JP2012501327A - 自己免疫障害および免疫性障害の治療において有用なs1p1受容体のアゴニストとしての置換三環式酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、例えば、S1P1受容体のアゴニストとして、有用な薬理学的特性を示す、式(I)の特定の置換三環式酸誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。また本発明の化合物を含む医薬組成物、並びにS1P1関連障害、例えば、乾癬、慢性関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、ざ瘡、心筋虚血再灌流障害、高血圧性腎症、糸球体硬化症、胃炎、多発筋炎、甲状腺炎、白斑、肝炎、胆汁性肝硬変、細菌感染及び関連疾患、ウイルス感染及び関連疾患、リンパ球により媒介される疾患及び障害、自己免疫疾患、炎症性疾患並びに癌の治療において本発明の化合物及び組成物を用いる方法を本発明により提供する。
Description
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
Raは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R1、R2、R3及びR4は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。]
本発明の一態様は、以下の式(Ia)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1、R2、R3及びR4は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R5は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン及びヘテロシクリルからなる群から選択される。]
本発明は、例えば、白血球輸送を調節すること、二次リンパ組織におけるリンパ球を隔離すること、及び/又は血管の完全性を高めることによって少なくとも免疫抑制、抗炎症及び/又は止血活性を有するS1P1受容体アゴニストである化合物を包含する。
明確さ及び一貫性の目的のために、以下の定義を本特許文書を通して用いるものとする。
(1)疾患を予防すること、例えば、疾患、状態又は障害の素因を有する可能性があるが、病状又は疾患の症候を未だ経験又は示さない個体における疾患、状態又は障害を予防すること;
(2)疾患を抑制すること、例えば、病状又は疾患、状態若しくは障害の症候を経験又は示している個体における疾患、状態又は障害を抑制すること(すなわち、病状及び/又は症候のさらなる進行を停止させること);並びに
(3)疾患を改善すること、例えば、病状又は疾患、状態若しくは障害の症候を経験又は示している個体における疾患、状態又は障害を改善すること(すなわち、病状及び/又は症候を逆転させること)。
「C1〜C6アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書で定義したC1〜C6アルキル遊離基を意味するものとする。いくつかの実施形態は、1〜5個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1〜4個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1〜3個の炭素であり、いくつかの実施形態は、1個又は2個の炭素である。例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどを含む。
本発明の一態様は、以下の式(I)の特定の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
m、n、Ra、R2、R3、W、Y及びZは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有する。]
本発明の一態様は、以下の式(Ia)の化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1、R2、R3及びR4は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R5は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン及びヘテロシクリルからなる群から選択される。]
本発明が、化合物、化合物の溶媒和物及び/又は水和物、化合物の薬学的に許容される塩、並びに化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物及び/又は水和物を含み、該化合物は、本明細書で述べた通りであることは理解される。
いくつかの実施形態において、nは1である。
変数Y、Z及びW
いくつかの実施形態において、Yは、N又はCR1であり、Zは、N又はCR4であり、Wは、N又はCR5である。
いくつかの実施形態において、Raは、H又はC1〜C6アルキルである。
いくつかの実施形態において、R1は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、R4は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている。
いくつかの実施形態において、R5は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ia)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する[式中、
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル及びC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ia)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
[式中、
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Ij)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
mは、1又は2であり、
R1は、H又はC1〜C6ハロアルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R4は、H、シアノ、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C7シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Ij)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
mは、1又は2であり、
R1は、H又はトリフルオロメチルであり、
R2は、H、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択され、
R4は、H、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Ik)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル及びC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ik)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
[式中、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Im)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
R2は、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル及びC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。]
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物に関する。
[式中、
R2は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。]
エステル及びプロドラッグ
本発明の一態様は、式(I)の化合物及び/又は式(I)の化合物の送達に有用なプロドラッグの調製に有用な合成中間体としての以下の式(II)の化合物に関する。
m、n、Ra、R2、R3、Y、Z及びWは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有し、R6は、C1〜C6アルキルである。]
本発明の一態様は、式(Ia)の化合物及び/又は式(Ia)の化合物の送達に有用なプロドラッグの調製に有用な合成中間体としての以下の式(IIa)の化合物に関する。
m、n、R2、R3、Y、Z及びWは、本明細書における上文及び下文で述べるのと同じ定義を有し、R6は、C1〜C6アルキルである。]
式(I)及び(II)の化合物の間で共有される共通の変数、すなわち、m、n、Ra、R2、R3、Y、Z及びWに関連する本明細書における上文及び下文で述べる実施形態のすべては、それらがそれぞれ個別に特に式(II)に関してこれにより開示されたかのように式(II)の化合物に適用されることが認識される。
本発明の化合物は、縮合三環系を含む。1つの環上に−CH2CO2H基(n=1)又は−CH2CH2CO2H基(n=2)が存在する。−CH2CO2H又は−CH2CH2CO2H基が結合している環炭素は、本明細書ではC(1)環炭素を指す。縮合三環系に含まれるC(1)環炭素の立体化学構造は、R又はSであり得ることが理解される。
いくつかの実施形態において、C(1)環炭素の立体化学構造は、Rである。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IIc)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IId)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IIe)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される1つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む:(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(9−クロロ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(9−ブロモ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(R)−2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;及び(R)−2−(6−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸。
いくつかの実施形態において、C(1)環炭素の立体化学は、Sである。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IIg)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IIh)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(IIi)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される1つ又は複数の化合物のすべての組合せを含む:(S)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(9−クロロ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(9−ブロモ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;(S)−2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸,及び(S)−2−(6−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸。
本発明のさらなる態様は、本明細書で述べる1つ又は複数の化合物及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本明細書における特定の式に言及する場合に「薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物」という語句を用いるとき、それは、特定の式の化合物の溶媒和物及び/又は水和物、特定の式の化合物の薬学的に許容される塩並びに特定の式の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物及び/又は水和物を含むことを意図する。
本発明の他の目的は、ヒトを含む組織試料におけるS1P1受容体の場所を突きとめ、定量するための、及び放射性標識化合物の阻害結合によりS1P1受容体リガンドを同定するためのin vitro及びin vivoでの放射線撮像法にだけでなく、アッセイにも有用である本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む新規のS1P1受容体アッセイを開発することである。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成を図解したもの図1〜図10に示す。ここで、変数は、本開示を通して用いるのと同じ定義を有する。
2−(7−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物2)の調製
段階A:7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−オンの調製
トルエン(500mL)中5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(30g、112mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、9.40g、235mmol)を少しずつ加えた。激しいガスの発生が認められた。得られた白色懸濁液を110℃に加熱した。110℃の内部温度で激しく撹拌しながら、アクリル酸ブチル(35.1mL、246mmol)を24時間にわたって滴下添加した(シリンジポンプを用いて)。追加のアクリル酸ブチル(10mL)を一度に加え、撹拌を110℃で4時間継続した後、追加の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、5g)及びアクリル酸ブチル(10mL)を加えた。4時間後にアクリル酸ブチル(6mL)を加えた。撹拌は、110℃で合計48時間続けた。反応物を氷浴中で冷却し、2M HCl(400mL)を注意深く加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた橙色残留物を酢酸(900mL)及び水(100mL)に溶解した。溶媒を真空中で除去する前に橙色溶液を16時間還流した。残留物にジクロロメタン(300mL)を加えた。得られた沈殿をろ過により収集し、ジクロロメタンで2回洗浄して、表題化合物を得た。LCMS m/z=250.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.46 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
THF(10mL)中7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−オン(0.50g、1.999mmol)の溶液に(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.881g、5.00mmol)を加えた。混合物を65℃で16時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.50g)を得た。LCMS m/z=348[M+H]+。
ジオキサン(10mL)中2−(7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イリデン)酢酸tert−ブチル(300mg、0.86mmol)及び酢酸カリウム(296mg、3.02mmol)の溶液に4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(241mg、0.95mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間にわたり通気した。PdCl2(dppf)(31.5mg、0.04mmol)を加え、混合物を窒素中で90℃で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(340mg)として得た。LCMS m/z=396.3[M+H]+。
THF(10mL)中2−(7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イリデン)酢酸tert−ブチル(330mg、0.835mmol)の溶液に水素化ナトリウム(4.17mL、8.35mmol)の2.0M水溶液を加えた。次いで、過酸化水素(30重量%水溶液、0.853mL、8.35mmol)を滴下添加した。0.5M HCl(50mL)を加える前に混合物を23℃で25分間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン(2×35mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を浅黄色固体(186mg)として得た。LCMS m/z=286.3[M+H]+。
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イリデン)酢酸tert−ブチル(230mg、0.806mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解した。Degussa wet(50重量%)10%Pd/C(223mg、0.105mmol)を加え、混合物を水素化反応器中95psi水素中で3時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)によりろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(131mg)として得た。LCMS m/z=288.3[M+H]+。
THF(3mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(131mg、0.456mmol)、3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(114mg、0.524mmol)及びトリフェニルホスフィン(179mg、0.684mmol)の氷冷溶液にジアゼン−1,2−ジカルボン酸ジイソプロピル(0.135mL、0.684mmol)を滴下添加した。0℃で15分間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を23℃で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を黄色固体(50mg)として得た。LCMS m/z=487.4[M+H]+。
ジクロロメタン(1mL)中2−(7−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50mg、0.103mmol)及びチオアニソール(0.121mL、1.028mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.305mL、4.11mmol)を加えた。溶液を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をヘキサンとともに摩砕し、HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体(19mg)として得た。LCMS m/z=431.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.76(五重線, J = 7.5 Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.13(s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物6)の調製
段階A:7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−オンの調製
5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(25g、85mmol)をトルエン(125mL)に溶解し、鉱油中60%水素化ナトリウム(7.79g、195mmol)を少しずつ加えた。反応物を50分間撹拌し、アクリル酸ブチル(26.6mL、186mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌し、追加のアクリル酸ブチル(20mL)を加えた。30分間撹拌した後、溶液を70℃に加温し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水素化ナトリウム(4.0g)を加えた。反応物を70℃に加温して反応物を還流した。熱源を除去し、アクリル酸ブチル(15mL)を加え、70℃での加熱を再開した。30分後に、熱源を除去し、反応物を16時間撹拌した。水(25mL)を、続いて1.0M HCl(250mL)及び12M HCl(50mL)を加えた。水層を除去し、トルエンを水(100mL)で2回洗浄した。トルエン層を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸(120mL)及び水(12mL)に溶解した。反応混合物を還流下で加熱し、24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)を加えた。水性混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をCelite(登録商標)のパッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールからの結晶化により精製して、表題化合物(8.0g)を得た。LCMS m/z=278.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.91 (s,1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m,4H), 7.44-7.49 (m, 2H)。
7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−オン(3.6g、12.98mmol)及び(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(5.86g、15.58mmol)をトルエン(40mL)に溶解し、反応混合物を還流下で加熱し、24時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。沈殿をろ過により収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、さらなる白色固体を得た。この過程を繰り返して、表題化合物(1.391g)を得た。LCMS m/z=376.4[M+H]+。
2−(7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イリデン)酢酸tert−ブチル(1.391g、3.70mmol)をTHF(25mL)に溶解し、炭素上10%パラジウム(水中50%、217mg)を加えた。反応混合物を水素化反応器中225psiの水素中に24時間入れた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、2−(7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルを得た。上の物質をTHF(20mL)及びEtOH(20mL)の混合物に溶解し、Pd(OH)2/C(250mg)を加えた。反応混合物を水素化反応器中200psiの水素中に2日間入れた。追加のPd(OH)2/C(250mg)を加え、反応混合物を水素化反応器中300psiの水素中に24時間入れた。Pd(OH)2/C(250mg)を再び加え、容器を水素化反応器中500psiの水素中に24時間入れた。水素化反応器を50℃に8時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、AcOH(5mL)を加えた。反応混合物を500psiの水素中に16時間入れた。反応混合物をCelite(登録商標)によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物及び2−(7−ヒドロキシ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物(150mg)を分離した。2−(7−ヒドロキシ−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(600mg)をトルエン(100mL)に溶解し、Pd/C(1.0g)を加えた。反応混合物を80℃に加温し、2日間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)によりろ過し、表題化合物(250mg)を、ろ液の濃縮時の沈殿物から得られた白色固体として分離した。LCMS m/z=288.3[M+H]+。
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(461mg、1.60mmol)をDMF(3.0mL)に溶解し、5−(クロロメチル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(337mg、1.60mmol)及び炭酸セシウム(533mg、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機物を除去し、水性混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留油をメタノール(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。沈殿をろ過により収集し、10%酢酸エチル/ヘキサンとともに摩砕して、表題化合物(462mg)を得た。LCMS m/z=461.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.51-2.68 (m,2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.04-4.13 (m,1H), 4.78 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(452mg、0.981mmol)をTFA(5mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(214mg、1.767mmol)の溶液に加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を氷水に注加した。白色沈殿をろ過により収集して、表題化合物(342mg)を得た。LCMS m/z=405.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz,1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.65 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
カラム:順相分取ChiralPak AD−Hカラム、5×25cm ID
溶離剤:65%CO2/35%IPA
圧力:270バール(入口)及び100バール(出口)
勾配:無勾配
流量:400mL/分
温度:25℃
検出器:230nm
保持時間:第1鏡像異性体:6.7分;第2鏡像異性体:9.2分
(実施例1.3)
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物12)の調製
段階A:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
DMF(4mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.563g、1.960mmol)、4−(クロロメチル)−1−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.515g、1.960mmol)及び炭酸セシウム(0.703g、2.156mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中で50℃で16時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)を通しての真空ろ過によりろ過し、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)に溶解し、水(2×25mL)、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色粘着性油を得た。油にヘキサンを添加することによって生成した沈殿をろ過により収集し、ヘキサン(3×20mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物を白色固体(0.6273g)として得た。LCMS m/z=514.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s, 9H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H),2.15-2.24 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.57(五重線, J = 7.75 Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 5.13 (s, 2H),5.99 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.65, 2.08 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.72 Hz, 1H) 7.68-7.70 (m, 2H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.800g、1.558mmol)をTFA(10mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(0.189g、1.558mmol)の溶液に加えた。反応混合物を20mL密閉シンチレーションバイアル中で23℃で15分間撹拌した。15分後に反応混合物を氷水に注加したところ、沈殿が生成した。沈殿をろ過により収集し、ヘキサン(3×20mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物を白色固体(0.595g)として得た。LCMS m/z=458.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53-1.74 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H),2.51-2.69 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.58 (五重線, J = 7.20Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77(dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 12.27 (s, 1H)。
カラム:順相分取ChiralPak AD−Hカラム、20×250mm ID、粒径5μm
溶離剤:アセトニトリル100%
勾配:無勾配
流量:7mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:15分;第2鏡像異性体:18分
(実施例1.4)
2−(9−クロロ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物3)の調製
DCM(0.500mL)に溶解し、0℃に冷却した2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(34mg、0.074mmol)の溶液にNCS(9.92mg、0.074mmol)を加えた。反応物を20mL密閉シンチレーションバイアル中で0℃で15分間撹拌した。15分後に、反応混合物をDCMで希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、チオ硫酸ナトリウム五水和物(水性)(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体(32mg)として得た。LCMS m/z=492.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 1H),2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H),3.21-3.29 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.96 Hz 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 12.35 (bs,1H)。
2−(9−ブロモ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物7)の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸及びNBSから、実施例1.4で述べたのと同様な方法で、表題化合物を淡黄色固体として得た。LCMS m/z=536.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.71 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H),2.51-2.57 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 16.42, 3.66 Hz, 1H),3.22-3.28 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 12.33 (bs,1 H)。
2−(6−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸(化合物14)の調製
段階A:2−(2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチルの調製
2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、54.0mmol)をTHF(75mL)に溶解し、−78℃に冷却した。LDA(THF/ヘプタン中1.8M、30.0mL、54.0mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。2−ブロモ酢酸エチル(9.02g、54.0mmol)を加え、混合物を1時間撹拌し、室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.72g、17.40mmol)をEtOH(30mL)及びTFA(10mL)に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌し、20mLのTFAを加えた。さらに2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.77g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-1.93 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.88 (dd, J = 16.4, 3.9 Hz, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 2H),5.96 (bs, 1H).
段階B:2−(1−(4−(ベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチルの調製
2−(2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチル(1.77g、10.34mmol)をDMF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.414g、10.34mmol)を加えた。数分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、10分間撹拌した。4−(ベンジルオキシ)−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.56g、10.34mmol)を加え、混合物を室温で21時間撹拌した。反応物を水に注加し、1.0M HClでpH5に酸性化した。水性混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.09g)を得た。LCMS m/z=399.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.95 (dd, J= 12.9, 3.8 Hz, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H),4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J =9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 5H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H)。
2−(1−(4−(ベンジルオキシ)−2−ニトロフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチル(1.09g、2.73mmol)をEtOH及びTHF(1:1混合物、40mL)に溶解し、Pd/C(500mg)を加えた。反応物をボンベ反応器中水素で加圧し(500psi)、室温で1時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物(752mg)を得た。LCMS m/z=279.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.70 (dd, J= 16.9, 7.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 17.0, 4.0 Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H),3.63-3.79 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
2−(1−(2−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソピロリジン−3−イル)酢酸エチル(0.740g、2.66mmol)をAcOH(50mL)に溶解し、75℃に加温し、8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに溶解し、再び濃縮した。黒色濃縮物をシリカのプラグによりろ過し、DCM中10%MeOHで溶出した。ろ液を濃縮して、表題化合物(666mg)を得た。LCMS m/z=261.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 16.4, 8.8 Hz,1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.02-4.14 (m,2H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.11 (bs, 1H)。
2−(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸エチル(0.1g、0.384mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.150g、0461mmol)及び4−(クロロメチル)−1−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.111g、0.423mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで40℃に加温した。1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(126mg)を得た。LCMS m/z=487.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 9.7 Hz, 1H),2.97-3.07 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 16.8, 3.8 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H),3.64-3.74 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H),7.56-7.61 (m, 2H), 7.68 (s, 1H)。
2−(6−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸エチル(0.109g、0.224mmol)をジオキサン(2.5mL)に溶解し、1.0M水性水酸化リチウム(0.672mL、0.672mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、1.0M HClで酸性化した(pH2)。反応混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(103mg)を得た。LCMS m/z=459.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.65 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H),2.42-2.53 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.95-3.22 (m, 2H), 3.33-3.43 (m,1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 5.09 (s, 2H),6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物5)の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(0.051g、0.111mmol)を無水DCM(2.0mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、N−フルオロピリジニウムトリフレート(0.029g、0.105mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで25℃に加温した。25℃で5時間後に、反応物を0℃に冷却し、追加のN−フルオロピリジニウムトリフレート(4mg、0.01mmol)を加え、反応物を25℃に加温した。5時間後に、反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL×2)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。油状残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、油(0.015g)を得た。油をDCMに溶解し、過剰のヘキサンとともに共蒸発して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS m/z=476.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.66 (d, J = 6.69 Hz, 4H), 1.84 (d, J = 2.53 Hz, 2H), 1.94-2.06 (m, 3H),2.19-2.30 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H),3.91-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.84, 2.40Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.97, 2.27 Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 12.31 (bs, 1H)。
カラム:順相分取Chiralcel IC、20×250mm ID、粒径5μm
溶離剤:50:50MTBE:トリフルオロ酢酸を含まないヘキサン
勾配:無勾配
流量:12mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:12分;第2鏡像異性体:16分
(実施例1.8)
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物10)の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸及び1−ヨードピロリジン−2,5−ジオンから、実施例1.4で述べたのと同様な方法で、表題化合物を褐色固体として得た。LCMS m/z=584.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H),2.45-2.58 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.36, 3.35 Hz, 1H),3.20-3.29 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 12.30 (bs,1H)。
段階A:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
DCM(2mL)中2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(100mg、0.195mmol)の溶液に0℃の1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(43.8mg、0.195mmol)を加え、反応物を20mL密閉シンチレーションバイアル中で30分間0℃に維持した。30分後に、反応混合物をDCMで希釈し、水(3×10mL)、チオ硫酸ナトリウム五水和物(水性)(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を灰色がかった白色固体(118mg)として得た。LCMS m/z=640.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.38 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H),2.26-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92,3.41 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H),4.12-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.79 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.78,2.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70-7.77(m, 2H)。
N2雰囲気中厚肉密閉マイクロ波チューブ(0.5〜2.0mL)中のTHF(1mL)中2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50.0mg、0.078mmol)の溶液に塩化メチル亜鉛(II)(THF中2.0M、0.055mL、0.109mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.60mg、7.04μmol)を加えた。次いで、反応混合物を70℃に2時間加熱し、飽和NaHCO3で反応を停止させ、Celite(登録商標)のパッドを通しての真空ろ過によりろ過した。Celite(登録商標)のパッドをEtOAc(2×5mL)で洗浄した。ろ液をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物を無色油(21.1mg)として得た。LCMS m/z=528.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (s, 9H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H),2.04-2.15 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 15.66, 10.11Hz, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.90-3.98 (m,1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H),7.60 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.39 Hz, 1H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(17.5mg、0.033mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中のTFA(1mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(4.02mg、0.033mmol)の溶液に加え、23℃で15分間撹拌した。15分後に、反応混合物を約4mLの氷水に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過により収集した。固体をn−ヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物を黄褐色固体(13mg)として得た。LCMS m/z=472.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.73 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H),2.18-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H),3.56-3.66 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.76 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.63 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 12.33 (bs, 1H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物9)の調製
段階A:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
N2雰囲気中2.0mLの厚肉密閉マイクロ波チューブ中のTHF(1mL)中2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50.0mg、0.078mmol)の溶液に臭化シクロプロピル亜鉛(II)(THF中0.5M溶液、0.219mL、0.109mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.60mg、7.04μmol)を加えた。反応混合物を70℃に2時間加熱し、飽和NaHCO3で反応を停止させ、Celite(登録商標)を通しての真空ろ過によりろ過した。Celite(登録商標)をEtOAc(2×5mL)で洗浄した。ろ液をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物をコハク色油(9.2mg)として得た。LCMS m/z=554.6[M+H]+
段階B:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(9.2mg、0.017mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中のTFA(1mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(2.013mg、0.017mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。15分後に、反応混合物を約4mLの氷水に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過により収集した。固体をn−ヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物を灰色がかった白色固体(5.5mg)として得た。LCMS m/z=498.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.35-0.43 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.74-0.88 (m, 2H), 1.55-1.78 (m, 5H),1.79-1.89 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H),2.69-2.81 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 15.92, 3.79 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H),3.54-3.65 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.76(dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.59 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 12.28 (bs, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物8)の鏡像異性体の調製
DCM(0.500mL)中キラルHPLCにより化合物6の分割時に得られた第1の鏡像異性体(実施例1.2で報告した条件により分離され、6.7分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)(20mg、0.049mmol)の溶液を0℃に冷却した。NCS(6.60mg、0.049mmol)を加え、20mL密閉シンチレーションバイアル中で0℃で15分間反応を継続させた。15分後に、反応混合物をDCMで希釈し、水(2×10mL)で洗浄し、次いで、チオ硫酸ナトリウム五水和物(水性)(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空ろ過によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物8の鏡像異性体を黄色固体(16.7mg)として得た。LCMS m/z=439.8[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.17 Hz, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.96-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.76-4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84,2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.66 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H),12.32 (bs, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物8)の鏡像異性体の調製
実施例1.11で述べたのと同様な方法でキラルHPLCにより化合物6の分割時に得られた第2の鏡像異性体(実施例1.2で報告した条件により分離され、9.2分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)(20mg、0.049mmol)から、化合物8の鏡像異性体を黄色固体として得た。LCMS m/z=439.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.95-4.06 (m,1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84,2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.79 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H),12.32 (bs, 1H)。
2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物11)の調製
段階A:2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50mg、0.078mmol)をN2雰囲気中厚肉密閉マイクロ波チューブ(0.5〜2.0mL)中のTHF(1.0mL)に溶解した。臭化シクロブチル亜鉛(II)(0.156mL、0.078mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3.60mg、7.04mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱し、飽和NaHCO3で反応を停止させ、Celite(登録商標)によりろ過した。次いで、ろ液をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物をコハク色油(17.3mg)として得た。LCMS m/z=568.8[M+H]+
段階B:2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロブチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(17.2mg、0.031mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中でTFA(1mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(3.76mg、0.031mmol)の溶液に加え、23℃で15分間撹拌した。15分後に、反応混合物を約4mLの氷水に注加した。生成物が沈殿したので、真空ろ過により収集した。固体をn−ヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物を灰色がかった白色固体(6.7mg)として得た。LCMS m/z=512.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.53-1.72 (m, 4H), 1.80-1.91 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 3H), 2.17-2.36 (m, 5H),2.39-2.48 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 15.98, 3.98 Hz, 1H), 2.69-2.78 (m, 1H),3.19-3.28 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.76(dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物13)の調製
段階A:2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(40mg、0.139mmol)及び5−(クロロメチル)−2−クロロヘキシルベンゾニトリル(35.8mg、0.153mmol)の溶液に炭酸セシウム(54.4mg、0.167mmol)を加えた。混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色がかった白色発泡体(57.4mg)として得た。LCMS m/z=485.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.24-1.34 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.80 (dd, J = 12.88,1.26 Hz, 1H), 1.89 (t, J = 10.86 Hz, 4H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J =15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.99(t, J = 3.09 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H),5.06 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =8.15, 1.71 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.52 Hz, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(51.4mg、0.106mmol)にトリフルオロ酢酸(1mL)中DL−システイン(19.87mg、0.159mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を氷水に注加して固体を生成させた。固体をろ過し、水で洗浄して、表題化合物を灰色がかった白色固体(41.8mg)として得た。LCMS m/z=429.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.19-1.31 (m, 1H), 1.32-1.55 (m, 4H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 4H),2.14-2.25 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 12.00, 8.00 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 12.00, 8.00Hz, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.57 (t, J = 7.39 Hz, 1H),3.87-3.99 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.21, 1.64 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.52 Hz,1H), 12.26 (bs, 1H)。
2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物4)の調製
段階A:2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.04g、0.139mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(0.045g、0.139mmol)及び4−(クロロメチル)−1−イソブチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.035g、0.139mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcでさらに2回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(58mg)を得た。LCMS m/z=502.6[M+H]+
段階B:2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
TFA(600μL、7.79mmol)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(0.042g、0.347mmol)の溶液にニート2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.058g、0.116mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、氷水で希釈して黄褐色固体を沈殿させた。水性混合物を傾斜して黄褐色固体を分離し、固体を水で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、表題化合物(37mg)を得た。LCMS m/z=446.7[M+H]+;1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.98 (m,1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.53-2.82 (m, 5H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.92-4.00 (m,1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz,1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H)。
2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物17)の調製
段階A:2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
DMF(1mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.053g、0.183mmol)の溶液にCs2CO3(0.0.071g、0.219mmol)を、続いて4−(ブロモメチル)−1−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.050g、0.183mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.048g)として得た。LCMS m/z=480.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.94-4.05(m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H),7.55-7.61 (m, 1H), 7.79 (s, 1H)。
TFA(0.9mL)中D,L−システイン(0.056g、0.460mmol)の溶液に2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.079g、0.153mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、氷水に注加した。得られた沈殿を真空ろ過により収集して、表題化合物を固体として得た。LCMS m/z=424.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29, 7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.51-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H),5.18 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 12.24 (bs,1H)。
2−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物18)の調製
段階A:2−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
4−(クロロメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルから、実施例1.16の段階Aで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=471.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 15.73, 8.27 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 8.59, 2.40 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H),7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H)。
2−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.16の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=415.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.17, 7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),5.30 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H),8.19 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
2−(7−(4−カルバモイル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物19)の調製
ジオキサン(1mL)中2−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(15.0mg、0.036mmol)の溶液に1M LiOH(水性)(3.0mL)を加えた。反応物を50℃で48時間撹拌した。1M HCl(水性)をpH=3まで加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物を固体(3.1mg)として得た。LCMS m/z=433.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H),5.21 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.83 Hz,1H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H)。
2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物20)の調製
段階A:2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
4−(クロロメチル)−1−(シクロプロピルメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例1.16の段階Aで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=516.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.31-0.38 (m, 2H), 0.52-0.60 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),2.13-2.26 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 1H),3.51-3.63 (m, 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.99 (s,1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H)。
DCM(1mL)中2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(48.4mg、0.094mmol)の溶液にアニソール(0.110mL、0.939mmol)及びTFA(0.209mL、2.82mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物を固体(3.8mg)として得た。LCMS m/z=460.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.29-0.38 (m, 2H), 0.50-0.61 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H),2.53-2.61 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H),3.89-4.03 (m, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:20%IPA/0.1%TFAを含むヘキサン
勾配:無勾配
流量:10mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:17.1分;第2鏡像異性体:18.8分
(実施例1.20)
2−(7−(4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物21)の調製
段階A:4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
THF(2mL)中4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(238mg、1.0mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(51mg、0.10mmol)の撹拌溶液に臭化(シクロヘキシルメチル)亜鉛(II)(6mL、3.00mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流状態にて2時間加熱し、飽和NaHCO3溶液で反応を停止させ、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(280mg)を無色油として得た。LCMS m/z=301.4;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 6H), 2.71 (d, J = 6.7Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz,1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
ジオキサン(8mL)中4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(280mg、0.93mmol)の撹拌溶液にTHF中2M水素化ホウ素リチウム溶液(0.93mL、1.86mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、水に注加し、1M HCl水溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(190mg)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.96-1.06 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 6H), 2.67 (d, J = 6.7Hz, 2H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0及び1.6Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。
トルエン(2mL)中(4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(0.060g、0.220mmol)の溶液に塩化チオニル(1.32mmol)を加えた。反応物を75℃で3時間加熱し、0℃の水で反応を停止させた。混合物をヘキサンで抽出した(2回)。合わせた有機物を飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を油(0.220mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.91-1.06 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.61-1.74 (m, 6H), 2.66 (d, J = 6.95Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.96 Hz, 1H),7.63 (s, 1H)。
DMA(1mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.045g、0.157mmol)の溶液にCs2CO3(0.0.077g、0.235mmol)を、続いて、4−(クロロメチル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.050g、0.172mmol)を加えた。反応物を60℃で16時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(0.053g)として得た。LCMS m/z=542.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90-1.03 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 6H),2.14-2.26 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H),3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.99 (s,1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.73 (s,1H)。
DCM(1mL)中2−(7−(4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50mg、0.092mmol)の溶液にチオアニソール(0.738mmol)及びTFA(1.85mmol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLC/MSにより精製して、表題化合物を固体(26.1mg)として得た。LCMS m/z=486.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.90-1.04 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H),2.55 (dd, J = 16.29, 8.08 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.65-2.72 (m,1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 5.12 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.71 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
2−(7−(4−(メチルスルホニル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物22)の調製
段階A:2−(7−(4−(メチルスルホニル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
1−(ブロモメチル)−4−(メチルスルホニル)ベンゼンから、実施例1.20の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=456.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s, 9H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.59-2.67 (m, 1H),2.71-2.81 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz,1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.21Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.34 Hz, 2H)。
2−(7−(4−(メチルスルホニル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、施例1.20の段階Cで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=400.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15-2.27 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz,1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 12.28 (bs, 1H)。
2−(7−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物23)の調製
段階A:2−(7−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
1−(ブロモメチル)−2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例1.20の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=514.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.44 (s, 9H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H),2.71-2.81 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),5.32 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.27Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.12 (d, 1H)。
2−(7−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.20の段階Cで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=458.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.16-2.27 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H),3.53-3.63 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.03 (s,1H), 6.79 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.72 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 1H), 12.28 (bs, 1H)。
2−(7−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物24)の調製
段階A:2−(7−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
1−(4−(ブロモメチル)フェニル)−1H−ピラゾールから、実施例1.20の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=444.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.73, 8.40 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.32 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.95-4.04(m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.87 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m,3H), 7.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H)。
2−(7−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.20の段階Cで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=388.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.14-2.28 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.23, 8.02 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H),2.72-2.83 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H),5.11 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.65, 2.34 Hz, 1H),7.08 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.59 Hz,2H), 7.74 (d, J = 1.77 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 2.53Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
2−(7−(4−(シクロペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物25)の調製
段階A:2−(7−(4−(シクロペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
4−(クロロメチル)−1−(シクロペンチルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例1.20の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=530.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 1.53 (bs, 2H), 1.63 (bs, 2H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.79, 8.46 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H),2.79-2.94 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H),4.84-4.91 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.27 Hz, 1H), 6.98 (d, J =8.46 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1H), 7.64 (d, J =1.64 Hz, 1H)。
2−(7−(4−(シクロペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.20の段階Cで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=474.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.54-1.78 (m, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H),2.64-2.72 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H),4.05-4.14 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.25(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H)。
2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物28)の調製
段階A:4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸イソプロピルの調製
DMA(60mL)中4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(14.55mmol)及び炭酸セシウム(43.7mmol)の混合物に2−ブロモプロパン(36.4mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物をセライトによりろ過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、次いで食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を淡黄色油(13.1mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (d, J = 6.32 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 4.72 (七重線, J = 6.06Hz, 1H), 5.24 (七重線, J = 6.25 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26 (s, 0H),8.15 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
窒素雰囲気中DCM(85mL)中4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(13.1mmol)の冷却(−78℃)溶液にLAHの2.0M溶液(19.0mmol)を注射器により加えた。反応物を室温に戻し、16時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(0.95mL)及び10%NaOH(水性)(1.90mL)で反応を停止させた。混合物をCelite(登録商標)によりろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物を油(11.27mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 4.46 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 4.75 (七重線, J = 6.02Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m,2H)。
トルエン(20mL)中(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(11.27mmol)の溶液に塩化チオニル(67.7mmol)を加えた。反応物を75℃で3時間撹拌した。混合物をヘキサンで希釈し、水(2回)、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を油(10.4mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 4.75-4.85 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.46 Hz, 1H),7.63-7.70 (m, 2H)。
DMA(7.45mL)中2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(1.86mmol)及び炭酸セシウム(2.8mmol)の混合物に4−(クロロメチル)−1−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.96mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)によりろ過した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体として得た。LCMS m/z=504.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.51-2.58 (m,1H), 2.59-2.67 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H),4.06-4.13 (m, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.75 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.28(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H)。
ジオキサン(10mL)中2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの溶液(0.418g、0.830mmol)にLiOHの1.0M溶液(水性、2.5mL)を加えた。反応物を70℃で4時間撹拌し、1M HCl(水性)でpH3.0に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(137mg)として得た。LCMS m/z=448.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.05-4.14 (m,1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.72, 2.40Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m,1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 12.28 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:10%IPA/0.1%TFAを含むヘキサン
勾配:無勾配
流量:12mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:29.8分;第2鏡像異性体:33.1分
(実施例1.26)
2−(9−クロロ−7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物29)の第1鏡像異性体の調製
0℃のDCM(0.5mL)中2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第1の鏡像異性体(実施例1.25で報告した条件により分離され、29.8分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)(0.049mmol)の溶液にNCS(0.049mmol)を加えた。反応物を15分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(2回)及び飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。LCMS m/z=482.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.36, 4.11 Hz, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.96-4.05 (m,1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.34Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),7.65-7.72 (m, 2H), 12.35 (bs, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物29)の第2の鏡像異性体の調製
2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第2の鏡像異性体(実施例1.25で報告した条件により分離され、33.1分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=482.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 16.48, 9.66 Hz,1H), 2.81-2.93 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 16.48, 4.23 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H),3.95-4.05 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.86(dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.59 Hz,1H), 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 9.05 (bs, 1H)。
2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物36)の調製
段階A:2−(9−ヨード−7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
0℃のDCM(24mL)中2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.722g、1.434mmol)の溶液にNIS(1.434mmol)を加えた。5分後に、反応物をDCMで希釈し、水(2回)及び飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た。LCMS m/z=630.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.29 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.51-2.56 (m,1H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.92, 3.41 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H),3.99-4.09 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.78 (d,J = 2.27 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.84 Hz, 1H),7.30 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H)。
窒素雰囲気中THF(12.3mL)中2−(9−ヨード−7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.778g、1.236mmol)の溶液にジメチル亜鉛の2M溶液(1.854mL、3.71mmol)を、続いてビス(トリ−t−ブチルホスフィン)Pd(0)(0.057g、0.111mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、飽和NaHCO3で徐々に反応を停止させ、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。有機物を水(2回)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体(0.366g)として得た。LCMS m/z=518.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H),2.43-2.48 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H),3.98-4.07 (m, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.65, 2.34Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29 (d, J =9.35 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H)。
ジオキサン中2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.366g、0.707mmol)の溶液に水性LiOH(3.0mmol)を加えた。反応物を75℃で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1M HCl(水性)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに摩砕して、表題化合物を固体(0.313g)として得た。LCMS m/z=462.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.42-2.48 (m,1H), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.97-4.08 (m,1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.22 Hz, 1H),7.64-7.72 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:10%IPA/0.1%TFAを含むヘキサン=
勾配:無勾配
流量:10mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:17.6分;第2鏡像異性体:20.7分
(実施例1.29)
2−(9−クロロ−7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物30)の第1鏡像異性体の調製
2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第1の鏡像異性体(実施例1.19で報告した条件により分離され、17.1分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=494.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.63 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H),2.53-2.63 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.48, 4.23 Hz, 1H),3.68-3.78 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.09-4.18 (m,1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.46 Hz,1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物30)の第2の鏡像異性体の調製
2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第2の鏡像異性体(実施例1.19で報告した条件により分離され、18.8分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=494.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 0.32-0.39 (m, 2H), 0.55-0.62 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 1H), 2.29-2.39 (m,1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.55, 4.17 Hz, 1H),3.68-3.77 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.10-4.18 (m,1H), 5.08 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.40, 1.96Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89 Hz, 1H)。
2−(7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物31)の調製
段階A:4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの調製
圧力容器中DMF中4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.45g、11.13mmol)及び炭酸セシウム(5.44g、16.7mmol)の冷却(−78℃)混合物にクロロフルオロメタン(7.00g、102mmol)を通気した。容器を密閉し、反応物を室温で120時間撹拌した。反応物をCelite(登録商標)によりろ過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水(4回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を固体(2.44g)として得た。LCMS m/z=253.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.88 (s, 3H), 5.98-6.20 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.84 Hz, 1H),8.18 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.84, 2.15 Hz, 1H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -153.52 (s, 1F), -61.08 (s, 3F)。
窒素雰囲気中DCM中4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.44g、9.68mmol)の冷却(−78℃)溶液に2.0M LAH(4.84mL、9.68mmol)を注射器により加えた。反応物を15分間撹拌した。水(0.484mL)及び10%NaOH(0.968mL)で反応を停止させた。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を油(1.84g)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.52 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.75 Hz, 1H), 5.85-6.08 (d, J =53.44 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 2H); 19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -151.41 (s, 1F), -60.26 (s, 3F)。
(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(1.84g、8.21mmol)を塩化チオニル(8.09mL、111mmol)に溶解し、3時間撹拌した。反応物をヘキサンに溶解し、水(2回)、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を固体(1.60g)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.83 (s, 2H), 5.83-6.14 (d, J = 53.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.46 Hz, 1H),7.69-7.87 (m, 2H)。
4−(クロロメチル)−1−(フルオロメトキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例1.25の段階Dで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=494.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.49 (s, 9H), 2.19-2.34 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 15.79, 8.34 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 15.79, 6.44 Hz, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.99 (bs,1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.68-5.81 (d, J = 53.93 Hz, 2H), 6.08 (s,1H), 6.84 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.34, 1.77 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.77 Hz, 1H)。
2−(7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.28の段階Cで述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=438.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.15-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 16.29, 7.96 Hz, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H),2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H),5.12 (s, 2H), 5.92-6.05 (d, J = 53.28, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.72,2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.22 Hz, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物32)の調製
2−(7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて固体としての表題化合物を調製した。LCMS m/z=472.0[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.22-2.35 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.11, 3.98 Hz, 1H),3.62-3.72 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 5.17 (s, 2H),5.92-6.06 (d, J = 53.27 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 6.97 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.78-7.83(m, 2H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物1)の調製
段階A:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸メチルの調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸メチル(0.923g、1.54mmol)を無水THF(15.4mL)に大部分溶解して、混濁懸濁液とし、N2で約15分間脱気した。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)Pd(0)(0.071g、0.139mmol)及びTHF中2.0M塩化メチル亜鉛(2.318mL、4.64mmol)を25℃で加えた。反応混合物を密封し、70℃で加熱して、暗色懸濁液を得た。70℃で2時間後に、反応混合物を25℃に冷却し、NaHCO3(4mL)で反応を停止させ、5分間撹拌し、セライトパッドによりろ過した。ろ液をMTBEで希釈し、H2O(2回)、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して固体を得た。固体をDCM/ヘキサン(1:1)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.582g)を白色固体として得た。LCMS m/z=486.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.58-1.66 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H),2.23 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 15.92, 10.11 Hz, 1H), 2.82-2.90(m, 1H), 2.94 (dd, J = 15.79, 4.67 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),3.75-3.80 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.86(dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.84 Hz,1H), 7.47 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸メチル(0.579g、1.192mmol)を1,4−ジオキサン(10.74mL)に溶解した。水性1.0M水酸化リチウム(3.58mL、3.58mmol)を25℃で加えて、わずかに混濁した溶液を得た。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、25℃に冷却した。溶媒を真空中25℃で蒸発して4mLの容積とし、0.5Mクエン酸(14mL)及びMTBE(75mL)を加えた。混合物を振とうした。有機層を分離し、H2O(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して、表題化合物(0.540g)を白色結晶として得た。LCMS m/z=472.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.55-1.73 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.19-2.29(m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.60 (m, 1H),3.92 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H),7.02 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.00 Hz,1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 12.26 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:10%IPA/0.1%TFAを含むヘキサン
勾配:無勾配
流量:6mL/分
保持時間:第1鏡像異性体:21.9分;第2鏡像異性体:25.3分
(実施例1.34)
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物16)の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第1の鏡像異性体(実施例1.7で報告した条件により分離され、15分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)(0.100g、0.219mmol)をプラスチックバイアルを用いて無水DCM(2.2mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、N−フルオロピリジニウムトリフレート(0.073g、0.295mmol)を加えた。反応物を25℃に加温し、4時間後に暗色溶液が存在した。反応物をEtOAc(40mL)で希釈し、水/食塩水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。残留物をHPLCにより精製して、表題化合物(0.011g)を黄色固体として得た。LCMS m/z=535.5[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.54-1.78 (m, 4H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 9.92, 4.48 Hz, 2H),2.43-2.53 (m, 2H), 2.57-2.73 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 3H),5.17 (d, J = 3.54 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m,1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 8.23 (td, J =7.86, 1.58 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.42 Hz, 1H)。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物15)の調製
段階A:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
N2雰囲気中0.5〜2.0mL厚肉マイクロ波密閉チューブ中のTHF(0.500mL)中2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(17mg、0.027mmol)の溶液にジエチル亜鉛(0.074mL、0.037mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.223mg、2.393μmol)を加えた。次いで、反応物を70℃に2時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3で失活させ、Celite(登録商標)による真空ろ過によりろ過し、EtOAc(2×5mL)で洗浄した。次いで、ろ液をEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取TLCにより精製して、表題化合物(6.6mg)をコハク色油として得た。LCMS m/z=542.6[M+H]+
段階B:2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(6.6mg、0.012mmol)をTFA(1mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(1.476mg、0.012mmol)の溶液に加えた。反応物を20mL密閉シンチレーションバイアル中で23℃で15分間撹拌した。混合物を約4mLの氷水に注加した。沈殿をガラス繊維紙を通しての真空ろ過により収集し、n−ヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物(0.8mg)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z=486.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm1.09 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.74-1.82 (m,2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.55-2.63 (m,2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.82-3.89 (m,1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, J =9.35 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.14 Hz, 1H), 8.95 (bs, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物8)の調製
段階A:2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.287g、1.000mmol)、炭酸セシウム(0.489g、1.500mmol)及び5−(クロロメチル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(0.315g、1.500mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中でDMF(2.0mL)に溶解し、60℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注加し、エーテル(2×5mL)に抽出した。有機層を合わせ、水(3×5mL)、飽和NaCl(1×5mL)で洗浄、MgSO4上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.301g)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z=461.5[M+H]+
段階B:2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
TFA(3.15mL)中2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(0.229g、1.889mmol)の溶液を調製し、20mL密閉シンチレーションバイアル中の2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.290g、0.630mmol)に加え、23℃で15分間撹拌した。15分後に、溶液を氷水に注加し、30分間撹拌した。生じた沈殿物を真空ろ過により収集し、水(2×5mL)及びn−ヘキサン(3×5mL)で洗浄し、乾燥して(真空オーブン)、表題化合物(0.202g)を灰色がかった白色固体として得た。LCMS m/z=405.5[M+H]+
段階C:2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の調製
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(50mg、0.124mmol)をDCM(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。NCS(16.51mg、0.124mmol)を加え、20mL密閉シンチレーションバイアル中で反応物を0℃で15分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水(2×10mL)、Na2S2O3(水性)(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(50.1mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z=439.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.77-2.87 (m,1H), 2.94 (dd, J = 16.29, 4.04 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m 1H), 3.96-4.07 (m, 1H),4.10-4.20 (m, 1H), 4.79 (dt, J = 12.09, 6.02 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (dd, J= 8.72, 2.40 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.84, 3.79 Hz,2H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H)。
2−(2−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物47)の調製
段階A:2−(2−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.100g、0.366mmol)、炭酸セシウム(0.179g、0.549mmol)及び4−(クロロメチル)−1,2−ジエトキシベンゼン(0.118g、0.549mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中のDMA(2mL)に溶解し、60℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.103g)を灰色がかった白色固体として得た。LCMS m/z=452.3[M+H]+
段階B:2−(2−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸の調製
1,4−ジオキサン(4mL)中2−(2−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.100g、0.221mmol)の溶液に1.0M LiOH(水性)(1.107mL、1.107mmol)を加えた。反応物を20mL密閉シンチレーションバイアル中で23℃で16時間撹拌した。混合物を1M HClに注加し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(0.0831g)を黄褐色固体として得た。LCMS m/z=424.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27-1.36 (m, 6H), 1.49 (d, J = 11.37 Hz, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.24-3.35 (m,1H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.96-4.06 (m, 4H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.96 (s, 2H),6.14 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.78, 2.34 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.21 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物26)の調製
段階A:2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.576g、1.251mmol)をDCM(12.51mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、撹拌しながらNIS(0.295g、1.313mmol)を加えた。0℃で50分間撹拌した後、反応混合物をMTBE(60mL)で希釈し、水(2×20mL)、2Mチオ硫酸ナトリウム(2×12.5mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、さらに精製せずに表題化合物を淡黄色固体(0.723g)として得た。LCMS m/z=587.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3CN) δppm 1.36 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.52 (dd, J =15.92, 9.85 Hz, 1H), 2.87 (dt, J = 18.60, 8.45 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.92,3.54 Hz, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.75 (dt, J =12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.14(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.72, 2.15 Hz,1H), 7.70 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.717g、1.223mmol)を無水THF(12.2mL、1.223mmol)に溶解した。注射針を用いて溶液を窒素で約5分間脱気した。ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)Pd(0)(0.056g、0.110mmol)及びTHF中2.0M塩化メチル亜鉛(1.83mL、3.67mmol)を加えた。反応容器を窒素でパージし、密閉し、70℃で加熱した。2時間後に、反応混合物を25℃に冷却し、飽和NaHCO3(5mL)を徐々に加えた。約5分間撹拌した後、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトパッドによりろ過し、セライトパッドをEtOAc(3×20mL)で洗浄した。有機層を水(2×20mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油(0.470g)として得た。LCMS m/z=475.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 1.36 (d, J = 5.94 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 1H),2.46 (dd, J = 15.66, 9.22 Hz, 1H), 2.72-2.86 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.75 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H),6.77 (dd, J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.72Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.27 Hz,1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.308g、0.649mmol)を含む予冷したフラスコに0℃のTFA(6.49mL、0.649mmol)中D/L−2−アミノ−3−メルカプトプロパン酸(0.079g、0.649mmol)の予冷した溶液を加えた。0℃で3時間撹拌した後、氷冷水(65mL)を加えた。得られた懸濁液をEt2O(130mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で25℃でトルエン(25mL)と共蒸発した。残留物を再びトルエン(20mL)と共蒸発して、油を得た。油をDCM(5mL)に溶解し、ヘキサン(25mL)と共蒸発して、表題化合物を灰色固体(0.299g)として得た。LCMS m/z=419.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.47 (d, J =6.69 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.03 (dt, J =8.05, 1.91 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.74 (dd,J = 8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.72 Hz, 1H),7.28 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.15Hz, 1H), 12.27 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IA、250×20mmID、粒径5μm
溶離剤:1%MeOH/0.1%TFAを含むDCM
勾配:無勾配
流量:6mL/分
検出器:280nM
保持時間:第1鏡像異性体:25分;第2鏡像異性体:28分
(実施例1.39)
2−(2−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物45)の調製
段階A:2−(2−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.107g、0.391mmol)を無水DMF(3.91mL、0.391mmol)に溶解した。炭酸セシウム(0.166g、0.509mmol)を、続いて4−(クロロメチル)−1−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.122mL、0.587mmol)を加えて、懸濁液を得た。反応物を50℃で5時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発して残留物を得、これをEtOAc(50mL)及び水(20mL)に溶解した。有機層を水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油(0.154g)として得た。LCMS m/z=490.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz,アセトニトリル-d3)δ ppm 1.24 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.50-1.64 (m, 1H),2.1 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 15.73, 8.02 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.66, 5.94 Hz,1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 3H), 4.74 (dt, J =12.09, 6.02 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.78, 2.46 Hz,1H), 7.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.89 Hz, 1H)。
2−(2−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.147g、0.3mmol)を1,4−ジオキサン(4.5mL)に溶解した。LiOH(1.0M、1.501mL)を25℃で加えて、わずかに混濁した溶液を得た。反応物を50℃で2時間加熱し、24℃に冷却し、0.5Mクエン酸(6.01mL、3.00mmol)で酸性化した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発して油を得、これをDCM及びヘキサン(過剰)と25℃で共蒸発して、表題化合物を灰色がかった白色固体(147mg)として得た。LCMS m/z=462.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 (d, J = 6.06 Hz, 6H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.83-2.20 (m, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.84 (dd, J = 15.85, 5.62 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 4.11 (m., 1H),4.78 (dt, J = 12.16, 6.11 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.78 (dd, J =8.72, 2.40 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.29(d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 12.27 (bs, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IA、250×20mmID、粒径5μm
溶離剤:30%IPA/ヘキサン
勾配:無勾配
流量:6mL/分
検出器:280nM
保持時間:第1鏡像異性体:35分;第2鏡像異性体:40分
(実施例1.40)
2−(7−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物38)の調製
段階A:2−(7−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(0.150g、0.522mmol)、炭酸セシウム(0.255g、0.783mmol)及び4−(クロロメチル)−1,2−ジエトキシベンゼン(0.168g、0.783mmol)を20mL密閉シンチレーションバイアル中でDMA(2mL)に溶解し、60℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(173.1mg)を得た。
2−(7−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(173.1mg)をジオキサン(4mL)に溶解し、1.0M水性LiOH(1.11mL)を加えた。反応物を70℃で16時間撹拌し、80℃でさらに5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及び1.0M HClを含む分液漏斗中に注加した。水層を除去し、EtOAc層を水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(131.4mg)を得た。LCMS m/z=410.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.28-1.34 (m, 6H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 16.3, 7.9 Hz, 1H), 2.68(dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.91-4.93 (m,6H), 4.95 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m,2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 12.3 (bs, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物41)の調製
段階A:4−ブロモ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルの調製
酢酸(100mL)中5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(5g、22.81mmol)の懸濁液に臭素(1.169mL、22.81mmol)を室温で徐々に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。固体をろ別し、酢酸及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固体(6.8g)として得た。LCMS m/z=298.6[M+H]+
段階B;5−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルの調製
THF(10mL)中4−ブロモ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1g、3.35mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.171g、0.335mmol)の反応混合物に室温のTHF中塩化メチル亜鉛(II)の2M溶液(5.03mL、10.06mmol)を加えた。反応物を65℃で2時間撹拌し、冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。固体をセライトによりろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(712mg)として得た。LCMS m/z=234.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz,2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 8.81 (s, 1H)。
トルエン(10mL)中5−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(712mg、3.05mmol)の懸濁液にTHF(3.97mL、3.97mmol)中KOtBuの1M溶液を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、アクリル酸メチル(825μL、9.15mmol)を加えた。反応物を還流状態で一夜撹拌し、1N HCl水溶液で中和した。固体を収集し、3つのマイクロ波バイアル中に分割して入れた。それぞれにAcOH(8mL)及びH2O(1mL)を加え、マイクロ波照射下で180℃で15分間加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体(500mg)として得た。LCMS m/z=216.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.45 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.2 Hz,2H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。
DMF(2mL)中2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(1.38mL、6.97mmol)の溶液に0℃の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(279mg、6.97mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、DMF(6mL)中7−メトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−オン(500mg、2.323mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで、60℃で1時間加熱し、冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(361mg)を得た。LCMS m/z=286.2[M+H]+
段階E:2−(7−メトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸エチルの調製
2−(7−メトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イリデン)酢酸エチル(351mg、1.23mmol)をEtOAc(6mL)及びエタノール(6mL)に溶解し、炭素上10%パラジウム(120mg)を加えた。反応物を脱気し、水素を満たし、次いで、室温で一夜撹拌した。固体をろ別した。ろ液を濃縮して、さらに精製せずに表題化合物(320mg)を油として得た。LCMS m/z=288.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J =16.0及び8.6 Hz, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H),3.95-4.02 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.84 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
無水DCM(8mL)中2−(7−メトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸エチル(320mg、1.114mmol)の撹拌溶液に窒素保護のもとで0℃でDCM中三臭化ホウ素の1M溶液(3341μL、3.34mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を加えて中和した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg)を淡黄色油として得た。LCMS m/z=274.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (dd, J =16.0, 8.5 Hz, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H),4.05-4.13 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.69 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
DMF(3mL)中2−(7−ヒドロキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸エチル(100mg、0.366mmol)の溶液に炭酸セシウム(155mg、0.476mmol)を、続いて5−(クロロメチル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(100mg、0.476mmol)を加えた。反応混合物を65℃で15時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(130mg)を無色油として得た。LCMS m/z=447.7[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.58 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H),3.95-4.02 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H),4.96 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz,1H)。
ジオキサン(2mL)中2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸エチル(130mg、0.291mmol)の溶液に1M LiOH水溶液(1.747mL、1.747mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、0.5Mクエン酸水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物をピンク色固体(110mg)として得た。LCMS m/z=419.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.67 (dd, J =16.5, 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.73-3.81 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H),4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.84 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:30%IPA/0.1%TFAを含むヘキサン
勾配:無勾配
流量:6mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:22.3分;第2鏡像異性体:25.0分
(実施例1.42)
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物42)の調製
DCM(2mL)中2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(30mg、0.072mmol)の溶液に0℃でN−クロロスクシンイミド(10.1mg、0.075mmol)を加えた。反応物をその温度で40分間撹拌し、DCMで希釈し、Na2S2O3水溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物を5%MeOH/DCMを含むシリカゲルカラムに通して、表題化合物をベージュ色固体(23mg)として得た。LCMS m/z=453.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz,1H), 2.66 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 16.7, 3.7 Hz, 1H),3.76-3.84 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H),4.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H)。
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物43)の調製
段階A:2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルの調製
NMP(2mL)中2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(100mg、0.171mmol)にヨウ化銅(I)(162mg、0.853mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(102mg、0.853mmol)を加えた。反応混合物を窒素保護のもとで8時間125℃に加熱した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(36mg)を得た。LCMS m/z=539.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.36 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.74 (dd, J =16.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.08-3.14 (dd, J = 16.0,3.6 Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 5.03 (s,2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J =2.2 Hz, 1H)。
D/L−システイン(40.5mg、0.334mmol)をTFA(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。溶液を0℃のDCM(1mL)中2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(36mg、0.067mmol)の溶液に加えた。反応物をこの温度で1時間撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。合わせた画分を真空中で部分的に濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS m/z=483.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 16.7及び9.5 Hz,1H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 16.7, 3.4 Hz, 1H),3.98-4.08 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 1H),5.04 (s, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
2−(2−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物44)の調製
段階A:5−(ベンジルオキシ)−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エステルの調製
5−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(10g、33.9mmol)を無水DMF(100mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(1.80g、45.0mmol)を徐々に加えた。反応物を0℃で30分間撹拌した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.50g、23.02mmol)を0℃で加えた後、4−ブロモ酪酸エチル(7.28mL、50.8mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。飽和水性NH4Clを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をコハク色油(13.46g)として得た。LCMS m/z=410.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.20-2.32 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H),7.21-7.35 (m, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H)。
THF中5−(ベンジルオキシ)−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1g、2.442mmol)の溶液にTHF中KOtBuの1M溶液(3.17mL、3.17mmol)を0℃で加えた。反応混合物をその温度で2時間撹拌し、1N HCl水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、さらに精製せずに表題化合物(850mg)を得た。LCMS m/z=364.3[M+H]+
段階C:2−(ベンジルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[1,2−a]インドール−9(6H)−オンの調製
酢酸(36mL)中2−(ベンジルオキシ)−9−ヒドロキシ−6,7−ジヒドロピリド[1,2−a]インドール−8−カルボン酸エチル(1.22g、3.36mmol)及びH2O(3mL)の反応混合物をマイクロ波照射下で220℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(780mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z=292.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.38-2.45 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (s,1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H)。
DMF(10mL)中2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(3.11mL、15.65mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(626mg、15.65mmol)を0℃で加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、10分間撹拌した。DMF中2−(ベンジルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[1,2−a]インドール−9(6H)−オン(570mg、1.956mmol)を加えた。反応物を65℃で2時間加熱し、冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(608mg)を得た。LCMS m/z=362.5[M+H]+
段階E:2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
2−(2−(ベンジルオキシ)−7,8−ジヒドロピリド[1,2−a]インドール−9(6H)−イリデン)酢酸エチル(608mg、1.682mmol)をTHF/MeOH(1:1)(4mL)に溶解した。ギ酸アンモニウム(648mg、10.28mmol)及び水酸化パラジウム(炭素上20重量%Pd)(60mg)を窒素保護のもとで加えた。反応物を還流状態で5時間加熱した。固体をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(402mg)を無色油として得た。LCMS m/z=274.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6及び8.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H),3.44-3.52 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz,2H), 4.95 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
DMF(2mL)中2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(50mg、0.183mmol)及び炭酸セシウム(89mg、0.274mmol)の混合物に5−(クロロメチル)−2−イソプロポキシベンゾニトリル(46mg、0.22mmol)を加えた。反応物を75℃で5時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(70mg)を得た。LCMS m/z=447.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H),1.98-2.08 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93(dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.10-4.17 (m,1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.17 (s, 1H),6.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2Hz, 1H)。
ジオキサン(1mL)中2−(2−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(70mg、0.157mmol)の溶液に1M LiOH水溶液(0.627mL、0.627mmol)を加えた。反応物を室温で8時間撹拌し、水で希釈し、0.5Mクエン酸水溶液でpH4に酸性化した。紅梅色の固体を収集して、表題化合物(63mg)を得た。LCMS m/z=419.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3)1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 2.15-2.25 (m,2H), 2.65 (dd, J = 16.1, 8.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H),5.01 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:30%IPA/ヘキサン
勾配:無勾配
流量:12mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:25.1分;第2鏡像異性体:30.7分
(実施例1.45)
2−(2−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物46)の調製
段階A:2−(2−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
DMF(2mL)中2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(107mg、0.391mmol)及び炭酸セシウム(191mg、0.587mmol)の混合物に4−(クロロメチル)−1−シクロペンチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(123mg、0.47mmol)を加えた。反応物を75℃で5時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(143mg)を得た。LCMS m/z=500.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52-1.67 (m, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.00-2.24 (m, 5H), 2.55 (dd, J = 15.6及び8.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.6及び5.4Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.10-4.18 (m,1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8及び2.4Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1及び1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H)。
ジオキサン(1.5mL)中2−(2−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(143mg、0.286mmol)の溶液に1M LiOH水溶液(1.15mL、1.145mmol)を加えた。反応混合物を45℃で3時間撹拌した。溶媒の一部を真空中で除去した。残りの混合物を水で希釈し、0.5M水性クエン酸でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物(105mg)を得た。LCMS m/z=472.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.54-1.66 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 5H),2.64 (dd, J = 16.1及び8.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.1及び5.3 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m,1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 5.08 (s, 2H),6.22 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8及び2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70(s, 1H)。
2−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物48)の調製
段階A:2−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
DMF(2mL)中2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(95mg、0.348mmol)及び炭酸セシウム(170mg、0.521mmol)の混合物に1−(ブロモメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(128mg、0.417mmol)を加えた。反応混合物を75℃で15時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(145mg)を得た。LCMS m/z=500.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz,2H), 5.19 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 2H)。
ジオキサン(1.5mL)中2−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(145mg、0.29mmol)の溶液に1M LiOH水溶液(1.16mL、1.161mmol)を加えた。反応物を室温で8時間撹拌し、水で希釈し、0.5M水性クエン酸でpH4に酸性化した。固体沈殿を収集して、表題化合物(125mg)を得た。LCMS m/z=471.8[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.55-1.65 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 16.1,8.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.94 (m,1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s,2H)。
カラム:順相Chiralcel OD、500×50mmID
溶離剤:20%IPA/ヘキサン
勾配:無勾配
流量:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:29.0分;第2鏡像異性体:40.2分
(実施例1.47)
2−(2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸(化合物27)の調製
段階A:2−(2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチルの調製
DMF(2mL)中2−(2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(75mg、0.274mmol)及び炭酸セシウム(134mg、0.412mmol)の混合物に3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(78mg、0.329mmol)を加えた。反応物を75℃で15時間加熱し、冷却した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を蒸発し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(108mg)を得た。LCMS m/z=473.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.55 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H),3.45-3.54 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz,2H), 5.14 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s,1H)。
ジオキサン(1mL)中2−(2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸エチル(108mg、0.229mmol)の溶液に1M LiOH水溶液(0.914mL、0.914mmol)を加えた。反応物を室温で8時間撹拌し、水で希釈し、0.5M水性クエン酸でpH4に酸性化した。固体沈殿を収集して、表題化合物(90mg)を得た。LCMS m/z=445.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.57-1.68 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.65 (dd, J =16.1, 8.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.1, 5.4 Hz, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H),3.85-3.93 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.89 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。
カラム:順相Chiralcel OD、500×50mmID
溶離剤:45%IPA/ヘキサン
勾配:無勾配
流量:60mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:43.1分;第2鏡像異性体:55.2分
(実施例1.48)
2−(7−(3−シアノ−4−シクロペンチルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物37)の調製
段階A:5−(クロロメチル)−2−シクロペンチルベンゾニトリルの調製
2−シクロペンチルベンゾニトリル(1.3g、7.59mmol)を2頚RBフラスコに移し、滴下漏斗及び乾燥窒素入口を取り付けた。出発物質を撹拌し、−22℃に冷却した(ドライアイス/IPA浴)。硫酸(3.25mL、61.0mmol)を滴下添加した。1,3,5−トリオキサン(0.877mL、11.39mmol)を3バッチで加えた(各バッチを次々とかなり速やかに加えた)。ほぼ直ちに、クロロスルホン酸(0.915mL、13.67mmol)を滴下添加した。次いで、反応混合物(暗褐色)を−7℃に加温した(約15分間にわたり)。6.9℃から−5℃の間で1.5時間撹拌した。氷水中にゆっくり注加することにより反応を停止させた。MTBEを加え、混合物をよく撹拌し、celite(登録商標)によりろ過した。celite(登録商標)床をMTBEで洗浄し、水性酸層を分離した。酸層をMTBEで抽出した。合わせたMTBE層を水、続いて飽和NaHCO3溶液で洗浄した。洗液がpH紙で中性になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
5−(クロロメチル)−2−シクロペンチルベンゾニトリル(38.2mg、0.174mmol)、2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル(50mg、0.174mmol)及びK2CO3(36.1mg、0.261mmol)をDMFに溶解し、60℃で16時間加熱した。反応混合物をcelite(登録商標)によりろ過し、HPLCにより精製した。中間体を分離し、TFA(0.2M)に溶解し、D/L−システインを加えた。15分後に、混合物を水に注加し、DCMで抽出した。有機抽出物を濃縮して、表題化合物を得た。LCMS m/z=415.6[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.55-1.67 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2 H),1.80-1.88 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H),2.26-2.36 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 16.5, 8.6 Hz, 1H), 2.86-2.97 (m, 2H), 3.42 (五重線,J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (五重線, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物40)の調製
2−(7−(3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチルから、実施例1.28の段階A及び実施例1.25の段階Eで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 1H),3.30 (dd, J = 16.5, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H),4.11-4.18 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.76-4.79 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.90(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz,1H)。
2−(7−(3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物39)の調製
段階A:3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)安息香酸メチルの調製
THF(35mL)中1,3−ジフルオロプロパン−2−オール(2.57g、26.8mmol)の溶液に3−クロロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(2.00g、10.72mmol)を、続いてトリフェニルホスフィン(7.03g、26.8mmol)及びDIAD(5.21mL、26.8mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。有機物を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.743g)を透明油として得た。LCMS m/z=265.1[M+H]+
段階B:3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)安息香酸の調製
ジオキサン(15.11mL)中3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)安息香酸メチル(2.00g、7.56mmol)の溶液にLiOH(1.0M水性、22.67mL、22.67mmol)を加えた。反応物を1L丸底フラスコ中で30℃で1.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、1N HCl中に注加した。沈殿が生成したので、真空ろ過によりろ過して、表題化合物(1.5g)を白色固体として得た。LCMS m/z=250.9[M+H]+
段階C:2−クロロ−4−(クロロメチル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンゼンの調製
丸底フラスコ中0℃の3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)安息香酸(1.5g、5.99mmol)の溶液にボラン−THF(9.88mLのTHF中1.0M溶液、9.88mmol)を5分間にわたり徐々に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、氷浴を除去し、反応物を室温に加温し、一夜撹拌した。混合物を0℃の飽和NaHCO3溶液に徐々に注加し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。固体をトルエン(9.13mL)に溶解し、塩化チオニルを加えた(1.999mL、27.4mmol)。15分後に、反応混合物を0℃の水に注加し、MTBE(2×100mL)に抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3溶液(3×100mL)で洗浄し(注意!ガス発生)、MgSO4上で乾燥し、ガラス繊維紙を通しての真空ろ過によりろ過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(0.75g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.51 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 3H), 4.75-4.79 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル及び2−クロロ−4−(クロロメチル)−1−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンゼンから、実施例1.48の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。LCMS m/z=450.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.27-2.36 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 3.75(五重線, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.15 (ddd, J = 9.9, 8.6, 4.1 Hz, 1H),4.56-4.69 (m, 3H), 4.75-4.78 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.86 (dd, J =8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
2−(7−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物35)の調製
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル及び4−(クロロメチル)−1−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、実施例1.48の段階Bで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。LCMS m/z=420.1[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.31-2.39 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 16.3, 9.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 16.3, 4.4Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 2H),4.06-4.14 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
2−(7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物33)の調製
2−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸tert−ブチル及び5−(クロロメチル)−2−メトキシベンゾニトリルから、実施例1.16の段階A及びBで述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。LCMS m/z=377.4[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.28-2.37 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H),3.73-3.81 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.02 (s,2H), 6.13 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz,1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。
カラム:順相ChiralPak IAカラム、20mmID×250mmL、粒径5μm
溶離剤:30%IPA/ヘキサン
勾配:無勾配
流量:12mL/分
検出器:280nm
保持時間:第1鏡像異性体:9.6分;第2鏡像異性体:18.9分
(実施例1.53)
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物34)の第1鏡像異性体の調製
2−(7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第1の鏡像異性体(実施例1.52で報告した条件により分離され、9.6分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。LCMS m/z=411.3[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H),3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸(化合物34)の第2の鏡像異性体の調製
2−(7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸の第2の鏡像異性体(実施例1.52で報告した条件により分離され、18.9分の保持時間を有する鏡像異性体と記述)から、実施例1.26で述べたのと同様な方法を用いて表題化合物を調製した。LCMS m/z=411.2[M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.32-2.41 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H),3.31 (dd, J = 16.8, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99-4.04 (m,1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
直接cAMP測定のための均一時間分解蛍光(HTRF(登録商標))アッセイ
直接cAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイ(Gabrielら、Assay and Drug Development Technologies、1巻、291〜303頁、2003年)及びS1P1を安定にトランスフェクトした組換えCHO−K1細胞を用いて、化合物をS1P1受容体(例えば、ヒトS1P1受容体)のアゴニストに関してスクリーニングした。CHO−K1細胞は、ATCC(登録商標)(Manassas、VA;カタログ番号CCL−61)から入手した。S1P1受容体のアゴニストは、直接cAMP測定のためのHTRF(登録商標)アッセイでcAMP濃度を低下させた化合物として検出された。HTRF(登録商標)アッセイは、S1P1受容体のアゴニストのEC50値を求めるためにも用いた。
S1P3受容体に対するアゴニスト活性に関する細胞/機能的Ca2+アッセイ
本発明の化合物は、mRNA分析(Villullasら、J. Neurosci. Res.、73巻、215〜226頁、2003年)に基づいてS1P3(主として)、S1P2及びS1P5受容体を内因的に発現するが、S1P1又はS1P4受容体を発現しないヒト神経芽細胞系におけるアッセイを用いることによって、S1P3受容体に対するアゴニスト活性を全く又は実質的に有さないことを示すことができる。これらのうち、S1P3及びS1P2受容体は、S1Pなどのアゴニストに対して反応し、細胞内カルシウムが増加する。試験化合物に反応して細胞内カルシウムの増加が全く又は実質的にないことは、試験化合物がS1P3受容体に対してアゴニスト活性を全く又は実質的に示さないことを示唆するものである。そのようなアッセイは、例えば、Caliper LifeSciences(Hopkinton、MA)により商業的に実施することができる。
末梢リンパ球低下(PLL)アッセイにおける化合物の作用
本発明の化合物は、末梢リンパ球の低下(PLL)を誘発することを示すことができる。
動物:雄BALB/cマウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)を1ケージにつき4匹ずつ収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)とし、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に1週間居住させた。
動物:雄Sprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories、Hollister、CA)を収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)とし、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にラットを動物施設に(約)1週間居住させた。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に対する化合物の効果
多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)における治療効力を有することを示すことにより、本発明の化合物が、多発性硬化症における治療効力を有すると示すことができる。特定の具体例としてのよく確立されたモデルにおいて、EAEは、ミエリン乏突起グリア細胞糖タンパク質(MOG)ペプチドの注射により、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)の注射により、又はプロテオリピドタンパク質(PLP)ペプチドの注射により、げっ歯類において誘発される。
動物:雌C57BL/6マウス(試験の開始時に8〜10週齢)(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)を1ケージにつき4匹ずつ収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に1週間居住させた。
動物:雌SJL/Jマウス(試験の開始時に8〜10週齢)(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)を1ケージにつき4匹ずつ収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Western Res、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に1週間居住させた。
動物:雄Lewisラット(試験の開始時に325〜375g)(Harlan、San Diego、CA)を1ケージにつき2匹ずつ収容し、湿度制御(30〜70%)及び温度制御(20〜22℃)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Western Res、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にラットを動物施設に1週間居住させた。試験中、午前11時の臨床採点の前に毎日ラットの体重を測定した。
I型糖尿病に対する化合物の効果
マウスにおけるシクロホスファミド誘発性I型糖尿病などのI型糖尿病の動物モデルを用いて、本発明の化合物が、I型糖尿病における治療効力を有することを示すことができる。
同種移植片生存
例えば、動物モデルにおける皮膚同種移植片の生存時間を延長させることに治療効力を有することを示すことによって、本発明の化合物が、同種移植片の生存時間を延長させることに治療効力を有することを示すことができる。
大腸炎に対する化合物の効果
本発明の化合物は、大腸炎の動物モデルを用いて大腸炎における治療効力を有することを示すことができる。適切な動物モデルは、当技術分野で公知である(Boismenuら、J. Leukoc. Biol.、67巻、267〜278頁、2000年)。大腸炎の第1の具体例としての動物モデルは、クローン病におけるものと類似した臨床及び組織病理学的所見をもたらすトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)誘発性大腸炎である(Neurathら、J. Exp. Med.、182巻、1281〜1290頁、1995年;Boismenuら、J. Leukoc. Biol.、67巻、267〜278頁、2000年)。大腸炎の第2の具体例としての動物モデルは、潰瘍性大腸炎におけるものと類似した臨床及び組織病理学的所見をもたらすデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性大腸炎である(Okayasuら、Gastroenterology、98巻、694〜702頁、1990年;Boismenuら、J. Leukoc. Biol.、67巻、267〜278頁、2000年)。化合物は、少なくともDSS誘発性大腸炎及びTNBS誘発性大腸炎における有効性について、例えば、Jackson Laboratory(Bar Harbor、MB)により商業的に試験することができる。
動物:雄BALB/cマウス(試験の開始時に6週齢)(Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)を1ケージにつき4匹ずつ収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育した。試験前にマウスを動物施設に1週間居住させた。
動物:雄Wistarラット(試験開始時に175〜200g)(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)を1ケージにつき2匹ずつ収容し、湿度制御(40〜60%)及び温度制御(68〜72°F)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前6:30に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育する。試験前にラットを動物施設に1週間居住させる。
ラットにおける心臓遠隔測定に対する化合物の作用
動物:雄Sprague−Dawleyラット(手術時に250〜300g)にCharles River Laboratories(Wilmington、MA)により下行大動脈に挿入された圧力検知カテーテルを用いて心臓送信機器(Data Sciences PhysioTel C50−PXT)が腹膜腔内に植え込まれる。ラットを少なくとも1週間回復させる。ラットをケージに個別収容し、湿度制御(30〜70%)及び温度制御(20〜22℃)付き施設内で12時間:12時間明/暗サイクル(午前7:00に点灯)で、飼料(Harlan Teklad、Orange、CA、げっ歯類用飼料8604)及び水を自由に摂取させて飼育する。試験前にラットを動物施設に1週間居住させる。
関節炎に対する化合物の効果
雌Lewisラットをこの試験に用いた。馴化した動物をイソフルランにより麻酔し、1回目のコラーゲン注射を行った(0日目)。6日目に、2回目のコラーゲン注射のために動物を再び麻酔した。コラーゲンは、0.01N酢酸中4mg/mL溶液を作ることによって調製する。等容積のコラーゲン及び不完全フロイントアジュバントを、水に入れたときにこの物質の床がその形態を保持するまで手動混合により乳化した。各動物に毎回300μLの混合物を背部の3皮下部位に投与した。
Claims (56)
- 以下の式(I)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される化合物。
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
Raは、H又はC1〜C6アルキルであり、
R1、R2、R3及びR4は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルチオ、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される。] - mが1である、請求項1に記載の化合物。
- mが2である、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- RaがHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCR1である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、H又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R1がHである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、H、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、H、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、H、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、H、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR4である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、H、シアノ、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R4が、H、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R4が、H又はシアノである、請求項14に記載の化合物。
- WがCR5である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R5が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C7シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R5が、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R5が、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- 以下の式(Ia)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ及びC1〜C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル及びC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される。] - 以下の式(Ia)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
mは、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Yは、N又はCR1であり、
Zは、N又はCR4であり、
Wは、N又はCR5であり、
R1は、Hであり、
R2は、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソブチル及びイソプロポキシからなる群から選択され、
R4は、H又はシアノであり、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、フルオロ、ヨード及びメチルからなる群から選択される。] - 以下の式(Ij)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
mは、1又は2であり、
R1は、H又はC1〜C6ハロアルキルであり、
R2は、H、C1〜C6アルコキシ、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
R3は、H、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C3〜C7シクロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、前記C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、1つのC3〜C7シクロアルキル基でそれぞれ場合によって置換されており、
R4は、H、シアノ、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシからなる群から選択され、
R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C3〜C7シクロアルキル、ハロゲン及びヘテロアリールからなる群から選択される。] - 以下の式(Ij)の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
mは、1又は2であり、
R1は、H又はトリフルオロメチルであり、
R2は、H、クロロ、シアノ、エトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、H、クロロ、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルオキシ、シクロペンチル、シクロプロピルメトキシ、1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、イソブチル、イソプロポキシ、メトキシ及びメチルスルホニルからなる群から選択され、
R4は、H、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5は、H、ブロモ、クロロ、シクロブチル、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヨード、メチル、メチルスルホニル及びピリジン−2−イルからなる群から選択される。] - 以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−ブロモ−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−シクロブチル−7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−シクロヘキシルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;及び
2−(6−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)酢酸。 - 以下の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−カルバモイル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(シクロヘキシルメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(メチルスルホニル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(シクロペンチルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(4−(フルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−メトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−9−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−シクロペンチルベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(3−クロロ−4−(1,3−ジフルオロプロパン−2−イルオキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(9−クロロ−7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−8−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(7−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−9−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イル)酢酸;
2−(2−(3−シアノ−4−イソプロポキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸;
2−(2−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸;
2−(2−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸;
2−(2−(3,4−ジエトキシベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸;
2−(2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸;及び
2−(2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール−9−イル)酢酸。 - 前記化合物のC(1)環炭素の立体化学構造がRである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物のC(1)環炭素の立体化学構造がSである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 個体におけるS1P1受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 個体におけるS1P1受容体関連障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含み、前記障害が乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択される方法。
- 個体における障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含み、前記障害が乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択される方法。
- 個体におけるリンパ球により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 個体における自己免疫疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 個体における炎症性疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 個体における細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物又は請求項33に記載の医薬組成物をそれを必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- S1P1受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- リンパ球により媒介される疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 自己免疫疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患又は障害の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細菌又はウイルスの感染又は疾患の治療用の薬剤の製造における請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 療法によってヒト又は動物の身体を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- S1P1受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血再灌流障害及びざ瘡からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植拒絶、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病及びざ瘡からなる群から選択されるS1P1受容体関連障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- リンパ球により媒介される疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 炎症性疾患又は障害を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 細菌又はウイルスの感染又は疾患を治療するための方法において使用するための、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製するための方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013521301A (ja) * | 2010-03-03 | 2013-06-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1p1受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2716448A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Patrick Brossard | Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist |
HUE030424T2 (en) | 2008-07-23 | 2017-05-29 | Arena Pharm Inc | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
BRPI0917923B1 (pt) * | 2008-08-27 | 2022-04-05 | Arena Pharmaceuticals Inc | Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição |
WO2011005295A1 (en) * | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
CN104478885B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法 |
CN104710426B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-08-01 | 常州大学 | 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途 |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
CA3053416A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
EP3847158A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
CN113185446A (zh) | 2018-12-06 | 2021-07-30 | 上海济煜医药科技有限公司 | 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用 |
WO2020140957A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Method for preparing sulfonamides drugs |
CN112812052B (zh) * | 2021-02-02 | 2023-12-01 | 成都阿奇生物医药科技有限公司 | 一种治疗溃疡性结肠炎的化合物及其制备方法和用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058149A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles |
JP2007262009A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体 |
WO2007129473A1 (ja) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性アリール誘導体 |
JP2011510073A (ja) * | 2008-01-25 | 2011-03-31 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1P1アゴニストとして作用するジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イルカルボン酸誘導体 |
JP2011529049A (ja) * | 2008-07-23 | 2011-12-01 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドル−3−イル)酢酸誘導体 |
Family Cites Families (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL293572A (ja) | 1962-06-07 | |||
DE2226703A1 (de) | 1972-05-25 | 1973-12-13 | Schering Ag | Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4057559A (en) * | 1973-10-01 | 1977-11-08 | American Home Products Corporation | Carbazole acetic acid derivatives |
US4810699A (en) * | 1987-02-20 | 1989-03-07 | American Home Products Corporation | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them |
US4782076A (en) * | 1988-03-01 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
PT95692A (pt) | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5221678A (en) | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
US5998499A (en) | 1994-03-25 | 1999-12-07 | Dentsply G.M.B.H. | Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method |
US5776967A (en) * | 1996-07-26 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Pyranoindole inhibitors of COX--2 |
US5830911A (en) * | 1996-08-14 | 1998-11-03 | American Home Products Corporation | Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2 |
US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
JP4598278B2 (ja) | 1999-04-28 | 2010-12-15 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ppar受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 |
US6410583B1 (en) * | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2002039987A2 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
WO2002064616A2 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-22 | University Of Virgina Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
KR100876047B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2008-12-26 | 오사까 가스 가부시키가이샤 | 광활성 화합물 및 감광성 수지 조성물 |
DE60230262D1 (de) | 2001-05-10 | 2009-01-22 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
DE60223699T2 (de) * | 2001-09-27 | 2008-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum |
WO2003062252A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
US20050239899A1 (en) * | 2002-01-18 | 2005-10-27 | Wolfgang Fecke | Beta-secretase inhibitors |
WO2003074008A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Merck & Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists |
US7309721B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-12-18 | Merck + Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists |
JP2005533058A (ja) | 2002-06-17 | 2005-11-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Edg受容体アゴニストとしての1−((5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)アゼチジン−3−カルボキシラートおよび1−((5−アリール−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル)ピロリジン−3−カルボキシラート |
AU2003252478A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
EP1546110A4 (en) | 2002-07-30 | 2008-03-26 | Univ Virginia | ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE |
AU2003277576A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor function controlling agent |
EP1594508B1 (en) | 2003-02-11 | 2012-08-08 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
KR101005171B1 (ko) * | 2003-02-18 | 2011-01-04 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 아미노포스폰산 유도체와 그 부가염 및 s1p 수용체조절제 |
BRPI0410025A (pt) | 2003-04-30 | 2006-04-25 | Novartis Ag | derivados de amino-propanol como modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato |
AU2004234067B2 (en) * | 2003-04-30 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators |
WO2004099192A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b |
WO2004103279A2 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2004104205A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Merck & Co., Inc. | Enzymatic preparation of chiral indole esters |
MXPA05012461A (es) | 2003-05-19 | 2006-02-22 | Irm Llc | Compuestos y composiciones inmunosupresores. |
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GB0313612D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1661879A4 (en) * | 2003-08-04 | 2006-11-29 | Ono Pharmaceutical Co | A DIPHENYL ETHER COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
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WO2005020882A2 (ja) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ono Pharmaceutical Co | S1p受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 |
CN101407471A (zh) * | 2003-08-29 | 2009-04-15 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
US7732442B2 (en) * | 2003-09-05 | 2010-06-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Chemokine receptor antagonist and medical use thereof |
US20070043014A1 (en) * | 2003-10-01 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
WO2005041899A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists |
JPWO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2007-05-17 | 杏林製薬株式会社 | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 |
WO2005058848A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-30 | Merck & Co., Inc. | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7875745B2 (en) * | 2003-12-19 | 2011-01-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof |
GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2005215320B2 (en) * | 2004-02-24 | 2008-04-17 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol compound |
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EP1726585A4 (en) * | 2004-03-05 | 2009-07-15 | Banyu Pharma Co Ltd | HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE ELEMENTS SUBSTITUTED BY A DIARYLE |
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SI1737820T1 (sl) | 2004-04-02 | 2008-04-30 | Merck & Co Inc | Postopek asimetricne hidrogenacije, uporaben pri pripravi cikloalkanoidolnih derivatov |
WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
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EP1772145B1 (en) | 2004-07-16 | 2011-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect |
JP2007284350A (ja) * | 2004-07-27 | 2007-11-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 糖尿病治療剤 |
WO2006010379A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
TW200611687A (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
CN1993333B (zh) * | 2004-08-04 | 2012-08-01 | 大正制药株式会社 | 三唑衍生物 |
US20060223866A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-10-05 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
US7241812B2 (en) | 2004-08-13 | 2007-07-10 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity |
JP2008514611A (ja) | 2004-09-23 | 2008-05-08 | ワイス | C型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体 |
BRPI0515992A (pt) * | 2004-10-12 | 2008-08-19 | Forbes Medi Tech Res Inc | compostos e métodos para o tratamento de resistência à insulina e cardiomiopatia |
JP2008517915A (ja) | 2004-10-22 | 2008-05-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | S1p受容体アゴニストとしての2−(アリール)アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環 |
PL1650186T3 (pl) | 2004-10-22 | 2008-11-28 | Bioprojet Soc Civ | Nowe pochodne kwasów dikarboksylowych |
AU2005307718A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes |
EP1829863A4 (en) * | 2004-11-26 | 2009-04-22 | Takeda Pharmaceutical | ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE |
EP1827606A2 (en) | 2004-12-06 | 2007-09-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs |
US7906549B2 (en) | 2004-12-13 | 2011-03-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof |
DE112005003337T5 (de) | 2005-01-25 | 2008-02-21 | Merck Patent Gmbh | Mesogene Verbindungen, Flüssigkristallmedium und Flüssigkristallanzeige |
JP2008530135A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに5員の複素環を含むスフィンゴシン=1−リン酸アゴニスト |
MX2007011672A (es) | 2005-03-23 | 2007-11-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. |
BRPI0609665A2 (pt) | 2005-03-23 | 2010-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
PT1863787E (pt) | 2005-03-23 | 2011-07-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzo(c)tiofenos hidrogenados como imunomoduladores |
US20080306124A1 (en) | 2005-06-08 | 2008-12-11 | Rainer Albert | Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands |
TWI418350B (zh) * | 2005-06-24 | 2013-12-11 | Sankyo Co | 含有ppar調節劑之醫藥組成物的用途 |
RU2008101805A (ru) | 2005-06-24 | 2009-07-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Новые производные тиофена |
US20070060573A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-03-15 | Lars Wortmann | Acyltryptophanols |
BRPI0615133A2 (pt) | 2005-08-23 | 2011-05-03 | Irm Llc | compostos imunossupressores, composições farmacêuticas contendo os mesmos assim como referido uso |
WO2007037196A1 (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Yamamoto Chemicals, Inc. | インドリン系化合物及びその製造方法 |
AR057894A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tiofeno |
EP1965807A4 (en) | 2005-11-23 | 2010-10-27 | Epix Delaware Inc | S1P RECEPTOR MODULATING COMPOUNDS AND THEIR USE |
TWI404706B (zh) | 2006-01-11 | 2013-08-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
TW200736234A (en) | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2007209051A1 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyridine derivatives |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI389683B (zh) * | 2006-02-06 | 2013-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient |
JP2009526073A (ja) | 2006-02-09 | 2009-07-16 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション | 二環式スフィンゴシン−1−リン酸受容体アナログ |
TW200806611A (en) | 2006-02-09 | 2008-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same |
US20070191371A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-16 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of ppar |
EP1984334B1 (en) | 2006-02-15 | 2014-04-09 | Allergan, Inc. | Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity |
CN101460458A (zh) * | 2006-02-15 | 2009-06-17 | 阿勒根公司 | 具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚-3-羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 |
EP1991535A1 (en) | 2006-02-21 | 2008-11-19 | University Of Virginia Patent Foundation | Phenyl-cycloalkyl and phenyl-heterocyclic derivatives as sip receptor agonists |
US7649098B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
MX2008011615A (es) * | 2006-03-14 | 2008-09-22 | Amgen Inc | Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos. |
AU2007227274A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Epix Delaware, Inc. | S1P receptor modulating compounds |
CA2648303C (en) * | 2006-04-03 | 2014-07-15 | Astellas Pharma Inc. | 5-[monocyclic(hetero)arylsubstituted-1,2,4-oxadliazol-3-yl]-(fused heteroaryl substituted) compounds and their use as s1p1 agonists |
GB0607389D0 (en) | 2006-04-12 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20090324581A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-12-31 | Daiichi Sankyo Company Limited | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative |
EA200802058A1 (ru) | 2006-05-09 | 2009-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции |
US20080070866A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-03-20 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Chemical compounds |
AR062156A1 (es) | 2006-08-01 | 2008-10-22 | Praecis Pharm Inc | Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1 |
WO2008019090A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor |
DK2058317T3 (da) * | 2006-08-08 | 2014-01-06 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminophosphorsyreesterderivat og S1P receptormodulator indeholdende samme som aktiv ingrediens |
EP2054377A1 (en) | 2006-08-24 | 2009-05-06 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Chemical compounds |
JP2009269819A (ja) | 2006-08-25 | 2009-11-19 | Asahi Kasei Pharma Kk | アミン化合物 |
TWI408139B (zh) | 2006-09-07 | 2013-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 新穎噻吩衍生物 |
AU2007292993B2 (en) | 2006-09-07 | 2013-01-24 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
CA2662852A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Allergan, Inc. | Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity |
EP2081888A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-07-29 | Novartis AG | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
AU2007298593A1 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
AU2007334436A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abbott Laboratories | Novel oxadiazole compounds |
JO2701B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-03-03 | جلاكسو جروب ليميتد | Vehicles |
MX2009006751A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Abbott Lab | Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato. |
GB0625648D0 (en) | 2006-12-21 | 2007-01-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN101668741A (zh) | 2007-01-11 | 2010-03-10 | 阿勒根公司 | 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 |
WO2008091967A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2008097819A2 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
MX2009009597A (es) | 2007-03-16 | 2009-09-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1. |
EP2364976B1 (en) | 2007-03-21 | 2014-10-08 | EPIX Pharmaceuticals, Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
MX2009011155A (es) | 2007-04-19 | 2009-10-30 | Glaxo Group Ltd | Derivados de indazol oxadiazol sustituidos para su uso como agonistas de esfingosina-1-fosfato (s1p). |
EP2014653A1 (en) | 2007-06-15 | 2009-01-14 | Bioprojet | Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists |
US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
WO2009019506A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity |
US8399448B2 (en) | 2007-08-08 | 2013-03-19 | Merck Serono Sa | 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor for the treatment of multiple sclerosis |
TW200930368A (en) | 2007-11-15 | 2009-07-16 | Astrazeneca Ab | Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy |
AU2008338965A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
AR070398A1 (es) | 2008-02-22 | 2010-03-31 | Gruenenthal Chemie | Derivados sustituidos de indol |
HUE025984T2 (hu) | 2008-05-14 | 2016-05-30 | Scripps Research Inst | Szfingozin foszfát receptor új modulátorai |
WO2009151621A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
WO2009151626A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists |
BRPI0917923B1 (pt) * | 2008-08-27 | 2022-04-05 | Arena Pharmaceuticals Inc | Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição |
BRPI1008060A2 (pt) | 2009-02-10 | 2015-08-25 | Abbott Lab | Agonistas e antagonistas do receptor s1p5, e métodos de uso do mesmo. |
WO2011005290A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
WO2011005295A1 (en) | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EP2493866A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds |
EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
JP2013521301A (ja) | 2010-03-03 | 2013-06-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1p1受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス |
JP2013533286A (ja) | 2010-07-30 | 2013-08-22 | セントルイス ユニバーシティ | 疼痛を治療する方法 |
-
2009
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058149A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles |
JP2007262009A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体 |
WO2007129473A1 (ja) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性アリール誘導体 |
JP2011510073A (ja) * | 2008-01-25 | 2011-03-31 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1P1アゴニストとして作用するジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−1−イルカルボン酸誘導体 |
JP2011529049A (ja) * | 2008-07-23 | 2011-12-01 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 自己免疫障害および炎症性障害の処置において有用な置換型1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドル−3−イル)酢酸誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013521301A (ja) * | 2010-03-03 | 2013-06-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | S1p1受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス |
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US20230257349A1 (en) | SUBSTITUTED (1,2,3,4-TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL)ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS | |
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