WO2009093934A2 - Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения - Google Patents

Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
WO2009093934A2
WO2009093934A2 PCT/RU2009/000015 RU2009000015W WO2009093934A2 WO 2009093934 A2 WO2009093934 A2 WO 2009093934A2 RU 2009000015 W RU2009000015 W RU 2009000015W WO 2009093934 A2 WO2009093934 A2 WO 2009093934A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
triazolo
thieno
pyrimidine
fluorophenylsulfonyl
quinazoline
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000015
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009093934A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Nikolay Filippovich Savchuk
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alla Chem, Llc filed Critical Alla Chem, Llc
Publication of WO2009093934A2 publication Critical patent/WO2009093934A2/ru
Publication of WO2009093934A3 publication Critical patent/WO2009093934A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors, to new drug substances, pharmaceutical compositions, finished dosage forms and methods for their preparation. More specifically, the present invention relates to antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors - substituted [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidines, namely substituted 3-cypronyl- [l, 2,3] triazole [l , 5-a] quinazolines and 3-sulfonylthieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidines, medicinal substances and pharmaceutical compositions containing medicinal substances in the form of these compounds, as well as a method of treating and preventing the development of various cognitive and neurodegenerative diseases, including, for example, Alzheimer's disease (AD) or obesity.
  • AD Alzheimer's disease
  • the pharmacological effect of the new drug substances is based on their ability to interact with serotonin 5-HT 6 receptors, which play an important role in the treatment of central nervous system diseases, in particular AD, Gangnton’s disease, schizophrenia, other neurodegenerative diseases, cognitive disorders and obesity.
  • 5-HT 6 receptors are modulators of several neurotransmitter systems, including cholinergic, noradrenergic, glutamatergic and dopaminergic. Considering the fundamental role of these systems in normal cognitive processes, as well as their dysfunction during neurodegeneration, the exceptional role of 5-HT 6 receptors in the formation of normal or “pathological” memory becomes apparent. A large number of modern studies have shown that blocking 5-HT 6 receptors leads to a significant increase in memory consolidation in various animal learning-memorizing-reproduction models [Foleu AG, Murphu KJ, Nirst WD, Gallagher HC, Nag JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM.
  • the 5-HT (6) Resistant Antagonist SB-271046 Reverses SOROLAMIPE-DISSHREDD SOCOLIDATIOP OF A RESPIVED AVOIDAPSE TASK APD AMELIORATES SORTIAL TASK DEFICTS IDAGES. Neurosushorhortasologu. 2004; 29: 93-100.
  • Riemer C Voropi E., Lovet-Thafit B., Martin JR, PoIi S., Roter RH, Wos M.
  • Significant improvement in cognitive functions in old rats was also shown in the Morrison water maze model when exposed to a 5-HT 6 receptor antagonist [Foleu AG, Murhu KJ, Nirst WD, Gallager HC, Nag JJ, Upton N., Walsh FS, Regan CM.
  • the 5-HT (6) Resistant Antagonist SB-271046 Reverses SOROLAMIPE-Disrupert Sopolidatiop Of A Resiv Avoidaps Task Apk Amelirats Respits Apg. Neurosushorhortasologu.
  • 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation of them based on fundamentally new means to reduce excess weight and obesity [Visker S. R., Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect has been confirmed in many studies [Nolez J., Powels PJ, Diaz JL, Megse R., Codony X., Buschmann H. Medicinal Chemicals for 5-HT 6 Pharmaceutical Medicines and Pharmaceuticals. Drig Dis. Todau. 2006; 11: 283-299. Davies SL Drug discover target: 5-HT 6 test. Drig Fitre.
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle.
  • An azaheterocycle may have one or more ((cyclic substituents) systems.
  • “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated aryl heterocyclyl, annelated heteroaryl heterocyclic lil, annelated aryl-heterocyclenyl, anne
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyloxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy. “Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))) including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarobnyl, alkylthio heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and piridilmetiloksikarbonilmetil .
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
  • “Aminograppa” means R ⁇ R k + i ⁇ - a group substituted or unsubstituted ((by the substituent of the amino group), Rk a and R sidewalk + ⁇ whose meaning is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • natural amino acids are ⁇ -amino acids, which can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Annelized cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycycle with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix" aza ", ((okca or tia) means the ring system, nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of anelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated apylloterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of anelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinolinyl, 1,3-benzodiocol, and the like.
  • “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydronaphthalenyl, indenyl, and the like.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different. Representatives of the annelated arylcycloalkenyls are indaninyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthanol-l-yl etc.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl “means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl can be coupled via any possible atom of the ring system.
  • the prefix" aza ",” okca “or” thia “before” hetero means a cyclic system, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more ((cyclic substituents ", which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6- dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-lH-benimidazolyl, etc.
  • “Annelated heteroarylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Anelated heteroarylcycloalkyl may bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “thia” before “heteroapyl” means the presence of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the cyclic system, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more ((substituents cyclic systems ", which may be the same or different.
  • the nitrogen atom located in the heteroaryl part may be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated aryl heterocycloalkenyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8- tetrahydro zoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benimidazolyl and the like.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl (means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the cyclic system. The prefix” aza “,” okca “, or” thia "in front of the hetero ring a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroaryl heterocyclenyl may have one or more ((cyclic substituents ", which may be the same or different The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2- dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidase [4,5-c] pyridyl, etc. ((Annelated heteroapylheterocyclyl "means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroaryl heterocyclyls are 2,3-dihydro-lH-pippolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-lH-pippolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Alkenyl means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section.
  • 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-0-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
  • An example of an aralkyl-0-alkyl group is benzyl hydroxyethyl l.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Amylcylphone means apyl-SO 2 —the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • Apilthio means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio. “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • “Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkyl heteroaryl, annelated cycloalkenyl heteroaryl, annelated heterocyclenyl heteroaryl and annelated heterocyclyl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer).
  • aromatic cycles examples include benzene, naphthalene, anthracene, and the like.
  • Hetero matric cycles” in the conjugation system involve ⁇ -electrons and p-electrons of heteroatoms, their total number is also equal to (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • An aromatic ring may have one or more ((cyclic substituents)) systems and may be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Bifunctional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example,
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroneless loop means the loop that attaches
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroaralkenyl includes a lower alkenyl group.
  • Representatives of heteroarylalkenyls are 4-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl, and the like.
  • Heteroapalkyl means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
  • heteroaralkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, etc.
  • “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representatives of heteroaralkyloxy are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur ' or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, l, 2; 4-thiaziazolyl, pyridinyl, pyridazyl -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazonyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl-pyridopyridinyl-pyrindiopyridinyl-pyridopyridinyl , furopyrrolyl, etc.
  • Preferred heteroaroyl groups are nicotinoyl, thienoyl, pyrazoloyl and the like.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • aza, "okca” or “thia” before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representative of heterocyclenyls are 1,2 , 3,4-tetrahydropyridinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 1, 4-dihydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrpolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, etc.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced with a heteroatom such as nitrogen, sulfur and nitrogen.
  • aza, “okca” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more ((substituents on the cyclic system ", which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Piperidine, pyrrolidinyl are representatives of heterocyclyls , piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, ((substituent alkyl ”, ((substituent of amino group”, ((substituent of carbamoyl ”, ((substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • alkyl substituent "means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • the alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated ge ⁇ eroariltsikloalkenil, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated geteroarilreterotsiklil, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcyclo
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbnylmethyl.
  • the meaning of ((alkyl substituents) is defined in this section.
  • Amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl annelated heteroaryl-heterocyclyl annelirs nny arylcycloalkenyl, annel
  • the meaning of ((amino substituents)) is defined in this section.
  • Deputy carbamoyl "means a Deputy attached to the carbamoyl group, the meaning of which is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that binds to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Substituent cyclic system "means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl ynyl, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio
  • Deputy electrophilic means a chemical radical that is attached to scaffold as a result of reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), eff heirs of organic sulfonic acids or organic sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and organic isothiocyanates.
  • ⁇ (3-substituted amino group) means an R ⁇ R k + i ⁇ group in which R k a and R k + i a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • substituted carboxyl "means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • “Protection Group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect an amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3-phenylpropionyl et al.) optionally substituted benzoyl et al .; a carbamate substituent such as optionally substituted Ci-C 7 alkyloxycarbonyl, for example methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; an optionally substituted Ci-C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; sulfony
  • “Inert substituent)) (or" not interfering, "" Non-substitute substituep ") means a low or non-reactive radical, including but not limited to Ci - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl , Ci - C 7 alkoxy, C 7 - Ci 2 aralkyl, substituted by inert substituents of aralkyl, C 7 - Ci 2 heterocyclyl alkyl, substituted by inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 - Ciu cycloalkyl, C 3 - Ci cycloalkenyl , phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 - Ci 2 alkoxyalkyl, C 2 - Ciu alkyl sulfinyl, C 2 - Ciu alkyl
  • Preferred are Cj - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, Ci - C 7 alkoxy, C 7 - Ci 2 aralkyl, C 7 - Ci 2 alkaryl, C 3 - Syu cycloalkyl, C 3 - Syu cycloalkenyl substituted with inert substituents Ci - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) m —N (Ci - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more identical or different ((carbamoyl substituents R k a and R k + D including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • Combinatorial library means a set of compounds obtained by parallel synthesis, which is designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library link corresponds to a common scaffold and the library is a collection of related homologs or analogues.
  • drug substance drug substance, drug substitution
  • drug substance drug substance, drug substitution
  • Medical product (preparation) "- a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or alter the physiological functions of humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • Ligands (from Latin for ligos - to bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Metal radical means -CH 2 - a group that contains one or two identical or different ((alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • Non-aromatic cycle saturated cycle or partially saturated cycle
  • a non-aromatic ring may have one or more ((cyclic substituents)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems.
  • Examples of non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine, examples of a partially saturated ring are cyclohexene or piperidine.
  • unnatural amino acids are D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkylcarboxylic acids, ⁇ -alanine, 2-alkyl- ⁇ -alanines, 2-cycloalkyl- ⁇ -alanines, 2-apyl- ⁇ -alanines, 2-heteroapyl- ⁇ -alanines, 2-heteryl ⁇ -alanines and (1-amino-cycloalkyl) -cyclic acids, in which alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclyl are defined in annom section.
  • Optional aromatic cycle means a cycle, which can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • Optional substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • (Optional annelated (condensed) ring means a condensed or non-condensed ring, the meanings of which are defined in this section.
  • ((Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • “Parallel synthesis” means a method for the chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
  • the “1,3-propylene radical” means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meanings of which are defined in this section.
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • “Family group” means Rk a Rk + i 8 NSO 2 is a group substituted or unsubstituted ((with an amino substituent)) R k a and R k + i a , the meanings of which are defined in this section.
  • Cylfanil means RS- group wherein R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, the meanings of which is defined in this section.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • Cylfonyl means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • Tempolate means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in ((combinatorial library)).
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different ((amino substituents "Ri / and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different. Representatives of cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalinyl, norbornyl, adamant-1-yl, etc. Cycloalkyl may be annelated with an aromatic ring or heterocycle.
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups include cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical Composition” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents you, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against microorganisms may be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration, a drug substance, alone or in combination with another drug substance, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers .
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reaction of the purified acid with a suitable base, wherein metal salts and amines can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds or a molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combination library.”
  • “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule characteristic of a group of compounds or a molecular framework characteristic of a group of compounds or compounds included in a “combination library.”
  • “1,2-Ethylene radical” means -CH 2 -CH 2 - a group that contains one or more identical or different ((alkyl substituents ”, the meaning of which is defined in this section.
  • the purpose of the present invention is to create new antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors and new biologically active substances.
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a substituted sulfanyl group or an optionally substituted amino group
  • R 2 and R 3 together with the carbon atoms to which they are attached form an optionally substituted annelated benzene or thiophene ring.
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are substituted 3-apylcylphonyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolines of the general formula 1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and 3-apylcylphonylthieno [ 2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • R represents one or two substituents of the cyclic system, optionally the same, selected from optionally substituted lower Ci-C 5 alkyl, substituted hydroxyl, trifluoromethyl, a halogen atom, etc.
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are substituted 5-amino-3-apylcylphyl phenyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolines of the general formula 1.1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and 5-amino-3-apylcylphonylthieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • R b 1.1.1 R 6 1.2.1 where: R, 4 has the above meaning; R 5 and R 6 are optionally the same amino substituents selected from a hydrogen atom, optionally substituted lower Ci-Csalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted and optionally annelated azaheterocycle.
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are 5-methylamino-3-phenylcylphonyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolin 1.1.1 (1), 5-methylamino-3- (3- chlorophenylsulfonyl) - [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazoline 1.1.1 (2),
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are also 5-methylamino-3-phenylcylphonylthieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (1), 5-methylamino-3- (3-chlorophenylcylphonyl) thieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (2), 5-methylamino-3- ( 3-fluorophenylcylphonyl) - thieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (3), 5-methylamino-3- (4-fluorophenylcylphonyl) -thieno [ 2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (4), 5- dimethylamino-3-phenylcylphonylthieno [
  • More preferred antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors are also 3-phenylcylphonyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolin 1.1.2 (1), 3- (3-chlorophenylcylphonyl) - [l, 2 , 3] triazole [l, 5-a] quinazoline 1.1.2 (2), 3- (3-fluorophenylsulfonyl) - [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazoline 1.1.2 (3), 3- (4-fluorophenylcylphonyl) - [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazoline 1.1.2 (4), 3-phenylcyl phenylthieno [2,3-e] [l, 2,3] thiazole [l, 5-a] pyrimidines 1.2.2 (1), 3- (3-chlorophenylcylphonyl) thieno [2,3-e] [l, 2,3]
  • the subject of this invention is also a drug substance for pharmaceutical compositions and finished dosage forms, which is, at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 ( 1-12), 1.1.2 (1-4).
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition interacting with serotonin 5-HT 6 receptors for prophylaxis and treatment of various conditions and diseases of CNS humans and warm-blooded animals, comprising pharmaceutically effective amount of the new drug substance is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1. 2 (1-4).
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the substance of the general formula 1 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the subject of this invention is also a method for producing a new pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or a solvent of a drug substance, which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2 .1, 1.2.1 (1-12), 1.1.2 (1-4).
  • the subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package comprising a medicinal substance, which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 .1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1.2 (1-4) or a pharmaceutical composition comprising this medicinal substance intended for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated violation activating serotonin 5- HT 6 receptors.
  • a medicinal substance which is at least one antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors of the general formula 1, 1.1, 1.1 .1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1.2 (1-4) or a pharmaceutical composition comprising this medicinal substance intended for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases of the central nervous system, the pathogenesis of which is associated violation activating serotonin 5- HT 6 receptors.
  • drugs for the prevention and treatment of Alzheimer's disease and Gangtington's disease are preferred.
  • Drugs for the prevention and treatment of mental disorders and schizophrenia are also more preferred according to the invention.
  • Drugs for the prevention and treatment of obesity are also more preferred according to the invention.
  • the subject of this invention is also a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of various diseases, the pathogenesis of which is associated with serotonin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including a new drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1.2 (1-4).
  • a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases in animals and humans is more preferable, including a new drug containing a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12) , 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1.2 (1-4).
  • the therapeutic cocktail for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Gangtington’s disease, mental disorders, schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral is also more preferred according to this invention sclerosis, obesity or stroke, including a new medicinal product containing a medicinal substance of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2. 1 (1-12), 1.1.2 (1-4).
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various diseases in animals and humans whose pathogenesis is associated with serotoniin 5-HT 6 receptors including neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, including the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Gangtington’s disease, mental disorders and schizophrenia, hypoxia-ischemia, hypoglycemia, convulsive conditions, brain injuries, latirism, amyotrophic lateral sclerosis and stroke.
  • drugs of this invention may include other drugs, such as: non-steroidal anti-inflammatory drugs (Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.); acetylcholinesterase inhibitors (Tacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.); estrogens (e.g., estradiol); antagonists of NMDA receptors (e.g., Memantine, Nermexape); Nootropic drugs (e.g., Piracetam, Phenibut, etc.); AMPA receptor modulators (e.g. Amplex); CB-I cannabinoid receptor antagonists (e.g.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs Ortofen, Indomethacin, Ibuprofen, etc.
  • acetylcholinesterase inhibitors Teacrine, Amiridine, Physostigmine, Arisept, Pheserape, etc.
  • estrogens e.g.
  • Rimopabapt monoamine oxidase inhibitors MAO-B and / or MAO-A (e.g., Rasagilipe); anti-amyloidogenic drugs (e.g., Tramyrrostate); substances that lower the neurotoxicity of beta-amyloid (for example, Indol-3-propionic acid); gamma and / or beta secretase inhibitors; Muscarinic Ml receptor agonists (e.g. Cevimelipe); metal chelators (e.g. Clioquipol); GAMK (B) receptor antagonists (e.g., CGP-36742); monoclonal antibodies (e.g. Varipuzumab); antioxidants; neurotrophic agents (e.g., cerebro lysine); antidepressants (e.g., imipramine, sertraline, etc.) and others.
  • MAO-B and / or MAO-A e.g., Rasagilipe
  • anti-amyloidogenic drugs e.g.
  • a therapeutic cocktail for overweight and treatment of obesity is more preferred.
  • Therapeutic shakes for overweight and obesity along with the drugs of this invention include other drugs, such as anorexic drugs (e.g., Fepranon, Desopimon, Mazindol), hormonal drugs (e.g., Thyroidin), lipid-lowering drugs, such as fibrates (e.g.
  • statins for example, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin and Probucol
  • hypoglycemic drugs sulfonylureas - for example, Butamide, Glibenclamide; biguanides - for example, Buformin, Metmorphine
  • drugs with other mechanisms of action such as cannabinoid CB-I receptor antagonists Rimopabapt), norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors (Sibutramide), fatty acid synthesis enzyme inhibitors (Orlistat) and others, along with antioxidants, food additives, etc.
  • the subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of various diseases whose pathogenesis is associated with serotoniin 5-HT 6 receptors in animals and humans, including neuralgic disorders, neurodegenerative and cognitive diseases, the introduction of a new drug or a new therapeutic cocktail to a warm-blooded animal or human.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally.
  • the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of a drug substance of the general formula 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1 (1-12), 1.1.2 (1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1 (1-12), 1.1 .2 (1-4), preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • the subject of the present invention are novel substituted 3-sulfonyl- [l, 2,3] thiazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl
  • R represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a substituted sulfanyl group or an optionally substituted amino group
  • R and R together with the carbon atoms to which they are bonded, form an optionally substituted annelated benzene or thiophene ring.
  • the subject of the present invention is substituted 3-apylcylphonyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolines of the general formula 1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and substituted 3-apylcylphonylthieno [2,3-e ] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • R, 4 represents one or optionally the same two substituents of the cyclic system selected from optionally substituted lower Ci-C 5 alkyl, substituted hydroxyl, trifluoromethyl, halogen atom, etc.
  • the subject of the present invention is substituted 5-amino-3-apylcylphyl phenyl- [l, 2,3] triazole [l, 5-a] quinazolines of the general formula 1.1.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and substituted 5-amino-3 -apilcylphone- thieno [2,3-e] [l, 2,3] thiazole [l, 5-a] pyrimidines of the general formula 1.2.1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • Rj 4 has the above meaning
  • R 5 and R 6 are optionally the same amino substituents selected from a hydrogen atom, an optionally substituted lower QC 5 alkyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclyl, or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted and optionally annelated azaheterocycle.
  • the subject of the present invention is new substituted 3-phenylcylphonyl- [l, 2,3] ipiazole [l, 5-a] quinazolines of the general formula 1.1.2 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates and substituted 3-phenylcylphonylthieno [2, 3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidipes of the general formula 1.2.2 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates
  • FIG. 1 The concentration dependence of the inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors by a substance of formula 1.1.1 (26).
  • FIG. 2 The concentration dependence of the inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors by a substance of formula 1.2.1 (9).
  • FIG. 3 The concentration dependence of the inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors by a substance of the formula 1.2.1 (10).
  • FIG. 4 The concentration dependence of the inhibition of serotonin 5-HT 6 receptors by a substance of formula 1.2.1 (58).
  • Example 5 Determination of the antagonistic activity of compounds of General formula 1 in relation to 5-HT 6 receptors. Substances of general formula 1 were tested for their ability to inhibit the activation of 5-HT 6 receptors by serotonin. We used HEK 293 cells (human embryonic kidney cells) with an artificially expressed 5-HT 6 receptor, activation of which by serotonin leads to an increase in the concentration of intracellular cAMP. The content of intracellular cAMP was determined using the LANCE cAMP reagent kit (RekelPelmeg), according to the method described by the kit manufacturer [http: //las.perkinelmeg.com/content/ Manuals / MAN_L ANCEc AMPZ 84 KitUser. Rd fj.
  • Table 2 presents data on the% inhibition of 5-HT 6 receptors by 10 ⁇ M solutions of compounds of the general formula 1. As can be seen from the data presented, the tested compounds exhibit noticeable activity with respect to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • Table 3 shows the IC 50 values of some substances of the general formula 1, confirming their moderate or high activity under functional essay. Table 3.
  • Example 6 Determination of the activity of antagonists of serotonin 5-HT 6 receptors of General formula 1 under conditions of competitive binding to serotonin 5-HT 6 receptors.
  • the radioligand binding method was used.
  • membrane preparations were prepared from HeLa cells expressing the recombinant human 5-HT 6 receptor by homogenizing the recombinant cells in a glass homogenizer, followed by separating the plasma membranes from the nuclei, mitochondria, and cell fragments by differential centrifugation.
  • the binding of the studied compounds to the 5-HT 6 receptor was determined in accordance with the procedure described in [Mopma FJ Jr, Shen Y, Wagd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Slopg apd expréssiopf and povel serpotocorfocompocipro MoI Pharmacol. 43: 320-327, 1993].
  • membrane preparations were incubated with a labeled ligand (1.5 nM [ 3 H] Lsergic acid diethylamide) without and in the presence of the test compounds for 120 minutes at 37 ° C in an environment consisting of 50 mM Tris-Hcl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbiered Acid, 0.001% BSA. After incubation, the samples were filtered under vacuum on G / F glass-microfiber filters (Milliro, USA), the filters were washed three times with a cold solution of the medium, and radioactivity was measured using a MicroBet 340 scintillation counter (RekelPelmer, USA).
  • a labeled ligand 1.5 nM [ 3 H] Lsergic acid diethylamide
  • Nonspecific binding which accounted for 30% of total binding, was determined by incubating membrane preparations with a radioligand in the presence of 5 ⁇ M Serotopip (5-HT). As a positive control, Metiotherip was used. The binding of the test compounds to the receptor was determined by their ability to displace the radioactive ligand and was expressed as a percentage of displacement. The crowding out percentage was determined by the following formula:
  • TA is NA where TA is the total radioactivity in the presence of only a radioactive ligand, CA is radioactivity in the presence of a radioligand and test compound, and NA is radioactivity in the presence of a radioligand and serotonin (5 ⁇ M).
  • Table 4 presents the test results of some antagonists of the general formula 1 and methiotepine as a control, indicating a high activity (4.61 pM) of this antagonist of serotonin 5-HT 6 receptors. Table 4. Concentration dependences of inhibition by substances of the general formula 1 of serotonin 5-HT 6 receptors and IC 50 under conditions of competitive essay.
  • Example 7 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 5-benzylmethyl-amino-3-phenylcylphonyl-thieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a are mixed ] pyrimidine 1.2.1 (9) and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical preparations containing other compounds of the general formula 1 as a drug substance are likewise prepared.
  • Example 8 Obtaining a drug in the form of capsules. 5-benzyl-methyl-amino-3-phenylcylphonylthieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (9) is carefully mixed with lactose powder in a ratio of 2 : 1. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 9 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of 5-benzyl-methyl-amino-3-phenylcylphonylthieno [2,3-e] [l, 2,3] triazole [l, 5-a] pyrimidine 1.2.1 (9) are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of pro-glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным [1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидинaм, а именно замещенным 3- cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]xинaзoлинaм и 3-cyльфoнил-тиeнo[2,3- e][1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидинaм, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных когнитивных и нейродегенеративных заболеваний, в том числе, например, болезни Альцгеймера (БА) или ожирения. Представлены антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, (I) где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил; R1 представляет собой атом водорода, атом хлора, замещенную сульфанильную группу или необязательно замещенную аминогруппу; R2 и R3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны образуют необязательно замещенный аннелированный бензольный или тиофеновый цикл.

Description

Замещенные 3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
Данное изобретение относится к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, готовым лекарственным формам и способам их получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинaм, а именно замещенным 3-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлинaм и 3-cyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидинaм, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных когнитивных и нейродегенеративных заболеваний, в том числе, например, болезни Альцгеймера (БА) или ожирения.
В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль при лечении заболеваний ЦНС, в частности БА, болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения.
Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств является перспективным направлением. [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J. L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs M. -Р., Lеfе'vrе К., Мiquеl M. -С, Vеrgе' D., Lапfumеу L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того показано [Dаwsоп L.A., Nguyen H. Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046 sеlесtivеlу епhапсеs ехсitаtоrу neurotransmission in thе гаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейро дегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB- 271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disшрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тгаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе геlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrгolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT6 rесерtоr antagonist J. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M.V., Wооllеу M.L., Торhат I. А., Slеight AJ. , Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT6 rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсriтiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп апd еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопisт. Nеurорhаrтасоlоgу 2004; 47: 195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу A.G., Мurрhу K.J., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Наgап J.J., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls P. J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов (((молекулярных инструментов))), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики), и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (таблица 1) [http://integrity.pгous.com].
Таблица 1. Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты.
Figure imgf000005_0001
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viскеr S. Р., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls P. J., Diаz J.L., Мегсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу stгаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299. Dаviеs S. L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts CNS Nеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (таблица 1) [http://integrity.prous.com]. В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных средств для лечения широкого круга невралгических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств.
С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв, в результате чего найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой 3-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины и 3-cyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидины - антагонисты 5-HT6 рецепторов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклическою) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от неароматической C-H связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный арилгетероциклил, аннелированный гетероарилгетеоциклил, аннелированный арилrетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероцикленил .
«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=C))-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил. «Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси. «Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикаробнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk-H aNC(=S)-, Rk 8RkH-I 8NSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RiC3R(C+1 3N-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил. «Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил. «Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил, этокси-карбонилметил, метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa», означает R^Rk+i^ - группу, замещенную или незамещенную ((заместителем aминoгpyппы», Rka и Rк+Λ значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, которыми могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Aминo-циaнo-мeтилeн», означает (NRk aRk+ia)(CN)C= группу (радикал), замещенную или незамещенную ((заместителем aминoгpyппы», Rk a и Rk+ ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют, как минимум, два общих атома.
((Аннелированный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», ((oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилreтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленны до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2- дигидронафталинил, инденил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданинил, 1,2,3,4- тетрагидронафталинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
((Аннелированные гeтepoapилaлциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части может быть окисленым до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-lH-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окислен до N-оксида. Представителями аннелированных арил гетероциклоалкенилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-lH- бенимидазолил и т.п.
((Аннелированный гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окислен до N- оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. ((Аннелированный гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окислен до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N- оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидpo-lH-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3- дигидpo-lH-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активный клеточный ответ. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой.
«Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.
«Apaлкoкcиaлкил» означает apaлкил-0-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером apaлкил-0-aлкильнoй группы является бензил оксиэти л .
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. «Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арила определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.
«Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число).
Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае
«гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакцииях.
Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например,
2-фopмилбeнзoйнaя кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2-ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота.
«1,2-Bинильный paдикaл» озачает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется
(аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом. «Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно, гетероаралкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилокси являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера ' или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, l,2;4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазонил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой значение гетероарил определено в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероароил группами являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом такой как азот, кислород, серу, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидинил, 1 ,2-дигидpoпиpидинил, 1 ,4-дигидpoпиpидинил, 2- пирролинил, 3-пиppoлинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.
«Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом такой как азот кислород сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диoкcaн- 2-ил-, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и др.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, ((заместитель aлкильный», ((заместитель aминoгpyппы», ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической cиcтeмы», значения которых определены в данном разделе.
((Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, rидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный геτероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилrетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+ja независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилrетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение ((заместителей аминогруппы)) определено в данном разделе. Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными ((заместителями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rι/Rk+i8!4!-, R|< aRk+iaNC(=O)-aлкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение ((заместителей кapбaмoильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
((Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+iaN-, Rk aN=, Rk aRk+iaN-aлκил-, RkaRk+iaNC(=O)- или RkaRk+iaNSO2-, где Rka и Rk+ia представляют собой независимо друг от друга ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель
Figure imgf000019_0001
в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ ia определено выше, или ((заместителями циклической cиcтeмы» являются Rk aRk+iaNC(=O)- или Rk aRk+iaNSO2-, в которых Rka и Rk+ia вместе с атомом азота с которым они связаны образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. ((Заместитель элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
<(3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает R^Rk+i^ -группу, в которой Rk a и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
((Замещенный кapбoкcил» означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
((Замещенная меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(02)R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный Ci-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный Ci-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно ((Защитные гpyппы» описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yогк, Сhiсhеstег, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.
((Защищенный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk aRk+iaN-, в которой Rk a представляет собой защитную группу PG, а Rk+ia представляет собой водород, ((заместитель aминoгpyппы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный, арилцилоалкенил, аннелированный, арилциклоалкил, аннелированный, арилгетероцикленил, аннелированный, арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминo гpyппa», означает Rk 8N= группу, замещенную или незамещенную ((заместителем aминoгpyппы», Rk a , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инepтный заместитель)) (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtегfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая Ci - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси, C7 - Ci2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - Ci2 гетероциклил алкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 - Сю циклоалкил, C3 - Сю циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - Ci2 алкоксиалкил, C2 - Сю алкилсульфинил, C2 - Сю алкил сульфонил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где т и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными ((инертными заместителями)) являются Cj - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Ci - C7 алкокси, C7 - Ci2 аралкил, C7 - Ci2 алкарил, C3 - Сю циклоалкил, C3 - Сю циклоалкенил, замещенный инертными заместителями Ci - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)m-N(Ci - C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Kapбaмoил» означает C(=O)N Rk aRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей кapбaмoильныx» Rk a и Rк+Д включая влдород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
((заместителя циклической cиcтeмы», по крайней мере, одину карбамоильную группу, значения «aзaгeтepoцикл», ((заместитель циклической cиcтeмы» и «кapбaмoильнaя гpyппa» определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть
«нacыщeнными», например, циклогексан, или ((частично насыщенными)), например, тетралин.
((Комбинаторная библиoтeкa» означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, которая предназначена для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
((Лекарственная cyбcтaнция» (лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата
(средства).
(Лекарственное средство (пpeпapaт)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. «Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.
«Meтилeнoвый paдикaл» озачает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных ((заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более ((заместителей циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.
((Ненатуральная aминoкиcлoтa» означает аминокислоту непротеиногенной природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины, 2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в котрых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
((Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
((Необязательно замещенный paдикaл» означает, радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
((Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный или неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе. ((Низший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1 -4 атомами углерода. «Пapaллeлыiый cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» озачает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителей aлкильныx», значения которых определены в данном разделе.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает RkaRk+i 8NSO2- группу, замещенную или незамещенную ((заместителем аминогруппы)) Rk a и Rk+ ia, значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфaнил» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в ((комбинаторную библиотеку)). «Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tиoкapбaмoил» означает Rk aRk+iaNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместители aминoгpyппы» Ri/ и Rk+ia , значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической cиcтeмы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, лекарственная субстанция, одно или в комбинации с другой лекарственной субстанцией, может быть введены животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S. M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.)- Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(rидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких, как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку.
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку. «1,2-Этилeнoвый paдикa» озачает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных ((заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов и новых биологически активных субстанций.
Поставленная цель достигается антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.
Figure imgf000027_0001
1 где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 представляет собой атом водорода, атом хлора, замещенную сульфанильную группу или необязательно замещенную аминогруппу;
R2 и R3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны образуют необязательно замещенный аннелированный бензольный или тиофеновый цикл. ,
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются замещенные 3-apилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и 3-apилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000027_0002
1.1 1.2 где: Ar и R имеют вышеуказанное значение; R, представляет собой один или два заместителя циклической системы, необязательно одинаковые, выбранные из необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, замещенного гидроксила, трифторметила, атома галогена и др.
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются замещенные 5-aминo-3-apилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и 5- aминo-3-apилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000028_0001
Rб 1.1.1 R6 1.2.1 где: R,4 имеет вышеуказанное значение; R5 и R6 представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего Сi-Сsалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный азагетероцикл.
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются 5-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(2),
5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(3),
5-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l ,5-a]xинaзoлин 1.1.1(4),
5-димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(5),
5-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(7), 5-димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(9), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(10), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]xинaзoлин 1.1.1(11), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил-
[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000029_0001
1.1.1(1) 1.1.1(2) 1.1.1(3) 1.1.1(4)
Figure imgf000029_0002
1.1.1(5) 1.1.1(6) 1.1.1(7) 1.1.1(8)
Figure imgf000029_0003
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются также 5-мeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(3), 5-мeтилaминo-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(4), 5- димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(5), 5-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(7), 5-димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3- фeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинн 1.2.1(9), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(10), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(11), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000030_0001
1.2.1(5) 1.2.1(6) 1.2.1(7) 1.2.1(8)
Figure imgf000031_0001
Более предпочтительными антагонистами серотониновых 5-HT6 рецепторов являются также 3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(1), 3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(2), 3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(3), 3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(4), 3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины 1.2.2(1), 3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(2), 3 -(3 -фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo [2,3 -е] [ 1 ,2,3 Jтриазоло [ 1 ,5 -а] пиримидин 1.2.2(3),
3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000031_0002
Предметом данного изобретения является также лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющая собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество новой лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются разбавители, вспомогательные агенты и/или носители, применяемые в сфере фармацевтики. Фармацевтическая композиция наряду с субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию, представляющую собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4) или фармацевтическую композицию, включающую эту лекарственную субстанцию, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5- HT6 рецепторов.
Согласно данному изобретению более предпочтительными являются лекарственные препараты для профилактики и лечения болезни Альцгеймера и болезни Гангтингтона.
Согласно данному изобретению более предпочтительными являются также лекарственные препараты для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.
Согласно данному изобретению более предпочтительными являются также лекарственные препараты для профилактики и лечения ожирения.
Предметом данного изобретения является также терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Согласно данному изобретению более предпочтительным является также терапевтические коктейль для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофпении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий новый лекарственный препарат, содержащий лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных заболеваний у животных и людей, патогенез которых связан с серотонииновыми 5-HT6 рецепторами, в том числе невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза и инсульта. Наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, они могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Рhепsеriпе и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NМDА-рецепторов (например, Мемантин, Nеrаmехапе); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы AMPA рецепторов (например, Аmраlех); антагонисты каннабиноидных рецепторов CB-I (например,- Rimопаbапt); ингибиторы моноаминооксидазы MAO-B и/или MAO-A (например, Rаsаgiliпе); антиамилоидогенные препараты (например, Тrаmiрrоsаtе); вещества, понижающие нейротоксичность бета- амилоида (например, Индoл-3-пpoпиoнoвaя кислота); ингибиторы гамма- и/или бета- Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов Ml (например, Сеvimеliпе); хелаторы металлов (например, Сliоquiпоl); антагонисты ГAMK(B) рецепторов (например, CGP- 36742); моноклональные антитела (например, Варiпеuzumаb); антиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебро лизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.
Согласно данному изобретению более предпочтительным является терапевтический коктейль для понижения избыточного веса и лечения ожирения.
Терапевтические коктейли для понижения избыточного веса и лечения ожирения наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, включают другие лекарственные средства, такие как, анорексические препараты (например, Фепранон, Дезопимон, Мазиндол), гормональные препараты (например, Тиреоидин), гиполипидимические средства, такие как фибраты (например, Фенофибрат), статины (например, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин и Пробукол), а также гипогликемические препараты (сульфонилмочевины - например, Бутамид, Глибенкламид; бигуаниды - например, Буформин, Метморфин) и препараты с другим механизмом действия, такие как, антагонисты каннабиноидных CB-I рецепторов (Rimопаbапt), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (Sibutrаmiпе), ингибиторы ферментов синтеза жирных кислот (Оrlistаt) и прочие, наряду с антиоксидантами, пищевыми добавками и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотонииновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку нового лекарственного препарата или нового терапевтического коктейля, содержащего лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4).
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4), у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1.1, 1.1.1(1-12), 1.1.2(1-4), 1.2, 1.2.1, 1.2.1(1-12), 1.1.2(1-4), предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000036_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил; R представляет собой атом водорода, атом хлора, замещенную сульфанильную группу или необязательно замещенную аминогруппу; R и R вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют необязательно замещенный аннелированный бензольный или тиофеновый цикл.
Предметом настоящего изобретения являются замещенные 3-apилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-apилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000036_0002
где: Ar и R1 имеют вышеуказанное значение; R,4 представляет собой один или необязательно одинаковые два заместителя циклической системы, выбранные из необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, замещенного гидроксила, трифторметила, атома галогена и др.
Предметом настоящего изобретения являются замещенные 5-aминo-З-apилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 5-aминo-З-apилcyльфoнил- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000037_0001
1.1.1 1.2.1 где: Rj4 имеет вышеуказанное значение; R5 и R6 представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего Q-C5aлкилa, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный азагетероцикл.
Более предпочтительными являются также 5-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(3), 5-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(4), 5-димeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил-
[ 1 ,2,3 ]тpиaзoлo[ 1 ,5 -a]xинaзoлин 1.1.1 (5), 5 -димeтилaминo-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)- [ 1 ,2,3 ]тpиaзoлo[ 1 ,5 -аjхиназолин 1.1.1(6), 5 -димeтилaминo-3 -(3 -фторфенилсульфонил)- [ 1 ,2,3 ]тpиaзoлo[ 1 ,5 -аjхиназолин 1.1.1(7), 5 -димeтилaминo-3 -(4-фтopфeнилcyльфoнил)- [ 1 ,2,3 Jтриазоло [1,5 -аjхиназолин 1.1.1 (8), 5 -(бeнзил-мeтил-aминo)-З -фенил сульфонил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(9), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(10), 5-(бeнзил-мeтил- aминo)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000038_0001
Более предпочтительными являются также 5-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(3), 5-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l ,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.1(4), 5-димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3- е] [ 1 ,2,3]тpиaзoлo [ 1 , 5 -а] пиримидин 1.2.1 (5), 5 -димeтилaминo-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(7), 5- димeтилaминo-3-(4-фтopфcнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-фeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.1(9), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(10), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиcuo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфcнилcyльфoнил)-ϊиcнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000039_0001
Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3] ipиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-фeнилcyльфoнил- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидипы общей формулы 1.2.2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000040_0001
1.1.2 1.2.2 где R, имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются также 3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjхиназолин 1.1.2(1), 3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(2), 3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(3), 3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(4), 3-фeнилcyльфoнил- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(1), З-(З-xлopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(2), З-(З-фтopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(3), 3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000040_0002
Предметом настоящего изобретения является способ получения новых замещенных 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1=C1) действием хлорокиси фосфора на 3-cyльфoнил-4H-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидин-5-oны 2 по представленной ниже схеме
Figure imgf000041_0001
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 5-aминo-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 =R5R N) взаимодействием соответствующих З-cyльфoнил-5-xлop- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв 1 (RI=C1) С аминами 3 по представленной ниже схеме
Figure imgf000041_0002
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 5-cyльфaнил-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 = SR7) взаимодействием 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв 1 (R1=:C1) с меркаптанами 4 по представленной ниже схеме
Figure imgf000041_0003
1(R1=CI) 1 (R1=R7S)
Предметом настоящего изобретения является также способ получения новых замещенных 3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 = H) восстановлением 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв 1 (RI=C1) ПО представленной ниже схеме
Figure imgf000042_0001
В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологические испытания. Результаты анализов антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологическая активность по отношению к серотониновым рецепторам представлены в таблицах 2 и 4.
Изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Концентрационная зависимость инrибирования субстанцией формулы 1.1.1(26) серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Фиг. 2. Концентрационная зависимость инrибирования субстанцией формулы 1.2.1(9) серотониновьгх 5-HT6 рецепторов.
Фиг. 3. Концентрационная зависимость инrибирования субстанцией формулы 1.2.1(10) серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Фиг. 4. Концентрационная зависимость инrибирования субстанцией формулы 1.2.1(58) серотониновых 5-HT6 рецепторов.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения замещенных З-cyльфoнил-5-xлop- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R'=CI). К охлажденному до 0-50C раствору 1,75 ммоль 3-cyльфoнил-4H-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин-5-oнa 2 в 12 мл триэтиламина прибавляют 8 мл хлорокиси фосфора. Полученную смесь кипятят при перемешивании 12 ч, затем выливают на измельченный лед и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают 6% водным раствором соды, затем водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают З-cyльфoнил-5-xлop- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 (R'=C1) с выходом 70-90% (таблица 2).
Пример 2. Общий способ получения замещенных 5-aминo-З-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 =RSR6N). К раствору 1 ммоль 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1 (R^=Cl), в 2 мл диметилформамида прибавляют 1 мл триэтиламина и 1,1 ммоль амина 3. Полученную смесь нагревают 1 ч при 12O0C, затем охлаждают до 20 0C и прибавляют 10 мл воды. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола или другого подходящего растворителя. Получают 5-aминo-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидин 1 (R1 =R5R6N) с выходом 65-95% (таблица T).
Пример 3. Общий способ получения замещенных 5-cyльфaнил-З-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 = SR7).
К раствору 1 ммоль 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1 (R1^Cl), в 2 мл диметилформамида прибавляют 1,1 ммоль K2CO3 и 1,1 ммоль меркаптана 4. Полученную смесь нагревают 1 ч при 12O0C, затем охлаждают до 20 0C и прибавляют 10 мл воды. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола или другого подходящего растворителя. Получают 5-cyльфaнил-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидин 1 (R1 = SR7) с выходом 65-85% (таблица T).
Пример 4. Общий способ получения замещенных 3-cyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 = H).
К суспензии, содержащей lммоль 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- а] пиримидина 1 и 2 ммоль поташа в 5 мл диоксана, добавляют 1 ммоль палладий тетракистрифенилфосфина. Реакционную смесь выдерживают при температуре 70° С в течение 3 часов (LCMS - контроль), охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола или другого подходящего растворителя. Получают замещенные 3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидины 1(R1 = H) с выходом 65-85%. (таблица T)
Пример 5. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Вещества общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE сАМР (РеrkiпЕlmег), по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmeг.com/content/ Manuals/MAN_L ANCEc АМРЗ 84KitUser .рd fj .
Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином. В таблице 2 представлены данные по % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 μМ растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам.
Таблица 2
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Таблица 2
1.1.1(9) 429.5042 430 99
1.1.1(10) 463.95 464 101
1.1.1(11) 447.49 448 100
1.1.1(12) 447.49 448 100
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Таблица 2
1.1.1(26) 409.4701 410 99
1.1.1(27) 405.4383 406 97
1.1.1(28) 421.5029 422 92
1.1.1(29) 435.5299 436 94
Figure imgf000050_0001
Таблица 2
1.1.1(30) 463.5841 464 90
1.1.1(31) 415.4771 416 92
1.1.1(32) 449.9221 450 97
1.1.1(33) 449.9221 450 88
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
В таблице 3 представлены значения IC50 некоторых субстанций общей формулы 1, подтверждающие их умеренную или высокую активность в условиях функционального эссея. Таблица 3.
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Пример 6. Определение активности антагонистов серотонииновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6, использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мембранные препараты из клеток HeLa экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой описанной в [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wагd RP, Hamblin MW and Sibley DR, Сlопiпg апd ехргеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аfflпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (1.5 nM [3H] Lуsеrgiс асid diеthуlаmidе) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 минут при 37°C в среде, состоящей из 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ Аsсоrbiс Асid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекло-микроволоконных фильтрах G/F (Мilliроr, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика МiсrоВеtа 340 (РеrkiпЕlmеr, USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 μМ Sеrоtопiп (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Меthiоthерiп. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле:
%i = TA ~ CA * \oo,
TA - NA где ТА - общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда, CA - радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения и NA - радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 μМ).
В таблице 4 представлены результаты испытаний некоторых антагонистов общей формулы 1 и Метиотепина как контроля, свидетельствующие о высокой активности (4.61 пМ) этого антагониста серотониновых 5-HT6 рецепторов. Таблица 4. Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов и IC50 в условиях конкурентного эссея.
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Пример 7. Получение лекарственного препарат в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5-бeнзил- мeтил-aминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l ,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинa 1.2.1(9) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные препараты, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы 1.
Пример 8. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 5-бeнзил-мeтил-aминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- а] пиримидина 1.2.1(9) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 9. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 5-бeнзил-мeтил-aминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l ,5-a]пиpимидинa 1.2.1(9) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл проrшленrликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000090_0001
где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R1 представляет собой атом водорода, атом хлора, замещенную сульфанильную группу или необязательно замещенную аминогруппу;
R2 и R3 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны образуют необязательно замещенный аннелированный бензольный или тиофеновый цикл.
2. Антагонисты по п. I5 представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-apилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000090_0002
1.1 1.2 где: Ar и R1 имеют вышеуказанное значение; R1 4 представляет собой один или два заместителя циклической системы, необязательно одинаковые, выбранные из необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, замещенного гидроксила, трифторметила, атома галогена и др.
3. Антагонисты по п. 2, представляющие собой замещенные 5-aминo-З- apилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 5-aминo-З- apилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000091_0001
где: R,4 имеет вышеуказанное значение; R5 и R представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный азагетероцикл.
4. Антагонисты по п. 3, представляющие собой 5-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3- фторфенилсульфонил)- [ 1 ,2,3 Jтриазоло [ 1 ,5-a]xинaзoлин 1.1.1 (3), 5-мeтилaминo-З -(4- фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(4), 5-димeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(5), 5-димeтилaминo-3-(3- хлорфенилсульфонил)- [ 1 ,2,3 ]тpиaзoлo [ 1 ,5 -a]xинaзoлин 1.1.1 (6), 5-димeтилaминo-З -(3 - фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(7), 5-димeтилaминo-3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)- 3-фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(9), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(10), 5-(бeнзил-мeтил- aминo)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000092_0001
5. Антагонисты по п. 3, представляющие собой 5-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(1), 5-мeтилaминo-З- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(2), 5- мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(3), 5-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.1(4), 5-димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(5), 5-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(7), 5- димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-фeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- а] пиримидин 1.2.1 (9), 5 -(бeнзил-мeтил-aминo)-З -(3 -xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo [2,3 - e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(10), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000093_0001
1.2.1(1) 1.2.1(2) 1.2.1(3) 1.2.1(4)
Figure imgf000093_0002
1.2.1(5) 1.2.1(6) 1.2.1(7) 1.2.1(8)
Figure imgf000093_0003
6. Антагонисты по п. п. 1 или 2, представляющие собой 3-фeнилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(1), 3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]xинaзoлин 1.1.2(2), 3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(3), 3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(4),
3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(1), 3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(2), 3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(3), 3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000094_0001
1.2.2(1) 1.2.2(2) 1.2.2(3) 1.2.2(4)
7. Лекарственная субстанция для фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм, представляющая собой антагонисты серотонииновых 5-HT6 рецепторов по любому из пунктов 1-6.
8. Фармацевтическая композиция, взаимодействующая с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая фармацевтически эффективное количество лекарственной субстанции п. 7.
9. Способ получения фармацевтической композиции, по п. 8 смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одной лекарственной субстанции п.7.
10. Лекарственный препарат в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав лекарственную субстанцию по п. 7 или фармацевтическую композицию по п. 8, предназначенный для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением моноаминоэргических сигнальных путей, в частности гипер- или гипоактивацией серотонииновых 5-HT6 рецепторов.
11. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотонииновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, включающий лекарственный препарат по п.10.
12. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, включающий лекарственный препарат п.10.
13. Терапевтические коктейли для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств, шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения или инсульта, включающий лекарственный препарат по п.10.
14. Способ профилактики и лечения различных заболеваний, патогенез которых связан с серотонииновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, введением теплокровному животному или человеку лекарственного препарата по п.10 или терапевтического коктейля по любому из пунктов 11-13.
15. Замещенные 3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000095_0001
1 где: Ar представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил;
R представляет собой атом водорода, атом хлора, замещенную сульфанильную группу или необязательно замещенную аминогруппу; RR22 ии RR33 ввммеессттее сс ааттооммааммии ууггллееррооддаа,, сс ккооттооррьыми они связаны образуют необязательно замещенный бензольный или тиофеновый цикл.
16. Соединения по п.15, представляющие собой замещенные 3-apилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-apилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000096_0001
1.1 1.2 где: Ar и R1 имеют вышеуказанное значение; R,4 представляет собой один или два заместителя циклической системы, необязательно одинаковые, выбранные из необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, замещенного гидроксила, трифторметила, атома галогена и др.
17. Соединения по п. 16, представляющие собой замещенные 5-aминo-З- apилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 5-aминo-З- apилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000096_0002
1.1.1 1.2.1 где: R,4 имеет вышеуказанное значение; R5 и R6 представляют собой необязательно одинаковые заместители аминогруппы, выбранные из атома водорода, необязательно замещенного низшего Ci-C5aлкилa, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный и необязательно аннелированный азагетероцикл.
18. Соединения по п.17, представляющие собой 5-мeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(1), 5-мeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- [ 1 ,2,3 Jтриазоло [ 1 ,5 -аjхиназолин 1.1.1 (3), 5 -мeтилaминo-3 -(4-фтopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(4), 5-димeтилaминo-З-фeнилcyльфoнил- [ 1 ,2,3 ]тpиaзoлo[ 1 ,5-a]xинaзoлин 1.1.1 (5), 5 -димeтилaминo-3 -(3 -хлорфенилсульфонил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(7), 5-димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-фeнилcyльфoнил- [ 1 ,2,3 Jтриазоло [ 1 ,5 -a]xинaзoлин 1.1.1 (9), 5 -(бeнзил-мeтил-aминo)-З -(3 - xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(10), 5-(бeнзил-мeтил- aминo)-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000097_0001
1.1.1(1) 1.1.1(2) 1.1.1(3) 1.1.1(4)
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
19. Соединения по п.17, представляющие собой 5-мeтилaминo-З- фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(1), 5-мeтилaминo-З- (3-xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(2), 5-мeтилaминo-3-(3-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(3), 5-мeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидин 1.2.1(4), 5-димeтилaминo-3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3- e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(5), 5-димeтилaминo-3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(6), 5-димeтилaминo-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(7), 5- димeтилaминo-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(8), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(фeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидин 1.2.1 (9), 5 -(бeнзил-мeтил-aминo)-З -(3 -xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3 - e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(10), 5-(бeнзил-мeтил-aминo)-3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(11), 5-(бeнзил- мeтил-aминo)-3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.1(12) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000098_0002
1.2.1(1) 1.2.1(2) 1.2.1(3) 1.2.1(4)
Figure imgf000099_0001
1.2.1(5) 1.2.1(6) 1.2.1(7) 1.2.1(8)
Figure imgf000099_0002
20. Соединения по п. п. 15 или 16, представляющие собой замещенные 3- фeнилcyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлины общей формулы 1.1.2 или их' фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты и замещенные 3-фeнилcyльфoнил- тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидины общей формулы 1.2.2 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
Figure imgf000099_0003
1.1.2 1.2.2 где Rj имеют вышеуказанное значение.
21. Соединения по п. 20, представляющие собой 3-фeнилcyльфoнил- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(1), 3-(3-xлopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- а] хиназолин 1.1.2(2), 3 -(3 -фторфенилсульфонил)- [ 1 ,2,3]тpиaзoлo [ 1 , 5 -a]xинaзoлин 1.1.2(3), 3-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]xинaзoлин 1.1.2(4), 3-фeнилcyльфoнил-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(1), 3-(3- xлopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(2), 3-(3- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(3), 3-(4- фтopфeнилcyльфoнил)-тиeнo[2,3-e][l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин 1.2.2(4) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000100_0001
1.1.2(1) 1.1.2(2) 1.1.2(3) 1.1.2(4)
Figure imgf000100_0002
1.2.2(1) 1.2.2(2) 1.2.2(3) 1.2.2(4)
22. Способ получения замещенных 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1 (R1=C1) действием хлорокиси фосфора на 3-cyльфoнил-4H-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидин-5-oны 2
Figure imgf000100_0003
23. Способ получения замещенных 5-aминo-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 =R5R N) взаимодействием соответствующих 3-cyльфoнил-5-xлop-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв 1 (R1=C1) с аминами 3 R5R6NH 3
24. Способ получения замещенных 5-cyльфaнил-3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- a]пиpимидинoв общей формулы 1 (R1 = SR7) взаимодействием З-cyльфoнил-5-xлop- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв 1 (R1=C1) с меркаптанами 4
R7-SH 4
25. Способ получения новых замещенных 3-cyльфoнил-[l,2,3]тpиaзoлo[l,5- аjпиримидинов общей формулы 1 (R1 = H) восстановлением З-cyльфoнил-5-xлop- [l,2,3]тpиaзoлo[l,5-a]пиpимидинoв 1 (R1=C1).
PCT/RU2009/000015 2008-01-24 2009-01-23 Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения WO2009093934A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008102155/04A RU2378278C2 (ru) 2008-01-24 2008-01-24 ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-СУЛЬФОНИЛ-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
RU2008102155 2008-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009093934A2 true WO2009093934A2 (ru) 2009-07-30
WO2009093934A3 WO2009093934A3 (ru) 2009-10-15

Family

ID=40901567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000015 WO2009093934A2 (ru) 2008-01-24 2009-01-23 Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2378278C2 (ru)
WO (1) WO2009093934A2 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013148813A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 The Regents Of The University Of California Triazolothienopyrimidine compound inhibitors of urea transporters and methods of using inhibitors
US8598342B2 (en) 2008-06-12 2013-12-03 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for antimicrobial intervention
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
WO2020109350A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 BioVersys AG 3-(phenylsulfonyl)-[1,2,3]triazolo[1,5a]quinazolin-5(4h)-one derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097382C1 (ru) * 1991-02-22 1997-11-27 Эгиш Дьедьсердьяр Производные 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол-[1,5а]-пиримидина, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим и коронарорасширяющим действием, и способ кардиотонического и/или коронарорасширяющегося воздействия на сердце
RU2189976C2 (ru) * 1996-05-23 2002-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
WO2008046664A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Universiteit Gent Method and device for the selective isolation of serotypes of shiga toxin producing e. coli

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097382C1 (ru) * 1991-02-22 1997-11-27 Эгиш Дьедьсердьяр Производные 5-(замещенный амино)-1,2,4-триазол-[1,5а]-пиримидина, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим и коронарорасширяющим действием, и способ кардиотонического и/или коронарорасширяющегося воздействия на сердце
RU2189976C2 (ru) * 1996-05-23 2002-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
WO2008046664A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Universiteit Gent Method and device for the selective isolation of serotypes of shiga toxin producing e. coli

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM HYE -JUNG ET AL.: 'New Serotonine 5-HT6 Ligands from Common Feature Pharmacophore. Hypotheses.' J.OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING. vol. 48, no. 1, 2008, pages 197 - 206 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8598342B2 (en) 2008-06-12 2013-12-03 President And Fellows Of Harvard College Methods and compounds for antimicrobial intervention
WO2013148813A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 The Regents Of The University Of California Triazolothienopyrimidine compound inhibitors of urea transporters and methods of using inhibitors
US9303042B2 (en) 2012-03-27 2016-04-05 The Regents Of The University Of California Triazolothienopyrimidine compound inhibitors of urea transporters and methods of using inhibitors
US9974785B2 (en) 2014-07-08 2018-05-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
WO2020109350A1 (en) * 2018-11-28 2020-06-04 BioVersys AG 3-(phenylsulfonyl)-[1,2,3]triazolo[1,5a]quinazolin-5(4h)-one derivatives
CN113195493A (zh) * 2018-11-28 2021-07-30 生物验证系统股份公司 3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008102155A (ru) 2009-07-27
WO2009093934A3 (ru) 2009-10-15
RU2378278C2 (ru) 2010-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2329044C1 (ru) Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
WO2008123796A2 (ru) Замещенные 2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-пиpидo[4,3-b]иhдoлы, способ их получения и применения
WO2009093209A2 (ru) 2-AЛKИЛAMИHO-3-APИЛCУЛЬФOHИЛ-ЦИKЛOAЛKAHO [e ИЛИ d] ПИPAЗOЛO [1,5-a] ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA017818B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2303597C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
US8569318B2 (en) Tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrido-pyrimidines as antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and use thereof
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
US8829009B2 (en) Substituted 2-amino-3-(sulfonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidines - serotonin 5-HT6 receptor antagonists, method for use thereof
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
JP6000318B2 (ja) 置換された３−アリールスルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用
WO2007133112A1 (fr) Dérivés de noscapine (et variantes), bibliothèques combinatoire et focalisée, composition pharmaceutique et procédés de fabrication (variantes) et d&#39;utilisation
WO2007136302A2 (fr) Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d&#39;utilisations correspondants
RU2393158C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2374249C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2008026965A1 (fr) Pyrrolo[4,3-b]indoles substitués, bibliothèques focalisées ou combinatoires, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d&#39;utilisation
RU2421456C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-2,6-ДИАМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2391343C1 (ru) ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2393159C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09704008

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09704008

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2