EA017818B1

EA017818B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Info

Publication number: EA017818B1
Application number: EA201001181A
Authority: EA
Inventors: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО; Александр Васильевич ИВАЩЕНКО; Николай Филиппович САВЧУК
Original assignee: Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Priority date: 2008-01-24
Filing date: 2009-01-23
Publication date: 2013-03-29
Also published as: EP2248814A2; KR20100119777A; US20110059997A1; US8629154B2; JP2011510064A; EP2248814A4; EA201001181A1; JP5584627B2; WO2009093210A2; WO2009093210A3

Abstract

Изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HTрецепторов - замещенным 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[e и d]пиразоло[1,5-a]пиримидинам общих формул 1 и 2, новым лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-HTрецепторамиRпредставляет собой атом водорода или C-Cалкил; Rпредставляет собой C-Cалкил; Rпредставляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, C-Cалкил или необязательно замещенный C-Cалкилом гидроксил; n представляет собой целое число 1, 2 или 3.

Description

(57) Изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенным 2алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е и й]пиразоло[ 1,5-а]пиримидинам общих формул 1 и 2, новым лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами

017818 Β1

К¹ представляет собой атом водорода или С1-С3алкил; К² представляет собой С1-С3алкил; К³представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, С1С₃алкил или необязательно замещенный С]-С₃алкилом гидроксил; и представляет собой целое число 1, 2 или 3.

Область техники

Данное изобретение относится к новым 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, к новым лекарственным началам, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенным 2-алкилсульфанил3-арилсульфонилциклоалкано[е или б]пиразоло[1,5-а]пиримидинам, лекарственным началам и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных начал лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Альцгеймера (БА), болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.

Предшествующий уровень техники

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств |Но1епх 1., Раи\\'е1к РД., Οίαζ ГИ. Мегсе В., Собопу X., Виксйтапп Н. Меб1сша1 сйеткбу к(га(ед1ек !о 5-НТ₆ гесер!ог йдапбк ак ро!епба1 содтбуе епйапсегк апб апбоЬекйу адеп!к. Игид Икс. Тобау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Се'гагб С., Маг!гек М.-Р., БеГс'уге К., Мк|ие1 М.-С, Уегде' И., ЬапГитеу Ь., Иоисе! Е., Натоп М., Е1 Мекбка^у 8. 1ттипо1осабкабоп оГ кего!опш 5-НТ6 гесер!ог-11ке та!епа1 ш !йе га! сеп!га1 пегуоик кук!ет. Вгаш Векеагсй. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Иа^коп Ь.А., Идиуеп Н^., Ь1 Р. Тйе 5-НТ(6) гесер!ог ап!адопк! 8В271046 ке1ес!1уе1у епйапсек ехсйа!огу пеигобапктккюп ш !йе га! Ггоп!а1 сог!ех апб Ырросатрик. Иеигоркусйорйагтасо1оду. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ₆ рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Ео1еу А.С., Мигрйу К.Е, Ник! ^.И., 6а11адйег Н.С, Надап И, Ир!оп Ν., \Уа1кй Е.8., Ведап С.М. Тйе 5-НТ(6) гесер!ог ап!адопк! 8В271046 геуегкек ксоро1атше-бкгар!еб сопкойбабоп оГ а ракбуе ауо1бапсе !акк апб ате1юга!ек краба1 !акк бейсйк ш адеб га!к. №игоркусйорйагтасо1оду. 2004; 29:93-100. В1етег С., Воггош Е., Ьеуе!-Тгай! В., Маг!ш ГВ., Рой 8., Рог!ег В.Н., Вок М. 1пГ1иепсе оГ !йе 5-НТ₆ гесер!ог оп асе!у1сйо1ше ге1еаке ш !йе сог!ех: рйагтасо1од1са1 сйа^ас!е^^ζа!^оп оГ 4-(2-Ьгото-6-ругго11бт-1-у1руббте-4-ки1Гопу1)рйепу1атше, а ро!еп! апб ке1ес!1уе 5-НТ₆ гесер!ог ап!адопк!. 1. Меб. Сйет. 2003; 46:1273-1276. Кшд М.У., ^оойеу М.Ь., Торйат 1.А., 81е1дй! АД., Магкбеп С.А., Еопе К.С. 5-НТ₆ гесер!ог ап!адопк!к геуегке бе1ау-берепбеп! бейсйк ш поуе1 оЬ|ес! бксбт1пабоп Ьу епйапсшд сопкойбабоп е ап ейес! кепкабуе !о NМ^А гесер!ог ап!адопкт. №игорйагтасо1оду 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Ео1еу А.6., Мигрйу К.Е, Н1гк! ^.И., Сайадйег Н.С., Надап ЕЕ, Ир!оп Ν., \Уа1кй Е.8., Ведап С.М. Тйе 5НТ(6) гесер!ог ап!адопк! 8В-271046 геуегкек ксоро1атше-бкгир!еб сопкойбабоп оГ а ракбуе ауо1бапсе !акк апб атейога!ек краба1 !акк бейсйк ш адеб га!к. №игоркусйорйагтасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Но1еш 1., Раи\\'е1к Р.Е, Ωίηζ ТЕ, Мегсе В., Собопу X., Виксйтапп Н. Меб1сша1 сйеткбу к!га!ед1ек !о 5НТ₆ гесер!ог йдапбк ак ро!епба1 содшбуе епйапсегк апб апбоЬекйу адеп!к. Игид Икс. Тобау. 2006; 11:283299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) [ййр://ш!едб!у.ргоик.сот].

- 1 017818

Таблица 1

Антагонисты 5-НТ₆ рецепторов как лекарственные кандидаты

Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Т еряпевтическая группа
О1теЬоп™	Фаза ΠΙ	МесПуабоп (118 А)	Лечение болезни Альцгеймера
808-518	ФазаП	Ы11у, 8ае§18	Лечение когнитивных заболеваний
8В-742457	Фаза II	О1ахо8тйЬКИпе	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
ϋίπκΒοιι*	Фаза 1/Па	Мефуабоп (Л8А)	Лечение болезни Ганггинтона
О1теЬоп*	ФазаП	(Россия)	Шизофрения
РКХ-07034	Фаза I	Ερΐχ РЬагт.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
8Β-737050Α	Фаза II	О1ахо8тй11КНпе	Антипсихотик
ВУТ-74316	Фаза I	Βίονίΐηιιη	Лечение избыточного веса
8АМ-315	Фаза I	У/уеТЬ РЬагт.	Лечение болезни Альцгеймера
8ΥΝ-114	Фаза I	КосЬе, 8упоз1з ТЬег.	Лечение когнитивных заболеваний
ВОС-20-761	Предклиника	ВТО (Еопбоп)	Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
РМРО	Предк линика	ЫПу	Антипсихотик
О1теЬоп^1м	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [У1скег 8.Р., Οοιιπδΐι С.Т. §его!ои1и гсесрЮг йдапбк апб 11зе 1гса1шсШ οί оЬекйу. Сигг. Θρίη. 1пуе8бд. Эгидх 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [ΗοΕηζ 1., Раи\\е15 Р.1., Όίαζ 1.Ь., Мегсе Я., Собопу X., Вшсйтапп Н. Меб1сша1 сйетщПу 81га1е81е5 1о 5-НТ₆ гесерЮг йдапбк а§ ро1епба1 содпйгуе епйапсега апб апбоЬекйу адепК Эгид Э|5с. Тобау. 2006; 11:283-299. Эа\те5 8.Ь. Эгад бщсоуегу 1агде18: 5-НТ₆ гесерЮг. Эгид Ри!иге. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ₆ рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище |^оо11еу М.Ь. 5-1116 гесерЮгх Сигг. Эгид Тагдей СХ8№иго1. ЭЕогб. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1) [Й1!р://т1едгйу.ргои8.сот].

В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так, например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы общей формулы А1 как лиганды серотониновых 5-НТ_2С рецепторов |\УО 2003057674 А1] и 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5а]пиримидины А2 как антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов [ЕР 941994 А1, 1999]

- 2 017818

А1: Аг = алкил, арил; К¹ и К² = Н, ОН, алкил, алкокси; К³ и К⁴ = Н, алкил, арил.

А2: Аг = арил, гетероциклил; К¹ = Н, алкил, алкилтио; К² = Н, алкил, галоген; К³ = Н, алкил, гидроксиалкил; К⁴ и К⁵ = Н; ИК⁴К⁵ = пиперазинил.

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов, в результате чего найдены новые лекарственные начала, представляющие собой антагонисты 5-НТ₆ рецепторов.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:

Агонисты означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.

Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы.

Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К_к ^аКк+1^аЫ-, Кк^аКк+1^аЫС(=О)-, Кк^аКк+1^аЫС(=8)-, Кк^аКк+1^аЫ8О2, где К_к ^а и Кк+1^а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кк^а и Кк+1^а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кк^а и Кк+1^а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Кк^аКк+1^а№, Кк^аК_к+1 ^аС(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

Алкилокси означает алкил-О-группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси.

Алкилтио или алкилсульфанил означает алкил-8-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе. Предпочтительными алкилсульфанильными группами являются метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил.

Анксиолитик или транквилизатор означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

Аннелированный цикл (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он аннелирован, имеют как минимум два общих атома.

Антагонисты означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.

Антидепрессант означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

Антипсихотик означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний.

- 3 017818

Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Арилсульфонил означает арил-8О₂-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

Г идрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралогические и прочие заболевания.

Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определено в данном разделе.

Заместитель алкильный означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К._к ^аК.к+1^аЫ-, Вк^аВк+1^аПС(=О)-, Вк^аВк+1^аП802-, где В_к ^а и К.к+1^а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или К.к^а и Вк+1^а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Вк^а и Вк+1^а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Κ.|.:''Κ.|._:.|'Ν-. К._к ^аК._к+1^С(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей алкильных определено в данном разделе.

Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (еодшйуе бнотбет) означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аде-а^оааЮб тетогу траншеи!, ААМ1); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия, васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (шбб содшйуе ппра1ппеп1 МС1); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (аНепОоп бейей йуретаейуйу бЬотбет, АЭ/ΗΌ); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

Лекарственное начало (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, бгид-киЬйапее) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изго

- 4 017818 товления лекарственного препарата (средства).

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

Лиганды (от латинского Идо - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

Нейродегенеративное заболевание (НЗ) означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Сгеи1хГе1й-1акоЬ ЭГеаке); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

Ноотропы или ноотропики, они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

Рецепторы (от латинского гес1реге - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.

Психические расстройства (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

Психотические заболевания - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства.

Тревожные расстройства (апх1е!у) означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессив

- 5 017818 но-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

Циклоалкил означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются алкил, аралкокси, гидрокси или К._к ^аК._к+1 ^аЫ, значение которых определено в данном разделе.

Шизофрения означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе простую, гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную, остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (Атепсаи РзусЫабтс Аззоаабоп; ίη: Ωίαβοοδίίο аиб §1аб8бса1 Мапиа1 οί Мейа1 Ойогбеге. IV Ε6ίίίοη, ХУайппдЮп Э.С. 2000) или в Международной классификации (1п1егпабопа1 81а118бса1 С1а881йсабои οί Э18еа8е8 апб Ее1а1еб НеаПП РтоЫетз) или любые другие известные формы.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 811и в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е! а1., РЬаттасеибса1 8а11з ί. РЬагт. 8с! 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть

- 6 017818 получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых 3-арилсульфонилпиразоло[1,5а]пиримидинов и их фармацевтически приемлемых солей, новых антагонистов серотониновых 5-НТ₆рецепторов, новых лекарственных начал и фармацевтических композиций, содержащих лекарственные начала в виде указанных соединений, а также к новым лекарственным средствам и способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе нейродегенеративных заболеваний и когнитивных, неврологических и тревожных расстройств людей и теплокровных животных.

Поставленная цель достигается замещенными 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 1 или замещенными 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинами общей формулы 2

где К¹ представляет собой атом водорода или С|-С₃ алкил;

К² представляет собой Ц-С₃ алкил;

К³ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, С₁С₃ алкил или необязательно замещенный Ц -С₃ алкилом гидроксил;

η представляет собой целое число 1, 2 или 3.

Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов являются замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1, замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 и замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8,9,10тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.3

К² К² Р²

1.1 1.2 1.3 где К¹, К² и К³ имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-НТ6 рецепторов являются 2метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(1), 2метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[ 1,5-а]пиримидин 1.1(4), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-циклогексано[е] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин 1.2(1), 2-метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(2), 5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(3), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(4), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(5), 5

- 7 017818 метил-2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(6), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта [е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(1) и 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8,9,10-тетрагидро6Н-циклогепта[е] пиразоло [1,5-а] пиримидин 1.3(2)

Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 взаимодействием 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с соответствующими βдикарбонильными соединениями общей формулы 4 или их производными общей формулы 5 с последующим выделением или разделением продуктов реакции общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 по схеме, представленной ниже

где Я¹, Я², Я³ и η имеют вышеуказанное значение.

Цель настоящего изобретения заключается в применении новых замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или замещенных 2алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3 в качестве антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Поставленная цель достигается применением замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общих формул 1, 1.1, 1.2, 1.3 или замещенных 2алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 в качестве антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.

Предметом данного изобретения является также применение замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общих формул 1, 1.1, 1.2, 1.3 или замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 2 в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая по крайней мере один из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под

- 8 017818 фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственным началом по настоящему изобретению может включать и другие активные соединения при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции, включающий смешивание с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одиного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами у людей и теплокровных животных, включающее по крайней мере один из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано [е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 или замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 или новую фармацевтическую композицию в эффективном количестве.

Более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Г антингтона.

Более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

Более предпочтительным является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) для профилактики и лечения тревожных расстройств.

Более предпочтительным является лекарственное средство (ноотропик) для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, в частности для улучшения умственных способностей.

Более предпочтительным является лекарственное средство (ноотропик) для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

Более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения ожирения.

Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами у людей и животных, заключающийся во введении человеку или теплокровному животному по крайней мере одного из замещенных 2алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или замещенных 2-алкилсульфанил-3 -арилсульфонилциклоалкано [й] пиразоло [1,5-а] пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3, или новой фармацевтической композиции, или нового лекарственного средства в эффективном количестве.

Лекарственное средство может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих лекарственное начало общей формулы 1 или 2, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лекарственного начала, предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Лучший вариант осуществления изобретения

Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил

- 9 017818 циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[4]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2. Перемешивают 0,005 моль аминопиразола 3 и 0,0055 моль соответствующего β-дикарбонильного соединения общей формулы 4 или его производного общей формулы 5 в 5 мл уксусной кислоты или другого подходящего растворителя в течение 4-12 ч. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению.

В табл. 2 представлены некоторые примеры новых замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1, 1.2, 1.3 и замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[4]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2, данные их БСМ8 анализов и ЯМР спектров.

Таблица 2 Антагонисты серотониновых 5-НТ₆ рецепторов - замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 и замещенные 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[4]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 2

№	Формула	Мол. вес	ЬСМ8, ш/х (М+1)	Спектр ЯМР
1.1(1)	^НзС1 уП мЦ °	345.44	346	(ДМСО-Об, 400 МГц) 5 8,69 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,59 (м, ЗН), 3,28 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,04 (т, 3=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,21 (п, Л = 7,6 Гц, 2Н).
1-1(2)	^НзСх н о ^Р	363.44	364
1.1(3)	^НзС! ΐΥθ ^С1ό-^?Ν	379.89	380
1-1(4)	°МСГ Η ^{6 С1} (5-^^ν	351.79	352

Таблица 2
1-2(1)	т	359.47	360	(ДМСО-О_б, 400 МГц) δ 8,55 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,62 (т, I = 7,2 Гц,1Н), 7,56 (т, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1 = 6 Гц, 2Н), 2,76 (т, I = 6 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,87 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н).
1.2(2)		393.92	394
1.2(3)	^НзС1 Н °	373.50	374	(СВС1₃, 400 МГц): δ 8,22 (м, 2Н), 7,44-7,52 (м, ЗН), 3,08 (т, 7=5,6 Гц, 2Н), 2,67 (т, 7=5,6 Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,91 (м,4Н).
1-2(4)	н₃с. 1 9 / ΐ) И о ^р<н,	391.49
1-2(5)	сЯ СН₃	407.94	408
1-2(6)	^Н3^С'с с ^С\| СН₃	425.93	426

- 10 017818

Таблица 2
1-3(1)	^Нз^С'8 _Л 1 9 Г ί СИ	373.50	374
1-3(2)	^с? з η 77	407.94	408
2(1)	X ⁰о	359.47	360	(ДМСО-О₆, 400 МГц) δ 8,96 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,61 (м, ЗН), 2,95 (т, Л = 6,4 Гц, 2Н), 2,76 (т, Л = 6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,86 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
2(2)	χο Ν—\ 0 ^Нз^С-^	373.50	374	(СОС1₃, 400 МГц) δ 8,21 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, ЗН), 3,06 (ш, 2Н), 2,75 (ш, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,90 (ш,4Н).
1-1(5)	^НзС'? о СУ^СН° Х'з,А> Н ⁰ср	359,47	360
1-1(6)	X ⁰ей	375,47	376

Таблица 2
1.2(7)	Н,С ~ 1 9 Г /) ν4 о сн₃<4	401,55	402
1.2(8)	Хор <я.	417,55	418
1.3(3)	Хэ 77 ⁰си	387,53	388
1-3(4)	^нз^с-₃ 1 9. 7 Л /уХ Ν-\ ⁰ О χρ¹ '^снз	403,53	404
2(3)	^нз^с\ I 9 ГУ^0Н= и о ^Η3°-^Ν	387,53	388
2(4)	X⁰ Н₃СЧцМ	403,53	404

Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 и 2 по отношению к 5-НТ₆ рецепторам.

Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ₆

- 11 017818 рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора ВАЖЕ сАМР (Регк1пЕ1тег), по методике, описанной производителем набора [йΐίρ://1а8.ρе^к^ηе1те^.сοт/сοηΐеηί/Маηиа18/МАN_^АNСЕсАМР384К^ΐυ8е^.ράί].

Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином.

В табл. 3 представлены значения 1С₅₀ антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях функционального эссея ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, свидетельствующие об их умеренной или высокой антагонистической активности.

Таблица 3

Значения 1С₅₀ антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях функционального теста ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов

Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами.

Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-НТ₆ использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток НеЬа, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ₆ рецептор, путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-НТ₆ рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Мопкта ЕЭ. 1т., 8йеп Υ., Уагб К.Р., НатЫт МТУ. апб 81Ыеу

Э.К., С1оп1пд апб ехргекыоп о£ а поуе1 кетоФшп гесерЮг \νίΐ1ι Ιιφίι аГГшйу Еот 1г1сусИс ркусйойорк бтидк. Мо1. Р11агшасо1. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1,5 пМ [^3Н] Ьукегдю ас1б б1е111у1апнбе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37°С в среде, состоящей из 50 тМ Тгй-НС'Т рН 7.4, 150 тМ №С1, 2 тМ АксогЫс Лаб. 0,001% В8А. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекломикроволоконных фильтрах О/Е (М1Шрот, И8А), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика М1стоВе!а 340 (РеткшЕ1тег, И8А). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 цМ 8его1ошп (5-НТ). В качестве положительного контроля использовали МеГОюШерт. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:

где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда,

СА -это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и

NА - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 рМ).

В табл. 4 представлены результаты испытаний некоторых антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами, свидетельствующие об их высокой активности по отношению к серотониновым 5-НТ6 рецепторам.

- 12 017818

Таблица 4 Значения 1С₅₀ антагонистов общей формулы 1 и 2 в условиях конкурентного теста ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов

Представленные в табл. 3 и 4 данные свидетельствуют о возможности соединений общей формулы 1 и 2 использоваться в качестве Молекулярных инструментов для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих свойством ингибировать серотониновые 5-НТ₆ рецепторы, и в качестве лекарственных начал для фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.2(3) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул.

Тщательно смешивают соединение 1.2(3) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.

Смешивают 500 мг соединения 1.2(3) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1, 2 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере. Использовалась челночная камера (Идо Вакйе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВЛЬВ/е весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 1.2(3). В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием белого шума интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.

Способность соединения 1.2(3) улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(3) оказывать более эффективно ноотропное действие.

Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной МК-801) соединений общей формулы 1, 2 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.

Эксперимент проводили, как в примере 5. В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 (0,1 мг/кг). Параллельно независимым

- 13 017818 группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор МК-801 в сочетании с соединением 1.2(3). Полученные результаты свидетельствуют о способности соединения 1.2(3) оказывать ноотропное действие.

Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие соединений общей формулы 1, 2 в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте.

Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 мин регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,50,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение 1.2(3) проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность, сравнимую с буспироном и лоразепамом.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 или замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5а]пиримидины общей формулы 2 где В¹ представляет собой атом водорода или С1-С3 алкил;

В² представляет собой С1-С3 алкил;

В³ представляет собой атом водорода, один или два необязательно одинаковых атома галогена, С1С₃ алкил или необязательно замещенный С₁-С₃ алкилом гидроксил;

п представляет собой целое число 1, 2 или 3.
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1, замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.2 и замещенные 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло [1,5-а]пиримидины общей формулы 1.3

1.1 1.2 1.3 где В¹, В² и В³ имеют вышеуказанные значения.
3. Соединения по п.2, представляющие собой 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-7,8-дигидро6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(1), 2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-7,8дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 2-метилсульфанил-3-(3-хлор-4фторфенилсульфонил)-7,8-дигидро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4), 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(1), 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(2), 5-метил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5- 14 017818

а]пиримидин 1.2(3), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано [е] пиразоло [1,5-а] пиримидин 1.2(4), 5 -метил-2 -метилсульфанил-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(5), 5-метил-2-метилсульфанил-3-(3хлор-4-фторфенилсульфонил)-6,7,8,9-тетрагидроциклогексано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.2(6), 2метилсульфанил-3 -фенилсульфонил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.3(1) и 2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-циклогепта[е]пиразоло [1,5-а]пиримидин 1.3(2)

1.1(1) 1.1(2) 1.1(3) 1.1(4)

1-2(5) 1.2(6) 1.3(1) 1.3(2)
4. Способ получения соединений общей формулы 1 или 2 по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 3-амино-4-арилсульфонил-2Н-пиразолов общей формулы 3 с соответствующими βдикарбонильными соединениями общей формулы 4 или их производными общей формулы 5 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

3 4 5 где К¹, Я² и Я³ имеют значения, указанные в п.1.
5. Применение замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1 или замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3 в качестве антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.
6. Применение замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 1 или замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного начала для фармацевтических композиций или лекарственных средств, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество по крайней мере одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание по крайней мере одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[й]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3 с инертным наполнителем и/или растворителем.
9. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепто- 15 017818 ров, предназначенное для профилактики и лечения заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее по крайней мере один из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или один из замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве.
10. Лекарственное средство (ноотропик) по п.9 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона.
11. Лекарственное средство (анксиолитик) по п.9 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
12. Лекарственное средство (анксиолитик) по п.9 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
13. Лекарственное средство (ноотропик) по п.9 для профилактики и лечения гиперкинетических расстройств, включая улучшение умственных способностей.
14. Лекарственное средство (ноотропик) по п.9 для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.
15. Лекарственное средство (ноотропик) по п.9 для профилактики и лечения ожирения.
16. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами у животных и людей, заключающийся во введении человеку или теплокровному животному по крайней мере одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3арилсульфонилциклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или одного из замещенных 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонилциклоалкано[б]пиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 2 по любому из пп.1-3, или фармацевтической композиции по п.7, или лекарственного средства по п.9 в эффективном количестве.