JP2011510061A

JP2011510061A - ３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用

Info

Publication number: JP2011510061A
Application number: JP2010543609A
Authority: JP
Inventors: アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ; イワシェンコ，アレクサンドル・バシリエビッチ; サブチュク，ニコライ・フィリッポビッチ
Original assignee: リミテッド・ライアビリティ・カンパニー“イノヴェイティヴ・ファーマ”
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2011-03-31
Anticipated expiration: 2029-01-23
Also published as: EP2248815B1; KR20100137428A; RU2369600C1; US8552005B2; RU2008102154A; UA100137C2; EP2248815A2; DK2248815T3; WO2009093206A2; EP2248815A4; JP5690594B2; EA017817B1; CA2749742C; UA102087C2; KR101526930B1; UA100138C2; WO2009093206A3; CA2749742A1; US20100331347A1; UA101643C2

Abstract

本発明は、一般式１の新規な３−スルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンに、又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物、セロトニン５−ＨＴ_６受容体の新規なアンタゴニスト、新規な医薬物質、医薬組成物、医薬製剤、及び製造のための方法、並びにその病変形成がセロトニン５−ＨＴ_６受容体の活性化の障害によって起こされるＣＮＳの病理学的状態及び疾病を治療又は予防するためのその使用に関する。一般式１の化合物において：Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に水素原子、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はフェニルを表し；Ｒ^４は、水素原子、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、置換されたヒドロキシル基又は置換されたスルホニル基を表す。

Description

本発明は、新規な３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、新規な５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト、薬物物質、医薬組成物、医薬、これらの調製の方法及び使用に関する。更に具体的には、本発明は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニスト−置換された３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、薬物物質、及び前記化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病、特に認知及び神経変性疾患の治療及び予防の方法に関する。新規な薬物物質の薬理学的作用の根源は、ＣＮＳの疾病、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病、統合失調症、他の神経変性疾患、認知障害及び肥満症の治療において重要な役割を演じるセロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用するその能力である。

ＣＮＳの疾病、特に統合失調症、ＡＤ及び他の神経変性疾患並びに認知障害の治療のためのセロトニン５−ＨＴ_６受容体の選択的アンタゴニストの有用性は、臨床診療において決定的に証明され、そして将来の医学において非常に見込みがある（ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）と考えられる［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）に、そして主として訓練及び記憶に関係する脳の部分に排他的に局在化している［Ｇｅ’ｒａｒｄＣ．，ＭａｒｔｒｅｓＭ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅＫ．，ＭｉｑｕｅｌＭ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，ＬａｎｆｕｍｅｙＬ．，ＤｏｕｃｅｔＥ．，ＨａｍｏｎＭ．，ＥｌＭｅｓｔｉｋａｗｙＳ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅｍａｔｅｒｉａｌｉｎｔｈｅｒａｔｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９］。一方、５−ＨＴ_６受容体が、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性を含む神経媒介物質系の全ての修飾物質であることが示されている［ＤａｗｓｏｎＬ．Ａ．，ＮｇｕｙｅｎＨ．Ｑ．，ＬｉＰ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。これらの系の正常な認知過程における基本的な役割、及び神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常な、及び“病的な”記憶の形成における５−ＨＴ_６受容体の排他的役割は明白となる。

５−ＨＴ_６受容体の遮断が、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定のかなりな向上に導くことが、多くの今日の刊行物に示された［ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．ＲｉｅｍｅｒＣ．，ＢｏｒｒｏｎｉＥ．，Ｌｅｖｅｔ−ＴｒａｆｉｔＢ．，ＭａｒｔｉｎＪ．Ｒ．，ＰｏｌｉＳ．，ＰｏｒｔｅｒＲ．Ｈ．，ＢｏｓＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．ＫｉｎｇＭ．Ｖ．，ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．，ＴｏｐｈａｍＩ．Ａ．，ＳｌｅｉｇｈｔＡ．Ｊ．，ＭａｒｓｄｅｎＣ．Ａ．，ＦｏｎｅＫ．Ｃ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎａｎｅｆｆｅｃｔｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００４；４７：１９５−２０４］。５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの作用下で行われたモリソン水迷路実験における老齢のラットにおける認知機能のかなりな向上も更に証明された［ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ_６受容体機能、及びそのアンタゴニストの可能な薬理作用団的特質に関する更に正確な概念の更に完全な理解が達成された［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、非常に擬似的な選択的リガンド（“分子ツール”）の調製を、そしてその後の臨床候補をもたらした。現在、多くの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが、ＡＤ、ハンチントン病、統合失調症（抗神経病剤）並びに他の神経変性及び認知疾患の治療のための潜在的成分として臨床治験の各種の相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。

５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストのもう一つの魅力的な特性は、過体重の低下及び肥満症の治療のための本質的に新規な療法のその基本の調製に導くことができる食欲を抑制するその能力である［ＶｉｃｋｅｒＳ．Ｐ．，ＤｏｕｒｉｓｈＣ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８］。この効果は、多くの研究において確認され［ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．ＤａｖｉｅｓＳ．Ｌ．Ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＤｒｕｇＦｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５］、その機構は、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストによるγ−アミノ酪酸シグナル伝達の抑制、及び最終的に食料の要求の低下をもたらすα−メラニン細胞刺激ホルモン放出の増加に基づく［ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．５−ＨＴ_６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＣＮＳＮｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９］。現在二つの５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが、肥満症の治療のための薬物候補として臨床治験の第１相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。

この文脈において、新しい選択的なそして有効なセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの探求は、多くの神経性及び神経変性疾患並びに認知障害の治療のための新規な薬物物質の開発に対する本来のそして有望な方法であるように見受けられる。

科学的文献において各種の生物学的に活性なアリールスルホニル置換アザ複素環、特にセロトニン受容体リガンドを記載した多くの刊行物が存在する。例えば、以下の一般式Ａ１の置換された１−（２−アミノエチル）−４−（アリールスルホニル）ピラゾールは、セロトニンＲ−ＨＴ_２ｃ受容体リガンドとして［ＷＯ２００３０５７６７４Ａ１］、そして以下の置換された７−アミノ−３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＡ２：

［Ａ１：Ａｒ＝アルキル、アリール；Ｒ^１及びＲ^２＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ；Ｒ^３及びＲ^４＝Ｈ、アルキル、アリールである。
Ａ２：Ａｒ＝アリール、ヘテロシクリル；Ｒ^１＝Ｈ、アルキル、アルキルチオ；Ｒ^２＝Ｈ、アルキル、ハロゲン；Ｒ^３＝Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル；Ｒ^４及びＲ^５＝Ｈ；ＮＲ^４Ｒ^５＝ピペラジニルである；］
は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストとして［ЕР９４１９９４А１，１９９９］記載されている。

国際特許出願公開ＷＯ２００３／０５７６７４Ａ１欧州特許ЕР第９４１９９４А１号、１９９９

ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｇｅ’ｒａｒｄＣ．，ＭａｒｔｒｅｓＭ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅＫ．，ＭｉｑｕｅｌＭ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，ＬａｎｆｕｍｅｙＬ．，ＤｏｕｃｅｔＥ．，ＨａｍｏｎＭ．，ＥｌＭｅｓｔｉｋａｗｙＳ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅｍａｔｅｒｉａｌｉｎｔｈｅｒａｔｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９．ＤａｗｓｏｎＬ．Ａ．，ＮｇｕｙｅｎＨ．Ｑ．，ＬｉＰ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｅｎｈａｎｃｅｓｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８．ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．ＲｉｅｍｅｒＣ．，ＢｏｒｒｏｎｉＥ．，Ｌｅｖｅｔ−ＴｒａｆｉｔＢ．，ＭａｒｔｉｎＪ．Ｒ．，ＰｏｌｉＳ．，ＰｏｒｔｅｒＲ．Ｈ．，ＢｏｓＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｔｈｅｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．ＫｉｎｇＭ．Ｖ．，ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．，ＴｏｐｈａｍＩ．Ａ．，ＳｌｅｉｇｈｔＡ．Ｊ．，ＭａｒｓｄｅｎＣ．Ａ．，ＦｏｎｅＫ．Ｃ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎａｎｅｆｆｅｃｔｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００４；４７：１９５−２０４．ＦｏｌｅｙＡ．Ｇ．，ＭｕｒｐｈｙＫ．Ｊ．，ＨｉｒｓｔＷ．Ｄ．，ＧａｌｌａｇｈｅｒＨ．Ｃ．，ＨａｇａｎＪ．Ｊ．，ＵｐｔｏｎＮ．，ＷａｌｓｈＦ．Ｓ．，ＲｅｇａｎＣ．Ｍ．Ｔｈｅ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ−２７１０４６ｒｅｖｅｒｓｅｓｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅｔａｓｋａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｓｐａｔｉａｌｔａｓｋｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎａｇｅｄｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ．ＶｉｃｋｅｒＳ．Ｐ．，ＤｏｕｒｉｓｈＣ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８．ＨｏｌｅｎｚＪ．，ＰａｕｗｅｌｓＰ．Ｊ．，ＤｉａｚＪ．Ｌ．，ＭｅｒｃｅＲ．，ＣｏｄｏｎｙＸ．，ＢｕｓｃｈｍａｎｎＨ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏ５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｎｈａｎｃｅｒｓａｎｄａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．ＤａｖｉｅｓＳ．Ｌ．Ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＤｒｕｇＦｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５．ＷｏｏｌｌｅｙＭ．Ｌ．５−ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＣＮＳＮｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９。

新規な非常に有効な神経保護性医薬を解明するために、本発明の著者等は、置換された３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの分野において幅広い研究を行い、その結果として、５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストである新規な薬物物質を見出した。

本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アゴニスト”は、規定された種類の受容体と結合し、その特異的シグナル伝達を活発に促進し、そしてこれによって細胞の生物学的回答を起こすリガンドを意味する。

“アザ複素環”は、少なくとも一つの窒素原子を持つ芳香族或いは非芳香族の単環又は多環系を意味する。アザ複素環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。

“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖基を意味する。分枝は、一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を持つアルキル鎖を意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、縮合（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル或いはＲ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮ−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｓ）−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＳＯ_２−を含む同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここで、Ｒ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａは、互いに独立に、その意味が本節で定義される“アミノ基”置換基、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＲ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｒ_ｋ ^ａ及びＲ_ｋ＋１ ^ａを経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮ−、Ｒ_ｋ ^ａＲ_ｋ＋１ ^ａＮＣ（＝Ｏ）−、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリルである。

“アルキルオキシアルキル”は、アルキル基が互いに独立であり、そして本節で定義される、アルキル−Ｏ−アルキルを意味する。好ましいアルキルオキシアルキル基は、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシプロピル及びイソ−プロピルオキシエチルである。

“アルキルチオ又はアルキルスルファニル”は、アルキル基が本節で定義されるアルキル−Ｓ−基を意味する。
“アルコキシ”は、アルキルが本節で定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びｎ−ブトキシである。

“アンタゴニスト”は、規定された受容体と結合して、活性な細胞の反応を起こさないリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体間の結合を防止し、そしてそれによって特異的受容体のシグナル伝達を遮断する。

“アリール”は、６−１４個の炭素原子、主として６から１０個までのＣ原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル又は置換されたナフチルは、アリール基の典型である。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と縮合することができる。

“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＳＯ_２−基を意味する。
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先傾向は、フッ素、塩素及び臭素にある。

“ヘテロアリール”は、５−１４個の、好ましくは５から１０個までの炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味し、ここにおいて、一つ又はそれより多い炭化水素は、一つ若しくはそれより多いＮ、Ｓ或いはＯのような異種原子によって置換されている。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。ヘテロアリール環のＮ原子は、Ｎ−オキシドに酸化されることができる。ヘテロアリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等は、ヘテロアリールラジカルの典型である。

“ヘテロシクリル”は、３−１０個の炭素原子、好ましくは５から６個までの炭素原子を持つ芳香族の或いは非芳香族の飽和の単環又は多環系を意味し、ここにおいて、一つ又はそれより多い炭素原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのような異種原子によって置換されている。“ヘテロシクリル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。複素環断片のＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されいていることができる。ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクリルの例である。

“水和物”は、化合物又はその塩の水との化学量論的或いは非化学量論的組成物を意味する。
“ヒドロキシアルキル”は、アルキルが本節で定義されるＨＯ−アルキル−基を意味する。

“置換基”は、骨格（断片）に接続している化学ラジカル、例えばその意味が本節において定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。

“薬物物質”は、薬理学的活性を示す合成又は他の起源（生物工学、野菜、動物、微生物等）の生理学的に活性な化合物を意味し、そして医薬の製造及び調製において使用される医薬組成物の活性成分である。

“医薬”−は、ヒト及び動物における生理学的機能の修復、改良又は改変、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する、錠剤、カプセル、注射、軟膏の形態及び他の既製の形態の医薬品中の医薬組成物を表す化合物又は化合物の混合物である。

“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用し、この相互作用を特異的なシグナルに転換することが可能な化学化合物（低分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）を表す。

“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。
“治療キット”は、異なった機構の薬理学的作用を持ち、そして疾病の病変形成の一部を担う異なった生体標的を目標にする、同時に投与される二つ又はそれより多い薬物物質の組合せである。

“医薬組成物”は、少なくとも一つの一般式１の化合物、並びにその選択及び適した比率がその特質並びに投与の方法及び投与量に依存する、医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分散及び感作剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び持続放出調節剤のような放出剤からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味する。適した懸濁剤の例は；エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化（ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカントゴム、そして更にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に：糖、塩化ナトリウム、及び同様な化合物のような等張剤を含有することができる。組成物の持続性効果は、活性成分の吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び放出剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然油（オリーブ油のような）、並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は：ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は、デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は；ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための、単独の又はもう一つの活性化合物との組合せの医薬組成物は、標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的担体との混合物でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液、例えば治療キットのような経口用形態；舌下及び頬側経由投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態、並びに直腸投与形態を含む。

“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される酸及び塩基の、比較的非毒性の有機及び無機塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中でｉｎｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは、それ自体として調製することができる。特に、塩基の塩は、本発明において開示される精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩（ｖａｌｅｒｉａｔｅｓ）、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特性の詳細な説明は：ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩は、精製された酸の、特異的に適した塩基との反応によって調製することができ；更に、金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり；ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。それらから金属塩を調製することができる適した無機塩基は：水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸塩の調製のために適した有機塩基は、安定な塩を製造し、そして医薬の目的において使用するために適した（特に、これらは低い毒性を有しなければならない）その塩基性が十分に足りているアミン及びアミノ酸である。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。一方、塩は、コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等のような幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。

本発明の対象は、以下の一般式１：

［式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、置換されたヒドロキシ基又は置換されたスルファニル基である；］
の新規な置換された３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である。

好ましい化合物は、以下の一般式１．１：

［式中：
Ｒ^４は、上記で定義したとおりであり；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ基、置換されたアミノ基又はハロゲンから選択される一つ又はそれより多い所望により同一であってもよい置換基を表す；］
の置換された５，７−ジメチル−３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である。

好ましい化合物は、以下の式：

の５，７−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１）、５，７−ジメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（２）、５，７−ジメチル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（３）、５，７−ジメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（４）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（５）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（６）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（７）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（８）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（９）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１０）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１１）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１２）又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である。

本発明の対象は、一般式１、１．１の置換された３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び式１．１（１）−１．１（１２）の化合物の調製のための、一般式２の３−アミノ−４−アリールスルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、一般式３の対応するβ−ジカルボニル化合物との、以下のスキーム：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、全て上記で定義したとおりである；］
による相互作用、及びその後の反応生成物（Ａ、Ｂ）の単離又は分離による方法である。

ジケトン３が対称的な化合物である場合（Ｒ^１＝Ｒ^３）、反応の一つの生成物Ａ＝Ｂのみを得ることができた。使用されるジケトンが非対称Ｒ^１≠Ｒ^３である場合、二つの異性体的３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＡ及びＢの混合物が通常形成され、これらは、再結晶化又は分離用クロマトグラフィーによって分離することができた。

本発明の対象は、更に一般式１、１．１の化合物であるセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストでもある。
本発明の対象は、少なくとも一つの一般式１、１．１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニスト、又は式１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の化合物である医薬組成物及び医薬のための薬物物質である。

本発明の対象は、少なくとも一つの一般式１、１．１の３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、又は式１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の化合物である医薬組成物及び医薬のための薬物物質である。

本発明の対象は、医薬的に有効な量の少なくとも一つの一般式１、１．１の３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、又は式１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の化合物である新規な薬物物質を含んでなる、ヒト及び温血動物におけるＣＮＳの各種の症状及び疾病の予防及び治療のための医薬組成物である。

医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、薬剤学の分野において適用される希釈剤、補助剤及び／又は担体を意味する。本発明によれば、一般式１の薬物物質と一緒の医薬組成物は、他の活性成分を、これらがアレルギー反応のような好ましくない影響を与えないことを条件として含むことができる。

必要な場合、本発明によれば、医薬組成物は、前記の組成物を慣用的な医薬的担体と混合することによって調製した各種の形態、例えば経口用形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射のための形態（注射のための溶液又は懸濁液、又は使用前に注射用水の添加のみを必要とする注射用乾燥粉末のような）；局所形態（軟膏又は溶液のような）で臨床診療に使用することができる。

本発明によれば、医薬組成物中で使用される担体は、通常使用される形態の調製のための薬剤学の分野において使用される担体を表す。結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、無色剤、味覚芳香剤が経口形態のために使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤が注射用形態で使用され；基剤物質、希釈剤、潤滑剤、防腐剤が、局所形態で使用される。

本発明の対象は、更に少なくとも一つの一般式１、１．１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニスト、又は式１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の化合物である薬物物質を、不活性充填剤及び／又は溶媒と混合することによる、医薬組成物の調製のための方法でもある。

本発明の対象は、更にその病変形成がセロトニン５−ＨＴ_６受容体の活性化の障害に関係する病理学的状態及びＣＮＳ疾病の治療及び予防を意図する、少なくとも一つの一般式１、１．１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニスト、又は式１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の化合物である薬物物質、或いはこの薬物物質を含む医薬組成物を含んでなる医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬でもある。

本発明によれば、好ましい医薬は、ＡＤ及びハンチントン病の治療及び予防のための医薬である。
本発明によれば、好ましい医薬は、精神障害及び統合失調症の治療及び予防のための医薬である。

本発明によれば、好ましい医薬は、肥満症の治療及び予防のための医薬である。
本発明の対象は、その病変形成がヒト及び動物におけるセロトニン５−ＴＨ_６受容体に関係する各種の疾病の予防及び治療のための、一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含んでなる新規な医薬を含む治療キットである。

本発明によれば、好ましい治療キットは、ヒト及び動物における神経性疾患、神経変性及び認知障害の予防及び治療のための、一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含んでなる新規な医薬を含む治療キットである。

本発明によれば、好ましい治療キットは、ＡＤ、ハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための、一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含んでなる新規な医薬を含む治療キットである。

ヒト及び動物におけるその病変形成がセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病、特に動物及びヒトの神経障害、神経変性及び認知障害、ＡＤ、ハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための治療キットは、本発明中で開示される薬物物質と共に：非ステロイド系抗炎症剤（Ｏｒｔｈｏｐｈｅｎｅ、インドメタシン、イブプロフェン等）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、アミリジン、Ｆｉｚｏｓｔｉｇｍｉｎｅ、アリセプト、フェンセリン等）；エストロゲン（例えば、エストラジオール）；ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）；向知性剤（例えば、ピラセタム（Ｐｙｒａｃｅｔａｍ）、フェニブト等）；ＡＭＰＡ受容体修飾物質（例えば、Ａｍｐａｌｅｘ）；カンナビノイド受容体ＣＢ−１のアンタゴニスト（例えば、リモナバン）；モノアミノオキシダーゼ阻害剤ＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ（例えば、ラサギリン）；抗アミロイド形成剤（例えば、Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ）；β−アミロイド神経毒性低下化合物（例えば、インドール−３−プロピオン酸）；γ−及び／又はβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ１−ムスカリン受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）；金属キレート（ｈｅｌａｔｅｓ）（例えば、クリオキノール）；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＧＰ−３６７４２）；モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブ）；抗酸化剤；神経栄養剤（例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｉｓｉｎｅ）；抗鬱剤（例えば、イミプラミン、セルトラリン等）等のような他の活性成分を含むことができる。

本発明によれば、好ましい治療キットは、過体重低下及び肥満症治療のための治療キットである。過体重低下及び肥満症治療のための治療キットは、本発明において開示される薬物物質と共に：食欲低下剤（例えば、Ｆｅｐｒａｎｏｎ、Ｄｅｓｏｐｉｍｏｎ、Ｍａｓｉｎｄｏｌｅ）、ホルモン剤（例えば、Ｔｉｒｅｏｉｄｉｎｅ）、フィブラートのような抗高脂血症手段（例えば、フェノフィブラート）、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びプロブコール）、そして更に血糖降下剤（スルホニル尿素−例えば、ブタミド、グリベンクラミド；ビグアニド−例えば、ブホルミン、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈｉｎｅ）及びカンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト（リモナバン）、ノルエピネフリン及びセロトニン再取込みの阻害剤（シブトラミン）、脂肪酸合成の発酵の阻害剤（オルリスタット）等のような幾つかの他の作用の機構を持つ薬物のような他の活性成分を、抗酸化剤、食品添加物等と共に含むことができる。

本発明の対象は、更にヒト又は動物におけるその病変形成がセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病、特に神経性疾患、神経変性及び認知障害の、一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含んでなる新規な医薬又は新規な治療キットの前記動物への導入による予防及び治療のための方法でもある。

医薬は、経口的に又は非経口的に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所的に）導入することができる。一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含んでなる医薬組成物又は医薬の臨床投与量は：活性成分の患者の器官内の治療効率及び生体到達性、その交換及び器官からの除去の速度、並びに年齢、性別、及び患者の兆候の重篤度によって修正することができる。従って、成人のための一日の摂取量は、通常１０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇである。従って、上記の有効な投与量は、本発明の医薬を調製する場合に、医薬のそれぞれの投与量単位が、１０〜５００ｍｇの、好ましくは５０〜３００ｍｇの一般式１、１．１、１．１（１）、１．１（２）、１．１（３）、１．１（４）、１．１（５）、１．１（６）、１．１（７）、１．１（８）、１．１（９）、１．１（１０）、１．１（１１）、１．１（１２）の薬物物質を含有するように考慮されるべきである。医師又は薬剤師の指示に従って、医薬は、規定された時間にわたって数回（好ましくな１から６回）摂取することができる。

一般式１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの合成及びその生物学的試験は、以下に示す実施例中で与えられている。一般式１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの分析結果及びそのセロトニン受容体に対する生物学的活性は、表２−４中に示されている。

一般式２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄのピラゾールの合成のための出発試薬は、一般式２．１のスルホニルアセトニトリルであり、これは、以下に示すスキーム：

［式中：Ｒ^４及びＡｒは、全て上記に定義したとおりであり、Ｒ^６は、低級アルキルを表す；］
によって２−スルホニル−アクリロニトリル２．２に転換され、後者は、［ＥＰ０９４１９９４Ａ１（１９９９）］に記載されているように、ヒドラジン２．３の作用によって、要求される最終化合物になる。

本発明は、以下に具体的な実施例によって記載され、これは、例示であって、本発明の範囲を制約するものではない。
実施例１．一般式１、１．１の置換された３−スルホニルピラゾールの調製のための一般的方法。

０．００５ｍｏｌのアミノピラゾール２及び０．００５５ｍｏｌの対応するジケトン３の５ｍｌの酢酸中の混合物を、４時間沸騰した。冷却後、沈澱した固体を濾過して取出し、メタノール及び水で洗浄した。必要な場合、生成物を適当な溶媒からの再結晶化、又はクロマトグラフ的精製、或いはクロマトグラフ的分離にかけた。一般式１、１．１の３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの収率は、３０％から８５％であった。一般式１の新規な３−（スルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの幾つかの例、そのＬＣＭＳ分析、ＮＭＲデータ及び５−ＨＴ_６受容体の阻害％を、表２に示す。

実施例２．５−ＨＴ_６受容体に対する一般式１の化合物の拮抗性活性の決定。
一般式１の化合物を、セロトニンによる５−ＨＲ_６受容体の活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が、細胞内ｃＡＭＰの濃度の増加に導く、人工的に発現した５−ＨＴ_６受容体を伴うＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓の細胞）を使用した。細胞内ｃＡＭＰの含有量は、試薬キットＬＡＮＣＥｃＡＭＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、キットの製造業者によって記載された方法［ｈｔｔｐ：／／ｌａｓ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／Ｍａｎｕａｌｓ／ＭＡＮ＿ＬＡＮＣＥｃＡＭＰ３８４ＫｉｔＵｓｅｒ．ｐｄｆ］によって決定した。

化合物の有効性は、セロトニンによって誘導される細胞内ｃＡＭＰの含有量を減少するその能力によって推定した。
表２は、一般式１の化合物の１０μＭ溶液による５−ＨＴ_６受容体の阻害％のデータを示す。示したデータから解るように、試験された化合物は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体に対して、観察可能な活性を示す。

表３は、セロトニンによって刺激される細胞内ｃＡＭＰ産生の阻害の、一般式１の幾つかの薬物物質によるその拮抗活性を証明する濃度依存性、及び機能アッセイの設定における中程度又は高い活性を証明するＩＣ_５０値を示す。

実施例３．セロトニン５−ＨＴ_６受容体への競合的結合の設定における一般式１のセロトニン５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストの活性の決定。
セロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用するその潜在的能力に対する開示された化合物のスクリーニングを、放射性リガンド結合の方法によって行った。この目的のために、膜検体を、組換えヒト５−ＨＴ_６受容体ＨｅＬａを発現している細胞から、ガラスホモジナイザー中のその均質化、その後の細胞膜の細胞核、ミトコンドリア及び細胞の残骸からの分画遠心による分離によって調製した。５−ＨＴ_６受容体に結合する試験された化合物の決定は、［ＭｏｎｓｍａＦＪＪｒ，ＳｈｅｎＹ，ＷａｒｄＲＰ，ＨａｍｂｌｉｎＭＷａｎｄＳｉｂｌｅｙＤＲ，Ｃｌｏｎｉｎｇａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｆｏｒｔｒｉｃｙｃｌｉｃｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃｄｒｕｇｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．４３：３２０−３２７，１９９３］中に記載されている方法によって行った。好ましい態様において、膜標本を、放射性リガンド（１．５ｎＭの［^３Ｈ］リゼルグ酸ジエチルアミド）と共に、調査される化合物を含まない、及びその存在中で、１２０分間３７℃で、ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％のＢＳＡからなる培地中でインキュベートした。インキュベーション後、試料を真空中でガラス繊維濾紙Ｇ／Ｆ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ，ＵＳＡ）で濾過し、フィルターを培地の冷溶液で三回洗浄し、そして放射能をシンチレーションカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ３４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＵＳＡ）によって測定した。全体の結合の３０％を構成する非特異的結合を、膜標本の放射性リガンドとの、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在中のインキュベーションによって決定した。メチオテピンを、正の対照として使用した。試験化合物の受容遺体への結合を、放射性リガンドを置換するその能力によって決定し、そして置換のパーセントによって表示した。置換のパーセントを以下の式：

［式中：ＴＡ−は、放射性リガンドのみの存在中の全体の放射能であり、ＣＡ−は、放射性リガンド及び試験化合物の存在中の放射能であり、そしてＮＡ−は、放射性リガンド及びセロトニン（５μＭ）の存在中の放射能である；］
によって計算した。

表４は、セロトニン５−ＨＴ_６受容体に対する一般式１の薬物物質の高い活性を証明する、幾つかの一般式１の３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びメチオテピン（対照化合物）に対する試験結果を示す。

実施例４．錠剤の形態の医薬の調製。
１６００ｍｇのデンプン、１６００ｍｇの粉砕ラクトース、４００ｍｇのタルク及び１００ｍｇの５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（５）を一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒状物を顆粒に粉砕し、そして篩を通して、１４−１６メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。本発明によれば、一般式１の他の化合物を薬物物質として含んでなる医薬を、同一の方法によって調製することができた。

実施例５．カプセルの形態の医薬の調製。
５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（５）及びラクトース粉末を、２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末状の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに、カプセル当り３００ｍｇによって充填した。

実施例６．筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬の調製。
５００ｍｇの５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（５）、３００ｍｇのクロロブタノール、２ｍｌのプロピレングリコール、及び１００ｍｌの注射用水を一緒に混合した。得られた溶液を、濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。

本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。

Claims

以下の一般式１：

［式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいアリール又は所望により置換されていてもよいヘテロシクリルを表し；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル又はフェニルを表し；
Ｒ^４は、水素、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_５アルキル、置換されたヒドロキシ基又は置換されたスルファニル基を表す］
の置換された３−（アリールスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物。
以下の一般式１．１：

［式中：
Ｒ^４は、上記で定義したとおりであり；
Ｒ^５は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ基、置換されたアミノ基又はハロゲンから選択される一つ又はそれより多い所望により同一であってもよい置換基を表す］
の置換された３−（アリールスルホニル）−５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である、請求項１に記載の化合物。
以下の式：

の５，７−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１）、５，７−ジメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（２）、５，７−ジメチル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（３）、５，７−ジメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（４）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（フェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（５）、５，７−ジメチル−３−（フェニルスルホニル）−２−エチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（６）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（７）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（８）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（９）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１０）、５，７−ジメチル−２−メチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１１）、５，７−ジメチル−２−エチルスルファニル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１（１２）又は医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物である、請求項２に記載の化合物。
以下の一般式２の３−アミノ−４−スルホニル−２Ｈ−ピラゾールの、対応する以下の一般式３：

［式中：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、全て上記で定義したとおりである；］
のβ−ジカルボニル化合物との相互作用による、その後の反応生成物の単離又は分離を伴う、請求項１、２、３のいずれか１項に記載の化合物の調製のための方法。
請求項１、２、３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物である、セロトニン５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニスト。
少なくとも一つの請求項１−３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物である、医薬組成物及び医薬のための薬物物質。
ヒト及び温血動物におけるＣＮＳの各種の症状及び疾病の予防及び治療のためにセロトニン５−ＨＴ_６受容体と相互作用する、医薬的に有効な量の請求項６に記載の薬物物質を含んでなる医薬組成物。
少なくとも一つの請求項６に記載の薬物物質を、不活性な充填剤及び／又は希釈剤と混合することによる、請求項７に記載の医薬組成物の調製のための方法。
その病変形成が、セロトニン５−ＨＴ_６受容体の活性化の障害に関係する病理学的状態及びＣＮＳの疾病の予防及び治療を意図する、請求項６に記載の薬物物質又は請求項７に記載の医薬組成物を含んでなる、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬。
その病変形成がヒト及び動物におけるセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病の予防及び治療のための、請求項６に記載の薬物物質、又は請求項７に記載の医薬組成物、或いは請求項９に記載の医薬を含んでなる治療キット。
ヒト及び動物における精神性疾患、神経変性及び認知障害の予防及び治療のための、請求項６に記載の薬物物質、又は請求項７に記載の医薬組成物、或いは請求項９に記載の医薬を含んでなる治療キット。
ヒト及び動物におけるアルツハイマー病、ハンチントン病、精神障害、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療のための、請求項６に記載の薬物物質、又は請求項７に記載の医薬組成物、或いは請求項９に記載の医薬を含んでなる治療キット。
その病変形成が、ヒト及び動物におけるセロトニン５−ＨＴ_６受容体に関係する各種の疾病、特に精神性疾患、神経変性及び認知障害の予防及び治療のための、請求項６に記載の薬物物質、若しくは請求項７に記載の医薬組成物、又は請求項９に記載の医薬、或いは請求項１０−１２のいずれか１項に記載の治療キットの、ヒト又は動物への投与からなる方法。