BRPI0917923A2 - derivados de ácido tricíclico substituído como agonista de receptor s1p1 úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios - Google Patents

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Abstract

patente de invenção: "derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar areferida composição". a presente invenção refere-se a certos derivados de ácido tricíclico substituídos da fórmula (i) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais exibem propriedades farmacológicas úteis, por exemplo, como agonistas do receptor de s1 p1. também providas pela presente invenção estão composições farmacêuticas contendo compostos da invenção, e métodos de usar os compostos e composições da invenção no tratamento de distúrbios associados a s1 p1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, acne, isquemia e reperfusão do miocárdio, ne- fropatia hipertensiva, glomeruloesclerose, gastrite, polimiosite, tiroidite, vitiligo, hepatite, cirrose biliar, infecções microbianas e doenças associadas, infecções virais e doenças associadas, doenças e distúrbios mediados por linfócitos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, e câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE ÁCIDO TRICÍCLICO SUBSTITUÍDO, SUA COMPOSIÇÃO, SEU USO E PROCESSO PARA PREPARAR A REFERIDA COMPOSIÇÃO.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a certos derivados de ácido tricíclico substituído de fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, que exibem propriedades farmacológicas úteis, por exemplo, como agonistas do receptorreceptor de S1P1.
São também providas, pela presente invenção, composições farmacêuticas contendo compostos da invenção, e métodos de usar os compostos e composições da invenção no tratamento de distúrbio associados a S1P1, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, acne, lesão de reperfusão de isquemia miocardiana, nefropatia hipertensiva, giomerulosclerose, gastrite, polimiosite, tiroidite, vitiligo, hepatite, cirrose biliar, infecções microbianas e doenças associadas, infecções virais e doenças associadas, doenças e distúrbios mediadas por linfócitos, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos que são agonistas de receptores de S1P1 tendo pelo menos atividades imunossupressoras, antiinflamatórias e/ou atividades hemostáticas, por exemplo, em virtude de trânsitos que modulam leucócitos, sequestro de linfócitos em tecidos linfoides secundários, e/ou aumento da integridade vascular.
O presente pedido é em parte enfocado na abordagem de uma necessidade não atendida de agentes imunossupressores, como podem estar oralmente disponíveis, que têm eficácia terapêutica para pelo menos em doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), rejeição de transplante, câncer, e/ou condições que têm um falha subjacente na integridade vascular ou que são associadas com angiogênese tal como podem ser patológi2/158 cas {por exemplo, como poda ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor, e aterosclerose) com menos efeitos colaterais tais como comprometimento de respostas imunes pana a infecção sistêmica.
Os receptores de esfingosína-1 -fosfato (81P) 1-5 constituem ama famíha de receptores de proteína acoplada G com um dominie de sete transmembranas. Estes receptores, referidos como S1P1 a S1P5 (anteriormente chamados de genes de diferenciação eadoteíial (E.DG) receptores-1, 5. -3, -6, e -8, respectivamente; Chun el a/., Phannaco/ogrcaí Revtem, 54:265-269, 2002). são ativados através de ligação por esfingosina-1fosfate, que é produzida pela fosfurilação catalisada de cínase esfingosina de esfingosina. receptores de SI FM, 81 P4( e S1P5 ativam Gi, mas não Gq, enquanto que os receptores de S1P2 e S1F3 ativam ambos Gi e Gq, O receptor de S1P3, mas não o receptor de 81 PI, responde a um agonísia com um aumento no cálcio intracelular,
Agonistas de receptores de 8IP, tendo atividade agonists no receptor de S1P1, têm sido mostrados para rapidamente e reversivelmente induzir linfopenia (também referida corno diminuição de linfócito periférico (PI.L); Hale et a/., fJ/oorg. Med. Cbem. Lett, 14:3351-3355, 2004). Isto é tratado por imunossupressão clinicamente útil ern virtude de sequestrar células T- e 8- em tecido linfóide secundário (iinfonodos e manchas de Peyer) e. dessa maneira, de modo independente dos sitias de inflamação e enxertos de órgão (Rosen et a/., fmmunof.. Rev., 195:160-177, .2003; Schwab et a/,.. /Va&rre /mmuno/., 8:1295-1301, 2007), Acredita-se que este sequestro de linfócitos, por exemplo em linfonodos, seja uma consequência do antagonismo funcional dirigido por agonisfa de concorrente do receptor de SI PI em células T- (dessa maneira a capacidade de S1P para mobilizar a saída de células T- de hnfcnodus è reduzida) e o agonisrno persistente do receptor de 51 PI no endotélio do lintonodo (de tal modo que a função de barreira que opõe a transmigraçâo de linfòcitos é aumentada) (Matloubian et a?., A/afum, 427:355-360, 2004; Baumruker et a/,: Expert Opm. /mrest/g. Drugs, 16283289, 2007). Tem sido relatado que o agonismo do receptor de S1P1 sozinho è suficiente para realizar o sequestro de linfòdtos (Sanna et at, J Brof
3/158
Qhern., 279:13839-13848, 2004) e que isto ocorre sem comprometimento das respostas imunes para a infecção sistêmica (Brinkmann ef a/.< 7'raosp/an/atfom 72:764-769, 2001; Brinkmann eta/, 7’mnsp/ant Pmc., 33:530531; 2001).
Esse agonismo de receptores de S t Pis endotehaís tem um papel mais amplo na promoção da integridade vascular é suportado pelo trabalho implicando o receptor de S1P1 na integridade capilar em pele e pulmão de camundongos (Sanna çf aí, Nat Chem BfoL 2:434-441, 2006). A integridade vascular pude ser comprometida por processos inflamatórios, por exem10 pio, como pode derivar de sepse. trauma e cirurgia maiores de maneira a levar à lesão de pulmão aguda ou síndrome de esgotamento respiratória (Johan Groenevdd, Vasco/. Pharmaco/., 39:247-256, 2003).
Um agomsta de receptor de S1P exemplar, tendo atividade de agonista no receptor de S1P1, é FTY720 (fingolimod). um agente imunossu15 pressivo atualmente em experiências clinicas (Martini et a.L Expert Opm.
/nvecbg. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 atua corno um profármaco que é fosforilado fo vivo; o derivado fosfonlado é um agonista para receptores de S1P1, S1P3, S1P4, e S1P5 (rnas não para c receptor S1P2) (Chiba, Pãarrnacotogy & Therapeutics, 108:308-3'19, 2005). Foi demonstrado que o 20 FTY'720 rapidamente e reversivelmente índuz linfopenia (também referida como diminuição de linfòoitos periféricos (PLL): Hale ef a./.; Síuorg. Mod.
Cêerr?. Lett, 14:3351-3355. 2004). Esta é tratada por imunossupressão clinicalmente útil em virtude de sequestrar células T- e B~ em tecido linfoide secundário (linfonodos e manchas de Peyer) e dessa maneira aparte dos sities 25 de inflamação e enxertos de órgãos (Rosen et a/., tmmuno/. Rev., 195:160177.. 2003; Schwab et a/., Λ/atore /rrtmurto/.. 8 1295-1301,2007).
Em experiências clinicas, FTY720 fez surgir um evento adverso (isto é, bradicardia assíntomàtiea transients) devido a seu agonismo do receptor de S1P3 (Budde et at J. Am. Soo. /Vepóro/., 13.Ί 073-1083, 2002;
Sanna et a.(, J. Bkrt Ctte.m., 279:13839-13848. 2004; Ogawa et a/., B8RC, 361:621-628, 2007).
Ο ΠΎ720 tem sido reportado como tendo eficácia terapêutica em pelo menos: um modelo de rato para míocardlte autoimune e um modelo de camundengo para rmocardite viral aguda (Ksyabayashi et a/,? J. Card/avasc. Pharmacy/., 35:410-416, 2000; Miyamoto et aí, J. Am. Ca//, CardioL, 37.17'13-1718, 2001); modelos de camundongo para doença intestinal inflamatória incluindo oolite (Mizushima et aí.; /rttan. Sorve/ Dís.. 10:182-192, 2004; Deguchí et a/.., Onca/ogy Poparts. 16:699-703. 2006; Fuji! et a/.. Am. J. PbyséV. GasPoàdaeA t/ver PhyteeL 291G267-G274. 2006; Daniel et at, J. /mmunof., 178:2458-2468, 2007): um modelo de rafo para glameralonefrite mesangioproUferativa progressiva (Martini et al, Am. 7. Physio/. Rena/ Phys/o/., 292.F1761-F1770, 2007); um modelo de oamundango para asma, sugerido para ser primeiramente através do receptor de S1FJ1 cem base no trabalho usando o agonists de receptor de SI PI SEW2871 (Idzko et a/< 3. Clin. invest., 116:2935-2944, 2006}; um modelo de camundongo para inflamação das vias aéreas e indução de hípersensibílidade brônquica (Sawicka et at, J. /.mmrmo/., 171:6206-6214, 2003}; um modelo de camundongo para dermatiie atõpica (Kohno et at. S/ολ Pharm. Bull., 27:1392-1396, 2004), um modelo de camundongo para lesão por reperfusáo de ísquemia (Kaucfel et a/., Transplant /Toe, 39:499-502, 2.007); um modelo de camundcngo para lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (Okazaki et a/., J, Rheumatol., 29:707716. 2002; Herzinger et al. Am. J. Clin. Dermatol., 8.329-336, 2007); modelos de rato para artrite reumatoide (Matsuura e? a/., /at. </. fmmunopãarmaco/., 22:323-331. 2000; Matsuura et et, /nfemm. Res., 49404-410, 2000): um modele de rato para uveíte autairnune (Kurose et at... Exp. Eye Ates., 70'7-15, 2000); modelos de camundongo para diabetes tipo 1 (Fu et at. 7ransp/antatíon. 73:1425--1430. 2002: Maki et a/., Trpnep/anfafiop, 74:16841686, 2002; Yang et at, Ctte/ea/ /mmrmo/ogy, 107:30-35, 2003, Maki et at, rranspfentat/or?, 7'9:1051-1055, 2005); modelos de camundongu para ateroscleruse (Nofer et a/., C/mu/at/or?, 115’501-508, 2007, Keul et a/., Arfebosc/en Thromb. Vaso, tto/., 27-607-613, 2007); um modula de rata para reação inflamatúria do cérebro em seguida ã lesão cerebral traumática (TBl) (Zhang et a/., d. Ce/Í Mot .Mac/., 11:307-314. 2007); e modelas de camundongo para dença da artéria coronária de enxerto e doença de enxerto-versus
5/158 hospedeiro (GVHD) (Hwang atar, Círcu/atton, 100:1322-1329, 1999; Taylor et a/, Stood. 110:3480-3488, 2007). Resultados to vrtn? sugerem que FTY720 pode ter eficácia terapêutica para doenças inflamatôrias relacionadas à β-amíloide incluindo doença de Alzheimer (Kaneider et a/,, EASE8 Λ 18:309-311, .2004). KRP-.203, um agonista de receptor de S1P tendo atividade de agonísia no receptor de SI PI, tem sido reportado como tendo eficácia terapêutica ern urn modelo de rato para miucardite autoimune (Ogawa et af., BBRC, :361:621-628, 2007). Usando o agonista de receptor de 61 PI. SEW2871, foi mostrado que o agomsmo de receptor de SlP1s endctehais previne interações monõcitos/endoteliais proinflamatúnas em enddtého vascular diabético tipo 1 (Whetzel et at. Ctox Etos., 90:731-739, 2006) e protege a vascuiatura contra interações monócitos/endoteliais mediadas por INFo(Bolick et a/., Artenosctor ctonmõ. Vaso. Bto/.. 25:976-981, 2005),
Adicíonalmente, FTY720 tem sido reportado como tendo eficácia terapêutica em encefalomieliie autoimune experimental (EAE) em ratos e camundongos, um modelo para esclerose multiple hurnana (Brinkmann et a/,, J. 8rot Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujíno et a/„ J. Phermacet. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et a/., J. Afeurormmunoto 153:108-121, 2004; Rausch efaf,. >./. Maga, Reson, /.megrng, 20:16-24, 2004, Kataoka et a/., CeP to/arK Atotocutor/mmueo/ogy, 2:439-448, 2005; Brinkmann et a/., Pbarmacotogy8f ftoerapeuttos, 115:844 05, 2007; Baumruker et a/., Expert Opto. towsf/g. Drugs, 16:283-289, .2007; Baiatoui et a/., Brato Reseumto Bul/etto, 74:307316, 2007). Além do mais., foi descoberto, ern experiências clinicas, que FTY720 tem eficácia terapêutica para esderose múltipla. Em experiências clínicas de fase II para esderose múltipla remetendo a recorrência, descobriu-se que o FTY729 reduz ο número de lesões detectadas por imagem de ressonância magnética (MRl) e atividade de doença clinica em pacientes com esclemse múltipla (Kappas et at., N. Etogí 2. Med, 355:1124-1140. 2006; Martini eta/.. Expert Opto. tovesfig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang ef at... Minr-Rewtoivs .to Medto/md Qu/m/ca, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pfwmacofogy 8 J'hemp®-d/cs, 115:84-105, 2007). FTY720 está atualmente ern estudos de fase III de esclercse múltipla remetendo a recorrência (Brink mann, Pdamracof'ogy & Tharapeufej. 115.84-105, 2007; Baumruker ef a/., Expert, Opfe. fevesf/g. Drugs, 16:283-280, 2007; Dev er a/,t Pharmaco/ogy and TfwapmArcs, 117:77-93. 2008).
Recenfemente, FTY720 tem sido reportado como tendo atividade antiviral. Dados específicos de vims de coriomeningite h’nfocitica (LCMV) têm sido apresentados no modelo de camundongo, err? que os camundoru gos foram infectados com o Armstrong ou a cepa de done 13 de LCMV (Premenko-L.anier of aL Nature, 454, 894, 2008).
Tem sido reportado que FTY'720 enfraquece a migração de célu10 las dendriheas infectadas com Frandse/fe to/ewnds para o nódulo da linfe mediastinal, dessa maneira reduzindo a colonização bacteriana dela. Frandse/fa tdarrmsd é associada com tularemia, infecção uiceroglandular; infecção respiratória e uma doença tifoide (E. Bar-Haim et d, Pt.eS Pathogens, 4(11): £1000211. doi:1Ô.l371/journd.ppat.1G00211, 2.008).
Foi também reportado recentemente que uma dose alta, a curto prazo, de FTY720 rapidamente reduziu o infiltrado ocular em uveoreíinite autoimune experimental. Quando dada nos estágios iniciais da inflamação ocular; FTY720 rapidamente previne o dano retinal. Foi reportado que não só previne a infiltração de órgãos alvo, mas também reduz a infiltração axis20 tente (Raveney e? a/., Arch. Ophthalmol. 126(19), 1890., 2008).
Tem sido reportado que o tratamento com FTY720 alivia a osteoporose induzida por ovanectomsa em camundongos, reduzindo o número de osteodastos maduros acoplados á superfície do osso. Os dados forneceram evidência de que S1P controlou o comportamento migratório de precursores 25 de osteoclastos. dinamicamente regulando a homeostase minerai óssea (íshü d a/., Nature,. advance online publication, 8 de fevereiro de 2089. doi: 10.1038/nature07713).
O agonismo do receptor de S1P1 tem sido implicado na intensificação da sobrevivência de células de progenitor ollgodendrôcite. A sobrevi30 vència de células de progenitor otigodendrõeito é um componente requerido do processo de remielinacão. A remielinação de lesões de esclerose múltipla é considerada para promover a recuperação de recaídas clínicas. (Miron d a/.< An??., Ateuro/., 63.61-71, 2008; Coelho et aA, J, Ph&rmacof. Exp. Then, 323:626-635, 2007; Dev et a/., PhaanoCiO/tx/y and Thenapeutics, 117:77-93., 2008). Também tem sido mostrado que o r&ceptca de 61 PI desempenha am papel na mitogènese de oêlulas progenitoras de oligodendrócito induzida pelo fator de crescimento derivado dia plaquetas (PDGF) (Jung et a/., Gva, 55.1656-1667, 200'?).
O agonismo do receptor de 61P1 também tem sido reportada para mediar a migração de células do tronco neural para as áreas lesíonadas do sistema nervoso centrai (CNS). incluindo um medeio de tesão de medeia 10 espinhai de rato (Kimura ef a/., Sfem Ce//s, 25:115-124, 2007)
O agonismo do receptor de S1P1 tem sido implicado na inibição de proliferação de queratinócites (Sauer et a/.., J. feW Ghem., 279:3847138479. 2004), compatível com relatórios que 61P inibe a proliferação de queratinócitos (Kim et M, Ge//S/gna/, 16.89-95. 2004) A biperproliferaçãa 15 de queratinócitos na entrada para o fotícuio do cabelo, que pode depois se tomar bloqueado e uma inflamação associada são fatores patogênicos significativos de acne (Korec-k et a/., Dermatc/cgy; 206:96-105, 2003; Webster, CuM 76:4-7, 2005).
Tem sido reportado que o FTY720 tem eficácia terapêutica na ini20 bição de angiogênese patológica, como aquela que pode ocorrer no desenvolvimento de tumor. Acha-se que a inibição de angiogênese por FTY720 envolve agonismo do receptor de 61P1 (Oo et a/., J. 8/of. Cbem.< 282:90829089, 2007: Schmid et a/.. J. Ce// S/ochem. 101:259-270. 20Q7). Tem side reportado que FTY720 tem eficácia terapêutica para inibição primária e eras25 cimento de tumor metastático em um modelo de melanoma de camundongo (l..a Montagne e? a/,, Câncer ffes., 66:221-231, 2006), Tem sido reportada que FTY720 tem eficácia terapêutica em um modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular metastàtieo (Lee et a/., Q.te. Câncer f?es., 11:84588466, 2005).
Tem sido reportada que a administração oral do FTY720 para permeabilidade vascular induzida por VEGF- bloqueada potentemente em camundongos, um importante processo associado com aogiogenêse, infla
8/158 mação e condições patológicas tais como sepse, hipoxia, e crescimento de tumor solido (T Sanchez eta/, J. BioL Chem., 278(47), 47281 -47290, 2003).
Ciclosporina A e FK566 (inibidores de calcineurína) são fârrnacos usados para prevenir a rejeição de órgãos transplantadas. Embora eles se·· 5 jam eficazes retardando ou suprimindo a rejeição de transplantes, imunos·· supressores clássicos como ciclosporina A e FK506 são conhecidos causadores de diversos efeitos colaterais indesejáveis incluindo neírotoxícidade, neurotoxicídade, toxicidade de células β- e desconforto gastrointestinal· Existe uma necessidade não atendida em transplante de organs de um imunes10 supressor sem efeitos colaterais que seja eficaz como uma monoterapia, ou em combinação com um smunossupressor clássico, para inibir a migração de. por exemplo, células T- reativas á aloantigenos para o tecida enxertado, dessa maneira prolongando a sobrevivência do enxerto.
Tem sido mostrado que FTY7.20 tem eficácia terapêutica em rejei15 çào de transplante como uma monuterapia e em combinação sinerglstica com um imunossupressor clássico, incluindo cidospurina A. FK508 e RAD (um inibidor da mTOR). Tem sido mostrado que, ao contrário dos imunassupressores ciclosporina A. FK506 e RAD clássicos, o FTY720 tem eficácia para prolongar a sobrevivência do enxerto sem induzir imunossupressão 20 geral, e acredita-se que esta diferença na ação do fármaco seja relevante para o síneryismo observado para a combinação (Brinkmann ef aí., Tmnsp/ant Proo., 33:530-531, 2001; Brinkmann ef aí... Transp/anfaáon, 72:784769, .2001).
Tem sido reportado que o agonismo do receptor de SI PI tem efi25 cácia terapêutica para prolongar a sobrevivência da aloeoxerto em modelos de aloenxerto de pele de camundongo e de raio (Uma ef a/., Traasp/anf Rmc., 36:1015-1017, 2084; Yan ufa/., B/oarp. & Meo', Cbem, te#., 16:36793683, 2606). Tem sido reportada que FTY720 tem eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência do aloenxerto em um modelo de aloenxerto cardi30 aco de rato (Suzuki ef a/., Transpf. fm.mtmo/.. 4:252-255, 1996). Tem sido reportado que FTY720 atua sínergisticamente com oiciosporina zk para prolongar a. sobrevivência de a.loenxertu de pele de rato (Yanagawa et <#, d
9/1b8
ImnmnoZ. 160.5493-5499, 1998). para atuar sinergistscamente com ciolosporina A e com FK506 para prolongar a sobrevivência de aioenxerto eardiaco de rato, e para atuar sinergisticamente com ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aioenxerto renal canino e a sobrevivência de aloerrxerto renal de macaco (Chiba eta/., Co// Mot S/o/., 3:11-1$), 2006), Tem sido também reportado que KRP-203, um agonista de receptor de SIP, tem eficácia terapêutica porei prolongar a sobrevivência de aloenxerto em um .medeio de aloenxerto de pule de rafa e ambos, coma monoterapía e em combinação sinergistica com ciolosporina A em um modelo de aíoenxerto cardíaco de 10 rato (Shimizu et aZ, Circulation, 111:222-229, 2005). Tem sido também reportado que KRP-203 tem eficácia terapêutica em combinação cem mofetii micofenoiato (MMF; uni profármaco para o qual o metabólito ativo é ácido mícofenólioo, um inibidor de biossintese de punna) para prolongar a sobrevi vência de aloenxerto em ambos, um modelo -de aloenxerto renal de rato o 15 em um modelo de aloenxerto cardiaco de rato (Suzuki et aZ, J. Heart Lung
Transplant. 25:302-209, 2000; Fujishiro et a/„ J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006). Tem sido reportado que um agonista do receptor de SI PI, AUY954, em combinação com uma dose subterapêutíca de RAD001 (Certican/Everolimus, um inibidor de mTQR) pode prolongar a sobrevivência 20 de aloenxerto cardíaco de rate (Paa ef ( Chemistry & Biology, 13:12271234, 2006). Em um modelo de aloenxerto de intestino delgado de rato, tem sido reportado que FTY72Ô atua sinergisticamente com ciclosporina A pana prolongar a sobrevivência do aloenxerto de intestino delgado (Sakagawa et a/., Transpl. Zmmuno/.,. 13:161-168, 2.004). Tem sido reportado que FTY720 25 tem eficácia terapêutica era um modelo de enxerto de ilhota da camundengo (Fu et a/, Transplantation, 73:1425-1430. 2002; l..iu et a/., M/crc.wgery, 27:390-304; 2007) e em um estudo usando células de ilhota de ser humano para evidenciar nenhum efeito prejudicial na função da ilhota de ser humano (Truong et at. American Journal of Transplantation. 7:2031-2038, 2007).
Tern sdo reportado que FTY720 reduz, o comportamento nociceptive em modelo de lesão de nervo extra para dor neuropáties, que não depende de sintese de prostaglandína (O. Costu et al, -Journal of Cellular
10/158 and Molecular Medicine 12(3), 995-1004,. 2008).
Tem sido reportado que FTY720 compromete o inicio da hiporsensibilidade do contato de murino (CHS). Trasnferência adotiva de células de ünfonòduío imunizado de camundongos tratados com FTY720, durante a fase de sensibilização, foi virtualmente incapaz de induzir resposta de CHS em recipientes (D. Nakashima ef aí, J. Investigative Dermatology (128(12). 2833-2341, 2083).
Tem sido reportado que a administração orai profilática de FTY720 (1 mg/kg, três vezes por semana), evitou compietamente o desenvolvimento de míastenía grave autoimune experimental (EAMG) em camundongos C57BL/6 (T. Kohono er aí Biological 3 Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 738-739, 2005).
Em uma modalidade, a presente invenção abrange compostos que são aganistas do receptor de S1P1 tendo seletividade sobre o receptor de S1P3. Q receptor de S1P3, e não o receptor de S1P1, tem sido diretamente implicado em bradicardia (Sanna et aí, 9. S.teí O?em.< 279:1383913848, 2004). Um agonists de receptor de S1P1 seletivo sobre pelo menos o receptor de SI P3 tem vantagens sobre as terapias atuais em virtude de uma janela terapêutica intensificada, permitindo melhor tolerabilidade com dosagens mais altas e, dessa maneira, melhorando a eficácia como terapia. A presente invenção abrange compostos que são agonistas do receptor de SI PI e que não exibem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia.
Agonistas de receptor dei SI PI sao úteis para tratar ou prevenir condições em que a supressão do sistema imune ou agonismo do receptor de S1P1 está de acordo com as normas, tal como doenças e distúrbios mediados por Hnfócitos, rejeição ote transplante, doenças e distúrbios autoimunes. doenças e distúrbios Inflamatórios, e condições que têm um defeito subjacente na integriadade vascular, ou que se referem à angiogênese como podendo ser patológica.
Em uma modalidade, a presente invenção abrange compostos que são agonistas do receptor SI PI tendo boas propriedades físicas e ativi 11/158 dades biológicas globais, e fundo uma eficácia quo é substanciaimente pelo monos aquela de compostos anteriores com atividade no receptor SI PI,
Citação de qualquer referência ao longo deste pedida não é para ser considerada como uma admissão de que tal referência é técnica anterior 5 ao presente pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção abrange compostos de formula (I) e sais, solvatos e hidratas dos mesmas farmaceuticamente aceitáveis:
Figure BRPI0917923A2_D0001
em que:
m é 1 ou 2:
n é 1 ou 2;
Y é N ou CR’; Z é N ou CR4;
W é N ou CR5;
Figure BRPI0917923A2_D0002
R’> R2, R'J, e R4 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Cr-C§ alcóxi, C^~Cg alquila, O-rC?; alquitamino, C-,~CS alquilsulfonila, Cj-0« alquiltio, carboxamide, dano, C3-Cr dcloalcôxí. C3-C7 cidoalquíte, CrCs haloalcóxi, (>-(% haloalquíla, halogênio, heteroarila, e he20 terocidila, em que CS C§ alquila e CARA alcóxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C.rC? dçlualquiía: e
R5 è selecionado do grupo consistindo em H, C<~C§ alquila, CrC^ alquílsulfonila, dano, C3-C7 cictoalquite, CrC§ haloaiquila. halogênio, heteroanta.» a hetemotoNa.
Um aspecto da presente invenção pertence aos compostos de fórmula (Ia) e sais, solvatos e hidrates dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
12/155
Figure BRPI0917923A2_D0003
ern quern é 1 ou 2; n é 1 ou 2;
¥ é N ou CR1;
é N ou CR*;
W é N ou CR',
R1, R'\ R'\ e R* são cada um .independentemente selecionado do grupo consistindo em H, CrCs aloóxi, Cr-C» alquila, CrC« alquilamíno, Cr-Cç alquilsulfonila, CrC« alquíltiu, carboxamide, ciano, C3-C7 cicloalcòxi, C3 C? clcloatquíla. CrCs haloalcòxí, CrC§ haloaiquila, halogênio. heteroadla, e heterocicíila, ern que Cí-Cg alquila e CrCs alcóxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C? uidoalquiia: e
R~ è selecionado do grupo consistindo em H< C<~C& alquila, ciano, C.3(>? oicioalquíla, CrCó haloaiquila, halogênio, e heterociclila.
A presente invenção abrange compostos que são agonistas dos receptores de S1P1 tendo pelo menos atividades imuncsupressivas, antiinflamatórla e/ou hemeatáticas, por exemplo, em virtude de modular o tráfego de leucócitos, sequestrar linfôcítos em tecidos linfoides secundários, e/ou intensificar a integridade vascular,
Agonistas da receptor de S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições em que a supressão do sistema imune ou agonísmo do receptor de SI PI está em ordem, tais como doenças e distúrbios mediados por iinfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimuues, doenças e distúrbios inflamatôrios (por exempla, condições inflamatõnas agudas e crônicas), câncer, e condições que têm uma faitia subjacente na integridade vascular ou que são associadas com angiogênese tai como pode ser patológica (por exemplo, corno pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor e aterosclerose). Tais condições em que a supressão do s sterna imu
13/158 ne ou agonismo do receptor de S1P1 em ordem incluem doenças e distúrbios mediados por linfócítos, condições que têm uma falha subjacente em integridade vascular, doenças e distúrbios auíoimunes, doenças e distúrbios inflamatôaos (por exemplo, condições inflamatórias agudas e crônicas), re5 jeição de células aguda e crônica, enxertos de órgão sólido ou tecido, artrites incluindo artrite psoriatica e artrite reumatolde. diabetes incluindo diabetes tipo 1, doença desmielínízante incluindo esclerose múltipla, lesão de repertusão por isquemía incluindo lesão de reperfusào por isquemia renal e cardíaca, doença ínflamatória de pele incluindo psoríase, derrnatite atópica e acne.
doença de pele friperproliferativa incluindo acne, doença da intestino inflamatório incluindo doença de Crohn e edite uteerativa, lúpus erítematoso sistêmico, asma, uveite, miocardite, alergia, aterosclerose, inflamação cerebral incluindo doença de Alzheimer e reação inflamatúria do cérebro seguida de lesão cerebral traumática. doença do sistema nervoso central incluindo lesão 15 da medula espinhal ou ínfarto cerebral, angiogênese patológica incluindo como pude ocorrer em crescimento de tumor primário e metastáticu, artrite reumatokfe, retinopatia diabética e aterosclerose. câncer, doença pulmonar crônica, lesão pulmonar aguda, sindrome de doença respiratória aguda, sepse, e s imitaras.
Um aspecto da presente invenção pretence às composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar um distúrbio associado corn o receptor de S1P1 em um Indivíduo, com25 praendeado administrar para o indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade terapeuficamarde eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar um distúrbio associado ao receptor de SIRI - em um indivíduo compre30 endendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo urna quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar uma doença ou distúrbio mediado por línfócitos ern um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo, com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção 5 ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar uma doença ou distúrbio autcimune em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma 10 composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tra tar uma doença ou distúrbio inflamatõno em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma 15 composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos paira tratar uma infecção ou doença microbiana ou viral em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quanti dade terapeuticamente eficaz, de um composto da presente invenção ou urna 20 composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar câncer em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mes25 mm
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar um distúrbio associado ao receptor de S1P1- em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo urna quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção 30 ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o distúrbio è selecionado do grupo consistindo em psoriase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, e-scterose múltipla, lúpus erítemaíoso sistê
15/158 mico, cable ulcerative, diabetes tipo 1. nefropatia hipertensiva, glomeruloes·· cterose, tesão de reperfusão por isquemia miocárdíca, e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos rnétodos para tratar um distúrbio em um indivíduo compreendendo administrar para o indivi5 duo corn necessidade do mesmo uma quantidade terapeutícamente eficaz, de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em psoriase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclemse múltipla, lúpus eritematcso sistêmico, coíite ulceratíva, diabetes tipo 1, e acne,
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar psoriase em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tra tar artrite reumatoide em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição tamnacêutsca do mesmo..
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tra tar doença de Crohn em um indivíduo compreendendo administrar para α indivíduo com necessidade do mesmo urna quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêu tica d© mesmo.
Um aspecto da presente invenção retêre-se aos métodos para tratar rejeição de transplante em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar esclerose múltipla em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo num necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente
16/158 eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente Invenção refere-se aos métodos para tratar lúpus eritematoso sistêmico em um indivíduo compreendendo administrar 5 para o indivíduo com necessidade do mesmo urna quantidade terapeutícamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo,
Um aspecto da presente invenção refera-se aos métodos para tratar oolite ulcerativa em um indivíduo compreendendo administrar para o índí10 video com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar diabetes tipo 1 em um indivíduo compreendendo administrar para o índi15 vidua com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica de mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar nefropatía hipertensiva em um indivíduo compreendendo administrar para 20 o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar glomeruioescierose em um indivíduo compreendendo administrar para o 25 indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para tratar lesão de reperfusão por isquemia miocàrdica em um indivíduo compre30 endendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
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Um aspecto da presente invenção refere-se aos métodos para trator acne em um indivíduo compreendendo administrar para o indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo..
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratramento da um distúrbio associado ao receptor de S1P1.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor da S1P1- selecionado do grupo consistindo em psoriase, artrite reumatoíde, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus erítematoso sistêmico, colrte ulceratíva, diabetes tipo 1, nefropatía hipertensiva, glomeruloesderose, lesão de reperfusão por isquemia miocárdica, e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfòoitos,
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na. produção de um medicamento para o tratamento de urna doença ou distúrbio inflamatório,
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção ou doença microbíana ou viral,
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente Invenção na produção de um medicamento para o tratamento de câncer
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente Invenção na produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado so receptor de S1P1- selecionado do grupo consistindo em psoriase, artrite reumatoide,. doença de Crohn, rejeição de transplante, ssolerose múltipla, lúpus entematoso sistêmico, oolite ulcerative, diabetes tipo 1 < e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de psodase,
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento 10 de artrite reumatoide.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de doença de Crohn.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de rejeição de transplante.
Um aspecto cia presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de esderose múltipla.
:0 Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de lúpus eriternatoso sistêmico.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento 5 de oolite ulcerative..
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 1
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos 0 da presente Invenção na produção de um medicamento para o tratamento do netropaüa hipertensiva.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos
19/158 da presente invenção na produção de um medicamente para o tratamento de glomerulosclercse.
Um aspecto da presente invenção refere-se ac uso de compostos da presente invenção na produção de um medicamento para c tratamento 5 de lesão de repertusão por isquemia miccárdica.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostas da presente invenção pare usa na produção da um medicamento para o tratamento de acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da 10 presente invenção para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal par terapia,
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para use em um método para o tratamento de um distúrbio associado com o receptor de 31 PI- selecionado do grupo consistindo 15 ern psodase, artrite reumatoíde, doença de Grohn, rejeição de transplante, escierõse múltipla, lúpus eritemaioso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, nefropatia hipertensiva, glomemlosclerose, lesão de regería são por isquemia miocârdica. e acne.
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostas da 20 presente invenção para uso em um método para o tratamento de um distúrbio associada ao receptor de S1P1-.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para usa em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por lintocitos.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma doen39 ça ou distúrbio inflamatõrio.
Um aspecto da presente invenção refere-se acs compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de uma infec20/158 ção ou doença rnicrobiana ou viral.
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de câncer.
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção par uso em um método para o tratamento de um distúrbio associado ao receptor de 81 PI- selecionada da grupo consistindo em psoriass, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus entematoso sistêmico, oolite ulceraf.iva, diabetes tipo 1 e acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de psonase.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de artrite reumatcide.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de doença de Crohn.
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de rejeição de transplante.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em urn método para o tratamento de esclerose múltipla.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção par uso em um método para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico.
Um aspecto da presente >nvençâo refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de colite ulcerative.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de diabetes tipo 1.
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Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de nefropatia hipertensiva.
Um aspecto da presente invenção refere-se sos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de gíomeruloesclerose.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de lesão de reperfusão por isquemia rniucárdica
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de acne.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos processos para preparar uma composição compreendendo admisturar um composta da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Estes e outros aspectos da invenção descritos aqui no presente serão demonstrados em maiores detalhes como a descrição da patente prossegue.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 mostra um esquema geral sintético para a preparação de derivados de Ζ-^ ΙιίυΓόχηΖ.ΙΪ-όΙ-ηίΡΓΟ-ΙΑΕρίΓΓοίοΠ,Ζ-άΙΙηΟοΙ-Ι ίΙΐηοηΙαΙο, como intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (I), pelo tratamento de etil 5-brorno-1H-indol-2-carboxilato com butii aailato e subsequente descarboxilação, seguido por olefinação, conversão do grupo bromo para um grupo hidroxíla e redução da ligação dupla.
Figura 2 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7'hidròxí'-2;3-di-hídro·· 1 H-pirrolofl ,2-aJindoi-1-íl)acetaío; como intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (I), através do tratamento de 5-(benziíóxi)-1H-indoF2carboxilato de etila com butil acrílato e subsequente descarboxilação, seguida por olefinação e redução / 30 desproteção.
Figura 3 mostra um esquema sintético gerai para a preparação de derivados de 2-(6-hidróxi-2.3-di-hidro-1 H-benzold]pirrolo(1,2-a)imidazol-3
22/158 iljacetato, como intermediárias úteis na preparação de compostos de formula (I), pela alquilaçâo de 2~oxopífroleidína-1-ca(buxilatu de tem-butila, seguida por R-anlaçâo, redução / desproteção e ciclízação.
Figura 4 mostra um esquema sintética gerai para a preparação de derivados de ácido tricíolica. através de acoplamento dos haletos ou alcoóis de metíl ariia corrí derivados de acetato de 2,3-di-hidro-ÍH-pirroio. Desproteção e/ou halogenaçào subsequente produz compostos de fórmula
Figura 5 mostra um esquema sintético geral para a preparação 10 de derivados de ácido tridclico, através de iodinação de derivados de éster tridclíen.. Reação de desproteção de acoplamento de metal catalizado subsequente produz compostos de fórmula (Q.
Figura 6 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7-hidróxi~2;3-di-hidro-1Hpírrolo(1,2-apndoM~il)acetato 15 como intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (ia)t através de tratamento de S-bromo-IM-indol-Zcarboxiiato de etila com acriiato de butila e subsequente descarboxilação. seguida por oiefinaçào, conversão do grupo bromo para um grupo hidroxila e redução da ligação dupla.
Figura 7 mostra um esquema sintético geral para a preparação 20 de derivados de 2-(74udrôxi-2>3~di-hidlro-W-pirrolo(1.2“a]indôi-1--il)acetato! cama intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (Ia), pelo tratamento de 5-(benzilõxi)~1H-indol-2-oarboxitato de etilacorn acriiato de butila e subsequente descarboxílação, seguida por olefinação e redução / desproteção.
Figura 8 mostra urn esquema sintética geral para a preparação de derivados de 2-(6- hidróxi-2;3-di ·hidro-1 h'-benzo(d]pinolo(1:2-ajinudazol-3iltacetaio como intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula tia), pela aiquilaçãa de 2 -oxopirralc-idina-1 -carboxilato de ferc-butila, seguida par /V-arilação, redução / desproteção e ciclização.
Figura 9 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido tricíclico,. através de acoplamento de haletos ou aicoóis de raetil arila com derivados de acetato de 2.3-di-hidro-IH-pirralcL Des
23/158 proteção e/ou halogenaçâo subsequente produz compostos de fórmula (Ia).
Figura 10 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido tricícHco, através de iodinaçao de derivados de èster triciolioo. Reação e desproteçâo de acoplamento de metal catahsado subsa5 quente produzem compostos de fórmula (Ia).
Figura 11 mostra os resultados de um experimento que mediu a capacidade do composto 2 para diminuir a conta absoluta de linfòdtos periféricos em camundongos comparada ao veiculo.
Figura 12 mostra os resultados de um experimento que mediu a 10 capacidade do V enantiõmero do composta 12 (isolado depois da resolução do composto 12 por HPLC. com um tempo de retenção de 15 min per condições reportadas no exemplo 1.3) para diminuir a conta absoluta de linfôcilos periféricos em ratos, comparada ao veículo.
Figura 13mostra os resultados de um experimento que mediu a 15 capacidade do 2° enantiòrnero do composto 12 (isolado depois da resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 18 min per condições reportadas no exemplo 1.3) para diminuir a conta absoluta de linfócites periféricos em ratos comparada ao veiculo.
Figura 14 mostra os resultados de um experimento que mediu a 20 capacidade de três doses diferentes do 2q enantiòrnero do composto 12 (isoladas depois da resolução do composto 12 por HPLC, com um tempo de retenção de 18 min per condições reportadas no exempla 1.3) para reduzir u diâmetro médio do arteihu em ratos comparado ao veiculo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Para clareza e consistência, as definições a seguir serão usadas ao longo de todo este documento de patente.
O termo agonists” é destinado a significar a porção que interage com e ativa um receptor acoplado à proteína G-, tal carne o receptor de 30 S1P1, tal como pode dessa maneira iniciar uma resposta fisiológica ou farmacolõgica característica daquele receptor. Por exemple, um agonista que ativa uma resposta intracelular mediante ligação para o receptor, ou intensifica a
24/158 ligação de GTP para uma membrana. Em certas modalidades, um agonists da invenção é um agonists de receptor de 31P1 que é capaz de facilitar a interna-lização sustentada de receptor de S1P1 (vide por exemplo, Matloubian et a/.< Nature, 427, 355, 2004).
O termo “antagonista” é destinado a significar uma porção que competitívamente liga para o receptor no mesmo sitio como um agcnista (por exemplo, um ligante endágene), mas que não ativa a resposta intracelular iniciada pela forma ativa do receptor e pode, dessa maneira, inibir a resposta intracelular através de um agomsta ou agonists parcial. Um antagonis10 ta não diminui a resposta intracelular de referência na ausência de um agonista ou agonists parcial.
Q termo hidrato” como usado aqui no presente significa um composto da invenção ou um sal da mesma, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças inter15 moleculares não covalentes.
O termo “solvato” como usado aqui no presente significa um composto da invenção ou um saí da mesma, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não tòxí20 cos e/ou aceitáveis para administração para seres humanos em microquantidades.
O termo com necessidade de tratamento'* e o termo com necessidade do mesmo, quando se referindo ao tratamento. sâo usados interoambiavelmente para significar um julgamento feito por um cuidador 25 (por exemplo, médico, enfermeira, praticante de enfermagem efc. no caso da seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos não humanos) que um indivíduo ou animal requer ou que será beneficiado pelo tratamento, Este julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que estão nu reino da experiência de um euídador. mas que inclui o conhe30 cimento que o indivíduo ou animal está doente, ou vai ficar doente, como resultado de uma doença, condição ou distúrbio que ê tratável pelos compostos da invenção. Por conseguinte, os compostos da invenção podem ser usados de uma maneira protetora ou preventiva: ou as compostos da invenção podem ser usados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio.
O termo indivíduo é destinado a significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos. ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porco, gado, carneiro, cavalos ou prímatas, e mais prefivelmente seres humanos.
O termo ‘tegonista inverno é destinado a significar uma porção que liga a forma endógena da receptor ou ã forma constitutivamante ativada do receptor, e que inibe a resposta intracelular de reforço iniciada pela forma ativa do receptor abaixo do nível de base normal de atividade que è observado na ausência de um agonists ou agonista parcial, ou diminui a ligação de GTP para uma membrana. Em algumas modalidades, a resposta intracelular de reforço é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 30%. Em algumas modalidades, a resposta intracelular de reforço è inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, a respos ta intracelular de reforço é inibida na presença do agonista inverso em pelo menos 75%, quando comparada com a resposta de reforço na ausência do agoniste inverso.
O termo modular ou modulando'' é destinado a significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, resposta ou efeito de uma atividade, função ou molécula particular.
O teima composição farmacêutica ê destinado a significar uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo; incluindo, mas não limitado a, sais, solvates, e hidrates de compostos da presente invenção, dessa maneira a composição é receptiva á investigação por um resultado especificado, eficaz em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Aqueles versados na técnica compreenderão a perceberão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem o resultado desejado com base nas necessidades do técnico.
O termo quantidade terapeuticamente eficaz destina-se a significar urna quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que faz surgir a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clinico, cuidador ou por um indivíduo, que incluí um ou mais das seguintes:
(1) Prevenir a doença, per exemplo, prevenindo uma doença, condição ou disturbs em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exsbe a patologia ou sintomatologia da doença;
(2) Inibir a doença, por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patolo gia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interrompen do o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhora? a doença, por exemplo, melhorando uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto ê, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
GRUPO, PORÇÃO OU RADICAL QUÍMICO
O termo ”Ci-C§ aleóxí se destina a significar um radical de C;Cs aiqulla, como definido aqui no presente, acoplado diretamente a um ato20 mo de oxigênio. Algumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 3 carbonos o algumas modalidades são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metóxi, eíòxi. mpmpóxi isoprapòxi, n-butò.xi, (ero-óutóxç isobutóxi. sec-butóxi, e similares,.
O termo X<-ǧ alquila é destinado a significar um radical de carbono linear ou ramificado contando 1 a 6 carbonos. Algumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 3 carbonos e algumas modalidades são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a,
3(1 metila, etila, n-propila, ísopropila, n-butila, seobutíla, isobutila, ferc-bud/a, pentila, ísopentila, tercperuila. nao-pentüa, 1 -meúibutlla (isto ê, -CHtCHrgOHjGHjCHj], 2-metilbutila (isto é, -GHzCHfCHACHsCH'J, n-hexila,
27/158 e similares,
Ο termo ::C-í~C§ alquilamino è destinada a significar um radical de alquila acoplado a um radical de -NH- em que o radical de alquila tem o mesmo significado como descrito aqui no presente. Alguns exemplos incluem, mas não são limitados a, metilamino, etilamino, .mpropilamino, isopropilamino, n-butilamíno, semhutilamíno, isobutilamino, fem-bub/aminu, e sirnilaO termo ,:C^Cg alquilsulfoníla” é destinado a significar um radical Cr-Ce alquila acoplado a um radical de enxofre ou sultana com a fórmula: S(O)2·· em que o radicai alquila tem a mesma definição com descrito aqui no presente. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metiisulfuniia, etilsul· fonila, a-propilsulfonila, isopropílsulfonila, n-butilsulfonila, sec-butilsuHbnila, isobutilsulfonila, termbubfeuffonila, e similares.
O termo C-rCjj alquílim' è destinado a significar um radical de CrOs alquila acoplado a um átomo de enxofre (isto è; em que o radical de alquila tem a mesma definição como descrita aqui no presente. Exemplos incluem, mas não são limitadas a, rnetilsulfanila (isto é, CH^S ), etilsulfaniía, mpropiísulfanila, ísopropilsulfanila, obutilsulfanila, sec-butifeulfanila, isubm.ilsulfanila, sbutilsutfanila. e similares.
O termo carboxamida* ê destinada a significar o grupo -CONHj.
D termo “dano” é destinada a significar o grupo -CM
O termo Ty-C? dcloalcóxi è destinado a significar um radical de anel saturado contendo 3 a 7 carbonos diretamente ligadas a um átomo de oxigênio. Alguns exemplos incluem clclopropíl-O-, ciclobutil-O-, ciclopentil-O, ciclo-hexil-O- e similares.
O termo C3-C? cídoaiquíla é destinado a significar um radical de anel saturado contendo 3 a 7 carbonus. Algumas modalidades contém 3 a 6 carbonos. Algumas modalidades contêm 3 a 5 carbonos. Algumas modalidades contêm 5 a 7 carbanos. Algumas modalidades contêm 3 a 4 carbonos. Exemplos incluem cictopropila, ciclobuiila, ciclopentila, cicio-hexila. ciclu-heptila, e similares.
O termo “Gi«C$ haloalcõxE é destinado a significar uma CrC?;
28/153 halaalquila, como definido aqui no presente, que é diretamente acoplada a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem, mas não são limitados a, difiuorometõxi. trifluorometòxí, 2,2,2-trifluoroetôxi, pentefluoroetóxi, e similares,
Q termo “C^-Cg haioaiquHa é destinado a significar um grupo C-rCe alquila, definido aqui no presente, em que a alquila ê substituída com entra um halogênio até totaimente substituído em que uma Ci~C& haloalquila totalmente substituída, pode ser representada pela fórmula CxUz-h que L é um halogênio e i:zw é 1, 2, 3. 4, 5 ou 6. Quando reais de urn halogênio está presente, es halogêníos podem ser os mesmos ou diferentes e selecionados do grupo consistindo em flúr, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor. Algumas modalidades são de 1 a 5 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 4 carbonos, algumas modalidades são de 1 a 3 carbonos e algumas modalidades sào de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não são limitados a, fiuorometila. difluorometila. tafluorometíla, cterodífluorometila, 2,2,2'tntluoroetiia, pentafiuometiia, e similares.
O termo “halogêmo'! ou “halo é destinado a significar um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.
termo heteroanla é destinado a significar um sistema de anel aromático contendo 5 a 14 átomos de anel aromático que podam ser um anel único, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, em que pelo menos urn átomo de anel aromático ê um hetemátomo selecionado de, por exemplo, mas não limitado ao, grupo consistindo em O, S, e N em que o N pode ser opctonalmente substituído oom H, Cr4% asila ou alquila. Algumas modalidades contêm 5 a 8 átomos de anel, por exemple, furanlla, tienila, pinoloila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazniila, oxadiazolila, friazoliia. tiadiazolila, piridinila, pirazímia, pirimidmila, piridazinila, tnazinila, e similares. Algumas modalidades contêm 8 a 14 átomos de anel, per exemplo, quinoiizinila, quinolinita, isoquínolinila. cinnoíinila, ftaiaziníla, quinazolinila. quinoxalinila. triazinila, indolila, ísoindolila, indazolíla, indoiizíniia. purinila. naftindiniia, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila. fenotiazinila, fenexaziníia, benzoxazolila, benzofiazoliia, 1/4-benzírnidazolila. imidazopmdiniia, benzotiernla, benzofuraníla, isobenzofurano, e similares.
29/158
O tenno heterocícHcry ou haterocíclila é destinado a significar um anel não aromático contenda 3 a 8 átomos de anal era que um, dois ou três átomos de anel são heteroátomns selecionados de, per exemplo, o grupo consistindo em O, S, S(~CU, Sf-Ofo e NH, em que o N é opcional5 mente substituído como descrito aqui no presente. Em algumas modalidades. o nitrogênio é opcionalmente substituído com CvC< acila ou Ch-CU alquíla, Em algumas modalidades., átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos oom u.ko dessa maneira fonnando um grupo carbonoila. Em algumas modalidades, átomos de enxofre de anel são opcmnaimente 10 substituídos com átomos de oxo dessa maneira formando um grupo tiocarbonoíla. O grupo heierociclico pode ser acoplado / ligado a qualquer átomo de anel disponível, por exemplo, carbono de anel, nitrogênio de anel, e similares. Em algumas modalidades o grupo heterocínlico é um anel de 3-, 4-, 5-, 5- ou 7- elementos. Exemplos de um grupo heteroclchco incluem, mas não 15 são limitados a, azíridin-1-rla, azíridin-2-üa, azetidín-1-iía, ezetídín-2-ila, azetídm-3-ila, piperidín-1-iía, piperidin-2-ila, piperidin-3~?ía, piperídin-4-iia, morfolin2~ila, morfoíin-3-ila. morfoiin-4-ila, piperzin-1-ila, piperzin-2-ila, piperzin-3-ila. piperzin-4-ila, plrroloidin-1 -lia, pirroloidin-2-ila, pirrolnidm-3-ila, (1,3]-dioxolan2-iía, tíomorfoiin-4-ila, [1,4)oxazepan-4 ila, 1,1-dio.xotiornorfol?n-4-ila, azepan20 1-sla, azepan-2-ila., azepan-3-ila, azepan-4~Ha, tetra- hidrofuran-2-ila. tetrahidrofuran-3-ila, e similares,
COMPOSTOS DA INVENÇÃO:
Um aspecto da presente invenção refere-se a certos compostos de fórmula (I) e sais, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceufioamente 25 aceitáveis,'
Figure BRPI0917923A2_D0004
em que;
m, n, Rt R¥ R', W, ¥, e Ztêm as mesmas definições como descrito aqui no presente, supra e infra.
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Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ia) e sais, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuticamente aceitáveís:
Figure BRPI0917923A2_D0005
em que:
m é 1 ou 2;
n è 1 ou 2;
Y é N ou GR?;
Z ê N ou CR4;
WéNouCR5;
R\ Rfi R3, e R4 são cada um independentemente selecionado do gmpo consistindo em H, CrC& aícóxi, C<-C§ alquila, CrC$ alquitamino, C1-C5 alquilsuífonila, £<-0$ alquíltio, carboxamide, ciano, C3-C7 cicioaloòxi, C3-C7 cieloalquiia. C<-Cft haloaloòxí, Cr C« haioalquila, halogênio, heteroanla, e heierociclila, em que C<-C$ alquíla e Cr Cg aícóxi são cada um opcicnalmente 15 substituído com um grupo C3-C7 cídoalquila; e
R3 è selecionado do grupo consistindo em H, CrCs alquíla, ciano, C-3-C? cieloalquiia, C-rCs haloalquila, halogênio, e hetemcíolíía.
Entende-se que a presente invenção abrange compostos, solvates e/ou hidratas de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis de com20 postos, e solvatos eZou hidratas de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos, em que cs compostos são como descrito aqui no presente.
Percebe-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser providas em combinação com uma única modalidade. Inversamente, vá25 nas características da invenção, que são, para ser breve, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação apropriada. Todas as combinações das modalidades referentes aos grupos químicos representados pelas variáveis
31/158 (por exemplo m, n, R*. R\ R^. R3. R4. Rs, RY W, Y, Z, etc.) contidas dentro das fórmulas químicas gerais descritas aqui no presente, por exemplo, (por exemplo I, la, Io, te, Ig, lí, |j, Ik, Im, Ila, lib, He, Hd, He, Iff, Hg, Hh, 1H, etc,) são especifíeamenie abrangidas pela presente invenção iustamenie como se cada uma a toda combinação fosso individualmente explícitamente citada, até o ponto em que tais combinações abrangem compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados por atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos relacionados nas modalidades que descrevem tais variáveis, como também todas as subcombinações de usos e indicações médicas descritas aqui no presente, são também espeeíficamerrte abrangidas pela presente mvençâo justo como se cada e toda subcombinação de grupos químicos e subcombínaçâo de usos e indicações médicas fossem individualmente e explicitamente citadas aqui no presente.
Como usado aqui no presente, “substituído” indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um substituinte ou grupa não hidrogênio. O substituinte nu grupo não hidrogênio pode ser monovalente nu divaierite. Quando o substituinte ou grupo õ divalente, então se entende que este grupo é ainda substituído com outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico aqui no presente é “substituído” ele pode ter até a Valencia total de substituição, por exemplo, um grupo rnetila pode ser substituída par 1, 2, ou 3 substítuintes, um grupo metiíena pode ser substituída por 1 ou 2 substítuintes, um grupo fenila pode ser substituído per 1, 2, 3, 4, ou 5 substítuintes, um grupo naftila pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substítuintes e similares. Qa mesma maneira, substituído com urn ou mais substítuintes” se refere à substituição de um grupo com um substituinte atè o número total de substítuintes fisicamente permitidos pelo grupo. Adicionaímente, quando um grupa é substituída cam mais de um substituinte, os substítuintes podem ser idênticos ou eles podam ser diferentes.
Compostos da invenção também incluem formas teutoméricas, fairs como tautõmeros de ceto-enol e similares. Formas tautoméricas podem
32/158 estar em equilíbrio ou esíerilmente trancadas em uma forma por substituição apropriada. Entende-se que as várias formas iautomérioas estão dentro do escopo dos compostos da presente invenção.
Compostos da invenção também incluem todos os isotopes de átomos ocorrendo em intermediários e/ou compostos finais. ísótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem dentário e tritio,
Entende-se e é percebido que os compostos de fórmula (I) e (la), e fórmulas relacionadas para esse fim, podem ter um ou mais centros quirais e dessa maneira podem existir como enantiõmeros e/ou diastereómeros. Entende-se que a invenção se estende e abrange todos esses enantíômeroa, díastareôrneros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a. racemates. Entende-se que fórmulas 0) e (Ia), e fórmulas usadas ao longo de toda esta descrição são destinadas a representar todos os enantiõmeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que estabelecido ou mostrado de outra maneira.
A Variável “n
Em algumas modalidades, n é 1.
Em algumas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula (lc|, como ilustrado abaixo:
:'k.>
ern qua cada variável na formula (Ic) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e rnfra.
Em algumas modalidades, n ê 2.
Em algumas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula (ia)f como ilustrado abaixo:
Rt ... 2 ..,
O ZOH fe's
33/158 ern que cada variável na fórmula (le) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e Wre.
AVarjjáwl: “m”
Em algumas modalidades, m è 1.
Em algumas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula (íg), como ilustrado abaixo:
R;\ .. z:..x
Figure BRPI0917923A2_D0006
Ofó em que cada variável na fórmula (Ig) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e ío/ra.
Em algumas modalidades, m é 2.
IO Em algumas modalidades, compostos da presente invenção são representados pela fórmula (li), como ilustrado abaixo:
Figure BRPI0917923A2_D0007
tin em que cada variável na fórmula {li) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e fó/ra.
As Variáveis Y, Z e W
Em algumas modalidades, Y é N ou CR’, Z è N ou CR4, e W é N uu CR
Em algumas modalidades, ¥ é N, Z é N, e VV é N.
Era algumas modalidades, Y é N, Z é N, e VV è CR5.
Em algumas modalidades, ¥ é N, Z é CR4, e W é N.
Em algumas modalidades, ¥ é CR1. Z é N, e W é N.
Em algumas modalidades, ¥ é N, Z é CR4, e W á CR5.
Era algumas modalidades, Y é CR1. Z é N< e W é CR5.
Em algumas modalidades, ¥ é CR1. Z é CR4, e VV é N.
Em algumas modalidades, Y é CR1. Z é CR4, e W é CR5.
34/158
Em algumas modalidades, V é N.
Em algumas modalidades, Y é CR:.
Em algumas modalidades, Z é N,
Em algumas modalidades, Z é CR*.
Em algumas modalidades, W é N.
Em algumas modalidades, W é CR5
O Grupo R^ . .·λ\*λ*λ*λ*λ*λ*λ*λ*ρλ*λ*α*λ*^α*λ·λ·^
Em algumas modalidades, Ra è H ou C-; Cg alquila.
Em algumas modalidades, R& è H ou metlla,
IO Em algumas modalidades, Ra è H,
O Grupo R1
Em algumas modalidades, R' é selecionado do grupo consistindo em H. CrCô aícóxi. C<~C$ alquila, CrCg alquilamlno, CvOg aiquilsulfonila, 0rC$ alquiítio, carboxamide. ciano, C3-C7 ciciaalcóxi, C3-C? oidoalquila, Cr 15 Cg haloalcòxi, CrCg haloalquila. haiogênio, hateroahía, e heterocidíla, em gue CrC«, alquila e CrCg alcòxí são cada um opdonalmente substituído com um grupo QrC? cicloalquila.
Em algumas modalidades, R ' ê H ou CrCs haloalquila.
Em algumas modalidades. R ' é H ou trifluorometila.
E.m algumas modalidades, R'éH.
Em algumas modalidades, R! é trifluorometila.
O Grnpo Ra
Em algumas modalidades, R2 ê selecionado do grupo consistindo em H, CrCg alcóxí, CrCg alquila, CrCg. alquilamíno, CrC& alquilsulfoníla, 25 CrC& alquiltio, oarboxamída, dano, C^-Cr dcloaicóxí, C^-C ? oidoalquila, Cr C§. haloalcóxi, CrCs. haloalquila, halogênio, heteroarila, e heterodcliia, em que C; Qg alquda e CrCg aicóxi são cada um opdonalmente substituído com um grupo C3-C? oidoalquila.
Em algumas modalidades. R2 è selecionado do grupo consistindo 30 em H, CrCy alcòxí, ciano, CrC^ haloalcóxi, CrC$ haloalquila, CrCs haioalquila, e halogênio.
Em algumas modalidades. R':' é seleaonado do grupo consistindo
35/158 ern dano, CrC« haloalcóxi, e Cr Cg haloalquila.
Em algumas modalidades, R' è selecionado da grupo consistindo em H, claro, cíano. etóxi, trtriuorometóxí, e trrfluorometila.
Em algumas modalidades, Rz ê selecionado do grupo consistindo em c»ano, trifluorometòxi, e trifluorometila.
Em algumas modalidades, R ê dana.
Em algumas modalidades, R:'f é trífluorametóxi.
E.m algumas modalidades, RK é trífluorametíla.
Em algumas modalidades, Rs é dam.
Em algumas modalidades, Rs è etóxi.
OGmpoR5
Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo em H, CrC« alcóxi, Cr-Cg alquila, CrCg alquilamino, CrCg alquílsuifbníla. Gralquíltio, carboxamída, ciano, C3-C7 dcloalcóxi, Qs-Q? cicloalquila, Cr 15 Ce haloalcáxi, CrC$ haíoalquíla, halogênio, heteroaríla, e heterocíclíla, em que Cr Cg alquila e Cr-C§ alcóxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo CrC? cicloalquila.
Ern algumas modalidades, R é selecionado do grupo consistindo em H, GrC» alcóxi, CrO$ alquila, CrC» aiquilsuífoniía, earboxamida, dano, 20 C3-C7 cicloaícóxi, C3C? cicloalquila, CrCs haloalcóxí, GrC& hatoalquila, ha· logênío, e heteroarila, em que Cr Cg alquila e CrCg alcóxi são cada um opdonalmente substituído com um grupo C3-C? cicloalquila.
Em algumas modalidades. R3 é selecionado do grupo consistindo em H, Cj-Cg alcóxi, Cr-Cs alquila. CrC$ alquilsuífonila, uarboxamida, dano, 25 Cg-C? cícisalnóxi. C3-C7 cicloalquila, CrC§ haioalcóxi, e halogênio, em que CrCç alquila e C;-Cr alcóxi são cada um opdunalmente substituído com um g upa C;yG ? ase loalqu ila >
Em algumas modalidades, R5é selecionado do grupo consistindo em H, CrC$ alcóxi. CrC« alquila, e CrC? dcloalquda.
Em algumas modalidades, R3 è selecionado do grupo consistindo em H, cloro, carboxamída, dana, daio-hexila, oido-hexilmetíia, dclopentilóxí, ciclopentíla, cicíopropiimetóxí, 1,3~difluaroprapan~2.~ilàxi, etóxi.. fluoromelóxí,
36/158 isobutíla, isopropóxi, metòxi, metilsulfonila, pirazolila, e trifluorometíla.
Em algumas modalidades, R J é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, carboxamide, ciano, ciclo-hexila, cícle-hexílmetila, ciclopentilóxi, ciclopentila, ciclopropilmetóxi, 1 ;3-dit‘íuuropropan-2~ilóxi, etóxi, fluorometóxi. isobutíla, isopropóxi, metóxç e metitsulfonila.
Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupa consisbndo em H, ciclo hexíla, crdopentila, isobutíla, e isopropóxi.
Em algumas modalidades, R3 è H.
Em algumas modalidades, R/ è cloro.
Em algumas modalidades, R'' è carbuxamida.
Em algumas modalidades, R3 ê ciano.
Em algumas modalidades, R ê ciclo-hexila.
Em algumas modalidades,. R3 é ciclo -hexilmettía.
Em algumas modalidades, R3 ê ciclopentilóxi.
Em algumas modalidades, R3 é ciclcpentila.
Em algumas modalidades, R'$ é ciclopropilmetóxi.
Em algumas modalidades, R3e 1,3-difiucropropan-2elóxi..
Em algumas modalidades, R'$ é etóxi.
Em algumas modalidades, R3 é fluorometoxi.
Em algumas modalidades. Rs é Isobutíla.
Em algumas modalidades. R3 é isopropóxi.
E.m algumas modalidades, R3 é metõxi.
Em algumas modalidades, R3 é metilsutfonila.
Em algumas modalidades, R' é trifluorometila.
Em algumas modalidades, R'' á pirazoíila
OGmpoR3
Em algumas madahdades. RA è selecionado do grupo consistindo em H,. C< Ce alcóxi, CrC§ alquila, CrCÃ alquilarnino, QrCe alquilsulfoniia, C< G§ alquiltia. carboxamide, ciano, C3 C? cicloalcdxi, C^-Cy cicloalqulía. Qr C?í haloalcóxl, Cy Cs haloalquila, halogênio, heteroarila, e heterocídila, em que CrCg alquila e C?-C$ alcóxi sao cada um opcíorraimente substituído com um grupo C^-C? cicloalqulía.
37/158
Em algumas modalidades. R4è selecionado do grupo consistindo em H, dano, Ci-Cs haloalquila, e CVC$ haloalcóxi
Em algumas modalidades. R4è selecionado do grupe consistindo em H, ciano, trifluorometêxí, e trifluorometila.
Em algumas modalidades. R4 é H ou ciano.
Em algumas modalidades, R4 é H.
Em algumas modalidades, R4 é ciano.
Q Grupo Rs
Em algumas modalidades, R% è selecionado do grupo consistindo em H, CrC$ alquila, ciano, Οχ-C? cicloalquila. CrCf.; haloalquíla, halogênio, heteroanla, e het.eronidi.la.
Em algumas modalidades, R5 è selecionado do grupo consistindo em H, Cí-Cs alquila, dano, Cx-C? oicloalquíla, CvC^ haloalquíla, halogênio, heteroanla, e hetereciclila..
Em algumas modalidades. R5 é selecionado do grupo consistindo em H< Ci-Os alquila.. CrCg alquilsulfonila, CrC? cicloalquila, halogênio, e bete roarila.
Em algumas modalidades, R é selecionado do grupo consistindo em H, C-s-Cg alquila, CyC? cícloalquila, e halogênio.
Em algumas modalidades, R5é selecionado do grupo consistindo em H, bromo, cloro, dclobutila, ciclopropila, etila, flúor, iodo, mutila, metilsulfonila, e piridin-2~iia.
Em algumas modalidades, R é selecionado do grupo consistindo em H, bromo, cloro, ciclobutiia, ciclopropila, flúor, iodo, e meiila.
Em algumas modalidades. R''éH.
Em algumas modalidades, Rw ê bromo,
Ern algumas modalidades, Rb é cloro.
Em algumas modalidades, Rbè ciclobuiila.
Em algumas modalidades, R^è ciclopropila.
Em algumas modalidades, R' è etila.
Em algumas modalidades, R“ è flúor.
Em algumas modalidades, R? è iodo.
38/158
Em algumas modalidades, R* é metila.
Em algumas modalidades, R“' é metilsulfonila.
Em algumas modalidades, R'; é píridin-2~iia.
Certas Combinações
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos com postos selecionados a partir de compostos de fórmula (Ia) e sais, solvates, e hidrates dos mesmas farmaceuticamente aceitáveis, em que:
m é 1 ou 2:
n é 1 ou 2;
¥ é N ou CR·;
ê N ou CR4;
W é N ou CR5;
R' é H;
R'· è selecionado do grupo consistindo ern ciano, Cr-Cg haloalcóxi. e C?-Cç hatoalquila:
fV é selecionado do grupo consistindo em H, CvCg aloòxi, CrCg alquila, e Cjj-C? cíclaatquila;
R4 è H ou cia.no; e
R’é selecionado do grupo consistindo em H; Cr-C$ alquila. C3-C7 cicioalquila. e halogen io.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos selecionados dos compostos de fórmula (la) e sals, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, em que:
m é 1 ou 2;
n é 1 ou 2;
Y è N ou CR’:
Zé hl ou CR4;
W é N ou CR5;
R ’ é H;
R‘; é selecionado da grupo consistindo ern ciano, trrfluorometõxi, e trlfluorometíía;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H. cicto-hexila, ciclo39/158 pentila, ísobutíla, e isopropóxi;
R4 é H ou dano; e
R° è selecionado do grupo consistindo em H, bromo, cloro, ciclobutila, dclopropíla, flúor, iodo, β metila.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos selecionados dos compostos de fórmula (Ij) e sais, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
R4
Figure BRPI0917923A2_D0008
em que:
m é 1 ou 2;
R! é H ou G<-C§ haloalqoila;
...·£ ...
R è selecionado do grupe consistindo em H, O,~C& alcóxi, dano, C?-Cfc haloalcóxi, CrQff haloalquila, C<-Cg haicalquila, e halogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo ern H, Ci-C$ alcóxi, C^-C$ alquila, aiquiisulfoniia, carboxamide, ciano, C3-C7 cicíoalcôxi, C3-C7 cicloalquila, Oí-Cs haioalcóxi, e halogênio, em que CvCs alquila e Cj-Cs alcóxi sáo cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 eicloaiqmla;
R'? é selecionado do grupo consistindo em H, dano, C-j-Cg baloalquila, e CrCft haloalcôxi; e
R1'è selecionado do grupo consistindo em H, (X-Cs alquila, CrC« aiquiisulfoniia, C3 C7 ddoaiquila, halogênio, e heteraarila,
Algumas modalidades da presente invenção referem -se aos compostos selecionados dos compostos de fórmula (Ij) e saís, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuhcamente aceitáveis;
40/158
Figure BRPI0917923A2_D0009
em que:
m é 1 ou 2;
R‘ é H ou trifluorcmetila;
R<; é selecionado do grupo consistindo em H, cloro, dano, etóxi, tritluorometóxi. e trifluorometíla;
R' é selecionado do grupo consistindo em H. cloro, oarboxamida, ciano, ciclo-hexila. ciclo-hexilmetila. cíclupentilóxi. cíclopentila. ciclopropilmetòxi, 1,3-difIuoropropan-2-ílóxi. etóxi. tluorornetóxi, isobutila, isopropóxl· metòxi, e metilsülfonila;
W R4è selecionado do grupo consistindo em H, dano, trifluorometóxi, e tnfíuorometila; e
R5 è selecionado do grupo consistindo em H, bromo, cloro, c-iclobutila, ciclopropila. etila, flúor, iodo, metila, metilsülfonila, e piridin-2-iia.
Algumas modalidades da presente invenção refere-sem aos com15 postos selecionados dos compostos de fórmula (Ik) e sais, solvatos, e hidratas dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure BRPI0917923A2_D0010
í Ik) em que:
¥ é N ou CR5;
Z é N ou CR·;
R1 è H;
R<: é selecionado do grupo consistindo em dano. Ci -C$ haloalcóxi, e Ck -C& baioalquila;
R5 é selecionado do grupo consistindo ern H, Ci Cs alcóxi, Cí -Cs alquila, e C¥.~C? cicloalquila:
ί/158
R4 é H ou dano; e
R*é selecionado do grupo consistindo em Ht CrC& alquila, Cj-C? cicloalquila, a haíogènío.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos com5 postos selecionados dos compostos de fórmula (Ik) e sais, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceufcamente aceitáveis, em que:
YéNouCRh
Z é N ou CR4;
R- é H;
R* é selecionado do grupo consistindo em ciano. trifluorometóxi. e tnfluorometila;
R ' é selecionado do grupo consistindo em H, cíclohexila, ciciopantila, isobutila, e isopropóxr,
R4 é H ou ciano; e
R^ é selecionado de grupo consistindo em H, bromo, cloro, ciciobutiia, dcloprçpila, fluoro, lodo, e media..
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos selecionados dos compostos de fórmula ilm) e sais, solvatos, e hidrates dos mesmos farmaceuticarnente aceitáveis:
RR xC x
F si R··
XV ^.-· χγ· QK ,J Q llm) em que:
R“' è selecionado do grupo consistindo em dano, C<-C§ haloalcóxi, e Cr-Cs haloalquila;
R? é satecionado do grupo consistindo em H, Ci-C$ alcóxi, Cr-Cs alquila, e CX? cicloalquila; e
Rsõ selecionado do grupo consistindo em H, C<-C$ alquila, C3-C7 cicloalquila, e haíogênio.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos selecionados dos compostos de fórmula (Im) o sais, solvatos, e hidra42/158 tos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R~ é selecionado do grupo consistindo em ciano, trifluorometoxi, e trifluorometila;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, ciclo-hexíla, ciclo5 pentila, isobutila, e isopropóxi; e
R;' é selecionado do grupo consistindo em H, bromo, cloro, ciclobutila, ciclopropila, floor, iodo, e metila.
Esteres e Profârmacos
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (H) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de fórmula (I) e/ou profármacos úteis para a distribuição de compostos de fórmula (I):
Figure BRPI0917923A2_D0011
em que:
m, n, R3, Rí R'$, Y, Z, e W têm as mesmas definições como des15 onto aqui no presente, supra e infra, e FT ê Ch-C& aiquiia.
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ha) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de fórmula (Ia) e/ou profármacos úteis para a distribuição de compostos de fórmula (la);
..Λ ./·< ,X\ w ...
R* Y’ x-· te U .OR*
.............................................................te......Titeoisbg..................
ΑΑ-'Η te nÀ
... ,;. W ( rííí ) em que:
m, n, R'í R's, Y, Z, e W têm as mesmas definições como descrito aqui no presente, supra e .to/ra, e Rí? é CvC$ aiquila
È evidente que todas as modalidades descritas aqui no presente, supra e foáa, que se referem às variáveis comuns compartilhadas entre
43/158 compostos de fórmula (I) a (II), a saber, m, n, R\ R2, R3, Y, Z, e W, se aplicam aos compostos de fórmula (II) exatarnente como se eles tossem cada um individualmente descritos aqui no presente com referência especifica à formula (!l)<
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (U)
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ha).
Em algumas modalidades, R<; é etda.
Em algumas modalidades, Rtí á feru-butila
Percebe-se que todas as modalidades descritas aqui no presente, supra e fefoi que se referem às variáveis comuns compartilhadas entre compostos de fórmula (la) e (Ila) a saber, m, n, R:\ R\ Y, Z, e W; se aplicam aos compostos de fórmula (Ha) exatamente como se elas fossem cada uma 15 individualmente descnta aqui na presente com referência específica à fórmula (Ha),
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (II) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de fórmula (I)..
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ha) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de fórmula (Ia).
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (H) como estores de compostos, descritos e mostrados aqui no pre25 sente, tais corno cs compostos na tabela A, em que R's é etife.
Um aspecto da presente inwnção refere-se aos compostos de fórmula (Ha) corno estores de compostos, descritos a mostrados aqui no presente, tais como os compostos na tabela A, ern que R* é etila.
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de 30 fórmula (I!) como profármacos úteis para a distribuição de compostos de fórmula (I).
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos do
44/158 fórmula (Ha) como profármacos úteis para a distribuição de compostos de fórmula (Ia).
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (II) úteis como pmfàrmacos de compostos de formula (I)..
Urn aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (Ha) úteis como profármacos de compostos de fórmula (Ia).
Algumas modalidades da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionadas do grupo a seguir mostrado na tabela A.
Ta te ia A
Nfí do Qomp Estrutura Qulmsca Nome Químico
1 Ovv .. 1 ,o ^'γ·Λ>·· .....ÓU Ácido 2('7-(4-cioiopentíl-3~ (trifluorometil)benzílóxi)-9metil-2.3-dí-hídro-1 H~ pirrolo(1.2-a] índoi-1-il)acético
2 •:s; .... 1 ; il.k-z'W-.Zk Ácido 2-(7-(3-cíano-5- (trifluorometóxi)benz.ilóxi)2,3-di- hidro-1 H-pírralo( 1,2 indol-1-il)acético
3 .......... ........;;ΐίίίΐ;;:·:·:·........gs·.·;; Ácido 2-{B-cloro-7~(4ciclopentil-3(trifluorometil jbenzílóxi )-2.3dí-hidro-1 fEpírroío(1.2a|indol-1 ~rí)acétíoo
4 . ... .,, V -! Ό>ϊ F T. Ácido 2-(7-(4-ίδαόυΙϋ-3{tdfluorornetil)benzilóxi)-2,3di-hidro-1 ,H-pirrolo[1,2a]indol-1 ál)aoético
5 T’Í ... F li 1 w F Ácido 2 (7··(4··ηίοΙοροηΙϊΙ-3(tnfluorometil)benzilóxi)-9fluoro-2,3-di-hidro·· 1 >Hpirrolo[1,2-a] indol-1-il)acético
45Π58
N° do Comp Estrutura Qu I mica Name Químico
6 N Ácido 2(7(3'Cíano-4·' isopmpaxíbanzitôxil-Z 3-dl· hidro-1 H-pirratofí ,2-a] índoí-1 -il)acético
7 3o.....--Λ,- *'{' ' 'W Ácido 2-(9-^0010-7-(4cidopentii-3(trifluarornetii)benzílóxi)-2.3dí-hidro-1H-pkroto[1,2apndol-1-il)acètíco
8 1-DDn Ν'- '·'· D-- Ácido 2~(9-cloro-7-(3-ciano·· 4-isopmpox ibenzi lóxi)-2 ;3di-hidro-1 H-pirrolo( í .2ajindol-1-il)acético
9 Ácido 2-(7-(4-QÍciopentí!-3·· (trifiuorometil)benzHõxi)-9ciclopropií-2,3-dúhidro-l Hpirralo (1,2 -ajindoi-1 -il)acético
10 | ...................1 F -'· Ácido 2-(7-(4-ciclopentíi~3'- (trifiuarometil}benzílóxi)9iodo-2;3'dihidro-1 Hpimdofl ,2-aJ indal-liljaGêtíco
11 ..............................................................:<..........................,s^ CAdd .. .: X . D ' ? 1: S, ...J'MZ Μ- E t rV^z t/M j s g|:s ::::'Λ:: :5t Ácido 2 -(9-ciolobutii-7~(4~ ciclopentil-3· (tdHuarometii)benzdóxi)-2.3dí-hídro-l N-pi rrolo(1,2ajindol~1-ií)acètico
12 <Ky··: 1 H l OH: Ácido 2-(7 -(4 ciclopentíl~3- (trlfluoramaQjbeuzilóxií-Sldi-hidro-1 H-pírraloH :2ajindoM -il)acõtico
48/153
Ne do Comp Estrutura Química Numa Químico
13 Ν' Ácida 2.-(7 -(3-ciana-4 -ciclo- hexilbenzílóxi}-2,3-dí-hidro1H-pirrdo(1;2-a] indoi-l il)acétíca
14 ks D ...8 ’ y·· ' '' xA>~g| ( GH Ácido 2-(6(4Cidopentil-3- (trífiuummetil)benzilàxl}~2,3~ dí-hídro-IHbenzo(djpirrolo[1,2apmidazol'3'il)acétiao
15 5 h 1 .'· γ···'Λ''·χ<:·'''^..-···0:·-,.Χ<·'χ ...-( - u>rf t···· .......... - ......... - - Ácido 2- (7-(4-cialopenti I-3(tn0oorürnetíl)benzílóxi)-9etíl'2,3 di hidro-1Hpirrolo(1{2-a]indol-1ií)acética
16 { 1 FX \...·····χ ...---¼ N / . 'i: :1:......di....... |· ::i« ι rX ....... ...OH ^Cr 1 Ácido 2~(7-(4-cidupenti1-3(trífíuorometíl)bfônziióxi)-9(píridin-2 -ii>-2,3-di-hidm-1Hpirroiofl ,2-ajindol-liljacêtico
17 F f4..., A .a Wn” Áddo 2 (7 (4-aloro-3(tnfluorometiObeazíláxi)-^^di-hidro-1 H-pinolo( 1,2a]indol-1-ií)acétíco
18 f ....................... ‘•'••D : ............ XI a . '' 1 V;| .... U3H O-4'χ | Ácido 2-(7-(4 -ciano-3{trifiuorornetil)benziióxi)“2:3- ; di-hidro-1 /'/-pirrolo[1,2- a]indol-1-íl)acético
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N°do Comp Estrutura Química Nome Químico
19 ΜΗ, O'' xv'' Ά GAA^..^ r'A K A A -OH 7azy ϊ Ácido 2-(7~(4-cíUbamoií-3- (tnfluoromotÍI)benzüóxi)-2,3dí-hídro-1 //-pi mNo[1,2ajindol-1 -ií)acêtioo
2Q âx \XX.. . ' αγ......f Ácido 2-(7-(4- (cíolopropiimetóxi)-3- (tfinuarometil)benzi lóxí )-2 < 3d í-h id ro~ 1 H-pífTGÍoj 1.2apadol-1 -íl)acétíco
21 fA l ϊ w Ácido 2-(7-(4-(ddc>hexitmetiilS(trifí u orometil)benzHáxi) · 2; 3di-hídra-1H-pirfoIo[1,2aJindoU-iOacético
22 I If 1 Υχ... 'XQxY Ácido 2-(7-(4- (metílsuifonil)benzilôxí)-2,3di-hid ro-1H-pírrob( 1,2ajindol-l -íhacético
23 i ................MK7.............1.........................1 'Ύ.... . Y' xixrx Ácido 2-(7-(2,4bis(trifluorometií)benzilóxi)2 ;3-di-hidro-1 /•/•pinuíol 1,2 · a)indd-1-il)acético
.24 ’XX = ... ’ CQxX Ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1 i!)benzílóxi) 2,3-di-hidro-l Hpirroio[1.2-a]indoi-1 iijacético
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do Comp Estrutura Química Nome Químico
I i|i i ·- Wr Ácido 2-(7-(4(cídopentíiôxi)-3~ (trífluorometiObenzítôxij-z^dí-hídro-1 H-pinalo[1,2a]indQl-1~ií)acètíco
26 *'.....%rr Ácido 2~(7-(3-cíauo~4·' isopfopoxíbenziíôxi)-9-metii2t3-di-hidro-1H-pírroiO[1,2apndo!·· 1 -iljacètico
27 ................................igf................................................. I /x° m~n Ácido 2-(2-(3-ciano-5(tnfluorometóxí)be nziióxs )6,7.8.9-tetra-hidropirído[1 <2apndoí--9-íl)auétino
28 V'Xn,..... ^XJ & Âcído 2-(7-{4-isapropôxb3(triflucrometií)benzilóxi}--2; 3di-hidro-l H-pirrolo[1,2aJindoM -íl)acético
29 .............ιΒ1β| ......”i................ !........................ ..................... ...... ............ ............. . ..... .....χ.....z/s- ........ <? χ·\ ν· V' r\ ...,. ,.ΟΗ f F L 1 %/V X.··-' 'N < v-I ° Ácido 2-(9-doro-7-(4~ isopropóxi-3(trif iuoromeN)be nzilóxi)-2,3di-hidro-1 H-pk roíof 1,2alindoM -íOacétioo
30 i: I 1 1L X χχ 1 Í J ,s F r-F XVZk%'Fr% x, X>H ^cr i ; Ácido 2-(9-cloro-7~(4·· (oicioprapdmetóxipô(trif!oorornetiObenzilóxi)-2,3dí-hídro-1 H-pkrolon ;2a]indoi-1-ií)30étieo
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N° do Comp Estrutura Química Nome Quimico
31 \A^_ \..Λ Λ ·α zs ' ~ ' Wf Ácido 2 (7 -(4- (fiuoromet0xi)-3~ (tnfluoromeW)benzjIóxí)~2t3~ dbhidro-1Hpirrolo[1,2a]indoM“H)aGético
32 VULo.x^ / XT Ácido 2-(9-clorO'7-(4(fluo.rometóxír3 (trífluorometiObanzítòxi}^,:^di-hidro 1 H-pinrolo[1 <2ajindol· 1 -il)acético
03 :χ............. , Χϊ Ácido 2-(7 -(3-0000-4metoxibenzilóxO-Z, 3-díbidro-1 / Epirrulo(1,2-apndol· 1 -iljacético
34 ., ο a- r xx - ., ·’ ’WXJ o Àcido 2-(9-doro~7-(3-ciano 4-metoxíbenzÍlóxi)'-2í 3di hídro-1 H-pino!o(1.2-a]*ndol· 1 “iOacéüca
35 i X ,-a X; x ...........8 Xb '....... ..... / Ácido 2-(7-(4-metóxi-3- (tdfluorometilibonzilóxiJ-S.S'' di-hidro~1H-pirroío(1,2a]iodol-1il)acético : ............ z
36 X-A. i 8 J | v. / \ . X. xx . 0. ,-.., f X' TTkx* χχ I 1 X·’·'· Ácido 2-(7-(4-isopropòxi -3- (trifiuorometíl)benzdòxi)“9~ metil-2,3-di-hídro-1 dpioolofl ,2-apndoM iQacêtico
37 XX ,s ,, ’ T χχ., ...-·,... a** xl<j I Ácido 2.-(7-(3 CÍano-4 cidppantilbenz.dòxi)-2,3'dihidro-1 Hpirrolo(1,2-ajindol1 -lliacético
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N° do Comp Estrutura Química j;____________________________________________________ ..............______________________________ Nome Químico
38 ^XXo.^_ u ϊι T V Ácido 2-(7-(3.4dietoxibenzilàxí)'-2f3-dihidro-1 Hp?rroio(1,2-aJíndol1-H)acético
39 E'vsX :: ίϊΐ: .....:<«<<:: S C-W %....· ÁX„.A>..-<·,, - Ácido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3dífluoropropan-2dóxi)benztiõxi)-2.3di-hidra- 1 /Ápirrolopl ,2-apodoi-l- iljacético
40 ¥W ζγ» J Ϊ Ácido 2-(9-chw· 7-(3-cioro- 4“(1f3~dffluoropropan-2·· ílóxi)benzílóxi)~2,3-di-hidro1H-pirrolo(1,2-aJindol-lil)acético
41 Xux * ' wr Ácido 2-(7-(3-cíarx>4ísop ropox íbe nz ilóxi) 8-metil2,3di-hidro-1.H-pirroio(1,.2ajindo I-1 -í 1) a cético
42 W„::...M ' Uv cf \-·ζ-' Ácido 2-(9-doro-7-(3-dano- 4 -isopropoxibe nzílóxi) -8metií-2,3-dí-hsdro-l pirroío(1,2- alindol-1 illacético-
.: 43 J \·' A ..... ........ ................... ......; Z 8 ::i Ácido 2-(7“(3-ciano-4 ísopropoxibenzilòxi)~9- i (metiisulfonii)-2,3-di-liidrC'· i 1H-pirrolo(l t2-a]indoM~ | iljacético i
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N°do Comp Estrutura Química Nome Quimico
44 xJLXax^...... ^'' I T >“Y 'Q %·- N } Ácido 2-(2-(3-ciano-4ísopropoxi bend lòxi )~ 5,7 {8,9-tetra- h íd ropi rído(1 s 2 apndal“9-il)acètico
45 r J | ... OH Ά' XX>( % Ácido 2-(2-(4 -isopropôxi-3· (trífluorurnatíl)benzilãxí)6 J^^-tetra-hídropindofl .2a]indol'-9íl)acético
46 r II %|: : ~ on Ácido 2-(2-(4-ciciopentil-3'· (trifiuorometil)benzilóxi)6. CO-tetra-hidrepíridon ,2apndul-9-iI')acétioo
47 XXfX c p» X___/ Acsdo 2-(2-(3.4dietox.íbenzíláxi)'-6,7.8,9teha -hidropiádofl ,2-a]índol· 9-il)acético
48 F —- F .......... .........::c::::::::::i:i:i::::::............::....... r:r:::::iii::................ fJv W0 Ácido 2-(2-(3,5bis(trifíuorometil)benzíióxi)6.7,8,9-tetra- hidropind oi 1,2s]indol-9-íi)acético
C(1) Estereoquímica do Carbono de Anel
V*VW<^^VSW^SS»XXXXXXXXXXXXX^^^M<^^<4^<«««VVV«VÚVÚÚVÚÜÓÓÓÚÚWÚVWVM«WX<««VM««W«ÚV<VVWVVXWVXVVXVVVV<*XXWWMMV*
Compostos da presente invenção contêm um sistema tricíolico fundido. Presente em um dos anéis está um grupo -CH^CO^H (n ~ 1) ou um 5 grupo -CRsCH^CO^H grupo (n - 2). O carbono de anel ao qual o grupo CHSCOSH ou CHsCHjCOaH está ligado é referido aqui no presente o carbono de anel C(1). Entende-se que a estereoquimica para o carbono de anel
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0(1) contida no sistema de anel incícHco fundido pode ser R ou S.
Em algumas modalidades. a estereoquímíca para o carbono do anal C(1) é R,
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos de fórmula (llb) e sais., solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure BRPI0917923A2_D0012
(llb) em que cada variável na fórmula (Hb) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e infra.
Algumas modalidades da presente invenção reterem-se aos compostos de formula (lie) e sate, solvates, e hidratas dos mesmos farmaceutioamente aceitáveis:.
Figure BRPI0917923A2_D0013
(Ik-} em que cada variável na fórmula (llc) tem o mesmo significado como descrito aqui nu presente, supra e /nfra.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos de fórmula (ltd) e saís, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuficamente aceitáveis:
...1. 1 .0. Λ, w ?
R/ ϊ Y\e......Ζ'ΌΗ
Χ.Υ··'···Ν F ·: s ::::: <<Υ·-Υ
W) em que cada variável na fórmula (lld) tem o mesma significado como descrito aqui no presente, supra e fofra.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos corn
53/158 postos do fórmula (He) e sais,, so Iva tos. a hidratos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:
Figure BRPI0917923A2_D0014
(Iku em que cada variável na fórmula (He) tem o mesmo significado como descrito aqm ao presente, supra e /infra.
Algumas modalidades da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionados do grupo a seguir: ácido (R)~ 2(7-(4dclop€intii-3-(trifluarometil) benziióxii-S-met.il-ZqT-di-hidro-ll··/pirroio(1 ^-alindoM-iOacètico; ácido (R)-2-(7-(3-dano~5(tnfíuorametóxi)benziíòxi)~2>3~di~hidro-1 /-Apirrolof 1,2 -ajindul-1 -iljacético; àci10 do (/7)-2-(9-elaro~7-(4-dclopentil3(trifluorometil)banzilóxi)~2!3-di-hidra-1hpirrolo[1s2-a]indo!~1-il)ac0tico; ácido (/7)-2-('7-(4-isobutíl~3(trifÍuorometil)benzílóxi)-2t3-dí-hídro-1H-pirrolo(1í2-a]indol-1-ií)acétino; ácido (/?)-2-('7-(4-ddcpentil-3-(tnfluorornetH)benzílúxi}-9-tluorn-2t3-di~hidra-1/fpírrolupl ;2-a]indoM-il)acético: ácido (R)-2(7-(3-dano-4-isopropoxibenzílóxi)15 2.3-di-hidro-1 H-pirroloH t2-alindôl-1 - il)acético; ácido (/?)-2-(9-bromo-7-(4cictopentil-3-(trifluQrometíl)benzilôxi)-2,3-dhhidrO' 1 H-pínOlo[1 ;2-a]indoí-1 il)acéüco; áddo (f?)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isoprapoxibenziiõxi)-2)3~d!-hidro1 H-pírrolof 1,2~a|indoM-il)acético; ácido (/7)-2-('7-(4-ο1οίοροηΐΙί-3Ítdfluoromet.il)benzilóxi)-9-cídoprapil2:3-di-hidrO“1,H-pirrolo(1;2'-a]indul-120 iíjacètico: ácido (/7)-2.-(7(4-cídopentil-3(irifluart>mel:il)benzílóxi)-9-íodo-2?3 di-hidro-1 H-pirroloí 1.2-apndai-1 -iliacético; ácido (/7)-2-(9-Oiclobutil-744cidopentíi-3-'(trifluorometií)benzilóxi)-2t3-di-hidro~1 H-pirrolo[1 t2-a]indol-1 iOacètico; ácido (R>-2-(?-(4-ciclopentÉi~3-(tritluorometií)benzilôxi)-2í3-di-hidro1 H-pirrolo[1:2-a>xiol-1 úi)acètíoo; ácido (F?)-2-(7-(3-ciano-4-ciclo25 hexílbenziíóxi)2(3-di-hídra-1H-pírrolo(1,2-a]índol-1 ii)acético; e áddo (R)-2(6-(4-cicíopentii-3-(tnfluürometíí)benzilòxi)-2>3 -di-hidro-IHbenzo(d]píTOlo[1t2-ajimidazoi-3-il)acétjco.
Algumas modalidades da presente invenção incluem toda combi
54/158 nação de um ou mais compostos selecionados do grupo a seguir ácido (R)2-(7-(4-οΙαΙυροπ1ΙΙ-3··(ίΓΐίΙυθΓοηΊθϋΙ)5αηζίΙάχΙ)~9-ο1ϋ~2>3~<1ί-ΗΙ0Γα-1Η·'Ρίη·οΙο(1,2 ajindol~1 -ii)acètico; ácido (R)-2-(7“(4~αοΙορ&η!ίΙ~3-(ΙπΠοθΓοη3Β(ΙΙ)0βηζΠόχί)-9» (pindín“2~il)“2!3di'hldrQ-1Hpirrcl€41,2~a]indol~1~il)acético; ácido (/7)-2-(7-(45 ctoro-3-(triHuürometil)benzilôxi)-2(3-di-hidro-1/7-pirrolo[1 f2~a]indoM -it)acêtico; ácido (R)“2~(7-(4 ciano-3 -(trifíuor<Mnetii)benzílóxí)~2,3-dihidro~1H-pirrolo(1 ;2apndol-1 -ibacêtico; ácido (R)-2-( 7~(4-carbamoi.l“3-(trifluorcmetii)benzdóxi)2,3~dnhidro-1 .M-pirrala(1,2-apndol·1 -il)acéiico; àcído (R)-2-(7-(4~ (cíclopfopiímetóxi}-3-(trifluorometíí)benzilòxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,210 aJindol-1-il}acéiico; ácido (R)-2-(7-(4--(ciclo-hexilmetil)-3(tdfiuorometi0benzilóx0-2,3-di-hidro~1H~pirroIo[1f2-a]indol-1-il)acético; ácido (/7)-2-(7-(4-(metilsulfonil)benziíóxi)-2.3-dihidro-1H-pirrolo[l2-a]indol--1ü)acético : ácido (/7)-2-(7-(2>4-ΡΙ$(ΙπίΙοοΓ^οΙΗ)ΡοηζΙίόχΟ~2,3-0ΐ~ΚΙάΓθ-1 Hpirrolo[ 1,2- ajindol· 1 -iljacético: ácido (/7)-2-(7-(4-(1 H-pirazoLí -Hfbenzilóxi)15 2,3-di-hidro-IH-pin'Olopl ,2-apndol-l-íQacético; ácido (/7)-2--(7-(4(ciclopentiióxípS-ÇtníluorometiiJbenzHòxil^^-di-hidrc-IH-pirrolofl^-aJindoi-l il)acètico: ácido (^-2-(7-(3··οί3πο·4ίδορΓοραχίόοπζϋόχί)“9^βϋΙ-2>3-014νάΓα··
H-pirrolo[1 á-Tajinduí-l-igacético; ácido (R)-2-(7-(4-isopropóxi-3 (trifluorometíl)benzilóxj)-2!3'di-hidra-1H-p3rrak41!2-a]indo(-1-il)acêtico; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropáxi·· 3-(trifiuGrometil)benzil0xi)-2{3-di-hidro-1Hpirroio[ 1,2-a]indoi-1 'iOacético; ácido (/7)-2-(9-alaro-7-(4~(ciclopropiímetóxi)-3(tnfIuorometií)benzitòxi)-2,3-di-hidro-1H-pin‘oío[12-apndoí-l -iijacéticcx ácidc (R)-247“(4-(nuGrometáxi)-3-{tnduorometil)benzílóxi)-2<3-dí-hidfo-1H·· pírroio(1,2-apndal-t iQacêtico; ácido (R)-2-(9-clora-7-(4-(ftuorametóxi)-3~ (tdfiuu?ometil)benzil0xii-2,3-di-hidro-1 / í-pirroiofl 2 -aliudol-1 -il)acético; ácido (^Z-CZ-íd-ciars^-meioxibenzilóxii-C/d-dí-hídro-IH-pirríjknp^Z-ajindol-iii)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-{3-GÍaí^u-4-metuxibenzilàxi)-2J3~di-hidro-1.HρίσοίοΠ :2-s]indol- 1-il)acético; ácido (^-2-(7-(4-ΐρβϊάχΙ-3(tafluo?omelil)benziióxi)-2.3'di'-hidra-1 H-pirrolop ,2~alindoi“1 -il)acètico; ácido (Α’)~2-(7-(4-ί$ορΓορόχί-3-(ΐΓίΠυθΓθηΊθ1ϋ)Ροηζϋά.χί)-9-π^οΙ.ίΙ“2(3-€ϋ-ΐΊίύ!Ό-1Η pirrolopl ;2-a]índoí-1 -il)acética; ácido (R)-2-(7-{3-cíano-4-cicíopentilbenzilóxi)
2>3~di-hidrO“1l7-pirrQlo[1.2aJindol1-il)acético: ácido (R)-2-(7-(3,455/158 dietoxibenzdóxi)~2,3-di-hidro-1 W-pirrolop (2-a]indol-1-ií)aoèfco; ácido (R)-2(7-(3-cloro-4-(1,3~difluoropr0pan-2ilòxijbenzilóxí)-2,3-dÍ-hidro-1H-pín0l0[1,2·· a]indol-1-il)acético; ácido (R)*2-(9-clar0-7-(3-cloro-4-(1t3-difluorepropan-2ilóxi)benzilóxí)-243-dí~hidro-1R-pifrol0(1,2-a]Índal-1-il)acético; ácido (R)-2-(7(3-ciano-4-isopropoxíbenzíláxi)-8-rnetil-2,3-di-hidrç-l H-pirrote[1,2-aJindoM ii)aoét.ico: ácido (R)“2“(9-cÍ0ro-7-(3-ciano-4-isopropoxíbenzilóxi)-8m}etil-2,3di-hldro-1 H-pirroton t2-a]indoM -íl)acética; ácida (R}-2(7-(3-ciano-4isopropoxibenzílóxi)-9-(metiíSulfonit)-2,3-di-hidro~1Ff-pirrofo[1 ,2-a]mdal-1il)acétíco: ácido (R)-2-(2’(3~ciano-4-isopr0poxibenzHóxi)-657,8,9-tetrahidropirido[1t2-a]indoí“9“il)acétic0: ácido (R)-2-(2-(4-isopropàxi-3(trit1uorometil)benziíòxi)-6;7,8,9-tetra-hrdfopifidoH>2-a|indai-9 il)acético: ácido (R)-2-(2-(4“Ciclopeníil-3 (trifluorametíObenzllòxíj-bTJ.S-tetra-hídropiridal 1,2~ a]ind0l-9fl)acétíco; ácido (R)-2-(2~(3,4-dietoxíbenzilóxi )-6,7,8,9-tetrahidropiridu(1,2--apndol-9-íl)açêtioo; ácido (R}-2-(2-(3,5bis(tnfluorometil) ben~ zitòxi)~67A§-tetra-hidropindon .Z-apodobO-iOacètico; e ácido (./7)-2-(2-(30iauo-5-(trifluarometôxi)benzilòxí)~6,7,8!9'tetra-hídrapíridan.2-a]indol~9IDacétlco.
B, Esterapqwmica “3” de Carbono de Anel C(1)
Em algumas modalidades, a estereoquimica para o anel de carbono 0(1) é 8.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos de fórmula (llf) e sais, solvates, e hidrates dos mesmas farmaceuticamente aceitáveis'
Figure BRPI0917923A2_D0015
dlO em que cada variável na fórmula (Hf) tem o mesmo significado como desente aqui no presente, supra e rnfra.
Algumas modalidades da presente invenção refere-sem aos compostos de fórmula (llg) e sais, solvatos. e hidrates dos mesmas farmaceaticamente aceitáveis:
56/158
Figure BRPI0917923A2_D0016
(¾} em que cada variável na fórmula (Hg) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e infra.
Algemas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos de fórmula (Ilh) e saís, sdvat.es., e hidrates dos mesmos farmaceutí5 camente aceitáveis;
Figure BRPI0917923A2_D0017
(Uh) em que cada variável na fórmula (Hh) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente,, supra e infra.
Algumas modalidades da presente invenção referem-se aos compostos de fórmula (lit) e sais, solvates, e hidrates dos mesmos farmaceuti0 camente aceitáveis:
Figure BRPI0917923A2_D0018
em que cada variável na fórmula (ili) tem o mesmo significado como descrito aqui no presente, supra e infra.
Algumas modalidades da presente invenção incluem toda combinação de um nu mais compostos selecionados do grupo a seguir: ácido (S)5 2-(744 cictopentil-3-(trifluorometií) benzitoxlJ-G-metil-Z. 3-di-hidro-1Hpirrolon ,2-alindoM“il)acètico; ácida (3}-2-(7-(3-cíano-5{irifiuornmatoxi)benzitôxi)-2,3-di'hidru-1H-pirroio[1,2-apndd-1-i|)acéíicu; ácido íS)-2-(9~cíora7-(4Ciclopentií-3-dnfluorometil)benzilòxi)-2,3-di-hidro-1.H pirrolo[1,2~a]indoM-il)acêtico; ácido (S)-2-(7-(4-isubutíl 30 (trifluorometil)benzilóxi)-2,3-dí-hidro-1 H~pirrolo(1,2-apndol-l 4l)acètico; ácido
57/158 (8)-2-(7 -(4-ciclopentíl 3-(trífluorometil)banzilóxi)-9-f1uorO2,3-di-hidro- 1Hpirrolofl :2-a]indol-1 -íl)acético; ácido (8)-2-(7-(3~ciano*4i$opropoxibenzilôxi)Z^-di-hidfO-IH-pfooiofl^-aJindoi-l-iOacetico; ácido (8)-2~(9~bromo-7-(4οίοΙορ©ηίίΙ“3-(ϊπΗαοΓ0Γη©1ίί)Ρ©πζΗόχί)-2(3-όΕΡίόΓθ1/7~ρ!ΠΌΐο[1,2~3]ίπά0ΐ-15 il)acètíco; ácido (8)-2-(9-clGra-7-(3~cianô”4'-isopfop0Xibenzilôxí)-2>3-dí-hídro1.H-pirrolo[1,2 -ajíodoí-1 -il)acético: ácido (8)-2-(7-(4-0ΐοΙαροοΙϋ-3(tnHuoremetií)benzilóxi)-9-cicl0propil-2,3-di~hidro-1 M-pínolo[ 1,2-apndel-1 iljacético; ácido (8)-2-('7-(4-ciclopentil-3-(tnfluorGmetil}benzíláxi)-9-íodo~2,3~ di-hídro-1 H-pim>k>[1,2-aJindoi-i -il)acétíco; ácido (S)-2-(9-ciclobutil-7-(4~ αοίαρβπΠΙ-^ίίπίΙοοΓοπΊοΙί^ΘηζίΙόχΟ^^ΤΝάΓα-ΙΗ-ρίΓΓΟ^Ι^-ηρΓκίοΙ-Ιipacêtico; ácido (S)-2~(7-(4-ciciopantil-3-(íriflu0rometil)benzi!ôxi)-2,3-di-hidro1 H-picrclon ,2-a]indoM-i<)acêtico; ácida (8)-2-(7-(3-ciano-4-cíclohexiibenzJõxi)-2,3-di-hídro-1 /7-pirrolo[1,2-a]indol-1 -íl)aaética. e ácido (8)-2(Odá-aiclopentií-S-ttnfluorometiDbenzilóxD^.S-dí-hídro-IH15 benzo[djpirrolo[ 1 ;2-a]ímidazol-3 -il)acétiuo.
Algumas modalidades da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionados do grupo a seguir, ácido (8)2-(2-(7-(4-cíclopentil-3~(tri^uorometíl)benzilòxi)-9-etií-2(3-díhidro-1Hpinolop ,2-a]indol-1-il)acétíco; áeido (8)-2-( 7-(4-ciclopentii-320 (trÍfluorometil)benzilòxi)-9-(pindin-2-ií)-2! 3-di-hidro-1 H-pirrolo( 1 ;2-s]iodol-1 íl)acé1íco; ácido (8)-2.-(7-(4-cíor0-3-(tfinuarometil)benzilóxi)-2,3-di-hidro-l H~ pirrolo(1 Z-apndnl-l-^acético; ácido (8)-2-(7-(4 -ciano-3(101100^010(11)00021^1)-2,3-01- hldí ο-l H-pirralo[1:2-a|indc I-1 -illacético; ácido (S)-2-(7-(4-catbarnoH-3- (trífÍuorumefii)benzilóxi)-2,3-di~hidro-1 H-pirrolo[1,225 a]índol-1 -il)acétíco; ácido (S}-2~(7-(4-(ciclopfopiímetoxi)-3(trifluorometil)benziióxi)-2,3-dèhidro-1 H-pimile[1,2-aJindol-1 -il)acético; ácido (S)~2-(7(4-(cicl0hexilmetd)-3-(tnfluorometil)benzitôxí)-2,3-di-hidro-1H· ρίΓΓθΐ0(1.2··η)^αΜ-ϋ)ηοό1ίοο; ácido (8)-2-(7-(4-(metilsultaoíl)benzilóxi)-2,3di-hídro-1 H-pirrolo[1,2-a]iodol-1 -il)acético, ácido (8)-2-(7-(2:430 bis(trifluarometil)benzilóxi)-2(3-di-hídro-1H-pirrolo(1,2-ajindol-l -íl}aoètíao; ácida (8)-2-(7-(4-(1 H-pyrazol-1~íl)benzil6xi>2!3-dí-hidr0-1H-pirrolo(1l2-a]indol-1i;)acêt.ico; ácido (8)-2-(7-(4-{cicíopentilòxi)·3-(trif!u0rometil)benzilóxi)-2;3-dí58/158 hidro-1 H-pirrolo[1 ,2-aIindol··* il)acético; soldo (5)-2-( 7-(3-ciano-4~ ίδορΓοροχίόοηζϋόχΙ)'·9-ΓΠ£ϊϋ··2,3-8Ι·ΚΙ8Γθ-1/7-ρίπ·οΙο[1!2-3)ίπόαί-1-ϋ)9θό1ίοο: ácido (S)-2“(7-(44sGprapôxí-3-(trifloorometíl)benzitôxi)-2,3-di-hidro-1H'~ pirroio[1 ,2-aJindoI-l -il)acético; ácido (S’) · 2-(9-cloro-7 -(4-isop ropóxi-35 (tnfloorometil)benzilóxi)-2x3dí-hidro-1H-pirrolo[1 t2-a|índol-1-íOacético; ácido (S)“2“(9-cloro-7-(4-(cicloproplín?£tóxí)-3-(trífluorometil)beazílóxi)--2f3~di~hidro1 7/--pirroío[1,2-aJindol-1 il)acético; ácido (S)-2-(7~(4-(fluorometóxi}~3(tnfíuorontetil)benzilóxi)-2.3-di-hidro-1 H-pirrolo(1,2-a]indoi-1-il)scétioo; ácido (5)2~(9-cíoro-7-(4-(fluorametòxi)-3-(táfluoFometi!)benzHóxi)-2,3-di-h«dfO-1/710 pirrolo[1 <2-a]indoi-1 H)acético; ácido (S)-2~(7~(3-dano^-metoxibenz.ilóxi)-2!3sji-hidro-1/4-piffolo[1,2-apndol-1-ii)ae0tica; ácido (S)-2-(9~cloro-7“(3-ciano-4metoxibenzílóxi)2!3di-hidro-1 /7--pirrolo[1,2-apndoM -ii)acéhco: ácido (Sj-2(7-(4-metáxi-3-(tòf1uorometd)benzilòxí)-2,3-di~hidra-1H-pírroion>2-apndal-1il)acébco; ácido (S)-2-(7-(44sapropóKi~3-(trifluorometil)benziíòxi)~9-metii--2(315 di-hid ro-1 H-pirrolo|'1.2~a]indo I-1 -ii)acético; ácido (S)~2-(7-(3-ciano-4ciclopentilbenzilóxij-2,3“di-hidro-1 H-pirrnloí 1,2-aJindoí-1 -il)acético; ácido {5)2-(7-(3,4-dietoxibeozilòxi)--2,3-di -hidro-1 H-pirroío[1,2~a]iodoi~ 1 -ii)acético; ácido (8)-2-(7 -(3-dofo-4-( 1 ;3-dibuoropfopan-2-ilóxi)benzilóxi)-2í3-di-hidro~1 /7pinoio(1.2-0)10001-1-11)3001)00: ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,320 difluoropropan-2-itôxi)benzitoxi)-2,3-di-hidro-1 H~pirroio[ 1,2-a]indoí-l ii)acêtiso; ácido (5)-2-(7-(3--oiano-A-isopropoxtoenzilóxii-d-metil^.S-di-hidrO
1H-pirralo(1,2-ajindoi-1-íl)anétiac; ácido (5)-2~(9-cioro-7-(3-cfeíio-4isopropoxíbenziiôxiJ-a-moW-Z^l-di-hidro-l /7-pír('oío[1,2~a]indob1 -iílacètico; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropuxibenziióxi)-97metiísoffonih-213-d?-hid?a25 IH-pírrolofl^-ajindol-l-ilJacético·, ácido (8)-2 -(2-(3 -ciano -4ísopropoxibenzilóxi)-6<7,8,9 -tetra hidropirido(1,2-a]indol-9- il)acétiao; ácido (S)-2-(2-(4-iaopfopóxi -3 --(trifiuorometiiiberuiiõxi) -6.7.8,9-tetra-hid?opirido( 1,2a)indQl-9-ii)acètico; ácida (S)-2-(2-(4-ciolopentd-3-(tnfluorom£til)beazilõxi)6.7,8,9-tetra-hidropirido( 1 ^-aJirrdol-O-iQacético; ácido (5)-2-(2-(3,438 dieioxibenziióxi)-6,7!8<9-tetra-hidropíndo(1,2-a)indol-9-ii)acético; ácido (5)-2(2-(3f5-bis(triHuorometil)benzilóxi)-8,7!8!9-tetra-hidropirida[1,2-apndol-9iOacético, a ácido (S) -2-(2 - (3-ciano-5-(tnfIüorQmetóxi)benzHôxi)-6,7,8,9-tetra
59/158 hidropirkiofl ,2-ajíndol -9- -íOacêttoc.
Adicionalrnente, compostos individuais e gêneros químicos da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados na tabela A incluindo diastereômeros e enantiõmeros dos mesmos, abrangem todos 5 os sais, solvatos, e hidratos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Entende-se que a presente invenção abrange cada diastereõmero, cada enantiârneco e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas gerais descritos aqui no presente exatamente como se eles fossam cada um individualmente descrito com a designação estereoquímíca específica para 10 cada carbono quiral. A separação de isômeros individuais (tal como, por ΚΡΙΟ quiral, recnstalizaçüo de misturas diasfereoméncas. e similares) ou síntese seletiva (tal como, por síntese enantiomérica seletiva, e similares) dos isõmeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos dos praticantes na técnica.
Os compostos da fórmula (Ia) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos publicados na literatura relevante que são usados pela pessoa versada na técnica. Reagentes exemplares e procedimentos para essas reações aparecem aqm no presente depois nos exemplos de trabalho. Proteção e despruteção podem ser realizadas 20 pelos procedimentos geralmente conhecidas na técnica (vide, por exemplo, Greene, T. W. and VVuts, P, G, M., Praiecfmg Grupos to Organic Synthesis, 33 Edição, 1999 [Wiley]; incorporado aqui no presente por referência em sua totalidade),
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descrito aqui no presente, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Algumas modalidades referem -se às composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção a um veiculo farmaceuticamente 30 aceitável.
Algumas modalidades da presente invenção incluem um método de produzir uma composição farmacêutica compreendendo admisturar peto
60/158 menos um composto de acordo com qualquer uma des modalidades de compostos descritas aqui no presente e um veicula farmaceuticamente aceitável
As formulações podem ser preparadas por qualquer método apropriado, tipicamente por uniformemente misturar o(s) compasto(s) ativo(s) com líquidos ou veículos sólidas finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas e depois, se necessário, formar a mistura resultante ern uma forma desejada.
Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, agentes de enchimento, agentes umeciantes aceitáveis, lubrificantes de formação de comprimidos e desintegrastes podem também ser usados em comprimidos e cápsuias para administração oral Preparações liquidas para administração oral podem ser ria forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas au oleosas e xaropes. Altemativamente, as preparações orais podem ser na forma de pó seca que pude ser reconstituído com água ou outra veículo líquida apropriada, antes do uso. Aditivos adicionais tais corno agentes de suspensão ou emuísificação, veiculas não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e tlavurizantes e carentes podem ser adicionado ás preparações liquidas. Formas de dosagem parenteraís podem ser preparadas dissolvendo o composto da invenção em um veículo liquido apropriado e esterilizar ern filtro a solução antes de encher e selar um frasco ou arnpola apropriados. Estes são exatamente alguns poucos exemplos dos muitos métodos apropriadas bem conhecidos na técnica para preparar formas de dasagem
Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas usando técnicas bem conhecidas daqueles da técnica. Veiculas apropriados farrnaceuticamente aceitáveis, fora aqueles mencionados aqui no presente, são conhecidos na técnica: por exemplo, vide Remington, Fhe Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2000, Lippsncott Wiiiiams & Wilkins. {Editores; Gennaro ef a/.)
Embora seja possível que, para uso na profilaxia ou tratamento, um composto da invenção possa, em um uso alternativo, ser administrado
61/158 oomo um produto químico bruto ou puro, é preferível, entretanto, apresentar ο composto ou ingrediente ativo corno uma formulação farmacêutica ou composição ainda compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável,
A invenção dessa maneira ainda provê formulações farmacêuticas compreendendo um composto da invenç-ão ou um sal, solvafo, hidrato ou derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável junto com um ou mais veículos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e/ou ingredientes prefiiátícos, O(s) veiculo(s) deve(m) ser “aceitável(eis)'' nu sentido de ser compativel(eis) com outros ingredientes da formulação e não excessivamente prejudicial para o recipiente do(s) mesmo(s).
Fomiuaíçôes farmacêuticas incluem aquelas apropriadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bocal e sublingual), vaginal ou parenteral (Incluindo intramuscular, subcutânea a íntravenosa) ou em uma forma apropriada para administração por inalação, insufiação ou por um emplastro transdêrmioo. Emplastros transdèrmícos dispensam um fãrmaco em uma proporção controlada apresentando o fàrmaco para absorção de uma maneira eficiente oom um minima de degradação do fârmaca. Tipicamente, emplastros transdérmiccs compreendem uma camada impermeável de apoio, um única adesiva de pressão sensível e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. A pessoa versada na técnica compreenderá e apreciará as técnicas apropriadas para aproduçãa de um emplastro transdérmico eficaz desejado mediante as necessidades do técnico.
Os compostos da invenção, junto corn um adjuvante, veículo ou diluents convencional, podem dessa maneira ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias dos mesmas e em tal forma podem ser empregados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, eu líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com cs mesmas, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis esièreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas da dosagem unitária das mesmas podem compreender ingre
62/158 dientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e tais como formas de dosagem unitária contêm qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente ativo comensurado com a taxa de dosagem diária pretendida a ser empregada.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular da ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós. grâ10 nulos ou suspensões, com aditivos convencionais tais nome lactose, maaitol, amido de milho ou amido de batata; cam aglutinantes tais como celulose cristalina, derivadas de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrardes tais coma amido de milha, amido de batata ou carboximetilcelulose de sódio; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de mag15 nèsio. O ingrediente ativo pede também ser administrado por injeção como uma composição em que, por exemplo, veiculo salino, dextrose ou água podem ser usados como veículo apropriado farmaceuticamente aceitável.
Compostos da presente invenção ou um sal solvate, hidrato ou derivado fisiotogicamente funcional do mesmo podem ser usados como in20 gredientes ativas em composição farmacêuticas, especificamente como receptor de modeladores de S1P1. O termo ingrediente ativo è definido no contexto de uma “composição farmacêutica e é destinado a significar um componente de uma composição farmacêutica que provê o efeito fanmacoló·' gico primário, ao contrário de um ingrediente ativo que geraímente será 25 reconhecido como provendo nenhum benefício farmacêutico.
Quando usando os compostos da presente invenção, a dose pode variar dentro de limites amplos e como è habitual e conhecido pelo médico, eia é para ser talhada para as condições do indivíduo em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a ser 30 tratada, da condição do paciente, do composto empregado ou de se um estado de doença aguda ou crônica é tratado., ou a profilaxia é conduzida, ou se compostos ativas adicionais são administrados em adição aos compostos
63/158 da presente invenção. Doses representativas da presente invenção incluem, mas nâo são limitados a, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg. cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg. 0,001 mg a cerca de 500 mg, 0,001 mg a cerca de 250 mg, cerca de 0,001 mg a 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Doses múltiplas podem ser administradas durante a dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e como considerado apropriado pelo médico ou cuidador do pacienta, pode ser necessáno desviar para cima ou para baixo das doses descritas aqui no presente.,
A quantidade de ingrediente ativo ou de um derivado de sal, solvato ou hidrato ativo do mesmo, requerida para uso no tratamento, vai vanar não somente com o sal particular selecionado, rnas também com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente, e sobretudo à critério do médico ou clínico atondente. Em geral a pessoa versada na técnica compreende como extrapolar dados te wo obtidos em um sistema modelo, tipicamente de um modelo animal, para outro, tal como um ser humano Em algumas circunstâncias, essas extrapolações podem meramente ser baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferivelmente um ser humano, entretanto, mais frequentemente, essas extrapolações não são simplesmente) baseadas nos pesos, mas de preferência incorporam uma variedade de fatores. F atores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacoíògicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocínéticos e toxicoíégicos do composto particular empregado, se um sistema de distribuição de fármaco é utilizado, se um estado de doença aguda ou crônica está sendo tratado, ou profilaxia é conduzida ou se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármacos, Q regime de dosagem para tratar uma condição doença com os compostos e/ou composições desta In
64/158 venção é selecionado de acorde com uma variedade de fatores incluindo aqueles citados acima. Dessa maneira, o regime atual de dosagem empregado pode variar arn piam ente e para esse fim pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e a pessoa versada na técnica reconhecerá que a dosagem e regimes de dosagem fora dessas faixas típicas podem ser testados e, onde apropriado, podem ser usados nos métodos desta Invenção.
A dose desejada pude convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, nemo 2, 3, 4 ou mais subcases por dia. As próprias subdoses podem ser ainda divididas, por exemplo, em um número de discretas administrações improcisamente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmenfe quando quantidades relativamente grandes são administradas como considerado apropriado, em diversas, por exemplo administração de 2, 3 eu 4 porções. Se apropriado, dependendo do comportamento do indivíduo, pude ser necessário desviar para cima ou para baixo da dose diária indicada.
Para preparar composições farmacêuticas destes compostos da presente invenção, o veículo apropriado farmaceuticamente aceitável' pode ser sólido, liquido ou uma mistura de ambos. Preparações de formas sólidas Incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios e grânulos díspersíveis. Um veículo sólido pode ser um ou mais substâncias que podem também atuar como diluent.es, agentes flavorizantes, solubílizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinadas, conservantes, agentes desintegrastes de comprimidos ou materiais encapsulantes.
Em pós, o veiculo é um sólido finamente dividido que esta em uma mistura com componente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente ativo é misturado com e veiculo, tendo a necessária capacidade de ligação em proporções aprorladas e compactados para a. forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos podem conter quantidades em percentagens variadas do composto ativo. Üma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode ser de Ô,5 a cerca de 90 por cento do composto ativo.
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Entretanto, um técnico saberá quando quantidades fera desta faixa são necessárias. Veículos apropriados para pós e comprimidos incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectína, dextrins, amido, gelatina, tragacanto. metiícelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de ponto de fusão baixo, manteiga de cacau e similares. O termo preparação é destinado a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulates como veículo fornecendo uma cápsula em que o compo nente ativo, com ou sem veículos, é cercado por um veiculo, que está dessa maneira em associação com ele. Similarmente, cachês e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cachês e pastilhas podem se? usados como formas sólidas apropriadas para administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera com ponto de fusão baixo, tal como uma admístura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, è primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente naquela lugar (por exemplo, por agitação). A mistura homogênea fundida é depois despejada nos moldes de tamanho conveniente, deixada refrigerar e dessa maneira para solidificar.
Formulações apropriadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessáríos, tampões, cremes, gèis, pastas, espumas ou sprays contendo, em adição ao ingrediente ativo, tais veículos como sâo conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Preparações de formas liquidas incluam soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de propileno gíicol e água. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas come soluções em solução aquosa de polietiíeno glicoi. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões injetáveis aquosas ou oleaginosas estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando agentes dispersantes ou umidifícantes apropriados eu agentes da suspensão. A preparação injetável estéril pude também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um díluente ou solvente aceitável pareteeralmente não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Rin66/158 ger e solução de clareia de sódio ísotômce. Além disso, óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente eu um meio de suspensão.. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglíeerideos sintéticos. Além disso, ácidos graxas como 5 ácido oleico são usados na produção de injetáveis.
Qs compostos de acordo com a presente invenção podem, dessa maneira, ser formulados para administração parenteral (por exemple, por Injeção,, por exemplo, injeção de bolus ou Infusão continua) e podem ser apresentados em forma da dose unitária em ampalas, seringas pré-cheias, 10 infusão de volume pequeno ou em recipientes de multidoses corn um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar tais formas corno suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, eslabilizantes e/ou dispersantes, Altemativamente. o ingrediente 15 ativo pode ser em forma de pó. obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilizaçâo de solução, por constituição com veículo apropriado, por exempla água estéril, sem pírogênio. antes do uso.
Formulações aquosas apropriadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo gu suspendendo o componente ativo em água e adi20 cionando corantes, sabores, estabilizadores e agentes de espessamento apropriados, como desejado.
Supensões aquosas apropriadas para uso oral podem ser feitas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metílcelulose, carboxi25 metilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Estão também incluídas preparações de formas sólidas que são destinadas a ser condespejadas, logo antes do uso, para preparações de formas liquidas para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Essas preparações podem conter, em adição 30 ao componente ativo, corantes, flavorízantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, agentes dispersantes, espessantes, sulubílizarn tes e similares.
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Para administração tópica para a epiderme, os compostos de aaordo com a invenção podem ser formulados com unguentos, cremes ou loções, ou como emplastro transdêrmico.
Unguent os e cremes podem, por exemplo, ser formulados corn uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espassantes e/ou de gelifiuação, Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e geralmente conterão também um ou mais agentes emulsíficantes, agentes estabilizardes, agentes dispersaotes. agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.
Formulações apropriadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia: e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo II15 guide apropriado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal pelos meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem se? providas em forma única ou de mulfidoses. No ultimo caso de um conta-gotas ou pipeia, isto pode ser realizado 20 pelo paciente administrando um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser realizado, por exemplo. por meio de uma bomba de spray de atomizaçâo por medição.
A administração para o trato respiratório pode também ser realizada por meia de urna formulação de aerossol em que o ingrediente ativo é 25 provido em unia embalagem pressurizada çom o propulsor apropriado. Se os compostos da presente invenção, ou composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, são administrados como aerossois (por exemplo, aerossol nasal, por inalação), isto pode ser realizado, por exemplo, usando um spray, um nebulizador, um nebulízador de bomba, uma aprelho de inala30 ção, um inalador de medição ou um inalador de pó seco. Formas farmacêu ticas para administração dos compostos da presente invenção como um ae rossol, podem ser preparadas pelos processos bem conhecidos da pessoa
68/158 versada na técnica. Soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção ou um saí farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou derivado dos mesmas em água,, misturas de água/àleool ou soluções salinas apropriadas, por exemplo, podem ser empregadas usando os aditivos habituais (por 5 exemplo, álcool benzí lice ou outros conservantes apropriados), intensificadores de absorção para aumentar a biodísponibilídade, sulubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, propulsores habituais (por exemplo, dióxido de carbono, CfCs, tais como, didorodifluorometano, faclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano e similares), O aerossol pode convenientemente tam10 bém conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada pela provisão de uma válvula de medição.
Em formulações destinadas à administração para o trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, na urdem de 10 microns ou me15 nos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido pelos meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.
Alternativsmcnte ns ingredientes ativas podem ser providos na 20 forma de um pó seco (por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó apropriada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetii celulose e polivínílpirroloidona (PVP)). Convenientemente u veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pude ser apresentada em forma de dose unitária (por exemple, cápsulas, 25 cartuchos) quanto a embalagens de gelatina ou ampola das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. ZX forma de 30 dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou empolas. Além disso, a forma de dosa
69/158 gem unitária pode ser uma cápsula, comrpimido, cachê, ou a prõpna pastilha. ou ala poda ser o número apropriado de qualquer uma dessas formas embaladas.
Em algumas modalidades, as composições são comprimidos ou 5 cápsulas para administração oral.
Em algumas modalidades, as composições são liquidas para administração intravenosa.
Os compostos de acordo com a invenção podem cpcíonalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo saís de adição de IO ácido farmaceuticamente aceitáveis preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não são limitados a acétlco, benzenossulfônicot benzoico, caforsulfônico, cítrico, etenossulfônic-o, dicioroacético, formica, fumáriso. glucônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrõmico. clorídrico, iseliõnioo, 15 láctico, maleico. málico, mandêlico, metanossulfônico, múcico, cítrico, oxálico, pamoico, pantotêniuo, fosfôrico, succínico, suifirico, tartárico, oxálico. ptoluenosulfânice e similares, como aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis listados pelo Berge et a/., Jouma/ of Phanoaoeuãca/ Sciences, 66:1-19 (1977), incorporado aqui no presente por referencia em sua totalidade.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos diretos de síntese de composto.. Numa alternativa, a base livre pude ser dissolvida em um solvente apropriado contendo o ácido apropriado a o sal isolado pela evaporação do solvente, ou de outra maneira separando o sal e o solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvates com soiven25 tes de peso molecular baixo padrão usando métodos conhecidos do técnico versado
Compostos da presente invenção podem ser convertidos em profármacos:: O termo ’profármacus se refere aos compostos que foram modificados com grupos químicos especificas conhecidos na técnica e que, 30 quando administrados em urn indivíduo, sofrem biotransformação para dar o composto de origem, Profármacos podem, dessa maneira, ser vistos como compostos da invenção contendo um ou mais grupos protetores não tóxicos especializados usadas de uma maneria transients para alterar ou para eliminar uma propriedade da composto. Em um aspecto geral a abordagem de profármaca” é utilizada para facilitar a absorção oral. Uma discussão completa é provida em T. Hlguchi and V. Stella.. Pro-drugs como Novel Qistríbufi5 on Systems Vol. 14 das A.C.S. Symposium Series; e em Bt&reversible Vefcutos te Drug Des/gn, ed.~ Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. os quais são, ambos, pelo presente, incorporados por referenda em sua totalidade.
Algumas modalidades da presente invenção induem um método de produzir uma composição farmacêutica para “terapia de combinação compreendendo misturar peto menos um composto de acordo num qualquer uma das modalidades de composto descritas aqui nu presente, junto com peto menos um agente farmacêutico conhecido cama descrito aqui nu presente, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
È observado que, quando os agonistas de receptor de S1P1 são utilizados como ingredientes ativos em uma compusição farmacêutica, estas não são detinadas ao uso somente em seres humanos, mas em outros mamíferos não humanos também. Na verdade, avanços recentes na àrea de cuidados de saúde mandam que seja levada em consideração para α uso de 20 agentes ativas, tais como os agonistas de receptores de 81 PI, para o tratamento de urna doença ou distúrbio associado aa um receptor de S1P1- em animais de companhia (por exemplo, gatos, cães tec.) e em animais de criação (por exemplo, vacas, galhinhas, peixes efc.j. Aqueles versados na técnica são prontemente creditadas com a compreensão da utilidade de tais 25 compostos em tais sedimentos.
HIDRAT0S E SQLVATOS
Entende-se que, quando a frase sais, solvatos e hidratas farmaceuticamente aceitáveis, é usada, quando se referindo a uma fórmula pedicular aqui no presente, é destinada a abranger solvatos e/ou hidrates dos 30 compostos da fórmula particular, saís farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular coma também solvatos e/ou hidrates de saís farmaceuticarnente aceitáveis dos compostas da fórmula particular.
71/15S
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem orais e parenterais. Será evidente para aqueles versados na técnica que as formas de dosagem a seguir podem compreender, como o componente ativo, um composto da invenção 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou como um solvato ou hidrato do mesmo. Além do mais, vários hidrates e solvatos dos compostos da invenção e seus sais encontrarão uso como intermediários na produção de composições farmacêuticas. Procedimentos típicos para preparar e identificar hidrates e solvatos apropriadas, fora deste mencionados aqui no presente. 10 são hem conhecidos daqueles na técnica: vide por exemplo, páginas 202209 de KJ. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates,. Solvates, and Amorphous Solids, em: Po/ymozph/sm rn Phamiaceufteaf Sote/os. ed. Harry G. Brittan, Vol. 95. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, incorporado aqui no presente por referência em sua totalidade. Dessa maneira, um aspecto da 15 presente invenção refere-se aos hid ratos e solvatos de compostos de fórmula 0) e 0a): ou fórmula 01) o (Ha) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito aqui no presente, que podem ser isolados e caracterizados por métodos conhecidos na técnica, tais como, analise termogravimètrica (TGA), espectroscopia de massa de TGA-, espeetroseopia de infraverme- iho de TGA-, difração de raio X- de pó (XRPD), titração de Karl Fisher, difração de raio X-de alta resolução, e similares. Existem diversas entidades comerciais que provém serviços rápidos e eficientes para identificar solvatos e hidrates em uma base de rotina. Exemplo de companhias que oferecem estes serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium
Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, GT),
OUTRAS UTILIDADES
Outro objetivo da presente invenção refere-se a compostos marcados radioatívamente da presente Invenção que são úteis não somente em imagem por rádio, mas também em ensaios, ambos te tetro e te tevo, para localizar e quantificar o receptor de SI PI em amostras de tecidos, incluindo de seres humanos e para identificar ligantes de receptor de S1P1 através de inibição de ligação de um composta marcado radioativamente. É ainda um
72/158 tf objetivo desta invenção, desenvolver novos ensaios de receptor de SIRI que compreendem tais compostos marcados radioatívamente.
A presente invenção abrange compostos da presente invenção marcados ísotopicamente. Compostos marcadas isctopicamente e radiaativamente são aqueles que são idênticas aos compostos descritos aqui no presente, mas pelo fato de que um eu mais átomos são repostos eu substituídos por um átomo tenda uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumenie encontrado na natureza. Radiou udideos apropriados que podem ser incorporadas em compostos da presente invenção incluem, mas não são limitadas a, :?H (tam bém escritas cama D para deutério), SH (também escrito camo T para tritio), X, ';'C, uC, -sN5 ·δΟ. i?Q, 18O, X, â5S. ^Ci, 758r, ?®8r, 7?Br, ^Br, X, V4L 'Ί e O radianudídeo que è incorporado nos compostos radiomarcados do momenta dependerão da aplicação específica do composto radiumarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação s competição de receptor de SI PI rn v/tm, compostos que incorporam 3H, 14C, S28r, 'X X αυ 3fíS geralmente serão mais úteis. Para aplicação de radioimagam ;1C, WF, 5Ϊ5Ι, ν,χ ?35|, Dk, ^θΓ0Γ ??gr geraimente serão mais úteis.
Entende-se que um campaste marcado” ou ‘Yadiamercado” é urn composto como descrito aqui no presente, por exemplo, um composto encontrado nas formulas (I), (Ia), (Ic), (te), (Ig), (lí), (Ij), (Ik), (Im), (Ha), (Hb), (Ila), (lld), (Ite). (Ilf)5 (ilg), (Hh), ou (IH), ou composto da tabela A, contendo pelo menos um radionuciideo. Em algumas modalidades o radíonuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, UC, ^δΙ, 3SS< e s?Br.
Certos compostos ísutopicamente marcadas da presente invenção são úteis em ensaios de composto e/ou de distribuição de tecido de substrato. Em algumas modalidades as isótopos de radionuclideo 5H e/ou ' G são úteis nesses estudos. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como dentário (isto é, ZH) podem produzir certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólíca (por exemplo, média de vida aumentada à? vrvu ou requisitas de dosagem reduzidos) e dessa maneira podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos isoto73/158 picamente marcados da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos procedimentos a segui? análogos àqueles descritos nas figuras 1 a 10 e exemplas á#ra, substituindo um reagente isotopicamsnte mareado por um reagents não ísotopioamente marcado. Outros métodos sintéticos úteis 5 estão discutidos abaixa. Além do mais., deverá ficar entendido que todos os átomos representados nos compostos de invenção podem ser ou isótopo de tais átomos de ocorrência mais comum ou um radio-isótopo mais escasso ou isótopo não radioativa.
Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos 10 orgânicos são aplicáveis para compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica. Certos métodos sintéticos, por exemplo, para incorporar níveis de atividades de tritio nas moléculas alvo, são como a seguir:
A. Redução Catalítica com Gás de Tritio: este procedimento normalmente rende produtos de atividade especifica alta e requer precursores haíogenados ou insaturados.
B. Redução com Boroidreto de Sódio (3H): este procedimento é bastante dispendioso e requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares.
C. Redução Com Hidreto de Alumínio de Utío [áH].· este prosed i20 mento oferece produtos em atividades especificas quase teóricas. Ele também requer precursores contendo grupos funcionais reduzíveis tais como aídeldos, cetonas, lactonas, ésteres e similares.
D. Marcação de Exposição de Gás de Tritio: este procedimento envolve expor precursores contendo prótons trocavais para gás de tritio na presença de um catalisador apropriado.
E. ATMetilação usando lodeto de Motile [~H]; aste procedimento é usualmente empregado para preparar produtos de Omatila ou Rmetila pH] tratando precursores apropriados com lodeto de metila de atividade especifica alta [3Η]. Este método em general permite atividade específica mais alta, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.
Métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de ’:'5I em moléculas alvo incluem:
74/158
A. Sandmeyer e reações similares: este procedimento transforma uma adi amina oo uma heteroaril amina em um sal de diazónío, tal como um sal de tetrafluaruburato de díazônio e subsequentemente para composto mareado 5Χ usando Na''5l· Um procedimento representado foi reportado por Zhu, G-D, e catrabalhadures em J. Org. Chem.< 2002, 67, 943-948,
B. Orto ^fodinação de fenóis: este procedimento permite a incorporação de 5·':ίΊ na posição orto de um fenol como reportado por Collier, T. L. e cotrabalhadores em d, èaòe/fed Compd Radrbpharm., 1999, 42, S264S266.
C. Troca de arila ou brometo de heteroariía com este método é geralmente um processo de duas etapas, A primeira etapa é a conversão da arila ou brometo de heteroariía para o intermediário da trialquiltina correspondente usando, por exemplo, urna reação catalizada de Pd [isto é Pd(PmP)4] ou através de ume arila ou lítio de heteroariía, na presença de um trialquíltinalido ou hexalquilditina [por exemplo, (CHshSnSnlCHg)^. Um prosedimento representativo foi reportado por Le Bas, M.-D, e cotrabalhadores em 7. óabe/fed Compd. Rad/ophamt 2001, 44, S280-S282, üm composto receptor de SI PI radiomarcado de fórmula (I) ou (Ia)* ou fórmula (Ha) ou (Ha) pode ser usado em um ensaio de varredura para :0 identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recémidentificado ou sintetizado (isto é, composto de testa) pode ser avaliado por sua capacidade para reduzir a ligação du “composto radiornaroado de fórmula (I) ou (ia), ou formula (Ha) ou (Ha)” para o receptor de S1P1, Dessa maneira, a capacidade de um cumpostu de teste para competir com o “composto 5 radiumarcadu de formula (I) ou (Ia), ou formula (Ha) ou (118)11- para a ligação para o receptor de SI PI diretamente correlaciona para sua afinidade de ligação.
Os compostos marcados da presente invenção ligam-se ao receptor de S1P1. Em uma modalidade o cumpostu mareado tem um IC^f metí nur du que cerca de 500 μΜ< em nutra modalidade o composto marcado tem urn ICí,Q menor do que cerca de 100 μΜ, e ainda em outra modalidade o composto marcadu tem um ICK menor do que cerca de 10 μ.Μ, em ainda
75/158 outra modalidade o composto marcado tem um IC$$ menor do que cerca de 1 μΜ a ainda em outra modalidade o inibidor marcado tem um IO«$ menor do que cerca de 0 1 μΜ
Outros usas dos receptores e métodos descritos se tomarão evi5 dentes para aqueles versados na técnica com base em, /nfer a/ta, uma revisão desta descrição.
Cama será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam ser realizadas em nenhum número particular de vezes ou em quaisquer sequências em pedicular. Objetivos adicionais, vanta10 gens e novas características desta invenção se tomarão evidentes para aqueles versados na técnica mediante exame dos exemplos a seguir dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativas e não destinados a ser limitastes.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese da Compostos da Presente Invenção.
Sínteses ilustradas para compostas da presente invenção são mostradas nas figuras 1 até 10 em que as variáveis têm as mesmas definições oomo usadas ao longo de toda esta descrição.
Os compostos da invenção e suas sínteses são adicíonalmente i20 lustradas pelos exemplos a seguir. Os exemplos a seguir são providas para ainda definir a invenção sem, entretanto, limitar a invenção às particularidades destes exemplas. Os compostas descntos aqui no presente, supra e fófra, são citadas de acordo com AutoNom versão 2,2, OS ChemDraw Ultraversào 9,0,7, Em certos exemplas nomes comuns são usadas e entende-se 25 que esses nomes comuns serão reconhecidas por aqueles versadas na técnica.
Química: espectros de ressonância magnética nuclear de próton ('H RMN) foram gravadas em um Broker Avance-400 equipado cam uma QNP (Quad Nucleus Probe) uu uma 8BI (Broad Band Inverse) e gradiente z30 . Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (Hi RMN) foram também gravados em um Broker Avance-500 equipado, um BBi (Broad Band inverse) e gradiente z-. Desvios químicas são dados em partes por
76/158 milhão (ppm) oom o sinal do solvente residual usado como referência. Abreviaturas de R.MN são usadas como a seguir: s ~ singulete, d ™ dupla, dd dupla de duplas, t ~ tripla, q - quarteto, m ~ múltiplo, bs - singulete amplo. Irradiações de microondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer^ 5 ou um Emrys Optimizer® (Biotage). Cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em silica-gel 60 F^ (Merck), cromatografia de camada fina preparatória (prep TLC) foi realizada em placas de PK6F de siiioa-gel 60 A 1 mm (Whatman) e cromatografia de coluna foi realizada em uma coluna de silicagel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck), A evaporação foi feita sob 10 pressão reduzida em um evaporador rotativo Buohi. Celite® 545 foi usado para filtragem de paládio,
LCMS spec: bombas HPLC-: LC-10AD VF, Shimadzu Ino.; controlador de sistema HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; UV-Deteotor: ΒΡΠ-10Α VP, Shlmadzu Inc; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectô15 metro de massa: API 150EX corn fonte de Turbo Ion Spray, AB/MQS Sciex;
Software. Analyst 1.2. Resolução de composto 5 por separação quíral de flluido supercrítico (exemplo 1.2): Chiral Technologies, Inc (USA).
Exemplo 1,1: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-5(trifluorometóxi)benzítóxí)~2,3-dí-hidro-1 H~pirroto[1 }2-a]índol-1 -3 )a cético .20 (composto 2).
Etapa A: Preparação de 7-Bromo~2,3“dí~hídro~1H-pírrolo(1f2a]imioM<ma
A uma solução de carboxilato de etil 5-bromo-1H-lndol-2 (30 g,
112 rnmois) em tolueno (500 ml) foi adicionado hidreto de sódio ern gotas 25 (607» de dispersão em õleo mineral, 9.40 g, 235 mrnols). Evolução vigorosa do gás foi observada. A suspensão branca resultante foi aquecida para 110 X. Acnlato de butila (35,1 mb, 24S mmols) foi adicionado em gotas (usando uma bomba de seringa) durante 24 horas enquanto agitando vigorosamente em uma temperatura interna de 110 °C, Achlato de butila adicional (10 ml) 30 foi adicionado em uma porção e a agitação foi continuada a 110 X por 4 horas seguidas por hidreto de sódio adicionai (60% de dispersão em óleo minerai, 5 g) e acnlato de butila (10 ml). 4 horas mais tarde, acnlato de buti
77/158 la (G ml) foi adicionado. A agitação foi continuada a 110 X por um total de 48 horas. A reação foi refrigerada em um banho de gelo e HCI a 2 M (400 ml.) foram adicionadas cuidadosamente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). Os extratos orgâncos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4< filtrados e concentrados. O residue laranja resultante foi dissolvido ern âoído acético (900 mL) e água (100 ml).. A solução laranja foi reftexada 16 horas antes dos solventes serem removidos sob vácuo. Para o resíduo foi adicionado diclorometano (300 mL). 0 precipitado resultante foi coletado per filtrálo gem e enxaguada duas vezes com diclorometano para prover o composto do titula. LCMS m/z ~ 250,2 Ί-l RMN (400 MHz, DMSO-d6) õppm 3.20 (t. J * 6,1 Hz, 2H). 4,46 (t, J 6,1 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H). 7,46 (dd. J ~ 8,8. 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 8,8 Hz. 1H), 7,98 (d, J 2,0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-(7bromo-253~dl”h Idro-lff15 pírruIo[1>2ra]indoL14íideno)acetato de fera-butífe.
A uma solução de 7-bromo-2,3di'hidru-1H-pirrolo(1.2-a]indol-1ona (0,50 g, 1,099 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado (ferePatox/carbonoilmetilenoitrifenilfosforano (1,881 g; 5.00 mmols), A mistura foi agitada a 65 X por 16 horas e concentrada. O residue foi purificado por 20 cromatografia instantânea de sílíca-get para prover o composto do título (0.50 g). Í..CMS m/z 348 [Μ+ΗΓ
Etapa C: Preparação de díoxa.boroíam24l)~2<3~di-'hidrU'· W-pirmlo(1,2-aJmduM 4Hdena)acetato de te.ra*budiax
A uma solução de 2-(7-bromo-2,3-di-hidrO' 1 H-pirrolop ,2-ajindoFIiiideneteeetato de ferc-butila (300 mg, 0.86 mmol) e acetato de potássio (296 mg, 3,02 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado 4,4,4!,4',5t5.5'f5’actametii-2..2i-bi(1;3,2-dioxsbcraíana} (241 mg; 0,95 mmol). Nitrogênio fm borbulhado em toda a mistura por 10 min. PdCL(dppf) (31,5 mg. 0,04 mmol) 30 fui adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio a 90 X por 1,5 hora. A mistura foi concentrada. O resíduo fui purificado por cromatografla instantânea de silica-gel para prover o composto do título como urn sólido amarelo
78/158 .*·. V (340 mg). LCMS m/z 398.3 (M*Hf.
Etapa D: Preparação de 2-(7-Hídròxi-2,3-di-hidro-1Hpirr0l0[1(2-a]indoL1-ilideno)acetato de terobutila.
A uma solução da 2-(7-(4,4,5,5-tetrametit- 1,3}2-dioxaborolan-2-ii)5 2.3~di~h!dro-1/d-pirrcla(1(2-a]indoh1-ilideno)acetat0 de tem-butila (330 mg, 0.835 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado uma solução aquosa de 2,0 M de hidróxido de sódio (4 J 7 ml.., 8,35 mmols). Depois peroxide de hidrogênio foi adicionado em gofas (30 % em peso de solução aquosa, 0,853 ml... 8,35 mmols). A mistura foi agitada a 23 X por 25 min antes de HCI a 0,5 M (50 10 ml) ter sido adicionado A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 35 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO«, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado per cromstografia instantânea de silica-gei para prover o composto de título como um sólido amarelo-dam (188 mg),. LCMS m/z ~ 286.3 jWHf.
Etapa E: Preparação de 2-<7HídróxL2}3-di-hidro-W~ pirrolo(1,2-a]ind0M-il)acetatP de terc-hutíla,
2-(7-hidrôxi-2,3-di-hidro-1 H-pirroló^ 1,2-a]índol1 -llideno)aceteto de ferc-butíla (230 mg, 0,806 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL). Degussa molhado (50 % em peso de àgua) 10% Pd/C (223 mg, 0,105 mmol) 20 foi adicionado e a mistura foi agitada em um reator de hidrogenação sob 0,65 MPa (95 psi) de hidrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada através de Calite'0. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea de silica-gei para prover o composto do título como um sólido branco (131 mg).. LCMS m/z 288,3
Etapa F: Preparação de 247~(3~Ciano-5(trÍfluofGmetóxi)benxilóxi)-2,3-di-hidrO“1 H-pirrole[1,2~a]mdoM aQaeetato de tenr-butila.
A uma solução refrigerada com gelo de 2 (7hidróxí2,3-di-hidro1^^pirmio[1,2a]indol1-íi)acetato de fem-butila (131 mg, 0,458 mmol), 3~ 30 (hidroximetil)-5'(tritluorometóxi)benzonitrila (114 rng, 0,524 mmol) e trifenih fosfína (179 mg, 0,884 mmol) em THF (3 rnt) foi adicionado dlazenio-1,2dicarboxilato de dèisopropila {0,135 ml, 0,684 mmol) em gotas Depois de
79/158 •A agitar a ü ' C por 15 mia, o banho de refrigeração foi removido e a mistura foi agitada a 23 CC por 3 horas e depois concentrada O residua foi purificado por TLC preparativa para prover o composto do titulo como um solido amarelo (50 mg), LCMS m/z - 487,4 [M+H]*
Etapa G: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciaoo-S(triOuorometoxilbenzitoxil-a.S-di-hidra-IH-pirruion^-aJmdol-lil)acético..
A uma solução de 2-(7-(3-ciana-5-(tdfluafomeióxí)befwlóxí)-2,3'· dí-hídra-IH-pirrolun^-aJindoLI-íitecetato de terc-butila (50 mg, 0.,103 mmol) e tioanisol (0,121 ml, 1,028 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido irifluoroacètico (0,305 mL, 4,11 mmols). A solução foi agitada a 23 'C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos e purificado por HPLC para prover o composto do titulo como um sôlsdo branco (19 mg). LCMS m/z ~ 431,2 (WHf; *H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27-2,30 (m, 1H), 2,68 (dd, J - 18,8. 8,2 Hz, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,78 (quinteto, J ~ 7,5 Hz, 1H), 3.99-4,05 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6.86 (dd, J 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d. J 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J ~ 8,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s: 1H), 7,68 (s, 1H).
Exemplo 1.2: Preparação de ácido 2~(7-(3-cíano~4isopropoxibeíwtoxi)-2>3''dí-hidr0“1H-pirroto[152~a]i«doM4l)acético (composto 6),
Etapa A: Preparação de 7-(benzilõxi)-2,3-di-hídro-1Hpirroio[1 ji-aliudoM-ona.
5~(benzíléixi)-1H-indoi-2-carboxilato de etiia (25 g, 85 mmols) foi dissolvido em iolueno (12$ ml..) e 80% d© hidreto de sódio em óleo mineral (7,79g, 195 mmols) foi adicionado em porções. A reação foi agitada por 50 min e acrílato de butíla (26,6 mL, 186 mmols) foi adicionado. A reação fui agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora e aorilafo de hutlla (28 mL) adicional foi adicionado. Depois de agitar por 30 min, a solução foi aquecida para 70 X e agitada por 1 hora. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e hidreto de sódio (4,0 g) foi adicionado. A reação foi aquecida a 70 :'C submetendo a reação a refluxo. A fonte de calor foi removida e acrilato
80/158 an butíía (15 ml) foi adicionaau e aquecimento a 70 °C foi recomeçado. Depois de 30 min, a fonte de calor foi removida e a reação foi deixada para agitar por 16 horas. Água (25 ml) fui adicionada seguida per 1.0 M de HCL (250 ml.) e 12 M de HCL (50 ml). A camada aquosa foi removida e o tolueno foi lavado duas vezes com água (100 ml). A camada de tolueno foi concentrada sub pressão reduzida e o concentrado foi absorvido em ácido acèticu (120 ml) e água (12 ml). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo e agitada por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e água (.200 ml) foi adicionada. A mistura aquosa fui diluída com acetato de etila e lavada cem água e salmoura. A camada de acetato de etila fui filtrada através de um forra de Celite^ e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cristalização de metanol para prover o composto du título (8,0 g). LCMS m/z ~ 278,2 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO-dh) δ ppm 3,20 (t, J ~ 6,6 Hz, 2H), 4,41 (t, J -· 6.2 Hz. 2H'l 5,11 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,13 (dd, >J ~ 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,44-7,49 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de S-CT-fbenzãõxiFS^-dl-hidru-WpírrGia(1,2-a]índol-1-ilidenu)acetato de terc-butíla,
7-(Ροηζίίάχί)~.2,3~ΡΙ''ΡΙΡΓθ-1Η-ρέπ'θΙυ[1,2-a]indol-1-una (3,6 g, 12,98 mmols) e (fam-butcxicarbonoilmetileno)trifenílfosforanu (5,86 g, 15,58 rnmols) foram dissolvidos em toluene (40 ml) e a mistura de reação foi aqueuida sub refluxo e agitada por 24 horas. A solução foi resfriada a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado pur filtragem. O filtrado fui concentrado sub pressão reduzida para render um sólido branco adicional, O processo foi repetido para prover o composto do título (1,391 g). LCMS m/z ~ 375,4 [M*Hf.
Etapa C: Preparação de 2-(7~Hidróxí~2í3“dí4ddm-<1HplrrolaP,.2-a]ÍndoM-ii)acetato de tero-butile.
Ten>butií-2 (7-(b6nzilóxi)~2,3~di-hidro-1 H-pirrolofl ,2~a]indol -1 ilideno)acetato (1,391 g, 3,70 mmols) foi dissolvido em THE (25 ml) e 1061 de paládio em carbono (50% em água, 217 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob 1,55 MPa (225 psi) de hidrogênio em um reator da *
81/158 hidrogenação por 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 2-(7-(benzilôxí)-2,3-di-hidro-1H-pírrolon!2~ a]indul-1-il)acet.ato de tem-bufila. O material acima foi absorvido em uma mistura de THF (20 ml) e EtOH (20 mL) e Pd(OH)z/C (250 mg) foi adiciona5 do. .A mistura de reação foi colocada sob 1.38 MPa (200 psí) de hidrogênio em um reator de hidrogenação por 2 dias. Adicional Pd(OHk/C (250 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi colocada sob 2,07 MPa (300 psi) de hidrogênio em um reator de hidrogenação per 24 horas. Pd(OHh/C (.250 mg) foi novamente adicionado e o frasco colocado sob 3.45 MPa (500 psi) de 10 hidrogênio em um reator de hidrogenação por 24 horas. O reator de hidrogenaçâo foi aquecido a 50 t5C por 8 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e AcOH (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi colocada sob 3,45 MPa (500 psi) de hidrogênio par 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pres15 são reduzida para prover uma mistura do composto do titulo e 2-(7-hidróxi2!3,9:9a-tetra-hidrO1H-pirrolan,2-a]indoL1-il)aceteto de terc-butila, Q composto do titulo (150 mg) foi isolado por cromatografia de coluna de silica~ge,l. 2-(7-hidr0xi-.2,3,.9,9a-ietra-hidro-1 H-pirrc-lo[1,2-a]indoi-1-il)acetata de tembutila (690 mg; foi dissolvido em toluene (100 mL) e Pd/C (1,0 g) foi adido20 nado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o composto do título (250 mg) foi isolado como um sólido branco resultante de precipitação durante a concentração do filtrado.. LCMS rn/z ~ 288,3 (W-Hf.
Etapa D: Preparação d® 2-(7-(3-cíano-4~ísopropoxibenzílóxí)25 2,3<-di-hidrO'-1H-pirralo(152~a]mdnM-il)acetato de ferc-butila.
2-(7^άΓ0χΙ-2,3-8ί-ΗΙόΓ0-1/ΡρίΓΓ0ΐο(1,2-0]ίηάοΙ·-1 -iOacefato de tembutila (461 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido ern DMF (3.0 mL) e 5-(oiorometil)-2isoprnpoxibenznnitnla (337 mg, 1,60 mmol) e carbonato der césio (533 mg.
1.60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a tempsmtu30 ra ambiente por 2 dias e particionada entre acetato de afila e água Qs orgânicos furam removidos e a mistura aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos sobre Na^SCq. filtrados e
82/158 concentrados sob pressão reduzida. O oleo residual foi dissolvido em metanol (10 mL) e resfriado a 0 °C. O precipitado foi coletado por filtragem e tritu rado com 10% de acetato de etiia/hexanos para prover ο composto do titulo (462 mg). LCMS mZ? ~ 461,5 [M+Hf; ';H RMN (400 MHz. DMSO-d^) δ ppm 5 1,31 (d. J 6.1 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H). 2.15-2.25 (m, 1H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.71-2.81 (rn, 1H), 3,53-3,61 (m. 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,04-4,13 (m, 1H), 4,78 (septeto, J ~ 6,1 Hz, 1H), 5,02 (s. 2H), 5,99 (s, 1H), 6,74 (dd, J ~ 8,7, 2,.4 Hz, 1 Η), 7,06 (d, J ~ 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J * 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J « 9,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J “ 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J « 2,1 Hz, 1H).
Etapa E: Preparação de ácido 2-(7--(3-cíano-4~ ísopropoxíbenzilóxi)-2,3-di-hídro-lH-pirroto(1,.2ra]Índol-1-ii)acétíco.
2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziíóxi)-2,3-di-fiidro-1H-pirrole[1,2a]índol-1~il)acetato de ferc-butila (452 mg, 0,981 mmcl) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanaico (214 mg, 1,767 mmol) em 15 TFA (5 mL) e foi agitado a temperatura ambiente por 15 min. A mistura de reação foi despejada em água de gelo. O precipitado branco foi coletado por filtragem para prover o composto do titulo (342 mg). LCMS m/z ~ 405,5 [NHHf; SH RMN (400 MHz, CDCb) δ ppm 1,40 (d. J ~ 6,1 Hz. 6H). 2,26-2,36 (m. 1H), 2,66 (dd, J ~ 16,4, 8,5 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 2H). 3.72-3,80 (rn, 20 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,65 (septeto, J ~ 6.1 Hz, 1H),
5,00 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,84 (dd, J ~ 8.8, 2,4 Hz, 1H). 6,96 (d. J ~ 8,7 Hz, 1H)< 7,06 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d. J ~ 8,7 Hz, 1H).. 7,58 (dd, J 8.8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J ~ 2,1 Hz, 1H).
Resolução de Composto 6 por HPLC QuiraL
Coluna: fase normal preparativa de coluna ChiratPak AD-H, 5 X cm ID
Eluente- 65% CO2/35% IPA
Pressão: 27 MPa (270 bar) (entrada) e 10 MPa (100 bar) (posterior)
Gradiente'. Isocrático
Fluxo: 400 ml/min
Temperatura: 25 *C
83/158
- ί
Detector: 230 nm
Tempos de Retenção: 1ü enantiômero: 6,7 min; 2o enantíômero:
9,2 nun.
Exemplo 1.3: Preparação de ácido 2-(7H4-cictopentiT35 (tri^uprcmeOI)benzilóxi)-2}3^Hhidro4 H-pirrolo[1 #2-a]mdoM «í!)acético (composto 12).
Etapa A: Preparação de 2-{7-(4-Cictopentil-3~ (trifluorometílIbenzOóxil-ZjS-dnhídre-IH-pirroíon.S-almdol-ldlIacetato de tere«feutíla.
2^7-hídróxí-2,3-déhidro· 1 W-pinofoH,2-a]indol-1-i1)acetato de forn-butila (0,563 g, 1,960 mmol), 4-('olorometil)-1-aiclupenfil-2('iTitluoramatiObenzaao (0,515 g. 1,960 mmol) e carbonoato de césio (0,703 g, 2,156 mmols) em DMF (4 ml..) foram aquecidos a 50 :>C por 16 horas e um frasco de mtilação lacrado de 20 ml, A mistura de reação foi filtrada por filtragem a vácuo através de Qelíté^' e lavada com EtOAc (3 x 10 ml). O filtrado fui concentrado sob pressão reduzida, O residue foi absorvido em EtOAc (25 ml), lavada com água (2 x 25 ml), NaCI saturado (20 ml), seen sobre MgSO^ e filtrado. O filtrado foi concentrado sub pressão reduzida e o resíduo foi purificado por crumatografia de coluna de siífoa-gel para dar um óleo pegajoso amarelo. Um precipitado, formado pela adição de hexanos para o òíeo. foi coletado por filtragem, foi lavado oom hexanos (3 x 20 ml) e saco (forno a vácuo) para prover o composto do título como um sólido branco (0,6273 g), LCMS m/z *>514,4 [M+f; ’H RMN (406 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,44 (s, 9H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,1525 2,24 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3.,20-3,27 (m, 1H), 3,57 (quinteto, J - 7,75 Hz, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (dd, J ™ 8,65, 2,08 Hz, 1H), 7,07 (d, J - 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J - 8,72 Hz. 1H). 7,62 (d, d - 8,72 Hz, 1H) 7,68-7,70 (m, 2H).
Etapa 3: Preparação de ácido 2-(7~(4-οίοΙορβηϋΙ-330 (tnf!uorumetíl)henzltoxí)-2 J-dí~hídro~1 éf-pírroto[1 ,2ra]mdoM aljacèttea
2“(7-(4-ciclopentil-3-(trífluorometii)benziióxi)-2,3-dí-hídro-1f·/pirrofo(1..2.-ajindul-1~ü)acetato de tere-butila (0,800 g, 1,558 mmol) foi adicio84/158 * 4 nado a uma solução de ácido 2-ammo-3-mercaptoprcpanoico (0,189 g, 1,558 mmol) em TFA (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 23 CC per 15 min em um frasco de cintilação lacrado de 20 mL. Depois de 15 min a mistura da reação foi despejada em agua de gelo e formou um precipitado. O pre5 cípítado foi coletado pur filtragem, lavado com hexanes (3 x 20 ml) e seco (forno a vácuo) para prover o composto do título como um sólido branco (0.595 g). LCMS m/z ~ 458.4 j>HHf; M RMN (400 MHz, DMSO-de) õ ppm 1,53-1,74 (m, 4H), 1.79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m. 2H), 2,15-2.26 (m, 1H). 2,51-2.69 (m, 2H), 2,72-2,83 (m. 1H), 3 ,23-3.27 (m, 1H). 3,58 (quinteto, J ~
7,20 Hz. 1H), 3.91-4,09 (m, 1H), 4,05-4,14 (m< 1H), 5.13 (s< 2H). 6,01 (s, 1H).
6,77 (dd, J 8,72, 2,40 Hz. 1H), 7,07 (d, J ~ 2,27 Hz, 1H). 7,19 (d, J ~ 8.84 Hz, 1H), 7,62 (d, J ~ 8,08 Hz, 1H), 7,68-7,71. (m, 2H)< 12.27 (s.< 1H).
Resolução do Composto 12 por HPLC Quirak
Coluna: preparativa de fase normal de coluna ChiralPak AD-H,
20X250mm ID, 5pm de tamanho de partícula
Eluente: Acetonitrile 100%
Gradiente: Isucrático
Fluxo: 7 ml/mín
Detector: 280 nm 'Tempos de Retenção· Io enantiômero: 15 min; 2o enantiomers: 18 min.:
Exemplo 1<4: Preparação da ácido 2-(9-cloru-7-(4-ciclopentiL 3~(trifluorometii)benziíóxi)-2s3-ánhídro-1 H-pirruto[1,2-a]indoM àl)acétlco (composto 3).
A uma solução de ácido 2-(7~(4-ciclopentil-3~ (trífíuorcmetil)benzí!óxi)-2,3-di-hdrs-1 H-pirrolojl ,2~ajlndol~1-il)aoètino (34 mg, 0,074 mmol) dissolvida em DCM (0,500 mL) e resfriada a 0 CC foi adicionado NCS (9,92 mg, 0,074 mmol). A reação foi agitada a 0 <:C por 15 min em um frasco de cintílação lacrado de 20 ml. Depois de 15 min, a mistura de rea30 ção foi diluída com DCM e lavada com àgua (2x10 ml), lavada com pentahidrato de tíolsulfato de sódio (aq.j (2x10 ml), seco sobre MgSCb e filtrada.. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do títu
85/158 to como um sólido amarelo-clara (32 mg). LCMS - 492,3 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO-íá) δ ppm 154-1,73 (m, 4H), 1,80-189 (m, 2H). 195-2,05 (m, 2H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,52-2.58 (m, 1H). 2,77-2,87 (m, 1H), 2.94 (dd, J 16,36, 4,11 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3..64-3,72 (m, 1H)S 3,955 4.05 (m. 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,87 (dd, d ~ 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,98 (d, J «r 2,27 Hz, 1H); 7,29 (d, J - 8,84 Hz, 1H), 7,63 (d, J ~ 7,96 Hz 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 12,35 (bs. 1H).
Exemplo 15: Preparação de ácido 2«(9-brumo-7-(4-eiefopentil· 3-·(Ιπ8ηαΓοηιο0ΐ)6©ηζΙΙόχι)-2γ3~όΙ4ηόΓθ-1Η-ρί^οΙο[1,2-α|ίηόοΙ-1~9)3θόϋοο 10 (composto 7),
De ácido 2-(7-(4-ciclopentil“3-(trifiuorometil)benzilóxil2,3~di~hidrc1H-pirrol0[1v2-a]índoM-ÍI)acètíca e N8S, de uma maneira similar aquela descrita nu exemplo 14, o composto do título foi obtido come um sólido amarelo-daro. LCMS m/z 538,6 (M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSCRfe) ó 15 ppm 1,55-1,71 (m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,04 (m. 2H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J - 16,42, 3,66 Hz, 1H), 3.22-3,28 (m, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H). 3.98-4,06 (m, 1H). 4,13-4,20 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,88 (dd, J ~ 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,91 (d. J - 2,15 Hz. 1H), 7,29 (d. J 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J 8,21 Hz, 1H). 7,70-7,76 (m, 2H), 12,33 (bs, 20 1 H).
Exemplo 16: Preparação de ácido 2-(6-(4-cíclopentiÍ“3“ (tnfluorometíl)benzitôxi)-2í3-dÍ~hídro~1H-benzo[d]pirrotons2-alímidazol· 3-il)acêtico (composto 14),
Etapa A: Produção de 2-(2-Oxopirroloidín^3aÍ)austato de Mila, 25 2-oxopirroloidina-1-carboxílato de terc-butíla (10 g, 54,0 mmols) foi dissolvido em THF (75 ml) e resfriado a -78 C IDA (1,8 M em THF/heptano, 30,0 mL, 54,0 mmols) foi adicionado e a solução foi agitada par 1 hora. 2-bromoacetato de etila (9,02 g, 54,0 mmols) foi adicfonadu e a mistura foi agitada por 1 hora a deixada para aquecer à temperatura ambien30 te e agitada per 16 horas. A mistura de reação foi partictonada entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob
86/158 pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia da coluna para prover 3-(2-etóxi-2-oxoetll)-2-oxopífTüloidina-1 -oarboxilaiode tew-butila parcialmente purificado. 3-(2-etóxi-2-oxoetil)-2-oxopirroloidina~1-carboxilato de feobutila (4,72 g, 17,40 mmoís) foi dissolvido em EtOH {30 mL) e TEA (10 5 ml..). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e 20 ml de
TFA foram adicionados. Depois de agitar por urn adicional de 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por crematografia de coluna para prover o composto do titulo (1,77 g), 'H RMN (400 MHz. CDCh) 0 ppm 1,26 (t, 7,2 Hz, 3H), 1,81-193 (m. 1H), 2,35-2,49 (m,
2H), 2,75-2,85 (m, 1H). 2,88 (dd, V - 16,4, 3,9 Hz, 1H), 3,31-3,40 (m, 2H),
4,09-4,21 (m, 2H), 5,96 (bs, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-(1-(4-{Benzitôxi)-2-Hitrofenil)-2oxopirroloidin-3-ii)acetato de etiia,
Z^-oxopimotatain-S-iOacetato de etila (1,77 g, 10.34 mmols) foi 15 dissolvido em DMF (20 mL) e resfriado a 0 eC. Hidreto de sòdro (60% em òleo minerai. 0,414 g, 10,34 mmols) foi adicionado. Depois da agitar por vários minutos, a reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada por 10 min, 4-(benzilóxi)-1-fIuoro-2-nitrobenzenc (2,56 g, 10,34 mmals) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 21 20 horas, Á reação foi despejada em água e acidificada para pH 5 com 1,0 M de HCL. A mistura aquosa foi extraída três vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtradas e concentrados sob pressão reduzida. Q resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para prover o composto do título (109 g), LCMS ,m/z ~ 399,4 [M*Hf; M RMN 25 (400 MHz, CDCIs) ô ppm 1,27 (t. J » 7,2. Hz, 3H), 1,97-2,01 (m, 1H), 2,482,59 (m, 2H), 2,95 (dd, 12,9, 3,8 Hz, 1H). 2,96-3,06 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,17 (q, J 7,1 Hz, 2H), 5,13 (s. 2H), 6.90 (d, J « .2,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 5H), 8,04 (d, J 9,1 Hz, 1H),
Etapa C: Preparação de 2T1-(2-Amino-4”hidroxifeml)~2oxopirroÍ0idin-3-il)acetato de etila.
2-(1 -(4-(benzilóxi)-2-nitrofeniI)-2-oxapirroloidín-3-íl)acetaio de etila
87/158 (1,09 g, 2,73 mmols) fol absorvido am EtOH a THF (1:1 da mistura. 40 ml..) a Pd/C (3,45 Mpa(500 mg)) foi adicionado. A reação foi pressurizada cam hidrogênio (3,45 MPa(500 psi)) em um reator bomba a agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Cfôlrte^’ e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover o composto do título (752 mg), LCMS m/z 279,3 [M+Hf: 'H RMN (400 MHz. CDCb) 5 ppm 1,27 (t, J 7,1 Hz. 3H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,38-2..48 (m, 1H), 2,70 (dd, J 16.9, 7,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J ~ 17,0, 4,0 Hz. 1H), 2.95-3,05 (m. 1H), 3,63-379 (m, 2H), 4,18 (q, J ~ 7,2 Hz, 2H), (3,53 (d, J ~ 2,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J ~ 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J ™ 8.6 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-(B-Hidróxi-2,3“di~hidro-1Hbenzo[d]pirrol0[1f2-apmidazal-3«ii)acetato de etila.
2-(1 '(2-aminC'4-hidrcxifenil)-2-oxepírroíoidin-3-íl)acetato de etila (0,740 g, 2,66 mmols) foi dissolvido em AcOH (50 ml) e foi aquecido a 75 *C e agitado por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sub pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em tolueno e concentrado novamente. O concentrado preto fui filtrada através de um plugue de silica eluindo com 10% de MeOH em DC.M, O filtrado foi concentrado para prover o composto do titulo (666 mg). LCMS rn/z ~ 261,2 [M*Hf; 'H RMN (4DO MHz, CDCÍ.) δ ppm 1,19 (t, J 7,1 Hz, 3H), 2,25-2.36 (m, 1H), 2,63 (dd, J ~ 16,4, 8,8 Hz, 1H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,02-4.14 (m, 2H), 6,61 (dd, 8.6, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J- 2,0 Hz, 1H)< 7,30 (d, 8,6
Hz, 1H), 9,11 (bs., 1H).
Etapa E: Preparação de 2-(6-(4-ciutopcntil~3(tnfluoromfôtil)benzííóxi)“2,3-di-hidra-1H-b®nzo[d]pirrolo(1,2~apmídazol· 3-il)aoetato de etila.
2-(6-h id róxi-2,3~d i-h id ro-1 H-benzo(d)pirrolo(1,2-a]imidazol-3il)acetatu de elite (0,1 g, 0,384 mmol) foi dissolvida em DMF (1,0 mt) e carbonato de césio (0,150 g, 0,461 mmol) e 4~(cíorametií)-1CÍclopeatil-2·· (trif!uorometií)benzerio (0,111 g, 0.423 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora e depois aquecida a 40 °C. Depois de agitar por 1 hora, a mistura de reação foi diluída com
88/158 água e extraída três vezes com EtOAc, Os extratos combinadas foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sub pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograna de coluna para prove? o composto do titule (126 mg). LCMS m/z 487,4 [M+Hf: =H RMN (4G0 MHz, CÜCI2) δ ppm 1,26 (t, J ~ 7,2 Hz. 3H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,62 (dd, J~ 16,4, 9,7 Hz, 1H). 2,97-3,67 (m, 1H), 3,16 (dd, J - 16,8, 3,8 Hz, 1H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,643,74 (m, 1H). 3,97-4,05 (m, 1H), 4,09-4,21 (m, 3H), 5,09 (s., 2H), 6,87 (d, J 2,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J » 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,68 (s, 1H),
Etapa F: Preparação de ácido 2-(6-(4~οίοΙαροη6Ι-3 (tnfluarometil)benzi!óxÍ)-2Y3~di-hidro-1R-benxo[d]pirrolu(1,2-a]imídazul~ 3al)acético.
2-(6-(4-cin.lopentíÍ~3-(tntluorometií)benziló.xi)-2,3-di-hidro-1H· benzo[djpirrol0i1,2-a]imidazob3-n)aoetato de etila (0,109 g. 0,224 mmol) foi dissolvida em dioxane (2,5 mL) e hidróxido de lítío aguoso a 1,0 M (6,672 ml, 0,672 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 hora e depois aoidificada (pH 2) com 1,0 M de HCI. A mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc e os extratas combinadas foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sub pressão reduzida para prover o composto do titulo (103 mg). LCMS m/z ~ 459,3 (M+Hf: RMN (400 MHz, DMSO-d§) δ ppm 1,54-1,65 (m, 2H), 1,67-1.79 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,05-2,14 (rn, 2H), 2,42-2,53 (m, 1H), .2,89 (d, J* 7,1 Hz, 1H), 2,95-3,22 (m, 2H), 3,33-3,43 (m„ 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 4,034,12 (rn, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6.88 (d, J ~ 2,4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J »· 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J ~ 8..2 Hz, 1H), 7,57 (d. J 8,1 Hz, 1 H>, 7,62 (d, 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H).
Exempla 1.7: Preparação de ácido 247-(4-αίοΙορηη®-3(tri^uarnmeti^benziláxij-S-fluoro-S^-di-hidro-W-pirrololl^-alindnl-lil)acétíw (composto 5),
Ácido 2~(7-{4-ciclopentií-3(t?ifluorometil)benzílóxi)-2.3-di-bsdro-1 H~ pirrak41,2-alindub1-il)acèticô (0,851 g, 0,111 mmol) foi dissolvido em DCM
89/158 anidroso (2.0 ml). A reação fui resfriada a 0 X e Inflate de /V-fluoropindlnio (0.029 g. 0,105 mmol) foi adicionado. A reação fo? agitada a 0 X per 1 hora e depois deixada para aquecer a 25 ‘C. Depois de 5 horas a 25 X. a reação foi resfriada a 0 SC, triflato de .M-fluorapiridinia (4 mg. 0,01 mmol) adicional foi 5 adicionado e a reação foi deixada para aquecer a 2.5 X. Depois de 5 horas.
a reação foi diluída com EtOAc (50 mi..), lavada com água (10 ml x .2).. sal· moura (10 ml), seca sobre MgSCU e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso foi purificado por oromatografia de coluna instantânea de silica-qel para dar um óleo (0,015 g). O óleo foi dissolvido em DCM e coevaporadc corn urn 10 excesso de hexanes para dar o composto do titulo como um sólido branco.
LCMS m/z ~ 476,3 [M+Hf: *H RMN (400 MHz. DMSO-rfe) δ ppm 1,66 (d. J ~
6,69 Hz. 4H). 1,34 (d, J - 2,53 Hz, 2H), 1,94-2,06 (m, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H), 3,67-3.77 (rn, 1H), 3.91-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,83 (dd. d - 8,84, 2.40 Hz, 1H), 7,02 (d, J « 15 2,27 Hz, 1H), 7,22. (dd. d - 8.97, 2,27 Hz, 1H)< 7,60-7,66 (m. 1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 12.31 (bs, 1H).
Resolução através de HPLC Quiral
Goluna: fase normal preparativa Chiraícel IC, 20X250mm ID, 5 pm de tamanho de partícula
Eluente:. 50:50 MTBE:Hexano sem ácido thfluoroacético
Gradiente: Isocràrico
Fluxo: 12 ml/minuto
Detector: 280 nm
Tempos de Retenção. Ia enantiômero: 12 min; 2Çí enantiômero: 16 25 min
Exemple 1.8: Preparação de ácido 2-(7-(4~οΙοΙοροη6Ι-3(trifluGrometil)bsnzítóxí99-iodo-2,3-di~hidro~1 H-pirrol o(1(2-a]mdeM H)aoétiau (composto 10).
De áoido 2-(7-(4-cíclopentil~3-(trifluorometií)benzilóxi)-2,3-di-hidro30 iH-pÍFrolo(1,2-a)índol-1-il)acêtíco e 1-iodopirroloidína-2:5-diona, de uma maneira similar àquela descrita no exemple 1.4, o composto do titulo foí obtido como um sólido marram. LCMS m/z ~ 584,5 : 1H RMN (400 MHz,
90/158
DMSO-cfc) δ ppm 1,55-1.73 (m, 4H), 178-1,89 (m, 2H), 1,94-2.06 (m. 2H), 2,25-2,37 (m. 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,77-2,90 (m. 1H), 3,00 (dd. J - 16,36, 3,35 Hz, 1H}, 3,20-3,29 (m. 1H), 3,52-3,61 (m. 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,134,23 (m. 1H), 5,18 (s, 2H), 6.80 (d. J ™ 2,40 Hz. 1H), 6,87 {dd. J - gjg, 2,34 5 Hz, 1H), 7,26 M 7 - 8,72 Hz, 1H), 7,63 Id. J ~ 8,08 Hz. 1H), 7.70-7,78 (m, 2H), 12,30 (bs. TH),
Exemplo 1,9: Preparação da ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3(Ιη0ρθΓοηιο6Ι)5οηζΗόχΟ>.'9·.'ϊηοϋΗ2ϊ3~άί-ΗΙ8Γο-1Η~ρΐΓΓοΙα[1ί2’«]^6αΙ-1ii)acético (composto 1), 10 Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-ciclopentiI-3(trif1oorometil)benzHáxi)-9-rodn-2f3-dí~hidro~1 H-pirrolo[1,2ra]indoM iljacetato de fertMwtila.
A uma solução de 2-(7-{4~ciclopenHI-3-'(tnt1uorometíl)benzHòxi)2i3-díhidro-1H-pirrolo[1!2-a]índ0Í-1-il)acetato de fero-butila (160 mg, 0,195 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado l-iodopírruinídína-S.O-diona (43,8 mg.
0,195 mmol) a 0 t:C e a reação foi deixada, para continuar a 0 °Q por 30 min em fraseo de eintilaçâo lacrado de 26 ml. Depois de 30 min, a mistura de reação foi diluída com DCM lavada com água (3 x 10 ml..), penta-hidrato de tiolsuifato de sódio (aq) (2 x 10 mL), seca sobre MgSO^ a filtrada. O filtrado 20 foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (118 mg), LCMS m/2 ~ 640,4 [M-í-Hf; RMN (406
MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,38 (s, 9H), 1,55-1,73 (m, 4H), 179-1,89 (m, 2H). 1,95-2,.05 (m, 2.H), 2,26-2,38 (m. 1H), 2.51-2.56 (m. 1H), 2,77-2.88 (m, 1H).
2.94 (dd, 7 - 15,92, 3,41 Hz, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3.50-3,60 (rn, 1H), 3.9925 4,08 (m, 1H), 4,12-4,21 (m. 1H). 5,18 (s. 2H), 6,79 (d, 7 « 2,27 Hz.; 1H). 6.87 (dd. 7 « 878, 2,46 Hz, 1H), 7,26 (d. 7 ~ 8,84 Hz. 1H)., 7.63 (d. 7 - 8.59 Hz. 1H). 7.70-7,77 (m. 2H).
Etapa Bi Preparação de 2-(7-(4-Ciclopentil-3(trffluurometil)henzilóxi)-9-metil-2,3-dí-hidro-1 H-pirrolo{1,2-aJíndoI-l il)acotato da terc-butila.
A uma solução de 2-(7-(4 siaÍopeotil-3-(tnfluorometíi)benziíõxi)-9íodo^^-di-hidro-líApkrolôll^-alíndol-l-iOaGetato de tero-butíla (50.9 mg,
91/158
0,078 mmol) em THF (1 ml) am urn tube de micro-ondas lacrado de paredes duras (0,5-2,0 ml) sob N? fol adicionado cloreto de metilzfoco(H) (2:0 M cm THF, 0,050 ml., 0,109 .mmol) e ôfo(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (3,60 mg, 7,04 pmol). A mistura de reação foi depois aquecida a 70 X por 2 horas, resfriada com NaHCQs saturada e filtrada por filtragem a vácuo através de um forro de Celite*'. D forro de Celite® foi lavada com EtOAc (2 x 5 mL). O filtrado foí extraído com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCI saturado (1 x 10 mL), seca sebre MgSCb e filtrada por filtragem a vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado pur TLC preparativo para dar o composto do titulo como um óleo incolor (.21,1 mg).. LCMS mZz ~ 528,3 *H RMN (400 MHz, CDCh) 8 pprn 1,45 (s, 9H), 1.56-1,66 (m, 2H), 1,08-1,79 (rn, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28-2.,36 (m, 1H), 2.41 (dd, J ~ 15.66, 10,11 Hz, 1H), .2,78-2,90 (m, 2H), 3,31-3,44 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,903.98 (m. 1H), 3,99-4,12 (m, 1H), 5,09 (s. 2H), 6,85 (dd, J 8,7.2, 2,40 Hz, 1H), 7,03 (d, J « 2,15 Hz. 1H), 7,69 (d, J ® 8.72 Hz, 1Ή), 7,47 (d, J - 8,08 Hz. 1H), 7,60 (d, J ® 8,21 Hz, 1H), 7,71 (d, J * 1,39 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 2-(7-(4-oiclopentií~3(trifIu0rametíI)benzdóxi)-9-metíI~2í3~di-hidro-W~pirroto[1s2-a]indal-1~ II )ac ética
2-(7-(4ddopentil-3~(trífluorometíl)benzilòx0'9-metil-2.3-di-hidrol/'Z-pirrolon^-aJindol-l-ipacetato de terc-butila (17,5 mg, 0,033 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amina-3-mercaptopropanpico (4,02 mg. 0,633 mmol) em TEA (1 mL) e foram agitadas a 23 X por 15 min em um frasco de cíntilação lacrado de 20 mL. Depois de 15 mm, a mistura de reação foi despejada em cerca de 4 ml de água de gelo. Um precipitada foi formado e coletado por filtragem a vácuo. O sólida foi lavado com n-hexano (3 x 5 mL) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do título com um sólida castanho amarelada (13 mg). LCMS m/z ~ 472.4 [Μ*ΗΓ; ’H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,54-1,73 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,95-2,05 (m. 2H), 2,15 (s, 3H), 2,18-2,30 (m., 1H), 2,42-2,48 (rn, 1H), .2,69-2,83 (m, 2H). 3,20-3,31 (m< 1H), 3.,.56-3,66 (m, 1H), 3,87-3,96 (rn, 1H), 3,98-4.08 (m, 1H).
92/158 * ::Χ>·
5,14 (s, 2H), 8,78 (dd, J - 8,72, 2,40 Hz. 1H). 7,02 (d, J 2,27 Hz, 1H), '7.14 (d. J 8,72 Hz, 1H). 7,63 (d. J - 7,96 Hz, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 12,33 (bs, 1H).
Exemplo 1.10: Preparação de ácido 2-(7-(4<ίοΙοροη6Ι3'· (trífto0rom0til)benzíIóxí)-9~cicJopropil-2,3-dí-hidro-1H-pirrclo[1f2alindoM-ilJacétíco (composta 9),
Etapa A: Preparação do 2-(7~(4-€íclopantH-3(tnflüorometiljbenzlIóxíj-éOÍcIópropíí-âA-di-hidro-IH-pirrololl^a]mdoM~ií)acetata de terc-bubla.
A uma solução de 2(7-(4-cictopentil-3~(tfifluorometll)benzil0xl)-9·· iodo-2.,3-dí-hidro-1/7-pírr0lon}2-a]índoi-1il)acetato de ferc-butíía (50,0 mg, 0,078 mmol) em THF (1 ml} em um tubo micro-ondas lacrado de parede dura sob N;í foi adicionado brometo de cicíopropilzínco(íl) (0,5 M de solução em THF, 0,2.19 mL, 0,109 mmol) e òí(tn-t-but.ilfosfina)palãdio(0) (3,60 mg, 7,04 pmol), A mistura de reação foi aquecida a 70 t:C por 2 horas, resfriada com NaHCOs saturado e filtrada por filtragem a vácuo através de CeliteK'. A Ceíité*' foi lavada com EtQAc (2 x 5 ml), Q filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 5 ml.). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCI (10 mL) saturado, secas sobie MgSCfo filtradas por filtragem a vácuo. O filtrado ~θ foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC pre parativo para dar o composto do título come um óleo âmbar (9.2 mg), LCMS m/z » 554.6
Etapa B: Preparação de ácido 2-(744<ΐ0ΐοροηίίΙ-3(^Κ«ο?0ηιο1Η)δοηζϋόχί)-θ“<;ίοΙορΓορίΙ2,3-<ίίΚΙάΓθ·'1Η«ρίπΌΐο(1ί2» a]indoMit)acéüco.
2-(7-(4-ciclopentil-3*(trifluor0metll)benziiòxí)-9-CíCÍeprapil-2,3-di~ hidre-1H-pirreio(1,2-ajindol-1“il)acetato de terc-butíla (9,2 mg. 0,017 mmol) foi adicionado a urna solução de ácida 2-amino-3-mercaptoprapanoico (2,013 mg, 0,017 mmol) em TFA (1 mL) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 15 min em frasco de cíntilaçâo lacrado de 20 mL. Depois de 15 min, a mistura de reação foi despejada em aproximadamente 4 mL de àgua de gelo. Formou-se um precipitate e foi coletado por filtragem a
93/158 vacuo. Q sólido foi lavado com π-hexano (3 x 5 ml.) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (5,5 mg). LCMS m/z ~ 408.4 [M*Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO-dh) 6 ppm 0,35-0,43 (m, 1H), 0,55-0,64 (m, 1H), 0,74-0,88 (m. 2H). 1,55-1,78 (m, 5H), 1,79-1,89 (m, 2H)< 1,94-2,05 (m, 2H), 2,19-2,30 (m. 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,93 (dd, J ~ 15,92, 3,79 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H)., 3,84-3,94 (m, 1H). 3,97-4.07 (m, 1H)< 5,15 (s, 2H), 6,76 (dd, J ~ 8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,05 (d, J - 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 8,59 Hz, 1H), 7,62 (d. J 8,33 Hz, 1H), 7,67-7.77 (m< 2H). 12,28 (bs, 1H).
Exemplo 1.11: Preparação de um enantiômero de ácido 2-(9ο1θΓθ-7Κ3-ηΐ8ηο-4-ί^ορΓοροχίΡθΓ«Οόχί>2ϊ3^η^Γθ-1Η~ρίΓΓθΙοΠ.,2a]mdol-1~il)acébco (composto 8).
Uma solução do 1° enantiômero obtído durante a resolução do composto 6 por HPLC quiral (descrita como o enantiômero isolado e tendo o tempo de retenção de 6,7 min por condições reportadas no exemplo 1,2) (20 mg, 0,049 mmol) em DCM (0.500 mL) foi resfriada a 0 X. NCS (6,60 mg, 6,049 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada para continuar a 0 X per 15 min em um frasee- de cintilação lacrado de 20 ml... Depois de 15 min, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água (2x10 mL), depois lavada com penta-hidrato de tiossulfato de sódio (aq) (2x10 mL), seca sobre MgS04 e filtrada por filtragem a vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um enantiômero do composto 8 como um sólido amarelo (16,7 mg). LCMS m/z 439,8 Ή RMN (400 MHz, DMSOd$) 5 ppm 1,32 (d, J - 5,94 Hz. 6H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,52-2,58 (m< 1H), 2,77-2,87 (m, 1H)< 2,94 (dd, J χ 16,29, 4.17 Hz. 1H). 3,63-3,73 (m, 1H), 3,964.04 (m, 1H). 4,12'4.19 (m, 1H), 4,76-4,83 (m. 1H). 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd, J 8.84, 2,40 Hz, 1H)< 6,96 (d, J 2,40 Hz, 1H). 7.28 (d, J ~ 3,66 Hz, 1H), 7,30 (d, J - 3,66 Hz, 1H), 7,7.2 (dd. J 8.72, 2,27 Hz, 1H), 7,79 (d. J * 2,15 Hz. 1H). 12,32 (bs, 1H).
Exemplo 1,12: Preparação de um enantiômero de ácido 2-(9cIpro-7-(3-danp-4~isopr0poxibenzílóxí)-2}3-di-hidro-1H~pirrolo[1f2almdoM4i)acétic0 (composto 8).
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Do z enantiòmero obtido durante a resolução do composto 6 através de HPLC quiral (descrito as o enantiõmero isolado e tedo o tempo de retenção de 9:2 min pur condições reportadas no exemplo 1.2) (20 mg, 0.049 mmol) em uma maneira similar àquela descrita em exemplo 1,11, um enantiòmero de composto 8 foi obtido como um sólido amarelo. LCMS m7z ~ 439.4 [M+Hf; !H RMN (400 MHz, DMSG-dg) δ ppm 1,32 (d, J ~ 6,08 Hz, 6H), .2.,24-2,36 (m, 1H)., 2.52-2,58 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), .2,94 (dd, J * 18.36. 4,11 Hz. 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,95-4.06 (m, 1H). 4,11-4.19 (m. 1H). 4,75-4.83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,86 (dd, J ~ 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d. J ~ 2,27 Hz, 1H), 7,28 (d. J - 3.54 Hz, 1H), 7,30 (d. J * 3.79 Hz, 1H), 7.72 (dd, J - 8.78, 2.21 Hz, 1H), 7,79 (d. J ~ 2,15 Hz, 1H), 12.32 (bs, 1H).
Exemplo 1,13: Preparação de ácido 2~(9-οίοΙοόυ067-(4cicÍop0ntiÍ-3~(tri0uor0metíl)benzílóx.i)-2,3-dehidrQ-1H-pirrolo[1,2-a]indol14l)acébco (composto 11),
Etapa A: Preparação de 2-(9-€ίοΙα6υΙίΙ-7»(4-οίοΙαροηϋΗ3(1Ηί1ηαΓοη^α6Ι)6οηζ9όχί)~2,3~6ί-όΙ0Γυ-1Η~ρίΓΓθΙο[1ί2-3|ίη6οΙ-100οοοΙ«1ο de torc-bütíla.
2-('7-(4-ciclopeatiL3-(trifluorcmetH)benzilóxí)-9-iodo-2,3-dí-hidrO' 1H-pirraia(1.2-a]indoi-1-il}acetato de terc-butila (50 mg. 0,078 mmol) foi dissolvido em THF (1,0 mL) em um tubo de micro-ondas lacrado de parede dura (9,5-2,0 mL) sob N?;. Brometo de ciclobutilzinco(H) (0.156 rnL, 0,078 mmol) e bf(tri t-butilfosfjna)palâdío(0) (3,60 mg, 7.04 pmol) foram adicionados. A mistura, da reação foi aquecida a 70 X por 2 horas, resfriada com NaHCOs saturado e filtrada através de Celite^. O filtrado fui depois extraído com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas furam combinadas e lavadas com NaCl saturado (10 mL), secas subre MgSO.$ e filtradas, O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Q residua foi purificada por TLC preparativo para prover o composto do título como um óleo âmbar (17,3 mg), LCMS m/z - 568.8 [NI-i-Hf.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(9-cícÍobutll-7-(4-cÍclupentií“3(trifíuarometí l)benziíáxi)-2s3-dHhídrO1 H-pirroto[1,2-aJmduM -I í)acético,
2-(7-(4-'CÍclopuntil-3-(trífluorometil)benzilòxi)~9-ciGtobutil-2<3-di
95/158 hidro-1H-pirrolc[1 .S-aJindoLI-iQacetato de tera-butila (17.2 mg, 0,031 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3mercaptopropanoico (3,76 mg, 0.031 mmol) em TEA (1 mL) e foram agitados a 23 <lC per 15 min em urn frasco de cíntiíaçào lacrado de 20 mL. Depois de 15 min, a mistura de reação foi despejada em cerca de 4 mL de água de gelo, O produto foi precipitado e foi coletado por filtragem a vácuo. 0 sólido foi lavado com o-bexano {3 x 5 mL) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do título como um sólida esbranquiçada (6.7 mg). LCMS m/z 512,5 ÍM+Hf; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dç) δ ppm 1.53-1,72 (m„ 4H), 1,80-1,91 (rn, 3H), 1,93-2,04 (m, 3H). 2,17-2.36 (m, 5H), 2.39-2,48 (rn, 1H), 2,63 (dd, J ” 15.98. 3,98 Hz, 1H), 2,69-2,78 (rn, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,57-3,69 (m. 2H), 3,90-4,02. (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,76 (dd, J ~ 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d. J ™· 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, 3 8,72 Hz, 1H), 7,62 (d, J ~ 8,09 Hz, 1H), 7.67-7,76 (m, 2H), 12,26 (bs, 1H).
Exemplo 1,14: Preparação de ácido 2-(7-(3~ciano~4-cíclohaxilbenzitóxÍ)-2!3-di-hidro-1H-pirroto[1?2~a]indol~1-il)acétíca (composto 13),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3-Ciana-4-cfcto-haxílbenziíóxí)2,3“di4»ídrO“1 H-pirroIo[1 s2«a]iodoM -iljacetato de tere-butila.
A uma solução de 2-(7-hidróxi-2,3-di-hidre-1H-pirrala(1,2-s]indol1-ií)acetato de terc-butila (40 mg, 0,139 mmol) e 5-(clorometií)-2-ciclohexilbenzonítrila (35,8 mg, 0,153 mmol) em AfW-dimefifformamida (3 ml) fui adicionado carbonata de césio (54,4 mg, 0,167 mmol). A mistura foi agitada a 50 “G por 16 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de et-la a filtrada através de Ceíite^'. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia de coluna em silica-gel para prover α composto do titulu como uma espuma esbranquiçada (57,4 mg). LCMS m/z - 485.4 (M-Hif ; Ί-1 RMN (400 MHz, CDCb) δ pprn 1,24-1,34 (m, 1H), 143-1,53 (m, 4H), 1,56 (s, 9H), 1,80 (dd, 3 ~ 12,88, 1.26 Hz, 1H), 1,89 (t, J ~ 10.86 Hz, 4H), 2,22-2,34 (m, 1H). 2,50 (dd, J - 15,73, 8,40 Hz. 1H)< 273 (dd, J « 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,99 (t, J 3,09 Hz, 1H), 3,65375 (m, 1H): 3,95-4,04 (m, 1H), 4,07-4.16 (m. 1H). 5,06 (s. 2H), 6.69 (s, 1H),
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8.85 (dd, J ~ 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J * 2,27 Hz, 1H), 7.14 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,37 (d, J ~ 8.,08 Hz, 1H), 7,62 (dd, J - 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,71 (d, J -1,52 Hz, 1H).
Etapa 8: Preparação de ácido 2q7«(3-ciano-4-cicio5 bexílbenzilàxij^X-di-hidro-l H-pirrolo[1t2-a]índul--1 '-iljacético.
Para 2~(7~(3-ciano-4-ciclu-hexilbenzilòxí)-2,3-di-'hidro-1Hpirrola(1,2-a]indoi-1-iOacetato de terc-butila (51,4 mg, 0,106 mmol) foi adicionada uma solução de DL-cisteina (19,87 mg, 0,159 mmol) em ácido trifiuoroacétiGO (1 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 min. A 10 mistura de reação foi despejada em água de gelo para formar um sólido. O sólido foi filtrado e lavado com água para prover o composto do título como um sólido esbranquiçado (41,8 mg). LCMS m/z ~ 429,6 (M+Hf; ^H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ pprn 1,19-1,31 (m, 1H), 1,32-1.55 (m, 4H), 1,69-1,75 (m, 1H), 1.75-1,85 (m, 4H). 2,14-2,25 (rn. 1H), 2,56 (dd, J ~ 12,00, 8,00 Hz, 15 1H), 2.67 (dd, J - 12.00. 8,00 Hz, 1H). 2,71-2,78 (m, 1H). 2,79-2,90 (m. 1H).
3,5'7 (t, J - 7.39 Hz, 1H), 3,87-3,99 (rn, 1H), 4X12-4,16 (m, 1H), 5,08 (s, 2H). 6,00 (s. 1H), 8,76 (dd. J * 8,72, 2,40 Hz. 1H). 7.05 (d. J ~ 2,40 Hz, 1H), 7.18 (d, d ~ 8,72 Hz, 1H)< 7,51 (d, J - 8,21 Hz, 1H), 7,72 (dd, J - 8,21, 1,64 Hz, 1H), 7,81 (d, J 1,52 Hz. 1H), 12,26 (bs, 1H).
Exemplo 1.15: Preparação de ácido 2~(7-(4-ísobutil·3(tn0uorotnetí0benzílóxi)-2t3-di4hídro-1 H-pírrola[1,2-aJindoM -IQacético (composto 4)>
Etapa A: Preparação da 2-(7-(4-ΐ5θ8ο0Ρ3(trifiuorometii)benzilóxi)-2s3“dnhidro~1 H~pirroio[1,2-a]índuM -il)acetato 25 d® tere-b atila.
2-(7-hidmxi-2.3-di-hidro-1 H-pirrolo[1 ..2-a]indoL1 -ii)aeetato de te.mbutila (0,04 g, 0,139 mmol) foi dissolvido em DMF (1.0 rnL) e carbonato de césio (0.045 g, 0,139 mmol) e 4(clorometiI)-l-isobutiL2~ (tnfluororneiii)benzeno (0,035 g, 0,139 mmol) fui adicionado. A mistura de 30 reação foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas e depois filtrada através de Celité®. O filtrado foi particionado entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com EtOAc e os extratos combi
97/158 nados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna em silica-gei para prover o composto do título (58 mg). LCMS m/z ~ 592,6 (M-Hf.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(44sobutil-3~ (tn^uorometil^benziloxi^^-dehidro-IH-pirrolon^-aJindol-l-illacetico.
Uma solução de ácido 2-amim>3-mercaptopropanoico (0,042 g. 0,34./ mmol) em TEA (600 pL 7,79 mmol) foi adicionado para 2-(7-(4i5obutií-3-(tnfiuofometil)benzílóxi)-253-di~hidr0-1H“Pírrolo(1(2-e]indol-1iljaceisto de tem-butíla pum (0,058 g, 0.116 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e depois diluída com gelo e água causando um solido castanho amarelado precipitar. A mistura aquosa foi decantada do sólido castanho amarelado e o sólido foi enxaguado com àgua. O sólido foi seco sob vácuo para dar o composto do título (37 mg). LCMS ~ 446,7 (M+Hf; Ή R.MN (400 MHz. CDCÍS) δ ppm 0..89 (d, J 6.6 Hz, 6H). 1.87-1,98 (rm 1H), 2,16-2,26 (m.. 1H), 2,53-2,82 (m, 5H). 3,53-3,62 (m, 1H), 3,92-4,00 (m. 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 677 (dd, J ~ 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d., J - 2,3 Hz. 1 H>, 7,19 (d, J 8,8 Hz. 1H). 7,47 (d, J ~ 8,0Hz, 1H), 7,67 (d, 7 - 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d. J® 1,1 Hz, 1H).
Exemplo 1.16: Preparação de ácido 247-(4-clcro-3~ (triΠuoΓometíl)b®nzílóxi)-2>3-dl·hidro-1.H-pirrólo[1,2-a]índoL1-il)acétíco (composto 17),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4~Ctoro-3(tH8uorometil)bcaziléxi)-2.3-di-hidro-1 H-pirroío[1,2-a]mdol-1 -iQacetato de tem-butila,
A uma solução de 2-(7-hidróxi-2s3-di-hidro-1H~pirroio[1,2-apndoi1-íl)acetato de tem-butüa (0,053 g< 0,183 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado Cs^COj (0.0.071 g, 0,219 mmol) seguido por 4-(brcmometil)-1-doro-2(trífluorometsl)benzeno (0.050 g, 0,183 mmol). A reação foi agitada a 60 'C por 16 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado fo? concentrado sob vácuo e purificado por cromatografía de coluna de sílíca-gel para dar o composto do título como um sólido branco (0.048 g), LCMS m/z ® 480,4 ’H RMN
98/158 (400 MHz, CDCU δ ppm 1.49 (s, 9H), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,50 (dd, J ~ 15.73, 8,40 Hz. 1H), 2,73 (dd, J - 15,79, 6.32 Hz, 1H). 2,81-2,93 (m, 1H), 3,64-3,77 (m. 1H). 3,94-4,05 (m, ΊΗ), 4.06-4,17 (m, 1H). 5.,10 (s, 2H), 6,84 (dd, U 8,72, 2,40 Hz. 1H), 7,07 (d, J - 2,40 Hz, 1H), 7.13 (d. J ~ 8,72 Hz. 1H), 7,475 7.53 (rn.s 1H), 7,55-7.61 (m, 1H). 7,78 (s. 1H).
Etapa Br Preparação da ácido 2-(7~(4-ctoro-3~ (tnOuurametil^benzilóxij-Z.S-di-hidro-l H-pirrofo[1 ,.2-aJindoM 4l)acético,
A uma solução de D,L-nistefoa (0,056 g. 0,460 mmol) em TFA (0,9 ml) foi adicionado 2-(7-(4-clote-3-(tnfluorometil)benzil0xi)-2.3~di-hidro-1H10 pímofo(1,2-a]índol-1-il)acetata de tera-butiia (0,079 g, 0,153 mmol). A reação foi agitada por 2 horas e despejada em água de gelo. O precipitado resultante foi coletado por filtragem a vácuo para dar o composto do título como um sólido. LCMS m/z ~ 424,1 (M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,14-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J 16,29, 7,96 Hz, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H), 2,7215 2,82 (m. 1H), 3.51-3,64 (m, 1H). 3.90-4,91 (m, 1H). 4,05-4.17 (m. 1H). 5,18 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,78 (dd, J 8,72, 2,40 Hz. 1H), 7.07 (d. J « 2,40 Hz.
1H), 7.20 (d, J - 8,72. Hz, 1H), 7,69-7,81 (m, 2H). 7,92. (s. 1H). '12,24 (bs, 1H).
Exemplo 1.17: Preparação de ácido 2-(7»(4~ciano-320 (tnfÍuorametil)benzíl0Xí)~2,3~dí-hidro-1H-pírrolo[1?2a]indaM-il)acético (composta 18).
Etapa A: Preparação de 2-(744-Ciano-3(tnfiuurometil)benziiáxí)-2s3~dí-hidro-1 H-pirrolo(1,2-a]indol-1 »il)acetafo de tera-butila.
2.5 De 4(dorumetíl)-2-(trifluorometif)benzonítrila: o composta do título foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no example 1Λ8, Etapa A. LCMS m/z - 471.2 , 'H RMN (400 MHz,
CDCM δ ppm 1.49 (s, 9H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2.50 (dd, J - 15.73. 8,27 Hz, 1H), 2,73 (dd, J- 15,79, 6,44 Hz., 1H), 2.80-2,93 (m. 1H). 3,65-3.77 (m. 1H),
3.95-4,05 (m. 1H), 4,07-4,17 (m, 1H). 5,20 (s. 2H). 6,85 (dd. J 8,59, 2,40
Hz, 1H), 7,06 (d, J « 2.27 Hz... 1H)f 7.15 (d. J 8,84 Hz. 1H), 7.74-7,81 (m, 1H), 7,82-7,87 (m, 1H). 7,9'1 (s: 1H).
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Etapa B: Preparação de ácido 247-(4-ciano«3(trí6uorcmetíí)benzdaxi)-2,3-di-hidF0~1H-pirroIu[1 ,2-a]indoM-iI)acético.
Da 2-(7 -(4-ciano-3-(tri6uarometil)benzitôxi)-2,3-di-tHdro-1 Hpin-olo[1:2-apndoí-1íl)acetata de tembutíla, o composto do título foi prepara5 do como um sólida usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.16, Etapa 8. LCMS m/z ~ 415,4 [M+Hf; *H RMN (400 MHz, DMSO-c.%) δ ppm 2,15-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, 7 - 16.17, 7.96 Hz, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H). 2,72-2,83 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1 H): 3,91-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,81 (dd, J - 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J « 2,40
Hz, 1H), 7,21 (d, 7 ~ 8,72 Hz, 1H). 7,96 (d, J 7,83 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H). 8,19 (d, 7^ 8,68 Hz, 1H), 12,27 (bs, 1H).
Exemplo 1.16: Preparação de ácido 2-(7-(4-carbamoil-3~ (trifluor0matií)bcnzilóxO~2,3~di-hidro-1H~pirrol0[1?2“3líndoMèl)acébco (composto IS).
A uma solução de ácido 2-(7-(4-cíano-3-(tríSuorametil)benzilóxi)2;3-όί-Κίόηη-1Η~ρίηοΙο(1,2-4]ίη0οΙ-1-ίΙ)οοόΙίοο (15,0 mg, 0,036 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado 1 M LiOH (aq) (3,0 ml), A reação fui agitada a 50 X por 48 horas. HCl a 1 M (aq) foi adicionado atè pH ~ 3, A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco sobre MgSCb e purificado por
HPLC,''AIS preparativo para dar o composto do título como um sólido (3,1 mg). LCMS m/z ~ 433.4 Ί-i RMN (400 MHz, DMSQ-da) δ ppm 2,14-
2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, 7- 16,23, 8,02. Hz, 1H), 2,63-2,72 (m. 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,52-3.,63 (m, 1H)„ 3.,80-4,06 (te, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 8,01 (s. 1H). 6,78 (dd, 7« 8,72, 2.40 Hz, 1H), 7,07 (d.f 7-2.27 Hz, 1H),
7,20 (d, J - 8,72 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,75 (d, 7 - 7,83 Hz, 1H). 7,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,28 (bs, 1H).
Exempla 1.19: Preparação de ácido 2-(744w (cic1oprapílmatóxí)-3-(trifluorom:etii)banzilõxO~2,3~di-hidru~1H-’ pirrolo[1s2»a]índoM-i!)acético (composto 20).
Etapa A: Preparação de 247-(4-(ciclopropilmetôxi)''3» (triOu0romstÍI)henziiéxi)“2,3~di~hidro~1 H~pirroio[1 s2-a]índoM -iOacetato de terc-butíla.
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Da 4-(clorometil)-1 -(ciclapropilmetáxijdí-ftnfluorometíllbenzenu, ο composto do título foi preparado como um sólido usando a método similar àquele descrito no exemplo 1.16. Etapa A. LCMS m/z ~ 515,3 !Μ*ΗΓ; 'H RMN (400 MHz. DMSO-d§) δ ppm 0,31-0,38 (m, 2H). 0,52-0.60 (m, 2H), 1,15-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 2,13-2,26 (m. 1H), 2,53-2,59 (m, 1H). 2,592,58 (m. 1H), 2,69-2,82 (m, 1H), 3.51-3.63 (m. 1H), 3.99-4,02 (m. 3H), 4,044,14 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,99 (s, 1H). 6,75 (dd, 872, 2.27 Hz, 1H), 7,06 (d, J “ 2.27 Hz, 1H), 7,18 (d, J - 8.72 Hz, 1H). 7,23 (d. J 8,34 Hz, 1H), 7,61-7,70 (m. 2H).
#Etapa Br Produção de ácido 2-(7-(4-(cíclopropílmetóxi)-3~ (tri8uorometil)b®nziióxi)~2.3-di-hidro-1 H-pirrolo[1 ,2~a]indol~1 -iljacétícu.
A uma solução de 2-(7-(4-(ciclopropilmetòxi)-3(frifiuommatil)benziióxi}-2<3-dl-hidro-1H-pirrolo[1.,2-apudui-1-il)aoetat.o de terc-butila (48,4 mg, 0,094 mmol) em DGM (1 ml) foi adicionada anisol (0.110 mL, 0,939 mmol) e TEA (0.209 mL, 2S82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC/MS preparativo para dar o composto do título como um sólido {3,5 mg). LCMS m/z 460,4 [M+Hf; $H RMN (400 MHz, DMSO-dk) 5 ppm 0,29-0,36 (m, 2H). 0,50-0,61 (m. 2H). 1.14-1,28 (m. 1H), 2,14-2,26 (m.. 1H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,53-2.72 (m, 1H)S 2,72-2.83 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H). 3.89-4.03 (m. 3.H), 4,04-4,16 (rn. 1H), 5,06 (s. 2H), 6,01 (s, 1H), 675 (dd, J ~ 8,72, 2.49 Hz, 1H). 7,06 (d, J 2,27 Hz, 1H), 7.18 (d, J « 8,59 Hz, 1H), 7,24 (d, J ~ 8,98 Hz, 1H), 7,51-7,72 (m, 2H). 12,27 (bs. 1H).
Resolução através de HPLC QuiraL
Coluna, fase normal coluna de ChiraiPaH. IA, 29 mm ID x 250mm L, 5 pm de tamanho de partícula
Eluente: 20% IPA/hexanos com 0,1% de TEA
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 10 mb/min
Detector: 280 nm
Tempos de Retenção: 1° enantiômero: 17,1 min: 2θ enantiômero.
18.8 min
101/158
Exemplo 120: Preparação de âclde 2-(7-(4~(cicla-hax0mafii)-3(01(100^01061)600^110^1)-2,3-81-016^-1/7^(^010(12-0)10001-1 àijaeétíçu (composto 21).
Etapa A: Preparação de 4-(Cicla-hexilmetil)-35 (trifluoromotil)benzoato de mutila.
A uma solução agitada de rnatil 4-cloro-3-(tnfiuurometH)benzoato (238 mg. 1,0 mmol) e bis(tri-t-butílfasfína)paiádio (0) (51 mg, 0,10 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado brometo de (ciclo-hexilmetil)zinco(l!) (6 mL, 3,00 mmol) a temperatura ambienta, A mistura de reação foi aquecida em refluxo 10 por 2 horas, resfriada com solução de NaHCO3 saturada, e filtrada através de GeliteGX O filtrado foi extraído com acetato de etüa. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados, e o residue fui purificado por cromafografia de coluna de siliea-gel para dar o composto do titulo (280 mg) como um óleo incolor, LGMS m/z ~ 301,4. :H RMN (400 MHz, CDOR) δ ppm 0,9615 1,06 (m, 2H), 114-1,22 (m, 3H), 16.2-1,72 (m, 6H), 2,71 (d, J « 6,7 Hz, 2H),
3,94 (s. 3H). 7,39 (d, 8,1 Hz. 1H), 8,10 (dd, J- 8,0, 15 Hz, 1H), 8,30 (d,
7- 1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de (4-(cíclu-hexÍimetíi)-3(triftuorometíijfemQmetanal.
A uma solução agitada de 4-(cíclo-hexílmetií)-3·· (tritluurometil)benzoaio de metila (280 mg, 0,93 mmol) em dioxano (8 mL) foi adicionado 2 M de berosdreto de Ütio em solução de THF (0,93 mL, 186 mmol), A mistura da reação foi aquecida a 80 eC por 2 horas, resinada, despejada em água, addifieada corn HCI a 1 M de solução aquosa para pH 4, 25 extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados furam lavada com solução de NaHCO? saturado e água, secos e concentrados, O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título (190 mg) como óleo incolor, 'H RMN (40D MHz, CDCb) δ ppm 0,96106 (m, 2H), 114-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H). 2,67 (d, J ~ 6,7 Hz, 2H),
4.71 (d, 1 5,7 Hz, 2H), 7,29 (d. J « 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, d ~ 8,0 and 1,6 Hz, 1H). 7,62 (d, J ~ 1,6 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de l-fulorometilH-fciclo-hexilmetiO-S102/158 •t (tò^uorometi^benzenc.
A uma solução de (4~(ciclo~bexilmetil)~3(trifluerometil)fenil)meianul (0,060 g, 0,220 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado cloreto de tioaiia (1,32 mmol). A reação foi aquecida a 75 X por 3 horas e resfriada com água a 0 eC. A mistura foi extraída com hexanes (duas vezes). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCCMaq) saturado, secos sobre MgSO4, e concentrados para dar o composto do título como um óleo (0,220 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCI») δ ppm 0,91-1,06 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 3H), 1,61-1,74 (m, 6H), 2,66 (d. J* 6,95 Hz, 2H). 4,59 (s, 2H),
7,30 (d, J 7,96 Hz, 1H), 7,47 (d. J * 7,96 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 2“(7-(4-(Ciclo-hexiimetii)-3(tnflüprcmedl)ben.zilúxi)-2i3-di-hidro-1 Η-ρ«τοΙο(1s2-a]índoM -il)acetato de terc-budla.
A uma solução de 2-(7-hidròxi-2,3-di-hidro·· 1 H-pirrolo[1,2-s)indoL
1-il)acetat.u de ferc-butila (0,045g, 0,157 mmol) em DMA (1 ml) foi adicionado CsaCCb (0.0.077 g, 0,235 mmol) seguido por 4-(darcmet.íi)-1-(cich> hexilmetil)-2-(trifluurumetií)benzeno (0,056 g, 0,172 mmol). A reação foi agitada a 60 X por 15 horas, A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por crumatografia de coluna em síiica-gel para dar o composto do título como um sólido branco (0,053 g). LCMS m/z ~ 542,5 Ή RMN (400 MHz. DMSO-dô) δ ppm 0,90-1,03 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,53-1,69 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3.91-3,99 (m,
1H), 4,05-4.14 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,77 (dd, 8,72, 2,40 Hz, 25 1H), 7,07 (d. J «2,40 Hz, 1H), 7,19 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,44 (d, J 7,96 Hz,
1H), 7,65 (d, J ~ 7,96 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de àcído 2-(7-(4-(cíclo-hexiímetií)-3(trif1uorumsdl)beaziláxi)~2í3~déhidro~1 H~pírrolo[1,2-almdoM -ií)acético.
A uma solução de 2-(7-(4-(cíclu-hexílrnetil)-330 (tnfluurometiI)benzilóxí)-2,3-di-hidro~ 1 H-pirroloH ,2-a]indoi-1 -il)acetato de ferc-butiia (50 mg, 0,092 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado tioanisui ( 0,738 mmol) e TEA ( 1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 ho
103/158 ras. O solvente foi removido sob vácuc. O resíduo foi purificada por H~ PLC/MS preparativo para dar o ca-a^posto do título como um sólido (26, i mg). LCMS m/z ~ 486,4 (Μ+ΗΓ RMN (400 MHz, DMSO de) δ ppm 0,901,04 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,55 (dd, J 16,29, 8,08 Hz, 1H), 2,62 (d, J * 6,44 Hz, 2H). 2,65-2,72 (m, 1H)< 2,72-2,83 (m. 1H), 3,52-3,63 (m, 1H). 3,91-4,01 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H), 5,12 (s, 2.H), 6,01 (s, 1H). 6,77 (dd, J ~ 8,72, 2,40 Hz. 1H). 7,07 (d, J - ,2.40 Hz, 1H), 7,19 (d, J ~ 8,59 Hz, 1H), 7,44 (d, J - 8,08 Hz, 1H), 7,66 (d, J ~ 7,71 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,27 (bs, 1H).
Exemplo 1.21: Preparação de ácido 2-(7-(4(mefosulfoníl)benz0óxi)-2,3~di~hidro-1 H-pírrolo[1 f2-a]indol-1 ~í Ijacétkm (composto 22),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4~(MetiIsulfonil)benzí!óxiH2,3~dihidro-1H-pirrolo(1,2~a]indoM-ii)acetato de fcrc-butíla.
De 1-(bromometíl)-4-(metilsulfonil)benzeno, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z ~ 456,5 W+Hf: >H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,44 (s, 9H), 2,14-2,25 (m, 1H), 2,52-2.59 (m. 1H), 2,59-
2,67 (m, 1H). 2.71-2,81 (m, 1H), 3,20 (s. 3H), 3.52-3.63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H). 5,22 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 8.79 (dd. 8,72, 2,40 Hz. 1H), 7,08 (d. 2,40 Hz. 1H), 7,20 (d, J~ 8.72 Hz, 1H), 7,71 (d, J ~ 8,21
Hz, 2H), 7,93 (d, J ~ 8,34 Hz. 2H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(4-(metilsulfoníl)benziIóxi)-
2,3-di-hidro-1 H~pírroto[1 ^-ejindoM-i^acéticOx
De 2-(7-(4 -(Metilsulfonil) benziióxi)-2; 3-di-hidro~ 1 H-pírrolo( 1,2ajindol-1-il)aoetato de ferc-butila, o composto do título foi preparado oomo um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z - 400.4 M RMN (400 MHz. DIVISO-dfí) δ ppm 2,15-
2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J - 16,2.3, 8,02 Hz, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H)< 2,72-2,82 (m, 1H). 3,20 (s, 3H). 3,52-3.63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H)< 4,05-4,14 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,01 (s. 1H), 6,79 (dd, J =* 8,72. 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J 2,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,71 (d, J ~ 8.34 Hz. 2H), 7,93 (d, J ~
104/158
8,48 Hz, 2H). 12,28 (bs, 1H).
Exemplo 1.22: Preparação de ácido 2-(7-(2,4bís(trifIuorometH)benzilóxÍ)-2f3-di-hidro~1H-pirrolo[1,2-a}indo!~1il)acético (composto 23),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(2í4-Bis(trifIuarometií)benzitôxi)-
2,3-dí-hidro~1 H-pírrolo[1,2-a]mdaM~H)acetato da tenc-butila.
Do 1-(bFomametil)-2,4-bis(tnnuorome8t)benzenoy o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.20, Etapa B. L.CMS m/z ~ 514,3 [M*Hf: ΊΊ RMN (400 MHz. DMSO-dg) δ ppm 1,44 (s, 9H), 2,17-2,25 (m, 1H). 2,52-2,58 (m, ΊΗ), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H). 3,53-3.83 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,79 (dd, J-- 8.78, 2,34 Hz, 1H), 7.07 (d, J - 2,27 Hz. 1H), 7,22 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,12 (d. TH).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(2,4bis(tríHuoremetil)benzilôxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrolon,2~a]indoí~1í1)acédee.
De 2-(7-(2,4- Bis(trifíuorometil)benziíõxi)-2,3~di~hidro-1 Hpirrolo[1.2-a]indol-1~il)acetato de tem-butiía, u composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z ” 458,3 [Μ*ΚΓ; Ή RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,16-2.27 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,64-2.72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,07-4,15 (m. 1H), 5,32 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,79 (dd, J 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7.06 (d, J « 2.40 Hz, 1H), 7,22 (d, 8,72 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m. 2H). 8.10-8,14 (m, 1H), 1.2,28 (bs. 1H).
Exemplo 1.23: Preparação de ácido 247-(4-(1H-pirazol“1il)henzilóxi)-2,3-di-hidro-1H-pírrolo(1?2-a]índoM-Íi)acético (composto 24),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(1 H-Pirazol-1-ii)benzitôxÍ)-2,3di-hídro-IH-pirrolufl^-aJindoM-ibacetato de ferc-butila.
De 1-(4-(bromometil)fenH)-1H-piraz0l, c composto do título roí preparado corno um sólido usando um método similar àquele descrito no e»
105/158 xemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z 444,4 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz; CDCl3) Ô ppm 149 (s, 9H).t 2,21-2.33 (m, 1H). 2,49 (dd, J - 15,73, 8,40 Hz, 1H), 2,73 (dd. J ~ 15,79. 6,32 Hz; 1H), 2,80-2,92 (m. 1H). 3.65-3,76 (m. 1H). 3.954,04 (m, 1H), 4,06-4,15 (ra, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,46-6,48 (m, 1H), 6.87 (dd,
8.72. 2,40 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,55 (d, J - 8,46 Hz, 2H), 7,68-7.75 (m, 3H), 7.92 (d. J - 2,40 Hz. 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazoMíl)benzilóx0-2,3-dlhídrO“1 H-pirrolo(1,2-a]mdd-1 -il)acéticôx
De 2-(7-(4-(1 H-Pirazoi-1 ~íi)benziíóxi)-2,3-dlhidru-1 H-pinolo(1,2a]indoM-il)acetato de terc-butila, c composto do titulo fol preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z 388,4 |W<: ?H RMN (400 MHz. DMSO-c%). δ ppm 2,14-
2,28 (m. 1H), 2.55 (dd. J = 16,23, 8.02 Hz, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1Hj, 3,89-4,01 (m, 1H), 4.04-4,14 (m, 1H), 5,11 (s, 2H). 6,01 (s, 1H), 6,51-6,57 (m, 1H), 6,78 (dd, 8,65, 2.34 Hz, 1H). 7,08 (d, J» 2.27 Hz, 1H), 7,19 (d, J- 8,84 Hz, 1H), 7,56 (d. 8,59 Hz. 2H)„ 7,74 (d,
J - 1,77 Hz, 1H), 7,84 (d. J -- 8,59 Hz, 2H), 8.48 (d. J ~ 2,53 Hz, ΊΗ), 12.27 (bs, 1H).
Exemplo 124: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclopentilóxi)«3(trifIuor0metil)baπzilóxi)-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[1í2“a]iπdol·1-íQacétieo (composto 25).
Etapa Ã: Preparação de 2-(7-(4-(CmlopaHtilóx?)-3(triHuarometiilbenxiláxQ^O-di-hidro-IH-pirroíon^-almdoM-iyacetMo de terc-butila.
De 4-(olorometil)~1-(ciclopentilóxí)-2-(tni1uGrometil)benzeno, o composto do título foi preparado corno um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 120. Etapa B. LCMS m/z ~ 530.3 ‘H RMN (406 MHz. CDCIS) δ ppm 1,49 (s.. 9H), 1,53 (ba, 2H), 1,63 (bs, 2H)? 1,77-197 (m, 4H), 2.20-2,35 (m, 1H), 2,49 (dd, J 15,79, 8.46 Hz, 1H), 2.73 (dd, J - 15.79, 6,44 Hz, 1H), 2,79-2,94 (m, 1H), 3,65-3,76 (m. 1H)< 3,93-4.04 (m, 1H>, 4,06-4.15 (m, 1H). 4,84-4,91 (m, 1H); 5,01 (s, 2H), 6,84 (dd, J -·
8.72, 2.27 Hz, 1H)< 6,98 (d. J - 8,46 Hz. 1H), 7,08-7.15 (m, 2H), 7,54 (dd, J ~
106/158
6,46, 1,89 Hz, 1H), 7,64 (6. 1,64 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(4-(cicÍopanfitóxí)~3(trifkioromediJbenzHóxi^^-di-hidro-l H-pirrolo[1,2-apndoM 4í)acético.
Do 2-( 7 -(4-(ciclopentil0Xi)-3-(trifluorometil)benzii0xi)-2,3-di-hldrO 1H-pirroIo(1,2-a]indoL1-il)asetato de forobutila, o composto do título foi preparado como um solido usando um método similar àquele descrito no exempio 1.20, Etapa C, LCMS m/z ~ 474,6 [M+Hf; 5H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,54-1'78 (m, 6H), 184-1,96 (re, 2H), 2,15-2,27 (m. 1H), 2,512,59 (m, 1H), 2,64-272 (m, 1H), 272-2,62 (m, 1H). 3,52-3,63 (m, 1H). 3,904,01 (m, 1H), 4.05-4.14 (m. 1H), 4,98-5,03 (rn, 1H)f 5,.05 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd. J ~ 872, 2,40 Hz, 1H), 7,66 (d, J ~ 2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J ~ 8,59 Hz, 1H), 7,25 (d, 9.22 Hz, 1H). 7,64-7,70 (m, 2H), 12,27 (bs. ΊΗ),
Example 125: Preparação de ácido 2-(7-(44sopropóxí-3(tnfIuoFcmetít)benzitoxi)-2,3Xi-hidro-1 H-pi rrolo[1,2-a]i n d oM 4l)acêtico (composto 28),
Etapa A. Preparação de 44sopropóxl3(tnfluorometjl)benzoato de ísopropila,
A uma mistura de ácido 4-hidr6.xi-3-(tritluorometil)benzoico (14,56 mmol) e carbonato de césio (437 mmol) em DMA (60 mL) foi adicionado 2bromopropano (36,4 mmol), A reação foi agitada a 80 X por 16 horas. A mistura foi filtrada através de celito e concentrada sub vácuo, O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, depois salmoura, depois seco sobre MgSCh, e filtrada, O solvente foi removido sob vácuo para dar o composto do titulo como um ôieo amarelo claro (13,1 mmol), RMN (400 MHz, CDCIs) δ pprn 1,36 (d, J ~ 6,32 Hz, 6H), 139 (d, J ~ 6,06 Hz, 6H), 4,72 (septeto, J ~ 6 06 Hz, 1H), 5,24 (septeto, J ~ 6,25 Hz. 1H), 7,00 (d, J ~ 8,84 Hz, 1H), 7,26 (s, 0H), 8,15 (dd, J - 8,72, 2,15 Hz. 1H), 8.23 (d, J - 2,15 Hz, 1H).
Etapa 8: Preparação de (4asopropdxè3(trffiuGrometíl)fonil)metaool,.
A urna solução resfriada (-78 X) de 4-isoprop6xi-3(tnfluorometii)benzoato (Ί3.1 mmol) em DCM (85 mL) sob nitrogênio foi adicionado 2,0 M de solução de LAH (19,0 rnmols) por uma seringa, A reação
107/158 foi deixada para retorna? à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi resfriada aO'Ce refrigerada ocm água (0,95 mL) e 16% de NaQH (aq) (1,90 ml), ft mistura foi filtrada através de Celit^D. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do titulo como um óleo (11.27 5 mmols). *H RMN (400 MHz, DMSO-t^) δ ppm 1,27 (d. <7 ™ 6,06 Hz, 6H), 4,46 (d, J « 5,81 Hz, 2H), 4,75 (septeto, J ™ 6,02 Hz. 1H), 5,20 (t, J ~ 5,75 Hz, 1H)„ 7,23 (d, J- 8,46 Hz, 1H), 7.47-7,56 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(ctorameW)-lMsapropóxl2~ (tnfluoromedl)benzeno.
W A uma solução de {4-isopropóxi-3 (trifluoremetit)fanill)metanol (11,27 mmols) em tolueno (20 mL) foi adicionado cloreto da tionila (67,7 mmols). A reação foi agitada a 75 C por 3 horas A mistura foi diluída com hexanes, lavada com água (duas vezes), NaHCO3 saturado, seca sobre MgSQ*, e filtrada. O solvente foi removida sob vácuo para dar o composto 15 do titulo como um óleo (10,4 mmols). 'H RMN (400 MHz, DMSO~<&) δ ppm
1,29 (d, J 6,06 Hz, 6H), 4.75-4,85 (m, 3H), 7,30 (d, J * 8,46 Hz.. 1H), 7,637,79 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 2-(7”(4àsopropõxi-3» (tnfIuorome6!)benzUúxi)»2s3-di“hidra-1 H~pírroto[1 #2-ο]ίηάοΙ-1 20 íl)acetatode terc-butila.
A uma mistura de 2-'(7“hidróxi-2.3-di-hidro-1H-pirrolo[1;2apndol-1· íl)acetato de tero-butiia (1,86 mmol) e carbonato de césio (2,8 mmol} em DMA (7,45 ml) foi adicionado 4-(dorometil)-1-isupropôxi-2~ (trifluorometii)benzena (1,96 mmol). A reação foi agitada a 80 X par 16 bo25 ras. A mistura foi filtrada através de Celite®, O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograba de coluna em silica-gel para dar o composto do título como um sólido. LCMS m/z ~ 504,2 Ίί RMN (400 MHz, DMSO-dd δ ppm 128 (d, J * 5,94 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,14-2,25 (m, 1H). 2,51-2,58 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 30 3,57 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4.13 (m, 1H). 4,72-4,83 (m, 1H), 5,05 {s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,75 (dd, J ~ 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J 2,40 Hz. 1H), 7,18 (d, 8,72 Hz, 1H), 7,28 (d, 9,22 Hz. 1H). 7.62-7,68 (m, 2H).
108/158
Etapa E: Preparação de ácido 2-(7-(4-isapr0póxi-3~ (triflu0rometil)benzitôxi)“2s3-di-hidro-1H-pirr0lo[1?2-a]md0M-il)acétíco.
A uma solução de 2-(7-(4-isopr0póxi~3“(tnfluarometil)tenzilôxi)-
2,3-di-hidro-4H~pirrolo[l,2-a]indol-14l)acetalo de terc-butila (0,418 g, 0,830 mmol) em dioxanos (10 mL) foi adicionada 1,0 M de solução de LíOH (aq<
2,5 ml). A reação foi agitada a 70 SC por 4 horas e aoidificada com HCI a 1M (aq) para pH 3.0. A mistura foi extraída com EtOAc, seca sobre Na^SO^ filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em süica-gel para dar o composto do titulo como um solido amarelo (137 10 mg). LCMS n?/z 448,4 'H RMM (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,28 (d, J- 5,94 Hz. 6H). 2,15-2,26 (m, 1H), 2,51-2.59 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 1H).
2,72-2,82 (rn, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H). 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H),
4,74-4.82 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd, J» 8,72. 2,40 Hz, 1H), 7,06 (d. 4 ™ 2,27 Hz, 1H). 7,18 (d, J~ 8,84 Hz, 1H), 7.26-7,32 (m, 1H), 7,6315 7.69 (m, 2H), 12,28 (bs, 1H).
Resolução através de HPLC Quíral,
Coluna: fase normal coluna ChiralPak IA, 20 mm ID x 250mm L, 5 pm de tamanho de partícula
Eluente: 10% de IPA /hexanos com 0.1% de TF A
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 12 mL/min
Detector: 280 nm
Tempos de Retenção; 1o errantiãmaro: 29.8 mm; 2° enantiómero:
33.1 min
Exemplo 1,28: Preparação da 1e Enantlõnwo de ácido 2-(9doro-T-fá-isoprapáxoO-ÇtrihuaromstíObenxiléxi^.O-di-hídrô-IHpirr0lo[12»a]índoMaQaeétreo (composto 29).
A uma solução do 1ü enantiômero (descrito compo o snantiõmera isolado e tendo o tempo de retenção de 29,8 min per as condições reporta30 das nc- exemplo 1,25) de àcído 2-(7-(4-isoprapóxi-3-(trifluorametil)banzilàxi)2t3-di-hidro-1H-pirrolo(1,2-a]indol-1-ii)acéticu (0,049 mmol) em DCM (0,5 ml.) a 0 C foi adicionado NCS (0,049 mmol), A reação foi agitada por 15
109/158 minutos, A mistura foi diluída com DOM e lavada com água (duas vazes) e tiolsulfato de sódio saturado (aq), Os orgânicos foram secos sobre NajS04, filtrados e concentrados para dar o composto do titulo como um sólido amarelo, LCMS m/z - 48.2,3 [M+Hf; ’H RMIM (480 MHz. DMSO-dy δ ppm 1 ;2.9 (d, 6.06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m. 1H), .2,.51-2.,59 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, 4-16,36, 4.11 Hz, 1H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3.96-4,05 (m, 1H), 4.114,19 (m. 1H), 4,74-4.83 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6.86 (dd, 4 - 8,78, 2,34 Hz, 1H), 8,96 (d, J * 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, 4 8,72 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,657,72 (m. 2H), 12,35 (bs, IHj.
Exemplo 1,27: Preparação de 2° enantiõmero de ácido 249cloro~7-{4-ísoprupóxi-3-(tH8uarometíl)benzilóxi)-2,3-dí~hídro-1HρΐΓΓθΜ1,2-»1ίηάοΙ»1-0)δοέϋοο (composto 29).
Do 2o enantiõmero (descrito como o enantiõmero isolado e tendo o tempo de retenção de 33.1 min per condições reportadas no exemplo 1,25) de ácido 2 -(7- (4- isopropòxí-3-{tnfluorometíl)benzilóxi)-2,3-di-hidro-1H pirrolo(1,2-ajindol-1-il)acético, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1,26. LOME m/z 482,3 'H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,32 (d, 4 « 6,06 Hz, 6H), 2,29-2.40 (m. 1H), 2,58 (dd, 4« 16.48, 9.86 Hz, 1H). 2,81-2.93 (rn, 1H), 3,08 (dd, 4« 16,48, 4,23 Hz, 1 H), 3,68-3,78 (m, 1H). 3,95-4,05 (m. 1H), 4,094,19 (m, 1H), 4,69-4,80 (m, 1H), 5,08 (s. 2H), 6,86 (dd. 4 « 8,84. 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J “ 2,40 Hz, 1H). 7,17 (d, J 8.59 Hz, 1H), 7,21 (d. J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7.67 (s< 1H), 9,05 (bs, 1H).
Exemple 1.28: Preparação de ácido 2-(7-(4-lsoprcpóxí~3(tníluorometíl) benziIõxíH-medl-2,3-di-hidro-1 H-pirrolo(1 „2»a]indol-1 ~íl) acêtfco (composto 36^
Etapa A: Preparação de 2-(9-iodO“7-(4-isopropõxí-3(tnflüurometiybanzíl6xi)-2!3-di-hidro-1H-pirrola[1,.2ra]indol-1~tl)acetafo de terc-butila.
Para uma solução de 2-(7-(4-isopropóxi-3-(triftuorometií)benzilóx?)’
2,3-di-hidro-1H-pirroto(1,2-a]indot-1-il)acetato de terc-butila (0,722 g. 1,434 mmol) em DCM (24 ml) a 0 * C foi adicionado NIS (1,434 mmol). Após 5
110/158 minutos, a reação foi diluída com DCM e lavada com água (duas vezes) e tiolsuífato da sódio saturado (aq). Os produtos orgânicos foram secos sobre NagSCU, filtrados, e concentrados para dar o composto do título como um sólido castanho claro.. LCMS m/z ~ 630,5 ’H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,29 (d, J 6,06 Hz, 6H)„ 1,38 (s, 9H), 2,27-2,38 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 1Ή), 2.,94 (dd. J- 15,92, 3,41 Hz, 1H), 3,513,61 (m, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,74-4,83 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 8,78 (d, J * 2,27 Hz, 1H), 6,85 (dd, J * 8.72. 2,40 Hz, 1H), 7,25 (d, J ™ 8,84 Hz, 1H)„ 7,30 (d, d ~ 8,34 Hz, 1H), 7,66-7.73 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-(7-(4-lsopropôxí-3(1η11υθΓ0ΐΡθΙίΟόοηζϋάχϊΡΒ^0ίίΙ-2ϊ3-όί-ΗΐάΓθ-1Η-ρίΓΓαΙο(1!2-ο]Ιπόο1~1il)acetato de ferc-buWa.
Rara uma. solução de 2-(9-iode-7-(4~isoprcpóxi-3(tnfluorometil)benzilóxi)-2,3-di-hídro-1H-pírrôlô(1,2-a]indol~1eí)aoetato de ferc-butíla (0.,778 g, 1,236 mmol) em THF (12,3 ml} sob nitrogênio foi adicionada uma solução 2 M de dimetilzinco (1,854 ml, 3,71 mmol), seguido por bis(tri t-butiifosfina)Pd(O) (0,057 g, 0,111 mmol), A reação foi agitada durante a noite, extinta lentamente com NaHGCh saturado, diluída cem EtOAc, e filtrada através de oelite®. Os produtos orgânicos foram lavados com água (duas vezes), salmoura, secos sobre MgSCb, e filtrados, O solvente foi removido sob vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para dar o composto do titule como um sólido (0.,366 g), l.CMS m/z 518,6 ?H RMN (400 MHz, OMSO<) δ ppm 1,28 (d, J 5,94 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,692,81 (m, 2H), 3,54-3,64 (rn, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,734,84 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6,74 (dd, J - 8,65, 2,34 Hz, 1H), 7,00 (d, J'~ 2,27 Hz, 1H). 7,13 (d, J 8,72 Hz, 1H), 7,29 (d, J « 9,35 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 2-(7-(4-isopropóxi-3(tríHuorometil) 6αηζΙΙόχί)-9-Γηο6Ι-2!3~6ί-'6ί0Γο-1ΗφίΓΓαΙο[1,2-ο]ίη6οΜ-ΙΙ) acèticc.
Para uma solução de 2-(7-(4-isopropóxi-3-(t.rifluorometií) benziló
111/158 xí)-9-metil-2.3-di-hidra-1 H-pirrolo(1 ,2-a]indol~1-il)acetato de fem-butila (0,366 g. 0,707 mmol) em dioxanos fei adicionado UOH aquosa (3,0 mmol), A reação foi agitada a 75 :>C por 16 horas, diluída corn EtOAc a lavada com 1M da HCÍ (aq), seca sobre MgS04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanes para dar o composto dc título como um sólido (0,313 g).. LCMS m/z 462,4 SH RMN (400 MHz. DMSO <4) δ ppm 1,28 (d, d 5.94 Hz, 6H), 2,15 (s< 3H). 2,19-2,29 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 1H), 2,69-2,82 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3.86-3,97 (m, 1H), 3,97-4,08 (m. 1H); 4,73-4,84 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 6,74 (dd, 7 8.72. 2,40 Hz, 1H), 7,01 (d, 7 ~ 2,40 Hz., 1H),
7,13 (d, 7 - 8.59 Hz. 1H), 7,29 (d. 7 9,22 Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 12,26 (bs. 1H)
Resolução via HPLC Quíral.
Coluna: colona fase normal ChiralPak IA. 20 mm ID x 250mm L, tamanho de particule 6 pm
Eluente: 10% ÍPA/hexanos com 0,1% TFA ~
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 10 ml/mín
Detector: 280 nm
Tempos de retenção: 1S enantiômero: 17,6 min: 2o enantiômero: 20,7 min
Exemplo 1,29: Preparação do V Enantiômero de ácido 2-(9Claro-7-(4~(etcíoprapílmetôxi)“3~(trifluorometi!)benzíiaxí)“2í3~dí-hídra-> 1H~pirrclo[1,2»a|mdaM4l) acético (composto 30),
A partir da F enanhómero (descrito como enantiômero isolada e tendo o tempo de retenção de 17,1 minutos per as condições reportadas no exempla 1.19} de ácido 2-(7-(4-(cíclopropilmetôxi)-3-(trifÍuarometíl)benzílóxí)~
2,3-dí-hídro-1H~pirrolo[1l2-a]indoM~íl) acético, o composto dc· título foi preparado como um sólido usando urn método similar àquele descrito no exemplo 1,26. LCMS m/z ~ 494,4 [M+Hf; ’H RMN (400 MHz. CD2CN) ã ppm 0,320,39 (m, 2H), 0.55-0,63 (m, 2H). 1,20-1,30 (m. 1H), 2.28-2,40 (m, 1H), 2,532,63 (m, 1H). 2,80-2,92 (m, 1H), 3.05 (dd. 7- 16,48, 4,2.3 Hz. 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3.97 (d, 7 6,69 Hz, 2H), 3,98-4,04 (m, 1H), 4.09-4,18 (m. 1H). 5.08
112/158 (s. 2H), 6,86 (dd, d = 8,78, 2,46 Hz. 1H)f 7,00 (d, J ~ .2.40 Hz, 1H), 7..13 (d. d ~ 8,59 Hz. 1H), 7.20 (d, J ~ 8.84 Hz, 1H), 7,84 (d, J ~ 8,48 Hz, 1H), 7,60 (d. J = 1,89 Hz. 1H).
Exemplo 1.30: Preparação do 2o Enantlômero de Ácido 2-(95 Ctoro-7-(4-(cícloprapílmetóxi)-3-(trifluorometrÍ)benzilóxi)-253dt-hidro1H-pirrola[1,2-a) IndoM-il) «cético (composto 30).
A partir do 2<f enanfiômero (descrito como o enantiômero isolado e tendo o tampe de retenção de 18,8 minutos per as condições reportadas nu exemplo 1.19) de ácido 2-(7-(4-(teclopropilmetóxí)-3-(tnfluorornetil)benzílóxi>10 2,3-di-hidro-1 H-pimolo( 1,2~ajimfoí~1 -il) acétíco, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemple 1,26. LCMS m/z = 494,5 'H RMN (400 MHz, AGETONITRILE-d3) õ ppm 0,32-0,39 (m< 2H), 0.55-0,62 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 2,29-2.39 (m, 1H), 2,53-2.62 (m< 1H). 2,81-2.92 (m, 1H), 3,05 (dd, </“ 18,55, 4,17 Hz, 1H), 15 3,66-3,77 (m. 1H), 3,97 (d, J ~ 6,69 Hz. 2H), 3,98-4,64 (m. 1H). 4.10-4,18 (m.
1H), 5,06 (s, 2H). 6,86 (dd. d = 8.84, 2.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J- .2,40 Hz, 1H),
7.13 (d. 8,59 Hz. 1H), 7,20 (d, d ~ 8,84 Hz, 1H), 7,63 (dd, d ~ 6.40. 1,96
Hz, 1H), 7,69 (d, á ~ 1.89 Hz, 1H).
Exemplo 1.31: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(Fluorometóxi)-320 (trífluorometíi)benzilóxi)-2f3“dbhidro-1 H-pirrolo[1,2-eJíndoM4I) acétíco (composto 31).
Etapa A: Preparação de 4-(RuorometóxiM(trifiuorometíl)benzoato de media.
Para uma mistura resfriada (-78’C) de 4-hidróxi-3-(trifiuarametil) 25 benzoate de mefila (2,45 g, 11.13 mmol) e carbonato de césio (5,44 g, 16,7 mmoi) em DMF em um vaso de pressão foi borbulhado ctorofluorometano (7,00 g, 102 mmol).. Q vaso foi selada e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 120 horas. A reação foi filtrada através de oelite®. O filtrado foi díluido com EtOAc, lavado cem água (4 vezes), seco sobre MgSO^, filtrado e 30 concentrado sob vácuo para dar e composto do titulo como um sólido (2,44 g). I..GMS m/z = 253,4 [M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,88 (s. 3H), 5,98-6,20 (d. J 52,5 Hz, 2H), 7.59 (d, J ~ 8,84 Hz, 1H), 8.18 (d. J
113/158
2,02 Hz, 1H), 8,28 (dd, J ~ 8,84, 2,15 Hz, 1H); ’5F RMN (376 MHz, DMSOCfe) δ ppm -153,52 (s, IF), -61,08 (s, 3F).
Etapa B: Preparação de (4-(Fluorometóxi)-3(tnfluurometil)fenil)mstanuL
Para uma solução resfriada (-78 X) de 4-(f1uorometóxi)-3~ (tcfluoromefil)benzoato de metila (2,44 g, 9,68 mmol) em DCM sob nitrogênio foi adicionado LAH a 2,0 M (4.84 ml, 9,68 mmol) através de seringa. A reação foi agitada per 15 min. A reação foi extinta com água (0,484 ml..) e NaOH 10% (0,968 mL). A mistura foi filtrada e concentrada para dar o com10 posto do titulo como um óleo (1,84 g). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d$) 5 ppm
4,52 (d, J ~ 5,68 Hz, 2H). 5,32 (t, J * 5,75 Hz, 1H), 5,85-6,08 (d, J ~ 53.44 Hz, 2H), 7,39 (d, J - 8,46 Hz, 1H), 7,.56-7,69 (m, 2H): 5&F RMN (376 MHz, DMSO-ds) d ppm -151,41 (s, 1F), -68,28 (s, 3F).
Etapa C: Preparação d® 4qcloroptefiI)-1-(fkiorometõxí)-215 (trífiuorometil)bsnzeno.
(4-(fluorametúxi)-3~(tnfluorometii)fenil)meíanol (1,84 g, 8,21 mmol) foi dissolvido em cloreto de fionlla (8,09 mL, 111 mmol) e agitado por 3 horas. A reação foi retomada em hexanes e lavada com água (duas vezes), NaHCO?. saturado, e água. Os produtos orgânicos foram secos sobre Mg20 SO<, filtradas e concentrados sob vácuo para dar u composto do titulo como um sólido (1,60 g). 'H RMN (400 MHz, DMSO-<fe) δ ppm 4.83 (s, 2H), 5,83-
6,14 (d, J ~ 53,1 Hz, 2H), 7.46 (d, J 8.46 Hz, 1H), 7,69-7,87 (m, 2H),
Etapa D: Preparação de 2-(7-(4-(Fluorometóxi)-3~ (trH1uoromsbl)benziíóxi)-2í3-di4tidro-1 H-pirrolo(1,2-a]indoM -il)acetato de terc-bubla»
A partir de 4-(clor&rnetii)-1-(fluommetôxi)-2-(trifiuorametil)benzeno, o composto do titulo fui preparado como um sólido usando um método similar àquela descrito no exemplo 1.25, Etapa O. LCMS mZz ~ 494,6 [M*Hf; Ή RMN (400 MHz. CDCÍS) 6 ppm 1,49 {$, 9H). 2.19-2,34 (m. 1H). 2,49 (dd, J 30 « 15.79, 8.34 Hz, 1H), 2,73 (dd, J 15,79, 6.44 Hz, 1H). 2,80-2,93 (m, 1H), 3,64-3,76 (m, 1H)„ 3,99 (bs, 1H)< 4.96-4,15 (m. 1H), 5,07 (s. 2H), 5,68-5.81 (d, J 53,93 Hz. 2H), 6.08 (s, 1H), 6.84 (dd, J - 8,72, 2.40 Hz. 1H), 7,08 (d,
114/158
J ® 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J * 872 Hz. 1H). 7.27 (d, J * 8,46 Hz, 1H), 7,63 (dd. J® 8.34, 177 Hz.. 1H), 7,73 (d. J~ 1,77 Hz, 1H),
Etapa E: Preparação de ácído 2-(7«(4“(fluorometóxi)-3(tnfluommGtil)benzHáxO~2,3~di-hidrc-1H’pírrolo[A2-a]indol-1-iI)ac4t:ico.
A partir de 2-(7-(4“(Fluoremet0xi)-3-(trifIuorometil)benzil0xi)-2.3~dl· hidro-IH-pirrolotlA^-aJindol-l-iOacetato de fem-butila, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.23, Etapa C.. LCMS m/z ~ 438,4 (M+Hp; 5H RMN (406 MHz, DMSO-ds) δ ppm 2,15-2,26 (m, 1 H>, 2,55 (dd, J - 16,29, 7,96 Hz, 1H), 2.6410 2,72 (m. 1H), 272-2,82 (m, 1H)< 3,53-3,62 (m, 1H), 3,91-4.00 (m, 1H), 4,06-
4,14 (m, 1H). 5.12 (s, 2H), 5,92-6,05 (d. J ~ 53,28, 2H), 6,01 (s, 1H). 6,77 (dd, J ~ 872, 2,40 Hz. 1H), 7.07 (d, J ® 2,40 Hz, 1H), 7.19 (d, J - 8,59 Hz.
1H), 7,45 (d, J- 9,22 Hz. 1H), 775-7,81 (m, 2H), 12,26 (bs, 1H).
Exemplo 1.32: Preparação de ácido 2-(9-cloro-7-{4·· (Hucrometõxi)-34trífluoFomstil)benzi1óxi)-2,3-di-hidro-1 H~pirrólo[1,2a]lndoM-il) acético (composto 32).
A partir de ácido 2~(7-(4-(fluorometóKi)-3~(tri6uorometil)benziléxi)2:3-dr-hídro-1H-pírroÍo(1,2-a]lndcl-1-ii) acétlco, o composto do título foi preparado oomo um sólido usando um método similar àquele descrito no exemplo
1.26. LCMS m/z ~ 472,0 (M+Hf: Ή RMN (400 MHz, DMSO-tA) ó ppm 2,222,35 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,90 (dd, 16,11, 3.98 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m. 1H). 3,95-4,04 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 5,17 (s, 2.H), 5,92.-6,06 (d, J ®
53,27 Hz. 2H). 6,87 (dd, J ~ 8,84, 2,40 Hz. 1H), 6,97 (d, J » 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, 8,84 Hz, 1H), 7,46 (d, 4 = 8.34 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H).
Exemple 1.33: Preparação de Ácido 2~(744-Ciclopentil-3(triHuorometii) benzilóxiH-metil-S^^Fhidm-l H-pirrolo(1,2-a]mdoM -il) acétice (com poeto 1).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-CÍaiopantit-3-(tri8uommetil) bertzi!0xi)-9-metil-2.3-di-hidro»1 H-pÍrrolo(1 f2-a]md0l-1 -il)acetato de metí36 Ia.
2-(7-{4-oicfoperdil-3-(trrfluarometil)benzilàxi)~9~iodO“2,3-di-hidru1H-pirrolo[1,2-ajíndol-1ii}aoetatu de metiia (0.9.23 g, 1,54 mmol) foi na sua
115/158 maior parte dissolvido em THF anidrico (15,4 ml.) para dar um suspensão turva a qual foi desgaseífícada cam N2 por cerca de 15 min. Bi(tri-tbutílfasfinã)Pd(O) (0,071 g, 0,139 mmol) e derate da metilzinco a 2,0 M em THF (2,318 ml, 4,54 mmol) foram adicionados a 25 CC. A mistura da reação 5 foi lacrada e aquecida a 70 *C para dar uma suspensão escura. Após 2 horas a 70 ''C, a mistura de reação foi resfriada a 25 X, extinta com NaHCCh (4 mL), agitada por 5 min, e filtrada através de um bloco de celíte. O filtrada fai diluído com MTBE, lavado cem HgO (duas vezes), salmoura, e seco sobre MgSQ< O solvente foi evaporado a vácuo para dar um sólido. Q sólido 10 foi dissolvido em DCM/hexanos (1:1) e purificada por cromatografia em coluna da sílica-gel para dar o composto titulado (9,582 g) couro urn sólido branco. LCMS m/z 486.5 1H RMN (400 MHz, CDCh) õ ppm 1,58-1.66 (m. 2H), 1.67-179 (m. 2Hk 1.80-1,91 (m, 2H). 2,05-2,14 (m, 2H). 2,23 (s., 3H). 2.26-2,36 (m. 1H). 2.51 (dd. J ~ 15,92. 10,11 Hz. 1H). 2,82-2.90 (m., 15 1H)< 2,94 (dd, J - 15,79, 4,67 Hz, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H). 3.73 (s, 3H), 3,753,80 (m, 1H), 3,92-4.01 (m, 1H)< 4.02-4,10 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,86 (dd, d 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7.04 (d, 2.27 Hz, 1H), 7,10 (d, d - 8,84 Hz, 1H), 7,47 (d, d 8.08 Hz, 1H): 7,81 (d. 8,08 Hz. 1H), 771 (s, 1H),
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(4-Cictopentil-320 (triOuorometil) benzílóxí)-9-metí!-2»3-di-hidro-1 H-pirroto[1,2~a)mdaM -si) acético.
2-(7-(4-ciclopentii-3-(trifiuoromfôtíl)benziióxi)-1!2<3,4-ietrahidrocic!openta[b]indôi-3-ii)scetaío de rnelila (0,579 g, 1,192 mmol) foi dissolvido em 1,4-dloxano (1074 mL). 1,0 M de hidróxido de lífia (3.58 mL, 3,58 25 mmols) foi adicionado a 25 Í!C para dar uma solução ligeiramente turva. A mistura de reação foi agitada a 60 X por 1 h e resfriada para 25 X. O solvente foi evaporada a vácuo a 2.5 C para um volume de 4 ml e adicionado 0,5 M de ácida cítrica (14 ml.) e MTBE. (75 ml..). A mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada, lavada com H?O (2 x 20 ml), salmoura (20 mL), 30 e seca sobre MgSO4. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto da título (0,540 g) como cristais brancos. LCMS rn/z ~ 472,3 (WHf, RMN (400 MHz., DMSO-cy 5 ppm 1,55-1.73 (m, 4H). 1,79-1,90 (m. 2H), 2.01 (m.
116/158
2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H). 3,60 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 5,14 (s, 2H),
6,76 (dd, J - 8,72, 2.40 Hz, 1H). 7,02 (d, J 2,40 Hz, 1H), 7,14 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 8,00 Hz, 1H), 7,68-7,76 (m, 2H), 12,26 (bs, 1H).
Resolução via HPLC quiral.
Coluna: Coluna de fase normal ChiralPak IA, 20 mm ID x 250mm
L, tamanho de partícula 6 pm
Eluente: IPA/hexanos 10% cam 0,1% TFA
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 6 ml/min
Tempos de retenção: T enantiomero: 21,9 min, 2 eaantiõmero:
25.3 min
Exemple 1.34: Preparação de ácido 2~(7~(4~Cic1opentiL3(triflucromeüi) banziióxi)~9-(piridin~3~il)-2í3-di-hidro-1 H-plrrolo(1,215 alindoM »ih acético (composto 16k
O f enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e tendo o tempo de retenção de 15 min per as condições reportadas no exemplo 1.7) de ácido 2-(7-{4-ciclopentil-3-(tntluorometíl)benziióxi)-2,3-di-hídro-1Hpirrolo[1 s2-s]indoM-il) acético (0.100 g, 0.219 mmol) foi dissolvido em DCM anldrico (2.2 mL) usando um frasco de plástico. .A reação fui resfriada a 0 eC, e triflato de AAfluoropiridínio (0,073 g, 0,295 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada para aquecer a 25 *C e após 4 horas havia uma solução escura.
A reação foi diluída com EiOAc (40 mL), lavada com água/salmoura (2 x 10 rnL), salmoura (10 mL), e seca sobre MgSO4.. O solvente foi evaporada a vácuo. O resídua foi purificado por HPLC para dar o composto titulado (0,011 g) como um sólido amarelo. LCMS rn/z ~ 535,5 [M-rHp; *H RMN (400
MHz, CD3CN) óppm 1.54-1,78 (m, 4H), 1,79-1,9.2 (m, 2H), 2,05 (dd, 9,92,
4,48 Hz, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H). 2,57-2,73 (m, 2H), 3,29-3,41 (m. 1H), 4,094,28 (m, 3H), 5,17 (d, 7^ 3,54 Hz, 2H), 6,99 (dd, 7 * 8,84, 2,27 Hz, 1H), 7,34 30 (d, 7 -= 8,84 Hz, 1H), 7,44 (d. 7 ~ 2,27 Hz, 1H), 7,53 (t, 7 6,25 Hz, 1H), 7,567,61 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H). 7,73 (s, 1H), 7,90 (d. J 8,34 Hz, 1H), 8,23 (Id, 7 - 7.86, 1,58 Hz, 1H), 8,66 (d, 7= 4,42 Hz. 1H).
Exemplo 1.35: Preparação de ácido 2(7-(4ΧΙοίαροη5Ι-3(trífluorometíl) benzíloxí )~9~eti I -.2,3 -d í-bidra-l H-pi rrolo[1,2-3]ιπάο1-1 -il) acético (composto 15).
Etapa A: Preparação de 2«(7^4«Ciciopenti!-3s (tn^uoronwtiObeHziláxO-S-etll^íS-di-hidro·'! H-pirrolo[1 }2ra']mdoMíijacetato de terc-butila.
A uma solução de 2-(7(4ciclopentil-3-(trifiuaromebl) benzilóxij-Oiodo~2,3~dFhidro-1Fl-pirrato[1(2.-a]indol-1il)acetato de ferc-butila (1'7 mg, 0,027 moral) em THF (0,500 mL) em um tubo de micro-ondas selado forte10 mente isolado de 0.5-2,0 mL sob N?> foi adicionado dietílzínco (0,074 mL, 0,037 mmol) e bi(tri-Fbutílfosfina)patádio(0) (1,223 mg,. 2,393 pmols). A reação foi então aquecida a 70 X por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com NaHQCL. saturado, filtrada por filtragem a vácuo através de celite®, e lavada com EtOAc (2x5 mL). O filtrado foi depois extraído com EtOAc (3x5 15 mL), As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCI saturado (1 x 10 mL), secas (MgSO4), e filtradas por filtragem á vácuo através da um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sub pressão reduzida. O resíduo foi purificada por TLC preparativo para dar o composto de titulo (6,6 mg) como um ôleu âmbar. LCMS m/z ~ 542,6 (M*Hf.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7~(4~Ciclopentíl~3(trífluurometil) benzitôxiFOretilXS-foi-hidro-IH-pírrulofO-aJmdoM-Íl) auétteo.
2-(7-(4-οίοΙοροπ5ΐ-3-(ίπ8ρο^ηιοΙϋ)6οηζΙΙάχΙ)-9-οίΙΙ-2,3-6ΜιΙ6Γθ-1Ηpk?oio(1,2-a)indaL1”il)acetato de fere-butiía (6,6 mg, 9,012 moral) foi adicíu26 nade para uma solução de àcidu 2-amino-3-mercaptuprapanoíco (1,476 mg, 0,012 mmol) em TFA (1 mL). A reação foi agitada a 2x3 X por 15 min em um frasco de cintilação selado de 20 mt. A mistura foi despejada em cerca de 4 mL de àgua gelada. O precipitado foi coletado por filtragem à vácuo através de papel de fibra de vidre, lavada com n-hexano {3 x 5 mL), e seca 36 (forno à vácua) para dar o composto do título (0,8 mg) como um sólido castanho. LCMS m/z 486,3 (M*Hf; SH RMN (400 MHz, CD3CN) ó ppm 1,09 (t. J* 7,52 Hz. 3H), 1,48-1.59 (m, 2H). 1,60-1,69 (m. 2H), 1,74-1,82. (m, 2H),
118/158
1.93-2,00 (m, 2H). 2,17-2,27 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 2H). 2,66-2,81 (m, 2H). 3.21-3,32 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 3,92-4,00 (rn, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,70 (dd, J - 8,72, 2.40 Hz, 1H), 6,96 (d, J ~
2,27 Hz. 1H), 7,03 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H), 7,49 (d, 1H). 7.57 (d. J ~ 9,35 Hz, 5 1H): 7,84 (d, J ~ 1,14 Hz, 1H), 8,95 (bs. 1H).
Exemplo 1.36: Preparação de ácido 2-(9-Cforo-7~(3~ciano-4isopΓopoxibenzitôxi)~2,3~dl·hidro~1H-pirrolo[1ϊ2-a]iπdol-1~ii) acétíco (composto 8).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(343iano-4-isopr0poxibenzí!óxi)« θ 2,3-di-hidro-l H-pirrolo[1,2-aJmdoM-iljacetato d® tera-hotite.
2~(?~hidróxi-2,3~di-hidro-1 H-pírroto(1,2-a]índoí-1-il)acetata de tembutila (0,287 g, 1,000 mmol), carbonato de césio (0,489 g, 1,500 mmol) e 5(clorometH)-2-ísopropoxibenzonitrite (0.315 g, 1,500 mmol) foram retomados em DMF (2.0 mL) e aquecidos a 80 :;C por 16 h em um frasca de cíntilaçâo 15 selado de 20 mL. A reação foi resfriada atè a temperatura ambiente a despejada ern águe e extraída em éter (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com égua (3 x 5 mL), Had saturado (1 x 5 mL), secas sobre MgSCfo e filtradas por filtragem à vácuo através de um papel de fibra de vidre. O solvente foi removida sob pressão reduzida. O residue foi 20 purificada por cromafografia em coluna de síiica-gei para dar o composto do titulo (0,301 g) cama um solida amareío-claro. LCMS rn/z~461,5 (M+Hf.
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(3-Ciano-4iscpropaxib®nzitoxi)-2,3-di-hidre-1 H-pkrolo(1,2-a]iadoM -II) acético.
A solução de ácido 2 amino-3-mercaptopfopanoico (0,229 g.
1,889 mmol) em TFA (3.15 mL) foi feita e adicionada a 2-(7-(3-crano-4isapFopoxibenzílóxi)-2,3-déhídro-1H-pirrolo(1,2-a]irtool~1-il)acetato de ferobutíla (0,290 g. 0,630 mmol) em um frasco de cíntílação selado de 20 ml e agitada a 23 t;C por 15 min. Após 15 min a solução fui despejada em água gelada e agitada por 30 mmutos.. O precipitada resultante foi coletada por 30 filtragem a vácuo, lavada com água (2 x 5 mL) e n-Hexano (3 x 5 ml), e seca (forno a vácuo) para dar o composto do título (0,202 g) como sólido esbranquiçado. LCMS m/z ~ 405.5 [M+Hf.
119/158
Etapa C: Preparação de ácídc 2-(9’CÍcro-7-(3-ciano-4isoprapaxibGnziÍóxi)-2,3-di-hidro-1 H-pirrolo[1,2-apndoM -il) acático.
Ácido 2(7-(3Ciano~4-iSôpr0p0XíbenzHóxO2f3-di-h!dro-1HρίσοίοΠ,2-ajindoM -il) acétícc (50 mg, 0,124 mmol) foi dissolvida em DCM (1 mL) e resfriado a 0 X. NG8 (16,51 mg, 0,124 mmol) foi adicionado e a reação foi agiiada a 0X por 15 min em um fraseo de cintilação selado de 20 ml, A mistura foi diluída com DCM e lavada com água (2 x 10 mL), Na^O» (aq) (2 x 10 ml,), seca sobre MgSO,<, e filtrada por filtragem à vácuo através de um papel de fibra de vidro, O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (50,1 mg) como um sólido amarelo. LCMS m/z 439,3 [M+Hf: -H RMN (400 MHz, DMSOrefe) ôppm 1,32. (d, ,/ 8,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd., J « 16,29, 4.04 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m 1H), 3,96-4,07 (m. 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,79 (dt, „/ - 12,09, 6,02 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 8,86 (dd, d * 8,72, 2,40 Hz, 1H). 6,96 (d, d *· 2,27 Hz, 1H), 7,29 (dd, 8,84, 3,79 Hz, 2H), 7,72 (dd, J 8,78, 2,21 Hz, 1H), 7,79 (d, 0- 2,15 Hz, 1H), 12,35 (s. 1H).
Exemplo 137: Preparação de ácido 2~(2~(354~Dietoxibenziíóxi)SJ,8s9~tetra~bidrop}ndc[1 ^-alindol-S-il) acético (composto 47).
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3,44>ietoxibehzH0xiHX8,9tetoã-hídropindo[1,2-a]mdol9-ií)acfôtato de etila.
2-(2-hidrôxi-6,7,8,9-tetra-bidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etíi (0.100 g, 0,366 mmol), carbonato de césio (0,179 g, 0,549 mmol) e 4(ciorometil)-l ,2-dietoxibeazeno (0,118 g, 0,549 mmol) foram retomados em DMA (2 ml) e aquecidos a 60 X por 16 h em um frasco de cintilação selado de 20 ml. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada por filtragem a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílioa-gel para dar o composto do titulo (0,103 g) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z * 452,3
Etapa B: Preparação de ácido 2-(2~(354-Dietoxlbenzdóxi)6,7,83-tetra-hídropíridon ,2-a]mdol-9-H) acético.
Para uma solução de 2-(2-(3,4-dietoxibenz.ílóxi)-6<7Í8<9-tetra·
120/158 hidropírido[1,2~a)indol-9-ií)acetato de etíi (0,100 g, 0,221 mmol) m 1.4dioxano (4 mL) foi adicionado LiOH a 1,0 M (aq) (1,107 mL, 1.107 mmol). A reação foi agitada a 23 X por 16 h em um frasco de cintilaçãa selado de 20 mL. A mistura foi despejada em HCI a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sabre MgSO^ e filtradas por filtragem à vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (0,0831 g) como um sólida castanho. LCMS m/z ~ 424,3 [M+Hf; ^H RMN (400 MHz. DM5O-cfc) ó ppm 1,27-1.36 (m, 6H), 1,49 (d, 4 ~ 11,37 Hz, 1H), 1,87-1,95 (m,
1H), 1,99-2,07 (m, 1H). 2,07-2,16 (m, 1H), 2,46-2,49 (m, 1H), 2,77-2,87(m.
1H). 3,24-3,35 (m, 1H), 3,73-3,84 (m, 1H), 3,96-4.66 (m, 4H), 4,07-4,16(m.
1H). 4,96 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,76 (dd, 4 ~ 8,78, 2,34 Hz, 1H). 6,88-6,98(m,
2H)„ 7,01-7.07 (m, 2H), 7,21 (d, 4-8,84 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H).
Exemplo 138: Preparação de ácido 2-(7-(3Xiano-4isopropoxibenziióxij-S-metd^^^i-hidro-IH-pirrototlS-almdoMdl) acético (composto 26).
Etapa A: Preparação da 2~(7~(3-Cíano-4-ísopropuxíbsnzilòxi)9úoda-2,3-dhhidra-1 H~plrroto[1^-almdol-ldljacstata de terc-budía,
2-(7-(3-c?ana-4asopropaxibenzilòxi)~2,3~di-hidro-1 H pirrolo{12aJindol-1 -il)acstata de ferc-butiia (0,576 g, 1251 mmol) foi dissolvido em DCM (12.51 mL). A rwstura de reação foi resfriada a 0 X, e NIS (0,295 g. 1.313 mmol) foi adicionado enquanto agitando. Após agitação a 0 X por 50 min, a mistura de reação foi diluída com MTBE (60 mL). lavada corn água (2 X 20 mL), 2 M da tiosulfato de sódio (2 x 12,5 mL), salmoura (10 mL), e seca sobre MgSOá. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título como um sólido amareio-olaro (0,723 g) sem purificação posterior. LCMS m/z “ 587,4 Ί-1 RMN (400 MHz, CDjCN) 6 ppm 1.36 (d. 4 6,06 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H). 2,34-2,45 (m, TH), 2,52 (dd.. 4 - 15,92, 9,85 Hz, 1H), 2,87 (dt, 4 - 1.8.60, 8,45 Hz, 1H). 2,9$) (dd, 4 - 15,9.2, 3.54 Hz, 1H), 3,57-3.65 (m. 1H), 4,05 (rn, 1H). 4,17 (m, 1H), 4.75 (dt, 4 - 12,13, 6,06 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H). 6,83-6,85 (m, 1H), 6,85-6.8$) (m, 1H), 7,14 (d, 4 8,72 Hz, 1H), 7.19 (d, J ~ 8.72 Hz, 1H). 7,67 (dd, 4 - 8,72, 2,15 Hz, 1H), 7.70 (d, 4 ™
121/158
2,15 Hz,. 1H).
Etapa Br Preparação de 2-(7~(3-CianU'44soprapoxibenzílóxí)9-0101(1-2,3<ΐΑ6ΙάΓαΜΗ-ρίΓϊΌΐο[1,2“^3Ιπ4ο1~1-ΙΙ)3θθίΡίο de tem-butila.
2-(7 -(3-ciano-4-isopropuxibenziíòxí)-9-iodo-2.3-di -hidra-1HρίΓΓθΙθ[1,23]ΐηΐ1θΙ-1·ίΙ)3θβί31ο de ferc-butíla (0,717 g, 1,223 mmol) fol dissolvido em THE anidrico (12,2. ml... 1.223 mmol). A solução foi desgaseificada oom nitrogênio pur cerca de 5 min usando uma agulha de seringa. Bi(tri-tbutilfosfina)Pd(O) (0,058 g, 0,110 mmol) e cloreto de metilzinco a 2,0 M em THF (1,83 ml., 3,67 mmol) furam adicionados. Um vaso de reação foi despejado corn nitrogênio, selado, e aquecido a 70 <:C. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada a 25 *€ e lentamente adicionado NaHCOs saturada (5 ml). Apôs agitação por cerca de 5 min, a reação foi diluída com EtOAc (20 ml), filtrada através de um blooo de celite, e o bloco de celite foi lavada com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (10 ml), e seca sobre Mg$O«. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílíca-gel para dar o composto do titulo como um óleo (0,470 g). LCMS m/Z ~ 475,4(MrHf; SH RMN (400 MHz, Acetonitrila-dj) δ ppm 1,36 (d, J ~ 5,94 Hz. 6H), 1,41 (s. 9H). 2,19 (s, 3H), 2.27-2,37 (m, 1H), 2,46 (dd. 15,66, 9.22 Hz, 1H), 2,722.86 (m, 2H). 3,60-3,69 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,75 (dt, J -12,13, 6,06 Hz, 1H)., 5,03 (s, 2H). 6,77 (dd, J - 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,00 (d. J ~ 2,40 Hz, 1H), 7.11 (d, </- 8,72 Hz, 1H). 7,13 (d, J 8,72 Hz, 1H), 7,63-
7,68 (m, 1H), 7,69 (d, J 2,27 Hz, 1H),
Etapa C: Preparação de ácido 2-(7~(3-Ciano-4Ι$ορΓοραχίΡαηζΙ1όχΙ)-9^οΙΗ-2,3-άΗ^Γθ-1 H-pirrnlo(1,2~a]indol-1-il) acético.
Para um frasco pré-resfriado contendo 2-(7-(3-ciano-4isDprapoxibanzilóxí)'9-metil-2<3-di-hidra-1H-pírrok41.2~a)indui-1-ii)acetata de fem-butila (0,308 g, 0,649 mmol) foi adicionado uma solução pré-resfriada da ácido D/L-S-Amino-O-mercaptopropanoico (0,079 g, 0.649 rnmul) em TFA (6.-49 ml... 0,649 mmol) a 0 *C. Após agitação por 3 horas a 0 «C, água gelada (65 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi diluída com Et2O (130
122/158 ml), A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 30 mL). salmoura (30 mL), e seca sobre MgSO4. O solvente foi coevaporado com tolueno (25 ml) a vácuo a 25 X. O resíduo foi ceevaporado com toluene (20 mL) de novo para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (5 mL) e coevapo5 rado com hexanos (25 mL) para dar o composto do título como um sólido cinza (0,299 g). LCMS mv'z - 419,4 (MrHf; -H RMN (400 MHz, DMSO-dg δ ppm 1,32 (d. 4 - 6,06 Hz, 6H). 2,16 (s. 3H), 2.19-2,29 (m, 1H), 2,47 (d, 4 -
6,69 Hz, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,54-3.,65 (m, 1H). 3,92 (m. 1H), 4,03 (dt J - 8,65, 1,91 Hz, 1H), 4,79 (dt, J ~ 12,13, 6,06 Hz, 1H). 5,04 (s, 2H), 6,74 (dd.
4™ 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,00 (d, J ~ 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J ~ 8,72 Hz, 1H),
7,28 (d, 4 « 8,84 Hz, 1H), 7,72 (dd, 4 878. 2,21 Hz. 1H). 7.78 (d, 4 2.15 Hz, 1H), 12,27 (bs, 1H).
Resolução via HPLC quirai
Coluna, fase normal ChíraiPak IA, 2.50 x 20 mm ID, tamanho de partícula 5 pm
Eluente: 1% MeOH/DCM com 0,1% TEA
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 6 rnUminuto
Detector.: 280 nM
Tempos de retenção: 1o enantiõmero: 25 min; 2o enantiõmero: 28 min
Exemplo 1.39: Preparação de ácido 2~(2-(4-lsupropóxi~3(trifluorometO) bsnzilóxi)-8,7,8?9~tetra~hidropírído[1 }2-a]indol-S4I) acético (composto 45).
Etapa A: Preparação de 242-(44sopropúxí~3(trifiuorametii)benzítóxi)-6í7!8594etra-hidropirid0(1s2-a]mdo!-9-inanetsto de etila.
2-(2hidráxi-67,8,9'tetra-hidropindo[1,2-a]indol~9-il)aoetato de etila (0,107 g, 0,391 mmol) foi dissolvido am DMF anidrico (3,91 mL, 0,391 mmol). Carbonato de césio (0,166 g, 9,509 mmol) foi adicionado seguido por 4-(cloromeiíl)-1 isopropóxi-2-(trifluorometil)benzeno (0,122 mL, 0,587 mmol) para dar uma suspensão. A reação foi aquecida a 50 X por 5 horas, O sol123/158 vente foi evaporado a vácuo para dar um resíduo o qual fui dissolvido em EtOAc (50 ml) e água (20 ml), A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), e seca sobre MgSO^. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um óleo o qual foi purificado por cromatografía em coluna de silica-gel para dar o composto do título como um óleo (0,154 g), I..CMS m/z ~ 490,4 [Μ*ΗΓ; 'H RMN (400 MHz. Acetonitríte-ds) δ ppm 1,24 (t, J ~ 7,14 Hz, 3H), 1,32 (d, J «r 6;06 Hz, 6H), 1,.50-1,64 (m, 1H), 2,1 (m, 3H), 2,55 (dd. J 15,73, 8,02 Hz, 1H), 2,86 (dd, J ~ 15,06, 5,94 Hz, 1H), 3,33-3,47 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,06-4,21 (,m, 3H), 4,74 (dt, d 12,09, 6,02 Hz, 1H), 5,04 (s; 2H), 6,13 (s. 1H). 6,81 (dd, 7 ~ 8,78, 2,46 Hz, 1H), 7,04 (d, 2,40 Hz.
1H), 7,16 (d, J ~ 8,59 Hz. 1H), 7,19 (d, J * 8.84 Hz, 1H)< 7.62 (d, J 8,59 Hz, 1H), 7,66(d, 1,89 Hz, 1H),
Etapa Br Preparação de ácido 2-(2-(4-1sopropóxi-3(trifluornmetiijhenziiaxil-OA.S.S-tstra-hidropiridofl^-sl'mdol-O-il) scético.
2-(2~(4-isopropóxi-3-(tri8uorometil)benziióxi}-617!8<9-tetrahidropirído [1,2-a]indoi-9-il)acetato de etila (0,147 g, 0.3 mmol) foi dissolvido em 1,4-díoxano (4,5 ml), LIOH (1,0 M, 1,501 mL) foi adicionado a 25 X para dar uma solução ligeiramente turva. A reação foi aquecida a 50 ftC por 2 horas, resfriada a 24 X, e acidifioada com 0,5 M de ácido oitríco (6,01 mL, 3,00 mmol), A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), e seca sobre MgSCb. Q solvente foi evaporado a vácuo pana dar um óleo o qual foi coevaporado com DCM & hexanes (excesso) a 25í: C para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (147 mg). LOMS mz2 462,1 [M*Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) b ppm
1,28 (d. 6,06 Hz, 6H), 1,39 -1,57 (m. 1H), 1,83-2,20 (m, 3H). 2,40-2,48 (m.
2H), 2,84 (dd, 15,85, 5,62 Hz, 1H), 3,73-3,86 (m, 1H), 4,11 (m„ 1H), 4,78 (dt, J 12,16, 6,11 Hz, 1K), 5,06 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,78 (dd, J 8.72, 2,40 Hz, 1H), 7,05 (d. J ~ 2,40 Hz, 1H), 7,23 (d. J ~ 872 Hz. 1H), 7.29 (d, J ^9,22 Hz, 1H)< 7,63-7,70 (m. 2H), 12,27 (bs, 1H).
Resolução via HPLC quiral
Coluna: fase normal ChiralPak IA, 250 x 20 mm ID, tamanho de
124/158 partícula 5 gm
Eluenfe: 30% ÍPAZhexanos
Gradiente: Isocrático
Ftexo: 8 mL/minuto
Detector: 280 nM
Tempos de retenção: T enantíômero: 35 min: 2 enantíômero: 40 min
Exempla 1.49: Preparação de ácido 2-(7-(3,4-Dietuxibanzífóxi)S^-di-hidro-IH-pirrololl^-apndoM-it) ãcético (composto 38).
Etapa A: Preparação de S-fT-fS^-Dtetoxibenzbóxíj-^^-de hidfo-1H-pirrol0(1,2~a]lndol-1~ii)acetato de tere-butila,
2-(7-hidróxi-2,3-di-hidro~1 H-p.írroío(1,.2-alindol-1-H)acetato de tercbutila (0,150 g, 0,522 mmol), carbonato de césio (0.255 g, 0,783 mmol) e 4(clorometil)-1,2~dietoxibenzeno (0,168 g, 0,783 mmol} foram retornados em DMA (2 ml) e aquecidos a 60 X por 16 horas em um frasco de cintilaçáo selado, de 20 mL. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada por filtragem a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sub pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografle em coluna de sííiea-gei para dar o composto do titulo (173,1 mg).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3,4-Díetoxíbenzilõxi)-2,3duhforo-1 H-pírrolo[1 >a]mdoM -tl) acético.
2-(7-(3,4-dietoxíbenzilóxi}-2f 3-dí-hidro-1 H-pirrokX 1,2-a]indol -1 íl) acetato de ferc-butila (173,1 mg) foi retomado em díoxano (4 mL) e LiOH a 1,0 M aquosa (1,11 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 70 X 16 horas, e agitada a 80 X por 5 h adicionais. A mistura foi resfriada à temperatura mabiente a despejada em um funil separador contendo EtQAc e HCi a 1 <0 Μ. A camada de água foi removida e a camada de EtOAc foi lavada com água. Qs produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do título (131,4 mg). LGMS mA ~ 410,4 [Mi-Hf; 5H RMN (400 MHz, CDCh.) ó ppm 1,26-1,34 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,54 (dd, J ~ 16,3, 7,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J 16,3, 6,7 Hz, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H). 3,53-3.6.2 (m, 1H), 3,91-4,93 (m. 6H),
125/158
4,95 (s, 2H), 6,0 (s, 1H)< 6,73 (dds J « 8,7, 2.4 Hz, ΊΗ), 6,90-6.96 (m, 2H). 7.02-7,06 (m, 2H), 7,17 (d, J 9,0 Hz, 1H). 12,3 (bs, 1H).
Example 1.41: Preparação de ácido 2-(7-(3-Ciano-4ΙβορΓ0ροχίΡ©ηζΗόχΙ)-8-?ηο6Ι-2,3-όΙ-5ί6Γθ-1 H-pirrolo[1,2-aJmdoM el) ace5 tico (composto 41),
Etapa A: Preparação de 4-ΒΓθ^ο-5^ηίάχΜΗ4η6οΙ-2carboxilato de etila.
Para uma suspensão de S-metóxi-IH-indoi-S-carboxilato de etila (5 g, 22,81 mmols) em ácido acètico (100 ml.) foi adicionado bromo (1,169 10 mL. 22,81 mmols) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias. O sólido foi filtrado, lavado com ácido acétíca e hexanes, e seco para dar o composto do titulo como um sólido branco (6,8 g). LCMS m/z ~ 298,6 [M*Hf.
Etapa B: Preparação de S-Metoxi^-metiblH-indoLS15 carboxilato de etila,
Para uma nestora de reação de 4-brorno-5-met6xi-1H-mdol2carboxilafo da etila (Ί g, 3,35 mmols) e bi(trí-t-butilfosfina)paládío (0) (0,171 g, 0,335 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado a 2 M de solução de cloreto de metilzinco(íl) em THF (5.03 mL, 10,06 mmol) á temperatura ambiente. A 20 reação foi agitada a 65 X por 2 h, resfriada, o adicionada solução de IMaHCO2 aquosa saturada. O sólido foi filtrado através de celite e lavado num acetato de etila. O filtrado foi extraído com acetato de etila. Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre Na^SO* anídrico e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0 composto do título como um sólido branco (712 mg). LCMS m/z ~ .234,2 [M*Hf: Ή RMN (400 MHz, CDCIS) δ ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (q, J 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J * 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 8,81 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de Z-metoxi-Sanebl-S.S-dehldra-IH30 pirrolo[1,2-a] indoM-ona.
Para uma suspensão de S-metoxi-^-metil-IH-indol-z-aarboxilato de etila (712 mg, 3,05 mmofe) em tolueno (10 mL) foi adicionado uma solu ção de KOtBu a 1 M em THF (3,97 mL. 3,97 mmols).. A mistura de reação foi agitada à temperature ambiente por 5 mio. acrilato de rnetila (825 pl, 9,15 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em reffoxo durante a noite e neutralizada corn solução aquosa de HCI a 1 N. O sólido foi coletado e dividido em três frascos de micro-ondas. A nada um foi adicionado AcOH (8 mL) o H;;Q (1 mL), e aquecido a 180 X por 15 min sob irradiação de micro-ondas. Q solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de siiica-gel para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (500 mg). LCMS m/z ~ 216.2 (WHf; ~h RMN (400 MHz, CDCi3) δ ppm 2,45 (s, 3H), 3,21 (t, J ~ 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s. 3H). 4,40 (t, J “ 6,2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (d, J~ 9.0 Hz, 1H), 7,23 (d. J * 9,0 Hz, 1H)..
Etapa D: Preparação de S-fT-Metáxi-S-metil-S/S-di-hidro-IHpirrolo [1s2-a]índcM-ihdena)acetato de etila.
Para uma solução de 2-(dietQXifosforii)ac.eteto de etila (1,38 mL. 6,97 mmols) em DMF (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo minerai) (279 mg. 6,97 mmols) a 0 X. A mistura de reação foi agitada por 10 mim depois 7-metóxi-8-metii-2,3-di-hidro-1H~pirrolo[1,2apndol-l-cna (500 mg, 2.323 mmols) em DMF (6 ml.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora, depois aquecida a 60 SC por 1 h, resfriada, despejada em solução aquosa de NH4CI saturated, extraida com acetato de etila. Os produtos orgânicos combinados forem lavadas com água, secos sobre NaXCq anídnco, e concentrados. Q resídua foi purificado por cromatografia em coluna de siíiua-gel para dar o composto do título (361 mg). LC-MS m/z ~ 286,2 [M*Hf.
Etapa E: Preparação de ^T-lUletóxi-B-meOl^^-dí-hidro-dH» pirrolo [1,2re]mdoM-il}aaetatu de etila,
2(7 -metá.xi-8-metil-2.3-di-hidto-1 H-pirrolu[1,2-apndoMilideno)acetato de etila (351 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em EtOAc (6 ml) e etarrol (6 mL), paládio 10% de carbono (120 mg) foi adicionado. A reação foi desgaseificada e carregada com hidrogênio, depois agitada á temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 0 composto do titula (320 mg) como um óteo sem purificação posterfor. LCMS mZz ~ .288,2 JH RMN (400 MHz, CDCUQ δ ppm 1,32 (t J ~ 7,1 Hz, 3H)_. 2,25-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2.58 (dd, J- 16,0 e 8,6 Hz, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H). 3,95-4,02 (m, 1H), 4,064,18 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 6,84 (d. J ~ 8,6 Hz, 1H), 7.02 5 (d, 7=8.8 Hz, 1H).
Etapa F: Preparação de S-tT-HidròxbS-metil-Z.S-di-hídrG-IHpírrolo lis2-a|indol-1~il)acetato de etila.
Para uma solução agitada de 2-(7-fnetóxi-8-metií-2,3-dí-hidro-1H·· pirrulo(1,2-apndoM-íl)anetato de etila (320 mg, 1,114 mmol) em DCM anidri10 ca (8 mL) foi adicionado uma solução de 1M de tribrometo de bcro em DOM (3341 pL, 3.34 mmol) a 0 X sub proteção de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 1 hora, neutralizada pela adição de solução de NaHCOs saturado. A camada orgânica tos separada e lavada com àgua e seca sobre NasSCh anídríco. O solvente foi evaporado, e o resíduo 15 foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do titulo (200 mg) como um óleo amarelo-cláto. LCMS mZz = 274,3 (M*Hf; M RMH (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,32 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,40 (s, 3H). 2,58 (dd, 7 = 16.0, 8.5 Hz, 1H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,954,02 (rn, 1H). 4,05-4,13 (m, 1H), 4,20-4,2'7 (m, 2H), 4,58 (s. 1H), 6,09 (s, 1H), 28 6.69 (d, 7 ~ 6,5 Hz, 1H). 8,95 (d, 7- 8,5 Hz, 1H).
Etapa G: Preparação de 2(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenzil0xi)S-metil-^.á-dí-hidro-lH~pirroto[1 ^-apnduM-iOacetato de etila.
Para uma solução de 2.-(7-hidróxi~8-metlí-2;3-dí-hidro-'1Hpirrolo[1.2-a]indol-1-il)acetato de etila (100 mg, 0,366 mmol) em DMF (3 mL) 25 fos adicionada carbonato de çésio (155 mg, 0,476 mmol), seguido por 5(ctorometil)-2-isopropoxibenzonithfa (100 mg, 0,476 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 65 X por 15 horas e resfriada. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O solvente combinado foi evaporado, e u resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (130 30 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z ~ 447,7 (M+Hf; RMN (400 MHz, CDCb) δ ppm 1,32 (t. J ® yj Hz. 3H), 1.42 (d. J = 8,0 Hz, 6H), 2,25-2.32 (m, 1H). 2,42 (s, 3H), 2,58 (dd.. J = 16,0, 8,4 Hz, 1H). 2,82-2,92 (m, 2H)< 3,73128/158
3,80 (m; 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,08-4,15 (rn, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 4.6,2-
4,69 (m. 1H). 4,96 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,83 (d, J * 8,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J
8,7 Hz, 1H), 7,01 (d. J « 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d< J -2..1 Hz. 1H).
Etapa Hi Preparação de ácido 2-(7~(3~Ciano-4isapropoxibenzilóxO-B-metil^.â-di-hidro-l H-pirrolo[1,2-aJmdol-l -d) acético»
Para uma solução de 2-(7-(3-aiano~4-isopropoxibe.nziloxi)-8-metil'· 2(3-di-hidro-1H-pi^olo[1,2-a]ind0l-1-il)acetat0 de etila (130 mg, 0,291 mmol) 10 em dioxane (2 ml) foi adicionada uma solução de LIOH a 1 M aquoso (1,747 mt, 1,747 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente per 5 boras, acidificada an pH 3 cum 0,5 M de solução aquosa de ácido afinco, e extraída com acetato de etila. Os produtos orgânicos combinados foram lavadas com água, sacos sobre Na^SCL anidrico, e concentrados para 15 dar o composto do título como um sólido rosa (110 mg). LCMS m/z ~ 419,4 'H RMN (400 MHz, CQC10 δ ppm 1.42 (d, d - 6,6 Hz, 6H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,67 (dd, J - 16.5, 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,98 (m, 2H). 3,73-3,81 (m. 1H), 3,97-4.04 (m, 1H), 4,10-4.16 (m, 1H), 4,62-4,68 (m, 1H)< 4,97 (s, 2H), 6,17 (s. 1H), 6,84 (d, U ~ 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d. J ~ 8.7 Hz, 1H), 2Q 7,01 (d, J - 8,7 Hz. 1H). 7,59 (dd. >J « 8.6. 2.2 Hz, 1H), 7,63 (d, J - 2,2 Hz..
1H).
Resolução via HPLC quiral
Coluna: fase normal ChiraiPak IA Coluna. 20 mm ID x 250m-m L, tamanho de partícula 5 pm
Eluente: 30%ÍPAA?exanos com 0,1% TFA
Grad íe n íe: Isocrâ ti co
Fluxo: 6 ml/min
Detector: 280 nm
Tempo de retenção: f enantiômero: 22,3 min; 2” enantiômerc: 30 25,0 min
Exempla 1.42: Preparação de ácido 2-(9-Cloro-7-(3-ciano-4~ isapropoxibenzlloxn-S-metil^^-di-hidro-IH-pirrolan^rajindoM-ll) acé129/158 tico (composto 42).
Para urna solução de ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenzilóxí)-8πΐ6ϋΙ-2.3-όΙ-ΜόΓ0-1ΗρΐΡοΙο(1,2-3)ίη6οί-1-ίΙ) açêtiuo (30 mg, 0.872 mmol) em DOM (2 ml) foi adicionado N-cluresucoinimida {10,1 mg. 0,075 mmol) a 0 X. A reação foi agitada nessa temperatura por 40 min, diluída com DCM, lavada com solução de Na^O* aquoso e àgua. e seca sobre Na?SO« auldríco. Q solvente foi evaporado, e o resíduo fui passado através de uma coluna de silica-gel com MeOH/DCM 5% para dar o composto do título como um sólido bege (23 mg). L.CMS m/ϊ ~ 453,3 (M*Hf: X RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,41 (d, J ~ 6,0 Hz, 6H). 2,29-2.38 (m< 1H). 2,58 (dd, J 16,7, 10,5 Hz, 1H). 2.68 (s, 3H), 2,88-2.98 (m. 1H). 3,33 (dd, >J ~ 18,7, 3,7 Hz, 1H)., 3,76-3,84 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,82-4,68 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,84 (d, J™ 8,8 Hz, 1H), 6,95-6.98 (m, 2H). 7,58-7,62 (m, 2H).
Exemplo 1.43: Preparação de ácído 2(7-(3-Cíano-4ísopropoxibenzilóxi)-9~(metnsulfoníl)~2s3~di-hidro-1H-pirralo[1s2-alindcl1-il) acétfcu (composto 43),
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3Xiano-4”isoprapoxibenzilóxi)9-(metílsulfonil)-2,3-di-hidro-1 H~pirroto[1,2-aJmdoM -íljacetato de tercbutila.
2-(7-{3-ctann-4-isupropoxíbenzilóxi)-9 icdo-2,S-dí-hídro-1H-pirrulu n,2-a]indol-1-il)acetato de tem-butila (100 mg, 0,171 mmol) ern NMP (2 ml.) foi adicionado iodeto de cobre(l) (162 rng. 0,853 mrnol) e metanossuifinato de sódio (102 mg, 0,853 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 125 X sob proteção de nitrogênio por 8 horas. Q sólido fui filtrado e lavado com acetato de elila, O filtrado foi lavado com água e seco sabre Na->SQ.? anidrico. O solvente foi evaporado e o residua fu) purificado por cromatografía de coluna para dar o composto do titulo (36 mg). LCMS mZz ~ 539,6 (M*Hf; SH RMN (480 MHz, CDCh) 6 ppm 1,36 (s, 9H). 1,40 (d, J 6.0 Hz. 6H), 2,46-
2.. 55 (m, 1H), 2,74 (dd, J - 16..0, 9,0 Hz., 1H), 2,88-2,.98 (m, 1H), 3,12 (s, 3H),
3.. 08-3,14 (dd, 4 ~ 16,0, 3,6 Hz, 1H), 3,95-4,02 (m. 1H), 4,05-4.20 (m, 2H),
4,62-4.69 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.95 (dd, J 8.8, 2,4 Hz, 1H). 6,98 (d, J -
8.8 Hz, 1H), 7,20 (d, 8,8 Hz, 1H). 7,41 (d. J 2.4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J -
130/158
J , 2,2 Hz. 1H). 7,65 (6, J ” 2.2 Hz. 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(3~Ciano-4ísopropoxjbenzíIóxO^-tmetilsulfoníO-S.S^hidro-IH-pirroiotl^^índol· 1-il) aceticOx
D/L-Cisteina (40.5 mg, 0.334 mmol) foi dissolvida em TEA (1 mt) e resfriada a 0 :'C. A solução foi adicionada a uma solução de 2-(7-(3-ciano4-isQpropoxíbenzilóxi)-9-(metílsulfoníl)~2,3-dFhidr0“1 H-pirrolo(1.,2-aJindol-l il)acetafo de terc-butila (36 mg, 0,087 mmol) em DCM (1 ml.) a 0 CC. A reação foi agitada nessa temperatura por 1 hora. Água foí adicionada, depois acetato de atila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre Na;>SO.< anídhco, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo. As frações combinadas foram parcialmente concentradas a vácuo e diluídas com etíl acetato.. A camada orgânica foi separada, lavada com àgua. e seca sobre Na^SO* amdrico. O solvente foi evaporado para dar o composto do titulo corno um sólido branco. LCMS m/z ~
483.3 (M*Hf: SH RMN (400 MHz. CDCb) δ ppm 1,41 (d, J ~ 6,0 Hz. 6H)f 2,46-2,55 (m, 1H), 2,84 (dd. J- 16.7 e 9.5 Hz, 1H), 2.02-3,03 (m. 1H), 3.11 (s, 3H), 3,33 (dd, ./ ~ 16.7, 3,4 Hz, 1H). 3,98-4,08 (m, 1H), 4,104,17 (m. 1H). 4,17-4,25 (m. 1H), 4,624.69 (m, 1H)., 5.04 (s, 2H), 6,95-7,00 (m, 2H). 7.22 (d, J « 8,8 Hz. 1H), 7.41 (d. J 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, ./ - 8.7, 2.2 Hz, 1H). 7,66 (d. J ” 2,2 Hz, 1H) .
Exemplo 144: Preparação de ácido 2-(2~(3~Ciano-4feopropçxibenzilóxOXO-tetra-hidrapíridoll^-aJmdol-O-íl) acétteo (composto 44).
Etapa A: Preparação de 5-(Benzilóxi)-1-(4-etàxl4-oxobutil)~ 1 H-mdol-2-sarboxüato,
5-(bsnzílóxi)-1H-indcl~2-carboxiiafo de etila (10 g, 33,9 mmol) foi dissolvido em DMF anídrico (100 mL), a solução foi resfriada a 0 «C e tenta-mente adicionado hidreto de sódio (605¾ de dispersão em óleo mineral) (1.80 g, 45,0 mmol). A reação foi agitada a 0 X por 30 rnin. lodefo de tetrabutilamônio (8,50 g, 23.02 mmols) foi adicionado a 0 C seguido por adição de etíl 4-'bromobutirafo (7,28 mL, 50,8 mmols). A mistura de reação foí aquecida a
131/158 temperatura ambiente e agitada por 16 horas. NH4CI aquoso saturado foi adicionado A mistura foi extraída com acetato de etila. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com agua, salmoura e secos sobre MgSO4 anídrico. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por crumatografla em coluna da sílica-gei para dar o composto do titulo como um óleo âmbar (13,46 g). LCMS m/z 410,3 [M+Hf; ’H RMN (400 MHz, CDCI3) õ ppm 1,18 (t, J ~ 7,2 Hz., 3H), 1,33 (t 4 ~ 7,1 Hz, 3H), 2,05 (t. 4 ~ 7,2 Hz, 2H), 2,202,32 (m. 2H), 4.05 (q, 4 ~ 7,2 Hz. 2H), 4,28 (q, 4 ·« 7,2 Hz, 2H), 4,52 (t, 4 ~
7.3 Hz, 2H), 5.03 (s. 2H), 6,99-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,217,35 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de g-fBenzilóxO-O-hidróxi-ejZ-dlhidropirido [1#2-a]Índol-8-carboxiÍato de etila.
Para uma solução de 5-(benzHóxO-l-(4-etoxí-4-oxobutil)-1H-índoL 2-carboxiiato de etila (1 g, 2.442 mmol) em THF fui adicionado uma solução de 1 M de KOtBu em THF (3,17 mL, 3,17 mmol) a 0 X. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura per 2 horas, despejada em solução aquosa de HGl a 1 N, extraída com acetato de etila. Qs produtos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Na^SO^, e concentrados para dar o composto do titulo (850 mg) sem purificação posterior. I..CMS m/z ~
364.3 [MHif.
Etapa C: Preparação de ^(BenzitoxO-T^-di-hidropiridoCI^a] mdel-9(6H) -ona,
A misture de reação de 2-(benz.ilóxi)-9-bidróxi-6,7-díhidropirido[1,2-apndol-8'Carboxilato de etila (1,22. g< 3,36 mmols) ern ácido aoétioo (36 mL) e H2O (3 mL) foi aquecida a .220 X por 10 min sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo. O residue foi purificado por cromatografia de coluna em siiica-gel para der o composto do título (780 mg) como um sólido amarelo. LCMS m/z -- 292,3 Ή RMN (400 MHz, CDCh) õ ppm 2,38-2,45 (m. 2H), 2,73 (t. 4 ~ 6,4 Hz, 2H). 4,23 (t, J ~
5,9 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 7.15 (dd, 4 ~ 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, 4 ™ 2,3 Hz, 1.H). 7,22 (s, 1H>. 7,25-7,30 (rn, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,45-7,50 (m. 2H).
132/158
Etapa D: Preparação de 2~(2-(BenzilóxÍ)-758-dí-hidropindo[1,2almdoPSISHHIidene^aeetato de adia.
Para uma steuçâo de 2-(díetu.xifusforil)acatato de etiía (3,11 mL,
15,65 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado hidrato de sódio (60% de dis5 persãu em óleo mineral) (626 mg, 15,65 mmols) a 0 *C, A reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 10 min, 2-(Benzílõxi)7,8-di-hidropindo[1,2-a]indol-9(6H)-ona (570 mg, 1,956 mmol) em DMF foi adicionado, A reação foi aquecida a 65 <;C por 2 horas, resfriada, despejada em solução aquosa de NH4CI saturado, e extraída com acetato de etila. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre NagSO^ anídrico, e concentrados, O resíduo foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar o composto do título (608 mg), LCMS » 362,5 [M-rHf,
Etapa E: Preparação de 2-(2-Hidróxi-6J>8,B«tetra15 hídropirído[1,2-a]mdol~0)acetatc de etiía,
2-{2-(benzilóxi)-7,8“dí-hidropirído[1(2“a]indol-9{6H)iiidenu)aoetato de etila (608 mg, 1,682 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH (1:1) (4 ml). Formiato de amônio (648 mg, 16,26 mmols) e hidróxido de paládio (26 % em peso de Pd em carbono) (60 mg) foi adicionado sob proteção de nitrogênio.
A reação foi aquecida em reflexo por 5 horas. O sólido fui filtrado, O filtrado foi concentrado, dissolvido em acetato de etila, lavado com água, seco sobre Na^SOq anídrico, e concentrado. O resíduo fui purificado por crumatografia de coluna em sílica-gel para dar o composto do titula (402 mg) como um òleo incolor. LCMS m/2 ® 274,3 [MHIf; 'H RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm
1,32 (t, 7,1 Hz, 3H), 1,50-1,61 (m, 1H).; 1,98-2,08 (m, 1H). 2,08-2,22 (m,
2H), 2,55 (dd, J ~ 15,6 a 8,7 Hz, 1 Η), 2,94 (dd, J - 15,6.. 5.5 Hz, 1H), 3,443,52 (m, 1H), 3.80-3,88 (m, 1H), 4,67-4,13 (m, 1H), 4,24 (q, J ~ 7,1 Hz, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,74 (dd, J ® 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d. J “ 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, 8,6 Hz, 1H).
Etapa F: Preparação de 2-(2-(3-CianU“4~teupropox.ibenzil0xi)~
6s7,8,9-tetra-hidrcpindu[1,2-a]índui-94Qacetato de atila.
Para uma mistura de 2-(2-hidróxi-6t7,8i9-tetra-hkiropirido[1,2133/158
a]lndol-9-il)aeetato da etila ( 60 mg, 6,183 mmol) e carbonato de césio (89 mg, 0,274 mmol) am. DMF (2 mL) foi adicionado 5-(ciurometi 1)-2isapropoxibenzupitrila (46 mg. 0.22 mmol). A reação foi aquecida a 75 WC por 5 horas a resfriada. O sólido foi filtrado a lavado com acetato de atila. O sol5 venta combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para dar o composto do título (70 mg), LCMS m/2 -
447.4 [M*Hf; 'H RMN (400 MHz. CDCÍ3) δ ppm 1..30 (t, 7^ 7.,1 Hz. 3H), 1.46 (d, 7^ 6,1 Hz, 6H), '1,51-1,61 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,08-2,24 (m. 2H), 2,55 (dd, 7 ~ 15,6, 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, 7- 15,8, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m.
1H), 3,82-3.92 (m, 1H), 4,10-4,17 (m. 1H), 4.22 (q, 7 ~ 7,1 Hz, 2H). 4,61-4,68 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,85 (dd. 7 - 8.8, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J~ 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, 7-2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, 7 - 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, 7 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J - 2,2 Hz, 1H).
Etapa G: Preparação de ácida 2~(2-(3-CiamMl· 15 isapropaxibenxiláxi)-8.7,8$-tetra-hidropirido[1 s2-a]hidoi-9-il) acético.
Para uma solução de 2-(2-(3GÍanu-4-isupropoxibenzilóxi)-8<7,8,$)tetra-hidropirido(1,2-a]indol-9-il}acetato de etila (70 mg, 0,157 mmol) em dioxane (1 mt) foi adicionado solução de 1 M de UOH aquoso (0,627 ml., 0,627 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambienta pur 8 horas, diluída com 20 àgua, e aeidificada ao pH 4 com 0.5 M de solução aquosa de ácido cítrico.
Um sólido rosa claro foi coletado para dar u composto do titulo (63 mg).
LCMS m/z 419,4 (M*Hf; Ή RMN (460 MHz, CDCh) 1,40 (d, 7-6,1 Hz, 6H). 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,12 (te, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,65 (dd, 7 * '16,1, 8.6 Hz, 1H). 3,01 (dd, 7« 16,1, 5.3 Hz. 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3.8525 3,92 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 4,61-4,68 (m, 1H). 5,01 (s, 2H), 6,22 (s.
1H). 6,86 (dd. 7 - 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, 7 - 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d. 7 - 2,4 Hz, 1H). 7,17 (d. 7 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, 7 - 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, 7 *
2,2 Hz, 1H).
Resolução via HP1.C quiral
Coluna-, fase normal ChlralPak IA Coluna, 20 mm ID x 250mm L, tamanho de partícula 5 pm
Eluente: 30% IPA/hexanos
134 Η 58
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 12 mL/min
Detector: 280 nm
Tempo de retenção: 1° enantidarero: 25,1 min; 2* enantiõmero5 30,7 min
Exemplo 1.45: Preparação de ácido 2-(2-(4ΧίαΙοροπΙίΙ~3(trifluoromatil) benzilóxi)-8J.O-tetra-hidropiridup ,Ζ-δφηάοΙ-δ-Η) scético (composto 46).
Etapa A: Preparação de Etil g-p-^-CidopentíPS’ 10 (tnfteoromeW) ben.zilàxi)-8 <7,8,9~tetra-hidrnpmdo[1 ,2-a]indol-9il)aeetato.
Para uma mistura de 2-(2-hidrôxi-6,7,8:9tetra-hidrepinda(1,2· a]mdcl-9-íl)acetato de etila (107 mg, 0,391 mmol) e carbonato de césio (191 mg. 0.587 mmol) ern DMF (2 mL) foi adicionado4~(clorometií)-1-ciclôpentil-215 (trifluorcmetil) benzene (123 mg, 0,47 mmol). A reação foi aquecida a 75 X por 5 horas e resfriada, O sólido foi filtrado e lavado com acetato da eiikc O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica-gel para dar o composto do titulo (143 mg). LCMS m/z ~ 5004 [M+Hf; hi RMN (400 MHz, CÜCl3) δ ppm 1,32 (t, J ~ 7,1 Hz, 20 3H), 1,52-1.67 (m, 3H). 1,68-1.80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2.00-2,24 (m,
5H), 2,55 (dd, J 15,6 e 8,7 Hz, 1 Hi, 2,95 (dd, J~ 15,6 e 5,4 Hz, 1H), 3,353,45 (m. 1H). 3,46-3,55 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H)< 4,10-4,18 (m, 1H), 4,23 (q., J 7,1 Hz. 2H), 5,10 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 8,00 (dd, J 8,8 e 2.4 Hz, 1H),
7.10 (d, J «r 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J ~ 8,8 Hz, 1H). 7,48 (d, J 8,1 Hz, 1H), 25 7,60 (dd, 9'~ 8,1 e 1.3 Hz, 1H), 7,71 (d, 1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(2~(4ΧίοΙοροη<Η-3(trifluorometil) benzílàxQ-BTjB.O-tetra-hidropindo^l ,2-ο]ΙηΡοΡ9~ίΙ) acético.
Para uma solução de 2 -C2-(4-ciclopentil-3~(trífluorometíí)benzi!óxí)·· 30 6,7,8.9-tetra~hidropirido(1,2-apndol-9-íl)acefato de etila (143 mg. 0,286 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi adicionado solução de LiOH a 1 M aquoso (1,15 mL, 1,145 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 X por 3 horas. Uma por135/158 çàc do solvente toi removida a vácuo. A mistura remanescente fui diluída com água, acídíficada cum 0,5 M de ácido cítrico aquosa para o pH 4, o extraída com etil acetato. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre Na^SCL anidnco, e concentrados para dar o compos5 to do título (105 mg). LCMS ~ 472,3 'H RMN (400 MHz, GDCh) δ ppm 1,54-166 (m, 3H), 1,67-1,80 (m; 2H), 180-192 (m. 2H). 2,00-2,24 (m, 5H). 2,64 (dd. d - 16,1 a 8.7 Hz, 1H), 3,01 (dd, 7 ~ 16,1 e 5,3 Hz. 1H). 3,333,42 (m< 1H), 3,45-3,55 (m, 1H). 3,85-3,94 (m, 1H), 4,12-4.18 (m, 1H), 5,08 (S, 2H), 6.22 (s, 1H), 6,90 (dd. 7 8.8 e 2,4 Hz. 1H), 7,10 (d. 7 ~ 2,4 Hz, 1H), 10 7,17 (d, 7 ® 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, 7 ~ 8,1 Hz, 1H)S 7,59 (d, J - 8.1 Hz. 1H),
7,70 (s, 1H).
Exemplo 1,46: Preparação de ácido 2-(2-(3,5Bto(trmuarumeto)benzifóxi)-6f7,8,94etra-hídrapínda[12-a]indul-9-il) acético (composto 48),
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3,5-Bis(trifluorometi!)benziiéxi)6^04etra-hidrupirido[1 ^-&]ΙπάοΕ9-Ι1)οααί^ο de etila.
Para uma mistura de 2-(2-hidróxí-6,7,8,9-tetra-hidropirido[12a]indoi-9-ií)acetato de etila (95 mg, 0,348 mmol) e carbonato de césio (170 mg. 0.521 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 1-(bromometií)-3:520 bis(t.rífiuorumetil)benzeno (128 mg, 0,417 mmol). A mistura de reação toi aquecida a 75 :'C por 15 boras e resfriada. O solido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O solvente combinado foi evaporada, e o resíduo toi purificado pur cromatografia de coluna em sílica-gel para dar o composto do titulo (145 mg). LCMS m/z - 500,2 (M-r-Hf; Ή RMN (400 MHz. CDCLg δ ppm 130 25 (t, 7 7,1 Hz, 3H), 1,51-161 (m, 1H), 2,00-2.10 (m, 1H), 2,19-2,24 (rn, 2H).
2,55 (dd, 7- 15.6. 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, 7~ 15.6, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H). 4,22 (q. 7 « 7,1 Hz, 2H), 5,19 (s.
2H); 6,18 (s, 1H), 6.90 (dd, 7- 8,8. 2.4 Hz. 1H), 7.09 (d. J ·^· 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, 7= 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s. 1H), 7,94 (s, 2H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(2-(3,5Bis(trifluarometil)benzilóxi)-6,7y8í9»tetra-hídropirído[152~a]indol~9il) acético
133/158
Para uma solução de 2-(2-(3,5-bis(trifluorametil)benzifoxi)-6,7,8.9tetrahidropirido(1.2-alindol-94l)acetato de etila (145 mg, 0,29 mmol) em dioxane (1,5 ml.) foi adicionado 1 M de solução aquosa de LiOH (1,16 ml. 1,161 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 8 horas, diluída com água, e acidificada ao pH 4 com 0,5 M de ácido cítrico aquoso. O solido precipitado foi coletado para dar o composto da título (125 mg). LCMS m/z = 471,8 'H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,55-1.,65 (m. 1H), 2,00-2,10 (m, 1H). 2,17-2,26 (m, 2H), 2,65 (dd, 4 - 16,1, 8,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, 4- 16.1, 5,4 Hz, 1H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H).. 4,14-4,22 (m, 1H), 5.19 (s, 2H). 6,23 (s, 1H), 6,91 (dd, 4 ~ 8,8. 2,4 Hz. 1H). 7,09 (d, 4^
2.4 Hz, 1H). 7.19 (d. 4« 8.7 Hz. 1H), 7,83 (s. 1H), 7,94 (s, 2H).
Resolução via HPLC quiral
Coluna: fase normal Chiralcel GD. 500 x 50 mm ID
Eluertíe: 20% IFWhexanos
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 60 ml/rnin
Detector: 280 nrn
Tempos de retenção: Γ enantiomers: 29,0 min; 2* enantiõrnero;
40.2 min
Exemplo 1.47: Preparação de ácido 2-(2-(3~Ciano-5(tnOuorometóxi) benzí lóxO-SJ.S.S-tetra-hidropiridon ^-ajmdel-S-íl) acético (composto 27).
Etapa A: Preparação de 2-(2^3-Ciano-5(tri9uorometóxi)benzitóxi)-8>7,8í9-tetra-hídropíndo[1s2--a]indol-'9iljacetato de etila.
Para uma mistura de 2-(2-hidr6xi-6.7.8f9-tetra-hidropindo(1.2~ apndol-9~íl)acetato de etila (75 mg, 0,274 mmol) e carbonato de césio (134 mg. 0,412 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 3-(cl.orometil)-5(trifluorometóxí)benzonltríla (78 mg, 0.329 mmol). A reação foi aquecida a 75 X por 15 horas e resfriada. Q sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O solvente combinado foi evaporado, e o resídua foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para dar o composto do título (108 rng).
137/158
LCMS m/z = 473.8 [M*Hf; T-i RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.30 (t d = 7,1 Hz, 3H), 1,51-1,62 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2.55 (dd, J - 15,5, 8,6 Hz, 1H), 2.93 (dd. 7 = 15,6. 5,5 Hz, 1H), 3,45-3.54 (m, IN), 3.853,93 (m. 1H). 4,10-4,17 (m, 1H), 4.22 (q, J~ 7,1 Hz, 2H)< 5,14 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6.87 (dd, J « 8,8, 2.4 Hz. 1H). 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.18 (d. J 8,8 Hz. 1H). 7.44 (s. 1H), 7.58 (s, 1H). 7,71 (s, 1H).
Etapa 8: Preparação de ácido 2-(2-(3-Ciano-5-(tnfíuorometõxí) benzi Idxi )-87 A9~fetra~hi d rupindo[1acétíco.
Para uma solução de 2-(2-(3-ciano-5-(tríãuorometóxi)benzilóxi)·' 8,7;8,9-tetra-hidropirida[1.2-a]índol-9-ií)acetato de etila (108 mg, 0,229 mrnol) em dioxane (1 ml) foi adicionado 1 M de solução de aquosa de LiOH (0,014 ml, 0.914 mmol), A reação fui agitada a temperatura ambiente por 8 horas, diluída com água, e add if icada para pH 4 oom 0.5 M de ácido cítrico aquoso. O sólido precipitada foi coletado para dar o composta do título (90 mgj. LCMS m/z = 445.3 [M+Hf; Ή RMN (400 MHz, GDGb) δ ppm 1,57-1.68 (m, 1H), 2,00-2.14 (m, 1H)„ 2.16-2,27 (m, 2H), 2.,65 (dd.. J * 16,1, 8,5 Hz. 1H). 3,01 (dd, J ~ 16.1, 5.4 Hz. 1H). 3,46-3,55 (m, 1H), 3.85-3,93 (m, 1H), 4,134,20 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,89 (dd, J 8,8, 2.4 Hz, 1H). 7,05 (d. d ” 2,4 Hz, 1H). 7,19 (d. J = 8.8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H). 7,58 (s, 1H)< 7,70 (s. 1H).
Resolução via HPLC quiral
Coluna, fase normal Chiralcel OD, 500 x 50 mm ID
Eluente: 45% IPA/hexanos
Gradiente: Isoerático
Fluxo: 60 mL/min
Detector: 280 nm
Tempos de retenção: TJ enantiâmaro: 43,1 min; 2o enantiomero:
55.2 min
Exempla 1.48: Preparação de ácido 2-(7~(3~Cianu-4cÍclopcHtílbenzilóxi)-2,3-dl-hídro-1 H-pírraio(1,2*a]indol-1 -U) acética (composto 37).
Etapa  Preparação de S-CCIorometi!)^138/158 ctefopunfiibcnzomtoila.
2-Ciclopentilbenzonitnla (1,3 g, 7,59 mmols) foí transferido para urn frasco RB de 2 gargalos, equipado com urn fund de adição e entrada de nitrogênio seco.. O material de partida foi agitado e resfriado a -22 BC (banho 5 da gelo seoo/lPA). Ácido suite neo (3.25 mL 61.0 mmols) foi adicionado urn gotas. 1,3,5-Trioxann (0,877 ml, 11,39 mmols) foi adicionado em 3 bateladas (as bat.eladas foram adicionadas rapidamente, uma após a outra). Quase imediatamente, ácido clorossulfônieo (0,915 ml, 13,67 mmols) foi adicionado em gotas. Então a mistura da reação (de cor castanho escuro) foi dei10 xada para aquecer a -7 eC (durante aproximadamente 15 min). Ela foi agitada a entra 6,9 WC e -5 <:C por 1,5 hora. A reação foi extinta lentamente despejando em água gelada. MTBE foi adicionado e a mistura foi hem agitada e filtrada através de celiteO. O forro de celíte® foi lavado com MTBE e a camada ácida aquosa foi separada. A camada ácida tbi extraída com MIBE. A 15 camada de MTBE combinada foi lavada com água seguido por solução de NaHQOs saturada, A camada orgânica foi lavada com água afe as lavagens estarem neutras para o papel do pH. Á camada orgânica foi seca sobre Na^SCE anídrico, e filtrada, Q solvente foi removido sob pressão reduzida, O resíduo fui purificado por crumatog rafia de coluna em sílíca-gel para dar o 20 composto do título.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3-C ia no-4eíelopuatílbenxilóxí)-23^nhidro-1 H~pírrolo[1 ?2-ο]ίη6οΙ-1-ΙΙ) acético.
5“(Clorometil)-2-oidopeatilbenzonítriia (38,2 mg, 0.174 rnmcl), 2('7-hidróxi-2,3-dí-hidru-1H'pirralo(1,2-a]iadol-1~íl)acetato de terc-butila (50 25 mg, 0,174 mmol), e K2CO3 (36,1 mg. 0,261 mmol) foram dissolvidos em DMF e aquecidos a 80 X por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de eelite& e purificada por HPLC. O intermediário foi isolado e dissolvido em TEA (0.2M) e adicionado D/Lcisteína. Após 15 min, a mistura foi despejada ern água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi concentrado para dar o 30 composto do título, LCMS m/2 ~ 415,6 [M-i-Hf; Ή RMN (400 MHz, CDCÍ3) δ ppm 1,55-1,67 (m, 2H), 1,70-1,78 (m, 2 H),1,80-1,88 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,66 (dd, J * 16,5, 8,6 Hz, 1H), 2,86-2,97 (m, 2H)<
139/158
3,42 (qdoteto, J ~ 8,6 Hz, 1H), 3,75 (quinteto, 7,3 Hz, 1H), 3,97 -4,05 (m. 1H), 4,10-4,17 (m, 1H). 5,06 (s, 2H). 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, >J * 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J ~ 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J ~ 8,8 Hz, 1H). 7,39 (d, J - 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J ~ 8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
Exemplo 1.49: Preparação de ãddo 2-(9<<ΙθΓ<ϊ-7-(3~οΙαΓα-4(1s3-dí8uoropr0pan-24lõxÍ)henzilàxO~2?3~duhidr0’1N~pkrolo(1s2~a]mdol· 1-i1)acético (composto 49).
A partir de 2-(7-(3-clarn-4-(1,3-dífluoropropan-2'Hôxi)benzilòxi)2>3-dl~bidro-1H-pirrolo[1(2-a)indoL1-ll)acetato da terc-butüa, o composto do 10 titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no exemple 1.28f Etapa A e exemplo 1.25, Etapa E Ή RMN (400 MHz, CÍJCl?,) ô ppm 2.3,22,41 (m, 1H), 2,60 (dd. 3 ~ 16,7.10.3 Hz, 1H), 2,92-3,11 (m, 1H), 3.30 (dd, J ~ 18,5, 3.0 Hz, 1H). 3,78-3.86 (m., 1H)< 3,97-4,05 (m, 1H). 4,11-4.18 (m< 1H), 4.,58-4,69 (m, 3H). 4,76-4.79 (m, 2H), 5.04 (s.t 2H), 6,90 (dd. J ~ 8.8, 2.4 Hz, 15 1H), 7,05 (d, J “ 2,4 Hz. 1H), 7,09 (d, J ~ 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J ~ 8,8 Hz,
1H), 7,32 (dd, J* 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7.53 (d, J ~ 1,9 Hz, 1H).
Exemplo 1.50: Preparação de ácido 2-(7-(3Xtoro-4~(1s3~ diflupropropan~2-ilóxi)benzílõxQ-2?3“di-hidro-1H-pírrolo[1í2-a]indoM-il) auético (composto 39),.
Etapa A: Preparação de 3~Cloro-4-(1(3-difluoropropan-2-lÍáxi) benzoate de metila.
Para uma solução de 1,3-<lifluoropropan-2-ol (2,57 g, 26,8 mmols) em THF (35 ml) foi adicionado 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (2,00 g.
10,7.2 mmols), seguido por trifenifesfina (7,03 g. 26,8 mmols) e DIAD (5,21
2.5 mL, 26,8 mmols), A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambien te. diluída cem EtOAc e lavada com salmoura. Os produtos orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos sobre MgSOi, filtrados, e concen trados, Q resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gei para dar o composto do titulo (3,743 g) como um dies claro. LCMS m/z ~ 265,1 (M+Hf.
Etapa B: Preparação de Ácido S-ctoro^l.ã-difororopropanX ilàxi) benmico.
Para uma solução de 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2* *
140/158 ^44:: 44 ilóxi)benz.oato de metila (2,00 g, 7,56 mmols) em dioxane (15,11 ml) foi adicionado LiOH (1.0 M aq< 22,67 mL, 22,07 mmols). A reação foi agitada a 30 eC por 1,5 h em um frasco de fundo redondo de 1 L. A reação foi resfriada â temperatura ambiente e despejada em 1 N HCl. Um precipitado foi formado 5 e filtrado por filtragem a vácuo para dar o composto do título (1,5 g) como um sólido branco. LCMS m/z ~ 250.9 [M+H]\
Etapa C; Preparação de 2-c.loru4~(clorumetíI)-1-(1,3dífiuoropropan-2ó1úxí)benzeno.
Para uma solução de ácido 3-eloro-4-(1,3-difluoropropan-210 iíòxi)benzoico (1,5 g, 5,99 mmols) a 0 *C em um frasco de fundo redondo foi adicionado borano-THF (9,88 mL de uma solução de THF a 1,0 M, 9,88 mmols) lentamente durante 5 min. A mistura foi agitada a 0 X por 30 min momento em que o banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi despojada len15 lamente em solução de NaHCOs saturado a 0 X e extraída com EtOAc (3 x 209 mL). As camadas orgânicas foram combindas, sacas sobre MgSQ*,. e filtradas por filtragem à vácuo através de um papel de fibra de vidro. G solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em toluene . (9,13 mL) e cloreto de tioníla foi adicionado (1,999 ml, 27,4 mmols). Apos 15 min. a mistura de reação foi despejada na água a 0 X e extraída para MTBE (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas a lavadas com solução NaHCCh saturado (3 x 100 ml.) (aviso! Envolve gás), secos sobre MgSO4, filtrados por filtragem a vácuo através de um papal de fibra de vidro, e o solvente foi removido sub pressão reduzida para dar o composto do titulo 25 (0,75 g). 'H RMN (400 MHz, CDCIS) ô ppm 4,51 (s, 2H), 4,604,70 (rn, 3H).
4,75-4,79 (m, 2H), 7,06 (d, J ~ 8,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J ~ 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J- 2,3 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de ácido 2-(7~(3-cloro-441 ;3~ dif1uor0propan-24lóxí)benzilóxí)~2,3-dí~hidru~1 H-pírroio[1 »2*a]indoM -li) 30 acétlcu,
A partir de 2--(7-hidróxi~2,3-di-hidFU-1H-pirrolo[1,2-a]indul-1~ iíiacetatu de fem-butila e 2--clorG-4~(clarometil)-1-{1,3-dífluorupropan-2141/158 ilóxQbenzeao, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no exemplo 1.48, Etapa B. LCMS m/z ~ 450,1 IM-rHf; SH RMN (400 MHz, CDCM δ ppm 2,27-2,36 (m, 1H). 2,67 (dd, 16,4, 8.4 Hz, 1H). 2,87-2,97 (m, 2H), 3,75 (quinteto. J ~ 7,4 Hz, 1H), 3,98-4,05 (m< 1H), 4,15 (ddd, J 9,9. 8,6, 4,1 Hz,. 1H). 4,56-4,69 (m. 3H), 4,75-4,78 (m.f 2H). 5,00 (s. 2H)< 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m. 2H), 7,14 (d, J - 8,7 Hz, 1H). 7,31 (dd, 4 8,4, 2,1 Hz. 1H), 7,51 (d, J ~ .2,1 Hz, 1H).
Exemplo UI: Preparação de ácido 2-{7~(4-metóxi''3(tFi0uorQmedl)henzH0xi)-2,3~di-hidm’1H«pirmio[1,2~a]indol~1-i0ac0tico (composto 35).
A partir de 2-(7-hidròxi-2,3-dí-hídro-1H-pirrolo(1,2-a]indol-1il) acetato de tem-butila e 4-(clorornetil)-1 -metóxi-2-(trifiuoromet?l)benzeno, o com posto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito no exemplo 148, etapa B. LCMS m/z ~ 420,1 [M-r-Hf; ?H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31-2,39 (m, 1H). 2.50 (dd, 4 ~ 16,3, 9.9 Hz, 1H), 2,75 (dd, J ~ 16,3, 4.4 Hz, 1H), 2.83-2,93 (rn, 1H). 3,59-3,67 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). 3,954,05 (m, 2H). 4,06-4.14 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,67-6,74 (m. 2H). 6,86 (d, J ~
8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J - 2,0 Hz. 1H). 7,43 (d, J « 2,0 Hz, 1H).
Exemplo 1,52r Preparação de âeldo 2-(7-(3-ciano41 metoxíbenzíIóxíj-^jS-dí-hídro-l H-pirrolo[1,2-aIindoi-t-ÍHacético (composto 33),
A partir de 2-(7-hidroxL2,3-di~hidro-1H-pírroMl2-aJindol-1-il) acetato de terc-butila e 5-(cforometil)-2-mstoxibenzonítr'ila, o composta do título foi preparado usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.16. etapa A & B. LCMS m/z - 377,4 [M+Hf; 1H RMN (400 MHz. CDCb) δ ppm 2,28-2.37 (m. 1H), 2,68 (dd. J - 16,4. 8,3 Hz, 1H), 2,87-2,98 (m. 2H), 3,733,81 {m, 1H). 3,94 (s< 3H)< 3.99-4.06 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H). 5,02 (s, 2.H).
6.13 (s, 1H). 6,85 (dd, J ~ 8,7, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J ~ 8.6 Hz. 1H)< 7,07 (d, J “ 2,3 Hz. 1H). 7.15 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7,64 (dd, ./« 8,6. 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J~2,0 Hz, 1H).
Resolução via HPLC qusrat
142/158
Coluna: Coluna fase normal ChiralPak IA, 20 mm ID x 250mm L, tamanho de partícula 5 pm
Eluente: 30% IPA/hexanos
Gradiente: Isocrátíco
Fluxo: 12 ml/min
Detector: 280 nm
Tempos de retenção. Ia enantiõmero; 9,6 min; 2° enantiõmero: 18,9 min
Exemplo 1.53: Preparação do 1” Enantiõmero da ácido 2-(S10 cloro^-IS-ciano-A-metoxibenzitòxij-S.O-di-hidro-IH-pírrolofl.Z-aJindol-l0) acético (composto 34).
.A partir do Io enantiõmero (descrito como o enantiõmero isolado e tendo o tempo de retenção de 9,6 min per as condições reportadas no exemplo 1.52) de ácido 2-(7-(3-ciano-4-metnxibenz:tôxi)-2.3-dehldra-1.Fí15 pirrclc[1,2-aprKiul-1-ll) acético, o composto do título foi preparado usando um método similar àquele descrito no exemplo 1.26. LCMS mz2 - 411,3 [Μ*ΗΓ: 'H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,32-2,41 (m, 1H), 2,61 (dd, 4~ 16,8, 10,3 Hz. 1H), 2.93-3,01 (m. 1H), 3,31 (dd, 4 ~ 16,8, 3,9 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H). 3.94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m. 1H), 5,05 (s, 2H), 6.88 20 (dd. 4 ~ 8.8, .2,4 Hz, 1H), 6,98 (d. 4 ~ 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, 4 ~ 2,4 Hz. 1H),
7,13 (d. 4 ~ 8.8 Hz, 1H), 7,64 (dd, 4 ·-· 8,6. 2,2 Hz. 1H). 7,68 (d. 4 - 2.1 Hz, 1H).
Exemplo 1.54: Preparação do 2Ô Enantiõmero de ácido 2-<9Gloro-7-(3-eíauo-4»metoxibenzilóxí)~2,3~di-hldro~1 H-pírro lo[1,2-alíndol-l 25 il) acético (composto 34).
A partir do 2ü enantiõmero (descrito como o enantiõmero isolado e tendo o tempo de retenção de 18,9 min per as condições reportadas ne exemplo 1.52) de ácido 2-(7-(3~G.iano-4-metoxi.benzilóxí)-2,3-di-hidro~1.Hpirrolo(1 ,2-apndol-l-ii) aoétíoo, o composto do titulo foi preparado usando um 30 método similar àquele descrito no exemplo 1.25. LCMS m/z ~ 411,2 [M+Hf;
'5H RMN (409 MHz. CDCl;i) δ ppm 2,32-2,41 (m. 1H), 2,61 (dd, 4 » 16.8, 18,3 Hz, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3.31 (dd. J “ 16,8, 3.9 Hz, 1H). 3.78-3,86 (m,
143/158
1H). 3.94 (s, 3H). 3,99-4.04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m. 1H), 5.05 (s, 2Hj. 6.88 (dd. J ~ 8,8, 2,4 Hz. 1H), 8,98 {d, J = 8,6 Hz, 1H). 7,03 (d. J = 2.4 Hz, 1H).
7,13 (d, J = 8,8 Hz. 1H)„ 7,64 (dd, 0 - 8.8, 2.2 Hz, 1H). 7,68 (d. J ~ 2.1 Hz. 1H)
Exemplo 2; fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF^ Ensaio para medição direta de cAíSP»
Compostos foram rastreados para agonístas do receptor de B1P1 (por exemplo, receptor humano de SI PI) usando o ensaio HTRF® para medição direta de cAMP (Gabriel et al,. Ensaio e Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) e células recombinantes CHO-K1 transfectadas de forma estável com S1P1. Células CHO-K1 foram obtidas a partir de ATCC^ (Manassas, VA: Nc de catálogo CCL-81). Um agonista do receptor de SI PI foi detectado no ensaio HTRF^ para medição direta de cAMP como um composto o qual diminuiu a concentração cAMP. O ensaio HTRF® também foi usado para determinar valores EC§r< para agunistas de receptor de S1P1.
Principio do ensaio: o kit do ensaio HTRF^ foi adquirido da Cisbío-US, Inc. (Bedford, MA; hF de catálogo 62AM4PEQ). O ensaio HTRF® suportado pelo kit é um competitivo imunoensaio entre cAMP endôgenos produzidos pelas células CHO-K1 e traçadores cAMP marcados com o corante d2, O ligante do traçador ê visualisado por um anticorpo monoclonal anti-cAMP marcado com Cryptato. O sinal específico (fofo é, transferência de energia por ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de cAMP não marcada nu padrão ou amostra.
Curva-padrão: a taxa de fluorescência (665 nm/620 nm) dos padrões (0,17 to '712 nM cAMP) incluídos no ensaio foi calculada e usada para gerar uma curva-padrão cAMP de acordo com as instruções do fabricante do kit. A taxa de fluorescência das amostras (composto de teste ou tampão do composto) foi calculada e usada para deduzir as respectivas concentrações cAMP por referência á ourva-padrão cAMP.
Preparação do ensaio: o ensaio HTRF’^ foi realizado usando um protocolo de duas etapas essencíalmente de acordo com as instruções do fabnoante do kit, em volume total de 20 pl por poço em placa no formato de
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384 poços (PrcxíPlacas; PerkínEIrner, Fremont, CA; πΰ catálogo 6008280). Para cada um dos poços experimentais foram transferidas 1500 células recombmantes CHO-K1 em 5 pL de tampão fosfato salino contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio (PBS*·; Invitrogen, Carlsbad, CA; n° catálogo 14040) suplementado com IBMX (250 pM) e rolipram (20 pM) (inibidores de fosfodiesterase: Sigrna-Aldrlch, St. Louis, MO; rf catálogo 15879 e n” de catálogo R6520, respectivamente), seguido por composto de teste em 5 uL de tampão de composto (PBS+ suplementado com 10 pL de NKH477 (derivado de focskolina solúvel em água; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD: n® de catálogo PKFNKH477-010)) ou 5 pL de tampão de composto. A plaoa foi então incubada a temperatura ambiente por 1 h. Para cada poço foi então adicionado 5 pL cAMP-d2 conjugado em tampão lise e 5 pL. Cryptato conjugado em tampão lisa de acordo com as instruções de fabricante do kit. A placa foi então Incubada ainda à temperatura ambiente por 1 hora. Após o qua a placa de ensaio foi lida.
Leitora do ensaio: feitura HTRF foi realizada usando um feitor de microplaca PHERAstar (BMG LABTECH inc.. Durham, NC) ou EnVision<D (PerkinElmer, Fremont CA).
Certas compostos da presente invenção e seus valores de atividade correspondentes estão mostrados na tabela B tabela B
j composto ECa> S1P1 (HTFW)
I 4 321 pM
6 239 pM
||||s........filllllill 11 pM
| 11 5,2 nM
1 14 5,3 nM
Certos outros compostos da invenção tinham valores de atividade variando de cerca de 11 pM a cerca de 6,3 nM neste ensaia.
Exemplo 3: Ensaio Celular/Funuional Caz+ para Agonista de Atividade no receptor S1P3.
Um composto da invenção pode ser mostrado para não ter ou
145/158 substancialmente nenhuma atividade agonista no receptor S1P3 usando no ensaio uma linhagem de célula de neuroblastoma humano a qual expressa endogenarnente S1P3 (predumínantemente), receptores S1P2 e S1P5, mas não receptores de S1P1 ou S1P4, baseado na análise mRNA (Villuílas et a/,, 5 J, Neurose/ Res., 73:215-2.26, 2003). Desses, os receptores S1P3 e S1P2 respondem a agonístas, tais como 51P, com um aumento de cálcio intracelular, Nenhum ou substancialmente nenhum aumento de cãlcio intracelular ern resposta a um composto de teste é indicative do composto de teste exibindo nenhum ou substancialmente nenhuma atividade agonista no receptor 10 S1P3. Tal ensaio pode ser realizado comercialmente, por exemplo, por Caliper LifeSciences (Hopkinton. MA).
Ensaio: as células de neuroblastoma de ser humano são lavadas e ressuspensas em tampão fisiológico As células são então carregadas com corante de medidas de cálcio intracelular. S1P è usado como um agonista 15 de referência. Após adição de 51P ou um composto de teste, fluorescência é medida a 485 nm de excitação / 525 nm emissão a cada .2 s por pelo menos 80 s. Cálcio ienóforo A23187 è então adicionado como um controle positivo interno.
Exemplo 4: Efeito de compostos em Ensaio de Diminuição de 20 Línfómtos Periféricos (PLL),
Um composto da invenção pode ser mostrado para induzir redução de linfácitos periféricos (PLL),
A, Ensaio PLL em camundongos.
Animais: camundongos machos BALB/c (Charles River Labora to25 rios, Wilmington, MA) foram alojados em quarto por gaiola e mantidos em uma instalação com umidade controlada (40 a 60%) e temperatura controlada (20 a 22.2X (68 a 72 *F)) em um ciclo de 12 horas: 12 horas luz/escuro (luzes ligadas às 6:30) oom livre acesso à comida (Harlan Teklad, Orange.
CA. Rodent Diet 8604) e água. Os camundongos foram deixadas uma se30 mana de adaptação à instalação de animais antes do teste.
Ensaio PLL: foi dado aos camundongos uma dose orai de composto 2 ou veículo de dosagem (0,5% metilcelulose) em um volume total de
146/158 mb'kg, Amostras de sangue periférico foram coletadas a 5 horas pós dose, Os camundongos foram anestesiados com isoflurano e sangue foi coletado wa punção cardíaca, Uma contagem completa de célula (CBC), incluindo contagem de linfócítos. foi obtida usando um instrumento CELL-D¥N^ 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Resultados estão apresentados na figura 11, na qual a contagem de linfócüa de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. Redução da contagem PBL pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativo do composto de teste exibindo atividade ou induzindo redução de linfócitos periféricos. Ê aparente a partir da inspeção da figura 11 que o composto 2 exibe atividade para induzir redução PBL (Imfopenia) no oamundongo.
EL Ensaio PLL em ratos.
Animais: ratos machos Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Hollister, CA) foram alojados em e mantidos em instalação com umidade (40 a 60%) e temperatura (20 a 22,2SC (66 a 72 °F)) controlada em um ciclo 12 h:12 h luz/escuro (luzes ligadas às 6:30 horas) corn livre acesso à comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e agua. Os ratos foram deixados (aproximadamente) uma semana da adaptação á instalação de animal antes do testa.
Ensaio PLL: aos ratos foi dada uma dose intra venosa de 1 mg/kg do primeiro enantiômere isolado após resolução de composto 12 por HPLC (tempo de retenção: 15 min per as condições reportadas no exempla 1.3), ou veículo de dosagem (40% hídroxipropil-ciclodextrina (HPCD)) em urn volume total de 1 ml/kg. .Amostras de sangue periférico foram coletadas a 5 horas após a dose. Sangue foi coletado via cateter interno, Uma contagem completa de células (CBC). incluindo contagem da linfócitos, foi obtida usando um Instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park. IL), Resultados estão apresentados na figura 12, na qual contagem de linfôcito de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. Redução da contagem PBL pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa do composto de teste exibindo atividade ou induzindo redução de lira tácitos periféricos. É aparente da inspeção da figura 12 que o primeiro enaa
147/158 tiomero colado apes resdução de composto 12 por HPLL· exibiu atividade pars induzir de redução de PBL (linfcpenia) nos ratos.
Do mesmo modo, foi dado aos ratos uma dose intravenosa de 1 mg/kg do segundo enaetiomern isolado apôs resolução do composto 12 por HPLC (tempo de retenção: 18 mm par as condições reportadas no exemplo 1.3), ou veiculo de dosagem (40% hidroxipropíLcicíodextnna (HPCD)) em um volume total de 1 ml/kg. Amostras de sangue periférico foram coletadas a 5 horas após a dose. O sangue foi coletado via cateter inter no. Uma contagem completa de células (CBC), Incluindo contagem de linfócito, foi obtida usando um instrumento CE1L-DYN* 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Resultados estão apresentadas na figura 13, na qual a contagem de linfócitos de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo das 5 horas. Redução na contagem de PBL. pelo composto de teste em comparação com o veiculo ê indicativa do composto de teste exibindo atividade ou induzindo redução de linfácitos periféricos. É aparente da inspeção da figura 13 que o segundo enantlômero isolado após resolução do composto 12 por HPLC exibiu atividade para induzir redução PBL (linfopenia) nos ratos.
Exemplo 5: Efeito de compostos na Encefatomieiite autoimune Experimental (EAE).
Um composto da invenção pode ser demonstrado tendo eficácia terapêutica em escíerose múltipla mostrando que tem eficácia terapêutica em encefalomiekte autoímune experimental (EAE), um modelo animal para esclerase múltipla. Em certos modelos exemplares bem estabelecidos, EAE é induzida em roedores pela injeção de peptídeo de glicoprotelna da mielina de olígodendrócítos (MOG), par injeção de proteína básica de mielína (MBP) ou por injeção de peptídeo de proteína de proteolipidio (PLP)..
A, EAE induzida em Camundongos por M0G<
Animais: fêmeas de camundongo C57BL/6 (8 a 10 semanas de idade no começo do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram alojadas em quatro por gaiola e mantidas em uma instalação de umidade controlada (40-605¾) e temperatura controlada (20 a 22,2X (68-72 T)) em um ciclo de 12 h:l2 h luz/escuro (luzes ligados às 6:30 h) com livre acesso à
148/158 comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Os camundongos foram deixados pur uma semana de habituação á instalação de animais antes do teste.
Indução de EAE: os camundongos são imunizadas suboutaneamente, 50 pl pelo flanco traseiro, com um total de 100 pg MOG25.5Sde peptídeo emuisificado 1:1 com adjuvants de Freund completo contendo 4 mg/ml. de Myoohacfam/m fuóemu/osís mortos por calor. Os carnundongas também receberam 200 ng de toxina pertussis intraperitoneaimente no dsa da imunização e 48 h mais tarde,
Pontuação clinica: os sintomas da gravidade da doença são pontuados como a seguir (em ordem crescente de gravidade): 0 ~ normal; 1 ~ cauda flácida ou fraqueza dos membros posteriores; 2 ~ cauda flácida e fraqueza muscular/ fragilidade de 2 ou mais membros; 3 ~ grave debilidade física ou paralisia de membros individuais; 4 ~ paralisia de 2 ou mais membros; 5 “ morte.
Tratamento com fârmacos: os oamundongos são medicados oralmente, sum um veiculo cu um composto de teste, uma vez por dia a partir do dia 3 até o dia 21. O voíurne da dose é de 5 mL/kg. O composto de teste é dosado a. por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. Os camundongos são pesados diariamente. Os camundongos são monitorados diariamente a partir do dia 7 em diante para sintomas de doença.. Após a última dose no dia 21, a progressão da doença é monitorada diariamente por mais 2 semanas.. Redução da severidade dos sintomas da doença pelo composto da teste em comparação com. o veículo é indicativo do composto da teste exibindo eficácia terapêutica em EAE.
B, EAR em camundongos induzida por PLP.
Animais: fêmeas de carnundongos SJL/J (8 a 10 semanas de ídade no começa do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram alojadas em quatro por gaiola e mantidas em uma instalação com unidade controlada (40-60%) e temperatura controlada (20 a 2.2,2°C (68-72 T)) em um ciclo de 12 Η.Ί2 h luz/escuro (luzes ligadas às 6:30 horas) com. livre acesso à comida (Harian-Teklad Western Res, Orange, CA, Rodent Diet
149/158
8604) e água. Os camundongos são deixados uma semana de habituação à instalação para animais antes do teste.
indução de EAE: Camundongos são imunizados subcutaneamente oom 180 pg
Peptideo PlP^ros; emuisifiaado 1:1 oom adjuvante de Freund completo contendo 4 mg/ml de Mycoàaclenum tebereofos/s de morte por calor. Camundongos também recebem 200 ng de toxina pertussis intravenosamente no dia da imunização.
Pontuação Cimíca: os sintomas de gravidade da doença são pontuados como a seguir (em ordem crescente de gravidade)'. 0 - normal; 1 ~ cauda flácida ou fraqueza dos membros posteriores; 2 ™ cauda flácida e fraqueza muscuiar/fraqueza de 2 ou mais membros; 3 ~ grave debilidade física ou paralisia de membros individuais; 4 ~ paralisia de 2 ou mais membros; 5~ morte
Tratamento com fármaco: os camundongos são medicados oraiments, com um veículo ou um composto de teste, uma vez por dia a partir do día 3 até o dia 21. O volume da dose é de 5 ml/kg. O composto de teste é dosado a, par exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 18 mg/kg ou 30 mg/kg. Os camundongos são pesados diariamente.. Gs camundongos são monitorados 20 diarramente a partir do dia 7 em diante para sintomas da doença. Após a última dose no dia 21, a progressão da doenç-a é monitorada diariamente por mais duas semanas.
C. EAE em Ratos induzida por IVIBP.
Animais: ratos de Lewis machos (325-375 g no inicio do estudo) (Harlan, San Diego, CA) são alojados em dois por gaiola e mantidas urea instalação com umidade controlada (30-70%) e temperatura controlada (202.2* C) em um ciclo 12 h:12 h tez/escuro (luzes ligadas ás 8:30 hs) com livre acesso a comida (Harlan-Tektad Western Res., Orange, CA, Rodent Diet 8604) e água. Ratos são deixados uma semana de habituação à instalação para animais antes do teste. Durante o estudo, os ratos são pesados diariamente antes da pontuação clinica às 11 h.
Indução de EAE: proteína básica de mielina (MBP; porquinho150/158 da-índia) é dissolvida em solução salina estéril a uma concentração da 1 mg/ml, e então emulslfcadu 1:1 com adjuvants de Freund completo (1 mg/mt). 50 yL dessa emulsão são administrados por injeção intrapfantar (ipl) em ambas as patas traseiras de cada rato, para um volume total injetado de 5 100 pL por rato e uma dose total de 50 yg de M8P por rato.
Pontuação Clínica: os sintomas da gravidade da doença são pontuados diariamente apôs pesagem da corpo e antes da dosagem do fármace. Os sintomas da gravidade da doença são pontuados como a seguir (em ordem crescente de gravidade); 0 ~ normal, 1 ~ fraqueza na cauda ou 10 nos membros; 2 - fraqueza dos membros e da cauda, 3 ~ grave debilidade física des membros ou paralisia de um único membro, 4 ™ perda de tonus da cauda e paralisia de 2 ou mais membros, 5 ~ morte.
Tratamento com fãrmacos: os ratos são medicados oralmente, com veículo ou um composto de teste, 1 hora antes da injeção MBP no 15 dia 0 e diariamente daí em diante, apôs pontuação clínica, durante o período de estuda. Volume de dosagem ê 5 rnl/kg. O composto de teste é dosada a, par exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. A redução dos sintomas de gravidade da doença pelo composto de teste em comparação com o veículo é indicativo do composto de teste exibindo eficácte terapêutica em 20 EAE.
Exempla 8: Efeito de compostos na Diabetes tipo 1.
Um composto da invenção pude demonstrar ter eficãcia terapêutica em diabetes tipo 1 usando um rnodeto animal para diabetes tipo 1, tal corno diabetes tipo 1 induzida em camundangos por ciciufostamida.
Animais: Medições de glicose da sangue de referência são tomadas de 9 a 10 semanas em camundongos fêmeas idosos NQD/Ltj (Jackson Laboratory. Bar Harbor, ME) para garantir que eíes sãs normuglicêmicos (glicose da sangue s 80-120 mg/dt) antes do início do experimento, A glicose do sangue é medida a partir de sangramentos da cauda usando um OneTuuch*' 30 Ultra*' metro e tiras de teste (LifeScan, Milpitas, CA).
Indução de diabetes tipo 1 por Ctelofosfamida: no dia 0 e dia
14, camundongos NOD normoglícêrnicos são injetados intraperitcnealmente
151/158 com 4 mg de mono hidrato de ciclofostemida (200 mg/kg) dissolvido em solução salina a 0.9%. Se os camundongos estão diabéticos (glicose no sangue é >250 mg/dL), não lhes é dado um dose de reforço de ciclofosfamida ao dia 14.
Tratamento com fârmacos: os camundongos são medicados oralmente, com veículo ou composto da teste, uma vez por dia a partir do dia 0 até e dia 25, Os compostos são suspensos em veículo de metil celulose 0,5% usando um sonicador para assegurar suspensão uniforme. Os oamundongos são pesados duas vezes semanalmente e são dosados de acordo 10 com o peso. O volume de dosagem é 5 mL/kg. O composto de teste é dosado a, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. A glicose no sangue é medida duas vezes semanalmente. Apòs a dosagem estar completada no dia 25, os camundongos continuam a ser monitoradas e as medições de glicose no sangue são tomadas uma vez. por semana por 3 sema15 nas. A promoção da normoglicemía pelo composto de teste em comparação com o veículo é indicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em diabetes tipo 1,
Exemplo 7: sobrevivência de aloenxerto.
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia lerapêutí20 ca em prolongar a sobrevivência de aloenxerto mostrando que ele tem eficácia terapêutica em prolongar, por exemplo, sobrevivência de um enxerto de pelo em um modelo animal,
Animaisi camundongos fêmeas BalbcÀJ (6 a 7 semanas de idade no início do estudo) (dackson Laboratory. Bar Harbor, ME) são alojados em 25 quatro por gaiola e mantidas em uma instalação com umidade controlada (40-60%) e temperatura controlada (20 a 22,2°C (68-72 T)) em um ciclo 12 h:1.2 h luz/escuro (luzes ligadas às 6:30 bs) com livre acesso à comida (Harlan Teklad, Orange. CA, Rodent Diet 8604) e água.. Fêmeas de camundongos C57BL/6 (8 a 10 semanas de idade no começo do estudo) (dackson La30 boratory, Bar Harbor, ME) são similarmente alojados em e mantidos. Os camundongos são deixados uma semana de adaptação na instalação para animais antes de testar.
Enxerto d® pele: camundongos BalbcAJ e C57BL/6 são usadas como doadores e destinatários, respectivamente, em um modelo de transplante de enxerta de pele. Os camundongos doadores BalboAI são anestesiados, e áreas com espessura total de 0,5 ern - de diâmetro de pele abdomi5 nai são removidas cirurgicamente. Enxertos de pele colhidos de camundongas Balbc/J são saturadas sobre o dorso de camundongos hospedeiras anesteslados C57BL/6. Aloenxertos saturados são cobertos com gaze e vaselina Bolster durante 7 dias. Os camundongos aloenxertados sãa divididos em oito grupos de 8 camundongos cada.
W Pontuação clinica: Aloenxertos de pele são inspecionadas e imagens digitais gravadas diariamente até à rejeição, que é definida cerno o primeiro dia em que mais de 80% do enxerto está necrosado. A análise histologies de rejeição do enxerta e realizadas em seções hemaioxilina e eosina (H & E) tingidas. Em um estudo opcional relacionado. no dia 5 pés-transplante de 15 linfõcitos isolados a partir de linfonodos periféricos e baço são cantados a caractedzados para as marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de células T) por citametda de fluxo.. Também no dia 5, os enxertos são removidos de destinatários transplantadas, cortados em pequenos fragmentos, digeridos com culagenase e sedimentados sobre Ficoll-Paque (Phar20 macia Biotech, Uppsala, Sweden) para isolar linfõcitos de infiltração de enxerto, que são contados e caracterizadas para as marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de células T) por citometria de fluxo. A .análise histolôgica da enxerta na dia 5 pode ser realizada em seções de hematoxilina e eosina (H & E) tingidas.
Tratamento por fârmaco: Os camundongus são dosados oralmente, com veicula ou composto de teste, uma vez ao dia a partir do dia de transplante até o final do, por exemplo até o 14°, 21° ou 28° dia. O volume de dosagem é de 5 mUkg, O composto de teste é dosado a, por exemplo, 1 mgfkg. 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 rng/kg, O tempo de espera de rejeição do 30 aloenxerto de pele pelo composto de teste, em comparação com veiculo, é indicativo do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em prolongar a sobrevivência do atoenxerto de pele.
153/153 example 8: Efeitos de compostos sobre Colite.
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia terapêutica em oolite usando um modelo animal para oolite. Modelos animais adequados são conhecidos na técnica (Boísmenu ef aZ, J. LeuÃoo. BfoZ, 67:267278: 2000). Um primeiro modelo animal exemplar para oolite é oolite induzida por ácido trinitrobenzenossuífônico (TNBS), o qual apresente descobertas clinicas e histopatológicas que reúnem aqueles na doença de Crohn (Neurath et a/.., d. Exp. Á-fel., 182:1281-1290, 1995; Boisrnenu et a/., J. Letetoc. BioZ., 67:267-278, 2000). Um segundo modelo animai exemplar para colite é colite induzida por sulfato de sódio dextrano (DSS), o qual apresente achados clínicos e histopatoiógicos que reúnem aqueles em colite ulcerativa (Okayasu et a/., Gasfroentero/ogy, 98:694-702, 1990; Boismenu et a/., J. Leu» koc. Bfo/., 67.267-278, 2000). Os compostos podem ser comercia Imente testados para eficácia em pelo menos colite induzida por DSS e colite induzida por TNBS, por exemplo, pelo Jackson Laboratory (Bar Harber, ME),
A. Modelo do camundongo para Calite.
Animais: Camundongos Machos BALB/c (6 semanas de idade no iniolo do estudo) (Jackson laboratory. Bar Harbor, ME) sâo alojados em quatro por gaiola e mantidos am uma instalação com umidade controlada (49-60%) e temperatura controlada (20 a 22,2°C (68-72 C!F)) em um ciclo de 12 horas:12 horas luz/escuro (tezes ligadas às 6:30 h) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange CA., Rodent Diet 8604) e água. Os camundongos são deixados uma semana de habituação à instalação para animais antes do teste.
Indução de colite por TB BS: os camundongos são pesados em relação a linhas de base de peso corporal e colocados em jejum mais tarde naquele dia começando às 18:15 um pouco antes de apagar as luzes (dia 0). O peso corporal é tomado de novo na manhã seguinte (dia 1) aproximadamente às 7539. Qs camundongos são anestesiados com ísoflurano antes da indução de colite. A colite é induzida nos camundongos por meio do injeção intracolõnioa de cerca de 150 mg / kg de TNBS em etanol a 5039 (em um volume de 150 ml.) usando uma agulha de intubação (22 g, 3.81 cm (1,5
154.Ί58 poí)> compíetamente inserida no ânus com o camundongo seguro pela cauda na posição vertical. O camundongo è seguro vertícalmente per 30 segundes adicionais para permitir a absorção completa e minimizar perdas, após o que o camundongo é retornado para a sua gaiola. Os camundongos são então alimentados, seguindo o precedente cerca de 14 horas de jejum. Daí em diante, a cada manhã, os camundongos são pesados. Em experimentos de controle os camundongos recebem etanol a 50% sozinho usando o mesmo protocolo.
Tratamento com fármacusr o tratamento com fàrmacos começa no 2Q dia. Os camundongos são medicados oralmente, com veículo ou um composto de teste, urna vez ao dia a partir do 2* dsa até a conclusão do experimento,. por exemplo, no 7°, 14* ou 21* dias. O volume de dosagem é 5 mLAg.. O composto de teste è dosado a, por exemplo, 1 mg/kg. 3 mg/kg. 10 mg/kg eu 30 mg/kg.
Pontuação Clínica: apôs a conclusão do experimento, os colons sâo extraídos e medidos.. Camundongos são sacrificados com CO2 e o cólon ê removido dos ânus até o coco. O cólon extirpado è medido em seu comprimento total, comprimento do ânus ao final da área inflamada e o comprimento da área inflamada (afetada). Após as medições, o cólon é limpo de excrementos por esguicho com solução salina e então é feito um corte aberta para limpar mais comptetamente. Q cólon é então pesado e preservado em tampão de fotmalina neutro (MBF; formalína a 10%, pH 6,7-7,0). O tecido do cólon é incorporado em parafina e processado para as seções hamaioxilina a ensina (H A E) tingidas. Os sintomas da gravidade da doença sâo pontuados histologicamente a partir das seções tingidas como a seguir: 0 - sem evidência de inflamação; 1 baixo nivel de infiltração com ieuaócito com infiltração vista em <10% de campos de alta potência e sem mudanças estruturais; 2 - infiltração com ieucócito moderada com infiltração vista em 10% a 25% de campos de alfa potência e alongamento de cripta e espessamento da parede do intestino que não se estende para além da camada mucosa! e sern uiceraçóes; 3 ~ alto nível de infiltração de leucòcíto vista em 25% a 50% de campos de alta potência e alongamento de cripta e infiltração alèrn da camada mucosal e espessa155/158 mento da parede do intestino e ulceraçães superficiais; 4 ~ grau acentuado de infiltração de íeucòcíto transmural vista em >5051; de campos de alta potência e cripta alongada e distorcida e espessamento da parede do intestino e extensas uioeraçOes, Redução dos sintomas de gravidade da doença pelo composto de 5 teste em comparação com veiculo á indicativa do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em colite.
B. Modelo de rato para Colite.
Animais: ratos Wister machos (175-200 g no início do estudo) (Charles River Laboratories. Wilmington, MA) são alojados em dois por gaío10 Ia e mantidos em uma instalação com umidade controlada (45-60%) e temperatura controlada (20 a 22,2°C (68-72 !T)) em um ciclo de 12 h:12 h elaro/escuro (luzes ligadas ás 6:30 h) com livre acesso à comida (Harlan Teklad, Orange CA.. Rodent Diet 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de adaptação à instalação animal antes do teste.
Indução de colite por TNBS: Os ratos são pesados em relação a pesos corporais de linha de base e postos em jejum mais tarde naquela dia começando ás 18:15 h um pouco antes de apagar as luzes (dia 0). Qs pesos corporais são tomados de novo na manhã seguinte (dia 1) aproximadamente ás 7:30 h. Os ratos são anestesiados com ísoflurano antes da indução de 20 oolite. A oolite é induzida nos ratos por meio de injeção intracolôrnca de cerca de 60 mg/kg TNBS em etaneí -50% (em um volume de 500 yL) usando uma agulha de intubação fabricada (cateter umbilical de 7,5 Fr e hub de 14 g) inserido 8 cm no ânus com o rato seguro pela cauda em uma posição vertical. O rato é seguro verticalmente por 30 s adicionais para permitir absor25 ção completa e minimize perdas, apôs o que o rato é retomado para sua gaiola. Os ratos são então alimentados, seguindo o precedente aproximadamente 14 h de jejum, A cada manhã daí em diante, os ratos são pesados.
Em experimentos de controle, os ratos recebem etanol a 5D% sozinho usando o mesmo protocolo.
Tratamento com farmacos: a tratamento com fámiaco começa no
2Çí dia. Os ratos são medicados oralmente, com veículo ou composto de teste, urras vez por dia a partir do dsa 2 até a conclusão do experimento, por exemplo, '156/158 no 7a, IA'5’ ou 21'3 dia. O volume de dosagem ê 5 mUkg. O composto de teste é dosado a, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Pontuação Clinica: após a conclusão do experimento, es cólons são extraídos e medidos. Qs ratos são sacrificados com CO? e o cólon é re5 movido do ânus até o ceoo. O cólon extirpado é medido em seu comprimento total, comprimento do ânus ao final da área inflamada e o comprimento da ãrea inflamada (afetada). Após as medições, o cólon é limpo de excrementos por esguicho corn solução salina e então é feito um corte aberto para limpar mais completamente. O cólon é, então, pesado e preservado em tampão de 10 formaline neutro (NBF; formalins a 10%, pH 8,7-7,0). O tecido do cólon é incorporado em parafina e processado para as seções hematoxílina e eosins (H & E) tingidas. Os sintomas da gravidade da doença são pontuados hístologicamente a partir das seções tingidas como a seguir: 0 ~ sem evidência de inflamação; 1 ~ baixa nível de infiltração com leucócito corn infiltração vista em 15 <10% de campus de alta potência e sem mudanças estruturais: 2 -· infiltração com leucácito moderada com infiltração vista em 10% a 25% de campos da alia potência e alongamento de cripta e espessamento da parede do intestino que não se estende para além da camada mucosal e sem uiceraçõe; 3 ~ alto nível de infiltração de leucócito vista em 25% a 50% de campos de alta potência 20 e alongamento de cripta e infiltração além da camada mucosal e espessamento da parede do intestino e ulcerações superficiais; 4 ~ grau acentuado de infiltração de leucódto transmural vista em >50% de campos de alta potência e cripta alongada e distorcida e espessamento da parede do intestino e extensas ulcerações. Redução das sintomas de gravidade da doença pelo composto de teste 25 em comparação com veiculo ê indicative do composto de teste exibindo eficácia terapêutica em colite.
exemplo 9: Efeitos de compostos em Telemetria Cardíaca em Ratos.
Animais: ratos Sprague-Dawley machos (250-308 g na época da 30 cirurgia) são implantados por Charles River Laboratories (Wilmington, MA) corn dispositivos de transmissão cardíaca (Data Sciences PhysioTel C50PXT) no espaço peritoneal, com um cateterde sensoríamento reduzido inse157/158 rido na sorta descendente. Os ratos são deixados pelo menos urna semana para recuperar Os ratos são alojados em gaiolas individuais e mantidos em uma instalação com umidade controlada (30-707¾) e temperatura controlada (20-22° C) em um ciclo de 12 horas; 12 horas claro/escuro (luzes ligadas às 5 7:00 h) com livre acesso à comida (Harlan-Teklad, Orange, CA. Rodent Diet 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de adaptação à instalação para animais antes do teste.
frtodiçãa de parâmetros cardíovasculares: os dispositivos de transmissão implantados transmitem contínuas medições de pressão (sistolios, 10 díastõiíca, arterial média.. pulso), frequência cardíaca, temperatura da carpa, e atividade motora em animais conscientes se movimentando livremente. Estes dados são transmitidos via radiofrequência para um computador que armazena os dados em uma média de 1 min usando software DataSdences ART. A gravação da tetemetria acontece ao longo de um período de 21 horas, a partir de 15 meio-dia, e continuando até 09:00 do dia seguinte, Um máximo de oito ratos é testado de cada vez, e os mesmos oito ratos são utilizadas para todos os grupos de tratamento em um projeto dentro do mesmo indivíduo.
Tratamento com fármacos: os ratos são injetados oraímente com veiculo ou composto ã 13:00 h. Um estudo completo (veiculo ·* 3 do20 ses) requer quatro sessões separadas de testes, as quais ocorrem nas segundas-terças e quintas-sexrtas-feiras. Durante cada uma das sessões de teste, os oito ratos são divididos em quarto grupos de tratamento tais que cada grupo compreende N ~ 2 para quaisquer sessões dadas. Os ratos são retestados em sessões de teste subsequentes em um desenho cruzado tal 25 que ao final das quatro sessões, todos os animais recebem todos os tratamentos em uma ordem pseudoaleatoria, e cada grupo compreende N ~ 8.
Ensaio de bradicardia exemplar: está expressamente contemplado que os raios podem ser usadas para mostrar que um composto da invenção não tem nenhuma ou quase nenhuma atividade para bradicardia. A 30 titulo de ilustração e não limitação, os ratos são administrados com veículo ou um composto de teste e a frequência cardíaca ê então medrda durante um período de 120 minutos.. Nenhuma ou quase nenhuma redução de fre
158/158 quêncsa cardíaca em resposta ao composto de teste em comparação oom veículo é Indicativa do composto de teste exibindo nenhuma ou quase nenhuma atividade para bradioardía.
Exemplo 10: Efeito dos compostos na Artrite.
Ratos Lewis fêmeas foram usadas neste estuda. Animais aclimatados foram anestesiados com isoflurano e dada a primeira injeção de colágeno (dia 0). No dia 5, eles foram anestesiados de novo para uma segunda injeção de colágeno. O colágeno foi preparado fazendo uma solução de 4 mg/mL em 0,01 N de ácido acêtico. iguais volumes de colágeno e adjuvants incompleto de Freund foram emulsifcados misturando á mão até que uma gota desse material manteve sua forma quando colocado em água. Qada animal recebeu 300 pl de uma mistura a cada vez, distribuídos por 3 locais subcutâneos nas castas.
Tratamento (p.o., g.d., 5 mL/kg de volume de dosagem} começou no dia 0 e continuou até o dia 16 com veículo ou compostos dados em intervalos de .24 horas. Os ratos foram pesados nos dias 0, 3, 6 e 9 ate 17 e medições de calibre nas tornozelos tomadas nus dias 9 até 17.
O segundo enantíômero isolado após resolução de composto 12 por HPLC (tempo de retenção: 18 min por condições reportadas no exemplo 1 3), foi dosado a 0,3, 1 e 3 mg/kg. A partir da inspeção da figura 14 é evidente que o segundo enantiômero isolado após resolução de composto 12 por HPLC exibiu atividade para reduzir o diâmetro médio do tornozelo nos ratos. A redução no diâmetro médio do tornozelo nos animais tratados comparados ao veículo apenas animais tratadas é uma indicação que o composto 12 exiba eficácia terapêutica em ensaio de artrite induzida por colágeno.
Aqueles versados na técnica vão reconhecer que várias modificações, adições, variações e substituições aos exemplos ilustrativos aqui contidos podem ser feitas sem se afastar do espírito de invenção a de, portanto, são considerados no âmbito da invenção. Todos os documentos acima mencionados. incluindo, mas não limitado a, publicações impressas e provisórias e pedidos regulares de patente, estão aqui incorporados por referência em sua totalidade.

Claims (38)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I), ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis
    Figure BRPI0917923A2_C0001
    em que m é 1 ou 2;
    n é 1 ou 2;
    I é N ou CR1;
    Z é N ou CR4;
    W é N ou CR5;
    Ra é H ou Ci-C6 alquila;
    R1, R2, R3, e R4 são cada independentemente selecionado a partir do grupo compreendendo H, C-i-Ce alcóxi, C-i-Cg alquila, C-i-Ce alquilamino, Ci-C6 alquilsulfonila, C-i-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcóxi, C3-C7 cicloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, Ci-C6 haloalquila, halogênio, heteroarila, e heterociclila, em que a dita C-i-Cs alquila e Ci-Ce alcóxi são cada opcionalmente substituídas com um grupo C3-C7 cicloalquila; e
    R5 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquilsulfonila, ciano, C3-C7 cicloalquila, CrC6 haloalquila, halogênio, heteroarila, e heterociclila
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que n é 1.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    3, caracterizado pelo fato de que Ra é H.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    4, caracterizado pelo fato de que I é CR1.
    2/9
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-C6 alcóxi, ciano, Ci-C6 haloalcóxi, Ci-C6 haloalquila, Ci-C6 haloalquila, e halogênio.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, cloro, ciano, etóxi, trifluorometóxi, e trifluorometila.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquila, Ci-C6 aiquiisulfoniia, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcóxi, C3-C7 cicloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, e halogênio, em que a dita Ci-C6 alquila e Ci-C6 alcóxi são cada opcionalmente substituídos com um grupo C3-C7 cicloalquila.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, cloro, carboxamida, ciano, ciclo-hexila, ciclo-hexilmetila, ciclopentilóxi, ciclopentila, ciclopropilmetóxi, 1,3-difluoropropan-2-ilóxi, etóxi, fluorometóxi, isobutila, isopropóxi, metóxi, e metilsulfonila.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Z é CR4.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, ciano, C-i-Cg haloalquila, e Ci-Cg haloalcóxi.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 e H ou ciano.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que W é CR5.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-C6 alquila, Ci-C6 aiquiisulfoniia, C3-C7 cicloalquila, halogênio, e heteroari-
    3/9 la.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, bromo, cloro, ciclobutila, ciclopropil, flúor, iodo, e metila.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Im) ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
    Figure BRPI0917923A2_C0002
    em que:
    R2 é selecionado a partir do grupo compreendendo ciano, Ci-Cs haloalcóxi, e Ci-Cg haloalquila;
    R3 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquila, e C3-C7 cicloalquila; e
    R5 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, Ci-Cg alquila, C3-C7 cicloalquila, e halogênio.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Im) ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
    Figure BRPI0917923A2_C0003
    em que:
    R2 é selecionado a partir do grupo compreendendo ciano, trifluorometóxi, e trifluorometila;
    R3 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, ciclo-hexila, ciclopentil, isobutila, e isopropóxi; e
    R5 é selecionado a partir do grupo compreendendo H, bromo, cloro, ciclobutila, ciclopropil, fluoro, iodo, e metila.
    4/9
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2,3-diidro1/-/-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-diidro-1/7-pirrolo [1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 /7-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1H-pirrolo [1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-fluoro-2,3diidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-diidro-1 /7-pirrolo[1,2a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 /7-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-diidro-1/7pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-ciclopropil-2,3diidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3-diidro1/-/-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/7pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclo-hexilbenziloxi)-2,3-diidro-1 /-/-pirrolo[ 1,2a] indol-1-il) acético; e ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/-/benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il) acético.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo
    5/9 fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis:
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-etil-2,3-diidro1/7-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-(piridin-2-il)-
    2.3- diidro-1/7-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/-/pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1f-/pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/7pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 /-/-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-(ciclo-hexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro1 H-pirrolo[1,2-a]indoI-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloxi)-2,3-diidro-1 /-/-pi rrolo[1,2a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1í/-pirrolo[1,2a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-(1 H-pirazol-1-il)benziloxi)-2,3-diidro-1/-/-pirrolo[1,2a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro1/7-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-diidro-1/-/pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/-/pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 /7-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-
    2.3- diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    6/9 ácido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/-/pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3diidro-1 /7-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-diidro-1/7-pirrolo[1,2-a] indol-1-il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-diidro-1H-pirrolo [1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-diidro-1/7-pirrolo [1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2,3diidro-1 /-/-pirrolo[ 1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-diidro-1 H-pirrolo[1,2a] indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(7-(3,4-dietoxibenziloxi)-2,3-diidro-1/7-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3diidro-1 /-/-pirrolo[ 1,2-a]indoI-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-
    2,3-diidro-1/-/-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-diidro-1Hpirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-diidro1H-pirrolo[1,2-a]indol-1-il) acético;
    ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3diidro-1 /-/-pirrolo[1,2-a]indol-1 -il) acético;
    ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenziioxi)-6,7,8,9tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético;
    ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético;
    ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético;
    7/9 ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol9-il) acético;
    ácido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético; e ácido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (/?)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-
    2.3- diidro-1/-/-pirrolo[1,2-a]indol-1-ii) acético, ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-
    2.3- diidro-1/-/-pirroio[1,2-a]indol-1-il) acético, ou seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
  23. 23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado a um receptor de S1P1.
  25. 25. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado a um receptor de S1P1 selecionado a partir do grupo compreendendo psoríase, artrite reumatóide, Doença de Chrohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerose, isquemia e reperfusão do miocárdio, e acne.
  26. 26. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
    8/9
  27. 27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
  28. 28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um doença ou distúrbio inflamatório.
  29. 29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratament de uma infecção ou doença microbiana ou viral.
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para o tratamento de um corpo humano ou animal por terapia.
  31. 31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de um distúrbio associado a um receptor S1P1.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de um distúrbio associado a um receptor S1P1, selecionado a partir do grupo compreendendo psoríase, artrite reumatóide, Doença de Chrohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomeruloesclerose, isquemia e reperfusão do miocárdio, e acne.
  33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
  35. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de doença ou distúrbio inflamatório.
  36. 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
    9/9
    22, caracterizado pelo fato de ser usado em um método para tratamento de uma infecção ou doença microbiana ou viral.
  37. 37. Processo para preparar uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto, como definido em qualquer
    5 uma das reivindicações 1 a 22, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  38. 38. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto, processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no presente pedido de patente.
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