EA017817B1

EA017817B1 - 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Info

Publication number: EA017817B1
Application number: EA201001179A
Authority: EA
Inventors: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО; Александр Васильевич ИВАЩЕНКО; Николай Филиппович САВЧУК
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационная Фармацевтика"
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2013-03-29
Also published as: UA100138C2; RU2369600C1; EP2248815A4; US8552005B2; UA100137C2; CA2749742C; DK2248815T3; UA101643C2; JP5690594B2; EP2248815A2; JP2011510061A; EP2248815B1; EA201001179A1; UA102087C2; KR20100137428A; US20100331347A1; WO2009093206A2; WO2009093206A3; KR101526930B1; RU2008102154A

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к новым антагонистам серотониновых 5-HTрецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HTрецепторов. В соединениях общей формулы 1Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С-Салкилом, С-Салкоксигруппой, ди(С-Салкил)амино, или тиенил, или пиридинил; R, Rи Rнезависимо друг от друга представляют собой атом водорода, С-Салкил или фенил; Rпредставляет собой атом водорода; С-Салкил; С-Салкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С-Салкил)аминогруппой; С-Салкилтиогруппу.

Description

Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₃алкилом, Сг С₅алкоксигруппой, ди(С1-С₃алкил)амино, или тиенил, или пиридинил; К¹, К² и К³ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, СгС3алкил или фенил; К⁴ представляет собой атом водорода; С1-С5алкил; С1-С₅алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С1С₃алкил)аминогруппой; С\-С₃алкилтиогруппу.

Область техники

Данное изобретение относится к новым 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения. Более конкретно настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенным 3арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.

Предшествующий уровень техники

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств |Но1спх 1., Раитек Р.Р. ϋίαζ РИ. Мегсе В., Сойопу X., Виксйтапп Н. Мей1ста1 сйет1к!гу 81га1сд1сз ίο 5-НТ₆ гесерЮг йдапйк ак ро!епйа1 содшЦуе епйапсегк апй апйоЬекйу адеп!к. Эгид Экс Тойау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ое'татй С., Майтек М.-Р., БеГе'уге К., Мк|ие1 М.-С., Уетде' Ό., ЬапПитеу Ь., Иоисе! Е., Натоп М., Е1 Мекйка^у 8. 1ттипо1оса1кайоп оГ кегоЮшп 5-НТ₆ гесерЮг-йке та1епа1 ίπ 1йе га! сеп1га1 пегуоик куйет Вгаш Векеагсй. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Иа^коп Ь.А., Идиуеп Н.ф., Ь1 Р. Тйе 5-НТ(6) гесерЮг апкдопк! 8В271046 ке1есйуе1у епйапсек ехсйа!оту пеигойапктккюп т 1йе га! Пгоп!а1 сойех апй Ырросатрик. Иеигоркусйорйагтасо1оду. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Ео1еу А.О., Мигрйу КЭ., Ник! ΧνΌ., байадйет Н.С., Надап ЕЕ, Ир!оп Ν., ^акй Е.8., Ведап С.М. Тйе 5-НТ(6) гесерЮг апкдопк! 8В271046 гсусгкск ксоро1атте-йкгир!ей сопкоййайоп оГ а раккке ауо1йапсе !акк апй атейога!ек крайа1 !акк йейсйк 1п адей га1к. №игоркусйорйаттасо1оду. 2004; 29:93-100. В1етег С., Воггош Е., БеуеРТгаПц В., Магйп ЕВ., Рой 8., Ройет В.Н., Вок М. 1пП1иепсе оП !йе 5-НТ₆ гесерЮг оп асе1у1сйо1те ге1еаке ш 1йе сойех: рйагтасо1од1са1 сйа^асΐе^^ζайοп оП 4-(2-Ьгото-6-ругго11йт-1-у1рупйте-4-ки1Попу1)рйепу1атте, а ро!еп! апй ке1есйуе 5-НТ₆ гесерЮг ап!адоик!. 1. Мей. Сйет. 2003; 46:1273-1276. Ктд М.У., ^оо11еу М.Ь., Торйат Ь.А., 81е1дй! А.Е, Магкйеп С.А., Еопе К.С. 5-НТ₆ гесерЮг ап!адопкк геуегке йе1ау-йерепйеп1 йейсйк ш поуе1 оЬ|ес1 йксптшайоп Ьу епйапстд сопкоййайоп ап еГГес! кепкЮуе !о NМ^А гесерЮг ап!адопкт. №игорйагтасо1оду 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Ео1еу А.б., Мигрйу К.Е, Н1тк! ν.Ό., байадйет Н.С., Надап ЕЕ, ИрЮп Ν., \νη1κ1ι Е.8., Ведап С.М. Тйе 5НТ(6) гесерЮг ап!адопк! 8В-271046 теуеткек ксоро1атте-йкгир!ей сопкоййайоп оП а раккйе ауоМапсе !акк апй ате1юта!ек крайа1 !акк йейсйк т адей га(к. №игоркусйорйаттасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Но1ещ 1., Раитек Р.Е, ϋίηζ ΙΕ, Мегсе В., Сойопу X., Виксйтапп Н. Мей1сша1 сйеткйу к(га(ед1ек Ю 5НТ₆ гесерЮг йдапйк ак ро!епйа1 содпЩуе епйапсегк апй апйоЬекйу адепк. Эгид Экс. Тойау. 2006; 11:283299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) [ййр://1п1едтйу.ргоик.сот].

- 1 017817

Таблица 1

Антагонисты 5-НТ₆ рецепторов как лекарственные кандидаты

Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Терапевтическая группа
ВйпеЬоп™	Фаза III	Меб1Уабоп (ТТ5 А)	Лечение болезни Альцгеймера
808-518	Фаза II	Ы11у, ЗасдГ	Лечение когнитивных заболеваний
ЗВ-742457	Фаза II	О1ахо8тййК1те	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
ϋΪΓηεΡοη*	Фаза 1/Па	МесНуайоп (1Г8А)	Лечение болезни Гаигтинтона
ϋΐπιββοη*	Фаза II	(Россия)	Шизофрения
РКХ-07034	Фаза I	Ερΐχ РЬагт.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
8В-737050А	Фаза II	О1ахо 8тйЬК1те	Антипсихотик
ВУТ-74316	Фаза I	Вюуйгит	Лечение избыточного веса
8АМ-315	Фаза I	’ХУуеЙт РЬагт.	Лечение болезни Альцгеймера
8ΥΝ-1Ι4	Фаза1	ЯосЬе, 8упозк ТЬег.	Лечение когнитивных заболеваний
ВОС-20-761	Предклиника	ВТО (Тсшбоп)	Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
РМРО	Предклиника	ЫПу	Антипсихотик
ЙтеЬоп™	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [У1скст 8.Р., Эоипк11 С.Т. δβτοΐοπίη гсссрЮг йдаибк аиб 111с 1гса1шсп! οί оЬскйу. Сигг. Ορίη. 1иускйд. Эгидк. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Но1си7 1., Раиуск РЭ., Ωιηζ ТЬ., Мсгсс Я., Собоиу X., Виксйтаии Н. Мсб1сша1 с11спйк1гу к1га1сдюк ΐο 5-НТ₆ гсссрЮг йдаибк ак ро1сийа1 содийтус сиЛаиссгк аиб аийоЬскйу адсик. Эгид Экс. Тобау. 2006; 11:283-299. Эауюк 8.Ь. Эгид бксоусту 1атдск: 5-НТ₆ гсссрЮг. Эгид Еи1итс. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище |^оо11су М.Ь. 5-1116 гсссрЮгк. Сигг. Эгид Татдск СЫ8 №иго1. Экотб. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1) [ййр://1и1сдгйу.ргоик.сот].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных препаратов для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы общей формулы А1, как лиганды серотониновых 5-НТ_2С рецепторов |\УО 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5- 2 017817

а]пиримидины общей формулы А2, как антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов [ЕР 941994 А1,

1999]

А1: Аг = алкил, арил; К¹ и К² = Н, ОН, алкил, алкокси; К³ и К⁴ = Н, алкил, арил.

А2: Аг = арил, гетероциклил; К¹ = Н, алкил, алкилтио; К² = Н, алкил, галоген; К³ = Н, алкил, гидроксиалкил; К⁴ и К⁵ = Н; ΝΡ⁴Ρ⁵ = пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов, найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆ рецепторов.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместитель циклической системы. Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К_к ^аКк+1^а№, Кк^аКк+1^С(=О)-, КЛ+^СЦБ)-, К/'К.у'УОу где Кк^а и Кк+Г независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или К_к ^а и Кк+Г вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кк^а и Кк+Г 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К_к ^аК_к+Г№, К^Кш^С^О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

Алкилоксиалкил означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изопропилоксиэтил.

Алкилтио или алкилсульфанил означает алкил-8-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

Алкилокси означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе.

Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси.

Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный

- 3 017817 фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

Арилсульфонил означает арил-8О₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка аза, окса или тиа перед гетероарил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. Гетероциклил означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до Ν-оксида, 8-оксида или 8диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

Гидрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

Гидроксиалкил означает НО-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе.

Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы. Лекарственная субстанция (лекарственное вещество, бгид-8иЬ81апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лиганды (от латинского Ιίβο - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органиче- 4 017817 ские сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е1 а1., Рйагтасеи1тса1 8аЙ§ 1. Рйатт. 8е1. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где Аг представляет собой фенил или фенил замещенный галогеном, С1-С₃ алкилом, С1-С₅ алкоксигруппой, ди(С1-С₃ алкил)амино, или тиенил, или пиридинил;

В¹, В² и В³ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-С₃ алкил или фенил;

В⁴ представляет собой атом водорода; С1-С₅ алкил; С1-С₅ алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С₁-С₃ алкил)аминогруппой; С₁-С₃ алкилтиогруппу.

Более предпочтительными соединениями являются замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

- 5 017817

где К⁴ представляет собой атом водорода; С1-С5 алкил; С1-С5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С1-С3 алкил)аминогруппой; С1-С3 алкилтиогруппу; К⁵ представляет собой атома водорода или один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из С1-С₃ алкила, С₁-С₃ алкоксигруппы, или замещенной аминогруппы, или атома галогена.

Более предпочтительными соединениями являются 5,7-диметил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидин 1.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2),

5.7- диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидрокси- этил)-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3фенилсульфонилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(5), 5,7-диметил-3 -фенилсульфонил-2-этилсульфанилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(6), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3 -(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1 (7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5а]пиримидин 1.1(8), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин 1-1(9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(10),

5.7- диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1 и 1.1(1)-1.1(12) взаимодействием 3-амино-4-сульфонил2Н-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (А, В) по схеме, представленной ниже

- 6 017817

3 а в

1,1.1,1.1(1)-1.1(12) где К¹, Я², Я³, Я⁴ и Я⁵ имеют вышеуказанное значение.

В случае, если используют симметрично замещенные Р-дикетоны общей формулы 3, в которых Я¹ = Я³, продуктом реакции является один 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин А = В. Если же используют несимметрично замещенные β-дикетоны общей формулы 3, в которых Я¹ Ψ Я³, то образуется смесь 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов А и В, которую разделяют кристаллизацией или хроматографией.

Предметом данного изобретения являются также антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющие собой соединения общей формулы 1.

Предметом данного изобретения является также применение 3-арилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая хотя бы один из замещенных 3арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 в фармацевтически эффективном количестве.

Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственной субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции, включающий смешивание хотя бы одного из замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1 с инертным наполнителем и/или растворителем.

Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, предназначенный для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав хотя бы один из замещенных 3арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или новую фармацевтическую композицию в эффективном количестве.

Более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, а также для профилактики и лечения ожирения.

Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся в введении теплокровному животному или человеку хотя бы одного из замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1, или фармацевтической композиции, или лекарственного препарата в эффективном количестве.

- 7 017817

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и их биологические испытания. Результаты анализов антагонистов серотониновых 5НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и их биологическая активность по отношению к серотониновым рецепторам представлены в табл. 2-4.

Исходные пиразолы общей формулы 2 получают взаимодействием гидразинов 2.3 с замещенными 2-сульфонилакрилонитрилами 2.2 по известным методикам, например, приведенным в европейском патенте [ЕР 0941994 А1 (1999)]. Исходными продуктами синтеза 4-сульфонилпиразолов общей формулы 2А, 2В, 2С и 2Ό являются сульфонилацетонитрилы 2.1, а их схемы приведены ниже

где К⁴ и Аг имеют вышеуказанное значение, К⁶ представляет собой низший алкил.

Лучший вариант осуществления изобретения Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-сульфонилпиразолов общей формулы 1, 1.1. Кипятят 0,005 моль аминопиразола 2 и 0,0055 моль соответствующего дикетона 3 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1 составляет от 30 до 85%. В табл. 2 представлены некоторые примеры новых 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, дан- 8 017817 ные их ЬСМБ анализов, ЯМР спектров и % ингибирования ими 5-НТ₆ рецепторов.

3-Арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1, 1.1 и % ингибирования (I, %) их 10 μΜ растворами 5-НТ₆ рецепторов

Таблица 2

№	Формула	Мол вес	ЬСМ5 т/ζ (М+1)	ЯМР спектр	1,%
1(1)	3-^СНз сн₃	395.51	396		88
1(2)	^Н ₃ ^С + \ ⁰ СН₃	302 36	303		77
1(3)	СК АА Ку сн₃	302.36	303		78
1(4)	СК н_зЧЧ δ Ку сн₃	307 40	308		69

Таблица 2
1(5)	8-^СН3 Ку о	395.51	396		68
1.1(1)	9 /У νΚγ³'^ нЦ о ^Η3°^^Ν СПз	287.34	288	*Н ЯМР (ΟΜ8Ο-ϋ₆): 8.60 (с, 1Н); 8.02-8.06 (м, 2Н); 7.53-7.63 (м, ЗН); 7.18 (кв, 1=1 Гц, 1Н); 2.66 (д, >1 Гц, ЗН); 2.57 (с, ЗН).	78
1-1(2)	Ν-С ° ^нз^сАу сн₃	347.40	348	'Н ЯМР (ΟΜ8Ο-Ώ₆): 7.97-8.01 (м, 2Н); 7.50-7.61 (м, ЗН); 7.05 (с, 1Н); 4.91 (т, 1=5.3 Гц, 1Н, ехсЪ. ννΐίΗ Э2О); 4.36 (т, 3=5.3 Гц, 2Н); 3.74 (кв, 1=5.3 Гц, 2Н); 2.55 (с, ЗН); 2.52 (с, ЗН).	82
1-1(3)	о М ° ^Нз^СА/ сн₃	305.33	306		73

- 9 017817

Таблица 2
1.1(4)	но,/-_о ^=\ Р ι ⁰ / Г^р н ° ^н=^сЧ/ сн₃	365.39	366		73
1.1(5)	1 9 00 и ° ^Нз^С^Ц/ сн₃	333.43	334	Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) 8 8,21-8,23 (м, 2Н), 7,45-7,54 (м, ЗН), 6,67 (с, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,62 (с,ЗН).	104
1.1(6)	ОК* Ν-\ ° ^Нз^СЛ^ сн₃	347.46	348		104
1-1(7)	^Нз^С'3 Р 1 О ΓιΤ^ _Ν^00Ι ν4 ^{0 н}з^сА/ сн₃	351.42	352	(СОС13, 400 МГц) δ 8,23 (м, 2Н), 7,13 (т, I = 4,6 Гц, ЗН), 6,69 (с, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН).	101
1-1(8)	Н₃С^5 о /^уР М о ^Н3^СЧ_/ СН₃	365.45	366		102

Таблица 2
1.1(9)	^НА₃ „ 1 9 00 0^00 н ⁰ ^Нз^С~%/ сн₃	351.42	352	Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,00 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,96 (дт, У₍ = 8,0 Гц, Л = 2,0 Гц, 1Н), 7,45 (тд, Л = 8,0 Гц, Л = 5,2 Гц, 1Н), 7,21 (тдц, Л = 8,4 Гц, Л = 2,4 Гц,Л = 0,4 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН).	100
1.1(10)	^Н’^С^1 О /А) N-4 ⁰ ^Н3^СЧ_/ СН₃	365.45	366		103
1.1(11)	^Нз^С'8 1 9 00 Ν-Г^{0 С1} ^Нз^С~</ СН₃	367.88	368	Ή ЯМР (ДМСО-О₆, 400 МГц): δ 8,26 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН).	101
1.1(12)	^Η3°^θ 0 ыА-Л-'Чд Н ° ^С1 ^Нз^СЧ/ сн₃	381.91	382		101
1.1(13)	Р^Н3 Ν·^\ И / \ ^НзС~~Ом сн₃	301.37	302	Ή ЯМР (ОМ8О-Об): 8.00-8.04 (м, 2Н); 7.52-7.62 (м, ЗН); 7.10 (с, 1Н); 2.62 (с, ЗН); 2.61 (с, ЗН); 2.55 (с, ЗН).	86

- 10 017817

Таблица 2
1.1(14)	сн₃ Ν^\ Ц / \ К/ сн₃	319.36	320	88
1.1(15)	Η^δ р-К>^сн’ н₃с-у \ 0 Λγ С»,	361.49	362	99
1.1(16)	^Н3^Сч Ν·^/ к ^НзС-< \ ⁰ сн₃	367.88	368	94
1.1(17)	Н₃С ^СН1 сн₃	363.46	364	65.4
1.1(18)	н₃с^₃ и_зСЧЧ о сн₃ сн₃	377.49	378	60.99
1.1(19)	н₃с_х § 0 сн_з ΗΓ^^Ν4 Д сн₃ ^{3 0 3} сн₃	376.50	377	87

Таблица 2
1.1(20)	ё‘ 0-Л V /Ν. /СН_Чн/ νί^ сн₃	385.87	386	Ή ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 8,35 (дд, 7/= 6,8 Гц, 72=2,0 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 7/=6,8 Гц, 7₂=4,4 Гц, 7/=2,0 Гц, 1Н), 7,22 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, 7=0,8 Гц, 1Н), 2,71 (д, 7=0,8 Гц, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,63 (с,ЗН).	100
1.1(21)	9^нзо рЧ1 /Г Η θ ^НзСАр^м _Н ^С1 сн₃	355.82	320		78
1.1(22)	сн_ Η₃ο-^Νχ ν^γΟ ν4 о ΗβΟΛ^Ν сн₃	374.47	375		66

- 11 017817

Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-НТ₆ рецепторам.

Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ₆рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора Ь-ЛЖЕ сАМР (Ретк1пЕ1тет) по методике, описанной производителем набора [Ы1р://1а8.регкше1тег.сот/соп1еп1/Мапиа18/МЛК_ЕАКСЕсАМР384Кйи8ег.рбР|.

Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.

В табл. 2 представлены данные по % ингибирования 5-НТ₆ рецепторов 10 цМ растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам.

В табл. 3 представлены концентрационные зависимости ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ некоторыми субстанциями общей формулы 1, свидетельствующие об их антагонистической активности, и значения 1С₅₀, подтверждающие их умеренную или высокую активность в условиях функционального эссея.

Таблица 3 Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-НТ₆рецепторов и значения 1С₅₀ в условиях функционального эссея

№	Формула	1С50, μΜ
1-1(1)	М ⁰ сн₃	>1.0
1.1(5)	Н₃С ... я+о сн₃	0.030
1-1(6)	н-с-ж Л ° сн₃	0.050

- 12 017817

Таблица 3
1-1(7)	Т 9 7/Г Н ° СН₃	0.112
1.1(9)	^Н3^С'<= άΐΑ н₃с^м сн₃	0.025
1.1(11)	^НзС'1 ° й-рЛ. ^Н3^С~£^ сн₃	0.020
1.1(15)	^Нз^С'₅ 04-€>-^сн· ^1СЧД ⁰сн₃	0.080
1.1(16)	н.с^К>-^С1 сн₃	0.230

Таблица 3
1-1(17)	Н,С Л⁵ ° 7=А НзСто'П О ^СНз Λγ сн₃	0.440
1.1(18)	^Нз^с''₃ ° ³ сн₃	0.320
1.1(20)	7 ,и%Т^сн· Н_зс сн₃	0.046

Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами.

Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ₆ использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мем

- 13 017817 бранные препараты из клеток НеЬа, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ₆ рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ₆ рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопкта Р.1. 1г., 8йеп Υ., \Уагй К.Р., НатЫт М.\\^;. апй 81Ыеу Ό.Κ, С1оптд апй ехргекыоп οί а поуе1 кегоГошп гесер!ог \νί11ι Ыдй аГГшйу Гог 1г1сус11с ркусйоГгорк йгидк. Мо1. Рйагтасо1. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (15 пМ [³Н] Ьукегдк ас1й й1еГйу1ат1йе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37°С в среде, состоящей из 50 тМ Тп5-НС1. рН 7.4, 150 тМ ЫаС1, 2 тМ АксогЫс Ас1й, 0.001% В8А. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекломикроволоконных фильтрах С/Р (Мййрог, И8А), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МюгоВеГа 340 (Регк1пЕ1тег, И8А). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μΜ 8егоГошп (5-НТ). В качестве положительного контроля использовали МеГЫоГйерт. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:

%/ = -^-^С^-*100,

ΤΑ-ΝΑ где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда,

СА - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и

ΝΛ - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μΜ).

В табл. 4 в качестве примеров представлены результаты испытаний некоторых 3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 и метиотепина как контроля, свидетельствующие об высокой активности субстанций общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-НТ₆ рецепторам.

Таблица 4

Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-НТ₆рецепторов и значения 1С₅₀ в условиях конкурентного эссея

№	Субстанция	1См» пМ	К, иМ
Контроль	Метиотепин	1.3	0.603
1.1(1)	н ° ^Η3°-ν^^Ν сн₃	510	237

- 14 017817

Таблица 4
1.1(2)	и о сн₃	477	222
1.1(5)	н_3% сн₃	4.61	2.14
1-1(7)	Н,С.„ г- и ° сн₃	<10
1.1(13)	..,-А < сн₃	147	68.4

Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-диметил2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина 1.1(5) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные препараты, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы 1.

Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул.

Тщательно смешивают 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонилпиразоло [1,5-а]пиримидин 1.1(5) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.

Смешивают 500 мг гидрохлорида 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидина 1.1(5) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацев- где Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₃ алкилом, С1-С5 алкоксигруппой, ди(С1-С3 алкил)амино, или тиенил, или пиридинил;

К¹, К² и К³ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С1-С₃ алкил или фенил;

К⁴ представляет собой атом водорода; С1-С5 алкил; С1-С5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С1-С3 алкил)аминогруппой; С1-С3 алкилтиогруппу, исключая

5,7-диметил-3-(фенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин;

- 15 017817

5,7-диметил-3-тозилпиразоло[1,5-а]пиримидин;

5 -метил-3 -(фенилсульфонил)пиразоло [1,5-а] пиримидин.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

1.1 где В⁴ представляет собой атом водорода; С1-С₅ алкил; С1-С₅ алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С₁-С₃ алкил)аминогруппой; С₁-С₃ алкилтиогруппу;

В⁵ представляет собой атом водорода или один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранных из С₁-С₃ алкила, С₁-С₅ алкоксигруппы, или замещенной аминогруппы, или атома галогена.
3. Соединения по п.2, представляющие собой

5.7- диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3 -фенилсульфонилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1 (2),

5.7- диметил-3 -(4-фторфенилсульфонил)пиразоло [1,5-а] пиримидин 1.1(3),

5.7- диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3 -(4-фторфенилсульфонил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(4),

5.7- диметил-2-метилсульфанил-3 -фенилсульфонилпиразоло [1,5-а] пиримидин 1.1(5),

5.7- диметил-3 -фенилсульфонил-2-этилсульфанилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(6),

5.7- диметил-2-метилсульфанил-3 -(4-фторфенилсульфонил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(7),

5.7- диметил-3 -(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(8),

5.7- диметил-2-метилсульфанил-3 -(3 -фторфенилсульфонил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(9),

5.7- диметил-3 -(3 -фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.1(10),

5.7- диметил-2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)пиразоло [1,5-а] пиримидин 1.1(11),

5.7- диметил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-2 -этилсульфанилпиразоло [1,5-а] пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
4. Способ получения замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 3-амино-4-сульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

- 16 017817 где Я¹, Я², Я³, Я⁴ и Я⁵ имеют значения, указанные в п.1.
5. Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющие собой замещенные 3арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-3.
6. Применение замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций или лекарственных препаратов, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в фармацевтически эффективном количестве.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 с инертным наполнителем и/или растворителем.
9. Лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, предназначенный для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве.
10. Способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5НТ6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся в введении теплокровному животному или человеку замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.7 в эффективном количестве.