EA016234B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к антагонистам 5-НТсеротониновых рецепторов, одновременно регулирующим гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющим собой замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолы общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. В общей формуле 1Rпредставляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного С-С-алкила; Rпредставляет собой один или несколько заместителей, выбранных из водорода, галогена, C-С-алкила, CF, OCF; Ar представляет собой не замещенный или замещенный галогеном, C-С-алкилом, C-С-алкокси, замещенной аминогруппой или трифторметилом фенил или возможно замещенный ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле; W представляет собой этильную группу -СНСН-, винильную группу или этинильную группу. Изобретение также относится к новым соединениям, выбранным из группы соединений общей формулы 1, способам их получения, фармацевтическим композициям и способам их использования.

Description

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, способам их получения и применения в качестве антагонистов 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, одновременно регулирующих гомеостаз ионов кальция в клетках. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклам - 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолам, их оптическим и геометрическим изомерам, смесям изомеров, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных начал, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе нейродегенеративных, например шизофрении или болезни Альцгеймера (БА), связанных с избыточным входом ионов кальция в нервные клетки, что инициирует целый ряд патологических метаболических процессов, вызывающих в конечном итоге гибель нейронов [Ό.ν. С’Ног Ыеигопе, 1988; 1:623-634].

Предшествующий уровень техники

В основе фармакологического эффекта 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Са⁺² становится избыточным в результате различных патологических процессов. Кроме того, эти соединения являются эффективными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, играющих важную роль для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой (ЦНС), в частности БА, болезни Гантингтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний и ожирения.

Поддержание низкой концентрации ионов кальция чрезвычайно важно для нормального функционирования клетки, поскольку долговременное повышение уровня кальция в цитозоле приводит к гибели клетки. Такой механизм клеточной смерти является характерной чертой всех нейродегенеративных заболеваний, а поиск фармакологических средств, препятствующих избыточному входу ионов Са⁺² в нейроны, представляется одним из самых важных направлений создания нейропротекторов [К1етей С., Найтапп 1., 81о11 1., ТНеккиткага Т.1., Уап бет 8сйуГ С.1., К1еш 1. Ν6Ρ1-01 18 а Вташ-регшеаЫе Эиа1 В1оскег οί Ыеитопа! Уо1(аде- апб Ыдапб-оретаГеб Са1сшш СйаппеК №игосйет Век. 2006 Мау 3]. Концентрация цитозольного кальция в эукариотических клетках регулируется трансмембранным транспортом и цитоплазматическим связыванием кальция [8аует В.1. 1п1гасе11и1ат Са2+ Напббпд. Α6ν Ехр Меб Вю1. 2002; 513:183-96].

Очевидно, что разнообразные белки, поддерживающие гомеостаз кальция в цитоплазме, играют исключительную роль в патогенезе таких неврологических расстройств, как гипоксия-ишемия, гипогликемия, судорожные состояния, мозговые травмы, а также хронические нейродегенеративные заболевания (в том числе БА, хорея Гантингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз) [Ι.ν. МсОопа1б, М.У. 1о1шк1оп - Вташ Век. Веν., 1990; 15:41-70; 8Гук Р.К. Сепега1 тесйашкшк οί ахопа1 батаде апб йк р^еνепί^οп. 1. №шо1 8с1. 2005; 233(1-2):3-13]. Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение селективных блокаторов/активаторов разнообразных потенциалзависимых кальциевых каналов (например, Т-, Ь-, Ν-, Р-, ф-, В-каналы) и специфических антагонистов/модуляторов лигандуправляемых каналов (например, NМ^Α-, АМРА-, пАСНВ-, Р2Х- рецепторов) [Ватту Р.Н., Ьупсй IV. Ыдапб-даГеб сНаппе1к. 1ЕЕЕ Тгапк №1поЬюкаепсе. 2005; 4(1):70-80]. В настоящее время обширный ряд такого рода эффекторов кальциевого транспорта предложен в качестве высокоэффективных лекарственных средств. Например, антагонисты кальция - группа препаратов, которые объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно- и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость [81са Ό.Α. РйаттасоШетару гет1е\у: са1сшт сНаппе1 Ь1оскегк. 1. С1ш Нурейепк (СгеетгюН). 2006; 8(1):53-6]. Примером лекарственного препарата, блокирующего избыточный вход ионов кальция в нейроны через лигандуправляемые каналы (NМ^Α), является мемантин, широко применяемый в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера [Вода^кИ М.А., ^№епк С.Б. ТНе пеигорйагтасо1од1са1 Ьак1к Гог (Не ике οί тетаийие ш (Не Гтеа1теиГ оГ АПНеипег'к б1кеаке. С№ Эгид Веν. 2003; 9(3):275-308]. Практически все указанные препараты препятствуют избыточному вхождению ионов кальция в клетки, однако до настоящего времени практически не были известны модуляторы кальциевого гомеостаза, способные эффективно понижать концентрацию цитозольного кальция, ставшую избыточной вследствие какого-нибудь из множества возможных патологических процессов.

Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний является перспективным направлением для получения новых лекарств [Но1епх 1., Раи\уе1к Р.1., Э|ах 1.Б., Мегсе В., Собопу X., ВиксНтапп Н. Мебюша1 сНетМгу к1га1ед1ек Го 5-НТ₆ гесерГог йдапбк ак ро1епйа1 содпйще епНапсегк апб апГюЬекйу адепГк. Эгид ЭБс. Тобау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Се'татб С., Майтек М.-Р., ЬеГеУте К.,

- 1 016234

Мк.|ис1 М.-С., Уегде' Ό., БапГитеу Ь., Эонес! Е., Натоп Μ., Е1 МебНка\\у 8. 1ттипо-1оса11ба(юп οί бего1ошп 5-НТ₆ гесер1ог-11ке та(епа1 т (Не га! сеп(га1 пегуоиб буб!ет. Вгаш ВебеагсН. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано |Оа\\ъоп Ь.Л., Ыдиуеп Н.Ц.. Ы Р. ТНе 5-НТ(6) гесер(ог ап(адошб( 8В-271046 5е1есИуе1у епНапсеб ехсйа(огу пеигойапбтгббюп ш (Не га! Ггоп1а1 сойех апб Ырросатриб. №игорбусНорНагтасо1оду. 2001; 25:662-668], что 5-НТ₆ рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ₆ рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Ео1еу А.С., МигрНу К.1., Нйб( ^.Ό., Са11адНег Н.С., Надап ТТ, ир(оп Ν., \Уа1бН Р.8., Ведап С.М. ТНе 5-НТ(6) гесер(ог ап1адошб! 8В-271046 геуегбеб бсоро1атте-б1бгир1еб сопбойбайоп оГ а рабб1уе ауо1бапсе !абк апб ате1юга(еб браНа1 (абк бейсйб т адеб га(б. №игорбусНорНагтасо1оду. 2004; 29:93-100. Ктетег С., Воггош Е., Беуе(-ТгаП( В., Майш 1.В., Рой 8., Ройег

B. Н., Воб М. 1пГ1иепсе оГ (Не 5-НТ₆ гесер(ог оп асе(у1сНо1те ге1еабе т (Не сойех: рНагтасо1одюа1 сНагас(епха(юп оГ 4-(2-Ьгото-6-ругго11бш-1-у1руг1бте-4-би1Гопу1)рйепу1атше, а ро(еп( апб бе1есйуе 5-НТ₆ гесер(ог ап1адошб!. 1. Меб. СНет. 2003; 46:1273-1276. Ктд М.У., \Уоо11еу М.Ь., ТорНат 1.А., 81е1дН( А.1., Магббеп

C. А., Еопе К.С. 5-НТ6 гесер(ог ап(адошб(б геуегбе бе1ау-берепбеп1 бейсйб ш поуе1 оЬ)ес( б1бсптта(юп Ьу епйапсшд сопбойбайоп ап еГГес( бепбйгуе (о NΜ^А гесер(ог ап1адошбт. №игорйагтасо1оду 2004; 47:195204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ₆ рецепторов [Ео1еу А.С., МигрНу К.1., Н1Гб( ^.Ό., Са11адНег Н.С., Надап 1.1., Ир!оп Ν., \Уа1бН Р.8., Ведап С.М. ТНе 5-НТ(6) гесер(ог ап(адошб( 8В271046 геуегбеб бсоро1атте-б1бгир(еб сопбойбайоп оГ а рабб1уе ауо1бапсе (абк апб ате1юга(еб брайа1 1абк бейсйб ш адеб га(б. №игорбусНорНагтасо1оду. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ₆ рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов |Но1епх 1., Раи\уе1б Р.1., Э|ах 1.Б., Мегсе В., Собопу X., ВибсНтапп Н. Мебюта1 сйетгбйу б(га(ед1еб 1о 5-НТ₆ гесер(ог йдапбб аб ро(епНа1 содпгйуе епНапсегб апб апйоЬебйу адеп1б. Эгид Э|бс. Тобау. 2006; 11:283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (молекулярных инструментов), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-НТ₆ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гантингтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) |Н((р://йКедп(у.ргоиб.сот|.

Таблица 1 Антагонисты 5-НТ₆ рецепторов как лекарственные кандидаты

Лекарство	Клиническая фаза испытаний	Разработчик	Т ерапевтическая группа
ОппеЬоп™	Фаза III	Мебйайоп (118 А)	Лечение болезни Альцгеймера
808-518	Фаза II	Ь111у. 8ае§13	Лечение когнитивных заболеваний
8В-742457	Фаза II	СНахоЗтййКНпе	Лечение болезни Альцгеймера; Антипсихотик
ΟίηκΉοη*	Фаза Ι.Ί 1а	Мефуайоп (118 А)	Лечение болезни Гантингтона
ΟίιηοΗοη*	Фаза II	(Россия)	Антипсихотик

- 2 016234

РКХ-07034	Фаза1	Ερΐχ Ркагт.	Лечение избыточного веса; Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
8В-737050А	Фаза II	О1ахо8тйЫ<1те	Антипсихотик
ВУТ-74316	Фаза1	Βίονίίπιιη	Лечение избыточного веса
8АМ-315	Фаза I	УУуеИз Ркагт.	Лечение болезни Альцгеймера
8ΥΝ-114	Фаза I	Воске, ЗупоьхБ Ткет.	Лечение когнитивных заболеваний
ВОС-20-761	Предклиника	ВТО (Ьопбоп)	Антипсихотик; Лечение когнитивных заболеваний
РМРО	Предклиника	ину	Антипсихотик
ЫтёБоп™	Предклиника	(Россия)	Лечение инсульта

*в рамках данного изобретения авторы впервые обнаружили, что Димебон является антагонистом 5-НТ₆ рецепторов и одновременно регулирует гомеостаз ионов кальция в клетках.

Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ₆ рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [У1скст 8.Р., Ооипхй С.Т. 8сго1ошп гсесрЮг йдапбх апб 1Нс 1гса1шсп1 о£ оЬсхйу. Сигг. Θρίη. Шусхбд. Эгидх. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях |Но1спх 1., Раи\\'с1х Р.1. Ωίαζ 1.Ь., Мсгсс К., Собопу X., Вихсйтапп Н. Мсб1сша1 сйсткйу >1га1сдюх Ю 5-НТ₆ гсссрЮг йдапбх ах ро1спба1 содшбус спйапссгх апб апбоЬсхйу адсгПх. Эгид Экс. Тобау. 2006; 11:283-299. Эттсх 8.Ь. Эгид бксоусту 1атдск: 5-НТ₆ гссср1от. Эгид Еи1итс. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит-стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [^оо11су М.Ь. 5-1116 гсссрЮгх. Сигг. Эгид Татдск СЫ8 №ито1. Экотб. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-НТ₆ рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1) [ййр://т1сдгйу.ргои8.сот].

В этой связи поиск эффективных нейропротекторов, способных препятствовать реализации нейротоксического действия избыточного цитоплазматического кальция, а также поиск эффективных антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний.

В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолам, некоторые из них представлены в табл. 2.

- 3 016234

Таблица 2

Некоторые примеры известных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов

№	Формула	Фа рм ако л о ги ч еская активность	Литература
А1	СН. ! 3 схр	Антигистаминный препарат	ΗοιΊβίη, (ЛпсЬ; НесЫ, ОегЬагб. Мед. и. Сйет., АЬНапсИ. Меб.-СЬет. Рог8сйип£8з1а11еп РагЬепГаЬпкеп Вауег (1956), 5,267-80.
А2	рн3 О:Р ь		Ко51,1.Оеи.С/гет.1ЖД (Еп^.ТгапзЗ.), ν. 33, 1963, р. 3538.
АЗ	сн3 тхр \ х'С! / н о СИ3	Антагонисты ΝΜΒΑрецепторов мозга. Антигистаминный и нейропротекторный препарат, болезнь Альцгеймера	Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.1.с. 280-281. ВиН Εχρ ΒίοΙΜίά. 2000, 129(6), 544-546. И8 6187785 (2001) 1Р 09216882 (1997) ЛИ 2140417 (1999)
А4	сн3 Ό:Ρ А К = Н, СНз,СР3, СО2Н, СО2С2Н5	Анальгетики	из 3,502,688 (1972)

С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов, в результате чего найдены новые биологически активные начала, представляющие собой замещенные определенным образом 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы, в том числе новые.

- 4 016234

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

Азагетероцикл означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более заместителей циклической системы.

Алифатический радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил.

Алкенил означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К_к ^аК.к+ГЫ-, Ε|.:'Έ| ΐΝί.’(=ϋ)-. Кк^аКк+1^аЫ§02-, где Кк^а и Кк+1^а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значения которых определены в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кк^а и Кк+1^а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Кк^а и Кк+1^а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

Алкенилокси означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

Алкенилоксиалкил означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К._к ^аК.к+1^а№, К-к^аКк+1^С(=0)-, К.к^аК.к+1^С(=8)-, К._к ^аК.к+Г№02-, где Кк^а и Кк+1^а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кк^а и К.к+1^а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Кк^а и Кк+1^а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Кк^аК.к+1^а№, Кк^аКк+1^С(=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

Алкилоксиалкил означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изопропилоксиэтил.

Алкилтио означает алкил-8 группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

Алкокси означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтитель

- 5 016234 ными алкокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.

Алкоксикарбонил означает алкил-О-С(=О)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, нбутоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.

Алкоксикарбонилалкил означает алкил-О-С(=О)-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил.

Аминогруппа означает Κ^Κ^^Ν- группу, замещенную или незамещенную заместителями аминогруппы К_к ^а и В|.:.|^Н. значения которых определены в данном разделе, например амино (Η2Ν-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.

Аминокислота означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин.

Амино-циано-метилен означает (ΝΚ_| ^αΚ|+1^α)(ΟΝ)Ο= группу (радикал), замещенную или незамещенную заместителями аминогруппы Кк^а и Я_к+1 ^а, значения которых определены в данном разделе, например амино.

Аннелированный цикл (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он аннелирован, имеют как минимум два общих атома.

Аннелированный арилгетероциклоалкенил означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка аза, окса или тиа перед гетероциклоалкенил означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкенильной части, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8-оксида или 8диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Η-2оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

Аннелированный арилгетероциклоалкил означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставки аза, окса или тиа перед гетероциклоалкил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8-оксида или 8-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиоксол и т.п.

Аннелированный арилциклоалкенил означает аннелированные арил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

Аннелированный арилциклоалкил означает аннелированные арил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8тетрагидронафт-1-ил и т. п.

Аннелированный гетероарилциклоалкенил означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставки аза, окса или тиа перед гетероарил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до Ν-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Нбензимидазолил и т. п.

Аннелированный гетероарилциклоалкил означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связывать

- 6 016234 ся через любой возможный атом циклической системы. Приставки аза, окса или тиа перед гетероарил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до Ν-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро1Н-бензимидазолил и т.п.

Аннелированный гетероарилгетероцикленил означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставки аза, окса или тиа перед гетероарил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до Ν-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8-оксида или 8-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

Аннелированный гетероарилгетероциклил означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставки аза, окса или тиа перед гетероарил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до Ν-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8-оксида или 8-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-2-ил, 2,3дигидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

Антагонист означает лиганд, который связывается с рецепторами определенного типа и не вызывает активного клеточного ответа. Антагонист препятствует связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокирует передачу специфического рецепторного сигнала.

Антидепрессант означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии.

Анксиолитик (транквилизатор) означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств.

Аралкенил означает арилалкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой.

Аралкил означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

Аралкиламино означает арилалкил-ΝΗ- группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

Аралкилсульфинил означает аралкил-80- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

Аралкилсульфонил означает аралкил-80₂- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

Аралкилтио означает аралкил-8- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

Аралкокси означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкокси группами.

Аралкоксиалкил означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.

Аралкоксикарбонил означает аралкил-О-С(=О)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензил оксикарбонил.

Аралкоксикарбонилалкил означает аралкил-О-С(=О)-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

Арилкарбамоил означает арил-ЯНС(=0)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

- 7 016234

Арилокси означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси.

Арилоксикарбонил означает арил-О-С(=О)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2нафтоксикарбонил.

Арилсульфинил означает арил-80- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Арилсульфонил означает арил-80₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Арилтио означает арил-8- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

Ароиламино означает ароил-ΝΗ- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

Ароил означает арил-С(=О)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1-и 2-нафтоил.

Ароматический радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. Ароматический радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

Ароматический цикл означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей согласно правилу Хюккеля (4η+2) πэлектронов (η - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае гетероароматических циклов в системе сопряжения участвуют πэлектроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4η+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более заместителей циклической системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

Ацил означает Н-С(=О)-, алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)- арилалкил-С(=О)-, гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(=О)- группы, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

Ациламино означает ацил-ΝΗ- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

Бифункциональный реагент означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункционального реагента может служить реагент, содержащий карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксоэтилкарбамоил)бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2ил)бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)тиофен-3-карбоновая кислота.

1,2-Винильный радикал означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значение которых определено в данном разделе.

Галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

Гетероаннелированный цикл означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

Гетероаралкенил означает гетероарилалкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т. п.

Гетероаралкил означает гетероарилалкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. Гетероаралкилокси означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставки аза, окса или тиа перед гетероарил означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до Ν-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил,

- 8 016234 имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.

Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-8О₂-№Н-С(=О)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

Гетероароил означает гетероарил-С(=О)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

Гетероцикленил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставки аза, окса или тиа перед гетероцикленилом означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8-оксида или 8диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридил, 1,2дигидропиридил, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

Гетероциклил означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как, азот, кислород, сера. Приставки аза, окса или тиа перед гетероциклилом означают наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до Ν-оксида, 8оксида или 8-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

Гетероциклилокси означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

Гидрат означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. Гидроксиалкил означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Депрессия означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; и расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания. Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы, значения которых определены в данном разделе.

Заместитель алкильный означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значения которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Κ·_:Κ·_:·ί'Ν-. Κ 'Κ ΓΝί’(=Ο)-. ΚβΚ^+β^Ο^, где К_к ^а и Кк+1^а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кк^а и Κ.|<·ί' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Кк^а и К.1:-Г 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси,

- 9 016234 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К_к ^аКк+1^аЫ-, Як^аК_к+1 ^аЫС(=О)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей алкильных определено в данном разделе.

Заместитель аминогруппы означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокар-бонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение заместителей аминогруппы определено в данном разделе.

Заместитель карбамоильный означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или К_к ^аКк+1^аЫ-, Кк^аКк+1^аЫС(=О)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными заместителями карбамоильными являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Кк^аКк+1^аЫ-, Як^аК_к+1 ^аЫС(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей карбамоильных определено в данном разделе.

Заместитель нуклеофильный означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

Заместитель циклической системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, К_к ^аКк+1^аЫ-, Кк^аЫ=, Кк^аКк+1^аЫ-алкил-, Кк^аКк+1^аЫС(=О)- или КК.Х8О;-. где Кк^а и Кк+1^а представляют собой независимо друг от друга заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Кк^аКк+1^аЫ-, в котором Кк^а может быть ацил или ароил, а значение Кк+1^а определено выше, или заместителями циклической системы являются Кк^аКк+1^аЫС(=О)- или КК.Х8О;-. в которых Кк^а и Кк+1^а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Кк^а и Кк+1^а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил.

Заместитель электрофильный означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

Замещенная аминогруппа означает К_к ^аКк+1^аЫ- группу, в которой Кк^а и К_к+1 ^а представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.

Замещенный карбоксил означает С(О)ОК- группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель К, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

Замещенная меркапто группа означает 8К, 8(О)К или 8(О2)К- группу, в которой заместитель К представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

Защитная группа (РС) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая, амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензо- 10 016234 ил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный С1-С7-алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Етое) и др.; необязательно замещенный С₁-С₇-алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно Защитные группы описаны в книге: Рго1еейуе дгоирз ίη огдаше зупШсЖ. ТЫгФ Εάίΐίοη Сгсспс. Т.У. аиФ УиК Р.С.М. 1999, р. 494-653. Издательство ίοΐιη \νί 1еу & 8ои5, 1ие., №\ν Уогк, СЫейейег, Уешйеш, ВпзЬаие, Τοτοηΐο, 8шдароге.

Защищенный первичный или вторичный амин означает группу формулы В_к ^аВк+1^аМ-, в которой Вк^а представляет собой защитную группу Р6, а К._к+1 ^а представляет собой водород, заместитель аминогруппы, значение которого определено в данном разделе, например алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

Амино группа означает В_к ^аЫ= группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы К.к^а, значение которого определено в данном разделе, например имино (ΗΝ=), метилимино (СН3Ы=), этилимино (С₂Н^=), бензилимино (РйСН^=) или фенетилимино (РйСН₂СН^=).

Инертный заместитель (или не мешающий, №и-ш1егГепид зиЬзШиегИ) означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая, С₁-С₇-алкил, С₂-С₇-алкенил, С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкокси, С₇-С₁₂-аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С₇-С₁₂гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С₇-С₁₂-алкарил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-С₁₂алкоксиалкил, С₂-С₁₀-алкилсульфинил, С₂-С₁₀-алкилсульфонил, (СН₂)_т-О-(С₁-С₇-алкил), -(СН₂)_т-^С1-С₇алкил)и, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и и имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными инертными заместителями являются С₁-С₇-алкил, С₂-С₇-алкенил, С₂-С₇-алкинил, С₁-С₇-алкокси, С₇-С₁₂-аралкил, С₇-С₁₂алкарил, С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С_рС₇-алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН₂)_т-О-(С₁-С₇-алкил), -(СН₂)_т-^С1-С7-алкил)п, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

Карбамоил означает ί.'(=Ο)ΝΚ.|._:''Κ.|._:.|''- группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей карбамоильных В_к ^а и К._к+1 ^а, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

Карбамоилазагетероцикл означает азагетероцикл, содержащий в качестве заместителя циклической системы по крайней мере одну карбамоильную группу.

Значения азагетероцикл, заместитель циклической системы и карбамоильная группа определены в данном разделе.

Карбоксил означает НОС(=О)- (карбоксильную) группу.

Карбоксиалкил означает НОС(=О)-алкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

Карбоцикл означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.

Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спирокарбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсирование системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть насыщенными, например, как циклогексан, или частично насыщенными, например, как тетралин.

Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (еодшбуе ШзогФег) означает нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (аде-а88ое1а1еФ тетогу 1тра1гтеи1, ААМ1); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (ιηίΐά еодшбуе 1тра1гтеи1, МС1); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (айеийои ФеПеН Нурегас(1У1(у Ф18огФег, АЭ/НИ); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенера

- 11 016234 цию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства.

Комбинаторная библиотека означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенный для поиска соединения-хита или лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.

Лиганд (от латинского Идо - связывать) представляет собой химическое вещество (малую молекулу, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способное взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

Метиленовый радикал означает -СН₂- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных заместителя алкильных, значение которых определено в данном разделе.

Неароматический цикл (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или С=Ы связей. Неароматический цикл может иметь один или более заместителей циклической системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

Нейродегенеративные заболевания означает специфические состояния и заболевания, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничиваются, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит (коровье бешенство, Сгси1хГс1б-1акоЬ Эйса^с); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающих зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы.

Ненатуральная аминокислота означает аминокислоту непротеиногенной природы. Примерами ненатуральных аминокислот могут служить Ό-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, Ν-α-алкилированные аминокислоты, 2,2диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-в-аланины, 2циклоалкил-в-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-в-аланины, 2-гетероциклил-в-аланины и (1амино-циклоалкил)уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

Необязательно ароматический цикл означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значения которых определены в данном разделе.

Необязательно замещенный радикал означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл означает конденсированный, неконденсированный цикл, значения которых определены в данном разделе.

Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

Ноотропы или ноотропики, они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей.

Параллельный синтез означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

1,3-Пропиленовый радикал означает -СН₂-СН₂-СН₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значение которых определено в данном разделе.

Психические расстройства (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффектив

- 12 016234 ные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумасшествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.

Соединение-лидер (лидер) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

Соединение-хит (хит) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

Сульфамоильная группа означает К_к ^аКк+1^аЫ802- группу, замещенную или незамещенную заместителем аминогруппы К_к ^а и К_к+1 ^а, значения которых определены в данном разделе.

Сульфонил означает К-80₂- группу, в которой К представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значения которых определены в данном разделе.

Темплейт означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

Тиокарбамоил означает К_к ^аКк+1^аЫС(=8)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей аминогруппы Кк^а и К_к+1 ^а, значение которых определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил.

Тревожные расстройства (ап.\1с1у) означают генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются алкил, аралкокси, гидрокси или К_к ^аК_к+1 ^аЫ, значение которых определено в данном разделе.

Циклоалкилкарбонил означает циклоалкил-С(=О)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

Циклоалкокси означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение форму

- 13 016234 лы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη 8Йи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., е1 а1., Рйагтасеийса1 8аЙ§ 1. Рйагт. 8с1. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

Фокусированная библиотека означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации.

Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

Фрагмент (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы

- 14 016234 соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

1,2-Этиленовый радикал означает -СН₂-СН₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных, значение которых определено в данном разделе.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, одновременно регулирующих гомеостаз ионов кальция в клетках.

Поставленная цель достигается применением соединения общей формулы 1 в качестве антагониста 5-НТ6 серотониновых рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющего собой замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат

к¹ νν /

где К¹ представляет собой С₄-С₅-алкил или замещенный С1-С₅-алкил, где заместитель выбран из С1-С3алкила или фенила;

К² представляет собой водород, галоген, С1-С₃-алкил, СЕ₃, ОСЕ₃;

Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С₄-С₆-алкокси, аминогруппой, содержащей в качестве заместителя С1-С₃-алкил, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

представляет собой этильную группу -СН₂-СН₂-, винильную группу -СН=СН- или этинильную группу -С=С-.

Более предпочтительным представляется применение замещенного 5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

где К¹ и К² имеют вышеуказанное значение;

К³ представляет собой группу СН=СН-Аг, в которой Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительным представляется применение замещенного цис-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1.1, 1.1.2 или замещенного транс-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1.3, 1.1.4, его фармацевтически приемлемой соли и/или гид рата

где К² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃, ОСЕ₃;

Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С₄-С₆-алкокси, трифторметилом, аминогруппой, содержащей в качестве заместителя С1-С3-алкил, или пиридил.

Более предпочтительно применение следующих соединений: цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1-1(3), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(5), цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(2),

- 15 016234 транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винйл]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(9), соответствующие нижеуказанным формулам, или их фармацевтически приемлемые соли сн₃ сн₃

СН₃ /-Ν г-Ν СН₃

1.1(5} 1.1(6) 1.1.1(1) 1.1.3(1)

- 16 016234

1.1.3(2) 1.1.1(2) 1.1.3(3) 1.1.1(3)

1.1.3(4) 1.1.1(4) 1.1.3(5) 1.1.1(5)

1.1.3(6) 1.1.1(6) 1.1.3(7) 1.1.1(7)

1.1.3(8) 1.1.1(8) 1.1.1(9) 1.1.3(9)

Более предпочтительным представляется применение замещенного 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.2

где Я¹, Я² ₁ и Аг имеют вышеуказанные значения.

Более предпочтительным представляется применение замещенного 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.2.1, 1.2.2, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

Аг Аг

1.2.1 1.2.2 где Я² представляет собой Н, Б, СН₃, СБ₃;

Аг имеет вышеуказанное значение.

- 17 016234

Более предпочтительно применение соединений общей формулы 1.2, представляющих собой 2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(1), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(3), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(4), 2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(5), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(6),

2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1),

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(2),

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(3),

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(4),

2.8- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(5),

2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.2.1(11),

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(13),

2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(3), соответствующие нижеуказанным формулам, или их фармацевтически приемлемые соли

- 18 016234

Более предпочтительно применение замещенного 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индола общей формулы 1.3, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

где Я¹, Я² и Аг имеют вышеуказанные значения.

Более предпочтительно применение замещенного 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индола общей формулы 1.3.1, 1.3.2, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

где Я² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃, ОСЕ₃;

Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительно применение соединений общей формулы 1.3, представляющих собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(4), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.2(1),

2.8- диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(5),

2.8- диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(6),

2.8- диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(7),

2.8- диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(8), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.3.1(9),

2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(10), 2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(11), 2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(12), 2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(13),

- 19 016234

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.3.2(14),

2.8- диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(15),

2.8- диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(16),

2.8- диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(17),

2.8- диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(18),

2.8- диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(19),

2.8- диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(20),

2.8- диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(21),

2.8- диметил-5-(4-диметиламинофенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(22),

2.8- диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(23),

2.8- диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(24), соответствующие нижеуказанным формулам, или их фармацевтически приемлемые соли

- 20 016234

Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом серотониновых 5-НТ₆ рецепторов и одновременно регулирующая гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, включающей в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению, являющееся антагонистом серотониновых 5-НТ₆ рецепторов и одновременно регулирующее гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм, исключая фармацевтическую композицию, включающую в свой состав соединение общей формулы А

где Я¹ представляет собой СН₃, С₂Н₅, РйСН₂;

Я² представляет собой 6-СН₃-3-Ру-(СН₂)₂-;

Я³ представляет собой Н, СН₃, Вг.

Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая по крайней мере один замещенный 5-[2-арил(или азагетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол общей формулы 1.1.

Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая по крайней мере один замещенный 5-[2-арил(или азагетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь] индол общей формулы 1.2.

Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая по крайней мере один замещенный 5-[2-арил(или азагетероциклил)этинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индол общей формулы 1.3.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с замещенными 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолами общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные аген

- 21 016234 ты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.

Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.

Поставленная цель достигается смешением эффективного количества по крайней мере одного замещенного 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата, обладающего свойством антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках, с инертными наполнителями и/или растворителями.

Предметом данного изобретения являются лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺², включающие по крайней мере один антагонист, выбранный из замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или фармацевтическую композицию, исключая лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гантингтона, включающее в свой состав соединение общей формулы А.

Более предпочтительным является лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона.

Более предпочтительным является лекарственное средство, включающее 2,8-диметил-5-(2фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1)НСЬ в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.

Предметом данного изобретения являются также лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

Поставленная цель достигается лекарственным средством в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающим антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующий гомеостаз ионов кальция в клетках общей формулы 1 или новую фармацевтическую композицию в эффективном количестве, исключая лекарственное средство для лечения шизофрении, включающее соединение общей формулы А.

Более предпочтительным является лекарственное средство, включающее 2,8-диметил-5-(2фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1)НСЬ в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.

Более предпочтительным является лекарственное средство, включающее 2,8-диметил-5-[2-(6метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(5)НСЬ в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.

Более предпочтительным является лекарственное средство (антидепрессанты) для профилактики и лечения депрессий.

Более предпочтительным является лекарственное средство (анксиолитик или транквилизаторы) для профилактики и лечения тревожных расстройств.

Более предпочтительными являются лекарственные средства (ноотропики) для улучшения умственных способностей.

Предметом данного изобретения являются также лекарственные средства в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения ожирения.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами и с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺² у животных и людей, заключается во введении лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащего по крайней мере один антагонист, выбранный из замещенных 2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, в эффективном количестве.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка антагониста общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг замещенного 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут

- 22 016234 приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).

Целью настоящего изобретения являются новые замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индолы, обладающие биологической активностью.

Поставленная цель достигается замещенными 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолами общей формулы 1, их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами

где К¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из С₁-С₅-алкила или замещенного С₁С₅-алкила, где заместитель выбран из С₁-С₃-алкила или фенила;

К² ₁ представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С₁-С₃-алкила, СР₃, ОСР₃;

Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С₁-Сб-алкилом, С₁-С₆-алкокси, аминогруппой, содержащей в качестве заместителя С₁-С₃-алкил, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

представляет собой этильную группу -СН₂-СН₂-, винильную группу -СН=СН- или этинильную группу -С=С-;

исключая 2-метил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-8-трифторметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-8-карбокси-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-8-этилоксикарбонил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-С₁-С5-алкил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индолы, 2-С₁-С5-алкил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3Ь]индолы,

2-бензил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-бензил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-бензил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2.7- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3 -ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 7-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол,

7- трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3Ь]индол,

2.8- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол,

8- бром-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 8-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 8-трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3 -ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-

Ь]индол,

2.6- диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2.7.8- триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

7.8- дихлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2.8- диметил-7-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

2.7- диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 2,8,9-триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 2-метил-8-хлор-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол и 2-метил-5-[2-(2-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные 5-винил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

- 23 016234

1.1 где Я¹ и Я² ₁ имеют вышеуказанное значение;

Я³ представляет собой группу СН=СН-Аг, в которой Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные цис-5-винил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные транс-5-винил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1.3, 1.1.4, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где Я² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃;

Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительные пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1 представляют собой цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(2), транс -2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(4), транс -2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(5), цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(1), транс -2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(1), транс -2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(2), транс -2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(3), транс -2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(5), транс -2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(9) или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

- 24 016234

где В¹, В² и Аг имеют вышеуказанные значения.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где В² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃, ОСЕ₃;

Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительные пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2 представляют собой

2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1),

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(4),

2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.2.1(11),

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(13),

2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(3) или их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные 5-этинил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.3, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где В¹, В² и Аг имеют вышеуказанные значения.

Более предпочтительными пиридо[4,3-Ь]индолами являются замещенные 5-этинил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.3.1, 1.3.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

- 25 016234

где К² представляет собой Н, Р, СН₃, СР₃;

Аг имеет вышеуказанное значение.

Более предпочтительные пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.3 представляют собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(4), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.2(1),

2.8- диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(5),

2.8- диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(6),

2.8- диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(7),

2.8- диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(8), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.3.1(9),

2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(10), 2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(11), 2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(12), 2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(13),

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(14),

2.8- диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(15),

2.8- диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(16),

2.8- диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(17),

2.8- диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(18),

2.8- диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(19),

2.8- диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(20),

2.8- диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(21),

2.8- диметил-5-(4-диметиламинофенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(22),

2.8- диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(23),

2.8- диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(24) или их фармацевтически приемлемые соли.

Целью данного изобретения являются способы получения замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.

Согласно изобретению способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь] индолов общей формулы 2 с соответствующими ацетиленами общей формулы 3.

где К¹, К² и Аг имеют вышеуказанные значения.

Согласно изобретению способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов заключается в гидрировании замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.1.

- 26 016234

Схема 2 н₂

1.1 ------------> 1.2

Согласно изобретению способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индолов общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 4.

Схема 3

СН,=СН-Аг

----------► 1.2 где Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С1-С₆-алкокси, аминогруппой, содержащей в качестве заместителя С1-Сз-алкил, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.

Согласно изобретению способ получения 5-[2-фенил(или гетероциклил)ацетиленил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индолов общей формулы 2 с галогенацетиленами общей формулы 5 по схеме 4.

Схема 4

Аг—=—а или Вг или I

--------------------► 1.3 где На1 означает С1, Вг или I;

Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С1-С₆-алкокси, аминогруппой, содержащей в качестве заместителя С1-С₃-алкил, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С₃-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.

Исходные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 2 получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ. Исходные 2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 2 с различными заместителями в 2- и 8-положениях получают по известной реакции конденсации по Фишеру. Циклизация по Фишеру включает реакцию замещенного фенилгидразина 2.1 (или его солей с минеральными кислотами) и 1-замещенными пиперидин-4-онами 5, как, например, описано в Ν. ВагЬи1схси, С. Во^иаζ, С. χί СгсГГ- Ксу. СЫт. (ВисигсхИ), 1971, ν.22, р. 269, согласно схеме 5.

Схема 5

2.1 5 2 где К¹ и К² ₁ имеют вышеуказанное значение, кроме того, К¹ представляет собой этоксикарбонил и третбутилоксикарбонил.

Исходные соединения общей формулы 2 получают также взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 2.2 с изоцианатами 2.3, изотиоцианатами 2.4 или сульфохлоридами 2.5 по схеме 6.

где К² ₁ имеет вышеуказанное значение;

К представляет собой соответствующий заместитель.

Замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.

- 27 016234

Лучший вариант осуществления изобретения

Изобретение поясняется чертежами.

Фиг. 1. Зависимости ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ тестируемыми соединениями.

-1.1(1), □ - 1.1(2), О - 1.2.1(1)НС1, ·-1.3.1(1).

Фиг. 2. Влияние антагонистов 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Фиг. 3. Влияние антагонистов 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Фиг. 4. Влияние антагонистов 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,05, *** - при р<0,001.

Фиг. 5. Латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Фиг. 6. Продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Фиг. 7. Число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при р<0,05, *** - при р<0,001.

Фиг. 8. Латентный период 1-го захода в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей МК-801, при р<0,05.

Фиг. 9. Продолжительность пребывания в светлом отсеке челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей МК-801, при р<0,05.

Фиг. 10. Число заходов в темный отсек челночной камеры в тесте пассивного избегания у самцов мышей ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей МК-801, при р<0,05.

Фиг. 11. Латентный период избегания (влезания на площадку, усреднение 4-х сочетаний за день) в первые 2 дня обучения мышей в водном лабиринте Морриса. Число в квадратных скобках - доза вещества в мг/кг.

И День 1; И День 2; отличие от группы, получавшей скополамин: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** р<0,001.

Фиг. 12. Продолжительность пребывания в зоне площадки после 2-х дней обучения мышей в водном лабиринте Морриса. Число в квадратных скобках - доза вещества в мг/кг. Отличие от группы, получавшей скополамин: * - р<0,05; *** - р<0,001.

Фиг. 13. Индекс распознавания новых объектов у самцов мышей 8НК. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. & - статистически значимое отличие от группы, получавшей скополамин, при р<0,05.

Фиг. 14. Индекс распознавания новых объектов у самцов мышей 8НК. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. & - статистически значимое отличие от группы, получавшей МК-801, при р<0,05.

Фиг. 15. Влияние эталонных антидепрессантов флуоксетина, дезипрамина и антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 на общее время неподвижности в тесте порсолта. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0.05.

Фиг. 16. Влияние эталонных антидепрессантов флуоксетина, дезипрамина и антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 на общее время неподвижности в тесте Порсолта у самцов мышей линии ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,05.

Фиг. 17. Влияние эталонных антидепрессантов флуоксетина, дезипрамина и антагониста 5-НТ6 рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 на общее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост у самцов мышей линии ВАЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. * - статистически значимое

- 28 016234 отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,05; *** - при р<0,001.

Фиг. 18. Влияние эталонных антидепрессантов флуоксетина, дезипрамина и антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 на общее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост у самцов мышей линии ВЛЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. ** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо при р<0,01; *** - при р<0,001.

Фиг. 19. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на индекс предпочтения, вычисленный по времени пребывания в открытых рукавах лабиринта у самцов мышей линии ВЛЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. ** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,01; *** - при р<0,001.

Фиг. 20. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-НТ6 рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на индекс предпочтения, вычисленный по числу заходов в открытые рукава лабиринта у самцов мышей линии ВЛЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. *** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,001.

Фиг. 21. Влияние эталонного анксиолитика (транквилизатора) Буспирона и антагонистов 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 на число дефекаций в лабиринте у самцов мышей линии ВЛЬВ/с. Числа в квадратных скобках обозначают дозу в мг/кг. *** - статистически значимое отличие от группы, получавшей плацебо, при р<0,001.

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения 5-[2-арил(или азагетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.1.

Энергично перемешивают под аргоном 1 ммоль 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 2, 1.5-2 ммоль арил(или азагетероциклил)ацетилена 3, 1 мл диметилсульфоксида, 3 мл 60% водного КОН и 100 мкл 50% водного (Ви₄М)₂8О₄ в течение 6-12 ч при температуре 20-80°С. Контроль осуществляют методом ЬСМ8. После завершения реакции реакционную массу разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Εΐ₃Ν (элюент гексан-хлороформ-ΕΕΝ 6:3:1). Получают цис-5-[2-арил(или азагетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1, в том числе цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(1),

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н],

Ή ΝΜ^ (400 МШ, ЭМ8О-б₆): 7.46-7.43 (т, 1Н), 7.23-7.19 (т, 3Н), 7.12-7.05 (т, 3Н), 6.99-6.95 (т, 2Н), 6.97-6.95 (б, 1Н, 1=8.66 Ш), 6.71-6.69 (б, 1Н, 1=8.66 Ш), 3.60 (8, 2Н), 2.65-2.62 (т, 2Н), 2.55-2.54 (т, 2Н), 2.43 (8, 3Н);

транс -2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(2),

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МН/. ЭМ8О-б₆): 7.88-7.85 (т, 1Н), 7.84-7.80 (б, 1Н, 1=14.65 Ш), 7.68-7.66 (т, 2Н), 7.47-7.40 (т, 3Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.18-7.14 (т, 1Н), 6.90-6.87 (б, 1Н, 1=14.65 Ш), 3.59 (8, 2Н), 3.06-3.04 (т, 2Н), 2.80-2.77 (т, 2Н), 2.49 (8, 3Н);

транс -2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(3),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МН/. ЭМ8О-б₆): 8.55-8.53 (т, 2Н), 8.12-8.08 (б, 1Н, 1=15.02 Нг), 7.98-7.96 (т, 1Н), 7.66-7.65 (т, 2Н), 7.49-7.47 (т, 1Н), 7.30-7.18 (т, 2Н), 6.87-6.83 (б, 1Н, 1=15.02 Нг), 3.60 (8, 2Н), 3.10-3.07 (т, 2Н), 2.82-2.79 (т, 2Н), 2.49 (8, 3Н);

цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3 -ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(4),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МШ, ЭМ8О-б₆): 8.59-8.57 (т, 1Н), 8.24-8.20 (б, 1Н, 1=14.65 Ш), 7.92-7.88 (т, 1Н), 7.82-7.77 (т, 1Н), 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 7.00-6.96 (б, 1Н, 1=14.65 Ш), 3.55 (8, 2Н), 3.05-3.03 (т, 2Н), 2.81-2.78 (т, 2Н), 2.48 (8, 3Н);

транс -2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(5),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МШ, ЭМ8О-б₆): 8.59-8.58 (т, 1Н), 8.29-8.25 (б, 1Н, 1=14.28 Ш), 7.91-7.89 (т, 1Н), 7.81-7.77 (т, 1Н), 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.49-7.48 (т, 1Н), 7.31-7.18 (т, 3Н), 7.00-6.97 (б, 1Н, 1=14.28 Ш), 3.60 (8, 2Н), 3.07-3.05 (т, 2Н), 2.82-2.80 (т, 2Н), 2.49 (8, 3Н);

цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(6),

ЬСМ8: т/ζ 332 [М+Н]; цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(1), ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н];

транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(1),

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

- 29 016234

1.1.3(2),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ИМ8О-б₆): 8.54-8.53 (т, 2Н), 8.08-8.04 (б, 1Н, 1=14.65 Ηζ), 7.98-7.95 (т, 1Н), 7.65-7.63 (т, 2Н), 7.29-7.26 (т, 1Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 6.86-6.82 (б, 1Н, 1=14.65 Ηζ), 3.55 (8, 2Н), 3.08-3.06 (т, 2Н), 2.80-2.78 (т, 2Н), 2.48 (8, 3Н);

цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(2),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МН/, ИМ8О-б₆): 8.40-8.38 (т, 1Н), 8.22-8.21 (т, 1Н), 7.27-7.17 (т, 3Н), 7.13-7.11 (б, 1Н, 1=8.43), 7.02-7.98 (т, 1Н), 6.90-6.85 (т, 1Н), 6.77-6.75 (б, 1Н, 1=8.43 Ш), 3.57 (8, 2Н), 2.69-2.66 (т, 2Н), 2.60-2.55 (т, 2Н), 2.44 (8, 3Н);

транс -2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(3),

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н],

Ή ММЯ (400 МН/, ИМ8О-б₆): 8.59-8.57 (т, 1Н), 8.24-8.20 (б, 1Н, 1=14.65 Нг), 7.92-7.88 (т, 1Н), 7.82-7.77 (т, 1Н), 7.58-7.56 (т, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 7.12-7.07 (т, 1Н), 7.00-6.96 (б, 1Н, 1=14.65 Ш), 3.55 (8, 2Н), 3.05-3.03 (т, 2Н), 2.81-2.78 (т, 2Н), 2.48 (8, 3Н);

цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(3),

ЬСМ8: т/ζ 303 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(4),

ЬСМ8: т/ζ 303 [М+Н]; цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(4), ЬСМ8: т/ζ 304 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(5), ЬСМ8: т/ζ 304 [М+Н];

цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(5),

ЬСМ8: т/ζ 380 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(6), ЬСМ8: т/ζ 325 [М+Н];

цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(6), ЬСМ8: т/ζ 325 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(7),

ЬСМ8: т/ζ 371 [М+Н];

цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(7),

ЬСМ8: т/ζ 371 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол 1.1.3(8),

ЬСМ8: т/ζ 375 [М+Н]; цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(8),

ЬСМ8: т/ζ 337 [М+Н];

цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(9),

ЬСМ8: т/ζ 350 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(9),

ЬСМ8: т/ζ 321 [М+Н] и другие.

Пример 2. Общий способ получения 5-[2-арил(или азагетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.2.

А. К раствору 2 ммоль 5-[2-арил(или азагетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индола 1.1 в 40 мл этанола добавляют 200 мг Р1О₂ и гидрируют водородом при перемешивании и при комнатной температуре в течение 24 ч. После окончания реакции (контроль ЬСМ8) реакционную массу фильтруют или центрифугируют, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином (элюент СΗС1з-гексан-ΕΐзN 3-6-1), или перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Получают 5-[2-арил(или азагетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2, представленные ниже.

Б. Интенсивно перемешивают под аргоном раствор 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 2 (7.5 ммоль), 7.5 ммоль тетраметилгуанидина и 15.0 ммоль арил(или азагетероциклил)этилена 4 в 7.5 мл диметилсульфоксида при 90°С в течение 12 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 5% раствором поташа, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получен

- 30 016234 ный продукт промывают подходящим растворителем или перекристаллизовывают из подходящего растворителя или хроматографируют (элюент - смеси дихлорметан-ТГФ-триэтиламин). Получают 5-[2арил(или азагетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2, в том числе

2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(1),

ЬСМ8: т/ζ 291 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(2),

ЬСМ8: т/ζ 292 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(3),

ЬСМ8: т/ζ 292 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(4),

ЬСМ8: т/ζ 292 [М+Н];

2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(5),

ЬСМ8: т/ζ 333 [М+Н];

2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(6),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1),

ЬСМ8: т/ζ 305 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(2),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(3),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(4),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(5),

ЬСМ8: т/ζ 320 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(6),

ЬСМ8: т/ζ 305 [М+Н]; 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(7),

ЬСМ8: т/ζ 309 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(8),

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(9), ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(10), ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(11),

ЬСМ8: т/ζ 324 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(12), ЬСМ8: т/ζ 309 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3 -ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.2.1(13),

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(1),

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(2),

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(3),

ЬСМ8: т/ζ 324 [М+Н] и другие.

Пример 3. Общий способ получения 5-[2-арил(или азагетероциклил)ацетиленил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.3.

К раствору 2 ммоль 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 2 в 3 мл толуола под аргоном добавляют 50 мг (0.2 ммоль) Си80₄х5Н₂0, 74 мг (0.4 ммоль) 1,10-фенантролина, 890 мг сухого измельченного К₃Р0₄ и 2.2 ммоль галогенацетилена 5. Реакционную массу перемешивают в течение 12 ч при температуре 80-85°С. Контроль за реакцией проводят методом ЬСМ8. После завершения реакции реакционную массу разбавляют эфиром и фильтруют. Растворитель упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Εΐ₃Ν (элюент гексан-хлороформ-ΕΕΝ 6:3:1). Получают 5-[2-арил(или азагетероциклил)ацетиленил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы 1.2, в том числе

- 31 016234

2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(1),

ЬСМ8: т/ζ 287 [М+Н],

Ή ММК (400 МН/, 1)М8О-с1₆): 7.65-7.63 (т, 3Н), 7.52-7.44 (т, 4Н), 7.32-7.30 (т, 1Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 3.57 (Ьг. х, 2Н), 2.93-2.91 (т, 2Н), 2.83-2.81 (т, 2Н), 2.48 (х, 3Н);

2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(2),

ЬСМ8: т/ζ 288 [М+Н];

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(3),

ЬСМ8: т/ζ 288 [М+Н];

2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(4),

ЬСМ8: т/ζ 288 [М+Н]; 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(5),

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н]; 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(1),

ЬСМ8: т/ζ 305 [М+Н],

Ή №МК (400 МН/, ОМ8О-б₆): 7.65-7.61 (т, 3Н), 7.50-7.45 (т, 3Н), 7.35-7.32 (т, 1Н), 7.17-7.12 (т, 1Н), 3.54 (Ьг. х, 2Н), 2.93-2.91 (т, 2Н), 2.83-2.81 (т, 2Н), 2.48 (х, 3Н);

2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(2),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(3),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н],

Ή №МК (400 МН/, ОМ8О-б₆): 8.85-8.84 (т, 1Н), 8.62-8.60 (т, 1Н), 8.06-8.03 (т, 1Н), 7.69-7.66 (т, 1Н), 7.52-7.49 (т, 1Н), 7.36-7.33 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н), 3.53 (х, 2Н), 2.94-2.92 (т, 2Н), 2.81-2.80 (т, 2Н), 2.48 (х, 3Н);

2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(4),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]-индол 1.3.2(1),

ЬСМ8: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(5),

ЬСМ8: т/ζ 301 [М+Н];

2.8- диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(6),

ЬСМ8: т/ζ 302 [М+Н];

2.8- диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(7),

ЬСМ8: т/ζ 302 [М+Н];

2.8- диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(8),

ЬСМ8: т/ζ 302 [М+Н];

2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(9),

ЬСМ8: т/ζ 352 [М+Н]; 2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(10),

ЬСМ8: т/ζ 335 [М+Н];

2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(11),

ЬСМ8: т/ζ 323 [М+Н];

2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(12),

ЬСМ8: т/ζ 323 [М+Н];

2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(13),

ЬСМ8: т/ζ 373 [М+Н]; 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

1.3.2(14),

ЬСМ8: т/ζ 356 [М+Н];

2.8- диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(15),

ЬСМ8: т/ζ 319 [М+Н];

2.8- диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(16),

ЬСМ8: т/ζ 319 [М+Н];

2.8- диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(17),

ЬСМ8: т/ζ 369 [М+Н];

2.8- диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(18), ЬСМ8: т/ζ 369 [М+Н];

2.8- диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(19),

ЬСМ8: т/ζ 369 [М+Н];

2.8- диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(20),

ЬСМ8: т/ζ 319 [М+Н];

- 32 016234

2.8- диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(21), ЬСМ8: т/ζ 331 [М+Н];

2.8- диметил-5-(4-диметиламинофенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(22), ЬСМ8: т/ζ 344 [М+Н];

2.8- диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(23), ЬСМ8: т/ζ 331 [М+Н];

2.8- диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(24),

ЬСМ8: т/ζ 331 [М+Н] и другие.

Пример 4. Общий способ получения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.1, 1.2 в виде солей.

Растворяют 1 ммоль 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1 или 1.2 в эфире, диоксане или метаноле и прибавляют 0,76 мл (2,1 ммоль) 101 мг/мл НС1 или НВг в диоксане или метаноле. Выпавшую соль отфильтровывают, промывают ацетоном и/или эфиром, сушат в вакууме. Получают соли 2,3,4,5тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.1, 1.2, в том числе цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1(1)НС1, ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н];

транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.1(2)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н]; транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1(3)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н]; цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1(4)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1(5)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н];

цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1(6)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 332 [М+Н]; цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1.1(1)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н];

транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1.3(1)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 289 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола рохлорид 1.1.3(2)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н]; цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола хлорид 1.1.1(2)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола рохлорид 1.1.3(3)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 290 [М+Н]; цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1.1(3)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 303 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.1.3(4)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 303 [М+Н];

цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.1(4)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 304 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.3(5)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 304 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.3(6)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 325 [М+Н];

гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидгидрогидгидрохлорид гидрохлорид

- 33 016234 гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.1(6)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 325 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.3(7)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 371 [М+Н];

цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.1(7)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 371 [М+Н];

транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индола гидрохлорид 1.1.3(8)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 375 [М+Н];

цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.1(8)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 337 [М+Н];

цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.1(9)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 350 [М+Н];

транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.1.3(9)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 321 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.2(1)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 291 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидробромид 1.2(1)НВг,

ЬСМ§: т/ζ 291 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2(2)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 292 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2(3)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 292 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2(4)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 292 [М+Н];

2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.2(6)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 306 [М+Н];

2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.2.1(1)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 305 [М+Н];

2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидробромид 1.2.1(1)НВг,

ЬСМ§: т/ζ 305 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(2)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(3)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(4)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 306 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидро- хлорид 1.2.1(5)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 320 [М+Н];

2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(6)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 305 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(7)НС1,

ЬСМ§: т/ζ 309 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(7)НВг,

ЬСМ§: т/ζ 309 [М+Н];

гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид гидробромид

- 34 016234 гидрохлорид гидрохлорид гидрохлорид

2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(8)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.2.1(9)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола

1.2.1(10)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 310 [М+Н];

2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид 1.2.1(11)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 324 [М+Н];

2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола гидрохлорид

1.2.1(12)НС1,

ЬСМ8: т/ζ 309 [М+Н] и другие.

Пример 5. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1.

Соединения общей формулы 1 были испытаны как потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Н1 и как регуляторы цитозольной концентрации ионов кальция в клетках посредством блокирования кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточными кальциевыми депо. Клетки 8К-Ы-8Н (АТСС, И8А) выращивали на среде ИМЕМ (1пубгодеп, И8А), содержащей 10% фетальную сыворотку теленка (ЕВ 8) и антибиотики пенициллин-стрептомицин, в СО₂ инкубаторе (5% СО₂) до достижения плотности клеток 1 х 10⁵ кл/см². Клетки снимали с поверхности фласка реагентом ТгурЬЕ Ехргезз (ΙηνίΐΓΟдеп, И8А), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде НуЬйбота 8егит Егее Мебшт (Н8ЕМ, 81дта, И8А) при концентрации 4х10⁶ кл/мл. Для измерения внутриклеточной концентрации кальция клетки загружали кальций-чувствительным флуоресцентным красителем Еига 2 АМ (бкбгодеп. И8А) путем инкубирования клеток с красителем в суспензии в течение 30 мин при комнатной температуре. Клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в Н8ЕМ, инкубировали в суспензии 15 мин, собирали центрифугированием, промывали дважды в Н8ЕМ и ресуспендировали в Н8ЕМ при концентрации 4х10⁶ кл/мл. Регистрацию кальциевых потоков в клетках производили с помощью спектрофлюориметра 8б^таάζи-ВЕ5301РС. Клетки разводили в рабочем буфере (ИаС1 0.145 М, КС1 0.0054 М, ИаН₂РО₄ 0,001 М, Мд8О₄ 0.0008 М, СаС1₂ 0,0018 М, НЕРЕ8 0.03 М, Ό-глюкоза 0.0112 МрН 7.4) до 1х10⁵ кл/мл в измерительной кювете с магнитной мешалкой и начинали регистрацию флюоресценции в режиме двухволного возбуждения (340 и 380 нм соответственно) при длине волны эмиссии 510 нм (Е1 и Е2 соответственно). Через 20 с после начала записи добавляли 10 мМ раствор гистамина в воде (конечная концентрация 10 мкМ). Еще через 30 с после достижения пика внутриклеточной концентрации кальция добавляли раствор тестируемого соединения в ИМ8О и продолжали запись в течение 3 мин. Для определения биологической активности соединений, готовили их серийные разведения в диметилсульфоксиде (ИМ8О) и определяли зависимость эффекта соединения от его концентрации на индуцированный гистамином кальциевый поток. Трансформацию флуоресцентного сигнала в концентрацию кальция осуществляли с помощью уравнения, встроенного в программу 8ирег 1оп РгоЬе (8б^таάζи), для чего определяли максимальное содержание свободного кальция путем добавления дигитонина (81дта, И8А) до 0.1 мг/мл, и нулевое содержание кальция путем добавления этилен-диамин-тетраацетата (ЭДТА) до 10 мМ. Кинетические кривые снижения внутриклеточного кальция после добавления тестируемого соединения на фоне гистамина обсчитывали по однофазной экспонентной модели с помощью программы Рйзт 4 (СгарбРаб 8ойуаге, 1пс.):

[Са]= [Са]_тю*ехр(-К*Т) + |Са|,_Г1||1 где Т - время после добавления тестируемого соединения;

[Са]_тах и [Са]_т1п соответствуют максимальной (пиковое значение после добавления гистамина) и минимальной (равновесный уровень, к которому стремится кривая после добавления тестируемого соединения) концентрации внутриклеточного кальция;

К - константа скорости снижения внутриклеточной концентрации кальция, которая рассчитывается путем минимизации наименьших квадратов отклонений.

По рассчитанным константам скорости убывания кальция (К) строили их зависимость от концентрации тестируемого соединения (С) и по этой зависимости с помощью программы Рйзт 4 определяли величину ЕС50 (концентрация тестируемого соединения, соответствующая полумаксимальному увеличению константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция), используя четырехпараметрическое уравнение

где К_Вкд и К_тах - константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция без и в присут- 35 016234 ствии бесконечно большой концентрации тестируемого соединения соответственно;

Ν - коэффициент Хила.

Ниже в табл. 3 для некоторых из испытанных соединений общей формулы 1 приведены величины ЕС50.

Таблица 3 Биологическая активность антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов и регуляторов гомеостаза ионов кальция общей формулы 1

№ соед.	Формула	ЕС5в, рМ (Фаза 1)	ЕС5о, рМ (Фаза 2)
1.2.1(5)НС1 Димебон	сн3 н,схжР ( р' \__н о сн3	0,16	1,58
1-1(1)	<зн3 О7~н н	0,03	0,18
1.1(2)	СН, н-Ц’н о	0,35	2,13
1.1(3)	сн3 с> н--Ц'н о --Ν	>10	>10
1-1(4)	СН, н	>10	>10
1-1(5)	/СНз сЯ н^н <3	>10	>10

- 36 016234

1.1.1(1)	<2Н3 ’αΡ	0,02	0,15
1.1.1(2)	сн3 ΐϊΡ Η	>10	>10
1.1.1(3)	сн3 /—Ν Ά'-Ν ОУ Η	0,07	0,154
1.1.1(6)	СН, / 3 χ—Ν Ρ	0,035	0,19
1.2(2)НС1	СН, χ—Ν Ά Ν Η Ο	0,12	0,5

- 37 016234

1.2(3)НС1	СН, / 3 ) Х-С1 О №=/	0,10	0,412
1.2(4)НС1	СН3 ейЬ	1,82	0,93
1.2.1(1)НС1	сн3 н,сххР н'“ ? о	0,04	0,15
1.2.1(2)НС1	сн3 ей	0,16	3,98

- 38 016234

1.2.1(3)НС1	снз саР С! } Н ( Ν==/	0,083	0,579
1.2.1(4)НС1	СН, / 3 н έ	0,5	10
1.2.1(6)	сн3 Η,0οΡ А ν=Ζ	0,32	7,94
1.2.1(7)НС1	сн3 Ό:Ρ н^С1 ? 0	0,04	0,13

- 39 016234

- 40 016234

- 41 016234

1.3.1(1)	сн, / 3 /— N ь	>3
1.3.1(3)	сн, у—N	>10	>10
1.3.1(5)	,сн3 н,сиР ь	>10	>10
1.3.1(7)	сн3 Η,οιχΡ ь	>10	>10

Как видно из табл. 3, соединения общей формулы 1 являются эффективными блокаторами гистаминового рецептора (фаза 1 - вещества блокируют вход ионов кальция в клетки вследствие антагонистического действия на Н1-рецепторы), а также ускоряют выведение внутриплазматического кальция (фаза 2), что свидетельствует об их антигистаминном (ЕС₅₀, мкМ (фаза 1), нейропротекторном и когнитивностимулирующем действии (ЕС₅₀, мкМ (фаза 2)).

Пример 6. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1.

Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-НТ6 рецепторов серотонином. Использовали клетки НЕК 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-НТ₆, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора ЬАЫСЕ сАМР (Ретк1иЕ1тег) по методике, описанной производителем набора [ййр://1а8.регк1пе1тег.сот/соп1еп1/Мапиа18/МАМ_ЕАМСЕсАМР384Кйи8ег.рб1].

Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином, фиг. 1. Значения 1С₅₀ для некоторых соединений общей формулы 1 представлены в табл. 4.

- 42 016234

Таблица 4

Способность соединений общей формулы 1 препятствовать активации 5-НТ₆ рецепторов серотонином

№ соед.	Формула	1С50, μΜ
1.1(1)	СН ср 0~/н н	7,2
1.1(2)	СН, сР о	3,79
1-1(3)	СН, ссР н-р'н	26,7
1-1(4)	СН. оР н	>30
1-1(5)	СН, αΡ н-/^н ΝΟ	45,9
1.1.1(1)	сн3 ор См	14,6
1.1.1(2)	СН, / 3 у—N ОТ'4 н	>30

- 43 016234

1.1.1(3)	сн3 х—Ν Ο-Λ Η	0,172
1.1.1(4)	сн3 'Гер Η	2,13
1.1.3(1)	СН, /—Ν ΡΡ-Ν 0	4,94
1.1.3(2)	,сн3 ΎΧΡ н0н Ο	6,16
1.1.3(3)	Λ“Ν ΡΡ'Ν Η-0Η Ρλ	25,3

- 44 016234

1.1.3(4)	СН3 н,сххР о	4,84
1.1.3(5)	сн, / 3 ^-Ν '-.ΧΝ нЗн о '—‘Ν	>30
1.2(1)НС1	СН, ар Ъ	1,10
1.2.1(1)НС1	сн3 “όΡ 1	0,303

- 45 016234

1.2.1(2)НС1	сн3 η,οόΡ	0,43
1.2.1(3)НС1	,сн3 юр №=/	1,15
1.2.1(7)НС1	,сн3 еЯ	1,99
1.2.1(8)НС1	снэ еЯ	12.0

- 46 016234

1.2.1(10)НС1	сн3	24,8
1.2.1(11)НС1	,СН3 оР У сн3	51,6
Ь2.1(5)НС1 Димебон	η,οόΡ \ н о сн3	4,4
1.3(1)	сн, / 3 г-Ν оЯ ь	4,09

- 47 016234

Как видно из табл. 4, соединения общей формулы 1 являются эффективными антагонистами серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, что свидетельствует о возможности их использования для лечения БА и других когнитивных заболеваний.

Пример 7. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) антагонистов 5НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 и 1.2.1(5)НС1 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.

Использовалась челночная камера (Идо ВакИе, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАЬВ/с весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с антагонистом 5-НТ6 рецепторов 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 или 1.2.1(5)НС1. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Живот- 48 016234 ных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием белого шума интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшения числа заходов в темный отсек.

Способность антагонистов 5-НТ₆ рецепторов улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Полученные результаты (фиг. 2-4) свидетельствуют о способности антагонистов 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(2)НС1, 1.2.1(4)НС1 и 1.2.1(5)НС1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагонистов 1.2.1(2)НС1 и 1.2.1(4)НС1.

Пример 8. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином или МК-801) антагонистов 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 в тесте Пассивное избегание мышей в челночной камере.

Эксперимент проводили, как в примере 7. В первый день опыта за 30 мин до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор скополамина (0,3 мг/кг) или МК-801 (0.1 мг/кг). Параллельно независимым группам мышей до обучения внутрибрюшинно вводили физиологический раствор скополамин в сочетании с антагонистом 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(1)НС1, 1.2.1(5)НС1, а также скополамин в сочетании с контрольными антагонистом 5-НТ6 рецепторов 8В-742457 (1 мг/кг, за 15 мин до обучения) и РВХ-07034 (10 мг/кг, за 30 мин до обучения).

Полученные результаты (фиг. 5-10) свидетельствуют о способности антагонистов 5-НТ₆ рецепторов 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагонистов 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1, причем антагонист 1.2.1(1)НС1 в данном тесте оказался наиболее активным, а контрольный антагонист 8В-742457 - не активным.

Пример 9. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) антагонистов 5НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 в тесте Обучение мышей в водном лабиринте Морриса.

Использовался круглый бассейн диаметром 100 см с высотой бортика 30 см, который заполнялся водой при температуре 20-22°С. В бассейн помещалась круглая керамическая платформа высотой 14 см. Поведение животных регистрировали с помощью автоматизированной компьютерной видеосистемы в сочетании с программой анализа передвижений Апу-шахе (8!оеШпд Со., США).

Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАЬВ/с весом 20-24 г. До начала экспериментов проводили отбор мышей, пригодных для обучения. Для этого платформу располагали на см выше уровня воды. Животное на 20 с помещали на платформу. Затем мышь опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли ей найти платформу и взобраться на нее в течение 60 с, где ее оставляли на 20 с. После этого мышь повторно опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли ей искать платформу. Если мышь не могла самостоятельно найти платформу в течение 60 с, экспериментатор помогал ей переместиться к платформе и взобраться на ней. Если мыши не могли самостоятельно найти платформу в двух попытках подряд, то такие животные исключались из опыта.

В течение 2-х последующих дней платформа располагалась на 0,5 см ниже уровня воды. Ежедневно мышам предоставляли по 4 попытки найти платформу в течение 60 с. Интервал между попытками составлял 20 с, в течение которого они находились на платформе. Каждый день перед первой попыткой мышь на 20 с помещали на платформу. Регистрировали время, прошедшее от момента пуска животного в воду до влезания на платформу. Животных опускали в воду в 2-х различных точках на половине бассейна, противоположной по отношению к платформе. В каждый из данных двух дней опыта, за 35-40 мин до начала обучения мышам внутрибрюшинно вводили скополамин (0,6 мг/кг), скополамин в сочетании с такрином (3 мг/кг), скополамин в сочетании с антагонистом 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(5)НС1 (0,1 мг/кг) или скополамин в сочетании с антагонистом 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 (1 мг/кг).

Животные контрольной группы получали инъекцию физиологического раствора. В каждой группе использовалось не менее 8 животных.

На 3-й день платформа отсутствовала, и животных однократно помещали в бассейн на 60 с. Регистрировали время, в течение которого мышь находилась в квадранте, где в предыдущие дни располагалась платформа, которое служило показателем эффективности обучения, проводившегося в предыдущие дня.

Животные контрольной группы демонстрировали успешное обучение в первые 2 дня опыта, которое подтверждалось их достаточно длительным пребыванием на 3-й день опыта в области расположения платформы. Скополамин в дозе 0,6 мг/кг полностью нарушал обучение в описанных выше условиях

- 49 016234 опыта, что подтверждалось относительно незначительным временем пребывания мышей в области, где раньше располагалась платформа. Такрин (3 мг/кг) и антагонисты 5-НТ6 рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 вызывали статистически значимое улучшение обучения (фиг. 11, 12).

Пример 10. Ноотропное действие (улучшение памяти, нарушенной скополамином) антагонистов 5НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 в тесте Распознавание мышами новых объектов на фоне действия скополамина и МК-801.

Эксперименты проводили в закрытом крестообразном лабиринте, который состоял из 4 периферийных рукавов, соединенных с центральной камерой отверстием размером 7x7 см. Лабиринт был сделан из черной пластмассы и все его отделения имели размеры 14x14x14 см. Верхняя крышка лабиринта была прозрачной.

Мышь помещали в центральный отсек и позволяли обследовать обстановку. Критерием захода в отсек было нахождение всех 4-х лап животного в данном отделении лабиринта. Тест заканчивался, когда животное завершало 12 переходов из отсека в отсек (13 визитов в отсеки). Пол лабиринта очищали после каждого животного.

С каждой мышью тест проводили дважды с интервалом 1 ч.

Во время 1-го теста в каждом рукаве лабиринта находилась круглая пластмассовая чашка диаметром 7 см и высотой 3 см. Во время 2-го теста в каждом из двух противоположных рукавов вместо чашки присутствовала стеклянная коническая колба высотой 7 см и диаметром дна 4 см. Регистрировали время пребывания в каждом из рукавов лабиринта и вычисляли индекс распознавания новых объектов как отношение продолжительности пребывания в рукавах с колбой к продолжительности пребывания во всех рукавах лабиринта. При отсутствии предпочтения рукавов с новыми объектами индекс распознавания составляет около 0,5.

Появление новых объектов вызывает у мышей увеличение продолжительности пребывания в этих рукавах, что выражается в увеличении индекса распознавания. Скополамин (1 мг/кг) и МК-801 (0.2 мг/кг) вызывают нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде уменьшения индекса распознавания. Способность антагонистов 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 улучшать распознавание новых объектов, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Полученные результаты свидетельствуют о способности мемантина, 8В-742457, 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 оказывать ноотропное действие, которое наиболее выражено у антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 (фиг. 13-14).

Пример 11. Антидепрессантное действие антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 в тесте Поведение мышей в тесте вынужденного плавания Порсолта.

Использовался аппарат, представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20-22°С до высоты 18 см. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАЬВ/с весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 мин регистрировали продолжительность неподвижного зависания в воде - так называемое поведение отчаяния, считающегося мерой депрессивноподобного состояния. Для анализа используют последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Апу-тахс. При действии антидепрессантов данный показатель уменьшается (фиг. 15, 16).

Пример 12. Антидепрессантное действие антагониста 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 в тесте Поведение в тесте подвешивания за хвост мышей.

Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии ВАЬВ/с весом 20-24 г. В тесте мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 3 мин регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности, считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. В экспериментах используется автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Аηу-таζе. При действии антидепрессантов данный показатель уменьшается (фиг. 17-18).

Пример 13. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие антагонистов 5-НТ₆ рецепторов формулы 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 в тесте Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте.

Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других освещены и открыты. Мышь помещали в центр лабиринта, в течение 5 мин регистрировали число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляли индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,50,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).

- 50 016234

Полученные результаты (фиг. 19-21) свидетельствуют о том, что Буспирон, 1.2.1(1)НС1 и 1.2.1(5)НС1 проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность, при этом наибольшую активность проявляет 1.2.1(1)НС1.

Пример 14. Получение лекарственного средства в форме таблеток.

Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг гидрохлорида 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.2.1(2) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства в виде таблеток, содержащие в качестве биологически активного ингредиента другие замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.

Пример 15. Получение лекарственного средства в форме капсул.

Тщательно смешивают гидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индола 1.2.1(2) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 16. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 2,8диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола 1.2.1(2) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims (37)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Применение соединения общей формулы 1 в качестве антагониста 5-НТ₆ серотониновых рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках, представляющего собой замещенный 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат где В¹ представляет собой С1-С5-алкил или замещенный С1-С5-алкил, где заместитель выбран из С1-С3алкила или фенила;

   В² ₁ представляет собой водород, галоген, С1-С₃-алкил, СЕ₃;

   Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С1-С₆-алкокси, замещенной аминогруппой, трифторметилом, или возможно замещенный С₁-С₃-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

   V представляет собой этильную группу -СН₂-СН₂-, винильную группу -СН=СН- или этинильную группу -С=С-.
2. 2. Применение по п.1 замещенного 5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

   1.1 где В¹ и В² имеют вышеуказанное значение;

   В³ представляет собой группу СН=СН-Аг, в которой Аг имеет вышеуказанное значение.
3. 3. Применение по п.2 замещенного цис-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1.1, 1.1.2 или замещенного транс-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.1.3, 1.1.4, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

   - 51 016234 сн₃ сн₃ сн₃ сн₃ где К² представляет собой Н, Р, СН₃, СР₃;

   Аг представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил.
4. 4. Применение соединения по п.2, представляющего собой цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(5), цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(1), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

   1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(9) или транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(9), соответствующие нижеуказанным формулам, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
5. 5. Применение по п.1 замещенного 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.2, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата где К¹, К² и Аг имеют вышеуказанные значения.
6. 6. Применение по п.5 замещенного 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.2.1, 1.2.2, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

   - 52 016234 где К² представляет собой Н, Р, СН₃, СР₃;

   Аг имеет вышеуказанное значение.
7. 7. Применение соединения по п.5, представляющего собой 2-метил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(1), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(3), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(4), 2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(5), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2(6),

   2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1),

   2.8- диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(2),

   2.8- диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(3),

   2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(4), (2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(5),

   2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

   1.2.1(11),

   2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(13),

   2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(2) или 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(3), соответствующие нижеуказанным формулам, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
8. 8. Применение по п.1 замещенного 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол общей формулы 1.3, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата где К¹, К² и Аг имеют вышеуказанные значения.
9. 9. Применение по п.8 замещенного 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1.3.1, 1.3.2, его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата

   - 53 016234 где К² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃;

   К¹ и Аг имеют вышеуказанные значения.
10. 10. Применение соединения по п.8, представляющего собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(4), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.2(1),

    2.8- диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(5),

    2.8- диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(6),

    2.8- диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(7),

    2.8- диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(8),

    2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.3.1(9),

    2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(10),

    2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(11),

    2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(12),

    2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.3.1(13),

    2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.3.1(14),

    2.8- диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(15),

    2.8- диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(16),

    2.8- диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(17),

    2.8- диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(18),

    2.8- диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(19),

    2.8- диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(20),

    2.8- диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(21),

    2.8- диметил-5-(4-диметиламинофенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(22),

    2.8- диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(23) или

    2.8- диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(24) либо их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая в эффективном количестве соединение по любому из пп.1-10, являющееся антагонистом серотониновых 5-НТ6 рецепторов и одновременно регулирующее гомеостаз ионов кальция в клетках, для получения различных лекарственных форм, исключая фармацевтическую композицию, включающую в свой состав соединение общей формулы А где К¹ представляет собой СН₃, С₂Н₅, РЕСН₂;

    К² представляет собой 6-СН₃-3-Ру-(СН₂)₂-;

    К³ представляет собой Н, СН₃, Вг.
12. 12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11 смешением эффективного количества по крайней мере одного замещенного 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата по любому из пп.1-10, обладающего свойством антагониста серотониновых 5-НТ6 рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках, с инертными наполнителями и/или растворителями.
13. 13. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺², включающее антагонист общей формулы 1 по любому из пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая лекарственное средство для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона и профилактики преждевре

    - 54 016234 менного старения, включающее в свой состав соединение общей формулы А.
14. 14. Лекарственное средство по п.13 для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гантингтона.
15. 15. Лекарственное средство по п.13, включающее 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1) в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.
16. 16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении, включающее антагонист серотониновых 5-НТ6 рецепторов, одновременно регулирующий гомеостаз ионов кальция в клетках, общей формулы 1 по любому из пп.1-10 или фармацевтическую композицию по п.11 в эффективном количестве, исключая лекарственное средство для лечения шизофрении, включающее соединение общей формулы А.
17. 17. Лекарственное средство по п.16, включающее 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1) в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.
18. 18. Лекарственное средство по п.16, включающее 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(5) в качестве антагониста серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, одновременно регулирующего гомеостаз ионов кальция в клетках.
19. 19. Лекарственное средство (антидепрессант) по любому из пп.13, 16 для профилактики и лечения депрессий.
20. 20. Лекарственное средство (анксиолитик или транквилизатор) по любому из пп.13, 16 для профилактики и лечения тревожных расстройств.
21. 21. Лекарственное средство (ноотропик) по любому из пп.13, 16 для улучшения умственных способностей.
22. 22. Лекарственное средство по любому из пп.13, 16 для профилактики и лечения ожирения.
23. 23. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-НТ₆ рецепторами и избыточным внутриклеточным содержанием ионов Са⁺² у животных и людей, заключающийся во введении лекарственного средства по любому из пп.13-22 в эффективном коли честве.
24. 24. Замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1, их фармацевтиче- ски приемлемые соли и/или гидраты где Я¹ представляет собой С1-С₅-алкил или замещенный С1-С₅-алкил, где заместитель выбран из С₁-С₃алкила или фенила;

    Я² ₁ представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, С1-С₃-алкила, СР₃;

    Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С1-С₆-алкилом, С1-С₆-алкокси, замещенной аминогруппой, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический

    6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле;

    А представляет собой этильную группу -СН₂-СН₂-, винильную группу -СН=СН- или этинильную группу -С=С-;

    исключая 2-метил-5-фенетил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-пропил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-бутил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-пропил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-бутил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-метил-7-хлор-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-метил-8-хлор-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2,7-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2,6-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.7.8- триметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.8.9- триметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    8-хлор-2-фенетил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    - 55 016234

    2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2-метил-8-трифторметил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-8-карбокси-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-8-этилоксикарбонил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-С1-С5-алкил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индолы, 2-С1-С5-алкил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3Ь]индолы,

    2-бензил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-бензил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 2-бензил-8-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.7- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол,

    7-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол,

    7- трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3 -ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3Ь]индол,

    2.8- диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    8- бром-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол, 8-хлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 8-трифторметил-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3 -ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-

    Ь]индол,

    2.6- диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.7.8- триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    7.8- дихлор-2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.8- диметил-7-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол,

    2.7- диметил-8-хлор-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол,

    2,8,9-триметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол, 2-метил-8-хлор-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол и 2-метил-5-[2-(2-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол или их фармацевтически приемлемые соли.
25. 25. Соединения по п.24, представляющие собой замещенные 5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

    К¹ /

    N где К¹ и К² ₁ имеют вышеуказанное значение;

    К³ представляет собой группу СН=СН-Аг, в которой Аг имеет вышеуказанное значение.
26. 26. Соединения по п.25, представляющие собой замещенные цис-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2 и замещенные транс-5-винил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.1.3, 1.1.4, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

    СН, / ³ СН, / ³ СН, СН, / ³ г -Ν ,— N РЛ, Ν Р ГУ гуЛР Г-·''’²--''! ι I 0, ΡΡ-Ν Аг 0 N л \ Аг \ К² 1.1.3 Аг Р² 1.1.4 1.1.1 1.1.2 Аг

    где К² представляет собой Н, Р, СН3, СР3;

    Аг имеет вышеуказанное значение.
27. 27. Соединения по п.26, представляющие собой цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(3), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(4), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1(5), цис-2-трет-бутил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол 1.1(6), цис-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(1), транс-2-метил-5-(2-фенилвинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(1),

    - 56 016234 транс-2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.3(2), цис-2-метил-5-[2-(пиридин-1-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(2), транс-2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.3(3), цис-2,8-диметил-5-(2-фенилвинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(3), транс-2,8-диметил-5-[2-фенилвинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(4), цис-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-3-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(4), транс-2,8-диметил-5-[2-(пиридин-4-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(5), цис-2-бензил-8-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.1(5), транс-2-метил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(6), цис-2-метил-5-[2-(3-фторфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.1(6), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.3(7), цис-2,8-диметил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.1(7), транс-2-метил-5-[2-(4-трифторметилфенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индол 1.1.3(8), цис-2-метил-5-[2-(4-метоксифенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.1(8), цис-2-метил-5-[2-(4-диметиламинофенил)винил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.1.1(9), транс-2,8-диметил-5-[2-(4-фторфенил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.1.3(9) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
28. 28. Соединения по п.24, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где Я¹, Я² ₁ и Аг имеют вышеуказанные значения.
29. 29. Соединения по п.28, представляющие собой замещенные 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.2.1 и 1.2.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где Я² представляет собой Н, Б, СН₃, СБ₃;

    Аг имеет вышеуказанное значение.
30. 30. Соединения по п.29, представляющие собой замещенные

    2.8- диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(1),

    2.8- диметил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(4),

    2.8- диметил-5-[2-(пиразин-2-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(6), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(7), 2-метил-5-[2-(пиридин-4-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(8), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(9), 2-метил-5-[2-(пиридин-2-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(10), 2-метил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.2.1(11),

    2-метил-5-(2-фенилэтил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.1(12), 2-метил-5-[2-(пиридин-3 -ил)этил]-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо [4,3-Ь]индол

    - 57 016234

    1.2.1(13),

    2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(1), 2-метил-5-(2-фенилэтил)-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(2), 2-метил-5-[2-(пиридин-3-ил)этил]-6-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.2.2(3), их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
31. 31. Соединения по п.24, представляющие собой замещенные 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.3, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где В¹, В² ₁ и Аг имеют вышеуказанные значения.
32. 32. Соединения по п.31, представляющие собой замещенные 5-этинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолы общей формулы 1.3.1 и 1.3.2, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где В² представляет собой Н, Е, СН₃, СЕ₃;

    В¹ и Аг имеют вышеуказанные значения.
33. 33. Соединения по п.32, представляющие собой 2-метил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(4), 2-метил-5-(пиримидин-5-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3(5), 2-метил-5-фенилэтинил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(1), 2-метил-5-(пиридин-2-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(2), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(3), 2-метил-5-(пиридин-4-илэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(4), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.2(1),

    2.8- диметил-5-фенилэтинил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(5),

    2.8- диметил-5-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(6),

    2.8- диметил-5-(пиридин-3-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(7),

    2.8- диметил-5-(пиридин-4-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(8), 2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол

    1.3.1(9),

    2-метил-5-(4-метоксифенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(10), 2-метил-5-(4-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(11), 2-метил-5-(3-фторфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(12), 2-метил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(13),

    2-метил-5-(пиридин-3-илэтинил)-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(14),

    2.8- диметил-5-(4-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(15),

    2.8- диметил-5-(3-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(16),

    2.8- диметил-5-(4-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(17),

    2.8- диметил-5-(3-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(18),

    2.8- диметил-5-(2-трифторметилфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(19),

    2.8- диметил-5-(2-фторфенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(20),

    2.8- диметил-5-(4-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(21),

    - 58 016234

    2.8- диметил-5-(4-диметиламинофенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(22),

    2.8- диметил-5-(3-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(23),

    2.8- диметил-5-(2-метоксифенилэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индол 1.3.1(24) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
34. 34. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов по любому из пп.24, 25-27 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь] индолов общей формулы 2 с соответствующими ацетиленами общей формулы 3 к¹ /

    где Я¹, Я² и Аг имеют вышеуказанные значения.
35. 35. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов по любому из пп.24, 28-30 гидрированием замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)винил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 1.1.
36. 36. Способ получения замещенных 5-[2-фенил(или гетероциклил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов по любому из пп.24, 28-30 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индолов общей формулы 2 с замещенными этиленами общей формулы 4

    СН₂=СН-Аг где Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, замещенной аминогруппой, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический 6членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.
37. 37. Способ получения 5-[2-фенил(или гетероциклил)ацетиленил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3Ь]индолов по любому из пп.24, 31-33, заключающийся во взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Нпиридо[4,3-Ь]индолов общей формулы 2 с галогенацетиленами общей формулы 5

    Аг—На1 где На1 означает С1, Вг или I;

    Аг представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С₁-С₆-алкилом, С₁-С₆-алкокси, замещенной аминогруппой, трифторметилом, или возможно замещенный С1-С3-алкилом ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота в цикле.