MX2011002199A - Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios. - Google Patents

Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.

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Daniel J Buzard
Sun Hee Kim
Xiuwen Zhu
Andrew M Kawasaki
Lars THORESEN
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos derivados de ácido triciclo substituido de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, los cuales exhiben útiles propiedades farmacológicas, por ejemplo, como agonistas del receptor S1 P1. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, métodos para utilizar los compuestos y composiciones de la invención en el tratamiento de trastornos asociados con S1P1, por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, colitis ulcerativa, diabetes de tipo 1, acné, daño por isquemia-reperfusión, nefropatía hipertensjva, glomeruloesclerosis, gastritis, polimiositis, tiroiditis, vitíligo, hepatitis, cirrosis biliar, infecciones microbianas y enfermedades asociadas, infecciones virales y enfermedades asociadas, enfermedades y trastornos mediados por linfocitos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, y cáncer.

Description

DERIVADOS DE ACIDOS TRICICLICOS SUBSTITUIDOS COMO AGONISTAS DE RECEPTOR S1 P1 UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AUTOINMUNES E INFLAMATORIOS Cam po de la invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de ácidos tricíclicos substituidos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales exhiben propiedades farmacológicas útiles, por ejemplo, como agonistas del receptor S 1 P 1 .
También se proporcionan en la presente invención son composiciones farmacéuticas conteniendo com puestos de la invención , y métodos para usar los compuestos y composiciones de la invención en el tratamiento de desórdenes asociados con S 1 P 1 , por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I, acné, lesión por reperfusión de isquemia miocardíaca, nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, gastritis, polim iositis, tiroid itis, vitíligo, hepatitis, cirrosis biliar, infecciones microbianas y enfermedades asociadas, infeccioens virales y enfermedades asociadas, enfermedades y desórdenes mediados por linfocitos, enfermedades autoi nmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer.
Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son agonistas de receptor S 1 P 1 teniendo al menos actividades inmunosupresoras, anti-inflamatorias y/o hemostáticas, por ejemplo, en virtud de modular tráfico de leucocitos, secuestrar linfocitos en tejidos linfoides secundarios y/o intensificar la integridad vascular.
La presente solicitud es enfocada en parte a resolver una necesidad no satisfecha de agentes inmunosupresores, tales como pueden ser oralmente disponibles, los cuales tengan eficacia terapéutica para al menos enfermedades y desórdenes autoinmunes, enfermedades y desórdenes inflamatorios (por ejemplo, condiciones inflamatorias agudas y crónicas), rechazo de trasplante, cáncer y/o condiciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociados con la angiogénesis, tal como puede ser patológica (por ejemplo, como puede ocurrir en inflamación, desarrollo de tumor y aterosclerosis) con efectos laterales menores, tales como el deterioro de respuestas i nmunes a infección sistémica.
Los receptores de esfingosina-1 fosfato (S 1 P) 1 -5 constituyen una familia de receptores acoplados de proteína G con un dominio de transmembrana siete. Estos receptores, referidos como S 1 P1 a S 1 P5 (anteriormente llamado receptor 1 , 5, 3, 6 y 8 de gene de diferenciación endotelial (EDG) respectivamente; Chun et al. , Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002) , son activados vía unión mediante esfingosin-1 -fosfato, que se produce mediante la fosforilación catalizada con esfingosina cinasa de esfingosina. Los receptores S 1 P 1 , S 1 P4 y S 1 P5 activan Gi pero no Gq, mientras que los receptores S1P2 y S1P3 activan tanto Gi como Gq. El receptor S1P3, pero no el receptor S1P1, responde a un agonista con un aumento en calcio intracelular.
Agonistas de receptor S1P teniendo actividad agonista en el receptor S1P1 han mostrado inducir rápida e irreversiblemente linfopenia (también referida como disminución de linfocitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Esto es atendido por inmunosupresión clínicamente útil en virtud de secuestrar células T y B en tejido linfoide secundario (nóudlos linfáticos y parches de Peyer) y así además de sitios de inflamación e injertos de órganos (Rosen et al. Immunol. Rev. 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol, 8:1295-1301, 2007). Se piensa que este secuestro de linfocitos, por ejemplo, en nodulos linfáticos, es una consecuencia de antagonismo funcional impulsado por agonista concurrente del receptor S1P1 sobre células T (por lo cual la capacidad de S1P para movilizar el egreso de células T de los nodulos linfáticos es reducida) y agonismo persistente del receptor S1P1 sobre el endotelio de nodulos linfáticos (de manera que la función de barrera que se opone a transmigración de linfocitos es incrementada) (Matloubian et al., Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). Se ha reportado que el agonismo del receptor S1P1 solo es suficiente para lograr el secuestro de lifocitos (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004) y que esto ocurre sin el deterioro de respuestas inmunes a infección sistémica (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al., Transplant Proc, 33:530-531, 2001).
Ese agonismo de receptores S1P1 endoteliales tiene un papel más amplio para promover la integridad vascualr es soportador por trabajo implicando el receptor S1P1 en integridad capilar en piel y pulmón de ratón (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434-441, 2006). La integridad vascular puede ser comprometida por procesos inflamatorios, por ejemplo, como puede derivarse de sepsis, trauma mayor y cirugía con el fin de conducir a lesión de pulmón aguda o síndrome de dificultad respiratoria (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
Un agonsita de receptor S1P ejemplar teniendo actividad agonista sobre el receptor S1P1 es FTY2720 (fingolimod), un agente inmunosupresor actualmente en ensayos clínicos (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 actúa como un promedicamento, el cual es fosforilado in vivo; el derivado fosforilado es un agonista para receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5 (pero no el receptor S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720 ha mostrado inducir rápida y reversiblemente linfopenia (también referido como una disminución de infocitos periférica (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355, 2004). Esto es atendido por inmunosupresión clínicamente útil en virtud de secuestrar células T y B en tejido linfoide secundario (nódulos linfáticos y parches de Peyer) y así apartar de sitios de inflamación de injertos de órgano (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007).
En ensayos clínicos, FTY720 provocó un evento adverso (es decir, bradicardia asintomática transiente) debido a su agonismo del receptor S1P3 (Budde et al., J. Am. Soc. Nephrol, 13:1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007).
FTY720 ha reportado tener eficacia terapéutica en al menos: un modelo de rata para miocarditis autoinmune y un modelo de ratón para miocarditis viral aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416, 2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol, 37:1713-1718, 2001); modelos de ratón para enfermedad inflamatoria de intestino incluyendo colitis (Mizushima et al., Inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699.-703, 2006; Fujii et al., Am. H. Physiol, Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel t al., J. Immunol, 178:2485-2468, 2007); un modelo de rata para glomerulonefritis mesangioproliferativa progresiva (Martini et al., Am. J. Physiol, Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); un modelo de ratón para asma, sugerido para ser principalmente a través del receptor S1P1 en la base de trabajo usando el agonista de receptor S1P1 SE2871 (Idzko et al., J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); un modelo de ratón para inflamación de vías respiratorias e inducción de hiper-responsabilidad bronquial (Sawicka et al., J. Immunol, 171:6206-6214, 2003); un modelo de ratón para dermatitis atópica (Kohno et al., Biol. Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004); un modelo de ratón para lesión de reperfusión de isquemia (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007); un modelo de ratón para lupus eritematoso sistémico (SLE) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al., Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); modelos de ratas para artritis reumatoide (Matsuura et al., Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res., 49:404-410, 2000); un modelo de rata para uveítis autoinmune (Kurose et al, Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de ratón para diabetes tipo I (Fu et al., Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74: 684- 686, 2002; Yang et al., Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); modelos de ratón para aterosclerosis (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:607-613, 2007); un modelo de reata para reacción inflamatoria del cerebro siguiendo lesión traumática de cerebro (TBI) (Zhang et al., J. Cell. Mol. Me.d, 11:307-314, 2007); y modelos de ratón para enfermedad de arterias coronarias de injerto y enfermedad de injerto-versus-húesped (GVHD) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488, 2007). Reusltados in vitro sugieren que FTY720 pueden tener eficacia terapéutica para enfermedades inflamatoris relacionadas con ß-amiloide incluyendo enfermedad de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). FRP-203, un agonista de receptor S1P teniendo actividad agonista en el receptor S1P1, ha sido reportado por tener eficacia terapéutica en un modelo de rata para miocarditis autoinmune (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007). Usando el agonista de receptor S1P1 SEW2871, se ha mostrado que el agonismo de receptores S1P1 endoteliales previene interacciones de monocitos/endoteliales proinflamatorios en endotelio vascular diabético tipo I (Whetzel et al., Cric. Res., 99:731-739, 2006) y protege la vasculatura contra interacciones monocitos/endoteliales mediadas por TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:976-981, 2005).
Adicionalmente, FTY720 ha reportado tener eficacia terapéutica ep encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) en ratas y ratoens, un modelo para esclerosis múltiple humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21456, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimunol., 153:108-121, 2004; Rausche et a., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoika et al, Celluar & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Experto Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Adicionalmente, FTY720 ha encontrado tener eficacia terapéutica para esclerosis múltiple en ensayos clínicos. En ensayos clínicos de Fase II para esclerosis múltiple reincidente-remitente, se encontró que FTY720 reduce el número de lesiones detectadas mediante imagenología de resonancia magnética (MRI) y actividad de enfermedad clínica en pacientes con esclerosis múltiple (Kappos et al, N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007). FTY720 está actualmente en estudios de Fase III de esclerosis múltiple reincidente-remitente (Brinkmann, Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapuetics, 117:77-93, 2008).
Recientemente, FTY720 ha reportado tener actividad anti-viral.
Los datos específicos han sido presentados en el modelo de ratón de virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV), en donde los ratones fueron infectados con ya sea la cepa Armstrong o de clon 13 de LCMV (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008).
FTY720 ha reportado deteriorar la migración de células dendríticas infectadas con Francisella tularensis al nódulon linfático mediatinal, reduciendo por ello la colonización bacteriana del mismo. La Francisella turalensis es asociada con tularemia, infección ulceroglandular, infección respiratoria y una enfermedad tifoidea (E. Bar-Haim et al., PLoS Pathogens, 4(11): e1000211. Doi: 10.1371 /Journal. ppat.100021 , 2008).
También se ha reportado recientemente que una alta dosis a corto plazo de FTY720 redujo rápidamente los infiltrados oculares en la uveoretinitis autoinmune experimental. Cuando es dada en las etapas tempranas de la inflamación ocular, FTY720 previene rápidamente el daño retinal. Se reportó que no solo previene la infiltración de órganos objetivo, sino también reduce la infiltración existente (Raveney et al., ARch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
Se ha reportado que el tratamiento con FTY720 alivió la osteoporosis inducida por ovariectomía en ratones al reducir el número de osteoclastos maduros unidos a la superficie ósea. Los datos proporcionaron evidencia de que S1P controló el coportamiento migratorio de precursores de osteoclasto, regulando dinámicamente la homeostasis mineral ósea (Ishii et al., Nature, publicación en línea avanzada, 8 de febrero de 2009, doi:10.103/nature07713).
El agonismo del receptor S1P1 ha sido implicado en la intensificación de supervivencia de células progenitoras de oligodendrocitos. La superviviencia de células progenitoras de oligodendrocitos es un componente requerido del proceso de remielinación. La remielinación de lesiones de esclerosis múltiple es considerada para promover la recuperación de recaídas clincias. (Mirón et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapuetics, 117:77-93, 2008). También se muestra que el receptor S1P1 juega un papel en la mitogénesis de células progenitoras de oligodendrocitos inducida por factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007).
El agonismo del receptor S1P1 también ha sido reportado para mediar la migración de células madre neurales hacia áreas lesionadas del sistema nervioso central (CNS), incluyendo en un modelo de rata de lesión de médula espinal (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007).
El agonismo del receptor S1P1 ha sido implicado en la inhibición de proliferación de queratinocitos (Sauer et al., J. Biol. Chem., 279:38471-38479, 2004), consistente con reportes que S1P inhibe la porliferación de queratinocitos (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). La hiperproliferación de queratinocitos a la entrada del folículo de cabello, la cual puede volverse bloqueada entonces, y una inflamación asociada son factores patogenéticos significativos de acné (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005).
Se ha reportado que FTYH720 tiene eficacia terapéutica al inhibir la angiogénesis patológica, de manera que puede ocurrir en desarrollo de tumor. Se piensa que la inhibición de angiogénesis por FTY720 involucra el agonismo del receptor S1P1 (Oo et al., J. Biol. Chem., 282:9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007). Se ha reportado que FTY720 tiene eficacia terapéutica para inhibir el crecimiento de tumor primario y metastático en un modelo de ratón de melanoma (LaMontagne et al., Cáncer Res., 66:221-231, 2006). FTY720 ha reportado tener eficacia terapéutica en un modelo de ratón para carcinoma hepatocelular metastático (Lee et al., Clin. Cáncer Res., 11:84588466, 2005).
Se ha reportado que la administración oral de FTY720 a ratones bloqueó potentemente la permeabilidad vascular inducida por VEGF, un proceso importante asociado con angiogénesis, inflamación y condiciones patológicas, tales como sepsis, hipoxia y crecimiento de tumor sólido (T Sánchez et al , J. Biol . , Chem. , 278(47), 47281 -47290, 2003).
La ciclosporina A y FK506 (inhibidores de calcineurina) son medicamentos usados para prevenir el rechazo de órganos transplantados. Aunque son efectivos para retardar o suprimir el rechazo de trasplantes, los inmunusopresores clásicos tales como ciclosporina A y FK506 son conocidos por provocar varios efectos laterales indeseables incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad de células ß y incomodidad gastrointestinal. Existe una necesidad sin cumplir en trasplante de órganos para un inmunosupresor sin estos efectos laterales, los cuales son efectivos como una oncoterapia o en combinación con un inmunosupresor clásico para inhibir la mig ración de, por ejemplo, células T reactivas con aloantígeno al tejido i njertado, promoviendo por ello la supervivencia del injerto.
FTY720 ha mostrado tener eficacia terapéutica en rechazo de trasplante tanto como una monoterapia como en combinación sinérgica con un in munosupresor clásico, incluyendo ciclosporina A, FK506 y RAD (un inhibidor de mTOR). Se ha mostrado que, a diferencia de los inmunosupresores clásicos ciclosporina A, FK506 y RAD, FTY720 tiene eficacia para prolongar la supervivencia de injerto sin inducir la inm unosupresión general, y esta diferencia en acción de medicamento se cree que es relevante a la sinergia observada para la combinación (Brinkmann et al., Transplant Proc, 33:530-531, 2001; Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769, 2001).
El agonismo del receptor S1P1 ha sido reportado por tener eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia de aloinjerto en modelos de aloinjerto de piel en ratones y ratas (Lima et al., Transplant Proc, 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med., Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). FTY720 ha reportado tener eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia de aloinjerto en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Suzuki et al., Transpl. Immunol, 4:252-255, 1996). FTY720 ha reportado actuar sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia de aloinjerto de piel de rata (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998), para actuar sinérgicamente con ciclosporina A y con FK506 para prolongar la supervivencia de aloinjerto cardíaco de rata, y para actuar sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia de aloiinjerto renal canino y supervivencia de aloinjerto renal de mono (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 3:11-19, 2006). KRP-203, un agonista de receptor S1P ha sido reportado por tener eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia de aloinjerto en modelo de aloinjerto de piel de rata y tanto como monoterapia como en combinación sinérgica con ciclosporina A en un modelo de aloinjerto cardíaco de rata (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203 también ha reportado tener eficacia terapéutica en combinación con micofenolato mofetil (MMF; un promedicamento para el cual el metabolito activo es ácido micofenólico, un inhibidor de biosíntesis de purina) para prolongar la supervivencia de aloinjerto tanto en un modelo de aloinjerto renal de rata como en un modelo de aloinjerto card íaco de rata (Suzuki et al, J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al. , J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Se ha reportado que un agonista del receptor S1 P1 , AUY954, en combinación con una dosis subterapéutica de RAD001 (Certican/Everolimus, un inhibidor de mTOR) puede prolongar la supervivencia de aloinjerto card íaco de rata (Pan et al. , Chemistry & Biology, 1 3: 1 227-1 234, 2006). En un modelo de aloinjerto de intestino delgado de rata , FTY720 ha reportado actuar sinérgicamente con ciclosporina A para prolongar la supervivencia de aloinjerto de intesti no delgado (Sakagawa et al. , Transpl. Immunol. , 1 3: 161 -168 , 2004). FTY720 ha reportado tener eficacia terapéutica en un modelo de injerto de isleta de ratón (Fu et al. , Transplantation, 73: 1425-1430, 2002; Liu et al. , Microsurgery, 27:300-304; 2007) y en un estudio usando células de isleta humanas para evidenciar ningún efecto perjudicial sobre la función de isleta humana (Truong et al. , American Journal of Transplantation , 7:2031 -2038, 2007).
FTY720 ha reportado reducir el comportamiento nociceptivo en el modelo de lesión de nervios de repuesto para dolor neuropático, el cual no depende de la síntesis de prostaglandina (O. Costu et al . , Journal of Cellular and Molecular Medicine 12(3), 995-1004, 2008).
Se ha reportado que FTY720 deteriora la iniciación de hipersensibilidad de contacto de m urino (CHS). La transferencia adoptiva de células de nodulos linfáticos inmunizadas de ratones tratados con FTY720 durante la fase de sensibilización fue virtualmente incapaz de inducir la repuesta CHS en receptores (D. Nakashima et al , J . I nvestigative Dermatology (1 28( 1 2), 2833-2841 , 2008).
Se ha reportado que la adminsitración oral profiláctica de FTY720 ( 1 mg/kg, tres veces a la semana), evitó completamente el desarrollo de miastenia gravis autoinmune experimental (EAMG) en ratones C57BL/6 (T. Kohono et al. , Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739, 2005).
En una modalidad, la presente invención abarca compuestos los cuales son agonistas del receptor S 1 P 1 teniendo selectividad sobre el receptor S 1 P3. El receptor S 1 P3, y no el receptor S1 P1 , ha sido implicado directamente en bradicardia (Sanna et al. , J. Biol. , Chem. , 279: 13839-1 3848, 2004). Un agonista de receptor S 1 P1 selectivo sobre al menos el receptor S1 P3 tiene ventajas sobre las terapias actuales en virtud de una ventana terapéutica intensificada, permitiendo mejor tolerabilidad con mayor dosificación y mejorando así la eficacia como terapia. La pésente invención abarca compuestos los cuales son agonistas del receptor S 1 P1 y los cuales exhiben ninguna o substancialmente ninguna actividad de bradicardia.
Los agonistas de receptor S 1 P1 son útiles para tratar o prevenir condiciones, donde la supresión del sistema inmune o agonismo del receptor S 1 P1 está en orden, tales como enfermedades y desórdenes mediados por linfocitos, rechazo de trasplante, enfermedades y desórdenes autoinmunes, enfermedades y desórdenes inflamatorios y condiciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que se refieren a la angiogénesis tal que pueden ser patológicos.
En una modalidad, la presente invención abarca compuestos los cuales son agonistas del receptor S 1 P 1 teniendo buenas propiedades físicas globales y actividades biológicas y teniendo una efectividad que es substancialmente al menos aquélla de compuestos anteriores con actividad en el receptor S 1 P1 .
La cita de cualquier referencia a lo largo de esta solicitud no será interpretada como una admisión ya que tal referencia es técnica anterior a la presente solicitud.
Breve descri pción de la invención La presente invención abarca compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; Ra es H o C^C6 alquilo; R\ R2, R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, C!-Ce alcoxi, Ci-Ce alquilo, C,-C6 alquilamino, C^Ce alqu ílsulfonilo, C^Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C^-C6 haloalcoxi, C,-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el C^Ce alquilo y C¡-C6 alcoxi son cada uno substituidos opcionalmente con un grupo C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, C!-Ce alquilo, C -C6 alquilsulfonilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, CrC6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, soivates y hidratos de los mismos: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; Wes N o CR5; R1, R2, R3 y R" son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Ci-Ce alcoxi, C^Ce alquilo, C^-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Ce haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el d-C6 alquilo y Ci-Ce alcoxi son cada uno opcionalmente substituido con un grupo C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionada del grupo que consiste de H, Ct-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, C,-C6 haloalquilo, halógeno y heterociclilo.
La presente invención abarca compuestos los cuales son agonistas de receptores de S1P1 teniendo al menos actividades inmunosupresoras, anti-inflamatorias y/o hemostáticas, por ejemplo, en virtud de modular tráfico de leucocitos, secuestrar linfocitos en tejidos linfoides secundarios y/o intensificar la integridad vascualr.
Los agonistas de receptores de S1P1 son útiles para tratar o prevenir las condiciones donde la supresión del sistema inmune o agonismo del receptor de S1P1 está en orden, tales como enfermedades y desórdenes mediados por linfocitos, rechazo de trasplante, enfermedades y desórdenes autoinmunes, enfermedades y desórdenes inflamatorios (por ejemplo, condiciones inflamatorias agudas y cr'nicas), cáncer, y condiciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular o que están asociadas con angiogénesis, tal como pueden ser patológicas (por ejemplo, como puede ocurrir en inflamación, desarrollo de tumor y aterosclerosis). Tais condiciones donde la supresión del sistema inmune o agonisto del receptor de S 1 P 1 está en orden incluyen enfermedades y desórdenes mediados por linfocitos, condiciones que tienen un defecto subyacente en la integridad vascular, enfermedades y desórdenes autoinmunes, enfermedades y desórdenes inflamatorios (por ejemplo, condiciones inflamatorias gudas y crónicas), rechazo agudo o crónico de células, tejido o i njertos de órganos sólidos, artritis incluyendo artritis psoriática y artritis reumatoide, diabetes incluyendo diabetes tipo I , enfermedad demielinante incluyendo esclerosis múltiple, lesión de reperfusión de isquemia incluyendo lesión de reperfusión de isquemia renal y cardíaca, enfermedad inflamatoria de piel incluyendo psoriasis, dermatitis atópica y acné, enfermedad hiperproliferativa de la piel incl uyendo acné, enfermedad inflamatoria de intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, lupus eritematosis sistémico, asma, uveítis, miocarditis, alergia, aterosclerosis, inflamación de cerebro incluyendo enfermedad de Alzheimer y reacción inflamatoria del cerebro siguiendo lesión traumática de cerebro, enfermedad de sistema nervioso central incluyendo lesión de médu la espinal o infarto cerebral, angiogénesis patológica incluyendo como puede ocurrir en crecimiento de tumor primario y metastático, artritis reumatoide, retinopatía diabética y aterosclerosis, cáncer, enfermedad pulmonar crónica, lesión aguda de pulmón , síndrome de enfermedad respiratoria aguda, sepsis y similares.
Un aspecto de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la presente invención y unportador farmacéuticamente aceptable.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar u n desorden asociado con el receptor S 1 P 1 en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar un desorden asociado con receptor S1 P 1 en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una enfermedad o desorden mediado por linfocitos en un individuo comprendiendo administrar al individ uo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar u na enfermedad o desorden autoinm une en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una enfermedad o desorden inflamatorio en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una infección o enfermedad microbiana o viral en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar cáncer en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del m ismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar un desorden asociado con receptor S 1 P 1 en un individuo comprendiendo adm inistrar al individuo en necesidad del mismo u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo, en donde el desorden es seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquemia miocard íaca, y acné.
U n aspecto de ta presente invención pertenece a métodos para tratar un desorden en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo, en donde el desorden es seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar psoriasis en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar artritis reumatoide en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar enfermedad de Crohn en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del m ismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar rechazo de trasplante en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invenció pertenece a métodos para tratar esclerosis múltiple en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar lupus eritematoso sistémico en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del m ismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar colitis ulcerativa en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar diabetes tipo I en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar nefropatía hipertensa en u n individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del m ismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar glomeruloesclerosis en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar lesión de reperfusión de isquemia miocardíaca en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a método para tratar acné en un individuo comprendiendo administrar al individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P 1 .
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S1 P 1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistém ico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I , nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquemia miocardía y acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden mediado por linfocitos.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden autoinmune.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden inflamatorio.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratam iento de una infección o enfermedad microbiana o viral.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de reumatoide artritis.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rechazo de trasplante.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple.
Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de colitis ulcerativa.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo I .
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de nefropatía hipertensa.
Un aspecto de la presente i nvención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente i nvención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesión de reperfusión de isquemia miocard íaca.
Un aspecto de la presente i nvención pertenece al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece al uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S1 P 1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I , nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquemia miocard íaca y acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P1 .
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden mediado por linfocitos.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden autoinm une.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden inflamatorio.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de una infección o enfermedad microbiana o viral.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en u n método para el tratamiento de cáncer.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S1 P1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de psoriasis.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de artritis reumatoide.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de enfermedad de Crohn.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de rechazo de trasplante.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de esclerosis múltiple.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en u n método para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de colitis ulcerativa.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de diabetes tipo I .
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de nefropatía hipertensa .
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de glomeruloesclerosis.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de lesión de reperfusión de isquemia miocardíaca.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento de acné.
U n aspecto de la presente invención pertenece a procesos para preparar una composición comprendiendo mezclar u n compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Estos y otros aspectos de la invención descritos en la presente serán expuestos con mayor detalle conforme procede la descripción de patente.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 m uestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I), mediante el tratam iento de 5-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y decarboxilación subsecuente, seguido por olefinación, conversión del grupo bromo a un grupo hidroxilo y reducción del doble enlace.
La Figura 2 m uestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I), mediante el tratam iento de 5-(benciloxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y decarboxilación subsecuente, seguido por olefinación y reducción/des protección.
La Figura 3 muestra un esquema sintético general para la preparación de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]indiazol-3-il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I), mediante alquilación de 2-oxopirrolidin-1 -catboxilato de ter-butilo, seguido por N-arilación, reducción/desprotección y ciclización .
La Figura 4 muestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de ácido tricíclico, vía acoplamiento de los haluros de aril metilo o alcoholes con derivados de 2,3-dihidro-1 H-pirrolo acetato. La desprotección y/o halogenación subsecuentes dan compuestos de Fórmula (I).
La Figura 5 muestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de ácido tricíclico, vía yodación de derivados de ésteres tricíclicos. Reacción de acoplamiento catalizado con metal subsecuente y desprotección dan compuestos de Fórmula (I).
La Figura 6 muestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (la), mediante tratamiento de 5-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y subsecuente decarboxilación, seguido por olefinación, conversión del grupo bromo a un grupo hidroxilo y reducción del doble enlace.
La Figura 7 m uestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro1 -H-pirrolo[1 ,2-a]¡ndol-1 -il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (la), mediante el tratamiento de 5-(benciloxi)-l H-indol-2-carboxilato de etilo con acrilato de butilo y decarboxilación subsecuente, seguido por olefinación y reducción/desprotección.
La Figura 8 m uestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de 2-(6-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acetato, como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula ( la), mediante alquilación de 2-oxopirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo, seguido por N-arilación, reducción/desprotección y ciclización.
La Figura 9 m uestra un esquema sintético general para la preparación de derivados de ácido tricíclico, vía acoplamiento de los aril metil haluros o alcoholes con derivados de 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo acetato. La desprotección y/o halogenación subsecuentes dan compuestos de Fórmula (la).
La Figura 10 muestra un esq uema sintético general para la preparación de derivados de ácido tricíclico, vía yodación de derivados de ésteres tricíclicos. Reacción de acoplamiento catalizada con metal y desprotección subsecuentes dan compuestos de Fórmula (la).
La Figura 1 1 m uestra los resultados de un experimento, el cual midió la capacidad de Compuesto 2 para bajar la cuenta absoluta de linfocitos periféricos en ratones comparada con vehículo.
La Figura 1 2 m uestra los resultados de un experimento, el cual midió la capacidad del 1 er enantiómero de Compuesto 1 2 (aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante H PLC, con un tiempo de retención de 1 5 min para las cond iciones reportadas en el Ejmplo 1 .3) para bajar la cuenta absoluta de linfocitos periféricos en ratas comparada con veh ículo.
La Figura 1 3 m uestra los resultados de u n experimento, el cual midió la capacidad del 2o enantiómero de Compuesto 1 2 (aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante H PLC, con un tiempo de retención de 18 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1 .3) para bajar la cuenta absoluta de linfocitos periféricos en ratas comparada con veh ículo.
La Figura 14 muestra los resultados de un experimento, el cual midió la capacidad de tres dosis diferentes del 2o enantiómero de Compuesto 1 2 (aislado después de la resolución de compuesto 1 2 mediante H PLC, con un tiempo de retención de 1 8 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1 .3) para reducir el diámetro de tobillo promedio en ratas comparado con veh ículo.
Descripción detallada de la invención Definiciones Para claridad y consistencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente.
El término "agonista" pretende sig nificar una porción que interactúa con y activa un receptor acoplado con proteína G, tal como el receptor S 1 P1 , tal como puede iniciar por ello una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista activa una respuesta ¡ntracelular sobre la unión al receptor, o intensifica la unión de GTP a una membrana. En ciertas modalidades, un agonista de la invención es un receptor S 1 P 1 agonista que es capaz de facilitar la internalización de receptor S 1 P1 sostenida (ver, por ejmplo, Matloubian et al. , Nature, 427, 355, 2004).
El término "antagoista" pretende significa una porción que se une competitivamente al receptor en el mismo sitio como un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno) , pero el cual no activa la respuesta ¡ntracelular iniciada por la forma activa del receptor y por ello puede inhibir las respuestas intracelulares mediante un agonista o agonista parcial . Un antagonista no disminuye la respuesta ¡ntracelular de l ina de base en la ausencia de un agonista o agoista parcial.
El término "hidrato" como se usa en la presente significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "solvato" como se usa en al presente significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a hu manos en cantidades en trazas.
El término "en necesidad de tratamiento" y el término "en necesidad del mismo" cuando se refiere al tratamiento, son usados de manera intercambiable para significa un juicio hecho por un proveedor de cuidados (por ejemplo, médico, enfermera, practicante de enfermería , etc. , en el caso de humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) que un individuo o animal requiere o se beneficiará a partir de este tratamiento. Este juicio es hecho con base en una variedad de factores que están en el campo de experiencia del proveedor de cuidados, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o se enfermará, como el resultado de una enfermedad, condición o desorden que es tratable mediante los compuestos de la invención . De acuerdo con esto, los compuestos de la invención pueden ser usados en una manera protectora o preventiva; o compuestos de la invención pueden sr usados para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad , condición o desorden.
El término "individuo" pretende significar cualq uier animal, incluyendo mam íferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, borregos, caballos o primates y muy preferiblemente humanos.
El término "agonista inverso" pretende significar una porción que se une a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor, y la cual inhibe la respuesta intracelular de línea de base iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel de base normal de actividad que se observa en la ausencia de un agonista o agonista parcial, o disminuye la unión de GTP a una membrana. En algu nas modalidades, la respuesta intracelular de línea de base es inh ibida en la presencia del agonista inverso por al menos 30%. En algunas modalidades, la respuesta intraceluar de línea de base es inhibida en la presencia del agonista inverso por al menos 50%. En algunas modalidades, la respuesta intracelualr de l ínea de base es inhibida en la presencia del agonista inverso por al menos 75%, como se compara con la respuesta de l ínea de base en la ausencia del agonista inverso.
El término "modular o modulando" pretende significar un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o moléucla particular.
El término "composición farmacéutica" pretende significa una composición comprendiendo al menos un ingrediente activo; incluyendo pero no limitando a, sales, solvatos e hidratos de compuestos de la presente invención, por lo cual la compsición es sujeta a investigación para un resultado eficaz, especificado, en un mam ífero (por ejemplo, sin limitación, un humano). Aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado con base en las necesidades del técnico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" pretende significar la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tej ido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clín ico, proveedor de cuidados o por u n individuo, el cual incluye uno o más de los siguientes: ( 1 ) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o desorden en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o desdorden, pero que todavía no experimenta o exhibe la patolog ía o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad , condición o desorden en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatolog ía de la enfermedad, condición o desorden (es decir, que detiene desarrollo adicional de la patolog ía y/o sintomatología); y (3) mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o desorden en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o desorden (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
Grupo químico, porción o radical El término "Ci-C6 alcoxi" pretende significa un radical alquilo, como se define en la presente, unido directamente a un átomo de oxígeno. Algunas modalidades son 1 a 5 carbonos, algunas modalidades son 1 a 4 carbonos, algunas modalidades son 1 a 3 carbonos y algunas modalidades son 1 a 2 carbonos. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y similares.
El término "Ci-C6 alquilo" pretende significar un radical de carbono lineal o ramificado conteniendo 1 hasta 6 carbonos. Algunas modalidades son 1 a 5 carbonos, algunas modalidades son 1 a 4 carbonos, algunas modalidades son 1 a 3 carbonos y algunas modalidades son 1 o 2 carbonos. Ejemplos de un alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares.
El témmrino "d-Ce alquilamino" pretende significar un radical alquilo unido a un radical -NH-, en donde el radical alquilo tiene el mismo significado como se describe en la presente. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, ter-butilamino y similares.
El término "Ci-C6 alquilsulfonilo" pretende significar un radical Ci-C6 alquilo unido al azufre de un radical sulfona teniendo la fórmula: -S(0)2-, en donde el radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Ejemplos incluyen , pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfoni lo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, ter-butilsulfonilo y similares.
El término "d-C6 alquiltio" pretende significar un radical Ci-C6 alquilo unido a un átomo de azufre (es decir, -S-), en donde el radical alquilo tiene la misma definición como se describe en la presente. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfan ilo (es decir, CH3S-) , etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsu lfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, t-butilsulfanilo y similares.
El término "carboxamida" pretende significar el grupo -CON H2. El término "ciano" pretende significar el grupo -CN .
El término "C3-C7 cicloalcoxi" pretende significar un radical de anillo saturado conteniendo 3 a 7 carbonos unidos directamente a un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos incluyen ciclopropilo-O-, ciclobutilo-O-, ciclopentilo-O-, ciclohexilo-0-, y similares.
El término "C3-C7 cicloalquilo" pretende significar un radical de anillo saturado conteniendo 3 a 7 carbonos. Algunas modalidades conteniendo 3 a 6 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 5 carbonos. Algunas modalidades contienen 5 a 7 carbonos. Algunas modalidades contienen 3 a 4 carbonos. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "Ci-C6 haloalcoxi" pretende significar un Ci-C6 haloalquilo, como se define en la presente, el cual está unido directamente a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
El término "d-Ce haloalquilo" pretende significar un grupo C1-C6 alquilo, definido en la presente, en donde el alquilo es substituido con entre un halógeno hasta completamente substituido, en donde un Ci-Cs haloalquilo completamente substituido puede ser representado por la fórmula CzL2z+i. en donde L es un halógeno y "z" es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cuando más de un halógeno está presente, los halógenos pueden ser iguales o diferentes y pueden ser seleccionados del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo o yodo, de preferencia fluoro. Algunas modalidades son 1 a 5 carbonos, algunas modalidades son 1 a 4 carbonos, algunas modalidades son 1 a 3 carbonos y algunas modalidades son 1 o 2 carbonos. Ejemplos de grupos haloaluqilo incluyen, pero no están limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
El término "halógeno" o "halo" pretende significar un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" pretende significar un sistema de anillos aromáticos conteniendo 5 hasta 14 anillos aromáticos que pueden ser un anillo simple, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, en donde al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, por ejemplo, pero no limitado a, el grupo que consiste de O, S y N, en donde el N puede ser opcionalmente substituido con H, C1-C4 acilo o Ci-CA alquilo. Algunas modalidades contiene 5 a 6 átomos de anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Algunas modalidades contienen 8 hasta 14 átomos de anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1 H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "heterocíclico" o "heterociclilo" pretende significar un anillo no aromático conteniendo 3 a 8 átomos de anillo, en donde uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de, por ejemplo, el grupo consistiendo de O, S, S(=0), S(=0)2, y NH, en donde el N es opcionalmente substituido como se describe en la presente. En algunas modalidades, el nitrógeno es opcionalmente substituido con C^-C^ acilo o C 1 -C 4 alquilo. En algunas modalidades, los átomos de carbono de anillo son opcionalmente substituidos con oxo formando así un grupo carbonilo. En algunas modalidades, los átomos de azufre de anillo son opcionalmente substituidos con áotmos oxo, formando así un grupo tiocarbonilo. El grupo heterocíclico puede ser unido/ligado a cualquier átomo de anillo disponible, por ejemplo, carbono de anillo, nitrógeno de anillo y similares. En algu nas modalidades, el grupo heterocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero o están limitados a, aziridin-1 -ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1 -ilo, azetidin-2-ilo, azetidini-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin l -ilo, piperzin-2-ilo, piperzin-3-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, [1 ,4]oxazepan-4-ilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo, azepan-1 -ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y similares.
Compuestos de la invención U n aspecto de la presente invencin pertenece a ciertos compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: m, n, R1, R2, R3, W, Y y Z tienen las mismas definiciones como se describe en la presente, supra e infra.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; R1, R2, R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, Ci-Ce alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Ce haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el Ci-C6 alquilo y d-C6 alcoxi son cada uno opcoinalmente substituido con un grupo C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, d-C6 haloalquilo, halógeno y heterociclilo.
Se entiende que la presente invención abarca compuestos, solvatos y/o hidratos de compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos y solvatos y/o hidrtos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos, en donde los compuestos son como se describe en la presente.
Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son para claridad, descritoas en el contexto de modalidades separadas, también pueden ser provistas en combinación en una modalidad simple. Por el contrario, varias características de la invención, las cuales son descritas, por brevedad, en el contexto de una sola modalidad, también pueden ser proivstas por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las modalidades pretenecientes a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, m, r, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Y, Z, etc.) contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas en al presente, por ejemplo, (por ejemplo, I, la, le, le, Ig, li, Ij, Ik, Im, lia, llb, lie, lid, Me, llf, llg, llh, Mi, etc.) son abarcadas específicamente por la presente invención justo como si cada una de las combinaciones fuera declarada individualmente de manera explícita, al grado que tales combinaciones abarcan compuestos estables (es decir, compuestos que pueden ser aislados, caracterizados y probados por actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos listados en las modalidades que describen tales variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en la presente, también son abarcadas específicamente por la presente invención , justo como si cada una de las subcombinaciones de grupos q u ímicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas fuera declarada individual y explícitamente en la presente.
Como se usa en la rpesente, "substituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un substituyente o grupo no de hidrógeno. El substituyente o grupo no de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el substituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo es substituido adicionalmente con otro substituyente o grupo. Cuando un grupo qu ímicio en la presente es "substituido" , puede tener hasta la valencia completa de substitución, por ejemplo, un grupo metilo puede ser substituido por 1 , 2 o 3 substituyentes, un grupo metileno puede ser substituido por 1 o 2 su bstituyentes, un grupo fenilo puede ser substituido por 1 , 2, 3, 4 o 5 substituyentes, un grupo naftilo puede ser substituido por 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 substituyentes y similares. De igual manera, "substituido con uno o más substituyentes" se refiere a la substitución de un grupo con un substituyente hasta el número total de substituyentes que se permitió físicamente por el grupo. Además, cuando u n grupo es substituido con más de un substituyente, los substituyentes pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas, tales como tautómeros de ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o aseg uradas estéricamente en una forma mediante substitución apropiada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas están dentro el alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también i ncluyen todos los isótopos de átomos que ocurren en los intermediarios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen esos átomos teniendo el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hirógeno incluyen deuterio y tritio.
Se entiende y se aprecia q ue compuestos de Fórm ula (I) y (la), y fórmulas relacionadas con los mismos, pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende a y abarca todos esos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo pero no limitados a racematos. Se entiende que la Fórmula (I ) y ( la) y fórm ulas usadas a través de esta descripción, pretenden representar todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se declare o muestre de otra manera.
La variable "n" En algunas modalidades, n es 1 .
En algunas modalidades, compuestos de la presente invención son representados por la Fórmula (le) como se ilustra a continuación: en donde cada variable en la Fórmula (le) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
En algunas modalidades, n es 2.
En algunas modalidades, compuestos de la presente invención son representados por la Fórmula (le) como se ilustra a continuación : en donde cada variable en la Fórmula (le) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
La variable "m" En algunas modalidades, m es 1 .
En algunas modalidades, compuestos de la presente invención son representados por la Fórmula (Ig) como se ilustra a continuación: en donde cada variable en la Fórmula (Ig) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
En algunas modalidades, m es 2.
En algunas modalidades, compuestos de la presente invención son representados por la Fórmula (li) como se ilustra a continuación : en donde cada variable en la Fórmula (li) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Las variables Y, Z y W En algunas modalidades, Y es N o CR1 , Z es N o CR4 y W es N o CR5.
En algunas modalidades, Y es N , Z es N y W es N .
En algunas modalidades, Y es N , Z es N y W es CR5.
En algunas modalidades, Y es N , Z es CR4, y W es N .
En algunas modalidades, Y es CR , Z es N y W es N.
En algunas modalidades, Y es N , Z es CR4 y W es CR5.
En algunas modalidades, Y es CR1 , Z es N y W es CR5.
En algunas modalidades, Y es CR1 , Z es CR4 y W es N .
En algunas modalidades, Y es CR1 , Z es CR4 y W es CR5.
En algunas modalidades, Y es N .
En algunas modalidades, Y es CR1.
En algunas modalidades, Z es N .
En algunas modalidades, Z es CR4.
En algunas modalidades, W es N .
En algunas modalidades, W es CR5.
El grupo Ra En algunas modalidades, Ra es H o d-Ce alquilo.
En algunas modalidades, Ra es H o metilo.
En algunas modalidades, Ra es H .
El grupo R1 En algunas modalidades, R1 es seleccionado del grupo que consiste de H , d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquilamino, d-C6 alquilsulfonilo, Ci-C6 alquiltio, carboxamida , ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C 3-C 7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, d-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el d-C6 alquilo y CrC6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo.
En algunas modalidades, R1 es H o d-C6 haloalquilo.
En algunas mdoaldiades, R1 es H o trifluorometilo.
En algunas modalidades, R1 es H .
En algunas modalidades, R1 es trifluorometilo.
El grupo R2 En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , d- alcoxi, d- alquilo, d -d alquilamino, d-d alquilsulfonilo, d-C 6 alquiltio, carboxiamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C 3-C 7 cicloalquilo, d-d haloalcoxi, d-d haloalq uilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el d-d alquilo y d-d alcoxi son cada u no opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo.
En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , d-d alcoxi, ciano, d-d haloalcoxi, d-C6 haloalquilo, d-C6 haloalquilo y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, d-d haloalcoxi y d-d haloalquilo.
En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 es ciano.
En algunas modalidades, R2 es trifluorometoxi.
En algunas modalidades, R2 es trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 es trifluorometilo.
En algunas modalidades, R2 es cloro.
En algunas modalidades, R2 es etoxi.
El grupo R3 En algunas modalidades, R3 es sesleccionado del grupo que consiste de H , d-d alcoxi, d-d alquilo, d-d alquilamino, d-C6 alquilsulfonilo, d-d alquiltio, carboxamida , ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, Ci-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el d-d alquilo y d-C6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C 3-C7 cicloalquilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , d -d alcoxi, d-d alquilo, d-d alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, d-d cicloalcoxi, d-d cicloalquilo, d-d haloalcoxi , d-d haloalquilo, halógeno y heteroarilo, en donde el d-d alquilo y d-d alcoxi son cada u no opcionalmente substituidos con un grupo C3-d cicloalquilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , d -d alcoxi, d-d alq uilo, d- alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, d-d haloalcoxi y halógeno, en donde el d -Ce alquilo y d-C6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo d-d cicloalquilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , d-d alcoxi, d-d alquilo y d-d cicloalquilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, metilsulfonilo, pirazolio y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, carboxamida, ciano, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi , fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo.
En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo consiste de H , ciciohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi.
En algunas modalidades, R3 es H .
En algunas modalidades, R3 es cloro.
En algunas modalidades, R3 es carboxamida .
En algunas modalidades, R3 es ciano.
En algunas modalidades, R3 es ciano.
En algunas modalidades, R3 es ciciohexilo.
En algunas modalidades, R3 es ciclohexilmetilo.
En algunas modalidades, R3 es ciclopentiloxi.
En algunas modalidades, R3 es ciclopentilo.
En algunas modalidades, R3 es ciclopropilmetoxi.
En algunas modalidades, R3 es 1 ,3-difl uoropropan-2-iloxi .
En algunas modalidades, R3 es etoxi .
En alg unas modalidades, R3 es fluorometoxi.
En algunas modalidades, R3 es isobutilo.
En algunas modalidades, R3 es isopropoxi.
En algunas modalidades, R3 es metoxi.
En algunas modalidades, R3 es metilsulfonilo.
En algunas modalidades, R3 es trifluorometilo.
En algunas modalidades, R3 es pirazolilo.
El grupo R4 En algunas modalidades, R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alcoxi, Ci-Ce alquilo, d-C6 alquilamino, C^-C6 alquilsulfonilo, C^-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, C Ce haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde el C,-C6 alquilo y C Ce alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo.
En algunas modalidades, R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciano, haloalcoxi.
En algunas modalidades, R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo.
En algunas modalidades, R4 es H o ciano.
En algunas modalidades, R4 es H.
En algunas modalidades, R4 es ciano.
El grupo R5 En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, d-Ce alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas modalidades, Rs es seleccionado del grupo que consiste de H, C,-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, C,-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo.
En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, C^-Ce alquilo, C^Ce alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halógeno y heteroarilo.
En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , C^-Cs alquilo, C3-C7 cicloalquilo y halógeno.
En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluoro, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, cioclobutilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
En algunas modalidades, R5 es H .
En algunas modalidades, R5 es bromo.
En algunas modalidades, R5 es cloro.
En algunas modalidades, R5 es ciclobutilo.
En algunas modalidades, R5 es ciclopropilo.
En algunas modalidades, R5 es etilo.
En algunas modalidades, R5 es fluoro.
En algunas modalidades, R5 es yodo.
En alungas modalidades, R5 es metilo.
En algunas modalidades, R5 es metilsulfonilo.
En algunas modalidades, R5 es piridin-2-ilo.
Ciertas combinaciones Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de comeustos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; R1 es H; R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, C^-Ce haloalcoxi y C1-C6 haloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, C^Ce alcoxi, d-Ce alquilo y C3-C7 cicloalquilo; R4 es H o ciano; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, C^-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; R1 es H ; R5 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciclohexilo, ciclpentilo, ¡sobutilo e isopropoxi ; R4 es H o ciano; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
Algunas modalidades de la presente invención pertencen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula ( Ij) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: m es 1 o 2; R1 es H o Ci -C6 haloalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , d-Ce alcoxi, ciano, Ci -Ce haloalcoxi, d-C6 haloalq uilo, d-C6 haloalquilo y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, d-C6 alcoxi, d-Ce alquilo, d -d alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, d-d haloalcoxi y halógeno, en donde el Ci-C6 alquilo y C -C6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciano, C -C6 haloalquilo y Ci-C6 haloalcoxi; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, C -C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halógeno y heteroarilo.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula (Ij) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: m es 1 o 2; R1 es H o trifluorometilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluoro, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
Algunas modalidades de la presetne invención pertenecen a compuestos seleccioandos de compuestos de Fórmula (Ik) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: (Ik) en donde: Y es N o CR1; Z es N o CR4; R1 es H; R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, C^-C6 haloalcoxi y d-C6 haloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C6 alcoxi, C -C6 alquilo y C3-C7 cicloalquilo; R4 es H o ciano; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula (Ik) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, en donde: Y es N o CR1; Z es N o CR4; R1 es H ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluormetilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; R4 es H o ciano; y Rs es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, ciclobutilo, cicloproplio, fluoro, yodo y metilo.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórm ula (I m) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, C Ce haloalcoxi y C^-Ce haloalquilo; R3 es . seleccionado del grupo que consiste de H , C -C6 alcoxi, C^Ce alquilo y C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , Ci-C6 alquilo, C3-C 7 cicloalquilo y halógeno.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos seleccionados de compuestos de Fórmula (Im) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos, en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; y R5 es seleccionada del grupo que consiste de H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
Esteres y promedicamentos Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (II) como intermediarios sintéticos útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I) y/o promedicamentos útiles para la entrega de compuestos de Fórmula (I): en donde: m, n, Ra, R2, R3, Y, Z y W tienen las mismas definiciones como se describe en la presente, supra e infra, y R6 es Ci-Ce alquilo.
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (lia) como intermediarios sintéticos útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (la) y/o promedicamentos útiles para la entrega de compuestos de Fórmula (la): en donde: m, n, R2, R3, Y, Z y W tienen las mismas definiciones como se describe en la presente, supra e infra, y R6 es Ci-C6 alquilo.
Se aprecia que todas las modalidades descritas en la presente, supra e infra, que se refieren a las variables comunes compartidas entre los Compuestos de Fórmula (I) y (II) a saber, m, n, Ra, R2, R3, Y, Z y W, aplican a Compuestos de Fórmula (II) justo como si fueran descritos cada uno individualmente con la presente con referencia específica a la Fórmula (II).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (II).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (Na).
En algunas modalidades, R6 es etilo.
En algunas modalidades, R6 es ter-butilo.
Se aprecia que todas las modalidades descritas en la presente, supra e infra, que se refieren a las variables comunes comportadas entre Compuestos de Fórmula (la) y (lia) a saber, m, n, R2, R3, Y, Z y W, aplican a Compuestos de Fórmula (Na) justo como si estuvieran descritos cada uno individualmente con la presente con referencia específica a la Fórmula (lia).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula ( I I) como intermediarios sintéticos útiles en la preparación de compuestos de Fórm ula ( I).
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (Na) como intermediarios sintéticos útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (la).
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (I I) como ésteres de compuestos, descritos y mostrados en la presente, tales como compuestos en la Tabla A, donde R6 es etilo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (l ia) como ésteres de compuestos, descritos y mostrados en la presente, tales como compuestos en la Tabla A, donde R6 es etilo.
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (I I) como promedicamentos útiles para la entrega de compuestos de Fórm ula ( I).
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (l ia) como promedicamentos útiles para la entrega de compuestos de Fórmula (la).
Un aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (I I) útiles como promedicamentos de compuestos de Fórmula (I) .
U n aspecto de la presente invención pertenece a compuestos de Fórmula (l ia) útiles como promedicamentos de compuestos de Fórmula ( la).
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de u no o más compuestos seleccionados del siguiente grupo mostrado en la Tabla A.
Tabla A Comp Estructura química Nombre químico . No. 1 Acido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-9- F metil-2, 3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético 2 Acido 2-(7-(3-ciano-5- (trifluorometoxi)benciloxi)- 2, 3-di idro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 3 Acido 2-(9-cloro-7-(4- ciclopentil-3- F (trifluorometil)benciloxi)- 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 9 Acido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-9- F ciclopropil-2,3-dihdiro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético 10 Acido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-9- yodo-2, 3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético 1 1 Acido 2-(9-ciclobutil-7-(4- ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)2,3 -dih idro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 12 Acido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)- F 2,3-dihidro- H-pirrolo[1 , 2- a]indol-1 -il)acético 13 Acido 2-(7-(3-ciano-4- ciclohexilbenciloxi)-2, 3- d ihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 19 ?2 Acido 2-(7-(4-carbamoil-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2- a]indol-1 -il)acético 20 Acido 2-(7-(4- (ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 21 Acido 2-(7-(4- ciclohexilmetil)-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 22 Acido 2-(7-(4- (metilsulfonil)benciloxi)- 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 23 Acido 2-(7-(2,4- bis(trifluorometil)benciloxi) -2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 29 Acido 2-(9-cloro-7-(4- isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2, 3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 , 2- a]indol-1 -il)acético 30 Acido 2-(9-cloro-7-(4- (ciclopropilmetox¡)-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 31 Acido 2-(7-(4- (fluorometoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2- a]indol-1 -il)acético 32 Acido 2-(9-cloro-7-(4- (fluorometoxi)-3- o (trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 33 Acido 2-(7-(3-ciano-4- metoxibenciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acético 34 Acido 2-(9-cloro-7-(3- ciano-4-metoxibenciloxi)- 2,3-dih¡dro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético 35 I Acido 2-(7-(4-metoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1-il)acético 36 Acido 2-(7-(4-isopropoxi-3- (trifluoromet¡l)benciloxi)-9- metil-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - ¡l)acético 37 Acido 2-(7-(3-ciano-4- ciclopentilbenciloxi)-2,3- dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1-il)acético 38 Acido 2-(7-(3,4- dietoxibenciloxi)-2,3- dihidro1-H-pirrolo[1,2- a]indol-1-il)acético 39 Acido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3- difluoropropan-2- iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acético Acido 2-(9-cloro-7-(3-cloro- 4-(1 ,3-difluoropropan-2- iloxi)benciloxi)-2, 3-dihidro- 1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético ? Acido 2-(7-(3-ciano-4- isopropoxibenciloxi)-8- metil-2, 3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético ? Acido 2-(9-cloro-7-(3- ciano-4- isopropoxibenciloxi)-8- metil-2, 3-dihidro-1 H- pirrolo[1 , 2-a]indol-1 - il)acético Acido 2-(7-(3-ciano-4- isopropoxibenciloxi)-9- (metilsulfonil)-2, 3-dihidro- 1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético Estereoqu ímica de carbono de anillo C(1 ) Los compuestos de la presente invención contienen un sistema tricíclico fusionado. Presente en uno de los anillos se encuentra ya sea un grupo -CH2C02H (n = 1 ) o un grupo -CH2CH2C02H (n = 2). El carbono de anillo al cual está unido el grupo -CH2C02H o el -CH2CH2C02H , es referido en la presente como el carbono de anillo C(1 ). Se entiende que la estereoqu ímica para el carbono de anillo C( 1 ) contenido en el sistema de anillo tricíclico fusionado puede ser ya sea R o S .
A. Estereoqu ímica UR" de carbono de anillo C( 1 ) En algunas modalidades, la estereoqu ímica para el carbono de anillo C(1 ) es R.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l lb) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde cada variable en la Fórmula (l lb) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde cada variable en la Fórmula ( l ie) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l id) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: (Lid) en donde cada variable en la Fórmula (l id) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: (lie) en donde cada variable en la Fórmula (l ie) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: ácido (f?)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido ( )-2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido (f?)-2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido (f?)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( )-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a] i ndoli I- 1 -il)acético¡ ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido ( )-2-(7-(3-ciano-4-ciclo exilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; y ácido (f?)-2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dih¡dro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acét¡co.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-cloro-3- (trifluorometil)benci loxi)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (/ )-2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencilox¡)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benci loxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclohexilmetil)-3- (trifluorometil)benci loxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(metilsulfonil)benc¡loxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (ft)-2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-( 1 H-pirazol-1 -il)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ , 2-a[indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-cia no-4-isopropoxibenciloxi)-9-meti 1-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético¡ ácido (R)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benci loxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (tr¡fluorometil)benc¡lox¡)-2,3-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-1 -¡l)acético; ácido (ft)-2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluoromet¡l)bencilox¡)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( )-2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihídro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( )-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi(-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acét¡co; ácido (f?)-2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( )-2-(7-(3-cloro-4-( 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-( 1 , 3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (f?)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (ft)-2-(7-(3-ciano-4-¡sopropoxibencilox¡)-9-(metilsulfonil)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido ( ?)-2-(2-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético¡ ácido (f?)-2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (R)-2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-it)acético; ácido (R)-2-(2-(3, 5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; y ácido (f?)-2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi(benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético.
B. Estereoquímica "S" de carbono de anillo C(1) En algunas modalidades, la estereoquímica para el carbono de anillo C(1) es S.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (llf) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: (Hí) en donde cada variable en la Fórmula (llf) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (llg) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: en donde cada variable en la Fórmula (llg) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l l h) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos.
(Hh) en donde cada variable en la Fórmula (l lh) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a compuestos de Fórmula (l li) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos: (lli) en donde cada variable en la Fórmula (l li) tiene el mismo significado como se describe en la presente, supra e infra.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de u no o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( S)-2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético¡ ácido (S)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]idol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dih idro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( S)-2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético y ácido (S)-2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benci loxi)-2, 3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acético.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: ácido ( S)-2-(2-(7-(4-cloropentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2, 3-di idro-1 H-pirrolo[ , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-cloro-3- (trifluorometil)benci loxi)-2,3-dihidro-1 H-pi rrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclohexilmetil)-3- (trifluorometil)benci loxi)2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a[idol-1 -il)acético; ácido ( S)-2-(7-(4-(metilsulfonil)bnciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido ( S)-2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-d¡hidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetox¡)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-di idro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -¡l)acét¡co; ácido (S)-2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)bencilox¡)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluoromtil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-metoxibencilox¡)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]idol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -¡l)acético; ácido (S)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-ciclope ntilbenciloxi) -2, 3-d i h id ro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i l)acético; ácido (S)-2-(7-(3-cloro-4-( 1 , 3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibencilox¡)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético, ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido (S)-2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido ( S)-2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorome til) be nciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido (S)-2-(2-(4-ciclopentil- 3-(trifluorometil)benciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético¡ ácido (S)-2-(2-(3, 4-dietoxibenciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-íl)acético; ácido (S)-2-(2-(3, 5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6, 7, 8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]i ndol-9-il)acético; y ácido (S)-2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7, 8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético.
Adicionalmente, compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo, aquéllos compuestos encontrados en la Tabla A incluyendo diastereómeros y enantiómeros de los mismos, abarcan todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos.
Se entiende que la presente invención abarca cada diastereómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuestos y fórm ulas genéricas descritas en la presente justo como si fueran descritos individualmente cada uno con la designación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros individuales (tales como, mediante H PLC quiral, recristalización de mezclas diastereoméricas y similares) o síntesis selectiva (tal como, mediante síntesis selectivas enantioméricas y similares) de los isómeros individuales es lograda mediante aplicación de varios métodos, los cuales son bien conocidos para los practicantes en la técnica.
Los compuestos de la Fórmula (la) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos de literatura publicada relevantes que se usan por alguien experto en la técnica.
Reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en la presente en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección puede ser realizada mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G. M. , Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 3a edición , 1999 [Wiley]; i ncorporados en la presente por referencia en su totalidad).
Composiciones farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención pertenece a composiciones farmacéuticas comprendiendo uno o más compuestos como se describe en la presente y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Algunas modalidades pertenecen a composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica comprendiendo mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de compuesto descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Formulaciones pueden ser preparadas mediante cualquier método adecuado, normalmente al mezclar uniformemente el o los compuestos activos con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y entonces, si es necesario, formar la mezcla resultante en una configuración deseada.
Excipientes convencionales, tales como agentes ligantes, rellenos, agentes h umectantes aceptables, lubricantes de tableteado y desintegrantes pueden ser usados en tabletas y cápsulas para administración oral. Preparaciones l íquidas para administración oral pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. De manera alternativa, las preparaciones orales pueden estar en la forma de polvo seco que puede ser reconstituido con agua u otro veh ículo l íquido adecuado antes de usarse. Los aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsificantes, veh ículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservadores y saborizantes y colorantes, pueden ser adicionados a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenteral pueden ser preparadas al disolver el compuesto de la invención en un veh ículo líquido adecuado y esterilizar por filtración la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolleta apropiado. Estos son solo unos cuantos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación .
U n compuesto de la presente invención puede ser formulado en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas para aquéllos en la técnica. Portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, fuera de aquéllos mencionados en la presente, son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de farmacia), 20a edición , 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.) Aunque es posible que, para uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la invención pueda ser administrado, en un uso alternativo, como un químico crudo o puro, es preferible sin embargo presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona así form ulaciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o derivado del mismo j unto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o ingredientes profilácticos. El o los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, rectal , nasal, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuad apara administración mediante in halación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un medicamento a una velocidad controlada al presentar el medicamento para absorción en una manera eficiente con un mínimo de degradación del medicamento. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sensible a presión simple y una capa protectora removible con un revestimiento de liberación . Alguien de habilidad ordinaria en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado con base en las necesidades del técnico.
Los compuestos de la invención , junto con un auxiliar, portador o diluyente convencional, pueden ser colocados así en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones de unidad de las mismas y en tal forma pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emu lsiones, el íxires, geles o cápsulas llenadas con las mismas, todos para uso oral; en la forma de supositorios para administración rectal ; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de unidad de las mismas pueden comprender ing redientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos adicionales o principios y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcional con el rango de dosificación diaria pretendido a ser empleado.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está hecha de preferencia en la forma de una unidad de dosificación conteniendo una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, tabletas, polvos, gránulos o suspensiones, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con ligantes tales como celulosa cristalina, derivaos de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede ser administrado mediante inyección como una composición en donde, por ejemplo, la solución salina, dextrosa o agua pueden ser usadas como un portador farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención o una sal, solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, pueden ser usados como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptores S 1 P 1 . El término "ingrediente activo" es definido en el contexto de una "composición farmacéutica" y se pretende que signifique un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, como se opone a un "ingrediente inactivo", el cual generalmente sería reconocido como que no proporciona beneficio farmacéutico.
La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de amplio límites y como es acostumbrado y conocido para el médico, va a ser diseñada para las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, en la condición del paciente, en el compuesto empleado o si un estado de enfermedad agudo o crónico es tratado o la profilaxis es conducida o si compuestos activos adicionales son administrados además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 5000 mg , aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 1000 mg, 0.001 mg hasta aproximadamente 500 mg, 0.001 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 1 00 mg, aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 50 mg y aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 25 mg. Múltiples dosis pueden ser administradas durante el d ía, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según sea considerado apropiado por el médico o proveedor de cuidados del paciente, puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en la presente.
La cantidad de ing rediente activo o una sal activa, solvato o derivado de hidrato del mismo, requerida para usarse en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la ruta de administración , la naturaleza de la condición siendo tratada y la edad y condición del paciente y por último estará a la discreción del médico o clínico encargado. En general, alguien experto en la técnica entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un humano. El algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse meramente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mam ífero, de preferencia un humano, sin embargo, más frecuentemente, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino más bien incorporan una variedad de factores. Factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad , la ruta de administración , consideraciones farmacológicas tales como la actividad , eficacia, perfiles farmacocinéticos y de toxicología del compuesto particular empleado, ya sea que un sistema de entrega de medicamento sea utilizado, ya sea un estado de enfermedad agudo o crónico que se esté tratando o profilaxis siendo conducida o si compuestos activos adicionales son administrados además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de medicamento. El régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención es seleccionado de acuerdo con una variedad de factores incluyendo aquéllos citados antes. Así, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y alguien experto en la técnica reconocerá que la dosificación y regímenes de dosificación fuera de estos rangos típicos pueden ser probados y, donde sea apropiado, pueden usarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada puede ser presentada convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como 2, 3, 4 o más sub-dosis por d ía. La sub-dosis por sí misma puede ser dividida adicionalmente, por ejemplo, en una variedad de administración separada de manera suelta. La dosis diaria puede ser dividida, especialmente cuando cantidades relativamente grandes son administradas según se considera apropiado, en varias, por ejemplo, administraciones de 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada .
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención , el portador farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser ya sea sólido, líq uido o una mezcla de ambos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránu los dispersables. Un portador sólido puede ser una o más substancias las cuales pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservadores, agentes desintegradores de tabletas o materiales encapsulantes.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador teniendo la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactado con la forma y tamaño deseados.
Los polvos y tabletas pueden contener cantidades en porcentajes variantes del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o tableta pueden ser desde 0.5 hasta 90 por ciento del compuesto activo. Sin embargo, un técnico conocería cuando las cantidades fuera de este rango son necesarias. Portadores adecuadas para polvos y tabletas incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina , almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión , manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, el cual está en asociación así con él. De manera similar, los sellos y losanges están incluidos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y losanges pueden ser usados como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja fusión , tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo es dispersado homogéneamente en la misma (por ejemplo, mediante agitación). La mezcla homogénea fundida es vaciada entonces en moldes de tamaños convenientes, se permite que se enfríe y por ello se solidifique.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizaciones conteniendo además del ingrediente activo, tales portadores como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de ag ua-propilenglicol. Por ejemplo, preparaciones l íquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de pol ieti leng I icol . Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin , cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, los ácidos grasos, tal como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser formulados así para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser representados en forma de dosis de unidad en ampolletas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador adicionado. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión , estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de solución , para constitución con u n vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes de usarse.
Form ulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas al disolver o suspender el componente activo en agua y adicionar colorantes, saborizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida, los cuales se pretende convertir, poco antes de usarse, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorante, sabores, estabilizantes, amortig uadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser formulados como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Ungüentos y cremas pueden ser form ulados, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen losanges comprendiendo el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas comprendiendo el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enj uag ues bucales comprendiendo el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o atomización. Las formulaciones pueden ser provistas en forma simple o de múltiples dosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede lograrse por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión . En el caso de una atomización, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba de atomización medidora.
La administración al tracto respiratorio también puede lograse por medio de una formulación de aerosol , en la cual el ingrediente activo es provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticas comprendiéndolos son administradas como aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales, mediante inhalación), esto puede ser realizado, por ejemplo, usando un atomizador, u n nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol pueden ser preparadas mediante procesos bien conocidos para la persona experta en la técnica. Las soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o derivado de los mismos en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas, por ejemplo, pueden ser empleadas usando aditivos acostumbrados (por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservadores adecuados), intensificadores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propulsores acostumbrados (por ejemplo, dióxido de carbono, CFCs, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafl uoroetano y similares). El aerosol puede contener también convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis de medicamento puede ser controlada mediante la provisión de una válvula medida.
En formulaciones pretendidas para administración al tracto respiratorio, incluyendo form ulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo, del orden de 1 0 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización . Cuando se desea, las formulaciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo pueden ser empleadas.
De manera alternativa, los ingredientes activos pueden ser provistos en la forma de un polvo seco (por ejemplo, una mezcla de polvo seco del compuesto en una base de polvo adecuado, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tal como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP)). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria (por ejemplo, cápsulas, cartuchos) como para gelatina o paquetes de ampolla a partir del cual el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas de preferencia están en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, conteniendo el empaque cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en viales o ampolletas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o losange por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma empacada.
En algunas modalidades, las composiciones son tabletas o cápsulas para administración oral.
En algunas modalidades, las composiciones son líquidos para administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no están limitados a, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforslfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorh ídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoteico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, tales como aquéllas sales farmacéuticamente aceptables listadas por Berge et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -1 9 (1 977) , incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
Las sales de adición de ácido pueden ser obtenidas como los productos directos de síntesis de compuesto. En la alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado conteniendo el ácido apropiado y la sal aislada al evaporar el solvente o separar de otra manera la sal y solvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándares usando métodos conocidos para el técnico experto.
Los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos en "pro-medicamentos". El término "pro-medicamentos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y que cuando son administrados a un individuo experimentan biotransformación para dar el compuesto padre. Los pro-medicamentos pueden ser vistos de esta manera como compuestos de la invención conteniendo uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados en una manera transiente para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general , la aproximación "promedicamento" es utilizada para facilitar la absorción oral. Una discusión profunda es provista en T. Hig uchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Pro-medicamentos como sistemas de entrega novedosos), vol. 14 del A.C.S Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores bio-reversibles en diseño de medicamentos), ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987, ambos incorporados en la presente por referencia en su totalidad.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" comprendiendo mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de compuesto descritas en la presente, j unto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se nota que cuando los agonistas de receptor S 1 P1 son utilizados como ingredientes activos en una composición farmacéutica, estos no se pretenden para uso solo en humanos, sino en otros mamíferos no humanos también . En realidad, avances recientes en el área de cuidado de salud animal mandan que debe darse consideración al uso de agentes activos, tales como agonistas de receptor S 1 P1 , para el tratamiento de una enfermedad o desorden asociado con receptor S1 P 1 en animales de compañ ía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganado (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.) . Aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica son acreditados fácilmente con entender la utilidad de tales compuestos en tales escenarios.
Hidratos y solvatos Se entiende que cuando la frase "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos" se usa cuando se refiere a una fórmula particular en la presente, se pretende abarcar solvatos y/o hidratos de compuestos de la fórmula particular, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula particular así como solvatos y/o hidratos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula particular.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será evidente para aquél los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o como un solvato o hidrato del mismo. Más aún, varios hidratos y solvatos de los compuestos de la invención y sus sales encontrarán uso como intermediarios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Procedimientos típicos para hacer e identificar hidratos y solvatos adecuados, fuera de aquéllos mencionados en la presente, son bien conocidos para aquéllos en la técnica; ver por ejemplo, las páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids" (Generación de polimorfos, hidratos, solvatos y sólidos amorfos) en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Polimorfismo en sólidos farmacéuticos), ed . , Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc. , N ueva York, 1 999, incorporados en la presente por referencia en su totalidad. De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención pertenece a hid ratos y solvatos de compuestos de Fórmula (I) y (la), o Fórmula ( I I) y (Na) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente, que pueden ser aisladas y caracterizadas por métodos conocidos en la técnica, tales como, análisis termog ravimétrico (TGA), espectroscopia de masa TGA, espectroscopia infrarroja TGA, difracción de rayos X de polvo (XRPD), titulación de Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar solvatos e hidratos en una base de rutina. Compañ ías ejemplares que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmigton, DE), Avatium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Otras utilidades Otro objetivo de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que son útiles no solo en radio-imagenolog ía sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor S 1 P 1 en muestras de tejido, incluyendo humanos y para identificar ligandos de receptor S 1 P1 mediante unión de inhibición de un compuesto radiomarcado. U n objetivo adicional de esta invención es desarrollar ensayos de receptor S 1 P1 novedosos los cuales comprendan tales compuestos radiomarcados.
La presente invención abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención. Compuestos isotópicamente o radiomarcados son aquéllos los cuales son idénticos a compuestos descritos en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados o substituidos por un átomo teniendo una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más comúnmente encontrado en la naturaleza. Los radionúclidos adecuados que pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 1sO, 70, 180, 18F, 35S 36C| 75Br_ 76? G] 77^ 82^ 123, 124, 125, e 131 , £| rad ¡ Qn u c| ¡ d 0 que es incorporado en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de etiquetado y competencia de receptor S1P1, compuestos que incorporan 3H, 4C, 82g. 125^ 13 1 Q 35g generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radio-imagenología, 11C, 18F, 125l, 123l, 12 l, 131l, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.
Se entiende que un "compuesto etiquetado" o "radiomarcado" es un compuesto como se describe en la presente, por ejemplo, un compuesto encontrado en la Fórmula (I), (la), (le), (le), (Ig), (li), (Ij), (Ik), (Im), (lia), (I Ib), (lie), (lid), (lie), (llf), (I Ig), (llh) o (Mi), o compuesto de la Tabla A, conteniendo al menos un radionúclido. En algunas modalidades, el radionúclido es seleccionado del grupo que consiste de 3H, C, 125l , 35S y 82Br.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención son útiles en ensayos de distribución de tejido de substrato y/o compuesto. En algunas modalidades, el radionúclido de isótopos 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos) y de ah í pueden preferirse en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden ser preparados generalmente al seguir procedimientos análogos a aquéllos descritos en las Figuras 1 a 10 y ejemplos infra, al substituir un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente marcado. Otros métodos sintéticos que son útiles son discutidos infra. Más aún , se debería entender que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser ya sea el isótopo que ocurre más comúnmente de tales átomos o un radio-isótopo o isótopo no radioactivo más escaso.
Métodos sintéticos para incorporar radio-isótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son bien conocidos en la técnica. Ciertos métodos sintéticos, por ejemplo, para incorporar niveles de actividad de tritio en moléculas objetivo, son como sigue: A. Reducción catalítica con gas tritio: Este procedimiento produce normalmente productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores conteniendo grupos funcionales reducibles, tales como aldeh idos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de litio aluminio [3] : Este procedimiento ofrece productos a casi actividades específicas teóricas. También requiere precursores conteniendo grupos funcionales reducibles, tales como aldeh idos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Etiquetado de exposición de gas tritio: Este procedimiento involucra exponer precursores contiendo protones intercambiables a gas tritio en la presencia de un catalizador adecuado.
E. N-metilación usando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento es empleado usualmente para preparar productos de O-metil o N-metil [3H] al tratar precursores apropiados con yoduro de metilo [3H] de alta actividad específica. Este método en general permite mayor actividad específica, tal como por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 125l en moléculas objetivo incluyen : A. Sandmeyer y reacciones similares: Este procedimiento transforma una aril amina o heteroaril amina a una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y subsecuentemente a compuesto marcado con 1 2 l usando Na125l . Un procedimiento representativo fue reportado por Zhu, G-D. y colaboradores en J . Org. Chem . , 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodinación de fenoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125l a la posición orto de un fenol como es reportado por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. , 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 1 25 l : Este método es generalmente un proceso de dos pasos. El primer paso es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo al intermediario de tri-alquilestaño correspondiente usando, por ejemplo, una reacción catalizada con Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en la presencia de un haluro de tril-alquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CI-l3)3] . Un procedimiento representativo fue reportado por Le Bas, M.-D y colaboradores en J . Labelled Compd. Radiopharm. 2001 , 44, S280-S282.
U n compuesto de receptor S 1 P1 radiomarcado de Fórmula (I) o (la), o Fórmula (l ia) o (l ia) puede usarse en un ensayo de clasificación para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado por su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I) o (la), o Fórmula ( l ia) o (Na)" al receptor S1 P1 . De acuerdo con esto, la capacidad de un compuesto de prueba puede competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I) o (la) o Fórmula (l ia) o (Na)" para la unión del receptor S 1 P1 se correlaciona directamente a su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor S 1 P1 . En una modalidad , el compuesto marcado tiene una IC50 menor que aproximadamente 500 µ?, en otra modalidad el compuesto marcado tiene una IC50 menor que aproximadamente 1 00 µ?, todavía en otra modalidad el compuesto marcado tiene una IC50 1 0 µ?, todavía en otra modalidad, el compuesto marcado tiene una IC50 menor que aproximadamente 1 µ? y todavía en otra modalidad el inhibidor marcado tiene una IC50 menor que aproximadamente 0. 1 µ ?.
Otros usos de los receptores descritos y métodos se volverán evidentes para aquéllos de habilidad en la técnica con base, Ínter alia, una revisión de esta descripción.
Como será reconocido, los pasos de los métodos de la presente invención no necesitan ser realizados en cualquier número particular de veces o en cualquier secuencia particular. Objetivos adicionales, ventajas y características novedosas de esta invención se volverán evidentes para aquéllos expertos en la técnica al examinar los siguientes ejemplos de la misma los cuales pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1 : S íntesis de compuestos de la presente invención.
Síntesis ilustradas para compuestos de la presente invención son mostradas en las Figuras 1 a 1 0, donde las variables tienen las mismas definiciones que las usadas a lo largo de esta descripción.
Los compuestos de la invención y sus síntesis son ilustrados adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos son provistos para definir adicionalmente la invención sin limitar, sin embargo, la i nvención a los particulares de estos ejemplos. Los compuestos descritos en la presente, supra e infra, son llamados de acuerdo con AutoNom versión 2.2, CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7. En ciertos casos se usan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por aquéllos expertos en la técnica.
Qu ímica: se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1 H NMR) en un Bruker Avance-400 equipado con un QN P (Quad N ucleus Probé) o un BBI (amplia banda inversa) y gradiente z. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1 H N MR) también fueron registrados en un Bruker Avance-500 equipado con BB I (amplia banda inversa) y gradiente z. Los desplazamiento químicos son dados en partes por millón (ppm) con la señal de solvente residual usada como referencia. Las abreviaturas NM R son usadas como sigue: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, bs = singlete amplio. Las radiaciones de microondas fueron realizadas usando un Smith Synthesizer R o un Emrys OptimizerM R (Blotage). La cromatografía de capa fina (TLC) fue realizada en gel de sílice 60 F254 (Merck), cromatografía de capa fina preparatoria (TLC prep) fue realizada en gel de sílice PK6F 60 A placas de 1 mm (Whatman) y la cromatografía de columna fue realizada en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (Merck). La evaporación se hizo bajo presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi. Se usó Celite® 545 para filtración de paladio.
LCMS spec: H PLC-bombas: LC-1 0AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador de sistema de H PLC: SCL-1 0 A VP, Shimadzu Inc. ; detector UV: SPD-1 0A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientifica; espectrómetro de masa: API 150EX con fuente de atomización de iones turbo, AB/MDS Sciex; Programa: Analyst 1 .2. Resolución de Compuesto 6 mediante separación quiral de fluido supercrítico (Ejemplo 1 .2): Chiral Technologies, I nc (US).
Ejemplo 1 .1 : Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 2) Paso A: Preparación de 7-bromo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -ona.
A una solución de 5-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (30 g, 1 12 mmol) en tolueno (500 mi) se adicionó en forma de porciones hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mi neral, 9.40 g, 235 mmol). Se observó la emisión de gas vigorosa. La suspensión blanca resultante fue calentada a 1 1 0°C. Se adicionó acrilato de butilo (35.1 mi, 246 mmol) en forma de gotas (usando una bomba de jeringa) sobre 24 h al tiempo que se agita vigorosamente a una temperatura interna de 110°C. Acrilato de butilo adicional (10 mi) se adicionó en una porción y se continuó la agitación a 110°C durante 4 h seguido por hidruro de sodio adicional (60% de dispersión de aceite mineral, 5 g) y acrilato de butilo (10 I). 4 h después, se adicionó acrilato de butilo (6 mi). La agitación se continuó a 110°C durante un total de 48 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y HCI 2M (400 mi) se adicionó cuidadosamente. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 200 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo naranja resultante fue disuelto en ácido acético (900 mi) y agua (100 mi). La solución naranja fue sometida a reflujo 16 h antes de que los solventes fueran removidos bajo vacío. Al residuo se adicionó diclorometano (300 mi). El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y se enjuagó dos veces con diclorometano para proporcionar el compuesto de título. LCMS m/z = 250.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 3.20 (t, J = 6.1 H, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-iliden)acetato de ter-butilo A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -ona (0.50 g, 1.999 mmol) en THF (10 mi) se adicionó (ter-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (1.881 g, 5.00 mmol). La mezcla fue ag itada a 65°C durante 1 6 h y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice par proporcionar el compuesto de título (0.50 g). LCMS m/z = 348 [M + H]+.
Paso C: Preparación de 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2 ,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo.
A una solución de 2-(7-bromo-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo (300 mg, 0.86 mmol) y acetato de potasio (296 mg, 3.02 mmol) en dioxano ( 1 0 mi) se adicionó 4i4,4' i4' ) 5i 5i5' )5'-octametil-2,2, ,-bis( 1 ,3,2-dioxaborolano) (241 mg, 0.95 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 1 0 min. PdCI2(dppf) (31 .5 mg, 0.04 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 90°C durante 1 .5 h. La mezcla se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo (340 mg). LCMS m/z = 396.3 [M+H]+.
Paso D: Preparación de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxoborolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo (330 mg, 0.835 mmol) en TH F (10 mi) fue adicionada a una solución acuosa 2.0 M de hidróxido de sodio (4.1 7 mi, 8.35 mmol). Entonces se adicionó peróxido de hidrógeno en forma de gotas (30% en peso de solución acuosa, 0.853 mi, 8.35 mmol). La mezcla se agitó a 23°C durante 25 min antes de que se adicionara HCI 0.5 M (50 mi). La mezcla resultante fue extraída con diclorometano (2 x 35 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo pálido (1 86 mg). LCMS m/z = 286.3 [M + H]+.
Paso E: Preparación de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo (230 mg, 0.806 mmol) se disolvió en acetato de etilo (5 mi). Se adicionó 1 0% Pd/C húmedo (50% en peso de agua) de Degussa (223 mg , 0.1 05 mmol) y la mezcla se agitó en un reactor de hidrogenación bajo 6.678 kg/cmz (65 psi) de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (1 31 mg). LCMS m/z = 288.3 [M + H] + .
Paso F: Preparación de 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A una solución helada de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo ( 131 mg, 0.456 mmol), 3-(hidroximetil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (1 14 mg, 0.524 mmol) y trifenilfosfina (1 79, mg, 0.684 mmol) en THF (3 mi) se adicionó diazen-1 ,2-dicarboxilato de diisopropilo (0.135 mi, 0.684 mmol) en forma de gotas. Después de agitar a 0°C durante 15 min, el baño de enfriamiento fue removido y la mezcla se agitó a 23°C durante 3 h y entonces se concentró. El residuo fue purificado mediante TLC preparatoria para proporcionar el compuesto de título como un sólido amarillo (50 mg). LCMS m/z = 487.4 [M + H]+.
Paso G: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometox¡)benciloxi)2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético A una solución de 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)bencilox¡)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (50 mg, 0.103 mmol) y tioanisol (0.121 mi, 1.028 mmol) en diclorometano (1 mi) se adicionó ácido trifluoroacético (0.305 mi, 4.11 mmol). La solución fue agitada a 23°C durante 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada. El residuo fue triturado con hexanos y purificado mediante HPLC para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (19 mg). LCMS m/z = 431.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.76 (quinteto, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
Ejemplo 1.2: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 6) Paso A: Preparación de 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -ona. 2-(benciloxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (25 g , 85 mmol) se disolvió en tolueno (125 mi) y 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (7.79 g, 195 mmol) se adicionó en forma de porciones. La reacción se agitó durante 50 min y se adicionó acrilato de butilo (26.6 mi , 186 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 .5 h y se agregó acrilato de butilo adicional (20 mi). Después de agitar durante 30 min, la solución fue calentada a 70°C y se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó hidruro de sodio (4.0 g). La reacción se calentó a 70°C provocando que la reacción tuviera reflujo. La fuente de calor fue removida y se adicionó acrilato de butilo (1 5 mi) y el calentamiento a 70°C fue reanudado. Después de 30 min , la fuente de calor fue removida y la reacción se dejó agitar durante 16 h. Se agregó agua (25 mi) seguido por HCI 1 .0 M (250 mi) y HCI 12 M (50 mi). La capa acuosa fue removida y se lavó tolueno dos veces con agua ( 1 00 mi). La capa de tolueno fue concentrada bajo presión reducida y el concentrado fue captado en ácido acético ( 120 mi) y agua (1 2 mi). La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó ag ua (200 mi). La mezcla acuosa fue diluida con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo fue filtrada a través de un coj ín de Celite® y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cristalización de metanol para proporcionar el compuesto de título (8.0 g). LCMS m/z = 278.2 [M + H]+; 1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 H, 2H), 5. 1 1 (s, 2H), 6.91 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.1 9 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.44-7.49 (m , 2H).
Paso B: Preparación de 2-(7-(benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -iliden)acetato de ter-butilo Se disolvieron 7-(benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -ona (3.6 g, 1 2.98 mmol) y (ter-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (5.86 g, 1 5.58 mmol) en tolueno (40 mi) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se agitó durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado fue recolectado mediante filtración . El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir sólido blanco adicional. El proceso fue repetido para proporcionar el compuesto de título ( 1 .391 g). LCMS m/z = 376.4 [M + H]+.
Paso C: Preparación de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo Ter-butil-2-(7-(benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato (1 .391 g, 3.70 mmol) se disolvió en THF (25 mi) y se adicionó 1 0% paladio en carbono (50% en agua, 21 7 mg). La mezcla de reacción se colocó bajo 1 5.81 7 kg/cm2 (225 psi) de hidrógeno en un reactor de hidrogenación durante 24 h . La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 2- (7-(benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo. El material anterior fue captado en una mezcla de THF (20 mi) y EtOH (20 mi) y Pd(OH)2/C (250 mg) se adicionó. La mezcla de reacción fue colocada bajo 14.06 kg/cm2 (200 psi) de hidrógeno en un reactor de hidrogenación durante 2 días. Se agregó Pd(OH)2/C adicional (250 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo 21 .09 kg/cm2 (300 psi) de hidrógeno en un reactor de hidrogenación durante 24 h . Nuevamente se agregó Pd(OH)2/C (250 mg) y el recipiente se colocó bajo 35. 1 5 kg/cm2 (500 psi) de hidrógeno en un reactor de hidrogenación durante 24 h. El reactor de hidrogenación se calentó a 50°C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatu ra ambiente y se adicionó AcOH (5 mi). La mezcla de reacción se colocó bajo 35.1 5 kg/cm2 (500 psi) de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar una mezcla del compuesto de título y 2-(7-hidroxi-2,3, 9,9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i l)acetato de ter-butilo. E L compuesto de título (1 50 mg) se aisló mediante cromatografía de columna de gel de sílice. 2-(7-hidroxi-2, 3,9, 9a-tetrahidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (600 mg) se disolvió en tolueno ( 100 mi) y Pd/C (1 .0 g) se adicionó. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 2 d ías. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el compuesto de título (250 mg) se aisló como un sólido blanco resultante a partir de la precipitación durante la concentración del filtrado. LCMS m/z = 288.3 [M+H]+.
Paso D: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato. 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indo 1-1 -i I) acetato de ter-butilo (461 mg, 1.60 mmol) se disolvió en DMF (3.0 mi) y 5-(clorometil)2-isopropoxibenzonitrilo (337 mg, 1.60 mmol) y carbonato de cesio (533 mg, 1.60 mmol) fueron adicionados. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos fueron removidos y la mezcla acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite residual fue disuelto en metanol (10 mi) y se enfrió a 0°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y triturado con 10% acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto de título (462 mg). LCMS m/z = 461.5 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 (d, J = 6.1 H, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.15-2.25 (m 1H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.78 (septeto, J = 6.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 H, 1H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxí)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético. 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]idnol-1-il)acetato de ter-butilo (452 mg, 0.981 mmol) se adicionó a una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (214 mg, 1.767 mmol) en TFA (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se vació en agua helada. El precipitado blanco se recolectado mediante filtración para proporcionar el compuesto de título (342 mg). LCMS m/z = 405.5 [ + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.712-3.80 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.10-4.17 (no, 1H), 4.65 (septeto, J = 6.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Resolución de compuesto C mediante HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak AD-H preparatoria de fase normal, 5 x 25 cm ID Levigante: 65% C02/35% IPA Presión: 270x105 Pa (270 bar) (entrada) y 100x105 Pa (100 bar) (atrás).
Gradiente: ¡socrático Flujo: 400 ml/min Temperatura: 25°C Detector: 230 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero: 6.7 min; 2o enantiómero: 9.2 min.
Ejemplo 1.3: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 12).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.563 g, 1.960 mmol), 4-(clorometil)-1 -ciclopentil-2-(trifluorometil)benceno (0.515 g, 1.960 mmol) y carbonato de cesio (0.703 g, 2.156 mmol) en DMF (4 mi) se calentaron a 50°C durante 16 h en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La mezcla de reacción se filtró mediante filtración a vacío a través de Celite® y se lavó con EtOAc (3 x 10 mi). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue captado en EtOAc (25 mi), se lavó con agua (2 x 25 mi), NaCI saturado (20 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar un aceite pegajoso amarillo. Un precipitado, formado mediante la adición de hexanos al aceite, fue recolectado mediante filtración, se lavó con hexanos (3 x 20 mi) y se secó (horno de vacío) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (0.6273 g). LCMS m/z = 514.4 [M + H]*; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.44 (s, 9H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.57 (quinteto, J = 7.75 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.06- 4.13 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.65, 2.08 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.800 g, 1.558 mmol) se adicionó a una solución de ácido 2-amino-3-(mercaptopropanoico (0.189 g, 1.558 mmol) en TFA (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se vació en agua helada y un precipitado se formó. El precipitado fue recolectado mediante filtración, se lavó con hexanos (3 x 20 mi) y se secó (horno a vacío) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (0.595 g). LCMS m/z = 458.4 [M + H] + ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53-1.74 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.51-2.69 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.58 (quinteto, J = 7.20 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 12.27 (s, 1H).
Resolución de Compuesto 12 mediante HPLC quiral.
Columna: columna ChiralPak AD-H preparatoria de fase normal, 20x250 mm ID, tamaño de partícula de 5 pm Levigante: acetonitrilo 100% Gradiente: ¡socrático Flujo: 7 ml/min Detector: 280 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero: 15 min; 2o enantiómero: 18 min.
Ejemplo 1.4: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluoromet¡l)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 3) A una solución de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (34 mg, 0.074 mmol) disuelto en DCM (0.500 mi) y se enfrió a 0°C se adicionó NCS (9.92 mg, 0.074 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 10 mi), se lavó con pentahidrato de tiosulfato de sodio (ac.) (2 x 10 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (32 mg). LCMS m/z = 492.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2-87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 12.35 (bs, 1H).
Ejemplo 1.5: Preparación de ácido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benc¡loxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 7) A partir de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético y NBS, en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.4, el compuesto de título fue obtenido como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 536.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55-1.71 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.25-236 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 16.42, 3.66 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.15 H, 1H), 7.29 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 12.33 (bs, 1H).
Ejemplo 1.6: Preparación de ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acético (Compuesto 14).
Paso A: preparación de 2-(2-oxopirrolidin-3-il) acetato de etilo 2-oxopirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (10 g, 54.0 mmol) se disolvió en THF (75 mi) y se enfrió a -78°C. LDA (1.8 en THF/heptano, 30.0 mi, 54.0 mmol) se adicionó y la solución se agitó durante 1 h. Se adicionó 2-bromoacetato de etilo (9.02 g, 54.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h y se permitió que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 6 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna para proporcionar 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo parcialmente purificado. 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo (4.72 g, 1 7.40 mmol) se disolvió en EtOH (30 mi) y TFA (1 0 mi). La reacción se agitó a tem peratura ambiente -durante 2 h y se adicionaron 20 mi de TFA. Después de agitar durante unas 2 h adicionales, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto de título (1 .77 g). 1 H N MR (400 M Hz, CDCI3) d ppm 1 .26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1 .81 -1 .93 (m , 1 H), 2.35-2.49 (m , 2H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.88 (dd, J = 1 6.4, 3.9 Hz, 1 H), 3.31 -3.40 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.96 (bs, 1 H).
Paso B: Preparación de 2-( 1 -(4-(benciloxi)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo 2-(2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo ( 1 .77 g, 1 0.34 mmol) se disolvió en DMF (20 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral , 0.414 g, 10.34 mmol) . Después de agitar durante varios min, se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 0 min . Se adicionó 4-(benciloxi)-1 -fluoro-2-nitrobenceno (2.56 g, 1 0.34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La reacción se vació en agua y se acidificó a pH 5 con HCI 1.0 M. La mezcla acuosa fue extraída tres veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto de título (1.09 g). LCMS m/z = 399.4 [M + H] + ; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 5H), 8.04 (d, J =9.1 Hz, 1H).
Paso C: Preparación de 2-(1 -(2-amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo 2-(1-(4-(benciloxi)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (1.09 g, 2.73 mmol) se captó en EtOH y THF (mezcla 1:1, 40 mi) y se adicionó Pd/C (500 mg). La reacción fue presurizada con hidrógeno (35.15 kg/cm2 (500 psi)) en un reactor de bomba y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite® y el filtrado fue concentrado bajo presión recudida para proporcionar el compuesto de título (752 mg). LCMS m/z = 279.3 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 16.9, 7.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J= 17.0, 4.0 Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.63-3.79 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Paso D: Preparación de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]ipirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo 2-( 1 -(2-amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (0.740 g , 2.66 mmol) se disolvió en AcOH (50 mi) y se calentó a 75°C y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se captó en tolueno y se concentró nuevamente. El concentrado negro fue filtrado a través de un tapón de sílice levigando con 10% MeOH en DCM. El filtrado fue concentrado para proporcionar el compuesto de título (666 mg). LCMS m/z = 261 .2 [ + H]+; 1 H N MR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .19 (t, J = 7.1 H , 3H), 2.25-2.36 (m , 1 H), 2.63 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz, 1 H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1 H), 3.90-3.98 (m , 1 H), 4.02-4.14 (m , 2H), 6.61 (dd , J= 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 9.1 1 (bs, 1 H).
Paso E : Preparación de 2-(6-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]p¡rrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo (0.1 g , 0.384 mmol) se disolvió en DM F (1 .0 mi) y carbonato de cesio (0.1 50 g, 0.461 mmol) y 4-(clorometil)-1 -ciclopentil-2-(trifluorometil)benceno (0.1 1 1 g, 0.423 mmol) se adicionaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 h y entonces se calentó a 40°C. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto de título (126 mg). LCMS m/z = 487.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 9.7 Hz, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.16 (dd, J= 16.8, 3.8 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H).
Paso F: Preparación de ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acético 2-(6- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-l)acetato de etilo (0.109 g, 0.224 mmol) se disolvió en dioxano (2.5 mi) y se adiciono hidróxido de litio acuoso 1.0 M (0.672 mi, 0.672 mmol). La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente durante 1.5 h y entonces se acidificó (pH 2) con HCI 1.0 M. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título (103 mg). LCMS m/z = 459.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.65 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.95-3.22 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H) 4.03-4.12 (m, 1H), 4.14-4.23 (m. 1H), 5.09 (s, 2H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H).
Ejemplo 1.7: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 5).
Se disolvió ácido 2-(7-(4-ciclopenti-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético (0.051 g, 0.111 mmol) en DCM anhidro (2.0 mi). La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó triflato de N-fluoropiridinio (0.029 g, 0.105 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h y entonces se permitió que se calentara a 25°C. Después de 5 h a 25°C, la reacción se enfrió a 0°C, se agregó triflato de N-fluoropiridinio adicional (4 mg, 0.01 mmol) y se permitió que la reacción se calentara a 25°C. Después de 5 h, la reacción se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (10 I x 2), salmuera (10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo oleoso fue purificado mediante cromatografía de columna instantánea de gel de sílice para dar un aceite (0.015 g. El aceite fue disuelto en DCM y se co-evaporó con un exceso de hexanos para dar el compuesto de título como un sólido blanco. LCMS m/z = 476.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66 (d, J = 6.69 Hz, 4H), 1.84 (d, J = 2.53 Hz, 2H), 1.94-2.06 (m, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.97, 2.27 Hz, 1H), 7.60-7.6 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 12.31 (bs, 1H).
Resolución de HPLC qutral Columna: Chiralcel IC preparatoria de fase normal, 20x250 mm ID, 5 µ?? de tamaño de partícula Levigante: 50:50 MTBE:hexano sin ácido trifluoroacético Gradiente: ¡socrático Flujo: 12 mi /minuto Detector: 280 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero; 12 min; 2o enantiómero: 16 min Ejemplo 1.8: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 10) A partir de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético y 1 -yodopirrolidin-2,5-diona, en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.4, el compuesto de título fue obtenido como un sólido café. LCMS m/z = 584.5 [M + H]+; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.78-1.890 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.77-290 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.36, 3.35 Hz, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.87 (dd, = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 12.30 (bs, 1H).
Ejemplo 1.9: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 1) Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3-trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo.
A una solución de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a[indol-1-il)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.195 mmol) en DCM (2 mi) se adicionó 1 -yodop¡rrolid¡n-2,5-diona (43.8 mg, 0.195 mmol) a 0°C y se permitió que la reacción continuara a 0°C durante 30 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 30 min, la mezcla de reacción fue diluida con DCM, se lavó con agua (3 x 10 mi), pentahidrato de tiosulfato de sodio (ac) (2 x 10 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (118 mg). LCMS m/z = 640.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.38 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92, 3.41 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.9 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70-7.7 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(ttrifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)- 9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (50.0 mg, 0.078 mmol) en THF (1 mi) en un tubo de microondas sellado de pared pesada (0.5-2.0 mi) bajo N2 se adicionó cloruro de metilcinc(ll) (2.0 M en THF, 0.055 mi, 0.109 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio(O) (3.60 mg, 7.04 pmol). La mezcla de reacción fue calentada entonces a 70°C durante 2 h, se extinguió con NaHC03 saturado y se filtro mediante filtración a vacío a través de un cojín de Celite®. El cojín de Celite® fue lavado con EtOAc (2 x 5 mi). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con NaCI saturado (1 x 10 mi), se secó sobre MgS0 y se filtró mediante filtración a vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparatoria para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (21.1 mg). LCMS m/z = 528.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.45 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.68-1.9 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 15.66, 10.11 Hz, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 2.8-2.90 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.21 Hz, 1H), .71 (d, J = 1.39 Hz, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (17.5 mg, 0.033 mmol) se adicionó a una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (4.02 mg, 0.033 mmol) en TFA (1 mi) y se agitaron a 23°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se vacío en aproximadamente 4 mi de agua helado. Un precipitado se formó y se recolectó mediante filtración a vacío. El sólido fue lavado con n-hexano (3 x 5 mi) y se secó (horno a vacío) para dar el compuesto de título como un sólido obscuro (13 mg). LC S m/z = 472.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 12.33 (bs, 1H).
Ejemplo 1.10: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 9).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo.
A una solución de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-l)acetato de ter-butilo (50.0 mg, 0.078 mmol) en THF (1 mi) en un tubo de microondas sellado de pared pesada de 2.0 mi bajo N2 se adicionó bromuro de ciclopropilcinc(ll) (solución 0.5 M en THF, 0.219 mi, 0.109 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (3.60 mg, 7.04 pmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h, se extinguió NaHC03 saturado mediante filtración a vacío a través de Celite®. La Celite® se lavó con EtOAc (2 x 5 mi). El filtrado se extrajo con EtOAc (3 x mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCI saturado (10 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron mediante filtración a vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparatoria para dar el compuesto de título como un aceite ámbar (9.2 mg). LC S m/z = 554.6 [M+H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentl-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético. 2-(7-(4-c¡clopentl-3-(tr¡f luorometil) be nciloxi )-9-c¡clopropi 1-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (9.2 mg, 0.017 mmol) en TFA (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se vació en aproximadamente 4 mi de agua helada. Un precipitado se formó y se recolectó mediante filtración de vacío. El sólido fue lavado con n-hexano (3 x 5 mi) y se secó (horno de vacío) para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (5.5 mg). LCMS m/z = 498.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.35-0.43 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.74-0.88 (m, 2H), 1.55-1.78 (m, 5H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 15.92, 3.79 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.6 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H),7.05 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.67-7.7 (m, 2H), 12.28 (bs, 1H).
Ejemplo 1.11: Preparación de un enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 8).
Una solución del 1er enantiómero obtenido durante la resolución de Compuesto 6 mediante HPLC quiral (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 6.7 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.2) (20 mg, 0.049 mmol) en DCM (0.500 mi) se enfrió a 0°C. NCS (6.60 mg, 0.949 mmol) se adicionó y se permitió que la reacción continuara a 0°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 10 mi), entonces se lavó con pentahidrato de tiosulfato de sodio (ac) (2 x 10 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró mediante filtración a vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un enantiómero de compuesto 8 como un sólido amarillo (16.7 mg). LCMS m/z = 439.8 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.17 Hz, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1 H), .76-4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), .28 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.32 (bs, 1H).
Ejemplo 1.12: Preparación de un enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 8).
A partir del 2o enantiómero obtenido durante la resolución de Compuesto 6 mediante HPLC quiral (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 9.2 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.2) (20 mg, 0.049 mmol) en una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.11, un enantiómero de compuesto 8 fue obtenido como un sólido amarillo. LCMS m/z = 439.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.7-2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.75-483 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.32 (bs, 1H).
Ejemplo 1.13: Preparación de ácido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -l)acético (Compuesto 11 ).
Paso A: Preparación de 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-23-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (50 mg, 0.078 mmol) se disolvió en THF (1.0 mi) en un tubo de microondas sellado con pared pesada (0.5-2.0 mi) bajo N2. Se adicionaron bromuro de ciclobutilcinc(ll) (0.156 mi, 0.078 mmol) y bis(tri-t-butilfosfino)paladio(O) (3.60 mg, 7.04 µ????). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h, se extinguió con NaHC03 y se filtró a través de Celite®. El filtrado se extrajo entonces con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con NaCI saturado (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante TLC preparatoria para proporcionar el compuesto de título como un aceite ámbar (17.3 mg). LCMS m/z = 568.8 [M + H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclobutil-2,3- dihidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (17.2 mg, 0.031 mmol) se adicionó a una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (3.76 mg, 0.031 mmoL) en TFA (1 mi) y se agitaron a 23°C durante 15 min en un vial de centello sellado de 20 mi. Después de 15 min, la mezcla de reacción se vació en aproximadamente 4 mi de agua helada. El producto precipitó y se recolectó mediante filtración a vacío. El sólido fue lavado con n-hexano (3 x 5 mi) y se secó (horno a vacío) para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (6.7 mg). LCMS m/z = 5.12.5 [? + ? ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53-1.72 m, 4H), 1.80-1.91 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 3H), 2.17-2.36 (m, 5H), 2.39-2.48 (m 1H), 2.63 (dd, J = 15.98, 3.98 Hz, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H).
Ejemplo 1.14: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acético (Compuesto 13).
Paso A: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (40 mg, 0.139 mmol) y 5-(clorometil)-2-ciclohexilbenzonitrilo (35.8 mg, 0.153 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se adicionó carbonato de cesio (54.4 mg, 0.167 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto de título como una espuma blanquecina (57.4 mg). LCMS m/z = 485.4 [M+H]+; H N R (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.24-1.34 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.80 (dd, J = 12.88, 1.26 Hz, 1H), 1.9 (t, J = 10.86 Hz, 4H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.99 (t, J = 3.09 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 H, 1H), 7.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.71 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.52 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol- -il)acetato de ter-butilo (51.4 mg, 0.106 mmol) se adicionó a una solución de DL-cisteína (19.87 mg, 0.159 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se vació en agua helada para formar un sólido. El sólido fue filtrado y lavado con agua para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanquecino (41.8 mg). LCMS m/z = 429.6 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19-1.31 (m, 1H), 1.32-1.55 (m, 4H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 4H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 12.00, 8.00 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.00, 8.0 Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.57 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.51· (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.21, 1.64 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 12.26 (bs, 1H).
Ejemplo 1.15: Preparación de ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -l)acético (Compuesto 4) Paso A: Preparación de 2-(7-(4-¡sobutil-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.04 g, 0.139 mmol) se disolvió en DMF (1.0 mi) y carbonato de cesio (0.045 g, 0.139 mmol) y se adicionó 4-(clorometil)-1-isobutil-2-(trifluorometil)benceno (0.035 g, 0.139 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y entonces se filtró a través de Celite®. El filtrado fue dividido entre EtOAc y agua. La capa acuosa fue extraída dos veces adicionales con EtOAc y los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto de título (58 mg). LCMS m/z = 502.6 [M+H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-¡sobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -l)acético Una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0.042 g, 0.347 mmol) en TFA (600 µ?, 7.79 mmol) se adicionó a 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.058 g, 0.116 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con hielo y agua provocando que precipitara un sólido color tostado. La mezcla acuosa fue decantada del sólido tostado y el sólido fue enjuagado con agua. El sólido fue secado bajo vacío para dar el compuesto de título (37 mg). LCMS m/z = 446.7 [ + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.53-2.82 (m, 5H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.16: Preparación de ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 17).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-cloro-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.053 g, 0.183 mmol) en DMF (1 mi) se adicionó Cs2C03 (0.071 g, 0.219 mmol) seguido por 4-(bromometil)-1-cloro-2-(trifluorometil)benceno (0.050 g, 0.183 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido blanco (0.048 g). LCMS m/z = 480.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.79 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-cloro-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético A una solución de D,L-cisteína (0.056 g, 0.460 mmol) en TFA (0.9 mi) se adicionó 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.079 g, 0.153 mmol). La reacción se agitó durante 2 h y se vació en agua helada. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración a vacío para dar el compuesto de título como un sólido. LCMS m/z = 424.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29, 7.96 H, 1H), 2.64-2.72 (m 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 12.24 (bs, 1H).
Ejemplo 1.17: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 18).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)benciloxi)-23-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A partir de 4-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.16, Paso A. LCMS m/z = 471.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 15.73, 8.27 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.59, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 H, 1H), 7.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciano-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético A partir de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.16, paso B. LCMS m/z = 415.4 [M+H]+; 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.16, 7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H).
Ejemplo 1.18: Preparación de ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trif luorometil) be nciloxi)-2,3-d i hid ro- 1 H -pirro lo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 19).
A una solución de ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trif luorometil) be nciloxi)-2,3-d i h id ro- 1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (15.0 mg, 0.036 mmol) en dioxano (1 mi) se adicionó LiOH 1 M (ac) (3.0 mi). La reacción se agitó a 50°C durante 48 h. Se adicionó HCI 1 (ac) hasta pH = 3. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico fue secado sobre MgS04 y se purificó mediante HPLC/MS preparatoria para dar el compuesto de título como un sólido (3.1 mg). LCMS m/z = 433.4 [M + H]+; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H).
Ejemplo 1.19: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopropilmetoxi)-3-(trifluormetil)benciloxi)-2,3-dihdiro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 20).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A partir de 4-(clorometil)-1 -(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.16, Paso A. LCMS m/z = 516.3 [M + H] + ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.31-0.38 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 2.13-2.2 (m, 1H), 2.53-2.59 m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.51-3.63 (m 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.75 (dd, J = (.72, 2.27 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético A una solución de 2-(7-(4-ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indo-1 -il)acetato de ter-butilo (48.4 mg, 0.094 mmol) en DCM (1 ml) se adicionó anisol (0.110 ml, 0.939 mmol) y TFA (0.209 ml, 2.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente fue removido bajo vacío. El residuo fue purificado mediante HPLC/MS preparatoria para dar el compuesto de título como un sólido (3.8 mg). LCMS m/z = 460.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.29-0.38 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 20% IPA/hexanos con 0.1% TFA Gradiente ¡socrático Flujo: 1 ml/min Detector: 280 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero; 17.1 min; 2o enantiómero: 18.8 min Ejemplo 1.20: Preparación de ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 21) Paso A: Preparación de 4-(ciclohexilmetil)-3(trifluorometil)benzoato de metilo A una solución agitada de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (238 mg, 1.0 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (51 mg, 0.10 mmol) en THF (2 mi) se adicionó bromuro de (ciclohexilmetil)cinc(ll) (6 mi, 3.00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se extinguió con solución de NaHC03 saturada y se filtró a través de Celite®. El filtrado fue extraído con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron secados y concentrados, y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (280 mg) como un aceite incoloro. LCMS m/z = 301.4. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 6H); 2.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.39 d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de (4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución agitada de 4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (280 mg, 0.93 mmol) en dioxano (8 mi) se adicionó borohidruro de litio 2 M en solución de THF (0.93 mi, 1.86 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h, se enfrió, se vació en agua, se acidificó con solución acuosa de HCL 1 M a pH 4, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con solución de NaHC03 saturada y agua, se secaron y concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (190 mg) como aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 6H), 2.7 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 y 1 .6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H).
Paso C: Preparación de 4-(clorometil)-1 -(ciclohexilmetil)-2-(trifluorometil) benceno A una solución de 4-(ciclohexilmetil)-3(trifluorometil)fenil)metanol (0.060 g, 0.220 mmol) en tolueno (2 mi) se adicionó cloruro de tionilo (1 .32 mmol). La reacción se calentó a 75°C durante 3 h y se extinguió con agua a 0°C. La mezcla fue extraída con hexanos (dos veces). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (ac), se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar el compuesto de título como un aceite (0.220 mmol). 1 H NMR (400 M Hz, CDCI3) d ppm 0.91 -1 .06 (m, 2H), 1 .12-1 .23 (m , 3H) , 1 .61 -1 .74 (m , 6H), 2.66 (d , J = 6.95 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H).
Paso D: Preparación de 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)3- (trifluorometi)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -l)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-hidroxi-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.045 g, 0.1 57 mmol) en DMA (1 mi) se adicionó Cs2C03 (0.077 g (0.235 mmol) seguido por 4-(clorometil)-1 -(ciclohexilmetil)-2-(trifluorometil)benceno (0.050 g , 0.1 72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido blanco 0.053 g). LCMS m/z = 542.5 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90-1.03 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.53-1.69 (m 6H), 2.14-2.26 (m 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-3.99 m, 1H), 4.05-4.14 (m 1H), 5.12 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.7 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)3-(triflorometi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetico A una solución de 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (50 mg, 0.092 mmol) en DCM (1 mi) se adicionó tioanisol (0.738 mmol) y TFA (1.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h. El solvente fue removido bajo vacio. El residuo fue purificado mediante HPLC/MS preparatoria para dar el compuesto de título como un sólido (26.1 mg). LCMS m/z = 486.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90-1.04 (m, 2H, 1.08-1.20 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29, 8.08 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.65-2.72 (m 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.27 (bs, 1H).
Ejemplo 1.21: Preparación de ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benciloxi)- 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acét¡co (Compuesto 22).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-metilsulfonil)benc¡loxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo A partir de 1 -(bromometil)-4-(metilsulfonil)benceno, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso B. LCMS m/z = 456.5 [M + H]*; 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 (s, 9H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.52-3.63 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 872, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético A partir de 2-(7-(4-(metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso C. LCMS m/z = 40.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.52-3.63 (m 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1h), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 12.28 (bs, 1H).
Ejemplo 1.22: Preparación de ácido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 23) Paso A: Preparación de 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo A partir de 1 -(bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benceno, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso B. LCMS m/z = 514.3 [M + H]+; 1H NMR (400 Hz, DMSO-6) d ppm 1.44 (s, 9H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.22 (d, J = (.72 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.12 (d, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético A partir de 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso C. LCMS m/z = 458.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.16-2.27 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 1H), 12.28 (bs, 1H).
Ejemplo 1.23: Preparación de ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1-il)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 24) Paso A: Preparación de 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 -M)bencilox¡)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo A partir de 1 -(4-(bromometil)fenil)-1 H-pirazol, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso B. LCMS m/z = 444.4 [ +H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.75-3.76 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazol- -il)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i I) acético A partir de 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 -i I) be nciloxi)-2,3-d ih id ro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso C. LCMS m/z = 388.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14-2.28 (m, 1H), 2.55 (dd, J =16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H).
Ejemplo 1.24: Preparación de ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 25).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato A partir de 4-(clorometil)-1 -(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso B. LCMS m/z = 530.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9H), 1.53 (bs, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.79, 8.46 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.84-4.91 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-(ciclopentilox¡)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A partir de 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.20, Paso C. LCMS m/z = 474.6 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54-1.78 (m, 6H), 1.84- 1.96 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H).
Ejemplo 1.25: Preparación de ácido 2-(7-(4-¡sopropox¡-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 28) Paso A: Preparación de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo.
A una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico (14.55 mmol) y carbonato de cesio (43.7 mmol) en DMA (60 mi) se adicionó 2-bromopropano (36.4 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, entonces salmuera, entonces se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente fue removido bajo vacío para dar el compuesto de título como un aceite amarillo claro (13.1 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.36 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.06 Hz, 6H); 4.72 (septeto, J = 6.06 Hz, 1H), 5.24 (septeto, J = 6.25 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26 (s, OH, 8.15 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.15 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol A una solución enfriada (-78°C) de 4-¡sopropox¡-3-(trifluorometil)benzoato ( 1 3.1 mmol) en DCM (85 mi) bajo nitrógeno se adicionó solución 2.0 M de LAH (1 9.0 mmol) mediante una jeringa. Se permitió que la reacción regresara a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con agua (0.95 mi) y 1 0% NaOH (ac) (1 .90 mi). La mezcla se filtró a través de celite®. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el compuesto de título como un aceite (1 1 .27 mmol). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 .27 (d , J = 6.06 Hz, 6H), 4.46 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 4.75 (septeto, J = 6.02 Hz, 1 H), 5.20 (t, J = 5.75 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.47-7.56 (m, 2H).
Paso C: Preparación de 4-(cloro-metil)-1 -isopropoxi-2-(trifluorometil) benceno A una solución de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol ( 1 1 .27 mmol) en tolueno (20 mi) se adicionó cloruro de tionilo (67.7 mmol). La reacción se agitó a 75°C durante 3 h . La mezcla se diluyó con hexanos, se lavó con ag ua (dos veces, NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente fue removido bajo vacío para dar el compuesto de título como un aceite (1 0.4 mmol). 1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 1 .29 (d, J = 6.06 Hz, 6H)¡ 4.75-4.85 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.63-7.70 (m, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A una mezcla de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol- 1-¡l)acetato de ter-butilo (1.86 mmol) y carbonato de cesio (2.8 mmol) en DMA (7.45 mi) se adicionó 4-(clorometil)-1 -isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno 1.96 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite®. El solvente fue removido bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido. LCMS m/z = 504.2 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A una solución de 2-(7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.418 g, 0.830 mmol) en dioxanos (10 mi) se adicionó una solución 1.0 M de LiOH (ac, 2.5 mi). La reacción se agitó a 70°C durante 4 y se acidificó con HCI 1M (ac) a pH 3.0. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido amarillo (137 mg). LCMS m/z = 448.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1h), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 12.28 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 10% IPA/Hexanos con 0.1% TFA Gradiente: ¡socrático Flujo: 12 ml/min Detector: 280 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero: 29.8 min; 2o enantiómero: 33.1 min Ejemplo 1.26: Preparación de 1er enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 29) A una solución del 1er enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 29.8 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.25) de ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (0.049 mmol) en DCM (0.5 mi) a 0°C se adicionó NCS (0.049 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (dos veces) y tlosulfato de sodio saturado (ac). Los orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto de título como un sólido amarillo. LCMS m/z = 482.3 [M+H]+; 1H N R (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = (8.72 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 12.35 (bs, 1H).
Ejemplo 1.27: Preparación de 2o enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(4-¡sopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 29) A partir del 2o enantiómero (describo como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 33.1 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.25 de ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 482.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) S ppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 16.48, 9.66 Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 16.48, 4.23 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.05 (bs, 1H).
Ejemplo 1.28: Preparación de ácido 2-(7-(4-¡sopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 36).
Paso A: Preparación de 2-(9-yodo-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -i I) acetato de ter-butilo (0.722 g, 1.434 mmol) en DCM (24 mi) a 0°C se adicionó NIS (1.434 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua (dos veces) y tiosulfato de sodio saturado (ac). Los orgánicos fueron secados sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto de título como un sólido café claro. LCMS m/z = 630.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92, 3.41 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.78 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 - il)acetato de ter-butilo.
A una solución de 2-(9-yodo-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.778 g, 1.236 mmol) en THF (12.3 mi) bajo nitrógeno se adicionó solución 2 M de dimetilcinc (1.854 mi, 3.71 mmol), seguido por bis(tri-t-butilfosfina)Pd(0) (0.057 g, 0.111 mmol). La reacción fue agitada durante la noche, se extinguió lentamente con NaHC03 saturada, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite®. Los orgánicos se lavaron con agua (dos veces), salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente fue removido bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido (0.366 g). LC S m/z = 518.6 [M + H] + ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil,2-3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A una solución de 2-(7-(4-isopropoxi-3- (trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.366 g, 0.707 mmol) en dioxanos se adicionó LiOH ac (3.0 mmol). La reacción se agitó a 75°C durante 16 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1M ©, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo fue triturado con hexanos para dar el compuesto de título como un sólido (0.313 g). LCMS m/z = 462.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 10% IPA/hexanos con 0.1% TFA Gradiente: ¡socrático Flujo: 10 ml/min Detector: 280 nm Tiempos de retención: 1er enantiómero: 17.6 min; 2o enantiómero: 20.7 min Ejemplo 1.29: Preparación de 1er enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 30) A partir el 1er enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 17.1 minutos para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.19) de ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 494.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.63 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.48, 4.23 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.30: Preparación de 2o enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 30) A partir del 2o enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 18.8 minutos para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.19) de ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético, el compuesto fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 494.5 [ +H]+; 1H NMR (400 MHz, ACETONITRILO-d3) d ppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.62 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.55, 4.17 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = (.40, 1.96 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.31: Preparación de ácido 2-(7-(4-(fluorometox¡)-3-(trif luorometil) be nciloxi)-2, 3-d ihid ro- 1 H -pirro lo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 31) Paso A: Preparación de 4-(fluorometoxi)3-(trifluorometil)benzoato de metilo A una mezcla enfriada (-78°C) de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2.45 g, 11.13 mmol) y carbonato de cesio (5.44 g, 16.7 mmol) en D F en un recipiente de presión se burbujeó clorofluorometano (7.00 g, 102 mmol). El recipiente fue sellado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 120 h. La reacción se filtró a través de celite®. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (4 veces), se secó sobre MgS04, se filtro y se concentró bajo vacío para dar el compuesto de título como un sólido (2.44 g). LCMS m/z = 253.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.88 (s, 3H), 5.98-6.20 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.84, 2.15 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d ppm -153.52 (s, 1F), -61.08 (s, 3F).
Paso B: Preparación de (4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol A u na solución enfriada (-78°C) de 4-(fluorometox¡)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2.44 g, 9.68 mmol) en DC bajo nitrógeno se adicionó LAH 2.0 M (4.84 mi, 9.68 mmol) mediante jeringa. La reacción se agitó durante 1 5 min . La reacción se extinguió con agua 0.484 mi) y 1 0% NaOH (0.968 mi). La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto de título como un aceite (1 .84 g). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.52 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.75 Hz, 1 H), 5.85-6.08 (d, J = 53.44 Hz, 2H) , 7.39 (d , J = 8.46 Hz, 1 H), 7.56-7.69 (m, 2H); 19F N MR (376 M Hz, DMSO-de) d ppm -151 .41 (s, 1 F), -60.26 (s, 3F).
Paso C: Preparación de 4-(clorometil)-1 -(fluorometoxi)-2-(trifluorometil) benceno (4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (1 .84 g , 8.21 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (8.09 mi, 1 1 1 mmol) y se agitó durante 3h. La reacción se captó en hexanos y se lavó con agua (dos veces), NaHC03 saturado y agua. Los orgánicos fueron secados sobre MgS0 , se filtraron y concentraron bajo vacío para dar el compuesto de título como un sólido (1 .60 g). 1 H N MR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 4.83 (s, 2H), 5.83-6.14 (d , J = 53.1 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 1 H), 7.69-7.87 (m, 2H).
Paso D: Preparación de 2-(7-(4-(fluorometox¡)-3-(trifluorometil)benci loxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acetato de ter-butilo A partir de 4-(clorometil)-1 -(fluorometoxi)-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.25, paso D. LCMS m/z = 494.6 [M+H]+; 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.49 (s, 9H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.79, 8.34 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.99 (bs, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.68-5.81 (d, J = 53.93 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = (.34, 1.77 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.77 Hz, 1H).
Paso E: Preparación de ácido 2-(7-(4-(fluorometox¡)-3(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A partir de 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluoromtil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.28, paso C. LCMS m/z = 438.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.15-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29, 7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.92-6.05 (d, J = 53.28, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H).
Ejemplo 1.32: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolof 1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 32).
A partir de ácido 2-(7-(4-(fluorometox¡)-3- (trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético, el compuesto de título fue preparado como un sólido usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 472.0 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.22-2.35 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.11, 3.98 Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 2.95-4.04 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.92-6.06 (d, J = 53.27 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H).
Ejemplo 1.33: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 1).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de metilo (0.923 g, 1.54 mmol) se disolvió en su mayoría en THF anhidro (15.4 mi) para dar una suspensión turbia, la cual fue desgasificada con N2 durante aproximadamente 15 min. Bis(tri-t-butilfosfino)Pd(0) (0.071 g, 0.139 mmol) y cloruro de metilcinc 2.0 M en THF (2.318 mi, 4.64 mmol) se adicionaron a 25°C. La mezcla de reacción se selló y calentó a 70°C para dar una suspensión obscura. Después de 2 h a 70°C, la mezcla de reacción se enfrió a 5°C, se extinguió con NaHC03 (4 mi), se agitó durante 5 min y se filtró a través de un cojín de celite. El filtrado fue diluido con MTBE, se lavó con H20 (dos veces), salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente fue evaporado a vacío para dar un sólido. El sólido se disolvió en DCM/hexanos (1:1) y se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (0.582 g) como un sólido blanco. LCMS m/z = 486.5 [ +H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.58-1.66 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 15.92, 10.11 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.79, 4.67 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.27 Hz, 1 h), 7.10 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dhidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de metilo (0.579 g, 1.192 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (10.74 mi). Se adicionó hidróxido de litio 1.0 M acuoso (3.58 mi, 3.58 mmol) se adicionó a 25°C para dar una solución ligeramente turbia. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 h y se enfrió a 5°C. El solvente fue evaporado a vacío a 25°C a un volumen de 4 mi y se adicionó ácido cítrico 0.5 M (14 mi) y MTBE (75 mi). La mezcla fue agitada. La capa orgánica fue separada, se lavó con H20 (2 x 20 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre MgS04. El solvente fue evaporado a vacío para dar el compuesto de título (0.540 g) como cristales blancos. LCMS m/z = 472.3 [? + ? ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.20-3.2 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = (.00 Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 1.2.26 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 10% IPA/hexanos con 0.1% TFA Gradiente: ¡socrático Flujo: 6 ml/min Tiempos de retención: 1er enantiómero: 21.9 min; 2o enantiómero: 25.3 min Ejemplo 1.34: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2,3-d¡hidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]lndol-1-il)acético (Compuesto 16) El 1er enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 15 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1 .7) de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (0.1 00 g, 0.219 mmol) se disolvió en DCM anhidro (2.2 mi) usando un vial de plástico. La reacción fue enfriada a 0°C y se adicionó triflato de N-fluoropiridinio (0.073 g , 0.295 mol). Se permitió que la reacción se calentara a 25°C y después 4 h fue una solución obscura. La reacción se diluyó con EtOAc (40 mi), se lavó con agua/ salmuera (2 x 10 mi), salmuera (10 mi), y se secó sobre MgSCv El solvente fue evaporado a vacío. El resido fue purificado mediante H PLC para dar el compuesto de título (0.01 1 g) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 535.5 [M + H] + ; H NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm 1 .54-1 .78 (m, 4H), 1 .79-1 .92 (m , 2H), 2.05 (dd, J = 9.92, 4.48 Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.57-2.73 (m, 2H), 3.29-3.41 (m , 1 H), 4.09-4.28 (m, 3H) , 5.1 7 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 6.25 Hz, 1 H), 7.56-7.61 (m , 1 H), 7.64-7.69 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 8.23 (td , J = 7.86, 1 .58 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 4.42 Hz, 1 H).
Ejem plo 1.35: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 15).
Paso A: Preparación de 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benci loxi)-9-etil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-]indol-1 -il)acetato de ter-butilo A una solución de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)- 9-yodo-2,3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (17 mg, 0.027 mmol) en THF (0.500 mi) en un 0.5-2.0 mi de tubo sellado de microondas de pared pesada bajo N2 se adicionó dietilcinc (0.074 mi; 0.037 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (1.223 mg, 2.393 pmol). La reacción fue calentada entonces a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se extinguió con NaHC03 saturado, se filtró mediante filtración a vacío a través de celite®, y se lavó con EtOAc (2 x 5 mi). El filtrado fue extraído entonces con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con NaCI saturado (1 x 10 mi), se secaron (MgS04) y se filtraron mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante TLC preparatoria para dar el compuesto de título (6.6 mg) como un aceite ámbar. LCMS m/z = 542.6 [M + H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3- (trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-etil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (6.6 mg, 0.012 mmol) se adicionó a una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (1.476 mg, 0.012 mmol) en TFA (1 mi). La reacción se agitó a 23°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La mezcla se vació en aproximadamente 4 mi de agua helada. El precipitado fue recolectado mediante filtración de vacío a través de un papel de fibra de vidrio, se lavó con n-hexano (3 x 5 mi), y se secó (horno de vacío) para dar el compuesto de título (0.8 mg) como un sólido color tostado. LCMS m/z = 486.3 [M + H]+; 1H N R (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.09 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.48-1.59 (m. 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H); 3.82-3.89 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, J = 9.35 Hz, 1h), 7.64 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 8.95 (bs, 1H).
Ejemplo 1.36: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a] indo 1-1 -i I) acético (Compuesto 8) Paso A: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.287 g, 1.000 mmol), carbonato de cesio (0.489 g, 1.500 mmol) y 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (0.315 g, 1.500 mmol) se captaron en DMF (2.0 mi) y se calentaron a 60°C durante 16 h en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se vació en agua y se extrajo en éter (2 x 5 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas y se lavaron con agua (3 x 5 mi), NaCI saturado (1 x 5 mi), se secaron sobre MgS04 y se filtraron mediante filtración a vacío a través de un papel de filtra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (0.301 g) como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 461 .5 [M+H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i I) acético Una solución de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0.229 g, 1 .889 mmol) en TFA (3.1 5 mi) se hizo y se adicionó a 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.290 g, 0.630 mmol) en un vial de centelleo sellado de 20 mi y se agitó a 23°C durante 15 min. Después de 1 5 min, la solución fue vaciada en agua helada y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración a vacío, se lavó con agua (2 x 5 mi) y n-Hexano (3 x 5 mi) y se secó (horno de vacío) para dar el compuesto de título (0.202 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 405.5 [M+H]+.
Paso C: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i I) acético Acido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (50 mg, 0.1 24 mmol) se disolvió en DCM ( 1 mi) y se enfrió a 0°C. NCS ( 16.51 mg, 0.1 24 mmol) se adicionó y la reacción se agitó a 0°C durante 15 min en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (2 x 10 mi), Na2S203 (ac) (2 x 1 0 mi), se secó sobre MgS04 y se filtró mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión red ucida para dar el compuesto de título (50.1 mg) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 439.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.04 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.79 (dt, J = 12.09, 6.02 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.84, 3.79 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H).
Ejemplo 1.37: Preparación de ácido 2-(2-(3,4-dietoxibencilox¡)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético (Compuesto 47) Paso A: Preparación de 2-(2-(3, 4-dietoxibenciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0.100 g, 0.366 mol), carbonato de cesio (0.179 g, 0.549 mmol) y 4-(clorometil)-1 ,2-dietoxibenceno (0.118 g, 0.549 mmol) se captaron en DMA (2 mi) y se calentaron a 60°C durante 16 h en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (0.103 g) como un sólido blanquecino. LCMS m/z = 452.3 [M+H]+.
Paso B: Preparación de ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético A una solución de 2-(2-(3, 4-dietoxibenciloxi)-6, 7,8,9-tetrah¡dropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0.100 g, 0.221 mmol) en 1,4-dioxano (4 mi) se adicionó LiOH 1.0 M (ac) (1.107 mi, 1.107 mmol). La reacción se agitó a 23°C durante 16 h en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La mezcla se vació en HCI 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron sobre MgS04, y se filtraron bajo filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título (0.0831 g) como un sólido color tostado. LCMS m/z = 424.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27-1.36 (m, 6H), 1.49 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 4H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H).
Ejemplo 1.38: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 26).
Paso A: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.576 g, 1.251 mmol) se disolvió en DMC (12.51 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y NIS (0.295 g, 1.313 mmol) se adicionó mientras que se agitaba. Después de agitar a 0°C durante 50 min, la mezcla de reacción se diluyó con MTBE (60 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi), tiosulfato de sodio 2 M (2 x 12.5 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04. El solvente fue evaporado a vacío para dar el compuesto de título como un sólido amarillo claro (0.723 g) sin purificación adicional. LCMS m/z = 587.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm 1.36 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 15.92, 9.85 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 18.60, 8.45 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.92, 3.54 Hz, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.75 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.15 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo (0.717 g, 1.223 mmol) se disolvió en THF anhidro (12.2 mi, 1.223 mmol). La solución fue desgasificada con nitrógeno durante aproximadamente 5 min usando una aguja de jeringa. Bis(tri-t-butilfosfino)Pd(0) (0.056 g, 0.110 mmol) y cloruro de metilcinc 2.0 M en THF (1.83 mi, 3.67 mmol) fueron adicionados. El recipiente de reacción fue purgado con nitrógeno, se selló y se calentó a 70°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y lentamente se adicionó NaHC03 saturado (5 mi). Después de agitar durante aproximadamente 5 min, la reacción fue diluida con EtOAc (20 mi), se filtró a través de un cojín de celite y el cojín de celite fue lavado con EtOAc (3 x 20 mi). La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 20 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS04. El solvente fue evaporado a vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un aceite (0.470 g). LCMS m/z = 475.4 [M + H] + ¡ H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 1.36 (d, J = 5.94 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 15.66, 9.22 Hz, 1H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.75 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.77 (dd, J = (.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.11 (d, J = (.72 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63-7.68 (M, 1H), 7.69 (d, J = 2.27 Hz, 1H).
Paso C: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A un matraz pre-enfriado conteniendo 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H -pirro lo[ ,2-a] indo 1-1 -il)acetato de ter-butilo (0.308 g, 0.649 mmol) se adicionó a una solución pre-enfriada de ácido D/L-2-am¡no-3-mercaptopropanoico (0.079 g, 0.649 mmol) en TFA (6.49 mi, 0.649 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 3 h a 0°C, se adicionó agua helada (65 mi). La suspensión resultante fue diluida con Et20 (130 mi). La capa orgánica fue separada, lavada con agua (2 x 30 mi), salmuera (30 mi) y se secó sobre MgS04. El solvente fue coevaporado con tolueno (25 mi) a vacío a 25°C. El residuo fue coevaporado con tolueno (20 mi) nuevamente para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM (5 mi) y se coevaporó con hexanos (25 mi) para dar el compuesto de título como un sólido gris (0.299 g). LCMS m/z = 419.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H); 2.16 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.47 (d, J = 6.69 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (dt, J = (.05, 1.91 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1h), 5.04 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: ChiralPak IA de fase normal, 250 x 20 mm ID, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 1% MeOH/DCM con 0.1% TFA Gradiente: ¡socrático Flujo: 6 ml/minuto Detector: 280 nM Tiempos de retención: 1er enantiómero: 25 min; 2o enantiómero: 28 min Ejemplo 1.39: Preparación de ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético (Compuesto 45) Paso A: Preparación de 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0.107 g, 0.391 mol) se disolvió en DMF anhidro (3.91 mi, 0.391 mmol). El carbonato de cesio (0.166 g, 0.509 mmol) se adicionó seguido por 4-(clorometil)-1 -isopropoxi-2-(trifluorometil)benceno (0.122 mi, 0.587 mmol) para dar una suspensión. La reacción fue calentada a 50°C durante 5 h. El solvente fue evaporado a vacío para dar un residuo, el cual se disolvió en EtOAc (50 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica fue lavada con agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre MgS04. El solvente fue evaporado a vacío para dar un aceite, el cual fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un aceite (0.154 g). LCMS m/z = 490.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, acetonitrilo-d3) d ppm 1.24 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H); 1.50-1.64 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 15.73, 8.02 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.66, 5.94 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 3H), 4.47 (dt, J = 12.09, 6.02 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.89 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético 2-(2-(4-¡sopropox¡-3-(trif luorometil)ben ciloxi)-6, 7,8,9-tetrah¡dropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (=.147 g, 0.3 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (4.5 mi). LiOH (1.0 M, 1.501 mi) se adicionó a 25°C para dar una solución ligeramente turbia. La reacción se calentó a 50°C durante 2h, se enfrió a 4°C y se acidificó con ácido cítrico 0.5 M (6.01 mi, 3.00 mmol). La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (2 x 10 mi), salmuera (10 mi) y se secó sobre MgS0 . El solvente fue evaporado a vacío para dar un aceite, el cual fue coevaporado con DCM y hexanos (exceso) a 25°C para dar el compuesto de título como un sólido blanquecino (147 mg). LCMS m/z = 462.1 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.83-2.20 (m, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 15.85, 5.62 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 12.16, 611 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 (d J = 9.22 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2 H), 12.27 (bs, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: ChiralPak IA de fase normal, 250 x 20 mm ID, 5 µ?? de tamaño de partícula Levigante: 30% IPA/hexanos Gradiente: ¡socrático Flujo: 6 ml/minuto Detector: 280 nM Tiempos de retención: 1 er enantiómero: 35 min; 2o enantiómero: 40 min Ejemplo 1 .40: Preparación de ácido 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]¡ndol-1 -il)acético (Compuesto 38) Paso A: Preparación de 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (0.1 50 g, 0.522 mmol), carbonato de cesio (0.255 g, 0.783 mmol) y 4-(clorometil)-1 ,2-dietoxibenceno (0.1 68 g, 0.783 mmol) se captaron en DMA (2 mi) y se calentaron a 60°C durante 16 h en un vial de centelleo sellado de 20 mi. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título ( 1 73. 1 mg).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (1 73.1 mg) se captó en dioxano (4 mi) y se adicionó LiOH acuoso 1 .0 M ( 1 .1 1 mi). La reacción se agitó a 70°C 1 6 h, y se agitó a 80°C durante unas 5 h adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en un embudo de separación conteniendo EtOAc y HCI 1 .0 M . La capa de agua fue removida y la capa de EtOAc se lavó con agua. Los orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto de título (131.4 mg). LC S m/z = 410.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28-1.34 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.93 (m, 6H), 4.95 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1h), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.02-7.06 m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.3 (bs, 1H).
Ejemplo 1.41: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético (Compuesto 41) Paso A: Preparación de 4-bromo-5-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una suspensión de 5-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (5 g, 22.81 mmol) en ácido acético (100 mi) se adicionó bromo (1.169 mi, 22.81 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido fue filtrado, se lavó con ácido acético y hexanos y se secó para dar el compuesto de título como un sólido blanco (6.8 g). LCMS m/z = 298.6 [M + H]+.
Paso B: Preparación de 5-metoxi-4-metil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una mezcla de reacción de 4-bromo-5-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (1 g, 3.35 mmol) y bis(tri-t-butilfosfino)paladio (0) (0.1 71 g, 0.335 mmol) en TH F (10 mi) se adicionó a solución 2 M de cloruro de metilcinc(l l) en TH F (5.03 m i, 10.06 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 65°C durante 2, se enfrió y se adicionó solución acuosa saturada de NaHC03. El sólido fue filtrado a través de celite y se lavó con acetato de tilo. El filtrado fue extraído con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como sólido blanco (712 mg) . LCMS m/z = 234.2 [M + H]+; 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.41 (q , J = 7.1 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7. 1 9-7.24 (m , 2H), 8.81 (s, 1 H).
Paso C: Preparación de 7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2a]indol-1 -ona A una suspensión de 5-metoxi-4-metil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (712 mg, 3.05 mmol) en tolueno ( 1 0 mi) se adicionó a una solución 1 M de KOtBu en THF (3.97 mi, 3.97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, acrilato de metilo (825 µ?, 9.1 5 mmol) se adicionó. La reacción se agitó a reflujo durante la noche y se neutralizó con solución acuosa de HCI 1 N . El sólido fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un sólido amarillo (500 mg). LCMS m/z = 216.2 [M+H]+; 1 H NMR (400 M Hz, CDCI3) d ppm 2.45 (s, 3H), 3.21 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1 H), 71 3 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
Paso D: Preparación de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -iliden)acetato de etilo A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo ( 1 .38 mi, 6.97 mmol) en DMF (2 mi) se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (29 mg, 6.97 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, entonces se adicionó 7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -ona (500 mg, 2.323 mmol) en DM F ( mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, entonces se calentó a 60°C durante 1 h, se enfrió, se vació en solución acuosa saturada de NH4CI, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron sobre Na2S04 an hidro y se concentraron . El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (361 mg). LCMS m/z = 286.2 [M + H] + .
Paso E: Preparación de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de etilo 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -liden)acetato de etilo (351 mg, .23 mmol) se disolvió en EtOAc (6 mi) y etanol (6 mi), 1 0% de paladio en carbono ( 120 mg) se adicionaron. La reacción fue desgasificada y se cargó con hidrógeno, entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido fue filtrado. El filtrado fue concentrado para dar el compuesto de título (320 mg) como un aceite sin purificación adicional. LCMS m/z = 288.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.0 y 8.6 Hz, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Paso F: Preparación de 2-(7-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de etilo A una solución agitada de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-l)acetato de etilo (320 mg, 1.114 mmol) en DCM anhidro (8 mi) se adicionó una solución 1M de tribromuro de boro en DCM (3341 µ?, 3.34 mmol) a 0°C bajo protección de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h, se neutralizó mediante adición de solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue separada y lavada con agua y se secó sobre Na2S04 anhidra. El solvente fue evaporado y el resido fue purificado mediante cromatografía de columna para dar el compuesto de título (200 mg) como un aceite amarillo claro. LCMS m/z = 274.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (t, J = 7.1 H, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.5 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Paso G: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-l)acetato de etilo A una solución de 2-(7-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo (10 mg, 0.366 mmol) en DMF (3 mi) se adicionó carbonato de cesio (155 mg, 0.476 mmol), seguido por 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (100 mg, 0.476 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 15 h y se enfrió. El sólido fue filtrado y se lavó con acetato de etilo. El solvente combinado fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna para dar el compuesto de título (130 mg) como un aceite incoloro. LCMS m/z = 447.7 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (t, J = 71 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.62-4.9 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.13 (s, 1H),6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 22 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Paso H: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ísopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -l)acético A una solución de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetato de etilo (130 mg, 0.291 mmol) en dioxano (2 mi) se adicionó a solución acuosa de LiOH 1 M (1.747 mi, 1.747 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se acidificó a pH 3 con solución acuosa de ácido cítrico 0.5 M, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para dar el compuesto de título como sólido rosa (110 mg). LCMS m/z = 419.4 [ + H]+; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.98 (M, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 22 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 pm de tamaño de partícula Levigante: 30% IPA/hexanos con 0.1% TFA Gradiente: ¡socrático Flujo: 6 ml/min Detector: 280 nm Tiempo de retención: 1er enantiómero: 22.3 min; 2o enantiómero: 25.0 min Ejemplo 1.42: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 42).
A una solución de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-diidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acético (30 mg, 0.072 mmol) en DCM (2 mi) se adicionó N-clorosuccinimida (10.1 mg, 0.075 mmol a 0°C. La reacción se agitó a esa temperatura durante 40 min, se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa de Na2S203 y agua y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado y el residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice con 5% MeOH/DCM para dar el compuesto de título como sólido beige (23 mg). LCMS m/z = 453.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 16.7, 3. Hz, 1H), 3.6-3.84 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H).
Ejemplo 1.43: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilslfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 43).
Paso A: Preparación de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibencilox¡)-9- (metilslfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indo-1 -il)acetato de ter-butilo 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (100 mg, 0.171 mmol) en NMP (2 mi) se adicionó yoduro de cobre(l) (162 mg, 0.853 mmol) y metanosulfinato de sodio (102 mg, 0.853 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125°C bajo protección de nitrógeno durante 8 h. El sólido fue filtrado y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna para dar el compuesto de título (36 mg). LCMS m/z = 539.6 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .36 (s, 9H), 1 .40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.46-2.55 (m , 1 H), 2.74 (dd, J = 1 6.0, 9.0 Hz, 1 H) , 2.88-2.98 (m 1 H), 3.12 (s, 3H), 3.08-3.14 (dd , J = 16.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.95-4.02 m, 1 H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.62-4.69 (m, 1 H), 5.03 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-¡sopropox¡benciloxi)-9-(metilsulfonl)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -¡l)acético Se disolvió D/L-cisteína (40.5 mg, 0.334 mol) en TFA ( 1 mi) y se enfrió a 0°C. La solución se adicionó a una solución de 2-(7-(3-cian-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (36 mg , 0.067 mmol) en DCM (1 mi) a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se adicionó agua, entonces se adicionó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con ag ua y salmuera, se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo fue purificado mediante H PLC preparatoria. Las fracciones combinadas fueron concentradas parcialmente a vacío y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente fue evaporado para dar el compuesto de título como sólido blanco. LCMS m/z = 483.3 [M + H]+¡ 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.46-2.55 (m, 1 H) , 2.84 (dd, J = 1.7 y 9.5 Hz, 1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 16.73.4 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.62-4.9 (m 1H), 5.04 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Ejemplo 1.44: Preparación de ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético (Compuesto 44).
Paso A: Preparación de 5-(benciloxi)-1 -(4-etoxi-4-oxobutil)-1 H-indol-2-carboxilato 5-(benciloxi)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (10 g, 33.9 mmol) se disolvió en DMF anhidro 8100 mi), la solución se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (1.80 g, 45.0 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se adicionó yoduro de tetrabutilamonio (8.50 g, 23.02 mmol) a 0°C seguido por la adición de 4-bromobutirato de etilo (7.28 mi, 50.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se adicionó NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua, salmuera y se secó sobre MgS0 anhidro. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título como un aceite ámbar (13.46 g). LCMS m/z = 410.3 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.8 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.99-7.09 (m , 2H), 7.1 3 (s, 1 H), 7. 19 (s, 1 H), 7.21 -7.35 (m 3H), 7.36-7.44 (m, 2H).
Paso B: Preparación de 2-(benciloxi)-9-hidroxi-6,7-dihidropirido[1 ,2-a]i ndol-8-carboxilato A una solución de 5-(benciloxi)-1 -(4-etoxi-4-oxobutil)-1 H-indol-2-carboxilato de etilo ( 1 g, 2.442 mmol) en TH F se adicionó una solución 1 M de KOtBu en TH F (3.1 7 mi, 3.1 7 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 2 h, se vació en solución acuosa de HCI 1 N, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron sobre Na2S0 y se concentró para dar el compuesto de título (850 mg) sin purificación adicional. LCMS m/z = 364.3 [M+H]+.
Paso C: Preparación de 2-(benciloxi)-7, 8-dihidropirido[1 ,2-a]indol-9(6H)-ona La mezcla de reacción de 2-(benciloxi)-9-hidroxi-6, 7-dihidropirido[1 ,2-a]i ndol-8-carboxilato de etilo ( 1 .22 g, 3.36 mmol) en ácido acético (36 mi) y HzO (3 mi) se calentó a 220°C durante 10 min bajo radiación de microondas. El solvente fue removido a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (780 mg) como un sólido amarillo. LCMS m/z = 292.3 [M+H]+; 1 H NM R (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.38-2.45 (m 2H), 273 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m , 2H), 7.45-7.50 (m, 2H) .
Paso D: Preparación de 2-(2-(benciloxi)-7,8-dihidropirido[1 ,2-a]indol-9(6H)-iliden)acetato de etilo A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3. 1 1 mi, 1 5.63 mmol) en DMF ( 10 mi) se adicionó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral) (625 mg, 1 5.65 mmol) a 0°C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 0 min . Se adicionó 2-(benciloxi)-7,8-dihidropirido[1 ,2-a]indol-9(6H)-ona (570 mg, 1 .956 mmol) en DMF. La reacción se calentó a 65°C durante 2 h, se enfrió, se vació en solución acuosa saturada de N H4CI y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (608 mg). LCMS m/z = 362.5 [M + H] + .
Paso E: Preparación de 2-(2-hidrox¡-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo 2-(2-(benciloxi)-7,8-dihidropirido[1 ,2-a]indol-9(6H-iliden)acetato de etilo (608 mg , 1 .682 mmol) se disolvió en THF/MeOH (1 : 1 ) (4 mi). Se adicionaron formiato de amonio (648 mg, 1 0.28 mmol) e hidróxido de paladio (20% en peso de Pd sobre carbono (60 mg) bajo protección de n itrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 5 h. El sólido fue filtrado. El filtrado fue concentrado, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (402 mg) como aceite incoloro. LCMS m/z = 274.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.61 (m 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.55 (dd, J 15.6 y 8.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1h), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.7-4.13 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H), 6.74 dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 695 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Paso F: Preparación de 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibencilox¡)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (50 mg, 0.183 mmol) y carbonato de cesio (89 mg, 0.274 mmol) en DMF (2 mi) se adicionó 5-(clorometil)2-isopropoxibenzonitrilo (46 mg, 0.22 mmol). La reacción se calentó a 75°C durante 5 h y se enfrió. El sólido fue filtrado y se lavó con acetato de etilo. El solvente combinado se evaporó y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (70 mg). LCMS m/z = 447.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8., 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8. Hz, 1h), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Paso G: Preparación de ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibeciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-l)acético A una solución de 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]idol-9-il)acetato de etilo (70 mg, 0.57 mmol) en dioxano (1 mi) se adicionó solución acuosa de LiOH 1 M (0.627 mi, 0.627 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 con solución de ácido cítrico acuosa 0.5 . El sólido rosa claro fue recolectado para dar el compuesto de título (63 mg). LC S m/z = 419.4 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.9-2.12 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.1, 8.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.1, 53 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), .22 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 µ?t? de tamaño de partícula Levigante: 30% IPA/hexanos Gradiente: ¡socrático Flujo: 2 ml/min Detector: 280 nm Tiempo de retención: 1er enantiómero: 25.1 min; 2o enantiómero: 30.7 min Ejemplo 1.45: Preparación de ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-l)acético (Compuesto 46) Paso A: Preparación de 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (Compuesto 46) A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidrop¡r¡do[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (107 mg, 0.391 mmol) y carbonato de cesio (191 mg, 0.587 mmol) en DMF (2 mi) se adicionó 4-(clorometil)-1 -ciclopentil-2-(trifluorometil)benceno (123 mg, 0.47 mmol). La reacción se calentó a 75°C durante 5 h y se enfrió. El sólido fue filtrado y se lavó con acetato de etilo. El solvente combinado fue evaporado y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (143 mg). LCMS m/z = 500.4 [M + H]+; 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92 (m 2H), 2.00-2.24 (m 5H), 2.55 (dd, J = 15.6 y 8.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.6 y 5.4 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1 y 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético A una solución de 2-(2-(4-ciclopentil-3-(triflorometil)bencilox¡)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (143 mg, 0.286 mmol) en dioxano (1.5 mi) se adicionó solución acuosa de LiOH 1 M (1.15 mi, 1.145 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h. Una porción del solvente fue removido a vacío. La mezcla restante fue diluida con agua, se acidificó con ácido cítrico acoso 0.5 M a pH 4, se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para dar el compuesto de título (105 mg). LCMS m/z = 472.3 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.54-1.66 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 5H); 2.64 (dd, J = 16.1 y 8.7 Hz, 1H),3.01 (dd, J = 16.1 y 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8 y 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
Ejemplo 1.46: Preparación de ácido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético (Compuesto 48) Paso A: Preparación de 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)bencioxi)-6,7,8,9-tetrahidopridio[1 ,2-a]indol-9-¡l)acetato de etilo A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (95 mg, 0.348 mmol) y carbonato de cesio (170 mg, 0.521 mmol) en D F (2 mi) se adicionó 1-(bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benceno (128 mg, 0.417 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a 75°C durante 15 h y se enfrió. El sólido fue filtrado y se lavó con acetato de etilo. El solvente combinado fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de titulo (145 mg). LCMS m/z = 500.2 [M + H] + ; H N R (400 MHz, CDCI3) d ppm .30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.5-1.61 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1h), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 2H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ ,2-a]indol-9-il)acético A una solución de 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (15 m, 0.29 mmol) en dioxano (1.5 mi) se adicionó solución acosa de LiOH 1 M (1.16 mi, 1.161 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 con ácido cítrico acuoso 0.5 M. El precipitado sólido fue recolectado para dar el compuesto de título (125 mg). LC S m/z = 471.8 [M+H]+; 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.55-1.65 (m 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.6 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.1,8.5 Hz, 1h), 3.00 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 2H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: Chiralcel OD de fase normal, 500 x 50 mm ID Levigante: 20% IPA/hexanos Radíente: ¡socrático Flujo: 0 ml/min Detector: 280 nm Tiempo de retención: 1er enantiómero; 29.0 min; 2o enantiómero: 40.2 min Ejemplo 1.47: Preparación de ácido 2-(2-(3-ciano-5- (trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético (Compuesto 27) Paso A: Preparación de 2-(2-(3-ciano-5- (trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo A una mezcla de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (75 mg, 0.274 mmol) y carbonato de cesío (134 mg, 0.412 mmol) en DMF (2 ml) se adicionó 3-(clorometil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (78 mg, 0.329 mmol). La reacción se calentó a 75°C durante 15 h y se enfrió. El sólido fue filtrado y se lavó con acetato de etilo. El solvente combinado fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título (108 mg). LCMS m/z = 473.6 [M + H]*; 1H NMR (400 Hz, CDCI3) d ppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.2 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.14 (s. 2H), 6.18 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8., 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
Paso B: Preparación de ácido 2-(2-(3-ciano-5-trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético A una solución de 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (108 mg, 0.229 mmol) en dioxano (1 mi) se adicionó solución acuosa de LiOH 1 M (0.914 mi, 0.914 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se diluyó con agua y se acidificó a pH 4 con ácido cítrico acuoso 0.5 M. El precipitado sólido fue recolectado para dar el compuesto de título (90 mg). LCMS m/z = 445.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.57-1.68 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.1, 8.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.85-3.93 m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (S, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: Chiralcel OD de fase normal, 500 x 50 mm ID Levigante: 45% IPA/hexanos Gradiente: ¡socrático Flujo: 60 mi /min Detector: 280 nm Tiempo de retención: 1er enantiómero: 43.1 min; 2o enantiómero: 55.2 min Ejemplo 1.48: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 37) Paso A: Preparación de 5-(clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo 2-ciclopentilbenzonitrilo (1.3 g, 7.59 mmol) se transfirió a un matraz RB de dos cuellos, equipado con un embudo de adición y entrada de nitrógeno seco. El material de inicio fue agitado y se enfrió a -22°C (baño de hielo seco/IPA). Se adicionó ácido sulfúrico (3.25 mi, 61.0 mmol) en gotas. Se adicionó 1 ,3,5-trioxano (0.877 mi, 11.39 mmol) en 3 lotes. (Los lotes fueron adicionados bastante rápidamente, uno después de otro). Casi inmediatamente, se adicionó ácido clorosulfónico (0.915 mi, 13.67 mmol) en gotas.
Entonces se permitió que la mezcla de reacción (de color café obscuro) se calentara hasta -7°C (sobre aproximadamente 15 min). Se agitó a entre 6.9°C y -5°C durante 1 .5 h. La reacción se extinguió al vaciar lentamente en agua helada. Se adicionó MTBE y la mezcla se agitó bien y se filtró a través de celite®. El lecho de celite® se lavó con MTBE y la capa de ácido acuoso fue separada. La capa de ácido fue extraída con MTB. La capa de MTBE combinada fue lavada con agua seguida por solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica fue lavada con agua hasta que los lavadores fueron neutrales a papel pH . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto de título.
Paso B: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético 5-(clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo (38.2 mg, 0.1 74 mmol), 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo (50 mg , 0. 1 74 mol) y K2C03 (36. 1 mg , 0.261 mmol) se disolvieron en DMF y se calentaron a 60°C durante 1 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y se purificó mediante H PLC. El intermediario fue aislado y disuelto en TFA (0.2M) y se adicionó D/L-cisteína. Después de 1 5 min, la mezcla fue vaciada en agua y se extrajo con DCM. El extracto orgánico fue concentrado para dar el compuesto de título. LCMS m/z = 41 5.6 [M + H]+; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.55-1 .67 (m, 2H), 1 .79-1 .78 (m, 2H), 1 .80-1 .88 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J= 16.5, 8.6 Hz, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.42 (quinteto, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (quinteto, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).
Ejemplo 1.49: Preparación de ácido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 40).
A partir de 2-(7-(3-cloro-4-(1 ,3-difluoropropan-2iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo, el compuesto de título fue preparado usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.28, Paso A y Ejemplo 1.25, Paso E. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 16.5, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.76-4.79 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =P 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = (.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
Ejemplo 1.50: Preparación de ácido 2-(7-(3-cloro-1-(1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético (Compuesto 39).
Paso A: Preparación de 3-cloro-4-(1 ,3-difluoropropan-2- iloxi)benzoato de metilo A una solución de 1 ,3-difluoropropan-2-ol (2.57 g, 26.8 mmol) en THF (35 mi) se adicionó 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo (2.00 g, 1 0.72 mmol) seguido por trifenilfosfina (7.03 g, 26.8 mmol) y DIAD (5.21 mi, 26.8 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los orgánicos fueron separados, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto de título (3.743 g) como un aceite claro. LCMS m/z = 265.1 [M + H]+.
Paso B: Preparación de ácido 3-cloro-4-( 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico A una solución de 3-cloro-4-( 1 , 3-difluoropropan-2-iloxi)benzoato de metilo (2.00 g, 7.56 mmol) en dioxano ( 15.1 1 mi) se adicionó LiOH ( 1 .0 M ac, 22.67 mi , 22.67 mmol). La reacción se agitó a 30°C durante 1 .5 h en un matraz de fondo redondo de 1 I. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en HCI 1 N. Se formó un precipitado y se filtró mediante filtración a vacío para dar el compuesto de título (1 .5 g) como un sólido blanco. LCMS m/z = 250.9 [M + H]+.
Paso C: Preparación de 2-cloro-4-(clorometil)-1 -( 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi) benceno A una solución de ácido 3-cloro-4-(1 , 3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico ( 1 .5 g, 5.99 mmol) a 0°C en un matraz de fondo redondo se adicionó borano-THF (9.88 mi de una solución 1 .0 M en THF, 9.88 mmol) lentamente durante 5 min . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min , tiempo en el cual el baño de hielo fue removido y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla fue vaciada lentamente en solución saturada de NaHC03 a 0°C y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron sobre MgS04 y se filtraron mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio. El solvente fue removido bajo presión reducida. El sólido fue disuelto en tolueno (9. 13 mi) y se adicionó cloruro de tionilo (1 .999 mi, 27.4 mmol). Después de 1 5 min, la mezcla de reacción fue vaciada en agua a 0°C y se extrajo en MTBE (2 x 100 mi). Las capas orgánicas fueron combinadas y se lavaron con solución saturada de NaHC03 (3 x 100 mi) (precaución, se emite gas), se secaron sobre MgS04 l se filtraron mediante filtración a vacío a través de un papel de fibra de vidrio y el solvente fue removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título (0.75 g). 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.51 (s, 2H), 4.60-4.70 (m , 3H), 4.75-4.79 (m, 2H), 7.06 (d , J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
Paso D: Preparación de ácido 2-(7-(3-cloro-4-(1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo y 2-cloro-4-(clorometil)-1 -( 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benceno, el compuesto de título fue preparado usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.48, Paso B. LCMS m/z = 450.1 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.75 (quinteto, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.15 (ddd, J = 9.9, 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.56-4.69 (m, 3H), 4.75-4.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = (8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.51: Preparación de ácido 2-(7-(4-metox¡-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 35).
A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-di idro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acetato de ter-butilo y 4-(clorometil)-1 -metoxi-2-(trifluorometil)benceno, se preparó el compuesto de título usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.48, Paso B. LCMS m/z = 420.1 [?+?G; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.31-2.39 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 16.3, 9.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.3, 4.4 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Ejemplo 1.52: Preparación de ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -i I) acético (Compuesto 33) A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acetato de ter-butilo y 5-(clorometil)-2-metoxibenzonitr¡lo, el compuesto de título fue preparado usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.16, Paso A & B. LCMS m/z = 377.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.28-2.37 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Resolución vía HPLC quiral Columna: columna ChiralPak IA de fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, 5 µ?? de tamaño de partícula Levigante: 30% IPA/hexanos Gradiente: ¡socrático Flujo: 12 ml/min Detector: 280 nm Tiempo de retención: 1er enantiómero: 9.6 min 2o enantiómero: 18.9 min Ejemplo 1.53: Preparación de 1er enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 34).
A partir del 1er enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 9.6 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.52 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-poirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético, el compuesto de título fue preparado usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 411.3 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.54: Preparación del 2o enantiómero de ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético (Compuesto 34) A partir del 2o enantiómero (descrito como el enantiómero aislado y teniendo el tiempo de retención de 18.9 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.52) de ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético, el compuesto de título fue preparado usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1.26. LCMS m/z = 411.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDC ) d ppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.1 3 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) .
Ejemplo 2: Ensayo de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTRF®) para medición de cAMP directa Los compuestos fueron clasificados para agonistas del receptor S 1 P1 (por ejemplo, receptor S 1 P1 humano) usando el ensayo HTRF® para medición de cAMP directa (Gabriel et al. , Assay and Drug Development Technologies, 1 : 291 -303, 2003) y células CHO-K1 recombinantes se transfectaron de manera estable con S 1 P 1 . Las células CHO-K1 fueron obtenidas a partir de ATCC® (Manassas, VA; Catálogo #CCL-61 ). Un agonista del receptor S 1 P 1 fue detectado en el ensayo HTRF® para medición de cAM P directa como un compuesto el cual disminuyó la concentración de cAMP. El ensayo HTRF® también fue usado para determinar los valores de EC50 para agonistas de receptor de S1 P1 .
Principio del ensayo: Se compró el kit de ensayo de HTRF® de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; Catálogo # 62AM4PEC). El ensayo HTRF® soportado por el kit es un inmunoensayo competitivo entre cAMP endógeno producido por las células CHO-K1 y cAMP trazador con el tinte d2. La unión de trazador es visualizada mediante un anticuerpo anti-cAMP monoclonal etiquetado con Cryptate. La señal específica (es decir, transferencia de energ ía de resonancia de fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP sin etiquetar en el estándar o m uestra.
Curva estándar: La proporción de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los estándares (0.17 a 712 nM cAMP) incluida en el ensayo fue calculada y usada para generar una curva estándar de cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante de kit. La proporción de fluorescencia de las muestras (compuesto de prueba o amortiguador de compuesto) fue calculada y usada para deducir concentraciones de cAMP respectivas por referencia a la curva estándar cAMP.
Ajuste del ensayo: El ensayo HTRF® fue realizado usando un protocolo de dos pasos esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit, en 20 µ? de volumen total por cavidad en el formato de placa de 384 cavidades (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; catálogo # 6008280). A cada una de las cavidades experimentales se transfirieron 1500 células CHO-K1 recombinantes en 5 µ? de solución salina amortiguada con fosfato conteniendo cloruro de calcio y cloruro de magnesio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; catálogo # 14040) complementado con IBMX (250 µ?) y rolipram (20 µ ) (inhibidores de fosfodiesterasa; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catálogo # I5879 y catálogo # R6520, respectivamente), seguido por el compuesto de prueba en 5 µ? de amortiguador de compuesto (PBS+ complementado con 10 µ? NKH477 (derivado de forskolina soluble en agua; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; catálogo # PKI-NKH477-010)) o 5 µ? de amortiguador de compuesto. La placa fue incubada entonces a temperatura ambiente durante 1 h. A cada cavidad se adicionaron entonces 5 µ? de conjugado cAMP-d2 en amortiguador de lisis y 5 µ? de conjugado de Cryptate en amortiguador de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante de kit. La placa fue incubada entonces adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura de ensayo: la lectura de HTRF® fue lograda usando un lector de microplaca PH ERAstar (B G LABTECH Inc. , Durham, NC) o EnVisionM R (PerkinElmer, Fremont CA).
Ciertos compuestos de la presente invención y sus valores de actividad correspondientes son mostrados en la Tabla B.
Tabla B Otros ciertos compuestos de la invención tuvieron valores de actividad que varían desde aproximadamente 1 1 pM hasta aproximadamente 6.3 nM en ensayo.
Ejemplo 3: Ensayo de Ca2+ celular/funcional para actividad de agonista en el receptor S1 P3.
Puede mostrarse que un compuesto de la invención no tiene o substancialmente no tiene actividad agonista sobre el receptor S 1 P3 al usar un ensayo una línea de células de neuroblastoma humana, la cual expresa endógenamente receptores S 1 P3 (predominantemente), S1 P2 y S1 P5, pero no receptores S1 P1 o S1 P4, con base en el análisis de m RNA (Villullas et al., J . Neurosci. Res. , 73:21 5-226, 2003). De éstos, los receptores S 1 P3 y S 1 P2 responden a agonistas, tal como S 1 P, con un aumento de calcio intracelular. Ningún o substancialmente ningún aumento de calcio intracelular en respuesta a un compuesto de prueba es indicativo del compuesto de prueba exhibiendo ninguna o substancialmente n inguna actividad agonista sobre el receptor S 1 P3. Tal ensayo puede ser realizado comercialmente, por ejemplo, por Caliper LifeSciences (Hopkinton, A).
Ensayo: Las células de neuroblastoma humanas son lavadas y resuspendidas en amortiguador fisiológico. Las células son cargadas entonces con tinte que mide el calcio intracelular. S 1 P es usado como un agonista de referencia. Después de la adición de S 1 P o un compuesto de prueba, la fluorescencia es medida a excitación de 485 nm / 525 nm de emisión cada 2 s durante al menos 60 s. El ionóforo de calcio A231 87 es adicionado entonces como un control positivo interno.
Ejemplo 4: Efecto de compuestos en el ensayo de disminución de linfocitos periféricos (PLL).
Se puede mostrar que un compuesto de la invención induce disminución de linfocitos periférica (PLL): A. Ensayo PLL de ratón.
Animales: Se alojaron ratones BALB/c machos (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) cuatro por jaula y se mantuvieron en una instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 12 h: 12 h (luces encendidas a 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Ensayo de PLL: Se les dio a los ratones una dosis oral de Compuesto 2 o vehículo de dosificación (0.5% metilcelulosa) en un volumen total de 10 ml/kg. Las muestras de sangre periférica fueron recolectadas a 5 horas post-dosis. Los ratones fueron anestesiados con isoflurano y la sangre fue recolectada vía punción cardíaca. Una cuenta celular completa (CBC), incluyendo cuenta de linfocitos, fue obtenida usando un instrumento CLL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Los resultados son presentados en la Figura 1 1 , en la cual la cuenta de linfocitos de sangre periférica (PBL) es mostrada para el grupo de 5 horas. La reducción de la cuenta de PBL mediante el compuesto de prueba en comparación con veh ículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo la actividad o induciendo la disminución de linfocitos periféricos. Es evidente a partir de la inspección de la Figura 1 1 q ue el Compuesto 2 exhibió actividad para ind ucir disminución de PBL (linfopenia) en el ratón.
B. Ensayo de PLL de rata Animales: Ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories, Hollister, CA) fueron alojadas y mantenidas en instalación controlada de humedad (40 a 60%) y temperatura 20 a 22.22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a las ratas (aproximadamente) una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Ensayo de PLL: Se les dio a las ratas una dosis intravenosa de 1 mg/kg del primer enantiómero aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante HPLC (tiempo de retención: 15 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1.3), o vehículo de dosificación (40% hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD)) en un volumen total de 1 ml/kg. Las muestras de sangre periférica fueron recolectadas a 5 h post-dosis. La sangre fue recolectada vía catéter residente. Una cuenta celular completa (CBC) incluyendo cuenta de linfocitos, fue obtenida usando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, ILI). Los resultados son presentados en la Figura 12, en los cuales la cuenta de linfocitos de sangre periférica (PBL) es mostrada para el grupo de 5 horas. La reducción de la cuenta de PBL por el compuesto de prueba en comparación con el vehículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo actividad o induciendo la disminución de linfocitos periféricos. Es evidente a partir de la inspección de la Figura 12 que el primer enantiómero aislado después de la resolución de compuesto 1 2 mediante H PLC exhibió actividad para inducir la disminución de PBL (linfopenia) en la rata.
De manera similar, se les dio a las ratas una dosis intravenosa de 1 mg/kg del segundo enantiómero aislado después de la resolución de compuestos 12 mediante H PL (tiempo de retención : 1 8 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1 .3), o vehículo de dosificación (40% de hidroxipropil-ciclodextrina (H PCD)) en un volumen total de 1 ml/kg. Las muestras de sangre periférica fueron recolectadas a 5 h post-dosis. La sangre fue recolectada vía catéter residente. Una cuenta celular completa (CBC), incluyendo cuenta de linfocitos, fue obtenida usando un instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, I L). Los resultados son presentados en la Figura 1 3, en la cual la cuenta de linfocitos de sangre periférica (PBL) es mostrada para el grupo de 5 h. La reducción de la cuenta de PBL por el compuesto de prueba en comparación con el vehículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo actividad o induciendo disminución de linfocitos periféricos. Es evidente a partir de la inspección de la Figura 1 3 que el segundo enantiómero aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante HPLC exhibió actividad para inducir la disminución de PBL (linfopenia) en la rata.
Ejemplo 5: Efecto de compuestos sobre la encefalomielitis autoi nmune experimental (EAE) Un compuesto de la invención puede mostrar tener eficacia terapéutica en esclerosis múltiple al mostrar que tiene eficacia terapéutica en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal para esclerosis múltiple. En ciertos modelos ejemplares bien establecidos, EAE es inducida en roedores mediante inyección de péptido de glicoproteína de oligodendrocito de mielina (MOG), mediante inyección de proteína básica de mielina (MBP) o mediante inyección de péptido de proteína de proteol ípido (PLP).
A. EAE inducida con MOG en ratones Animales: Ratones C57BL/6 hembras (8 a 10 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) son alojados cuatro por jaula y mantenidos en instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 1 2 h: 1 2 h (luces encendidas a 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Inducción de EAE: Los ratones son inmunizados subcutáneamente, 50 µ? por flanco trasero, con un total de 100 pg de péptido MOG35-55 emulsificado 1 : 1 con auxiliar de Freund completo conteniendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis muerto con calor. Los ratones también reciben 200 ng de toxina pertussis intraperitonealmente en el día de inmunización y 48 h después.
Calificación clínica: La severidad de síntomas de enfermedad es calificada como sigue (en orden creciente de severidad): 0 = normal; 1 = debilidad de cojera de cola O miembro trasero; 2 = debilidad de cojera de cola Y miembro / debilidad de 2 o más miembros; 3 = severa debilidad de miembro o parálisis de miembro sencillo; 4 = parálisis de 2 o más miembros; 5 = muerte.
Tratamiento de medicamento: Los ratones son dosificados oralmente, con veh ículo o un compuesto de prueba, una vez al día desde el día 3 hasta el día 21 . El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 1 0 mg/kg o 30 mg/kg. Los ratones son pesados diariamente. Los ratones son monitoreados diariamente desde el d ía 7 hacia adelante para síntomas de enfermedad. Después de la última dosis en el día 21 , la progresión de enfermedad es monitoreada diariamente durante 2 semanas más. La reducción de la severidad de síntomas de enfermedad por el compuesto de prueba en comparación con vehículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo eficacia terapéutica en EAE.
B. EAE inducida por PLP en ratones Animales: Ratones SJL/J hembras (8 a 1 0 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) son alojados cuatro por jaula y mantenidos en una instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Tekiad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Inducción de EAE: Los ratones son inmunizados subcutáneamente con 100 µg ???139.151 emulsificado 1:1 con auxiliar de Freund completo conteniendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis muerto con calor. Los ratones también reciben 200 nm de toxina pertussis intravenosamente en el día de la inmunización.
Calificación clínica: La severidad de síntomas de enfermedad es calificada como sigue (en orden creciente de severidad): 0 = normal; 1 = debilidad de cojera de cola O miembro trasero; 2 = debilidad de cojera de cola Y miembro / debilidad de 2 o más miembros; 3 = severa debilidad de miembro o parálisis de miembro sencillo; 4 = parálisis de 2 o más miembros; 5 = muerte.
Tratamiento de medicamento: Los ratones son dosificados oralmente, con vehículo o un compuesto de prueba, una vez al día desde el día 3 hasta el día 21. El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. Los ratones son pesados diariamente. Los ratones son monitoreados diariamente desde el día 7 hacia adelante para síntomas de enfermedad. Después de la última dosis en el día 21, la progresión de enfermedad es monitoreada diariamente durante 2 semanas más.
C. EAE inducido por MBP en ratas Animales: Ratas Lewis macho (325-375 g al inicio del estudio) (Harían, San Diego, CA) son alojadas dos por jaula y mantenidas en una instalación de humedad controlada (30 a 70%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad Western Res., Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas. Durante el estudio, las ratas son pesadas diariamente antes de la calificación clínica a 11 am.
Inducción de EAE: Proteína básica de mielina (MBP; conejillo de Indias) es disuelta en solución salina estéril a una concentración de 1 mg/ml y entonces emulsificada 1:1 con auxiliar de Freund completo (1 mg/ml). 50 µ? de esta emulsión son administrados mediante inyección intraplantar (ipl) en ambas patas traseras de cada rata, para un volumen inyectado total de 100 µ? por rata y una dosis total de 50 pg de MBP por rata.
Calificación clínica: La severidad de síntomas de enfermedad es calificada como sigue diariamente después del pesado corporal y antes de la dosificación de medicamento. La severidad de síntomas de enfermedad es calificada como sigue (en orden creciente de severidad): 0 = normal; 1 = debilidad de cojera de cola O miembro trasero; 2 = debilidad de cojera de cola Y miembro / debilidad de 2 o más miembros; 3 = severa debilidad de miembro o parálisis de miembro sencillo; 4 = parálisis de 2 o más miembros; 5 = muerte.
Tratamiento de medicamento: Los ratas son dosificadas oralmente, con veh ículo o un compuesto de prueba, por la duración del estudio. El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg , 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg . La reducción de la severidad de los síntomas de enfermedad por el compuesto de prueba en comparación con veh ículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo la eficacia terapéutica en EAE.
Ejemplo 6: Efecto de compuestos de diabetes tipo I.
Un compuesto de la invención puede ser mostrado para tener eficacia terapéutica en diabetes tipo I usando un modelo animal para diabetes tipo I, tal como diabetes tipo I inducida por ciclofosfamida en ratones.
Animales: Mediciones de glucosa en sangre de línea de base de ratones NOD/Ltj hembra de 9-1 0 semanas de edad (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para asegurar que son normoglicémicos (glucosa en sangre es 80-120 mg/dl) antes de la iniciación del experimento. La glucosa en sangre es medida a partir de sangrados de cola usando un medidor OneTouch® Ultra® y tiras de prueba (LifeScan, Milpitas, CA).
I nducción de ciclofosfamida de diabetes tipo I : En el d ía 0 y día 14 los ratones NOD normoglicémicos son inyectados intraperitonealmente con 4 mg de monohidrato de ciclofosfamida (200 mg/kg) disuelto en 0.9% de solución salina. Si los ratones son diabéticos (la glucosa en sangre es >250 mg/dl), no se les da una dosis de refuerzo de ciclofosfamida en el d ía 14.
Tratamiento de medicamento: Los ratones son dosificados oralmente, con veh ículo o compuesto de prueba, una vez al día desde el día 0 hasta el d ía 25. Los compuestos son suspendidos en vehículo de 0.5% metilcelulosa usando un sonicador para asegurar una suspensión uniforme. Los ratones son pesados dos veces a la semana y son dosificados de acuerdo con el peso. El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificada a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg. La glucosa en sangre es medida dos veces a la semana. Después de que la dosificación es completada en el d ía 25, los ratones continúan siendo monitoreados y mediciones de glucosa en sangre son tomadas una vez a la semana durante 3 semanas. La promoción de normoglicemia mediante el compuesto de prueba en comparación con vehículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo eficacia terapéutica en diabetes tipo I.
Ejemplo 7: Supervivencia de aloinjerto Puede mostrarse que un compuesto de la invención tiene eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia de aloinjerto al mostrar que tiene eficacia terapéutica para prolongar, por ejemplo, superviviencia de aloinjerto de piel en un modelo animal.
Animales: Ratones Balbc/J hembra (6 a 7 semanas de edad al inicio del estudio (Jackson Laboratory, Bar Harbor, M E) son alojados cuatro por jaula y mantenidos en una instalación de humedad controlada (30 a 70%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 1 2 h : 12 h (luces encendidas a 6: 30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Ratones C57BL/6 hembra (8 a 10 semanas de edad al inicio del estudio) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) son alojados y mantenidos de manera similar. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Aloinjerto de piel: Ratones Balbc/J y C57BL/6 son usados como donadores y receptores, respectivamente, en un modelo de transplante de aloinjerto de piel. Ratones Balbc/J donadores son anestesiados y áreas de espesor completo de 0.5 cm de diámetro de piel abdomi nal son removidas quirúrgicamente. Injertos de piel recolectados de los ratones Balbc/J son suturados sobre el dorso de los ratones C57BL/6 receptores anestesiados. Los aloinjertos suturados son cubiertos con gasa Vaseline y venda Bolster durante 7 días. Los ratones aloinjertados son divididos en 8 grupos de 8 ratones cada uno.
Calificación clínica: Los aloinjertos de piel son inspeccionados e imágenes digitales registradas diariamente hasta el rechazo, lo cual es definido como el primer día en el cual más de 80% del injerto es necrótico. El análisis histológico del injerto rechazado es realizado en hematoxilina y eosina secciones manchadas con (H&E). En un estudio relacionado opcional, en el d ía 5 post-trasplante, linfocitos aislados de los nódulos linfáticos periféricos y bazo son contados y caracterizados para marcadores de activación (por ejemplo, marcadores de activación de células T) mediante citometría de flujo. También en el d ía 5, los injertos son removidos de los receptores trasplantados, cortados en pequeños fragmentos, digeridos con colagenasa y sedimentados sobre Ficoll-Paque (Pharmacia Biotechn, Upssala, Suecia) para aislar linfocitos infiltradores de injerto, los cuales son contados y caracterizados para marcadores de activación (por ejemplo, marcadores de activación de células T) mediante citometría de flujo. Análisis histológico del injerto en el día 5 puede ser realizado sobre secciones manchadas con hematoxilina y eosina (H&E).
Tratamiento de medicamento: Los ratones son dosificados oralmente, con veh ículo o compuesto de prueba , una vez al d ía desde el día de trasplante hasta el final del estudio, por ejemplo, hasta el día 14, 21 o 28. El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 1 0 mg/kg o 30 mg/kg. El retraso de tiempo de rechazo del aloinjerto de piel mediante el compuesto de prueba en comparación con vehículo es indicativo del compuesto de prueba exhibiendo eficacia terapéutica para prolongar la supervivencia de aloinjerto de piel.
Ejemplo 8: Efecto de compuestos sobre colitis Puede mostrarse que un compuesto de la invención tiene eficacia terapéutica en colitis usando un modelo animal para colitis.
Los modelos animales adecuados son conocidos en la técnica (Boismenu et al. , J . Leukoc. Biol. , 67:267-278, 2000). Un primer modelo animal ejemplar para colitis es colitis inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS), la cual presente hallazgos clínicos e histopatológicos que se asemejan a aquéllos en la enfermedad de Crohn (Neurath et al. , J . Exp. Med. , 1 82: 1281 -1290, 1 995; Boismenu et al. , J. Leukoc. Biol. , 67:267-278, 2000). U n segundo modelo animal ejemplar para colitis es colitis inducida por dextrano sulfato sodio (DSS), la cual presenta hallazgos clínicos e histopatológicos que se asemejan a aquéllos en la colitis ulcerativa (Okayasu et al. , Gastroenterology, 98:69-402, 1990; Boismenu et al. , J. Leukoc. Biol, 67:267-278, 2000). Los compuestos pueden ser probados comercialmente por eficacia en al menos colitis inducida con DSS y colitis ind ucida con TN BS, por ejemplo, por el Jackson Laboratory (Bar Harbor, M E).
A. Modelo de ratón para colitis An imales: ratones BALB/c machos (6 semanas de edad al inicio del estudio (Jackson Laboratory, Bar Harbor, M E) son alojados cuatro por jaula y mantenidos en una instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 1 2 h: 1 2 h (luces encendidas a 6: 30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a los ratones una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Inducción de TNBS de colitis: Los ratones son pesados para pesos corporales de línea de base y se hacen ayunar posteriormente ese día comenzando a 6:15 pm justo antes de que se apaguen las luces (día 0). Los pesos corporales son tomados nuevamente a la mañana siguiente (día 1) a aproximadamente 7:30 am. Los ratones son anestesiados con isoflurano antes la inducción de la colitis. La colitis es inducida en los ratones mediante inyección intracolónica de aproximadamente 150 mg/kg TNBS en 50% de etanol (en un volumen de 150 µ?) usando una aguja de intubación (22 g, 1.5 in) insertada completamente en el ano con el ratón sostenido por la cola en una posición vertical. El ratón es sostenido verticalmente durante 3 segundos adicionales para permitir una absorción profunda y minimizar la fuga, después de lo cual el ratón es regresado a su jaula. Los ratones son alimentados entonces, siguiendo las precedentes aproximadamente 14 horas de ayuno. Cada mañana posterior, los ratones son pesados. En experimentos de control, los ratones reciben 50% de etanol solo usando el mismo protocolo.
Tratamiento de medicamento: El tratamiento de medicamento comienza el día 2. Los ratones son dosificados oralmente, con vehículo o un compuesto de prueba, una vez al día desde el día 2 hasta la conclusión del experimento en, por ejemplo, el día 7, 14 o 21. El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Calificación clínica: Sobre la conclusión del experimento, los colones son extraídos y medidos. Los ratones son sometidos a eutanasia con C02 y el colon es removido del ano al ciego. El colon cortado es medido por longitud entera, longitud del ano al extremo del área inflamada y longitud del área inflamada (afectada). Después de las mediciones, el colon es limpiado de excremento al lavar a chorro con solución salina y entonces abrir para limpiar más profundamente. El colon es pesado entonces y conservado en formalina amortiguada neutral (NBF; 10% formalina, pH 6.7-7.0). El tejido de colon es incrustado en parafina y procesado por secciones manchadas con hematoxilina y eosina (H & E). La severidad de síntomas de enfermedad es calificada histológicamente a partir de las secciones manchadas como sigue: 0 = sin evidencia de inflamación; 1 = bajo nivel de infiltración de leucocitos con infiltración observada en < 1 0% de campos de alto poder Y sin cambios estructurales; 2 = infiltración de leucocitos moderada con infiltración vista en 1 0% a 25% de campos de alto poder Y alargamiento clave Y espesamiento de pared de intestino que no se extiende más allá de la capa de mucosa Y sin ulceraciones; 3 = alto nivel de infiltración de leucocitos vista en 25% a 50% de campos de alto poder Y alargamiento clave E infiltración más allá de la capa de mucosa Y espesamiento de la pared de intestino Y ulceraciones superficiales; 4 = grado marcado de infiltración de leucocitos transmurales observada en >50% de campos de alto poder Y claves alargadas y distorsionadas Y espesamiento de pared intestinal Y ulceraciones extensas. La reducción de la severidad de los síntomas de enfermedad por el compuesto de prueba en comparación con veh ículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo eficacia terapéutica en colitis.
B. Modelo de rata para colitis Animales: Ratas Wistar macho ( 1 75-200 g a inicio del estudio (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) son alojadas dos por jaula y mantenidas en instalación de humedad controlada (40 a 60%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 1 2 h: 1 2 h (luces encendidas a 6: 30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a las ratas una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Inducción de TNBS de colitis: Las ratas son pesadas para pesos corporales de línea de base y se hacen ayunar posteriormente ese d ía comenzando a 6: 15 pm justo antes de que se apaguen las luces (día 0). Los pesos corporales son tomados n uevamente a la mañana siguiente (d ía 1 ) a aproximadamente 7: 30 am . Las ratas son anestesiadas con isoflurano antes la inducción de la colitis. La colitis es inducida en las ratas mediante inyección i ntracolónica de aproximadamente 60 mg/kg TNBS en 50% de etanol (en un volumen de 500 µ?) usando una aguja de intubación fabricada (catéter umbilical 7.5 Fr y eje de 14 g) insertada 8 cm en el ano con la rata sostenida por la cola en una posición vertical. La rata es sostenida verticalmente durante 30 segundos adicionales para permitir una absorción profunda y minimizar la fuga, después de lo cual la rata es regresada a su jaula. Las ratas son alimentadas entonces, siguiendo las precedentes aproximadamente 14 horas de ayuno. Cada mañana posterior, las ratas son pesadas. En experimentos de control, los ratones reciben 50% de etanol solo usando el mismo protocolo.
Tratamiento de medicamento: El tratamiento de medicamento comienza el día 2. Las ratas son dosificadas oralmente, con veh ículo o un compuesto de prueba, una vez al día desde el d ía 2 hasta la conclusión del experimento en, por ejemplo, el día 7, 14 o 21 . El volumen de dosificación es 5 ml/kg. El compuesto de prueba es dosificado a, por ejemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg , 10 mg/kg o 30 mg/kg.
Calificación clínica: Sobre la conclusión del experimento, los colones son extraídos y medidos. Las ratas son sometidas a eutanasia con C02 y el colon es removido del ano al ciego. El colon cortado es medido por longitud entera, longitud del ano al extremo del área inflamada y longitud del área inflamada (afectada). Después de las mediciones, el colon es limpiado de excremento al lavar a chorro con solución salina y entonces abrir para limpiar más profundamente. El colon es pesado entonces y conservado en formalina amortiguada neutral (NBF; 10% formalina, pH 6.7-7.0). El tejido de colon es incrustado en parafina y procesado por secciones manchadas con hematoxilina y eosina (H & E). La severidad de síntomas de enfermedad es calificada histológicamente a partir de las secciones manchadas como sigue: 0 = sin evidencia de inflamación; 1 = bajo nivel de infiltración de leucocitos con infiltración observada en < 1 0% de campos de alto poder Y sin cambios estructurales; 2 = infiltración de leucocitos moderada con infiltración vista en 1 0% a 25% de campos de alto poder Y alargamiento clave Y espesamiento de pared de intestino que no se extiende más allá de la capa de mucosa Y sin ulceraciones; 3 = alto nivel de infiltración de leucocitos vista en 25% a 50% de campos de alto poder Y alargamiento clave E infiltración más allá de la capa de mucosa Y espesamiento de la pared de intestino Y ulceraciones superficiales; 4 = grado marcado de infiltración de leucocitos transmurales observada en >50% de campos de alto poder Y claves alargadas y distorsionadas Y espesamiento de pared intestinal Y ulceraciones extensas. La reducción de la severidad de los síntomas de enfermedad por el compuesto de prueba en comparación con vehículo es indicativa del compuesto de prueba exhibiendo eficacia terapéutica en colitis.
Ejemplo 9: Efectos de compuestos sobre telemetría card íaca en la rata Animales: ratas Sprague-Dawley macho (250-300 g al momento de cirugía) son implantadas por Charles River Laboratories (Wilmington, MA) con dispositivos transmisores cardíacos (Data Sciences PhysioTel C50-PXT) en el espacio peritoneal, con un catéter sensor de presión en la aorta descendente. Se permitió que las ratas se recuperaran una semana. Las ratas son alojadas en jaulas individuales y mantenidas en una i nstalación de humedad controlada (30 a 70%) y temperatura controlada (20 a 22°C (68 a 72°F)) en un ciclo de luz/obscuridad de 1 2 h: 1 2 h (luces encendidas a 7:00 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) y agua. Se permitió a las ratas una semana de habituación a la instalación animal antes de las pruebas.
Medición de parámetros cardiovasculares: Los dispositivos transmisores implantados transmiten mediciones continuas de presión sanguínea (sistólica, diastólica, arterial promedio, pulso), ritmo cardíaco, temperatura corporal y actividad motora en animales conscientes que se mueven libremente. Estos datos son transmitidos vía radiofrecuencia a una computadora guarda los datos en promedios de 1 min usando el programa de cómputo DataSciences ART. El registro de telemetría tiene lugar sobre un periodo de 21 h, iniciando en la tarde y continuando hasta 9:00 am del siguiente día. U n máximo de ocho ratas son probadas a la vez y las mismas ocho ratas son utilizadas para todos los grupos de tratamiento en un d iseño dentro del sujeto.
Tratamiento de medicamento: Las ratas son inyectadas oralmente con vehículo o compuesto a 1 :00 pm . Un estudio completo (vehículo + 3 dosis) requiere cuatro sesiones de prueba separadas, las cuales ocurren en Lunes-Martes y Jueves-Viernes. Durante cada una de las sesiones de prueba, las ocho ratas son divididas en cuatro grupos de tratamiento de manera que cada grupo comprende N = 2 para cada sesión dada. Las ratas son re-probadas en sesiones de prueba subsecuentes en un diseño cruzado, de manera que al final de las cuatro sesiones, todos los animales recibieron todos los tratamiento en un orden pseudo-aleatorio y cada grupo comprende N = 8.
Ensayo de bradicardia ejemplar: Se contempla expresamente que las ratas pueden ser usadas para mostrar que un compuesto de la invención no tiene o substancíalmente no tiene actividad de bradicardia. A manera de ilustración y no limitación, las ratas son administradas con vehículo o un compuesto de prueba y el ritmo cardíaco es medido entonces sobre un periodo de 1 20 min. Ninguna o substancíalmente ninguna reducción de ritmo card íaco en respuesta al compuesto de prueba en comparación con veh ículo es indicativo del compuesto de prueba exhibiendo ninguna o substancíalmente ninguna actividad de bradicardia.
Ejem plo 10: Efecto de compuestos sobre artritis Ratas Lewis hembra fueron usadas en este estudio. Los animales aclimatados fueron anestesiados con isoflurano y se les dio la primera inyección de colágeno (d ía 0). En el día 6, fueron anestesiadas nuevamente para la segunda inyección de colágeno. El colágeno fue preparado al hacer una solución de 4 mg/ml en ácido acético 0.01 N. Volúmenes iguales de colágeno y auxiliar de Freund incompleto fueron emulsificados mezclando a mano hasta que una perla de este material mantuvo su forma cuando fue colocada en agua. Cada animal recibió 300 µ? de la mezcla cada vez, esparcida sobre 3 sitios subcutáneos en la espalda.
Tratamiento (p.o. , q.d. , 5 ml/kg de volumen de dosificación) comenzó en el día 0 y se continuó a través del día 16 con vehículo o compuestos dados a intervalos de 24 h. Las ratas fueron pesadas en los días 0, 3, 6 y 9 a 17 y se tomaron mediciones de calibrador de los tobillos tomadas en los días 9 a 17.
El segundo enantiómero aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante H PLC (tiempo de retención: 18 min para las condiciones reportadas en el Ejemplo 1 .3) , fue dosificado a 0.3, 1 y 3 mg/kg. Es evidente a partir de la inspección de la Figura 14 que el segundo enantiómero aislado después de la resolución de compuesto 12 mediante H PLC exhibió actividad para reducir el diámetro de tobillo promedio en la rata. Una reducción en el diámetro de tobillo promedio en el animal tratado comparado con vehículo sobre animales tratados es una indicación de que el compuesto 12 exhibe eficacia terapéutica en el ensayo de artritis inducida con colágeno.
Aquéllos expertos en la técnica reconocerán que varias modificaciones, adiciones, substituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos expuestas en la presente pueden hacerse sin apartarse del espíritu de la invención y son considerados, por lo tanto, dentro del alcance de la invención. Todos los documentos referidos antes, incluyendo, pero no limitado a, publicaciones impresas y solicitudes de patente provisionales y regulares, son incorporados en la presente por referencia en su totalidad.

Claims (68)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N O CR1; Z es N o CR4; W es N o CR5; Ra es H o d-C6 alquilo; R\ R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalquilo, d-C6 haloalcoxi, d-C6 haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho d-C6 alquilo y C,-C6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, d-C6 alquilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, d-Ce haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde m es 1 .
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde m es 2.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1 .
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ra es H .
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Y es CR1.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 es H o d-C6 haloalquilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 es H.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , C^-C6 alcoxi, ciano, Ci-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo, C-¡-C6 haloalquilo y halógeno.
1 0. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo.
1 1 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, C -C6 alcoxi, C Cg alquilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, ?!-06 haloalcoxi y halógeno, en donde dicho Ci-Ce alquilo y d-C6 alcoxi son cada uno substituidos opcionalmente con un grupo C3-C7 cicloalquilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentil , ciclopropilmetoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi , fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo.
1 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Z es CR4.
1 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciano, C^-Ce haloalquilo y C,-C6 haloalcoxi.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R4 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciano, trifluorometoxí y trifluorometilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R4 es H o ciano.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde W es CR5.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , Ci-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, C^-Ce haloalquilo, halógeno, heteroarilo y heterociclilo.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , C!-Ce alquilo, C^-C6 alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halógeno y heteroarilo.
21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluoro, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de compuestos de Fórmula ( la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1 ; Z es N o CR4; W es N o CR5; R1 es H; R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, C^Ce haloalcoxi y d-C6 haloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, ?!-06 alcoxi, Ci-C6 alquilo y C3-C7 cicloalquilo; R4 es H o ciano; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, y halógeno.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de Fórmula (la) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: en donde: m es 1 o 2; n es 1 o 2; Y es N o CR1; Z es N o CR5; W es N o CR5; R1 es H; R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; R4 es H o ciano; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de compuestos de Fórmula (Ij) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: en donde: m es 1 o 2; R1 es H o Ci-C6 haloalquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C6 alcoxi, ciano, C -C5 haloalcoxi, (-?-06 haloalquilo, Ci-C6 haloalquilo y halógeno; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, C -C6 alcoxi, Ci-Ce alquilo, C^-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C^-C6 haloalcoxi, y halógeno, en donde dicho C^Ce alquilo y C^-C6 alcoxi son cada uno opcionalmente substituidos con un grupo C3-C7 cicloalquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciano, haloalquilo y C -Ce haloalcoxi; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , C^ -Cs alquilo, Ci-C6 alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halógeno y heteroarilo.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de compuestos de Fórmula ( Ij) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: en donde: m es 1 o 2; R1 es H o trifluorometilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H , cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi y metilsulfonilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste de H , ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H , bromo, cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, fluoro, yodo, metilo, metilsulfonilo y piridin-2-ilo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de compuestos de Fórmula ( Im) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: (Im) en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, Ci-Ce haloalcoxi y C^-Ce haloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-Ce alcoxi, Ci-C6 alquilo y C3-C7 cicloalquilo; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y halógeno.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de Fórmula (Im) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: (Im) en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo e isopropoxi; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, bromo, cloro, cicle-butilo, ciclopropilo, fluoro, yodo y metilo.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-fluoro-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] ido 1-1 -i I) acético; ácido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-yodo-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)- 2,3-dihidro-l H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; y ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]pirrolo[1 ,2-a]imidazol-3-il)acético.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado de los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido 2-( 7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) be nciloxi)-9-eti 1-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-(piridin-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 , 2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético¡ ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-metilsulfonil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2- a]indol-1 -il)acét¡co; ácido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 -il)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro- 1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a] indo 1-1 il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benci loxi)-2, 3-dih¡dro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H- pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(4-¡sopropoxi-3-(trifluoromet¡l) be nciloxi)-9-met¡ 1-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acét¡co; ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3,4-dietoxibenciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3-cloro-4-( 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1 , 3-difluoropropan-2-iloxi)benciloxi)-2, 3-dihidro-1 H-poirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-8-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético; ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 , 2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trif luorometil)benciloxi)-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenciloxi)-6, 7,8, 9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(3, 5-bis(trifluorometil)benciloxi)-6, 7,8, 9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; y ácido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benciloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético.
31 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde la estereoquímica para el carbono de anillo C( 1 ) de dicho compuesto es R.
32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde la estereoqu ímica para el carbono de anillo C( 1 ) de dicho compuesto es S.
33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (f?)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (f?)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifl uorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-p¡rrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
41 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihdro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (/=?)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del siguiente compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos del mismo: ácido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benciloxi)-9-metil-2, 3-dihidro-1 H-pirrolo[1 ,2-a]indol-1 -il)acético.
45. U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 y un portador farmacéuticamente aceptable.
46. U n método para tratar un desorden asociado con receptor S 1 P1 en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45.
47. U n método para tratar un desorden asociado con receptor S 1 P1 en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicho desorden es seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I , nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquemia miocard íaca y acné.
48. Un método para tratar un desorden en u n individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicho desorden es seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
49. Un método para tratar una enfermedad o desorden mediado por linfocitos en un individuo q ue comprende administrar a dicho individuo en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45.
50. Un método para tratar una enfermedad o desorden autoinmune en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45.
51 . Un método para tratar una enfermedad o desorden inflamatorio en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45.
52. Un método para tratar una infección o enfermedad microbiana o viral en un individuo comprendiendo administrar a dicho individuo en necesidad de lo mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 45.
53. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, en la fabricación de u n medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S1 P1 .
54. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I , nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquemia miocard íaca y acné.
55. El uso de un compuesto seleccionado de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
56. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden mediado por linfocitos.
57. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden autoinmune.
58. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o desorden inflamatorio.
59. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o infección microbiana o viral.
60. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
61 . U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P1 .
62. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S 1 P 1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I , nefropatía hipertensa, glomeruloesclerosis, lesión de reperfusión de isquem ia miocardíaca y acné.
63. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de un desorden asociado con receptor S1 P1 seleccionado del grupo que consiste de psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn , rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa, diabetes tipo I y acné.
64. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden mediado por linfocitos.
65. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden autoinmune.
66. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o desorden inflamatorio.
67. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para uso en un método para el tratamiento de una infección o enfermedad microbiana o viral.
68. U n proceso para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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