013-07-24 2015-02-11 黄传满 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
PL3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne piroloamidowe podstawione glioksamidem i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2015010655A1 (zh) 2013-07-26 2015-01-29 四川海思科制药有限公司 三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MX2016001304A (es) 2013-07-30 2016-04-07 Gilead Connecticut Inc Polimorfo de inhibidores de syk.
JP6397410B2 (ja) 2013-08-09 2018-09-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN104418801B (zh) 2013-08-19 2016-10-05 上海润诺生物科技有限公司 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
CN105473595A (zh) 2013-08-23 2016-04-06 福建海西新药创制有限公司 治疗糖尿病的羧酸化合物
CA2922567A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5]decane derivatives and use thereof
WO2015028960A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Substituted heterocyclic derivatives as gpr agonists and uses thereof
WO2015032328A1 (zh) 2013-09-03 2015-03-12 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CA2923184A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PL3363790T3 (pl) 2013-09-06 2020-07-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
DK3043865T3 (da) 2013-09-11 2021-02-01 Univ Claude Bernard Lyon Fremgangsmåder og farmaceutiske sammensætningr til behandlingen af hepatitis b-virusinfektion
WO2015044073A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process and intermediates for preparing indanyloxydihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives as gpr40 agonists
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
WO2015062486A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Biphenyl compounds and uses thereof
US9115113B2 (en) 2013-11-14 2015-08-25 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
IN2013MU03577A (uk) 2013-11-14 2015-07-31 Cadila Healthcare Ltd
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
CA2929436C (en) 2013-11-27 2021-06-15 Euroscreen Sa Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
JP6441928B2 (ja) 2013-11-28 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸
WO2015084692A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
TW201609722A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 美國禮來大藥廠 新穎三唑并吡啶化合物
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
EA201691150A1 (ru) 2014-01-10 2016-10-31 Эли Лилли Энд Компани Соединения изопропилтриазолопиридина
BR112016013874A2 (pt) 2014-01-10 2017-08-08 Lilly Co Eli Fenil-triazolo-piridina, seus usos, seus processo de produção e seus intermediários, e composição farmacêutica
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3099685B1 (en) 2014-01-30 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN105980378B (zh) 2014-02-06 2019-09-27 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
SI3114128T1 (sl) 2014-03-07 2019-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novi 6-spojeni heteroarildihidropirimidini za zdravljenje in preprečevanje okužbe z virusom hepatitisa B
CA2942761A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MD4779B1 (ro) 2014-04-04 2021-12-31 Pfizer Inc. Compuşi aril sau heteroaril biciclici condensaţi şi utilizarea acestora ca inhibitori IRAK4
JP6554117B2 (ja) 2014-04-04 2019-07-31 イオメット ファーマ リミテッド 医療で使用されるインドール誘導体
US20170029774A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children' Research Institute) Production of engineered t-cells by sleeping beauty transposon coupled with methotrexate selection
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
SI3140296T1 (en) 2014-05-07 2018-06-29 Bristol-Myers Squibb Company PIROLIDIN GPR40 MODULATORS FOR TREATMENT OF DISEASES AS SUITABLE DISEASE
WO2015171757A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
MX2016014118A (es) 2014-05-07 2017-02-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de receptor de proteina g 40 (gpr40) de pirrolidina para tratamiento de enfermedades tales como diabetes.
CA2948080A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
US10471028B2 (en) 2014-06-13 2019-11-12 University Of Rochester Small molecule efflux pump inhibitors
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201411239D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TW201613878A (en) 2014-07-09 2016-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
EP3174537B1 (en) 2014-07-29 2021-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
RU2664329C1 (ru) 2014-08-14 2018-08-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые пиридазоны и триазиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
US9802941B2 (en) 2014-08-27 2017-10-31 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
WO2016032120A1 (ko) 2014-08-27 2016-03-03 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
TWI805109B (zh) 2014-08-28 2023-06-11 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
MA40132B1 (fr) 2014-09-11 2019-04-30 Bristol Myers Squibb Co Inhibiteurs macrocycliques des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1 et cd80(b7-1)/pd-li
UY35733A (es) 2014-09-12 2016-04-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores macrocíclicos de las interacciones proteína/proteína pd-1/pd-l1 y cd80(b7-1)/pd-l1 i.p.c.
KR20170090408A (ko) 2014-09-19 2017-08-07 매카이 메디컬 파운데이션 더 프레즈비티리언 처치 인 타이완 매카이 메모리얼 호스피탈 벤조-헤테로시클릭 화합물 및 이의 적용
AU2015320675B2 (en) 2014-09-26 2018-10-18 Gilead Sciences, Inc. Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
WO2016060963A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2960944C (en) 2014-10-17 2019-09-10 Hyundai Pharm Co., Ltd. Use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivatives in combination with a secondary active ingredient for the treatment of metabolic diseases
SG10201903578VA (en) 2014-10-24 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
KR101857146B1 (ko) 2014-10-28 2018-05-11 삼성에스디아이 주식회사 유기 광전자 소자 및 표시 장치
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN111943890B (zh) 2014-11-03 2023-10-31 艾欧米制药有限公司 药用化合物
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
CA2969456A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for adoptive cell therapy
JP2017537929A (ja) 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
WO2016100236A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
AR103222A1 (es) 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
JP6506845B2 (ja) 2014-12-30 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
CN107109497A (zh) 2014-12-31 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 通过实时PCR从细胞裂解物定量HBV cccDNA的高通量新方法
BR112017014770A2 (pt) 2015-01-08 2018-01-16 Advinus Therapeutics Ltd compostos bicíclicos, composições e aplicações médicas dos mesmos
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107208102B (zh) 2015-01-27 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 重组hbv cccdna、其产生方法及其用途
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016127135A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Unity Biotechnology, Inc. Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditons
WO2016128335A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MX2017011614A (es) 2015-03-10 2018-03-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de 1,3,4-oxadiazol y tiadiazol como inmunomoduladores.
WO2016142894A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
SG11201706901TA (en) 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Therapeutic cyclic compounds as immunomodulators
CA3220902A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427476A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
CA2985642A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CN108174607A (zh) 2015-05-29 2018-06-15 朱诺治疗学股份有限公司 用于遗传工程改造的细胞中调节抑制性相互作用的组合物和方法
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2016197987A1 (zh) 2015-06-12 2016-12-15 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
EP3322420B1 (en) 2015-07-13 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2017025368A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9908873B2 (en) 2015-08-12 2018-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017031392A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Lipid compounds for treatment of obesity, hypertension and metabolic syndrome
JP2018526405A (ja) 2015-09-09 2018-09-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ［｛［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−２Ｈ，３Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸、それらの医薬組成物および使用
KR20180051625A (ko) 2015-09-17 2018-05-16 노파르티스 아게 증진된 효능을 갖는 car t 세포 요법
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017099034A1 (ja) 2015-12-07 2017-06-15 国立大学法人京都大学 Ｐｄ－１シグナル阻害剤の併用療法
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
TWI767896B (zh) 2015-12-22 2022-06-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017107979A1 (en) 2015-12-24 2017-06-29 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
AU2017221441A1 (en) 2016-02-17 2018-10-04 Children's Medical Center Corporation FFA1 (GPR40) as a therapeutic target for neural angiogenesis diseases or disorders
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9798514B2 (en) 2016-03-09 2017-10-24 Spotify Ab System and method for color beat display in a media content environment
EP3432878A1 (de) 2016-03-23 2019-01-30 Symrise AG Homovanillinsäure-ester zum reduzieren oder inhibieren der fettsäureaufnahme im dünndarm
WO2017172505A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10195178B2 (en) 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
WO2017180571A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US20190062272A1 (en) 2016-04-13 2019-02-28 Capten Therapeutics Inc. Small molecules for immunogenic treatment of cancer
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109153626B (zh) 2016-05-23 2022-06-03 天津红日药业股份有限公司 2-羟基-4-(2，3-双取代苄氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制备方法
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
RU2018145184A (ru) 2016-05-26 2020-06-26 Мерк Патент Гмбх Pd-1 / pd-l1 ингибиторы для лечения злокачественного новообразования
AU2017281285C1 (en) 2016-06-20 2022-05-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR102401963B1 (ko) 2016-06-27 2022-05-25 케모센트릭스, 인크. 면역조절제 화합물
CA3029991A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
CA3030773A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
EP3281937A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Dompé farmaceutici S.p.A. Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
US10563620B2 (en) 2016-08-12 2020-02-18 Rolls-Royce North American Technologies Inc. Expandable exhaust cone
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10734026B2 (en) 2016-09-01 2020-08-04 Facebook, Inc. Systems and methods for dynamically providing video content based on declarative instructions
TW201823199A (zh) 2016-09-02 2018-07-01 美商北極星藥品公司 免疫檢查點抑制劑、組成物及其方法
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018053302A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase activity and use thereof
WO2018081047A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
WO2018077699A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018095877A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR102007633B1 (ko) 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
KR102599339B1 (ko) 2016-12-20 2023-11-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
SG10202106743QA (en) 2016-12-22 2021-08-30 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI808955B (zh) 2016-12-22 2023-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018121560A1 (zh) 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
JP7050792B2 (ja) 2017-01-26 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
US10913720B2 (en) 2017-01-26 2021-02-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP7023969B2 (ja) 2017-01-26 2022-02-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
EP3573965B1 (en) 2017-01-26 2021-06-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Indanylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10793530B2 (en) 2017-01-26 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018146008A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
EP3596075B1 (en) 2017-03-15 2023-10-11 F. Hoffmann-La Roche AG Azaindoles as inhibitors of hpk1
GB201704714D0 (en) 2017-03-24 2017-05-10 Caldan Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP7150745B2 (ja) 2017-03-27 2022-10-11 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
EP3601284B1 (en) 2017-03-30 2023-12-27 F. Hoffmann-La Roche AG Naphthyridines as inhibitors of hpk1
BR112019019555A2 (pt) 2017-03-30 2020-04-22 Hoffmann La Roche composto de fórmula i, composição farmacêutica, método de inibição de hpk1, método para melhorar uma resposta imune, método para tratar um distúrbio e uso do composto
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN108794422B (zh) 2017-04-26 2022-07-01 南京圣和药业股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
JP7382922B2 (ja) 2017-09-20 2023-11-17 中外製薬株式会社 Ｐｄ－１系結合アンタゴニストおよびｇｐｃ３標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン
KR20200058506A (ko) 2017-10-03 2020-05-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제
WO2019074241A1 (ko) 2017-10-11 2019-04-18 정원혁 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN109988144A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
EP4227302A1 (en) 2018-02-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019165043A2 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as pd-l1 antagonists
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
GB201803736D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
TWI827583B (zh) 2018-03-08 2024-01-01 美商英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
WO2019175897A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Biosys Limited Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN111788193B (zh) 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
JP2021520342A (ja) 2018-04-03 2021-08-19 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 免疫調節物質、組成物及びそれらの方法
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
PE20211918A1 (es) 2018-05-11 2021-09-28 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin como inmunomoduladores de pd-l1
CN112424185A (zh) 2018-07-13 2021-02-26 广州丹康医药生物有限公司 含苯环的化合物、其制备方法及应用
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20210640A1 (es) 2021-03-23
AU2019222644A1 (en) 2020-09-03
AU2021204222B2 (en) 2023-02-16
BR102019002873A2 (pt) 2019-09-10
BR112020016466A2 (pt) 2020-12-15
TW202116759A (zh) 2021-05-01
KR102586510B1 (ko) 2023-10-12
WO2019160882A1 (en) 2019-08-22
TWI707849B (zh) 2020-10-21
KR20220133305A (ko) 2022-10-04
CL2020002082A1 (es) 2020-12-11
IL276246B1 (en) 2023-03-01
EP3752501A1 (en) 2020-12-23
JP2022037169A (ja) 2022-03-08
PT3752501T (pt) 2023-07-12
CA3091015A1 (en) 2019-08-22
JP2021513561A (ja) 2021-05-27
IL276246A (en) 2020-09-30
AU2021204222A1 (en) 2021-07-29
US20210053946A1 (en) 2021-02-25
CN111712494A (zh) 2020-09-25
ES2949664T3 (es) 2023-10-02
AU2019222644B2 (en) 2021-04-01
EP4227302A1 (en) 2023-08-16
EP3752501B1 (en) 2023-04-19
KR20200121323A (ko) 2020-10-23
US20230212155A1 (en) 2023-07-06
PL3752501T3 (pl) 2023-08-21
KR102445054B1 (ko) 2022-09-22
KR20230147740A (ko) 2023-10-23
US20190270727A1 (en) 2019-09-05
AU2023202364A1 (en) 2023-05-25
DOP2020000154A (es) 2020-09-15
TWI796596B (zh) 2023-03-21
MX2020008404A (es) 2020-09-25
IL276246B2 (en) 2023-07-01
US11555029B2 (en) 2023-01-17
TW201942117A (zh) 2019-11-01
CR20200347A (es) 2020-09-23
CO2020009861A2 (es) 2020-08-21
IL300572A (en) 2023-04-01
US10710986B2 (en) 2020-07-14
MY196582A (en) 2023-04-19
PH12020551244A1 (en) 2021-05-17
SG11202007646UA (en) 2020-09-29
MX2022014548A (es) 2023-01-11
JP7062792B2 (ja) 2022-05-06
CA3091015C (en) 2023-02-21
SI3752501T1 (sl) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA126458C2 (uk) Інгібітори pd-1/pd-l1
ES2962674T3 (es) Inhibidores PD-1/PD-L1
JP7242702B2 (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
EP3860717A1 (en) Imidozopyrimidine derivatives
EA043283B1 (ru) Ингибиторы pd-1/pd-l1