CN101490046A - 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物 - Google Patents

环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物 Download PDF

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彼得·H·多尔夫
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Abstract

本发明涉及式I的化合物及其可药用盐、前体药物、溶剂化物或水合物；其中B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8、M、n、p、q、r、s、t和u如本文所定义。本发明还涉及使用该化合物来治疗哺乳动物、尤其是人的增殖性疾病和自体免疫疾病的方法，并涉及含有该化合物的药物组合物。

Description

环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及新型羧基环烷基氨基衍生物。本发明的羧基环烷基氨基衍生物是鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)受体的调节剂，并且具有多种治疗用途，尤其可用于治疗哺乳动物(尤其是人类)的增殖性疾病和自体免疫疾病。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物。
背景技术
S1P受体1-5组成了一个7次跨膜G-蛋白偶联受体家族。被称为S1P1至S1P5的这些受体经由与鞘氨醇-1-磷酸酯的结合而被活化，所述鞘氨醇-1-磷酸酯是通过鞘氨醇的鞘氨醇激酶磷酸化作用而生成的。S1P受体是参与多种细胞过程的细胞表面受体，这些细胞过程包括细胞增殖和分化、细胞存活和细胞迁移。S1P可在血浆和各种其它组织中发现，并且起到自分泌和旁分泌作用。
最近的研究表明，S1P与S1P1受体结合从而当内皮细胞(EC)在肿瘤内部形成新血管(肿瘤血管生成)时通过支持内皮细胞(EC)的迁移、增殖和存活来促进肿瘤血管生成(Lee等，Cell.99：301-312(1999)；Paik等，J.Biol.Chem.276：11830-11837(2001))。由于S1P对于获得多种促血管生成因子的最佳活性来说是需要的，所以调节S1P1活性可影响血管生成、增殖，并且干扰肿瘤新血管形成、血管维持和血管通透性。
可用本发明的化合物治疗的其它疾病或病症包括器官移植排异和炎症疾病，据信这是通过调节所述S1P受体来进行的。
因此，需要鉴别调节S1P1受体的活性以调控和调节异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢的化合物。
发明内容
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐：
Figure A200780026018D00131
其中，B选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
D选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
E选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
R1是选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R1基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R2是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R2基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R3是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-和全卤代(C1-C6)烷氧基-的基团；
每个R4是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R4基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)-烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷氧基和-全卤代(C1-C6)烷氧基的一至五个部分所取代；
R5是选自氢、卤素、-CN、(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-、(C2-C10)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C3-C7)环烷基-O-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-、(C1-C12)杂芳基-O-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R5基团中的所述(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基和(C2-C10)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，每个前述R5基团中的前述(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被一至五个卤素基团所取代；
选择性地，所述R5基团和一个R4基团或两个R4基团可与E共同形成不含或选择性地含有1至4个选自O、S或N(R6)的杂原子的(8至10元)-稠合双环；
其中，所述(8至10元)-稠合双环可以不被取代或者另外选择性地被一至两个氧代(＝O)基团所取代；
每个R6是化学键或是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、-CN和全卤代(C1-C6)烷基-的基团；
每个R7是独立地选自氢、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
每个R8是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、-NH(R9)、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团；
其中，R8基团中的所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自全卤代(C1-C6)烷基-、-O(R9)和-N(R9)2的一至五个部分所取代；
每个R9是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R9基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R10是选自氢和(C1-C6)烷基-的基团；
k是0至2的整数；
m和n各自独立地是0至3的整数；
p是1至2的整数；
q是0至2的整数；且
r、s、t和u各自独立地是0至4的整数。
如本文中所使用的，短语“式I的化合物”和“可药用盐”包括其前体药物、代谢物、溶剂化物或水合物。
更具体而言，本发明包括式I的化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明的前述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即，那些形成含有可药用阴离子的盐的酸，这些盐的例子是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]等。
本发明还包括式I的碱加成盐。可用作制备那些性质上为酸性的式I的化合物的可药用碱盐的化学碱是那些与该化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括但不限于那些源自这种可药用阳离子[例如，碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)]的碱盐、铵盐或水溶性胺加成盐[如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)盐]、以及低级烷醇铵盐和其它可药用有机胺的碱盐。
也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
有关合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth著的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择和应用)(Wiley-VCH，2002)。
本发明的化合物可以以完全无定形至完全结晶的连续固体形态存在。术语“无定形”是指下述状态：其中材料在分子水平上大范围无序，并且根据温度而显示固体或液体的物理性质。通常，这些材料不能给出清楚的X-射线衍生图案，并且尽管其显示固体性质，但更规范地被描述为液体。在加热时发生由固体向液体性质的转变，这种转变的特征在于状态变化，典型地为第二级(‘玻璃化转变’)。术语“晶体”是指下述固相：其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并且给出具有明确峰的清晰可见的X-射线衍射图案。这些材料在充分加热时也显示液体性质，但由固体向液体转变的特征在于相变，典型地为第一级(‘熔点’)。
本发明的化合物也可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述含有本发明的化合物及一种或多种可药用溶剂分子(如乙醇)的分子配合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。
目前采用的有机水合物的分类体系是定义了隔离位置、通道或金属离子配位水合物的分类体系-参见K.R.Morris著，Polymorphism inPharmaceutical Solids(药物固体中的多晶型现象)(H.G.Brittain编，Marcel Dekker，1995)。隔离位置水合物(isolated site hydrate)是其中水分子被介于其间的有机分子隔开而不能相互直接接触的水合物。在通道水合物(channel hydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它们紧邻其它水分子。在金属离子配位水合物(metal-ion coordianated hydrate)中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，配合物将具有与湿度无关的明确的化学计算量。但是，当溶剂或水松散结合时，如在通道溶剂化物和吸湿化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计算量将是正常的。
本发明范围内还包括多组分配合物(除盐和溶剂化物之外)，其中药物和至少一种其它组分以化学计算量或非化学计算量存在。该类型的配合物包括包合物(药物-宿主包合配合物)和共晶体。后者通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶配合物，但也可以是中性分子与盐的配合物。共晶体可通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶、或通过将组分一起物理研磨来制备-参见ChemCommun，17，1889-1896，O.Almarsson和M.J.Zaworotko著(2004)。多组分配合物的综述参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian著(1975年8月)。
当经受适当条件时，本发明的化合物也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是介于真结晶态和真液态(熔体或溶液)之间的中间态。因温度变化而导致的介晶态被描述为“热致型”(thermotropic)，且由加入第二组分如水或其它溶剂而导致的介晶态被描述为“溶致型”(lyotropic)。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲型”，并由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性端基的分子构成。更多信息参见Crystals and thePolarizing Microscope(晶体和偏振显微镜)，N.H.Hartshorne和A.Stuart著，第4版(Edward Arnold，1970)。
除非另外指明，所有涉及式I的化合物时均包括涉及其盐、溶剂化物、多组分配合物和液晶，并包括涉及其盐的溶剂化物、多组分配合物和液晶。
如所指出的，式I的化合物的所谓“前体药物”也在本发明的范围内。因此，本身可以基本没有或没有药理学活性的式I的化合物的某些衍生物在施用于人体之中或之上时能够转变为具有所需活性的式I的化合物，例如通过水解裂解。这些衍生物被称为“前体药物”。更多关于前体药物用途的信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前体药物)，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association)。
例如，根据本发明的前体药物可以通过用本领域技术人员已知的被称为“前体-部分(pro-moieties)”的某些部分来替换式I的化合物中存在的适当官能团而制备，如例如H.Bundgaard著的Design of Prodrugs(前体药物设计)(Elsevier，1985)中所述。
根据本发明的前体药物的一些例子包括：
(i)当式I的化合物含有羧基官能团(-COOH)时，其相应的酯，例如其中式I的化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C8)烷基取代的化合物；
(ii)当式I的化合物含有醇官能团(-OH)时，其相应的醚，例如其中式I的化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基取代的化合物；和
(iii)当式I的化合物含有伯胺或仲胺官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，其相应的酰胺，例如情况可以是其中式I的化合物的氨基官能团的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基取代的化合物。
根据上述例子的更多替代基团的例子以及其它前体药物类型的例子可在前述参考文件中找到。
此外，某些式I的化合物自身可作为其它式I的化合物的前体药物。
本发明范围内还包括式I的化合物的代谢物，即，当施用药物后在体内形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些例子包括：
(i)当式I的化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；
(ii)当式I的化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；
(iii)当式I的化合物含有叔胺基团时，其仲胺衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；
(iv)当式I的化合物含有仲胺基团时，其伯胺衍生物(-NHR1→-NH2)；
(v)当式I的化合物含有苯基部分时，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；
(vi)当式I的化合物含有酰胺基团时，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)；和
(vii)当式I的化合物含有其它O-葡糖醛酸取代基，且其中式I的化合物的任何氮原子与氧原子成键形成N-氧化物。
式I的化合物可以以两种或更多种立体异构体存在。式I的化合物可包括但不限于以下立体异构体，其中p和q是相同整数：
Figure A200780026018D00191
和
Figure A200780026018D00192
此外，式I的化合物可包括但不限于以下立体异构体，其中p和q是不同整数：
Figure A200780026018D00201
和
Figure A200780026018D00202
此外，本领域技术人员将理解式I的化合物的其它立体异构形式可通过在环烷基环上引入取代基而形成。
此外，当式I的化合物含有烯基或亚烯基时，顺/反(或Z/E)几何异构体也是可能的。
当结构异构体容易相互转变时，可发生互变异构化(“互变异构现象”)。这在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I的化合物中可采取质子互变异构的形式，或者在含有芳香部分的化合物中采取所谓的价键互变异构的形式。可理解的是单一化合物可显示多于一种类型的同分异构现象。
本发明范围内还包括式I的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示多于一种类型同分异构现象的化合物，以及它们的一种或多种混合物。还包括其中抗衡离子具有光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或是外消旋体(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的酸加成或碱盐。
如本文所使用的，术语“烷基”及本文中涉及的其它基团(如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，且它们也可以是具有标明数目碳原子的环状的(例如环丙基或环丁基)。本文中使用的短语“所述烷基中的每个”指在例如烷氧基、烯基或烷基氨基等基团内的前导烷基部分。优选的烷基包括(C1-C4)烷基，最优选甲基。
如本文所使用的，术语“环烷基”指具有标明数目碳原子的单环或双环碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基等)。
如本文所使用的，术语“卤素/卤代”包括氟、氯、溴或碘，或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
如本文所使用的，术语“烯基”指具有标明数目碳原子的直链或支链不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
如本文所使用的，术语“炔基”在本文中用于指代具有标明数目碳原子且具有一个三键的直链或支链烃链基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
如本文所使用的，术语“苯基”指苯基基团。同样，术语“芳基”指具有标明数目碳原子的单环或双环芳香基团。
如本文所使用的，术语“杂芳基”指芳香性或部分饱和的单环或双环体系，其具有标明数目碳原子(例如(C1-C12)杂芳基-)或具有标明数目的成员(例如(5至6元)-杂芳环或(8至10元)-稠合双环)，并且在环中含有选自O、S和N的至少一个杂原子。优选的杂芳基基团是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噁唑基(例如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基、1-噁-2，4-二唑基、1-噁-2，5-二唑基、1-噁-3，5-二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、四唑、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等。
如本文所使用的术语“杂环”指具有标明数目碳原子(例如(C2-C9)杂环基-)和选自N、O或S的1-4个杂原子的环基。这样的环的例子包括单环或双环饱和或部分饱和的环体系，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪、吗啉、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等。双环饱和或部分饱和环体系的例子包括二氢吲哚基、3H-吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃、1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。
如本文所使用的，术语“氧代”用于指代双键结合的氧(＝O)基团，例如当成键配对原子是碳原子时，该基团可被视为羰基。
本发明的一个实施方式包括其中B是苯基且r是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的另一个实施方式包括其中B是5元-杂芳环且r是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的又一个实施方式包括其中B是6元-杂芳环且r是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中D是5元-杂芳环且t是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中D是6元-杂芳环且t是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中E是苯基且s是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中E是5元-杂芳环且s是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中E是6元-杂芳环且s是0至4的整数的那些式I的化合物。
本发明的再一个实施方式包括其中R1是选自氢、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-和(C2-C6)炔基-的基团的那些式I的化合物，其中R1基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-和(C2-C6)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团的那些式I的化合物，其中R1基团中的所述(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团的那些式I的化合物，其中R1基团中所述R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R5是独立地选自氢、卤素和-CN的基团的那些式I的化合物。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R5是独立地选自(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-和(C2-C10)炔基-的基团的那些式I的化合物，其中R5基团中的所述(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-和(C2-C10)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R5是选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-的基团的那些式I的化合物，其中R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R5是选自(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-的基团的那些式I的化合物，其中R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中R5是选自R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团的那些式I的化合物，其中R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基和全卤代(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中每个前述R5基团的前述(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-部分中的每个可以未被取代或选择性地被一至五个卤素基团所取代的那些式I的化合物。
式I的化合物的其它实施方式包括其中所述R5和一个R4基团或两个R4基团与E结合到一起形成(8至10元)-稠合双环的那些式I的化合物，所述(8至10元)-稠合双环不含或选择性地含有选自O、S或N(R6)的1至4个杂原子。
式I的化合物的其它实施方式包括其中所述(8至10元)-稠合双环含有至少一个氧原子的那些式I的化合物。
式I的化合物的其它实施方式包括其中所述(8至10元)-稠合双环未被取代或还选择性地被一至两个氧代(＝O)基团所取代的那些式I的化合物。
式I的化合物的其它实施方式包括其中每个R2是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-和(C2-C6)炔基-的基团的那些式I的化合物，其中R2基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-和(C2-C6)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自氢、羟基、(C1-C6)烷基-、卤素、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中每个R2是独立地选自(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团的那些式I的化合物，其中R2基团中的所述(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中每个R4是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-的基团的那些式I的化合物，其中R4基团中的所述-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基和全卤代(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
式I的化合物的其它实施方式包括其中每个R4是独立地选自(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团的那些式I的化合物，其中R4基团中的所述(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基和全卤代(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
本发明的其它实施方式包括其中m是0至2的整数的每个前述实施方式。
本发明的其它实施方式包括其中m是0的每个前述实施方式。
本发明的其它实施方式包括其中m是1的每个前述实施方式。
本发明的其它实施方式包括其中m是2的每个前述实施方式。
本发明的其它实施方式包括其中n是0的每个前述实施方式。
本发明的其它实施方式包括其中p是1且q是1的每个前述实施方式。
每个前述本发明的实施方式的更优选的实施方式包括其中式I由式Ia表示的化合物：
Figure A200780026018D00251
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D是5元-杂芳环且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D是6元-杂芳环且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D含有至少一个氮原子的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D含有至少一个氧原子的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D含有至少一个硫原子的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中D选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、三唑基和噁二唑基的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B是苯基的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B是6元-杂芳环的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B含有至少一个氮原子的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、三唑基和噁二唑基的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中E是苯基的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中E是6元-杂芳环的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中E是5元-杂芳环的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中E选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、三唑基和噁二唑基的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R5是独立地选自(C1-C10)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团的那些式Ia的化合物，所述(C1-C10)烷基和(C1-C6)烷氧基-可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R5是独立地选自(C1-C10)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团的那些式Ia的化合物，其中R5基团中的所述(C1-C10)烷基和(C1-C6)烷氧基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R5是选自(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团的那些式Ia的化合物，其中R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R5是选自R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团的那些式Ia的化合物，其中R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基和全卤代(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R5和一个R4基团或两个R4基团结合到一起形成(8至10元)-稠合双环的那些式Ia的化合物，所述(8至10元)-稠合双环不含或选择性地含有选自O、S或N(R6)的1至4个杂原子。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中所述(8至10元)-稠合双环未被取代或另外选择性地被一至两个氧代(＝O)基团取代的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中每个R4独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-和全卤代(C1-C6)烷基-的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-和(C2-C6)炔基-的基团的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R1和R2均是氢且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R8是氢且u是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中R1是选自氢和(C1-C6)烷基-的基团、R2是氢、D是噁二唑、R8是氢且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B是苯基、D是5元-杂芳环、E是苯基且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B是6元-杂芳环、D是5元-杂芳环、E是苯基且m是1的那些式Ia的化合物。
式Ia的化合物的其它实施方式包括其中B是苯基、D是5元-杂芳环、E是6元-杂芳环且m是1的那些式Ia的化合物。
本发明的具体实施方式包括：
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-({5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸，
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
顺-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸；
3-{甲基[4-(5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(2-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸盐酸盐；
3-[({4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}甲基)-氨基]-顺-环丁烷甲酸；和
3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸盐酸盐。
本发明的具体实施方式包括：
3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-反-环丁烷甲酸；
3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-[4-(5-邻甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-[3-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-[2-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{2-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；和
3-(4-{5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-3-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苄基氨基)-顺-环丁烷甲酸。
本发明的具体实施方式包括以下各种式I的化合物的(苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸：
3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-[4-(5-邻甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(2-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(2-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-[3-(5-邻甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-[3-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-[2-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{2-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-[2-(5-间甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-[2-(5-邻甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(6-三氟甲基-嘧啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸，和
顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸；
3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸。
本发明的具体实施方式包括以下各种式I的化合物的(苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸：
3-({5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-{5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基氨基}-环丁烷甲酸；和
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的其它具体实施方式包括式I的吡嗪基化合物，例如：
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的其它“B”物种包括，例如：
3-({6-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-5-甲基-嘧啶-3-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-4-甲基-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；和
3-({2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-5-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的其它“E”物种包括，例如：
3-{4-[5-(5-异丁基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；和
3-{4-[5-(5-氯-6-异丙氧基-嘧啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环丁烷甲酸。
本发明的其它“D”物种包括，例如：3-{4-[2-(4-丙基-苯基)-嘧啶-4-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；和
3-[(5-{2-[4-(1，1，2，2，2-五氟-乙氧基)-苯基]-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基甲基)-氨基]-环丁烷甲酸。
本发明的R1化合物的具体实施方式包括下列化合物：
3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-(乙酰基-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-(乙氧羰基-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-(3-乙基-1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-脲基)-环丁烷甲酸；
3-({4-[3-(4-苄基-5-三氟甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苄基}-苯基甲基磺酰氨基)-环丁烷甲酸；
3-({4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基磺酰-氨基)-环丁烷甲酸；
3-(环丁基-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-氨基)-环丁烷甲酸；和
3-(环丙基甲基-{4-[5-(6-乙基-嘧啶-3-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苄基}-氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的R2化合物的具体实施方式包括下列化合物：
(1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的R3化合物的具体实施方式包括下列化合物：
3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3-甲基-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[3-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-氯-4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{3-氰基-4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；和
3-[({4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}甲基)-氨基]-环丁烷甲酸。
本发明的R4化合物的具体实施方式包括下列化合物：
3-{4-[5-(4-丁酰基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸。
本发明的R5化合物的具体实施方式包括下列化合物：
3-[4-(5-联苯-4-基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-乙基磺酰-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-苯甲酰-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(3-氯-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苄基氨基)-环丁烷甲酸；
3-(4-{5-[4-(1-氰基-环戊基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苄基氨基)-环丁烷甲酸；
3-({5-[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；
3-(甲基-{5-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸；和
3-{4-[5-(4-环己氧基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸。
其中R5和一个R4基团或两个R4基团与E结合到一起形成(8至10元)-稠合双环的本发明的化合物的具体实施方式包括下列化合物：
3-{4-[5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(3-氧代-茚满-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸；和
3-({6-[3-(2，2-二甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-3-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸。
本发明的化合物R8的具体实施方式包括化合物3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-2，2-二甲基-环丁烷甲酸。
当m是零(0)时，本发明的化合物的具体实施方式是3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基氨基}-环丁烷甲酸。
当m是2时，本发明的化合物的具体实施方式是3-(2-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基氨基)-环丁烷甲酸。
前述本发明的物种中的每种均包括前述化合物的可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物。
本发明还涉及治疗哺乳动物(优选在人)的异常细胞生长的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的式I的化合物或其可药用盐(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)。
在本发明的一个实施方式中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于间皮瘤、肝胆癌(肝和胆管)、原发性或继发性CNS肿瘤、原发性或继发性脑瘤(包括脑垂体瘤、星细胞瘤、脑膜瘤和成神经管细胞瘤)、肺癌(NSCLC和SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、肛门区域癌症、胃癌、胃肠癌(胃、结肠直肠和十二指肠)、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴户癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、胃肠基质瘤(GIST)、胰内分泌肿瘤(例如嗜铬细胞瘤、胰岛瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰升糖素瘤)、良性肿瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓细胞白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、眼癌、血管肿瘤(包括良性和恶性肿瘤，例如血管瘤、血管肉瘤、成血管细胞瘤和分叶状毛细血管瘤)或一种或多种前述癌症的组合。
本发明的另一个更具体的实施方式涉及选自肺癌(NSCLC和SCLC)、头部或颈部癌症、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌症、胃癌、乳腺癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、非-霍奇金淋巴瘤、脊椎瘤或一种或多种前述癌症的组合的癌症。
在本发明的另一个更具体的实施方式中，所述癌症选自肺癌(NSCLC和SCLC)、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌症或一种或多种前述的癌症。
在本发明的另一个实施方式中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大、再狭窄、滑液增殖性疾病、眼部的视网膜或其它新生血管疾病、源自用于再生任何组织的正常细胞的骨髓的肺动脉高压。
本发明还涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物的异常细胞生长的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用一定量的式I的化合物(包括所述式I的化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一种到三种)抗癌剂的组合：传统抗癌剂(例如DNA结合剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插入抗生素、拓扑异构酶抑制剂和微管蛋白抑制剂)、抑制素、放射、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、生物反应调节物(例如抗体、免疫治疗剂和肽模拟物)、抗激素、抗雄性激素、基因沉默剂、基因激活剂和抗血管剂，其中式I的化合物的量加上组合抗癌剂的量有效地治疗异常细胞生长。
本发明还涉及治疗需要这种治疗的哺乳动物的增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用一定量的式I的化合物(包括所述式I的化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种抗癌剂的组合：传统抗癌剂(例如DNA结合剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插入抗生素、拓扑异构酶抑制剂和微管蛋白抑制剂)、抑制素、放射、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、生物反应调节物(例如抗体、免疫治疗剂和肽模拟物)、抗激素、抗雄性激素、基因沉默剂、基因激活剂和抗血管剂，其中式I的化合物的量加上组合抗癌剂的量有效地治疗增殖性疾病。
本发明还涉及含有一定量如上定义的式I的化合物(包括所述式I的化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或其可药用盐)和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及含有一定量如上定义的式I的化合物(包括所述式I的化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物或其可药用盐)与一种或多种(优选一种至三种)抗癌剂的组合和可药用载体的药物组合物，所述一种或多种抗癌剂选自下组：传统抗癌剂(例如DNA结合剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、插入抗生素、拓扑异构酶抑制剂和微管蛋白抑制剂)、抑制素、放射、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、生物反应调节物、激素、抗激素、抗雄性激素、基因沉默剂、基因激活剂和抗血管剂的，其中当作为整体服用时式I的化合物与组合抗癌剂的量对于治疗所述异常细胞生长来说是治疗有效的。
在本发明的一个实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌剂是抗血管生成剂。
本发明的另一个更具体的实施方式包括式I的化合物与选自下组的抗血管生成剂的组合：VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环加氧酶II)抑制剂、整联蛋白(α-v/β-3)、MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂和MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂。
优选的VEGF抑制剂包括，例如，阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗(bevacizumab))，加利福尼亚州南旧金山(South San Francisco，Califomia)的Genentech，Inc.的抗-VEGF单克隆抗体。
更多的VEGF信号试剂包括CP-547,632(Pfizer Inc.，NY，USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、范德他尼(Vandetanib)(Zactima)、索拉非尼(sorafenib)(Bayer/Onyx)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、VEGF Trap(Regeneron/Aventis)、瓦他拉尼(vatalanib)(也称为PTK-787，ZK-222584：Novartis & Schering AG，如美国专利6,258,812所述)、目可健(Macugen)(哌加他尼八钠(pegaptanib octasodium)，NX-1838，EYE-001，Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(美国华盛顿州Kirkland的CytranInc.)；新伐司他(Neovastat)(Aetema)；以及血管酶(Angiozyme)(使产生VEGF1的mRNA裂解的合成核糖核酸酶)；以及它们的组合。可用于本发明的实践中的VEGF抑制剂在美国专利6,534,524和6,235,764中公开，为所有目的将上述二者在此全文引入。
特别优选的VEGFR抑制剂包括CP-547,632、AG-13736、AG-28262、瓦他拉尼(vatalanib)、索拉非尼(sorafenib)、目可健(Macugen)及其组合。
其它VEGFR抑制剂在下述参考文件中有所描述：例如，2002年12月10日授权的美国专利6,492,383；2001年5月22日授权的美国专利6,235,764；2001年1月23日授权的美国专利6,177,401；2002年5月28日授权的美国专利6,395,734；2003年3月18日授权的美国专利6,534,524(公开了AG13736)；1998年11月10日授权的美国专利5,834,504；2001年11月13日授权的美国专利6,316,429；1999年3月16日授权的美国专利5,883,113；1999年3月23日授权的美国专利5,886,020；1998年8月11日授权的美国专利5,792,783；2003年11月25日授权的美国专利6,653,308；WO 99/10349(1999年3月4日公开)；WO 97/32856(1997年9月12日公开)；WO 97/22596(1997年6月26日公开)；WO 98/54093(1998年12月3日公开)；WO 98/02438(1998年1月22日公开)；WO 99/16755(1999年4月8日公开)；以及WO 98/02437(1998年1月22日公开)，上述所有参考文件在此以引用的方式全文引入。
PDGFr抑制剂包括但不限于在下述文件中公开的那些：2001年6月7日公开的国际专利公开WO 01/40217和2004年3月11日公开的国际专利公开WO 2004/020431，为所有目的将其内容在此全文引入。
优选的PDGFr抑制剂包括Pfizer的CP-673,451和CP-868,596及其可药用盐。
TIE-2抑制剂包括GlaxoSmithKline的苯并咪唑类和嘧啶类，包括GW-697465A，例如，如以下文件所述：2002年6月6日公开的国际专利公开WO 02/044156、2003年8月14日公开的WO 03/066601、2003年9月12日公开的WO 03/074515、2003年3月20日公开的WO03/022852和2001年5月31日公开的WO 01/37835。其它TIE-2抑制剂包括Regeneron的生物制剂，例如在1996年4月18日公开的国际专利公开WO 09/611269中描述的那些；Amgen的AMG-386；以及Abbott的吡咯并嘧啶类，例如A-422885和BSF-466895，如下述文件所述：国际专利公开WO 09/955335、WO 09/917770、WO 00/075139、WO 00/027822、WO 00/017203和WO 00/017202。
在本发明的再一个更具体的实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌剂是其中抗血管生成剂是蛋白激酶Cβ的抗癌剂，例如恩扎托瑞(enzastaurin)、米噪妥林(midostaurin)、哌立福新(perifosine)、星形孢菌素(staurosporine)衍生物(例如RO318425、RO317549、RO318830或RO318220(Roche))、替普瑞酮(teprenone)(Selbex)和UCN-01(Kyowa Hakko)。
可与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(塞来昔布)、帕来昔布(parecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、ABT-963、COX-189(芦米昔布(Lumiracoxib))、BMS 347070、RS 57067、NS-398、贝克斯特拉(Bextra)(伐地昔布(valdecoxib))、万络(Vioxx)(洛芬昔布(rofecoxib))、SD-8381、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡咯、2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和阿科西亚(Arcoxia)(依托昔布(etoricoxib))。此外，COX-II抑制剂在美国专利申请第10/801,446和10/801,429号中公开，为所有目的将其内容全文引入。
在特别令人感兴趣的一个具体实施方式中，抗肿瘤剂是在美国专利5,466,823中公开的塞来昔布(celecoxib)，为所有目的将其内容在此以引用的方式全文引入。
在另一个实施方式中，抗肿瘤剂是在美国专利5,521,207中公开的德拉昔布(deracoxib)，为所有目的将其内容在此以引用的方式全文引入。
其它与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的有用的抗血管生成抑制剂包括阿斯匹林以及非选择性地抑制生成前列腺素的酶(环加氧酶I和II)从而导致前列腺素水平低下的非甾族消炎药(NSAID)。这些试剂包括但不限于阿普斯恩(Aposyn)(易速灵(exisulind))、塞撒雷特(Salsalate)(艾美基思(Amigesic))，、氟尼柳(Difiunisal)(多洛必得(Dolobid))、布洛芬(Ibuprofen)(美林(Motrin))、酮基布洛芬(Ketoprofen)(奥鲁地(Orudis))、萘丁美酮(Nabumetone)(瑞力芬(Relafen))、吡罗昔康(Piroxicam)(费定(Feldene))、萘普生(Naproxen)(艾利(Aleve)，萘普生(Naprosyn))、双氯芬酸(Diclofenac)((乌他林Voltaren))、吲哚美辛(Indomethacin)(吲哚辛(Indocin))、舒林酸(Sulindac)(奇诺力(Clinoril))、痛灭定(Tolmetin)(托来汀(Tolectin))、依托度酸(Etodolac)(洛定(Lodine))、酮咯酸(Ketorolac)(痛立克(Toradol)、奥沙普秦(Oxaprozin)(德普(Daypro))及其组合。
优选的非选择性环加氧酶抑制剂包括布洛芬(Ibuprofen)(美林(Motrin))、努普林(nuprin)、萘普生(Naproxen)(艾利(Aleve)、吲哚美辛(Indomethacin)(吲哚辛(Indocin))、萘丁美酮(Nabumetone)(瑞力芬(Relafen))及其组合。
MMP抑制剂包括ABT-510(Abbott)、ABT 518(Abbott)、阿普他司他(Apratastat)(Amgen)、AZD 8955(阿斯利康(AstraZeneca))、纽维司他(Neovostat)(AE-941)、COL 3(CollaGenex Pharmaceuticals)、盐酸多西环素(doxycycline hyclate)、MPC 2130(Myriad)和PCK 3145(Procyon)。
其它抗血管生成化合物包括艾维甲酸(acitretin)、血管抑制素(angiostatin)、阿普立定(aplidine)、斯棱泰德(cilengtide)、COL-3、康布瑞塔司他丁(combretastatin)A-4、血管内皮抑制素(endostatin)、芬维A胺(fenretinide)、溴氯哌喹酮(halofuginone)、潘折恩(Panzem)(2-甲氧基雌二醇)、瑞马司他(rebimastat)、瑞马维布(removab)、来那度胺(Revlimid)、角鲨胺(squalamine)、沙立度胺(thalidomide)、乌克兰(ukrain)、维塔辛(Vitaxin)(α-v/β-3整联蛋白)和唑来膦酸(zoledronicacid)。
在另一实施方式中，抗癌剂是所谓的信号传导抑制剂。这些抑制剂包括小分子、抗体和反义分子。信号传导抑制剂包括激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。这些抑制剂可以是抗体或小分子抑制剂。更具体而言，信号传导抑制剂包括法呢基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂和WNT通道抑制剂和所谓的多靶激酶抑制剂。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是法呢基蛋白转移酶抑制剂。法呢基蛋白转移酶抑制剂包括在下述文件中公开和要求保护的化合物：2002年2月27日授权的美国专利6,194,438；2001年6月10日授权的美国专利6,258,824；2003年7月1日授权的美国专利6,586,447；2000年6月6日授权的美国专利6,071,935；以及2000年11月21日授权的美国专利6,150,377。其它法呢基蛋白转移酶抑制剂包括AZD-3409(AstraZeneca)、BMS-214662(Bristol-Myers Squibb)、洛那法尼(Lonafarnib)(Sarasar)和RPR-115135(Sanofi-Aventis)。每个前述专利申请和临时专利申请在此以引用的方式全文引入。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是GARF抑制剂。优选的GARF抑制剂(甘氨酰胺核糖核苷甲酰转移酶抑制剂)包括Pfizer的AG-2037(配利特醇(pelitrexol))及其可药用盐。可用在本发明的实践中的GARF抑制剂在美国专利5,608,082中公开，为所有目的将其全文引入。
在另一实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌信号传导抑制剂包括ErbB-1(EGFr)抑制剂，例如易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib)，AstraZeneca)、特罗凯(Tarceva)(厄洛替尼(erlotinib)或OSI-774，OSI Pharmaceuticals Inc.)、艾比妥(Erbitux)(西托昔单抗(cetuximab)，Imclone Pharmaceuticals，Inc.)、马妥珠单抗(Matuzumab)(Merck AG)、尼莫妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕木单抗(Panitumumab)(Abgenix/Amgen)、凡德他尼(Vandetanib)、hR3(YorkMedical and Center for Molecular Immunology)、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗-EGFr免疫脂质体(Hermes Biosciences Inc.)及其组合。
优选的EGFr抑制剂包括易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))、艾比妥(Erbitux)、特罗凯(Tarceva)及其组合。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂选自pan erb受体抑制剂或ErbB2受体抑制剂，例如CP-724,714、PF-299804、CI-1033(卡奈替尼(canertinib)，Pfizer，Inc.)、赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗(trastuzumab)，Genentech Inc.)、奥米塔克(Omnitarg)(2C4，帕妥珠单抗(pertuzumab)，Genentech Inc.)、AEE-788(Novartis)、GW-572016(拉帕替尼(lapatinib)，GlaxoSmithKline)、培利替尼(Pelitinib)(HKI-272)、BMS-599626、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2疫苗，Corixa和GlaxoSmithKline)、奥斯德莫(Osidem)(IDM-1)、APC8024(HER2疫苗，Dendreon)、抗-HER2/neu双特异性抗体(Decof癌症中心)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三功能双特异性抗体(慕尼黑大学)和mAB AR-209(AronexPharmaceuticals Inc)和mAB 2B-1(Chiron)及其组合。
优选的erb选择性抗肿瘤剂包括赫赛汀(Herceptin)、TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及其组合。
优选的pan erb受体抑制剂包括GW572016、PF-299804、培利替尼(Pelitinib)和奥米塔克(Omnitarg)及其组合。
其它erbB2抑制剂包括在WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17日公开)、WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)中描述的那些，上述每篇参考文件以引用的方式在此全文引入。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂也在美国专利6,465,449和6,284,764、以及国际申请WO 2001/98277中描述，上述每篇参考文件在此以引用的方式全文引入。
各种其它化合物如苯乙烯衍生物也已显示具有酪氨酸激酶抑制特性，一些酪氨酸激酶抑制剂也已被确定为erbB2受体抑制剂。其它erbB2抑制剂如下述文件中所述：欧洲专利公开EP 566,226 A1(1993年10月20日公开)、EP 602,851 A1(1994年6月22日公开)、EP 635,507A1(1995年1月25日公开)、EP 635,498 A1(1995年1月25日公开)和EP 520,722 A1(1992年12月30日公开)。这些专利公开涉及某些双环衍生物，尤其是因其酪氨酸激酶抑制特性而导致具有抗癌性质的喹唑啉衍生物。同样，国际专利申请WO 92/20642(1992年11月26日)涉及可用于抑制异常细胞增殖的作为酪氨酸激酶抑制剂的某些双-单芳基和杂芳基以及二环芳基和杂芳基化合物。国际专利申请WO96/16960(1996年6月6日公开)、WO 96/09294(1996年3月6日公开)、WO 97/30034(1997年8月21日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)和WO 98/02438(1998年1月22日公开)也涉及可用于同样目的的作为酪氨酸激酶抑制剂的取代双环杂芳族衍生物。涉及抗癌化合物的其它专利公开是国际专利申请WO 00/44728(2000年8月3日公开)、EP 1029853 A1(2000年8月23日公开)和WO 01/98277(2001年12月13日公开)，上述所有参考文件在此以应用的方式全文引入。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是IGF1R抑制剂。能用在本发明之中的具体IGF1R抗体(例如CP-751871)包括在国际专利申请WO 2002/053596中描述的那些，该文件在此以引用的方式全文引入。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂包括Pfizer的MEK1/2抑制剂PD325901、Array Biopharma的MEK抑制剂ARRY-142886及其组合。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂包括依维莫司(everolimus)(RAD001，Novartis)、柔塔罗莫司(zotarolimus)、特斯罗莫司(temsirolimus)(CCI-779，Wyeth)、AP 23573(Ariad)、AP23675、Ap23841、TAFA 93、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))及其组合。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是欧若拉2(Aurora 2)抑制剂，例如VX-680及其衍生物(Vertex)、R763及其衍生物(Rigel)、以及ZM 447439和AZD 1152(AstraZeneca)；或检验点激1/2抑制剂，例如XL844(Exilixis)。
在另一实施方式中，抗癌信号传导抑制剂是Akt抑制剂(蛋白激酶B)，例如API-2、哌立福新(perifosine)和RX-0201。
优选的多靶激酶抑制剂包括舒尼替尼(Sutent)(SU-11248，如美国专利6,573,293所述，Pfizer，Inc.，NY，USA)以及甲磺酸依马替尼(imatinib mesylate)(Gleevec)。
此外，其它靶向抗癌剂包括raf抑制剂索拉非尼(sorafenib)(BAY-43-9006，Bayer/Onyx)、GV-1002、ISIS-2503、LE-AON和GI-4000。
本发明也涉及本发明的化合物与例如CDK2抑制剂ABT-751(Abbott)、AZD-5438(AstraZeneca)、阿瓦斯地(Alvocidib)(弗拉平度(flavopiridol)，Aventis)、BMS-387,032(SNS032Bristol Myers)、EM-1421(Erimos)、印地素兰(indisulam)(Esai)、瑟力斯里(seliciclib)(Cyclacel)、BIO 112(Onc Bio)、UCN-01(Kyowa Hakko)和AT7519(AstexTherapeutics)和Pfizer的多靶CDK抑制剂PD0332991和AG24322之类的细胞周期抑制剂一同使用。
本发明也涉及本发明的化合物与例如转基因B淋巴细胞免疫治疗剂(Cosmo Bioscience)、GRN 163L(Geron)、GV1001(Pharmexa)、RO254020(及其衍生物)和二氮杂非罗酸(diazaphilonic acid)等的端粒末端转移酶抑制剂一同使用。
生物反应调节物(例如抗体、免疫治疗剂和肽模拟物)是能够调节活生物体的防卫机制或者调节例如组织细胞的存活、生长或分化从而使其具有抗肿瘤活性的试剂。
包括干扰素在内的免疫物质和可与式I的化合物及选择性的一种或多种其它试剂一起用在组合疗法中的许多其它免疫增强剂包括但不限于干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-1b(艾柯敏(Actimmune))或干扰素γ-n1、PEG内含子A及其组合。其它试剂包括白细胞介素2激动剂(例如阿地白介素(aldesleukin)、BAY-50-4798、赛普林(Ceplene)(组胺二盐酸盐)、EMD-273063、MVA-HPV-IL2、HVA-Muc-1-IL2、白细胞介素2、替西白介素(teceleukin)和维如力欣(Virulizin)、安普利近(Ampligen)、肯瓦新(Canvaxin)、CeaVac(CEA)、地尼白介素(denileukin)、非格司亭(filgrastim)、盖丝翠敏(Gastrimmune)(G17DT)、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、氧化型谷胱甘肽(Glutoxim)(BAM-002)、GMK疫苗(Progenics)、Hsp 90抑制剂(例如来自Stressgen的HspE7、AG-858、KOS-953、MVJ-1-1和STA-4783)、咪喹莫特(imiquimod)、云芝多糖(krestin)(多糖K)、香菇多糖(lentinan)、美拉辛(Melacine)(Corixa)、MelVax(米妥莫单抗(mitumomab))、莫拉司亭(molgramostim)、昂可法吉(Oncophage)(HSPPC-96)、OncoVAX(包括OncoVAX-CL和OncoVAX-Pr)、奥戈伏单抗(oregovomab)、沙莫司亭(sargramostim)、西佐糖(sizofiran)、他索啦明(tasonermin)、TheraCys、胸腺法新(thymalfasin)、潘图莫单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、皮丝班尼(picibanil)、普若温吉(Provenge)(Dendreon)、乌苯美司(ubenimex)、WF-10(因美其恩(Immunokine))、Z-100(来自Zeria的Ancer-20)、来那度胺(Lenalidomide)(REVIMID，Celegene)、反应停(thalomid)(沙立度胺(Thalidomide))及其组合。
也可以采用例如CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的其它试剂等能够增强抗肿瘤免疫应答的抗癌剂，例如在美国专利6,682,736中公开的MDX-010(Medarex)和CTLA4化合物。此外，能用于本发明的具体CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日递交)和美国专利6,682,736中描述的那些，二者在此以引用的方式全文引入。
在本发明的另一个实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌剂是CD20拮抗剂。能用于本发明的具体CD20抗体拮抗剂包括立妥昔单抗(rituximab)(美罗华(Rituxan))、泽娃灵(Zevalin)(替坦异贝莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))、百克沙(Bexxar)(131-I-托西莫单抗(tositumomab))、贝利单抗(Belimumab)(LymphoStat-B)、HuMax-CD20(HuMax，Genmab)、R 1594(RocheGenentech)、TRU-015(Trubion Pharmaceuticals)和奥克瑞祖单抗(Ocrelizumab)(PRO 70769)。
在本发明的另一个实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌剂是CD40拮抗剂。能用于本发明的具体CD40抗体拮抗剂包括CP-870893、CE-35593和在国际专利申请WO2003/040170中描述的那些，上述文件在此以引用的方式全文引入。其它CD40拮抗剂包括ISF-154(Ad-CD154，Tragen)、托利珠单抗(toralizumab)、CHIR 12.12(Chiron)、SGN 40(Seattle Genetics)和ABI-793(Novartis)。
在本发明的另一个实施方式中，与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用的抗癌剂是肝细胞生长因子受体拮抗剂(HGFr或c-MET)。
可与式I的化合物组合使用的免疫抑制剂包括依帕珠单抗(epratuzumab)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)、达昔单抗(daclizumab)、来格司亭(lenograstim)和喷司他汀(pentostatin)(Nipent和Coforin)。
本发明还涉及式I的化合物与激素、抗激素、抗雄激素治疗剂及其组合一起使用，所述抗雄激素治疗剂例如包括但不限于氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(弗隆(Femara)，Novartis)等抗-雌激素，例如比卡鲁胺(bicalutamide)、非那甾胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、Casodex(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，比卡鲁胺(bicalutamide))等抗雄激素。
本发明还设想了本发明的化合物与激素治疗一起使用，所述激素治疗包括但不限于依西美坦(exemestane)(阿诺新(Aromasin)，PfizerInc.)、阿巴瑞克(Abarelix)(Praecis)、曲普瑞林(Trelstar)、阿那曲唑(anastrozole)(瑞林得(Arimidex)，Astrazeneca)、阿他美坦(Atamestane)(Biomed-777)、阿曲生坦(Atrasentan)(Xinlay)、波生坦胺(Bosentan)、康士得(Casodex)(AstraZeneca)、多西骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、格瑞林(gosrelin)(诺雷德(Zoladex)，AstraZeneca)、组氨瑞林(Histrelin)(乙酸组氨瑞林)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)(陆普隆(Lupron)或亮普林(Leuplin)，TAP/Abbott/Takeda)、枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)(三苯氧胺(tamoxifen)、诺瓦得士(Nolvadex)，AstraZeneca)及其组合。
本发明还设想了本发明的化合物与基因沉默剂或基因激活剂一起使用，例如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA，Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、缩肽(depsipeptide)(FR901228or FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸新戊酰甲酯和PXD-101.
本发明还设想了本发明的化合物与基因治疗剂一起使用，所述基因治疗剂例如阿德辛(Advexin)(ING 201)、TNFerade(GeneVec，对放射性疗法产生应答而表达TNFα的化合物)和RB94(Baylor College ofMedicine)。
本发明还设想了本发明的化合物与例如豹蛙酶(Onconase)(ranpirnase)的核糖核酸酶一起使用。
本发明还设想了本发明的化合物与例如bcl-2反义抑制剂吉纳森司(Genasense)(奥利美森(Oblimersen)，Genta)的反义寡聚核苷酸一起使用。
本发明还设想了本发明的化合物与例如PS-341(MLN-341)和万柯(Velcade)(保特佐米(bortezomib))的蛋白模拟物(proteosomics)一起使用。
本发明还设想了本发明的化合物与例如康布瑞塔卡汀(Combretastatin)A4P(Oxigene)的抗血管剂一起使用。
本发明还设想了本发明的化合物与包括DNA结合剂、有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、插入抗生素、拓扑异构酶抑制剂和微管蛋白抑制剂在内的传统细胞毒素剂一起使用。
可与本发明的实施方式组合使用的拓扑异构酶I抑制剂包括9-氨基喜树碱、贝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜树碱、氟替康(diflomotecan)、伊多特卡林(edotecarin)、依沙替康(exatecan)(Daiichi)、吉马替康(gimatecan)、10-羟基喜树碱、盐酸伊立替康(irinotecan HCl)(卡普托沙(Camptosar))、勒托替康(lurtotecan)、卢比替康(Orathecin)(rubitecan，Supergen)、SN-38、拓泊替康(topotecan)及其组合。
在本发明的组合实施方式中，喜树碱衍生物尤其令人感兴趣，包括喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、SN-38、伊多特卡林(edotecarin)、拓泊替康(topotecan)及其组合。
尤其优选的拓扑异构酶I抑制剂是盐酸伊立替康(irinotecan HCl)(卡普托沙(Camptosar))。
可与本发明的实施方式组合使用的拓扑异构酶II抑制剂包括阿克拉霉素(aclarubicin)、亚德里亚霉素(adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安娜霉素(annamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)、噶拉比星(galarubicin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、奈莫柔比星(nemorubicin)、米妥蒽醌(novantrone(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、皮卡蒽醌(pixantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、塔伏鲁泊苷(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)和因乐咔(Zinecard(dexrazoxane))。
尤其优选的拓扑异构酶II抑制剂包括表阿霉素(epirubicin)(Ellence)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、去甲氧柔红霉素(idarubicin)和依托泊苷(etoposide)。
可与式I的化合物及选择性的一种或多种其它试剂一起使用在组合疗法中的烷基化试剂包括但不限于盐酸氧氮芥、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕兹昆(apaziquone)、布若司坦辛(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡波昆(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、格露伏酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、KW-2170、罗莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、马法兰(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米妥蒽醌(mitoxatrone)、宁得明(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派(thiotepa)和铂配位烷基化化合物例如顺铂(cisplatin)、铂尔定(Paraplatin(卡波铂(carboplatin))、依铂(eptaplatin)、乐铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、乐沙定(Eloxatin奥沙利铂(oxaliplatin)、赛诺菲(Sanofi))、链氮霉素(streptozocin)或赛特铂(Satraplatin)及其组合。
尤其优选的烷基化试剂包括乐沙定(Eloxatin奥沙利铂(oxaliplatin))。
可与式I的化合物及选择性的一种或多种其它试剂一起使用在组合疗法中的抗代谢物包括但不限于二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate)和三甲曲沙(NeuTrexin(trimetresate glucuronate))、嘌呤拮抗剂(例如6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine(Clolar)))、氟达拉滨(fludarabine)、萘拉滨(nelarabine)和雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、利比泰(Alimta(培美曲塞二钠(premetrexed disodium)、LY231514、MTA)、卡培他滨(capecitabine(Xeloda))、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、健择(Gemzar(gemcitabine，Eli Lilly))、替加氟(Tegafur(UFTOrzel或Uforal并包括替加氟(tegafur)、吉莫斯特(gimestat)和奥特斯特(otostat)的TS-1组合))、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)(包括奥克氟非特(ocfosfate)、磷酸酯、硬脂酸酯、持续释放和脂质体形式)、伊诺他滨(enocitabine)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)(Vidaza))、地西他滨(decitabine)和乙炔基胞嘧啶和其它抗代谢物例如依氟鸟氨酸(eflornithine)、羟基脲、亚叶酸(leucovorin)、诺拉曲特(nolatrexed(Thymitaq))、三阿品(triapine)、三甲氧蝶呤(trimetrexate)或例如在欧洲专利申请239362中公开的其中一种优选抗代谢物，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-噁喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸及其组合。
在另一个实施方式中，抗癌剂是聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂，例如AG-014699、ABT-472、INO-1001、KU-0687和GPI 18180。
可与式I的化合物，以及选择性的一种或多种其它试剂一起使用在组合疗法中的微管蛋白抑制剂包括但不限于ABI-007、阿苯达唑(Albendazole)、巴塔布林(Batabulin)、CPH-82、EPO 906(Novartis)、迪斯克登莫立德(discodermolide)(XAA-296)、维氟宁(Vinfunine)和ZD-6126(AstraZeneca)。
可与式I的化合物及选择性的一种或多种其它试剂一起使用在组合疗法中的抗生素包括但不限于插入抗生素(intercalating antibiotics)，例如放射菌素D、博来霉素、丝裂霉素C、新智癌菌素(Zinostatin)、派来霉素(peplomycin)及其组合。
可与式I的化合物及选择性的一种或多种其它试剂一起使用在组合疗法中的植物来源抗肿瘤物质(也称之为纺锤体阻断剂)包括但不限于有丝分裂抑制剂，例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春酰胺(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine(Navelbine))、多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、奥塔紫杉醇(Ortataxel)、紫杉醇(paclitaxel)(包括泰克斯普利辛(Taxoprexin)，一种DHA/紫杉醇(paciltaxel)轭合物)及其组合。
铂配位化合物包括但不限于顺铂(cisplatin)、卡波铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(Satraplatin)(JM-216)及其组合。
尤其优选的细胞毒素剂包括卡普托沙(Camptosar)、卡培他滨(Xeloda)、乐沙定(Eloxatin)、多烯紫杉醇(Taxotere)及其组合。
其它抗肿瘤剂包括阿利维A酸(alitretinoin)、1-天门冬酰胺酶(l-asparaginase)、AVE-8062(Aventis)、骨化三醇(calcitriol)(维生素D衍生物)、卡氟斯酰胺(Canfosfamide)(Telcyta，TLK-286)、克他那(Cotara)(131I chTNT1/b)、DMXAA(Antisoma)、埃克斯苏林(exisulind)、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(Miltefosine)、NBI-3001(IL-4)、培门冬酶(pegaspargase)、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、塔革雷汀(Targretin)(视黄醛(bexarotene))、塔扎洛(tazarotne)(维生素A衍生物)、替米利芬(Tesmilifene)(DPPE)、色拉特普(Theratope)、维A酸(tretinoin)、三扎酮(Trizaone)(替拉扎明(tirapazamine))、斯克纯(Xcytrin)(莫特沙芬(motexafin gadolinium))和斯泰克斯(Xyotax)(聚谷氨酸紫杉醇)及其组合。
在本发明的另一个实施方式中，抑制素可与式I的化合物和药物组合物协同使用。抑制素(HMG-CoA还原酶抑制剂)可选自阿托伐他汀(Atorvastatin)(Lipitor，Pfizer Inc.)、普伐他汀(Provastatin)(Pravachol，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀(Lovastatin)(Mevacor，Merck Inc.)、辛伐他汀(Simvastatin)(Zocor，Merck Inc.)、氟伐他汀(Fluvastatin)(Lescol，Novartis)、西立伐他汀(Cerivastatin)(Baycol，Bayer)、罗舒伐他汀(Rosuvastatin)(Crestor，AstraZeneca)、洛瓦他汀(Lovostatin)和烟酸(Niacin)(Advicor，Kos Pharmaceuticals)及其衍生物和组合。
在优选实施方式中，抑制素选自阿托伐他汀(Atorvastatin)和洛伐他汀(Lovastatin)及其衍生物和组合。
可用作抗肿瘤剂的其它试剂包括卡度特(Caduet)、立普妥(Lipitor)和加立普妥(torcetrapib)。
特别令人感兴趣的本发明的另一个实施方式涉及治疗需要这种治疗的人的乳腺癌的方法，所述治法包括向所述人施用一定量的式I的化合物(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂的组合：曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫塞汀(Herceptin))、多西紫杉醇(docetaxel)(泰素帝(Taxotere))、紫杉醇(paclitaxel)、卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、健司他滨(gemcitabine)(健择(Gemzar))、长春瑞滨(vinorelbine)(诺维本(Navelbine))、依美司坦(exemestane)(阿诺新(Aromasin))、来曲唑(letrozole)(富马乐(Femara))和阿拉曲唑(anastrozole)(瑞林得(Arimidex))。
特别令人感兴趣的本发明的另一个实施方式涉及治疗需要这种治疗的人的结肠直肠癌的方法，所述方法包括向所述人施用一定量的式I的化合物(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂的的组合：卡培他滨(capecitabine)(希罗达(Xeloda))、盐酸伊立替康(irinotecanHCl)(卡普托沙(Camptosar))、贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦司亭(Avastin))、西托昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))、奥沙利铂(oxaliplatin)(益乐铂定(Eloxatin))、培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)(利比泰(Alimta))、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(Sutent)、AG-13736、SU-14843、PD-325901、特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)、培利替尼(Pelitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、马帕图姆单抗(Mapatumumab)、格列卫(Gleevec)、BMS 184476、CCI 779、ISIS 2503、ONYX 015和氟类皮多(Flavopyridol)，其中式I的化合物的量与组合抗癌剂的量之和有效地治疗结肠直肠癌。
特别令人感兴趣的本发明的另一个实施方式涉及治疗需要这种治疗的人的肾细胞癌的方法，所述方法包括向所述人施用一定量的式I的化合物(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂的的组合：卡培他滨(capecitabine)(希罗达(Xeloda))、干扰素α、白细胞介素-2(interleukin-2)、贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦司亭(Avastin))、健司他滨(gemcitabine)(健择(Gemzar))、沙立度胺(thalidomide)、西托昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(Sutent)、AG-13736、SU-11248、特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)、拉帕替尼(Lapatinib)和格列卫(Gleevec)，其中式I的化合物的量与组合抗癌剂的量之和有效地治疗肾细胞癌。
特别令人感兴趣的本发明的另一个实施方式涉及治疗需要这种治疗的人的黑素瘤的方法，所述方法包括向所述人施用一定量的式I的化合物(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂的组合：干扰素α、白细胞介素-2(interleukin-2)、替莫唑胺(temozolomide)、多西紫杉醇(docetaxel)(泰索帝(Taxotere))、紫杉醇(paclitaxel)、DTIC、PD-325901、阿西替尼(Axitinib)、贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦司亭(Avastin))、沙立度胺(thalidomide)、索拉法尼(sorafanib)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(Sutent)、CPG-7909、AG-13736、易瑞沙(Iressa)、拉帕替尼(Lapatinib)和格列卫(Gleevec)，其中式I的化合物的量与组合抗癌剂的量之和有效地治疗黑素瘤。
特别令人感兴趣的本发明的另一个实施方式涉及治疗需要这种治疗的人的肺癌的方法，所述方法包括向所述人施用一定量的式I的化合物(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)与选自下组的一种或多种(优选一至三种)抗癌剂的组合：卡培他滨(capecitabine)(希罗达(Xeloda))、贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦司亭(Avastin))、健司他滨(gemcitabine)(健择(Gemzar))、多西紫杉醇(docetaxel)(泰索帝(Taxotere))、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二钠(premetrexed disodium)(利比泰(Alimta))、特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Iressa)和铂尔定(Paraplatin(卡波铂(carboplatin))，其中式I的化合物的量与组合抗癌剂的量之和有效地治疗肺癌。
在一个优选实施方式中，可与本文所描述的式I的化合物和药物组合物协同使用辐射。可以以多种方式进行辐射。例如，辐射可以实质上是电磁辐射或粒子辐射。可用于本发明的实践中的电磁辐射包括但不限于x-射线和伽马射线。在优选实施方式中，可在本发明的实践中使用超高压x-射线(x-射线>＝4MeV)。可用于本发明的实践中的粒子辐射包括但不限于电子束、质子束、中子束、α粒子和负π介子。可采用传统放射性治疗仪器和方法，通过外科手术中进行的定向方法进行辐射。关于适用于本发明的实践的放射性治疗的更多讨论可在Steven A.Leibel等，Textbook of Radiation Oncology(放射肿瘤学手册)(1998)(publ.W.B.Saunders Company)中找到，具体见第13和14章。也可通过其它方法进行辐射，例如靶向施加，例如通过放射性“种子”或者通过靶向放射性轭合物的全身给药。见J.Padawer等，CombinedTreatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA MammaryAdenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.7：347-357(1981)。其它进行辐射的方法也可用于本发明的实践。
向所需治疗区施加的辐射量可不同。在优选实施方式中，可以与本文所描述的式I的化合物和药物组合物一起施用有效导致癌症休止或消退的量的辐射。
在更优选的实施方式中，至少每隔一天一次向治疗区施用至少1格雷(Gy)量的辐射，再更优选为至少每天一次向治疗区施用至少2格雷(Gy)量的辐射，甚至更优选为至少每周连续五天每天一次向治疗区施用至少2格雷(Gy)量的辐射。
在更优选的实施方式中，每周三次每隔一天向治疗区施用3Gy量的辐射。
在另一个更优选的实施方式中，向对其有需要的接受主体施用总共至少约20Gy，再更优选至少约30Gy，最优选至少约60Gy的辐射。
在一个更优选的本发明的实施方式中，施用14Gy的辐射。
在另一个更优选的本发明的实施方式中，施用10Gy的辐射。
在另一个更优选的本发明的实施方式中，施用7Gy的辐射。
在最优选的实施方式中，向接受主体的整个脑部施用辐射，其中所述接受主体正在接受转移性癌治疗。
此外，本发明提供了单独的本发明的化合物，或者提供了本发明的化合物与一种或多种支持性护理产品如选自非格司亭(Filgrastim)(优保津(Neupogen))、昂丹西酮(ondansetron)(枢复宁(Zofran))、法安明(Fragmin)、普罗克里特(Procrit)、阿罗西(Aloxi)、依孟得(Emend)或其组合的产品的组合。
本发明还涉及治疗哺乳动物、优选人的选自下组的疾病或病症的方法：自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、系统性红斑狼疮、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎)、急性和慢性炎症(例如骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤和肾小球肾炎)、过敏症(例如哮喘和异位性皮炎)、慢性阻塞性肺疾病、与炎症相关的感染(例如病毒性发炎(包括流感和肝炎)和格林-巴利综合征)、慢性支气管炎、异种排斥、移植组织排斥(慢性和急性)、器官移植排斥(慢性和急性)、动脉粥样硬化、再狭窄(包括但不限于气囊和/或支架插入后的再狭窄)、肉芽肿性疾病(包括结节病、麻风和结核病)、硬皮病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和阿尔茨海默氏病，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效地治疗所述疾病或症状的量的式I的化合物或其可药用盐(包括水合物、溶剂化物和所述式I的化合物的多晶型物或其可药用盐)。
在本方法的一个实施方式中，所述疾病和病症选自风湿性关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮和骨关节炎。
在本方法的另一个更具体的实施方式中，所述疾病或病症选自风湿性关节炎和骨关节炎。
在本方法的另一个实施方式中，所述疾病或病症选自慢性阻塞性肺疾病、哮喘急性呼吸困难综合征、动脉硬化、多发性硬化和硬皮病。
本发明的另一个实施方式是制备式I的化合物及其可药用盐的方法，
Figure A200780026018D00541
其中，B选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
D选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
E选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
R1是选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R1基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R2是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R2基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R3是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-和全卤代(C1-C6)烷氧基-的基团；
每个R4是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R4基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)-烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷氧基和-全卤代(C1-C6)烷氧基的一至五个部分所取代；
R5是选自氢、卤素、-CN、(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-、(C2-C10)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C3-C7)环烷基-O-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-、(C1-C12)杂芳基-O-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，每个所述的(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基和(C2-C10)炔基-R5基团可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，每个前述R5基团的前述(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被一至五个卤素基团取代；
选择性地，所述R5基团和一个R4基团或两个R4基团可与E共同形成不含或选择性地含有选自O、S或N(R6)的1至4个杂原子的(8至10元)-稠合双环；
其中，所述(8至10元)-稠合双环可以不被取代或者进一步选择性地被一至两个氧代(＝O)基团取代；
每个R6是化学键或者独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、-CN和全卤代(C1-C6)烷基-的基团；
每个R7是独立地选自氢、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
每个R8是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、-NH(R9)、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团；
其中，R8基团中的所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自全卤代(C1-C6)烷基-、-O(R9)和-N(R9)2的一至五个部分所取代；
每个R9是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R9基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R10是选自氢和(C1-C6)烷基-的基团；
k是0至2的整数；
m和n各自独立地是0至3的整数；
p是1至2的整数；
q是0至2的整数；且
r、s、t和u各自独立地是0至4的整数，
所述方法包括：将式II的化合物水解，
Figure A200780026018D00571
其中R’是(C1-C4)烷基，且B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R8、m、n、p、q、r、s、t和u如式I所限定。
除非另外标明，如本文所使用的“异常细胞生长”指与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制的缺失)。这包括：(1)通过表达变异酪氨酸激酶或者过表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；和(4)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤的异常生长。
除非另外标明，如本文所使用的术语“进行治疗”指逆转、缓解、抑制进程或预防该术语所应用于的疾病或病症，或者这些疾病或病症的一种或多种症状。除非另外标明，如本文所使用的，术语“治疗”指进行治疗的行为，“进行治疗”如以上所限定。
具体实施方式
按照本领域技术人员所熟悉的合成方法可容易地制备本发明的化合物(I和Ia)。方案1描述了制备本发明的化合物的一般合成顺序，其中，除非另外标明，在反应方案以及随后的讨论中的B、D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n、r、s、t和u及结构式I和Ia如上文所限定。
方案1
Figure A200780026018D00591
方案2
Figure A200780026018D00601
方案3
Figure A200780026018D00611
方案4
Figure A200780026018D00621
方案5
Figure A200780026018D00631
方案6
Figure A200780026018D00641
方案7
Figure A200780026018D00651
方案8
Figure A200780026018D00661
方案9
Figure A200780026018D00671
方案10
方案11
Figure A200780026018D00691
方案12
方案1描述了由式VI的化合物经多步合成法来合成式I的化合物的方法。参考方案I，式I的化合物可经过水解而由式II的化合物制备，其中R’是(C1-C4)烷基。通常采用酸性或碱性条件，选择性地在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)或二噁烷等合适的共溶剂的存在下进行水解。合适的酸包括盐酸或三氟乙酸。合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾水溶液。水解温度可为约0℃至150℃，更优选约22℃。可在大气压或高于大气压时在微波中进行反应。
可通过在例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶等合适的碱及例如二氯甲烷、THF或二甲基甲酰胺(DMF)等合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，在22℃或者高于22℃的温度，用合适的烷基化或酰基化试剂处理式III的化合物，制备其中R1不是氢的式II的化合物。合适的烷基化试剂包括卤代烷和硫酸二甲酯。
或者，式II的化合物可经由下述反应而通过还原性胺化来制备：在约-10℃至约40℃，优选22℃的温度，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，使式III的化合物与合适的醛如甲醛和合适的还原剂反应。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选三乙酰氧基硼氢化钠。合适的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯乙烷、THF、二氯甲烷及其混合物，可不存在或选择性地存在酸或碱，例如分别使用乙酸或三乙胺。
其中R1是氢的式I的化合物可通过水解而直接由其中R’是(C1-C4)烷基的式III的化合物来制备。水解反应条件与上述由式II的化合物合成式I的化合物的反应条件相同。
其中m是1至3的式III的化合物可经由还原性胺化而通过使式V的化合物与式IV的化合物反应来制备。通常在约-10℃至约40℃，优选22℃的温度，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，用合适的还原剂进行还原性胺化。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选三乙酰氧基硼氢化钠。合适的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯乙烷、THF、二氯甲烷及其混合物，可不存在或选择性地存在酸或碱，例如分别使用乙酸或三乙胺
其中m是零(0)的式III的化合物可通过式IV的化合物与式VI’的化合物的偶联而制备，
Figure A200780026018D00721
其中J是卤素。通常在合适的有机溶剂(例如二甲亚砜)的存在下采用碱性条件(例如磷酸钾)来进行偶联反应。反应条件为约22℃至200℃。可在大气压或高于大气压时在微波中进行反应。式VI’的化合物可由方案3、4、5、6、7、8、9、10和11的方法制备。
式V的化合物可由其中J是CO2R”、CHR2OR”’、缩醛、半缩醛、N-烷氧基-N-烷基酰胺或卤素，R”是氢、叔丁基、甲基或乙基，且R”’是氢或合适的保护基(参见Greene & Wuts编，Protecting Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，Inc.)的式VI的化合物制备。具体而言，根据本领域技术人员已知的方法，通过还原和随后进行的氧化的两步法，由其中J是CO2R”的式VI的化合物来制备式V的化合物。在约-78℃至约22℃的温度，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，用合适的还原剂进行还原步骤，从而将酯还原为中间产物醇。还原剂对本领域技术人员而言普遍已知。合适的还原剂包括硼烷、二异丁基氢化铝或硼氢化钠或其组合。合适的溶剂是THF、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或其化合物，当还原剂是硼氢化钠时，优选的溶剂是质子溶剂，例如甲醇或乙醇。
可通过使用例如氯代铬酸吡啶(PCC)、戴斯-马丁(Dess Martin)试剂、Swern氧化或二氧化锰(MnO2)等选择性氧化剂来实现由还原步骤得到的醇到相应的式V的羰基化合物的氧化。这些转化的参考文件很容易得到(例如，K.B.Wiberg，Oxidation in Organic Chemistry(有机化学中的氧化)，第一部，Academic Press Inc，N.Y.，69-72(1965))。优选在例如二氯甲烷等合适的溶剂或溶剂混合物中进行氧化反应。对于戴斯-马丁和PCC氧化，前述反应的合适温度为约-78℃至约22℃，优选约20℃至约25℃(即室温)。反应在约0.5小时至约24小时内完成。
或者，可通过本领域技术人员已知的方法将其中J是CHR2OR”’、缩醛、半缩醛或N-烷氧基-N-烷基酰胺的式VI的化合物转化为式V的化合物(参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，A Guideto Functional Group Preparations，VCH Publishers，Inc.)。
或者，可通过与氰化物的金属催化交叉偶联反应随后进行还原来将其中J是卤素的式VI的化合物用于制备其中R2是H的式V的化合物。金属催化交叉偶联反应对本领域技术人员而言是已知的。一种广泛已知的偶联方法涉及在合适的钯(O)催化剂、合适的金属和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，在约22℃至约80℃、优选80℃的温度进行的其中J是例如Cl的卤素的式VI的化合物的偶联。合适的钯(O)催化剂包括四(三苯基膦)钯(O)(Pd(PPh3)4)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二苯亚甲基丙酮)钯(O)(Pd(dba)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)。合适的金属包括Mg、Zn、Zr和B。优选Zn。合适的溶剂包括甲苯、苯和DMF或醚溶剂，优选二噁烷。这些条件如下述参考文件所述：Negishi，E-I；Liu，F.in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions(金属催化的交叉偶联反应)；Deiderich，F；Stang，P.J.Eds；Wiley；New York，1998，第1章。
得到的腈随后可以被还原为相应的式V的羰基化合物。在约-78℃至约0℃的温度，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，用合适的还原剂作为还原反应条件。还原剂对本领域技术人员而言是已知的。优选以下条件：在-78℃，在二氯甲烷中，使用二异丁基氢化铝。
或者，在约-78℃至约22℃，优选-78℃的温度，在亲电试剂(例如DMF)和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过使用强碱(例如n-BuLi、iPrMgBr和sec-BuLi)的金属卤素交换反应，由式VI的化合物来制备式V的化合物。合适的溶剂包括二乙醚、甲苯、苯或THF。
式VI的化合物可由方案3至11的方法制备。式IV的化合物可由方案2的方法制备。
方案2涉及式IV(IVa)的化合物的制备，该化合物能够根据方案1的方法而转化为式I的化合物。参考方案2，可由其中Ph是未被取代或选择性地被取代的苯基的式VII的叔胺的水解来制备其中R’是(C1-C4)烷基或苄基的式IVa。在约10℃至约60℃，优选22℃的温度，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯中，采用例如钯/碳(Pd/C)、氢氧化钯(Pd(OH)2)或铂/碳(Pt/C)等催化剂，利用氢气(H2)来进行氢化(参见Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis(有机合成中的催化氢化)，Paul Rylander，Academic Press Inc.，San Diego，31-63(1979))。优选以下条件：25℃和50psi的氢气气压下，使用钯/碳。该方法还提供了通过在上述步骤中用2H2或3H2来替换1H2以引入氢同位素(即氘、氚)的方法。
可经由还原性胺化而将式XIX的化合物与VIII的化合物反应以制备式VII的化合物。还原性胺化条件如在上文所述。优选三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂和乙酸作为溶剂。通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱或重结晶技术，例如采用2×25cm Chiralpak AD-H制备HPLC柱(210nm进行UV检测)，以流速为10mL/min的庚烷:乙醇的85:15(体积:体积)混合物作为流动相，可以分离式VII的化合物(同分异构体混合物)，得到立体异构体。式VIII的化合物可以通过商业途径得到，或者可经过本领域技术人员已知的方法进行制备。式XIX的化合物可经过本领域技术人员已知的方法制备(参见J.Org.Chem.198853，3841-3843)。
方案3涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基，且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VIa的化合物的制备，所述式VIa的化合物可根据方案1的方法转变为式I的化合物。参考方案3，经过式X的化合物与式XI的化合物的偶联反应，随后使用合适脱水剂进行结晶/脱水，从而在两步过程中制备式VIa的化合物。通常在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下使用合适的偶联剂进行偶联反应。合适的偶联剂是1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺和1-(羟基)苯并三唑。合适的溶剂是乙腈、THF和DMF。偶联反应的温度可以为22℃或高于22℃，优选22℃。通常在22℃或高于22℃，在合适的溶剂(例如THF)中，使用合适的碱(例如四正丁基氟化铵)进行脱水反应，得到1，2，4-噁二唑。其它制备1，2，4-噁二唑的方法潜在地与本发明相关，并且对于本领域技术人员而言是已知的，并在文件(参见Comprehensive HeterocyclicChemistry，第6卷，Potts，K.T.，编者，Pergamon Press，1984中“1，2，3和1，2，4-噁二唑”)进行了综述。
许多式X的酸可由商业来源获得，或者可由本领域技术人员已知
的方法制备(参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，AGuide to Functional Group Preparations，VCH publishers，Inc.)。
可通过例如盐酸羟胺等羟胺与合适的碱在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下反应来制备式XI的化合物。合适的碱包括碳酸氢钠、三乙胺或二异丙基乙胺，优选碳酸氢钠。合适的溶剂包括甲醇、乙醇或DMF，优选DMF。反应在22℃或高于22℃的温度下进行。
式XII的化合物可通过商业途径获得，或者可由本领域技术人员已知的方法制备。
方案4涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VIb)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VIb)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案4，经过式XIII的化合物与式XIV的化合物的偶联反应：
随后使用合适脱水剂来结晶/脱水，从而在两步过程中制备式VIb的化合物。通常在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，使用合适的偶联剂、合适的碱进行偶联反应。合适的偶联剂是1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳酰亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺和1-(羟基)苯并三唑。合适的碱包括三乙胺或二异丙基乙胺。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、THF和DMF。偶联反应的温度可以为22℃或高于22℃，优选22℃。通常在22℃或者高于22℃，在合适的溶剂(例如THF)中，使用合适的碱(例如四正丁基氟化铵)进行脱水反应，得到1，2，4-噁二唑。
式XIII的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。
方案5涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VIc)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VIc)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案5，根据本领域技术人员已知的脱水形成1，3，4-噁二唑的方法，经过环化反应，由式XV的化合物制备式VIc的化合物。通常在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下使用合适的脱水试剂如Burgess试剂[(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氯化铵]进行所述的环化反应。环化需要加入碱，其中合适的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、四叔丁基氟化铵或吡啶。合适的溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、THF、N-甲基吡咯烷酮和DMF。环化反应的温度为约0℃至150℃。
可由式XVII的化合物和式XVI的化合物经偶联反应制备式XV的化合物：
Figure A200780026018D00761
通常在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，使用合适的偶联剂、合适的碱进行偶联反应。合适的偶联剂是N，N-二甲基(氯磺酰)氯化亚甲铵(参见J.Chem.Research(S)，1991 9，260)、1，1’-羰基二咪唑、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-(羟基)苯并三唑。合适的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸氢钠。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、甲苯、THF、N-甲基吡咯烷酮和DMF。偶联反应的温度可以为0℃或高于0℃，优选22℃。
可通过酰化反应而由式XVIII的化合物制备式XVII的化合物。在22℃或高于22℃的温度下，在例如乙腈、二氯甲烷、甲苯、THF、N-甲基吡咯烷酮和DMF(优选DMF或其混合物)的溶剂中，在例如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸氢钠等碱(必要时)的存在下，使用肼和活化羧酸(例如，1，1’-羰基二咪唑、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二胺和1-(羟基)苯并三唑)来使式XVIII的化合物进行约12小时的酰化，得到式XVII的化合物。
式XVI和XVIII的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。
方案6涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VId)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VId)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案6，可通过环化反应而由式XIX的化合物制备式VId的化合物。在约80℃的温度，在合适的溶剂或溶剂混合物中，用合适的硫转移试剂来处理式XIX的化合物。合适的硫转移试剂包括劳氏(Lawesson’s)试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷环丁烷-2，4-二硫化物)，随后与五硫化磷一起加热。合适的溶剂包括吡啶。
可由式XX的化合物和式XXVI的化合物经偶联反应制备式XIX的化合物：
Figure A200780026018D00771
在合适的溶剂或溶剂化合物的存在下使用合适的偶联剂进行偶联反应。合适的偶联剂包括1，1’-羰基二咪唑、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二胺和1-(羟基)苯并三唑。合适的碱(必要时)包括三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸氢钠。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、甲苯、THF、N-甲基吡咯烷酮和DMF。偶联反应的温度为约0℃或高于0℃，优选22℃。或者，式XXVI的化合物可通过本领域技术人员已知的方法转化为酰氯、酸酐、酰基咪唑，它们也能用于在上述碱和溶剂的存在下得到XIX。
可通过先前在方案4中描述的方法或者本领域技术人员已知的方法，由式XXI的化合物与肼的酰化反应来制备式XX的化合物。
方案7涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VIe)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VIe)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案7，根据本领域技术人员已知的形成1，2，4-三唑的方法(例如，Tetrahedron Lett.1987 28，5133-516)，可由式XXIII的化合物与式XXII的化合物的缩合反应来制备式VIe的化合物：
通常在例如乙醇等醇溶剂中进行缩合反应。
可如Garigipati所述(例如Tetrahedron Lett.1991 31，1969-72)，用氯甲基铝酰胺处理式XXIV的化合物得到式XXIII的化合物。
式XX、XXI和XXII和XXIV的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。
方案8涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VIf)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VIf)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案8，可在22℃或高于22℃的温度，在合适的钯(O)或镍(O)催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过其中M是B(OR)2、B(OH)2、SnR3、ZnA、MgA、Li的合适的式XXV的金属有机试剂与其中L是Cl、Br或I的式XXVI的化合物的偶联反应来制备式VIf的化合物。根据XXVI和XXV的性质，可需要使用各种钯(O)或镍(O)的配体以影响上述转化效率。合适的配体(例如，三芳基膦配体、三(叔丁基)膦、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三(邻甲苯基)膦或PHANEPHOS)和/或钯(O)或镍(O)配合物包括但不限于三(二苄叉丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二苄叉丙酮)钯(O)(Pd(dba)2)或乙酸钯(Pd(OAc)2)。
可通过与合适的卤化剂如N-碘琥珀酰胺、N-氯琥珀酰胺、苯基三甲基铵三溴化物、N-溴琥珀酰胺、过溴化溴化吡啶、碘、Br2或Br2-Ph3P的反应而由式XXVII的化合物制备式XXVI的化合物。通常在存在例如乙酸钠或乙酸钾等盐的酸性条件下，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸中进行反应。
在类似于化合物XXXVI和XXV的偶联反应的条件下，通过式XVIII的化合物与其中A是Cl、Br、I或OSO3CF3的式XXIX的化合物的偶联反应来制备式XXVII的化合物。
类似地，可在22℃或高于22℃的温度，在合适的钯(O)或镍(O)催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过其中M是B(OR)2、B(OH)2、SnR3、ZnA、MgA、Li的合适的式XXX的金属有机试剂与式XXIX的化合物的偶联反应，制备式VIf的化合物。根据XXIX和XXX的性质，可需要使用各种钯(O)或镍(O)的配体以影响上述转化效率。合适的配体(例如，三芳基膦配体、三(叔丁基)膦、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三(邻甲苯基)膦或PHANEPHOS)和/或钯(O)或镍(O)配合物包括但不限于三(二苄叉丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二苄叉丙酮)钯(O)(Pd(dba)2)或乙酸钯(Pd(OAc)2)。
式XXIX、XXV、XVIII和XXX的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。有机金属试剂XXVIII、XXV和XXX可通过商业途径获得，或者可根据这些有机金属试剂的性质通过本领域技术人员已知的方法由合适的杂芳基卤化物获得。
方案9涉及其中J是卤素、CHR2OR”’或CO2R”，R”’是氢或合适的保护基且R”是氢、叔丁基、甲基或乙基的式VI(VIg)的化合物的另一种制备方法，所述式VI(VIg)的化合物可根据方案1的方法转化为式I的化合物。参考方案9，可在22℃或高于22℃的温度，在合适的钯(O)或镍(O)催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过其中M是B(OR)2、B(OH)2、SnR3、ZnA、MgA、Li的式XXXI的合适的金属有机试剂与其中L是Cl、Br或I的式XXXII的化合物的偶联反应，制备其中W是O、S或N，Y是C或N且Z是C或N的式VIg的化合物：
根据XXXII和XXXI的性质，可需要使用各种钯(O)或镍(O)的配体以影响上述转化效率。合适的配体(例如，三芳基膦配体、三(叔丁基)膦、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三(邻甲苯基)膦或PHANEPHOS)和/或钯(O)或镍(O)配合物包括但不限于三(二苄叉丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二苄叉丙酮)钯(O)(Pd(dba)2)或乙酸钯(Pd(OAc)2)。
可通过与合适的卤化剂如N-碘琥珀酰胺、N-氯琥珀酰胺、苯基三甲基铵三溴化物、N-溴琥珀酰胺、过溴化溴化吡啶、碘、Br2或Br2-Ph3P进行反应而由式XXXIII的化合物制备式XXXII的化合物。通常在存在例如乙酸钠或乙酸钾等盐的酸性条件下，在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸中进行反应。
在类似于化合物XXXII和XXXI的偶联反应的条件下，通过式XXXIV的化合物和其中A是Cl、Br、I或OSO3CF3的式XXXV的化合物的偶联反应来制备式XXXIII的化合物：
Figure A200780026018D00801
式XXXV、XXXIV和XXXI的化合物可通过商业途径获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。有机金属试剂XXXIV和XXXI可通过商业途径获得，或者可根据这些有机金属试剂的性质而通过本领域技术人员已知的方法由合适的杂芳基卤化物获得。类似地，XXXV可通过商业途径获得，或者可由本领域技术人员已知的方法制备。
方案10涉及可根据方案1的方法转化为式I的化合物的式VI(VIh)的化合物的制备。参考方案10，可在22℃或高于22℃的温度，在合适的Cu(II)催化剂(例如，Cu(OAc)2)、合适的碱和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，用式XXXVI的硼酸来对式XXXVII的化合物进行N-芳基化：
以制备式VIh的化合物。合适的碱包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶和碳酸铯。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙腈、氯仿和甲醇。
如Sharpless(J.Org.Chem.2001 66，7945-7950)所述，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如H2O、iPrOH)中，用叠氮化钠和锌盐(例如ZnBr2)来处理式XXXVIII的腈，生成5-取代的四唑，从而制备式XXXVII的化合物。
式XXXVIII的化合物可通过商业途径获得，或者可由本领域技术人员已知的方法制备。
式11涉及可根据方案1的方法而转化为式I的化合物的式VI(VIi)的化合物的制备。参考方案11，如前述用于XXXVII和XXXVI的偶联的条件，可在22℃或高于22℃的温度，在合适的Cu(II)催化剂(例如，Cu(OAc)2)、合适的碱和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过XXXX的化合物与式XXXIX的硼酸的偶联来制备式VIi的化合物：
Figure A200780026018D00811
可在22℃或高于22℃的温度，在合适的钯(O)或镍(O)催化剂和合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，通过将其中Ph是未被取代或选择性地被取代的苯基且ZnI指碘锌(iodo zinc)的式XXXXII的化合物与式XXXXI的化合物偶联来制备式XXXX的化合物：
根据XXXXII和XXXXI的性质，可需要使用各种钯(O)或镍(O)的配体以影响上述转化效率。合适的配体(例如，三芳基膦配体、三(叔丁基)膦、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、三(邻甲苯基)膦或PHANEPHOS)和/或钯(O)或镍(O)配合物包括但不限于三(二苄叉丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二苄叉丙酮)钯(O)(Pd(dba)2)或乙酸钯(Pd(OAc)2)。
式XXXXII、XXXIX和XXXXI的化合物可通过商业途径获得，或者可由本领域技术人员已知的方法制备。
方案12涉及在22℃或高于22℃的温度，在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶和合适的溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、THF或DMF的存在下，通过用合适的烷基化试剂或酰基化试剂处理式III(a-e)的化合物来制备式II(IIa-e)的化合物。
可用合适的烷基化试剂(例如卤代烷、硫酸二甲酯)来制备式IIa的化合物。或者，在约-10℃至约40℃的温度(优选22℃)，在合适的溶剂或溶剂混合物的存在下，用合适的醛(例如甲醛)和合适的还原剂进行还原性胺化以制备式IIa的化合物。合适的还原剂包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。优选三乙酰氧基硼氢化钠。合适的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯乙烷、THF、二氯甲烷及其混合物，可不存在或者选择性地存在酸或碱，例如分别使用乙酸或三乙胺。可使用可以通过商业途径获得或者通过本领域技术人员已知的方法制备的合适的磺化剂或酰化剂(例如分别用R7SO2Cl、R7COCl、R7NCO和R7OCOCl)来制备式IIIb-e的化合物。
本发明的范围内包括式I的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示一种以上类型同分异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括其中抗衡离子具有光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或者是外消旋物(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的酸加成或碱盐。
顺/反异构体可用本领域技术人员已知的传统方法如色谱和分级结晶来进行分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的传统技术包括由合适的光学纯前体进行的手性合成，或者采用例如手性高压液相色谱(HPLC)进行外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物如醇，或者在式I的化合物含有酸性或碱性部分时与碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可经色谱和/或分级结晶分离，并通过本领域技术人员已知的方法将一种或两种非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。
采用色谱，通常为HPLC，在不对称树脂上使用由含有0体积％至50体积％(通常为2体积％至20体积％)的异丙醇和0体积％至5体积％的烷胺的烃(通常为庚烷或己烷)构成的流动相，得到对映异构体过量形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。洗脱液的浓度能负担这种对映异构体过量的混合物。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一类型是以上所指的外消旋化合物(真外消旋物)，其中形成含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均相形式的晶体。第二类型是外消旋混合物或聚集物，其中等摩尔量地形成两种形式的晶体，每种晶体含有单一的对映异构体。
当在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质时，它们可具有不同于所述真外消旋物的物理性质。外消旋混合物可用本领域技术人员已知的技术-参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen著的Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)(Wiley，1994)等传统技术进行分离。
实质上为碱性的式I的化合物能与各种无机或有机酸形成多种不同的盐。虽然这些盐必须是药学上可接受的以便施用于动物，但实践中经常希望最初从反应混合物中分离出作为不可药用的盐的式I的化合物，然后通过用碱性试剂处理而将后者转化回游离碱化合物，随后将后得的游离碱转化为可药用的酸加成盐。可在水性溶剂介质或合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本等量的选定矿物酸或有机酸来处理碱性化合物，从而容易地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。在小心地蒸除溶剂后，容易地得到所需的固体盐。通过将合适的矿物酸或有机酸加入到游离碱在有机溶剂中形成的溶液中，从所述溶液中容易地沉淀出所需的酸盐。
实质上为酸性的式I的化合物能与各种可药用阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钠盐和钾盐。这些盐均可由传统技术制备。用作制备本发明的可药用碱盐的试剂的化学碱是能与式I的酸性化合物形成无毒碱盐的那些化学碱。这些无毒碱盐包括由例如钠、钾、钙和镁等可药用阳离子获得的那些。通过用含有所需可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干，从而容易地制备这些盐。或者，它们也可以通过下述方法制备：将所述酸性化合物的低级烷醇溶液与所需的碱性金属醇盐混合，然后与前述方式相同地将所得溶液蒸发至干。在任一种情况下，优选采用按化学计量的试剂量，从而确保完全反应和所需最终产物的最大产率。
本发明的化合物是S1P1受体的调节剂，所述S1P1参与到血管生成/血管新生、致瘤和原瘤信号传导和细胞周期调节之中。同样，本发明的化合物可用于预防和治疗各种人类增殖性疾病(例如肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结直肠、前列腺、胰腺、肺、阴户、甲状腺、肝癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、头颈的恶性和良性肿瘤)以及其它增生性病症(例如前列腺增生(例如BPH))。此外，还预计本发明的化合物可具有抗数种白血病和淋巴恶性肿瘤的活性。
此外，预计本发明的化合物可具有对下述疾病的活性：例如风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、系统性红斑狼疮、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎和脉管炎、急性和慢性炎症、骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤和肾小球肾炎、过敏症、哮喘、异位性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、与炎症相关的感染、病毒性发炎、流感、肝炎、格林-巴利综合征、慢性支气管炎、异种排斥、移植组织排斥(慢性和急性)、器官移植排斥(慢性和急性)、动脉粥样硬化、再狭窄、肉芽肿性疾病、结节病、麻风、硬皮病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明在与过敏/呼吸、心血管、糖尿病、内分泌护理、虚弱、肥胖、神经变性、皮肤学、疼痛控制、泌尿学和生殖健康相关的病症或疾病中具有治疗用途，其可涉及可由本发明的化合物调节的S1P1受体。
本发明的化合物对于上述各种病况、疾病或病症的活性可根据一种或多种以下实验从而得以确定。所测试的所有本发明的化合物在体外S1P1结合实验中在9μM时具有超过40％的抑制。此外，所测试的所有本发明的化合物在GTPγ35S体外实验中在9μM时具有超过40％的激动剂活性，和/或在cAMP体外实验中在9μM时具有超过40％的激动剂活性。此外，所测试的所有本发明的化合物在以下描述的体内研究中具有少于100mg/kg的ED50。
此外，通过GTPγ35S方法可对本发明的化合物在S1P受体家族成员间的不同活性进行评估。
通过以下步骤能测定式I和Ia的化合物抑制S1P与S1P1受体相结合的体外活性。
S1P1结合实验
采用以下实验测定S1P1结合。将20微升由20mM HEPES(pH7.6)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、不含脂肪酸的BSA(8mg/ml)构成的缓冲液与蛋白酶抑制剂的混合剂(Boehringer Ingelheim，63360-92)加入到Millipore 384-孔滤板的每个孔里。
以约0.5×105细胞/孔准备CHO-S1P1全长转染细胞。将CHO细胞植板于6孔板每个孔里的2ml生长培养基(OptiMEM，Invitrogen)之中。在200μl OptiMEM中混合2微克受体质粒DNA和1μg嵌合Giq质粒，并加入6μl Lipofectamine(2000-9，Invitrogen)。将混合物逐滴加入到覆盖了位于每个孔中的细胞的2ml生长培养基中。在室温时转染细胞8至18小时。用2ml新鲜含血清培养基替换OptiMEM转染培养基，并温育48小时。在10cm的碟子中，将细胞以1:10稀释在含有0.8mg/ml G418的筛选培养基(OptiMEM，Invitrogen)中。生成克隆(约1至2周)，用克隆盘独立地从每个碟子中收获12个克隆，并放入24孔板。
来自CHO-S1P1转染细胞的细胞膜在相同的缓冲液中制备，并稀释到12.5mg/ml(与Polytron混合60秒)。然后以每孔20μl的总体积中250μg/孔的最终浓度加入细胞膜。测试化合物溶解在DMSO中至约9nm至0.0005mM的最终浓度，并将2μl加入到缓冲液和细胞膜中。对照孔中加入2μl为标记的鞘氨醇-1-磷酸酯，而测试孔中加入20μl 33P鞘氨醇-1-磷酸酯，最终实验浓度为50pM。板子在室温温育1.5小时，随后真空过滤，用20μl由20mM HEPES(pH 7.6)、5mM MgCl2、1mM CaCl2、不含脂肪酸的BSA(8mg/ml)组成的结合缓冲液洗涤两次，然后使其风干过夜。将板的底部密封，然后向每个孔中加入15微升Perkin Elmer Optiphase Super-mix闪烁体(scintillant)并达到平衡。然后用Microbeta Trilux对板进行读数。计算机算法给出在9μM时抑制活性高于40％所需要加入的测试化合物的浓度。
GTPγ 35 S结合实验
GTPγ35S结合实验可用于评价化合物调节的S1P受体激动作用。由经S1P1转染的500×105CHO细胞制备而得的细胞膜溶解在11ml的由20mM HEPES(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA和5μM GDP组成的标记实验缓冲液中。
向96孔快速板(flash plate)的每个孔中加入50μl溶解在标记实验缓冲液中的测试化合物、100μl膜(5×105细胞/孔的最终浓度)和50μl由6μl GTPγ35S(1000Ci/mmol)、120μl 1mM GDP(200x)、1×实验缓冲液5.5ml组成的标记实验缓冲液。所述板在室温温育2小时10分钟，然后在1000g离心20分钟。用Microbeta Trilux对板读数。计算机算法给出在9μM时激动剂活性高于40％所需要加入的测试化合物的浓度。
测定功能性激动作用的全细胞cAMP闪板实验
使用Perkin Elmer[FP]2 cAMPfire实验测试试剂盒(目录号FPA20B040KT)来测定全细胞中对S1P1的激动剂潜力。
按照cAMPfire实验方案制备1×cAMP抗体溶液和1×Alexa-Fluor。测试化合物溶解在DMSO中，然后在实验缓冲液中稀释至约9nm至0.0005mM的最终浓度，所述实验缓冲液由PBS中的2mg/ml FAF-BSA(最终1mg/ml)、1mM CaCl2(0.5mM最终)、5mMMgCl2(2.5mM最终)构成。将10微升测试化合物稀释液放入384孔实验板。10微升缓冲液放入对照孔。用细胞分离缓冲液(GIBCO，13151-014)收获CHO-S1P1转染细胞(90-100％铺满)。将细胞离心，用PBS洗涤，计数，并再次悬浮在1×cAMP抗体溶液中至3×106细胞/孔的最终细胞浓度。制备55mM在实验缓冲液中的11×弗司扣林(forskolin)溶液(Sigma #F6886)。10毫升在1×cAMP抗体中的细胞加入到384孔实验板上可用的孔中。2毫升55μM(最终浓度5μM)加入到384孔实验板上可用的孔中。板在室温温育30分钟。将20微升1×Alexa-Fluor加入到所有孔中，然后温育60分钟。在Envison(PerkinElmer)上读取荧光偏振。计算机算法给出在9μM时激动剂活性高于40％所需要加入的测试化合物的浓度。
式I和Ia的化合物抑制S1P1受体的体内活性可经以下步骤测定。
小鼠中淋巴细胞减少症的诱发
S1P1在T细胞和B细胞的表面表达，并且对于由S1P1/S1P介导的淋巴细胞由次级淋巴细胞释放至外周循环来说是必须的。S1P1的激动作用导致S1P1内在化，抑制淋巴细胞进入循环，并临床上表现为淋巴细胞减少症(Chiba，Pharmacology & Therapeutics 2005；108，308-319，2005)。以下方案可用于评估测试化合物在作为单剂口服剂施用给CD1小鼠时对淋巴细胞减少的潜在诱发。
5％单硬脂酸甘油酯(Gelucire)的悬浮液可用作制备药制剂的载体，以及可用于载体对照动物服用。称量测试化合物并转移到15mLFalcon试管中，或者等同于制备储备制剂。然后将合适量的5％单硬脂酸甘油酯(Gelucire)载体加入到试管中。用探针超声器对所得制剂进行超声处理直至没有明显的颗粒物质。在1000W微波炉中大功率地熔化约500mL(Gattefosse，St-Priest，Cedex，France)达三分钟。将合适量的单硬脂酸甘油酯(Gelucire)加入到去离子水中形成5％(体积/体积)单硬脂酸甘油酯(Gelucire)水溶液。
在恰当的时间点通过心脏穿刺收集血液样品(约0.6至0.8mL)。用二氧化碳麻醉小鼠并通过心脏穿刺放血使其安乐死。获得血液样品并放置在盛有EDTA的试管中。用Abbott Cell-Dyn 3700自动分析仪测量淋巴细胞(L，％)计数。
淋巴细胞减少的诱发经计算为对照计数的百分比(％T/C)，经处理的小鼠和对照小鼠之间的平均淋巴细胞计数的比率。基于上述内容，通过标准治疗步骤可以测定ED50(在50％的种群数中治疗有效的剂量)。
对在小鼠中诱发血管生成的生长因子的抑制
以下方案可用于评估测试化合物在作为单剂口服剂施用给CD1小鼠时对生长因子诱发血管生成的潜在抑制。
5％单硬脂酸甘油酯(Gelucire)的悬浮液可用作制备药制剂的载体，以及可用于载体对照动物服用。称量测试化合物并转移到15mLFalcon试管中，或者等同于制备储备制剂。然后将合适量的5％单硬脂酸甘油酯(Gelucire)载体加入到试管中。用探针超声器对所得制剂进行超声处理直至没有明显的颗粒物质。在1000W微波炉中大功率地熔化约500mL(Gattefosse，St-Priest，Cedex，France)达三分钟。将合适量的单硬脂酸甘油酯(Gelucire)加入到去离子水中形成5％(体积/体积)单硬脂酸甘油酯(Gelucire)水溶液。
将无菌多孔Gelfrom可吸收凝胶海绵切割为3×3mm的块，并用含有或者不含有生长因子bFGF(重组bFGF 1μg/plug；R&D Systems，Minneapolis，MN)的BD Matrigel基质(获得自BD Bioscience BedfordMA.#356237的不含有酚红的基质膜制剂)填充，并平衡2小时。将所述海绵皮下植入小鼠的背侧翼。在植入海绵后用本发明的化合物处理动物，然后在随后五天里每天一次。在植入后的第七天，杀死动物，并取出脉管化的海绵。
收获海绵样品并用200μL无菌水进行研磨，在14,000RPM离心10分钟。取出一百微升的样品并放入获得自BD Bioscience Bedford，MA的96孔平底Falcon板。将一百微升TMB底物(SureBlue TMB微孔过氧化酶底物，KPL Gaithersburg，MD)加入到所有孔中并温育5分钟。将五十微升Stop溶液(1NH2SO4)加入到所有孔中，并在VersaMax可见光板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在450nm进行读数，用750nm进行校正。
对血管生成的抑制作为对照吸光度的百分比(％T/C)来计算，即经处理的小鼠和对照小鼠之间的平均吸光度的比率。基于上述内容，通过标准治疗步骤可以测定ED50。
可通过能将化合物输送至作用位点的任何方法来施用本发明的化合物(下文中称为“活性化合物”)。这些方法包括经口途径、肠内途径、肠胃外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输液)、局部给药和直肠给药。
活性成分的施用量将取决于接受治疗的受试对象，疾病、病况或病症的严重程度，施用速度和主治医师的判断。然而，有效剂量为每天每公斤体重约0.001至约100mg，优选约1至约35mg/kg/天，分为单剂或多剂。对于70kg的人而言，这等于约0.05至约7g/天，优选约0.2至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平也已经足够，而在其它一些情况下，倘若将更大剂量首先分为数份小剂量在一天里施用，则可采用该更大剂量而并不导致任何不利的副作用。
活性化合物可作为单一疗法来应用，或者可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下的那些物质，例如有丝分裂抑制剂例如长春碱(vinblastine)；烷基化试剂，例如顺-铂、卡波铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟脲，或者例如在欧洲专利申请239362号中公开的一种优选抗代谢物，例如N-(5-(N-(3，4-二氢-2-甲基-4-噁喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；以及抗激素，例如抗雌激素例如NolvadexTM(他莫昔芬(tamoxifen))或，例如抗雄激素例如Casodex(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-三氟甲基)丙酰苯胺)。可通过同时、依序或分别服用该治疗中单一成分从而实现该联合治疗。
药物组合物例如可以为适用于口服施用的形式如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、持续释放制剂、溶液剂和悬浮剂，适用于肠胃外施用的形式如无菌溶液剂、悬浮剂或乳液剂，适用于体表施用的形式如药膏剂或霜剂，或者适用于直肠施用的形式如栓剂。药物组合物可以为适用于单次施用精确剂量的单位剂量形式。药物组合物将包含传统药物载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明的化合物。此外，其可以包含其它医用或药用试剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外施用形式包括活性成分在无菌水溶液如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液中形成的溶液或悬浮液。需要时，这些药剂形式可经适当的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。需要时，药物组合物可含有例如调味剂、粘合剂、赋形剂等其它成分。
本发明的组合物可口服施用。口服施用可涉及吞咽，化合物由此进入胃肠道，和/或口腔、舌部或舌下施用，通过这些方式化合物直接从口部进入血流。
适用于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；装有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软质或硬质胶囊剂；锭剂(包括充满液体的锭剂)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷雾剂；和面部/粘膜贴附贴片。
液体制剂包括悬浮剂、溶液、糖浆和酏剂。这些制剂也可用作软质或硬质胶囊(例如由凝胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。也可通过固体的复水而例如由粉袋剂制备液体制剂。
本发明的化合物也可用在快速溶解、快速崩解剂型中，例如在Liang和Chen著的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986之中所描述的那些。
至于片剂剂型，根据药剂，药物构成剂型的1重量％～80重量％，更典型地为剂型的5重量％～60重量％。除药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂构成剂型的1重量％～25重量％，优选为5重量％～20重量％。
粘合剂通常用于为片剂制剂赋予粘着性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、凝胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还通常含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合碳酸氢钙。
片剂也可不含或选择性地含有表面活性剂如月桂基硫酸钠和聚山梨糖醇80，以及流动助剂如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可构成片剂的0.2重量％～5重量％，流动助剂可构成片剂的0.2重量％～1重量％。
片剂通常也含有润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成片剂的0.25重量％～10重量％，优选为0.5重量％～3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例性片剂含有至多约80％的药物、约10重量％～约90重量％粘合剂、约0重量％～85重量％稀释剂、约2重量％～10重量％崩解剂和约0.25重量％～约10重量％润滑剂。
片剂混合物可直接或经过辊挤压从而形成片剂。在制成片剂之前可任选地对片剂混合物或者部分混合物进行湿法、干法或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终制剂可含有一层或多层，可被包裹或者未被包裹；甚至可以被装入胶囊。
在H.Lieberman和L.Lachman著的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第一卷(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论了片剂的配制。
人或牲畜用消耗性口服膜通常是能快速溶解或粘膜贴附的柔软水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其通常包括式I的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。制剂的一些成分可行使多种功能。
式I的化合物可以是溶于水的或者是不溶于水的。溶于水的化合物通常构成溶质的1重量％～80重量％，更典型为20重量％～50重量％。较不易溶的化合物可在所述组合物中占更大比例，通常多至溶质的88重量％。或者，式I的化合物可以为多颗粒小珠的形式。
成膜聚合物选自天然多糖、蛋白质或合成水胶质，并通常以0.01重量％～99重量％，更通常以30重量％～80重量％的量存在。
其它可能的成分包括抗氧化物、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、促唾液剂、冷却剂、助溶剂(包括油)、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。
通常可通过将蒸发干燥的薄水性膜涂覆在可剥落的衬背底物或纸上从而制备本发明的膜。这可在干燥炉或管道中，通常采用联合涂布干燥机或通过冷冻干燥或真空而完成。
用于口服施用的固体制剂可配制为立即释放和/或改进释放。改进释放制剂包括延时、持续、间断、可控、靶向和程序释放。
可用于本发明的目的的合适改进释放制剂在美国专利6,106,864号中加以描述。其它合适的释放技术，例如高能分散液和渗透和被覆颗粒的详细内容可在Verma等著的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14中找到。口香糖用于实现可控释放在WO 00/35298中加以描述。
制备各种含有特定量的活性成分的药物组合物的方法对本领域技术人员而言是公知的或者显而易见的。例如，参见Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，PA.，第15版(1975)。
以下提供的实施例和制剂进一步描述和例举了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解的是本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例和制剂的范围。
由于例如为治疗具体疾病或病症的目的而希望施用活性化合物的组合，因此以下内容也包含在本发明的范围内：其中至少一种含有本发明的化合物的两种或更多种药物组合物可方便地以适用于该组合物的共同施用的试剂盒形式组合。
因此，本发明的试剂盒包括其中至少一种含有本发明的式I的化合物的两种或更多种独立的药物组合物，以及用于分别独立保存所述组合物的装置。这种试剂盒的一个例子是常见的用于包装片剂、胶囊剂等的泡罩包装(blister pack)。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同剂型(例如口服和肠胃外剂型)、用于以不同的剂量间隔给予独立的组合物、或者用于滴定彼此独立的组合物。为有助于一致性，试剂盒通常包括施用说明书，并且可提供所谓的助记忆方式。
以下提供的实施例和制剂进一步描述和例举了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。对于本领域的从业者而言其它途径是可轻易辨明的。应当理解的是本发明的范围不以任何方式受限于以下实施例和制剂的范围。在以下实施例中，除非另外注明，具有单一手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另外注明，具有两个以上手性中心的分子以非对映异构体的外消旋化合物存在。除非另外标明，具有几何异构体的那些分子作为异构体(例如反/顺)存在。通过本领域技术人员已知的方法可获得单一的对映异构体/非对映异构体/异构体。
一般步骤
举出以下实施例从而向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所请求保护的化合物、组合物和方法的公开和描述，其目的纯粹是为了对本发明进行举例说明而并非旨在限制被本发明人视为其发明的范围。除非另外指明，百分比为给定组分与组合物的总重量的重量百分比，温度以℃计或者为环境温度或室温(20-25℃)，而压力为一个大气压或接近一个大气压。商业试剂可无需进一步纯化而使用，常规快速色谱在硅胶(230-400目)上和在氮气或大气压条件下进行。快速色谱也可采用Combi快速色谱仪(Combi Flash Chromatography apparatus)(Teledyne Isco Tech.Corp.)在预装填试剂盒中硅胶(75-150目)上进行。可在Hewlett Packard 
Figure A200780026018D00931
上采用化学电离(铵)，或者在使用50/50的乙腈/水混合物的Fisons(或者MicroMass)大气压化学电离(APCI)平台上记录粒子束质谱。除非另外标明，则使用Unity Inova Varian，400或500MHz获得NMR谱图。以百万分之一(ppm)为单位报道化学位移，耦合常数(J)单位则为赫兹(Hz)。为简便起见，所有非水溶液反应在氮气氛围下进行以获得最大产率。真空浓缩指采用减压下的旋转蒸发仪。
缩写：乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、四丁基氟化铵(TBAF)、1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰基-3-(1H)-酮[戴斯-马丁(Dess Martin)(高碘试剂)]、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙基(Et)、乙酰基(Ac)、甲基(Me)和丁基(Bu)。
在以下的制备和实施例中涉及的详细的分析和制备HPLC色谱方法概述如下：
分析HPLC方法1、2和3：配备有二极管阵列检测器和MetaChemPolaris 5μm C18-A 20×2.0mm柱子的Gilson HPLC；以总强度色谱在210nm报道峰检测结果；溶剂A：含有2％乙腈和0.01％甲酸的水，溶剂B：含有0.05％甲酸的乙腈；流速为1mL/min。
方法1 梯度：1分钟时由5％提高至20％溶剂B，在2.35分钟时提高至100％溶剂B，保持100％ B直至2.5分钟，然后在3.75分钟时降低到5％ B。
方法2 梯度：1.25分钟时由5％提高至20％溶剂B，在2.5分钟时提高至50％溶剂B，在3.25分钟时提高至100％ B，保持100％ B直至4.25分钟，然后在4.5分钟时降低到5％ B。
方法3 梯度：保持0％ B直至1分钟，在2.0分钟时提高至20％，在3.5分钟提高至100％ B，在3.75分钟时降低到0％ B。
分析HPLC方法4：配备有二极管阵列检测器和150×4mmHewlett Packard ODS Hypersil柱子的Hewlett Packard-1050；在254nm和300nm报道峰检测结果；溶剂A：含有乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)的水，溶剂B：乙腈；流速为3mL/min。
方法4 梯度：在10分钟的时间里由0％提高至100％ B，100％ B保持1.5分钟。
分析HPLC方法：配备有Waters 996二极管阵列检测器和Sedex 75蒸发光散射检测器、Waters ZQ质谱和Waters Symmetry C84.6×50mm柱子的Waters 2795 HPLC。以总强度色谱在210nm报道峰检测结果；溶剂A：含有0.01％三氟乙酸的水，溶剂B：含有0.01％三氟乙酸的乙腈；流速为2.0mL/min。
方法5 梯度：95％ A，5％ B，在3.5分钟时变化为5％ A，95％ B，保持100％ B 0.5分钟。
制备HPLC方法：配备有二极管阵列检测器和Waters Symmetry或Extera C8柱子，19×50mm或30×50mm的岛津(Shimadzu)HPLC；以总强度色谱在210nm报道峰检测结果；溶剂A：溶剂A：含有2％乙腈和0.01％甲酸的水，溶剂B：含有0.1％甲酸的乙腈；流速为18至40mL/min。
一般制备HPLC梯度方法通常为在10至25分钟里线性地由0至5％B至100％B。对于一些化合物则使用具有更窄梯度窗口的特殊梯度方法，本领域技术人员已知的定制方法。
制备1
Figure A200780026018D00941
1A.3-氧代-环丁烷甲酸乙酯
将3-氧代-环丁烷甲酸(6.0g，52.4mmol；J.Org.Chem.1988 53，3841-3843)、原乙酸三乙酯(28.8mL，157mmol)和甲苯(120mL)在110℃加热5小时。反应混合物冷却至室温，并用1.0N HCl(120mL)终止反应。分离有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物(6.5g，80％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d4)
Figure A200780026018D0095144304QIETU
 1.23(t，3H)，3.30(m，5H)，4.14(q，2H)。
Figure A200780026018D00951
1B.3-二苄基氨基-环丁烷甲酸乙酯
将二苄胺(0.150g，0.77mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.300g，1.4mmol)加入到3-氧代-环丁烷甲酸乙酯(0.100g，0.700mmol)和乙酸/THF(10％，4.4mL)的溶液中，在室温搅拌72小时并真空浓缩。所得残留物溶解在二氯甲烷中，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗产物。经快速色谱纯化(硅胶，1:9～3:7的EtOAc:己烷)，得到为固体的标题化合物(0.180g，73％产率，10:1 顺:反比例)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0095144413QIETU
 1.22(t，3H)，2.08(m，2H)，2.20(m，2H)，2.70(m，1H)，3.11(m，1H)，3.50(s，4H)，4.09(q，2H)，7.30(m，10H)；ESI-MS：323(MH+)。
Figure A200780026018D00952
1C.顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐
Pd/C(10重量％，0.50g，0.30mmol)加入到在帕尔振动瓶(Parrshakerbottle)中的3-二苄基氨基-环丁烷甲酸乙酯(1.0g，3.09mmol)、乙醇(48.0mL)、水(3.0mL)和乙酸(0.20mL，3.09mmol)的溶液中。反应混合物经氢气加压至45psi，并在室温搅拌12小时。将反应物过滤，并将滤除物真空浓缩。所得残留物溶解在乙醇(2.0mL)中并，加入HCl(2M，在乙醚中，0.77mL)。浆液经过滤得到粗制固体(0.30g)。固体从丙醇(4.0mL)中重结晶得到标题化合物(0.100g，45％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0096144428QIETU
 1.23(t，3H)，2.31(m，2H)，2.57(m，2H)，3.03(m，1H)，4.12(q，2H)；ESI-MS：144(MH+)。
Figure A200780026018D00961
1D.反-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐
将3-二苄氨基-环丁烷甲酸乙酯(顺/反混合物)上样到2×25cmChiralpak AD-H制备HPLC柱子上(UV检测@210nM)。采用庚烷:乙醇的85:15(体积:体积)化合物作为流动相，流速为10mL/min。含有较快洗脱而出(Rf：19.74min)异构体的洗脱液经真空浓缩。按照与用于制备顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐的制备1C所描述的相类似的步骤，用Pd/C处理残留物得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0096144519QIETU
 4.13(q，J＝0.83Hz，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.36-2.29(m，2H)，1.24(t，J＝0.83Hz，3H)；ESI-MS：144(MH+)。
制备2
Figure A200780026018D00962
2A.4-异丁基苯甲酸乙酯
在室温，将原乙酸三乙酯(15.4mL，84.2mmol)缓慢加入到异丁基苯甲酸(5.0g，28.1mmol)和甲苯(60mL)的溶液中。所得异相溶液加热至115℃并搅拌24小时。反应混合物冷却至室温并用1N HCl(60mL)终止反应。分离有机层，用饱和NaHCO3(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经干燥(MgSO4)，经过滤并真空浓缩，得到为透明油状物的标题化合物(5.59g，97％产率)。
ESI-MS：207.3(MH+)；HPLC Rf：2.9分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：95％。
2B.4-异丁基苯甲酰肼
将一水合肼(2.43g，48.5mmol)缓慢加入到4-异丁基苯甲酸乙酯(5.0g，24.2mmol)和H2O的异相溶液中，搅拌回流12小时。反应混合物冷却至室温并过滤。用冷水(1×20mL)洗涤黄色固体并干燥，得到为黄色固体的标题化合物(3.33g，78％产率)。
ESI-MS：177.1(MH+)；HPLC Rf：0.8分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：95％。
Figure A200780026018D00972
2C.2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶
在0℃，将N，N-二甲基(氯磺酰基)氯化亚甲铵(1.57g，0.01mol)加入到6-氯烟酸(1.58g，0.01mol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中，并搅拌10分钟。将4-异丁基苯甲酰肼(5.29g，0.03mol)加入到反应混合物中，随后逐滴加入三乙胺(12.3mL，0.09mol)的二氯甲烷(30mL)溶液。所得混合物在室温搅拌12小时，用水(50mL)终止反应，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(50mL)洗涤，经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。所得残留物从甲醇:丙酮(10:1)中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(2.57g，82％产率)。
ESI-MS：314.1(MH+)；HPLC Rf：3.4分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
制备3
Figure A200780026018D00981
3A.5-氯-2-(甲基磺酰)嘧啶-4-甲酸
经过1小时的时间，通过逐滴加入25％过氧化氢水溶液(11.5mL，85mmol)来处理搅拌中的5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(8.0g，39mmol)和乙酸(30mL)的溶液，并在室温搅拌四天。过滤反应混合物并用冷水(2×50mL)洗涤固体并干燥，得到为白色固体的标题化合物(5.8g，63％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0098144603QIETU
 8.57(s，1H)，2.71(s，3H)。
Figure A200780026018D00982
3B.5-氯-2-(甲基磺酰)嘧啶
5-氯-2-(甲基磺酰)嘧啶-4-甲酸(5.7g，24mmol)在苯甲醚(8mL)中回流直至停止产生二氧化碳。反应混合物冷却至室温并过滤。用石油醚(1×50mL)洗涤固体并干燥，得到为淡橙色固体的标题化合物(4.10g，88％产率)。
ESI-MS：193.5(MH+)；HPLC Rf：1.8分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D00983
3C.5-氯嘧啶-2-腈
在10℃，用氰化钠(0.9g，18.4mmol)来分批处理5-氯-2-(甲基磺酰)嘧啶(3.5g，18.1mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液10分钟。反应混合物再搅拌10分钟，用冷水(30mL)稀释并过滤。用冷水(1×30mL)洗涤并干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.05g，81％产率)。
ESI-MS：139(MH+)。
Figure A200780026018D00991
3D.5-氯-2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶
按照与实施例4A-4B中用于制备2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶所描述的相类似的步骤，由5-氯嘧啶-2-腈制备标题化合物。
ESI-MS：315.7(MH+)；HPLC Rf：3.4分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D00992
3E.2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-5-醛
在-78℃，将正丁基锂(4.77mL，7.16mmol)加入到5-氯-2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶(1.5g，4.77mmol)和THF(50mL)的溶液中并搅拌7小时，将DMF(3mL)加入到反应混合物中，升温至0℃并搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应混合物(15mL)并在室温搅拌12小时。用EtOAc(25mL)稀释反应混合物，并分离有机层，用水(3×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤并真空浓缩，得到为橙色固体的标题化合物(1.13g，76％产率)。
ESI-MS：309.5(MH+)；HPLC Rf：3.0分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：87％。
制备4
Figure A200780026018D01001
4A.6-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-烟酸甲酯
将吡啶-2，5-二甲酸-5-甲酯(1.0g，5.52mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.984g，6.07mmol)、1，2-二氯乙烷(30.0mL)和DMF(8.0mL)的溶液在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.535g，5.52mmol)和三乙胺(1.15mL，8.28mmol)，并在室温搅拌12小时。用二氯甲烷(20.0mL)稀释反应并用水、0.5N HCl和饱和NaHCO3洗涤，经干燥(Na2SO4)，经过滤并真空干燥，得到标题化合物(1.0g，81％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.82(s，3H)，3.34(s，3H)，3.92(s，3H)，8.17(d，1H)，8.41(d，1H)，9.15(s，1H)。
Figure A200780026018D01002
4B.6-羟甲基-烟酸甲酯
在-78℃，10分钟的时间里，将二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，9.82mL)逐滴加入到6-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-烟酸甲酯(1.1g，4.91mmol)的THF(50mL)溶液中。反应化合物在-78℃搅拌2小时，用5％HCl/乙醇终止反应并升温至室温。反应混合物经真空浓缩，所得残留物加入到饱和K2CO3中，并用乙酸乙酯(2×)进行萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将MeOH(15.0mL)加入到粗反应混合物中并冷却至0℃。将硼氢化钠(0.280g，7.20mmol)分成两部分加入到反应混合物中并在0℃搅拌30分钟。将更多的硼氢化钠(0.136g，3.6mmol)加入到反应混合物中，升温至室温并搅拌2小时。用二氯甲烷(75.0mL)稀释反应混合物，用水和NaHCO3洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸干，得到为固体的6-羟甲基-烟酸甲酯(0.400g，49％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0101144748QIETU
 3.94(s，3H)，4.81(s，2H)，7.34(d，1H)，8.29(d，2H)，9.14(s，1H)。
Figure A200780026018D01011
4C.6-羟甲基-烟酸
将6-羟甲基-烟酸甲酯(0.400g，2.38mmol)在1.0N NaOH(25.0mL)和甲醇(10.0mL)中形成的溶液加热至80℃并持续1小时。反应混合物冷却至室温，并用1.0N HCl调节至pH 7.0。反应混合物真空浓缩，所得盐在DMF中形成浆液状，并过滤得到标题化合物。
ESI-MS：154(MH+)。
Figure A200780026018D01012
4D.O-(6-羟甲基-烟酰)-N-羟基-4-异丁基-苯甲脒
将1，1’-羰基二咪唑(0.385g，2.38mmol)和三乙胺(0.660mL，8.94mmol)加入到6-羟甲基-烟酸(0.365g，2.38mmol)和DMF(25.0mL)的溶液中，并在室温搅拌30分钟。将N-羟基-4-异丁基-苯甲脒(0.457g，2.38mmol)加入到反应混合物中，并在室温持续搅拌12小时。反应混合物经乙酸乙酯(125.0mL)稀释，用水、盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(0.052g，6.7％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0101144740QIETU
 0.81(d，6H)，1.95(m，1H)，2.38(d，2H)，4.79(s，2H)，7.06(d，2H)，7.24(d，1H)，7.45(d，2H)，7.60(d，1H)，7.91(s，1H)。
Figure A200780026018D01021
4E.{5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-甲醇
将四丁基氟化铵(1.0M在THF中，3.5mL)加入到O-(6-羟甲基-烟酰)-N-羟基-4-异丁基-苯甲脒(0.778g，2.38mmol)和THF(10.0mL)的溶液中，并在室温搅拌12小时。反应化合物用水稀释(50.0mL)，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。经快速色谱纯化(二氧化硅，1:9-1:1 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(0.05g，6.7％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0102144834QIETU
 0.91(d，6H)，1.90(m，1H)，2.54(d，2H)，4.90(s，2H)，7.28(d，2H)，7.54(d，1H)，8.05(d，2H)，8.51(d，1H)，9.38(s，1H)；ESI-MS：310(MH+)。
Figure A200780026018D01022
4F.5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-醛
将{5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基}-甲醇(0.050g，0.161mmol)。戴斯-马丁试剂(0.3M，在CH2Cl2中，0.56mL，0.169mmol)和二氯甲烷(0.5mL)在室温搅拌30分钟。加入更多的戴斯-马丁试剂(0.3M，在CH2Cl2中，0.28mL，0.084mmol)并持续搅拌30分钟。反应混合物用1N NaOH(2.0mL)和二乙醚(2.0mL)终止反应并剧烈搅拌30分钟。分离有机相，用1.0NNaOH和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为粗制白色固体的标题化合物(0.060g)
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0102144826QIETU
 0.90(d，6H)，1.92(m，1H)，2.54(d，2H)，7.28(d，2H)，8.07(d，2H)，8.12(d，1H)，8.65(d，1H)，9.59(s，1H)10.2(s，1H)；ESI-MS：308(MH+)。
制备5
Figure A200780026018D01031
5A.6-氯-N’-羟基吡啶-3-碳酰亚胺碳酰亚胺
将三乙胺(68mL，498mmol)加入到6-氯烟腈(30.0g，217mmol)、盐酸羟胺(33.0g，476mmol)和乙醇(325mL)的溶液中，并在75℃搅拌12小时。反应混合物冷却至室温，用H2O(400mL)终止反应，并部分真空浓缩。所得浆液经过滤并干燥，得到为粗制白色固体的标题化合物(37.5g)。
HPLC Rf：2.46分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D01032
5B.2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶
将4-异丁基苯甲酸(19.5g，110mmol)、PyBOP(57.6g，111mmol)、二异丙基乙胺(19mL，111mmol)和二氯甲烷(1.0L)的溶液在室温搅拌15分钟，并加入6-氯-N’-羟基吡啶-3-碳酰亚胺(19.0g，111mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时并过滤。白色固体(35.0g)用TBAF(1M，在THF中，159mL，158mmol)处理并在室温搅拌12小时。反应混合物经真空浓缩，加入到H2O(1.0L)中并过滤，得到为白色固体的标题化合物(29.6g，87％产率)。
ESI-MS：314.2(MH+)；HPLC Rf：3.6分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
5C.5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶-2-腈
将2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶(5.0g，16.0mmol)、氰化锌(1.13g，9.58mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.74g，0.64mmol)和DMF(16mL)的溶液在80℃搅拌24小时。反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL)终止反应，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用H2O(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，2:8 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(2.87g，59％产率)。
ESI-MS：305.2(MH+)；HPLC Rf：3.2分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
5D.5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶-2-甲醛
将二异丙基氢化铝(1.5M甲苯溶液，6.36mL)逐滴加入到冷的(-78℃)5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶-2-腈(2.87g，9.44mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中，并在-78℃搅拌3小时，并且在0.5小时和1小时的时候再加入二异丙基氢化铝(1.5M甲苯溶液，2×1.57mL)。反应混合物在-78℃用HCl(20mL)终止反应，升温至室温并搅拌1.5小时。分离有机层，用固体NaHCO3(pH＝12)碱化水相，过滤并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为橙色固体的标题化合物(2.79g，95％产率)。
ESI-MS：308.2(MH+)；HPLC Rf：9.34分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度：95％。
制备6
Figure A200780026018D01051
6A.4-氧-吡嗪-2-甲酸
将水(35mL)加入到过氧化氢(30重量％，在H2O中，9.14mL，80.6mmol)和NaW2O×2H2O(0.67g，2.0mmol)的溶液中，用硫酸(用15mLH2O稀释)调节反应混合物至pH＝2。将哌嗪-2-甲酸(10.0g，80.6mmol)加入到反应混合物中，在80℃搅拌2小时，在室温搅拌12小时。反应浆液经过滤，用冷H2O(35mL)过滤并干燥，得到为白色固体的标题化合物(8.3g，75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d4)
Figure A200780026018D0105144948QIETU
 14.0(br.s，1H)，8.61-8.59(m，2H)，8.48(dd，J＝4.0，1.9Hz，1H)。
6B.4-氧-吡嗪-2-甲酸乙酯
持续30分钟将盐酸气体鼓入4-氧-吡嗪-2-甲酸(20.0g，143mmol)和EtOH(300mL)的溶液，并在80℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，搅拌2小时并过滤得到为棕色固体的标题化合物(15.0g，63％)。
HPLC Rf：2.45分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度：98％。
6C.5-氰基-吡嗪-2-甲酸乙酯
将4-氧-吡嗪-2-甲酸乙酯(1.0g，5.95mmol)、三乙胺(4.06mL，29.8mmol)和乙腈(40mL)的化合物搅拌5分钟，并缓慢加入氰代磷酸二乙酯(3.15mL，20.8mmol)。在密封试管中，反应混合物在80℃搅拌18小时，冷却至室温并真空浓缩。所得残留物再次溶解在EtOH(10mL)中，搅拌3小时并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:9 EtOAc:己烷)得到为黄色固体的标题化合物(0.65g，63％)。
HPLC Rf：1.0分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D01061
6D.5-[氨基(羟亚氨基)甲基]吡嗪-2-甲酸乙酯
将三乙胺(7.08mL，51.9mmol)加入到5-氰基-吡嗪-2-甲酸乙酯(4.0g，22.6mmol)、盐酸羟胺(3.45g，49.7mmol)和EtOH(32mL)的溶液中，并在80℃搅拌12小时。反应混合物冷却至室温，真空浓缩并溶解在H2O(30mL)中。用CHCl3(3×30mL)萃取水溶液并将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(2.95g，62％)。
ESI-MS：211.3(MH+)；HPLC Rf：3.28分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D01062
6E.5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-甲酸乙酯
将4-异丁基苯甲酸(0.28g，1.59mmol)、1-羟基苯并三唑(0.042g，0.31mmol)、N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基四氟硼酸亚甲铵(0.51g，1.59mmol)、二异丙基乙胺(1.4mL，7.86mmol)和二噁烷(4mL)的混合物在室温搅拌1小时。将5-[氨基(羟亚氨基)甲基]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.33g，1.57mmol)加入到反应混合物中，在室温搅拌1.5小时，在100℃搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL)终止反应并过滤。沉淀溶解在EtOAc(10mL)中，用1NNaOH(3×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.15g，27％)。
ESI-MS：353.2(MH+)；HPLC Rf：8.76分钟(HPLC方法4)；HPLC纯度：100％。
Figure A200780026018D01071
6F.{5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-基}甲醇
将二异丙基氢化铝(1.5M甲苯溶液，2.12mL)逐滴加入到5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-甲酸乙酯(0.51g，1.45mmol)的甲苯冷溶液中(-78℃)，并在-78℃搅拌0.5小时。反应混合物升温至0℃，用1N HCl(10mL)终止反应并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制橙色油状的标题化合物(0.50g)。
ESI-MS：311.4(MH+)；HPLC Rf：2.7分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
6G.5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-甲醛
按照与用于制备5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-甲醛的制备4F所描述的相类似的步骤，由{5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-基}甲醇得到标题化合物。
ESI-MS：310.3(MH+)；HPLC Rf：2.8分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
制备7
Figure A200780026018D01081
7A：N’-{[4-(羟甲基)苯甲酰]氧基}-4-异丁基苯碳酰亚胺
将1，1’-羰基二咪唑(2.37g，14.6mmol)加入到4-羟甲基苯甲酸(2.00g，13.1mmol)和DMF(50mL)的溶液中，并在室温搅拌1小时。加入N’-羟基-4-异丁基苯甲脒(2.54g，13.2mmol)并搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，产生白色沉淀，经过滤，用水洗涤并干燥，得到为粗制白色固体的标题化合物(3.08g，72％产率)。
ESI-MS：327(MH+)；HPLC Rf：2.8min.(HPLC方法5)。
Figure A200780026018D01082
7B：{4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}甲醇
将四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，10mL)加入到N’-{[4-(羟甲基)苯甲酰]氧基}-4-异丁基苯碳酰亚胺(3.07g，9.42mmol)和THF(50mL)的溶液中，并在室温搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗为粗制固体的标题化合物(1.33g，46％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3) 0.92(m，6H)，1.89(m，1H)，2.35(m，2H)，2.53(m，2H)，4.81(s，2H)，7.28(d，2H)，7.61(m，2H)，8.06(d，2H)，8.20(d，2H)。
Figure A200780026018D01083
7C：4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯甲醛
将{4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}甲醇(1.30g，4.21mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液加入到戴斯-马丁高碘试剂(2.25g，5.30mmol)和二氯甲烷(20mL)的溶液中并在室温搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N NaOH(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.333g，26％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0109145203QIETU
 0.92(d，6H)，1.91(m，1H)，2.55(d，2H)，7.29(d，2H)，8.06(m，4H)，8.39(d，2H)。
制备8
Figure A200780026018D01091
8A.4-羟甲基-苄腈
将三氟化硼乙醚(0.85mL，6.8mmol)加入到4-氰基苯甲酸(1.0g，6.8mmol)和THF(10mL)的溶液中。在室温时，将硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M，13.6mL)逐滴加入到反应混合物中，没有观察到放热。反应混合物在室温搅拌2小时并真空浓缩。所得残留物加入到乙酸乙酯中(50mL)，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(0.900g，95％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.65(s，2H)，7.38(d，2H)，7.53(d，2H)。
8B.N-羟基-4-羟甲基-苯甲脒
将盐酸羟胺(5.17g，75.0mmol)和碳酸氢钠(12.6g，150mmol)加入到4-羟甲基-苄腈(5.0g，37.5mmol)和甲醇(65.0mL)的溶液中。反应加热回流12小时。反应混合物冷却至室温并过滤所得浆液。滤出液真空浓缩，得到为油状固体的标题化合物(6.0g，48％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0109145155QIETU
 4.60(s，2H)，7.36(d，2H)，7.59(d，2H)。
Figure A200780026018D01101
8C.{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇
将4-异丁基-苯甲酸(451mg，2.53mmol)和1，1’-羰基二咪唑(491mg，3.03mmol)的DMF(10mL)溶液在室温搅拌2小时。将N-羟基-4-羟甲基-苯甲脒(420mg，2.53mmol)加入到反应混合物中，在室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释。用氢氧化钠水溶液(0.25N)、水和盐水洗涤反应混合物，经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。用四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，2.78mL)和THF(6mL)的溶液处理所得残留物，并在室温搅拌12小时。反应混合物用盐水终止反应并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:9 to 2:3 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(193mg，29％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0110145240QIETU
 0.91(d，6H)，1.91(m，1H)，2.55(d，2H)，4.77(s，2H)，7.30(d，2H)，7.49(d，2H)，8.11(d，2H)，8.14(d，2H)；ESI-MS：309(MH+)。
Figure A200780026018D01102
8D.4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲醛
将二氯甲烷(10.4mL)溶液冷却至-78℃。向其中加入二甲亚砜(416μL)和草酰氯(340μL)，溶液经搅拌5分钟。将{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(574mg，1.86mmol)和二异丙基乙胺(2.7mL)加入到反应混合物中并在-78℃搅拌30分钟。反应混合物升温至室温，真空浓缩并用乙酸乙酯稀释。用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤混合物。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残留物。该残留物在己烷(10mL)中形成浆液并加热回流。溶液冷却至环境温度，所得浆液搅拌1小时并过滤。用尽可能少的冷己烷洗涤固体并真空干燥得到为固体的标题化合物(183mg，32％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0111145249QIETU
 0.90(d，6H)，1.91(m，1H)，2.56(d，2H)，7.32(d，2H)，8.00(d，2H)，8.12(d，2H)，8.34(d，2H)，10.1(s，1H)；ESI-MS：307.4(MH+)。
制备9
9A：4-异丁基苯甲酰肼
将异丁基苯甲酸(2.00g，11.2mmol)的DMF(10ml)溶液用HBTU(4.25g，11.2mmol)、二异丙基乙胺(7.24g，56.0mmol)处理，然后用肼(1.80g，56.0mmol)处理并在室温搅拌12小时。反应用乙酸乙酯(150mL)稀释，用5％ NaHCO3(aq.)和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(2.10g，91％)。
ESI-MS：193(MH+)。
9B：4-(羟甲基)-N’-(4-异丁基苯甲酰)苯甲酰肼
将4-异丁基苯甲酰肼(2.10g，10.9mmol)加入到4-羟甲基苯甲酸(1.66g，11.2mmol)、HBTU(4.25g，11.2mmol)、二异丙基乙胺(1.45g，11.2mmol)和DMF(50mL)的搅拌溶液中，并在室温搅拌12小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应，用5％ NaHCO3(aq.)和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯研磨固体并过滤得到得到标题化合物(2.01g，56％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0111145322QIETU
 0.78(d，6H)，1.77(m，1H)，2.42(d，2H)，4.58(s，2H)，7.13(d，2H)，7.33(d，2H)，7.70(d，2H)，7.76(d，2H)；ESI-MS：327(MH+)。
Figure A200780026018D01121
9C：4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-苯甲酸N’-(4-异丁基-苯 甲酰)-肼
将叔丁基二甲基氯代甲硅烷(0.220g，1.33mmol)加入到4-(羟甲基)-N’-(4-异丁基苯甲酰)苯甲酰肼(0.326g，1.16mmol)和咪唑(0.090g，1.33mmol)和DMF(5mL)的搅拌溶液中，并在室温搅拌72小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并真空浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯研磨固体得到为白色固体的标题化合物(0.50g，97％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0112145335QIETU
 0.10(s，6H)，0.78(d，6H)，0.95(s，9H)，1.77(m，1H)，2.51(d，2H)，4.78(s，2H)，7.16(s，1H)，7.25(d，2H)，7.43(d，2H)，7.73(s，1H)，7.81(d，2H)，7.87(d，2H)；ESI-MS：441(MH+)。
Figure A200780026018D01122
9D：2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-5-(4-异丁 基苯基)-1，3，4-噁二唑
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧甲基)-苯甲酸N’-(4-异丁基-苯甲酰)-肼(0.513g，1.16mmol)加入到(甲氧羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵(1.39g，5.82mmol)、DMF(2mL)和THF(23mL)的溶液中，并在110℃，密封小瓶中搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(3×)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为粗制白色固体的标题化合物(0.50g，100％产率)。
Figure A200780026018D01131
9E：{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}甲醇
将四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，2.0mL)加入到2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑(0.50g，1.18mmol)和THF(10mL)的溶液中，并在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4，)，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.322g，88％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0113145356QIETU
 0.94(d，6H)，1.93(m，2H)，2.60(d，2H)，4.85(d，2H)，7.35(2，2H)，7.58(d，2H)，8.08(d，2H)，8.17(d，2H)。
9F：4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯甲醛
将戴斯-马丁高碘试剂(0.576g，21.4mmol)加入到{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}甲醇(0.322g，1.04mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中，并在室温搅拌约1小时。反应混合物用1M NaOH(10mL)终止反应，搅拌15分钟，然后加入更多的1N NaOH(5mL)。将各层分离，用乙酸乙酯(3×)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.322g，88％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0113145416QIETU
 0.91(d，6H)，1.91(m，1H)，2.56(d，2H)，7.32(d，2H)，8.06(m，4H)，8.32(d，2H)，10.1(s，1H)。
制备10
Figure A200780026018D01141
10A：4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基甲醇
将4-异丙氧基苯甲酸(2.0g，11.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(2.13g，11mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.50g，11.1mmol)和DMF(14mL)的溶液在室温搅拌30分钟。将N-羟基-4-(羟甲基)苯甲脒(1.84g，11.1mmol)加入到反应化合物中，并在140℃搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，用(20mL)终止反应并用EtOAc(100mL)萃取水层。合并的有机层用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.0g，58％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0114145433QIETU
 1.35(d，6H)，4.67(s，2H)，4.73(m，1H)，7.09(d，2H)，8.10(m，4H)；ESI-MS：310(MH+)。
Figure A200780026018D01142
10B.4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛
按照与用于制备5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-甲醛的制备4F所描述的相类似的步骤，由4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲醇得到标题化合物。
制备11
Figure A200780026018D01151
11A：4-氰基-3-甲基-苯甲酸甲酯
将氰化锌(6.2g，52mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(4g，3mmol)加入到4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(20g，87mmol)和DMF(100mL)的溶液中，并在120℃搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc(700mL)稀释，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:3 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(12.3g，39.8％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0115145459QIETU
 2.59(s，3H)，3.93(s，3H)，7.66(d，1H)，7.90(d，1H)，7.97(d，1H)。
Figure A200780026018D01152
11B：4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯
按照与分别用于制备N-羟基-4-羟甲基-苯甲脒和4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基甲醇的制备8B和10A所描述的相类似的步骤，由4-氰基-3-甲基-苯甲酸甲酯和4-异丁基-苯甲酸制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0115145514QIETU
 0.92(d，6H)，1.93(m，1H)，2.57(d，2H)，2.72(s，3H)，3.94(s，3H)，7.32(d，2H)，7.97(t，2H)，8.14(m，3H)。
制备12
Figure A200780026018D01161
12A.{4-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}甲醇
按照与用于制备{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇的制备(8A-8C)所描述的相类似的步骤，由4-甲基苯甲酸制备标题化合物。
ESI-MS：267.3(MH+)；HPLC Rf：2.71分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：>90％。
Figure A200780026018D01162
12B.4-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛
将Florosil(一种硅铝酸担体)(250mg)和PCC(121.5mg，0.564mmol)加入到{4-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}甲醇(75.1mg，0.282mmol)和CH2Cl2(1.5mL)的溶液中，并在室温搅拌3小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并经硅胶垫过滤。用CH2Cl2和1:1 乙酸乙酯:己烷冲洗所述垫，将合并的洗脱液真空浓缩，得到为粗制残留物的标题化合物。
ESI-MS：265.1(MH+)；HPLC Rf：3.11分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：>90％。
制备13
Figure A200780026018D01171
13A.3-(羟甲基)苄腈
在环境温度时，将3-氰基苯甲酸(5g，34.0mmol)溶解在THF(50mL)中。向该溶液中分三份加入硼烷/THF配合物(1M的THF溶液，68mL，68.0mmol)和硼烷三氟化物/乙醚配合物(4.3mL，34.0mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时，用甲醇终止反应并搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀释溶液，并用饱和NaHCO3(3×)洗涤。分离有机层，经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(2.19g，48％产率)。
H NMR(400MHz，CD3OD)(s，2H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)
Figure A200780026018D01172
13B.N’-羟基-3-(羟甲基)苯碳酰亚胺
将盐酸羟胺(2.29g，32.9mmol)和碳酸氢钠(5.52g，65.8mmol)加入到3-(羟甲基)苄腈(2.19g，16.4mmol)和甲醇(30mL)中，并搅拌回流18小时。反应混合物冷却至环境温度并过滤。滤出液真空浓缩，得到为固体的标题化合物(2.88g，100％产率)。
ESI-MS：167.1(MH+)
Figure A200780026018D01181
13C.{3-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}甲醇
将羰基二咪唑(421mg，2.60mmol)加入到4-异丁基苯甲酸(386mg，2.17mmol)和DMF(10mL)的溶液中，并在室温搅拌2小时。将N’-羟基-3-(羟甲基)苯碳酰亚胺(360mg，2.17mmol)加入到反应混合物中并在环境温度搅拌18小时。用水稀释反应并用乙酸乙酯(2×)萃取，用0.25N氢氧化钠、水和盐水洗涤合并的有机萃取液。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制残留物。粗制残留物溶解在THF(6mL)中，用四丁基氟化铵(1M THF溶液，2.4mL，2.38mmol)处理。溶液在环境温度搅拌18小时，用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:9至2:3 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(193mg，29％产率)。
ESI-MS：309.2(MH+)
Figure A200780026018D01191
13D.3-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛
将Florosil(一种硅铝酸担体)(400mg)和氯铬酸吡啶盐(195mg，0.903mmol)加入到{3-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}甲醇(139mg，0.451mmol)和二氯甲烷(2.5mL)的溶液中，在环境温度搅拌3小时。反应混合物经硅胶垫过滤。用二氯甲烷(2×)和1:1 乙酸乙酯:己烷(2×)冲洗垫子。滤出液真空浓缩，得到为粗制残留物的所需化合物。
ESI-MS：307.2(MH+)
实施例1
Figure A200780026018D01192
1A.3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}- 氨基)-环丁烷甲酸乙酯
将5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-甲醛(0.100g，0.32mmol)、顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯(0.056g，0.388mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.082g，0.388mmol)和二氯乙烷(5.0mL)在室温搅拌12小时。反应混合物用1N NaOH(10mL)终止反应，并分离有机层，用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为粗制固体的标题化合物。
Figure A200780026018D01201
1B.3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸
在微波炉中，将密封小瓶中的3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸乙酯、2.0N NaOH(1.0mL)和乙醇(3.0mL)加热至150℃达10分钟。反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(0.047g，经两步反应为36％产率)。
ESI-MS：408.5(MH+)；HPLC Rf：2.2分钟(HPLC方法3)；HPLC纯度：95％。
实施例2
2A.3-({5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸乙酯
5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-甲醛(0.059g，0.192mmol)、顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯(0.034g，0.192mmol)和乙酸/THF(10％，3.2mL)的溶液在室温搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.081g，0.384mmol)加入到反应混合物中，在室温搅拌12小时，用甲醇终止反应并真空浓缩。所得残留物放入到二氯甲烷中，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为固体的标题化合物(0.075g，90％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.91(d，6H)，1.29(t，3H)，1.91(m，1H)，2.12(m，2H)，2.52(m，2H)，2.53(d，2H)，2.76(m，1H)，3.40(m，1H)，4.04(s，2H)，4.11(q，2H)，7.28(d，2H)，7.57(d，1H)，8.05(d，2H)，8.44(d，2H)，9.35(s，1H)；ESI-MS：435(MH+)。
Figure A200780026018D01211
2B.3-({5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸盐酸盐
在微波炉中，将在密封小瓶中的3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸乙酯(0.075g，0.172mmol)、1.0N NaOH(0.864mL)和乙醇(0.216mL)的溶液加热至100℃并保持5分钟。反应混合物冷却至室温，用1.0N HCl中和至pH 7.0，并用乙酸乙酯萃取。将HCl(2.0M的乙醚溶液，0.10mL)加入到合并的有机相中并真空浓缩，得到胃固体的标题化合物(0.046g，66％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d4)
Figure A200780026018D0121145711QIETU
 0.85(d，6H)，1.93(m，1H)，2.46(m，4H)，2.49(d，2H)，3.33(m，1H)，4.34(s，2H)，7.37(d，2H)，7.81(d，1H)，8.00(d，2H)，8.62(d，2H)，9.33(s，1H)，9.74(br.s，1H)；ESI-MS：407(MH+)。
实施例3
Figure A200780026018D01221
3A.3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸
按照与用于制备3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸的实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶-2-甲醛制备标题化合物。
ESI-MS：407.3(MH+)；HPLC Rf：2.3min.(HPLC方法1)；HPLC纯度：94％。
实施例4
Figure A200780026018D01222
4A.3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-嘧啶-2-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸
按照与分别用于制备5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶-2-甲醛和3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸的制备(5C-5D)和实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡啶制备标题化合物。
ESI-MS：407.3(MH+)；HPLC Rf：2.1分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：92％。
实施例5
Figure A200780026018D01231
5A.3-({2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-5-基甲基}- 氨基)-顺-环丁烷甲酸
按照与用于制备3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸的实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由2-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-5-甲醛制备标题化合物。
ESI-MS：408.3(MH+)；HPLC Rf：2.1分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
实施例6
Figure A200780026018D01232
6A：顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环 丁烷甲酸乙酯
将顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.193g，1.35mmol)加入到4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯甲醛(0.333g，1.08mmol)、乙酸(2mL)和THF(18mL)的溶液中，并搅拌30分钟。将三乙酰氧硼氢化钠(0.500g，2.36mmol)加入到反应混合物中，并在室温搅拌16小时，并真空浓缩，得到白色固体。用水研磨固体，过滤并得到为白色固体的标题化合物(0.260g，55％产率)。
ESI-MS：434(MH+)。
Figure A200780026018D01241
6B：顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环 丁烷甲酸盐酸盐
将1N NaOH(3.00g，3.00mmol)加入到顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸乙酯(0.260g，0.600mmol)和乙醇(2mL)，并在微波炉中加热至100℃并保持5分钟。用1N HCl调节至pH 7，导致形成白色沉淀。反应混合物经过滤后将固体在乙酸乙酯中形成浆液，并用1N HCl乙醚溶液处理。浆液经过滤并用石油醚洗涤得到为白色固体的标题化合物(0.100g，41％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780026018D0124145958QIETU
 0.87(d，6H)，1.87(m，1H)，2.35(m，2H)，2.53(d，2H)，2.88(m，1H)，3.63(m，1H)，4.15(s，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，2H)，7.99(d，2H)，8.23(d，2H)。
实施例7
Figure A200780026018D01242
7A.3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环 丁烷甲酸叔丁酯
将3-顺-氨基-环丁烷甲酸叔丁酯(3.78g，19.6mmol)、三乙胺(4.0mL，29.4mmol)和THF(100mL)的溶液加入到4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(6.0g，19.6mmol)在乙酸/THF(1:10，100mL)中形成的溶液中，并在室温搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(8.06g，39.2mmol)加入到反应混合物中，在室温搅拌12小时，用甲醇(50.0mL)处理并真空浓缩。将所得残留物加入到二氯甲烷中，依次用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:9-1:1 EtOAc:己烷)得到为固体的标题化合物(4.0g，44％产率)。
1H NMR(400MHz，乙酮-D6)
Figure A200780026018D0125150035QIETU
 0.92(d，6H)，1.39(s，9H)，1.88(m，1H)，1.91(m，2H)，2.36(m，2H)，2.60(m，1H)，2.61(d，2H)，3.17(m，1H)，3.79(s，2H)，7.46(d，2H)，7.55(d，2H)，8.10(d，2H)，8.14(d，2H)；ESI-MS：461(MH+)。
Figure A200780026018D01251
7B.3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环 丁烷甲酸盐酸盐
将HCl(4.0M的二噁烷溶液，21.6mL)和水(3.6mL)加入到3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸叔丁酯(4.0g，8.67mmol)在二噁烷(20.0mL)中形成的溶液中，并在室温搅拌1小时。将乙醚(50.0mL)加入到反应混合物中，并将所得的浆液搅拌2小时，过滤得到为固体的标题化合物(2.8g，79％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 0.92(d，6H)，1.93(m，1H)，2.42(m，2H)，2.62(m，2H)，2.62(d，2H)，3.00(m，1H)，3.79(m，1H)，4.21(s，2H)，7.40(d，2H)，7.66(d，2H)，8.11(d，2H)，8.22(d，2H)；ESI-MS：405(MH+)。
实施例8
Figure A200780026018D01261
8A：顺-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}氨基)环 丁烷甲酸乙酯
将顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.181g，1.01mmol)、三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物在室温搅拌30分钟。将4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯甲醛(0.181mg，1.04mmol)加入到反应混合物中并搅拌2小时。将三乙酰氧硼氢化钠(0.213g，1.01mmol)加入到反应混合物中并搅拌16小时。将更多的顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(0.100mg，0.773mmol)和三乙酰氧硼氢化钠(0.213g，1.01mmol)加入到反应混合物中并搅拌72小时。反应混合物经真空浓缩并用水研磨所得残留物，过滤并干燥，得到为白色固体的标题化合物(0.303g，88％产率)。
Figure A200780026018D01262
8B：顺-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}氨基)环 丁烷甲酸盐酸盐
在微波炉中，将顺-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸乙酯(0.300g，0.692mmol)、1N NaOH(6.0mL)和甲醇(5mL)的溶液在100℃加热3分钟。反应混合物冷却至室温，并用1N HCl调节pH至7，导致白色固体沉淀。反应混合物经过滤并用水洗涤固体，然后用1N HCl乙醚溶液处理得到标题化合物(0.170g，61％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0127150118QIETU
 0.91(d，6H)，1.90(m，1H)，2.41(m，2H)，2.61(m，2H)，3.06(m，1H)，3.28(s，2H)，3.83(m，1H)，4.87(s，2H)，7.39(d，2H)，7.71(d，2H)，8.05(d，2H)，8.23(d，2H)。
实施例9
Figure A200780026018D01281
9A.3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-反-环 丁烷甲酸盐酸盐
按照与用于制备3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸的实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲醛和3-反-氨基-环丁烷甲酸乙酯制备标题化合物。
ESI-MS：406.3(MH+)；HPLC Rf：2.2分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
实施例10
Figure A200780026018D01282
10A.3-{甲基[4-(5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]氨 基}-顺-环丁烷甲酸盐酸盐
将3-{4-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸(0.100g，0.23mmol)、甲醛(37重量％水溶液，0.10mL，0.57mmol)和乙酸(10％ MeOH溶液，1.32mL)在室温搅拌30分钟。将三乙酰氧硼氢化钠(0.047g，0.23mmol)加入到反应混合物中，在室温搅拌12小时，并真空浓缩除去MeOH。所得残留物经二氯甲烷萃取，用饱和NaHCO3洗涤合并的有机相，真空浓缩并用HCl(2.0M乙醚溶液，0.10mL)处理。浆液经过滤得到标题化合物(0.053g，55％产率)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure A200780026018D0128150150QIETU
 0.92(d，6H)，1.92(m，2H)，2.42(m，2H)，2.62(m，2H)，2.62(d，2H)，2.69(s，3H)，2.94(m，1H)，3.81(m，1H)，4.18(s，2H)，7.41(d，2H)，7.70(d，2H)，8.12(d，2H)，8.26(d，2H)；ESI-MS：420(MH+)。
实施例11
Figure A200780026018D01291
11A.3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷 甲酸乙酯
将顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(50.7mg，0.282mmol)、三乙胺(0.058mL，0.423mmol)和THF(2.5mL)的混合物在室温搅拌30分钟。将4-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛(74.5mg，0.282mmol)和AcOH(0.50mL)加入到反应混合物中并搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(35.4g，0.563mmol)加入到反应混合物中，搅拌18小时，用饱和NaHCO3终止反应，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机相。经快速色谱纯化(硅胶，2:8 EtOAc:己烷)，得到为固体的标题化合物(43.6g，39.8％产率)。
ESI-MS：392.2(MH+)；HPLC Rf：2.19分钟(HPLC方法1)；HPLC纯度：>90％。
Figure A200780026018D01301
11B.3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲 酸盐酸盐
将水(0.50mL)和1N NaOH(0.11mL)加入到3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-环丁烷甲酸乙酯(43.8mg，0.112mmol)和THF(0.50mL)的溶液中，并在室温搅拌18小时。用甲醇稀释反应混合物，并加样到柱子(固相阴离子交换吸附剂)上。用水和THF冲洗柱子，用乙酸(在THF中含10％)洗脱。洗脱液经真空浓缩，所得残留物加入到CH2Cl2(3mL)和HCl(在醚中饱和，2mL)并搅拌1小时。浆液经真空浓缩，得到为固体的标题化合物(22mg，49％产率)。
ESI-MS：364.2(MH+)；HPLC Rf：2.0分钟(HPLC方法1)。
实施例12-27
按照与用于制备3-[4-(5-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸的实施例(11A-11B)所描述的相类似的步骤制备列在下表中的实施例12-27。
Figure A200780026018D01302
Figure A200780026018D01321
实施例28
Figure A200780026018D01322
28A：3-{5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基氨 基}-环丁烷甲酸盐酸盐
在微波炉中，将在密封试管中的2-氯-5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡啶(50mg，0.16mmol)、顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(57.1mg，0.319mmol)、磷酸氢二钾(58.3mg，0.335mmol)和DMSO(5mL)的溶液在200℃加热10分钟。反应混合物冷却至室温并真空浓缩。所得残留物溶解在EtOH(3mL)中。将NaOH(19mg，0.478mmol)和水(2mL)加入到反应混合物中，并在180℃，位于微波炉中的密封试管中进行搅拌达10分钟。反应混合物冷却至室温，用1N HCl(5mL)酸化，过滤并干燥，得到为固体的标题化合物(59mg，86％产率)。
ESI-MS：393.2(MH+)：HPLC Rf：2.7分钟。(HPLC方法1)；HPLC纯度：100％。
实施例29
Figure A200780026018D01331
29：3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺- 环丁烷甲酸盐酸盐
按照与用于制备3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-环丁烷甲酸的实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲醛制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)
Figure A200780026018D0133150249QIETU
 1.28(d，6H)，2.35(m，4H)，2.85(m，1H)，3.38(m，1H)，3.62(d，1H)，4.12(s，2H)，4.78(m，1H)，7.14(d，2H)，7.68(d，2H)，8.11(m，4H)；ESI-MS：408.2(MH+)；HPLC Rf：6.5min.(HPLC方法4)。
实施例30-32
按照与用于制备3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-环丁烷甲酸盐酸盐的实施例29所描述的相类似的步骤制备列在下表中的实施例30-32。
Figure A200780026018D01332
Figure A200780026018D01341
实施例33
33A：3-[({4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基} 甲基)-氨基]-顺-环丁烷甲酸
按照分别与用于制备5-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡嗪-2-甲醛和3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸的制备(6F-6G)和实施例(1A-1B)所描述的相类似的步骤，由4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲酸甲酯制备标题化合物。
ESI-MS：420.2(MH+)，HPLC Rf：8.2min.(HPLC方法4)；HPLC纯度：100％。
实施例34
Figure A200780026018D01351
34A.3-{3-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环 丁烷甲酸乙酯
将顺-3-氨基-环丁烷甲酸乙酯盐酸盐(34mg，0.189mmol)、三乙胺(39.5μL，0.284mmol)和THF(1.7mL)的溶液在环境温度搅拌30分钟。将乙酸(300μL)和3-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛(58mg，0.189mmol)加入到反应混合物中并搅拌30分钟。将三乙酰氧硼氢化钠(80mg，0.379mmol)加入到混合物中并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应，用饱和碳酸氢钠进行洗涤，分离有机层并真空浓缩。经快速色谱纯化(硅胶，1:99至1:9 MeOH:氯仿)得到为固体的标题化合物(68mg，83％产率)。
ESI-MS：434.3(MH+)。
Figure A200780026018D01352
HCl
34B.3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺- 环丁烷甲酸盐酸盐
将氢氧化钠水溶液(1M，157μL，0.157mmol)加入到3-{3-[5(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸乙酯(68mg，0.157mmol)和THF/水(1:1，1mL)的溶液中。反应混合物在环境温度搅拌18小时，用甲醇稀释并直接加样到MAX柱子(固相阴离子交换吸附剂)上。用水(2×)和THF(2×)冲洗柱子，然后用乙酸(在THF中为10％)进行洗脱。真空浓缩洗脱液，所得残留物在二氯甲烷中形成浆液。将饱和乙醚/HCl溶液加入到浆液中，反应混合物经真空浓缩，得到为固体的标题化合物(30.7mg，48％产率)。
ESI-MS：406.2(MH+)。
下表描述了能按照与以上描述相类似的方法进行制备但并未合成的化合物，并预测其具有以下数据：
Figure A200780026018D01361
Figure A200780026018D01371
Figure A200780026018D01381

Claims (15)

1.式I的化合物或其可药用盐，
Figure A200780026018C00021
其中，B选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
D选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
E选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
R1是选自氢(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R1基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R2是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R2基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R3是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-和全卤代(C1-C6)烷氧基-的基团；
每个R4是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R4基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)-烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷氧基和-全卤代(C1-C6)烷氧基的一至五个部分所取代；
R5是选自氢、卤素、-CN、(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-、(C2-C10)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C3-C7)环烷基-O-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-、(C1-C12)杂芳基-O-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R5基团中的所述(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基和(C2-C10)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，每个前述R5基团中的前述(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被一至五个卤素基团所取代；
选择性地，所述R5基团和一个R4基团或两个R4基团可与E共同形成不含或选择性地含有1至4个选自O、S或N(R6)的杂原子的(8至10元)-稠合双环；
其中，所述(8至10元)-稠合双环可以不被取代或者另外选择性地被一至两个氧代(＝O)基团所取代；
每个R6是化学键或是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、-CN和全卤代(C1-C6)烷基-的基团；
每个R7是独立地选自氢、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
每个R8是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、-NH(R9)、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团；
其中，R8基团中的所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自全卤代(C1-C6)烷基-、-O(R9)和-N(R9)2的一至五个部分所取代；
每个R9是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R9基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R10是选自氢和(C1-C6)烷基-的基团；
k是0至2的整数；
m和n各自独立地是0至3的整数；
p是1至2的整数；
q是0至2的整数；且
r、s、t和u各自独立地是0至4的整数。
2.式I的化合物或其可药用盐，
Figure A200780026018C00051
其中，B选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
D选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
E选自苯基和(5至6元)-杂芳环；
R1是选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R1基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R2是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R2基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C4)烷基-、全卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R3是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-和全卤代(C1-C6)烷氧基-的基团；
每个R4是独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、-N(R6)2、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
其中，R4基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C3-C6)炔基-、(C1-C6)烷氧基-、(C1-C6)-烷基-S(O)k-、R10C(O)N(R10)-、(R10)2NC(O)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、(R10)2NC(O)N(R10)-、(R10)2NS(O)-、(R10)2NS(O)2-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷氧基和-全卤代(C1-C6)烷氧基的一至五个部分所取代；
R5是选自氢、卤素、-CN、(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-、(C2-C10)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C3-C7)环烷基-O-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-、(C1-C12)杂芳基-O-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R5基团中的所述(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基和(C2-C10)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，R5基团中的所述R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代；
其中，每个前述R5基团中的前述(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被一至五个卤素基团所取代；
选择性地，所述R5基团和一个R4基团或两个R4基团可与E共同形成不含或选择性地含有1至4个选自O、S或N(R6)的杂原子的(8至10元)-稠合双环；
其中，所述(8至10元)-稠合双环可以不被取代或另外选择性地被一至两个氧代(＝O)基团取代；
每个R6是化学键或者独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、-CN和全卤代(C1-C6)烷基-的基团；
每个R7是独立地选自氢、-CN、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的基团；
每个R8是独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、-NH(R9)、(C1-C6)烷基-、全卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-的基团；
其中，R8基团中的所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-中的每个可以不被取代或者选择性地被选自全卤代(C1-C6)烷基-、-O(R9)和-N(R9)2的一至五个部分所取代；
每个R9是独立地选自氢、(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C12)杂芳基-、R7-S-、R7-SO-、R7-SO2-、R7-C(O)-、R7-C(O)-O-、R7O-C(O)-和(R7)2N-C(O)-的基团；
其中，R9基团中的所述(C1-C6)烷基-、(C2-C6)烯基-、(C2-C6)炔基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-中的每个可以不被取代或者选择性地被独立地选自氢、羟基、卤素、-CN、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、全卤代(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C2-C9)杂环基-、(C6-C10)芳基-和(C1-C12)杂芳基-的一至三个部分所取代；
每个R10是选自氢和(C1-C6)烷基-的基团；
k是0至2的整数；
m和n各自独立地是0至3的整数；
p是1至2的整数；
q是0至2的整数；且
r、s、t和u各自独立地是0至4的整数。
3.如权利要求1-2所述的化合物，其中B是苯基，且r是0至4的整数。
4.如权利要求1-3所述的化合物，其中D是5元-杂芳环，且t是0至4的整数。
5.如权利要求1-4所述的化合物，其中E是苯基，且s是0至4的整数。
6.如权利要求1-5所述的化合物，其中R5是独立选自氢、卤素和-CN的基团。
7.如权利要求1-5所述的化合物，其中R5是独立地选自(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-和(C2-C10)炔基-的基团，其中R5基团中的所述(C1-C10)烷基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C10)烯基-和(C2-C10)炔基-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C3-C7)环烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
8.如权利要求1-5所述的化合物，其中R5选自(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-，其中R5基团中的所述(C3-C7)环烷基和(C3-C7)环烷基-O-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-、(C6-C10)芳基-、(C1-C6)烷氧基-、(C2-C9)杂环基-和(C1-C12)杂芳基-的一至五个部分所取代。
9.如权利要求1-5所述的化合物，其中R5选自(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-，其中R5基团中的所述(C6-C10)芳基-、(C2-C9)杂环基-、(C1-C12)杂芳基-、(C6-C10)芳基-O-、(C2-C9)杂环基-O-和(C1-C12)杂芳基-O-中的每个可以不被取代或选择性地被独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C6)烷基-和(C1-C6)烷氧基-的一至五个部分所取代。
10.如权利要求1-9所述的化合物，其中p是1，且q是1。
11.如权利要求1-2所述的化合物，其中所述化合物选自下组：
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-吡嗪-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-({5-[3-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
3-({5-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-嘧啶-2-基甲基}-氨基)-顺-环丁烷甲酸；
顺-3-({4-[3-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
顺-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苄基}氨基)环丁烷甲酸；
3-{甲基[4-(5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基]氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(2-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸盐酸盐；
3-[({4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}甲基)-氨基]-顺-环丁烷甲酸；和
3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸盐酸盐。
12.如权利要求1-2所述的化合物，其中所述化合物选自下组：
3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-反-环丁烷甲酸；
3-[4-(5-对-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-[4-(5-邻-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(3-乙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{3-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-[3-(5-对-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-[2-(5-对-甲苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苄基氨基]-顺-环丁烷甲酸；
3-{2-[5-(4-丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；
3-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-顺-环丁烷甲酸；和
3-(4-{5-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-3-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-苄基氨基)-顺-环丁烷甲酸。
13.一种药物组合物，其包括一定量的权利要求1-12所述的化合物和可药用载体。
14.一种治疗需要这种治疗的哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述癌症的量的如权利要求1-12所述的化合物或其可药用盐。
15.一种治疗哺乳动物的选自下组的疾病的方法：自体免疫疾病、风湿性关节炎、幼年型关节炎、I型糖尿病、狼疮、系统性红斑狼疮、炎性肠病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、眼色素层炎、脉管炎、急性和慢性炎症、骨关节炎、成人呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、肾小球肾炎、过敏症、哮喘、异位性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、与炎症相关的感染、病毒性发炎、流感、肝炎、格林-巴利综合征、慢性支气管炎、异种排斥、移植组织排斥(慢性和急性)、器官移植排斥(慢性和急性)、动脉粥样硬化、再狭窄、肉芽肿性疾病、结节病、麻风、硬皮病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和阿尔茨海默病，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述疾病或病症的量的如权利要求1-12所述的化合物或其可药用盐。
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