CN113195493A - 3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物 - Google Patents

3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

Figure DDA0003109583380000011
本发明涉及一种根据式(I)的化合物，其中R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3‑C6环烷基、‑Cn烷基‑N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑SO2‑N(R14)‑C(O)‑R15；‑Cn烷基‑N(R14)‑C(O)‑R15，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)‑OR16，其中n＝0‑3、‑O(C1‑C3烷基‑O)m‑C1‑C3烷基‑OR10，其中m＝0‑3、‑Cn烷基‑OR16，其中n＝0‑3、‑NH‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑O‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑OPO(OR10)2、‑PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3‑C6环烷基、‑Cn烷基‑N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑SO2‑N(R14)‑C(O)‑R15；‑Cn烷基‑N(R14)‑C(O)‑R15，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)‑OR16，其中n＝0‑3、‑O(C1‑C3烷基‑O)m‑C1‑C3烷基‑OR10，其中m＝0‑3、‑Cn烷基‑OR16，其中n＝0‑3、‑NH‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑O‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑OPO(OR10)2、‑PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基；R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3‑C6环烷基、‑Cn烷基‑N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0‑3、‑SO2‑N(R12)(R13)、‑SO2‑N(R14)‑C(O)‑R15；‑Cn烷基‑N(R14)‑C(O)‑R15，其中n＝0‑3、‑Cn烷基‑C(O)‑OR16，其中n＝0‑3、‑O(C1‑C3烷基‑O)m‑C1‑C3烷基‑OR10，其中m＝0‑3、‑Cn烷基‑OR16，其中n＝0‑3、‑NH‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑O‑Cn烷基‑R18，其中n＝0‑3；‑OPO(OR10)2、‑PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基；所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3‑C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的‑SO2‑C1‑C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、‑N(R12)(R13)、‑C(O)‑R16、‑C(O)‑OR16、‑Cn烷基‑OR16，其中n＝0‑3，任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1‑C6烷氧基；R18选自N(R12)(R13)、‑OR10、‑C(O)‑R16、‑C(O)‑OR16、‑C(O)‑N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；和所述式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体以及其药物组合物和其在降低表达AgrA的细菌的毒力的方法中、在用于预防或治疗由细菌，优选地金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起或加剧的疾病(如皮肤或肺感染或特应性皮炎)的方法中的用途。

Description

3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍 生物
本发明涉及3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物和其药物组合物以及其在降低表达辅助基因调控因子A(AgrA)或AgrA的直系同源物的细菌毒力的方法中、在抑制在细菌中，优选地在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)中的群体感应的方法中、在用于预防或治疗受试者由细菌，优选地金黄色葡萄球菌引起或加剧的疾病(如皮肤或肺感染、特应性皮炎或牛皮癣)的方法中的用途。因此，本发明涉及用于治疗、改善和/或预防由细菌，优选地由金黄色葡萄球菌引起或加剧的疾病的组合物和方法，并且更特定地涉及用于降低表达AgrA或AgrA的直系同源物，优选地AgrA的细菌的毒力的组合物和方法。
背景技术
金黄色葡萄球菌既是人类共病，又是臭名昭著的机会病原体，引起严重的社区获得性感染和医院获得性感染。金黄色葡萄球菌能够引起在轻度浅表皮肤感染到严重的全身性危及生命的病况(如心内膜炎、肺炎或败血症)的范围内的多种感染(Lee AS等人(2018)《自然评论疾病导论(Nat Rev Dis Primers)》,第4卷，文章18033第1-23页(doi:10.1038/nrdp.2018.33)。此外，金黄色葡萄球菌也与引起过敏性皮肤病况，如特应性皮炎有关(Geoghegan JA等人(2018)《微生物学进展(Trends Microbiol)》26(6):484-497)。金黄色葡萄球菌成功导致多种疾病的原因是产生广泛的毒力因子库，并结合β-内酰胺耐药性，并且对于大多数克隆，具有对其它抗生素类别的耐药性。临床上几乎每种已采用的抗生素都已产生与抗生素有关的耐药性，而新型抗生素类别的发现和开发却滞后于引发我们今天面临的抗生素耐药性危机。因此，需要对多种耐药性菌株(如耐甲氧西林(methicillin-resistant)金黄色葡萄球菌(MRSA))也有效的治疗或预防金黄色葡萄球菌介导的细菌感染的替代策略(Dickey SW等人(2017)《自然评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)》16(7):457-471)。
这些策略中的一个是抗毒力方法，所述方法仅靶向与毒力相关的特征，而不靶向与存活/健康相关的特征。与普通的抗生素疗法相比，抗毒力药物本身不是抑制细菌的(抑制细菌生长)或杀细菌的(杀死细菌)。此方法集中于通过阻断表达或中和其毒力因子最终干扰细菌致病性机制，并且因此促进通过宿主免疫系统清除病原体，从而解除致病性细菌的武装。因为抗毒力药物不干扰细菌生长和存活的基本机制，所以它们被认为可减轻病原体产生耐药性的压力。另一个优势在于，特定的抗毒力药物可保护健康的宿主微生物群，甚至可通过降低病原体(如金黄色葡萄球菌)的侵袭性来最终甚至帮助抵抗微生物菌群失调。。重要的是，抗毒力方法提供增加的药理靶标的储存库，且因此可能生成具有新颖作用模式的替代抗微生物剂(Mühlen S&Dersch P(2016)《微生物学和免疫学的最新课题(CurrTop Microbiol Immunol)》398:147-183)。
如何调控金黄色葡萄球菌的毒力因子：agr操纵子为细菌群体感应系统，其控制金黄色葡萄球菌的细胞密度依赖性毒力因子表达。它由两个相异的启动子P2和P3组成，其中P2负责产生群体感应系统的组分AgrB、D、C、A，见图1)。前体肽AgrD通过AgrB处理以形成成熟的自诱导肽(AIP)，所述肽在细菌细胞膜上分泌。AIP与组氨酸激酶AgrC结合，并借助于磷酸化驱动P2和P3的表达来激活转录调控因子AgrA。agr有四个等位基因变异体(I-IV型)，每个编码不同的AIP，其充当其自身细胞的AgrC的特异性配体，但作为其它AgrC变异体的抑制剂。P3产生agr效应分子RNAIII，与AgrA一起负责大约200个基因的转录控制，包括涉及固定相生长的多种毒力因子和代谢途径(Khan BA等人(2015)《调研药物专家评论(Expert OpinInvestig Drugs)》24(5):689-704)。AgrA调控的毒力因子的实例为细胞表面相关蛋白，如蛋白A(SpA)和纤连蛋白结合蛋白，分泌的毒素，如α-溶血素/α-毒素(Hla)、δ-溶血素(Hld)、酚溶性调控蛋白(PSM)、Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)、白细胞毒素E和D(LukED)、白细胞毒素G和H(LukGH)或分泌的蛋白酶如SspA或金属蛋白酶。综上所述，许多和多功能的毒力决定因素使金黄色葡萄球菌的发病机理特别复杂，并为病原体提供一系列的机制损害宿主或规避，并逃避宿主免疫防御。重要的是注意，大多数AgrA调控的毒力因子都是皮肤和软组织感染(SSTI)、肺感染中金黄色葡萄球菌致病性的原因，并且还示出造成慢性炎性皮肤病，如特应性皮炎(Oliveira D等人(2018)《毒素(Toxins)》10:252(数字对象标识符：10.3390/toxins10060252)；Geoghegan JA等人(2018)《微生物学进展》26(6):484-497)。
我们如何预防毒力因子表达：抑制中央调控RNAIII的表达以及抑制PSMα产生被认为导致毒力因子水平的有效整体降低(见图1)。目前抑制RNAIII表达的策略可分组成不同类别(1)组氨酸激酶AgrC的竞争性抑制剂，(2)RNAIII转录抑制剂(尚不确定精确的机制)和(3)抑制AgrA-P2/P3相互作用。靶向AgrA具有对所有四个agr组阻断AgrA依赖性毒力因子表达的优势(Gordon CP等人(2013)《药物化学杂志(J Med Chem)》56(4):1389-404)。
最近，在与由金黄色葡萄球菌引起的急性细菌皮肤和软组织感染有关研究的背景下，Sully和同事在筛选的被选择用于抑制环硫内酯肽信息素(AIP)诱导的agr的24'087种化合物中发现了一种称为沙维林(Savirin)的AgrA抑制剂(Sully EK等人(2014)《公共科学图书馆·病原体(PLoS Pathog)》10(6):e1004174)。示出沙维林是在所有四个agr组中AgrA调控毒素基因转录的有效调节剂，如hla、psmα和pvl而不影响金黄色葡萄球菌的生存力。沙维林抑制外毒素诱导的红细胞(RBC)裂解。用沙维林多次传代后未产生耐药性。示出分子干扰AgrA-DNA相互作用，从而预防毒力基因上调。观察到当多次涂覆沙维林时，在感染MRSAUSA300型菌株的小鼠中，脓肿大小和皮肤坏死明显减小。
尽管有最新发现，但仍然非常需要能够降低表达AgrA的细菌，优选地金黄色葡萄球菌的毒力和/或抑制细菌，优选金黄色葡萄球菌中的群体感应，因此预防或治疗细菌感染和/或由细菌，优选金黄色葡萄球菌引起或加剧的疾病，如皮肤或肺感染、特应性皮炎或牛皮癣。
发明内容
现在，我们已出人意料地识别能够与AgrA相互作用并抑制AgrA调控的毒力因子的表达的一系列新颖化合物。具体地说，通过qRT-PCR已经证明，本发明化合物能够减少RNAIII的表达，RNAIII是控制大多数毒力因子(如α-溶血素)的表达的最中央调控RNA。通过qRT-PCR，我们已证明psmα的表达通过本发明化合物显著减少。本发明化合物比沙维林更有效地减少RNAIII和psmα的表达。另外，将MRSA分别与本发明化合物和AgrA抑制剂一起温育导致预防通过溶血测定监测的红细胞(RBC)的损害。本发明的化合物在预防RBC裂解方面比沙维林更有效。本发明化合物典型地不为抗细菌的并且对哺乳动物细胞无细胞毒性，因此，将本发明化合物分类为抗毒力抑制剂，即调节细菌，优选地金黄色葡萄球菌的毒力因子的含量但是不直接抑制细菌的生长或杀死细菌的化合物。
在第一方面，本发明提供包含至少一种根据式(I)的化合物的药物组合物
Figure BDA0003109583360000031
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
在另一方面，本发明提供一种式(I)化合物
Figure BDA0003109583360000051
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；并且
其条件是
如果R3为甲基并且R1为甲基，那么所述R2、R4至R9中的至少一个不为H；
如果R3为甲基并且R1为甲基并且R5为甲基，那么所述R2、R4、R6至R9中至少一个不为H；
如果R3为甲基并且R2为甲基，那么R7不为Cl；
如果R3为甲基并且R7为Cl，那么R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9中的至少一个不为H；
如果R3为甲基并且R7和R8均为甲氧基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H；
如果R3为Cl并且R7和R8均为甲氧基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H；
如果R3为F并且R7为甲基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H；
如果R3为甲基并且R2为甲基，那么R1、R4至R9中的至少一个不为H；
如果R3为乙基并且R7为Cl，那么R1、R2、R4至R6、R8至R9中的至少一个不为H；
如果R3为甲氧基并且R2为甲氧基，那么R1、R4至R9中的至少一个不为H；
如果R1为Cl并且R3为Cl，那么R2、R4至R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
因此，本发明提供二、三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，优选二和三-取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4-位或对位(R3)外，在所述苯环上或在喹唑啉部分的苯环上存在至少一个另外的取代基并且不为氢。
在另一方面，本发明提供一种根据式(I)的化合物，其用于降低细菌，优选地表达AgrA或AgrA的直系同源物，优选地AgrA的细菌，并且进一步优选地选自葡萄球菌属、链球菌属、梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌的毒力的方法，
Figure BDA0003109583360000071
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
在另一方面，本发明提供一种根据式(I)的化合物，其用于预防或治疗由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病的方法，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌，
Figure BDA0003109583360000091
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
随着本说明书继续，本发明的另外的方面和实施例将变得显而易见。
附图说明
图1示出在葡萄球菌中群体感应信号传导，以控制毒力因子产生。前体肽AgrD由AgrB处理，并且成熟的自诱导肽(AIP)在细菌细胞膜上分泌。AIP与其自身的细胞或其它细菌细胞上的组氨酸激酶AgrC结合。然后，AgrC借助于磷酸化激活反应调控因子AgrA。磷酸-AgrA结合并激活agr P2和P3启动子以及psm操纵子的启动子的转录(独立于RNAIII的AgrA调控)。AgrA的经典靶标受RNAIII依赖性控制，包含上调的几种毒素和蛋白酶，以及下调的几种表面结合蛋白，如蛋白A。与AgrA的DNA-结合结构域结合的小分子抑制剂预防与P2和P3启动子结合，因此阻断连续产生AIP(P2驱动)和毒力因子(P3驱动)，并且还阻断独立于RNAIII的AgrA调控的表达，如产生PSM。
图2示出在化合物与AgrAc结合后观察到的化学位移扰动。在不存在(灰色)或存在(黑色)1.6mM的本发明的化合物34的情况下记录15N-AgrAc(100μM)的1H,15N-HSQC光谱。化合物34的添加导致对应于蛋白的C末端几个残基的主链酰胺的化学位移的扰动。这些扰动清楚地示出在化合物34和AgrAc之间的相互作用。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文中所描述和公开的实施例、优选的实施例和非常优选的实施例应适用于所有方面和其它实施例、优选的实施例和非常优选的实施例，而不管再次具体提及或为简明而避免其重复。
如本文所用，冠词“一(a/an)”是指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。除非上下文另外明确指示，否则本文所用的术语“或”应理解为意指“和/或”。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指直链或支链C1-C6烷基，即含有1、2、3、4、5或6个碳原子，其可为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。优选的C1-C6烷基为C1-C4烷基，并且进一步优选地C1-C3烷基。
如本文所用，“Cn烷基”(根据n的值)如果n＝0是指键，如果n为非0是指直链或支链烃链，并且因此Cn烷基是指如C1-C6烷基中定义的直链或支链烃。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”是指式(-OR')的“被取代的羟基”，其中R'为如本文所定义的任选地被取代的C1-C6烷基，并且氧部分直接连接到母体分子，且因此如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指直链或支链C1-C6烷氧基，其可为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基。优选的C1-C8烷氧基为C1-C4烷氧基。
如本文所用，“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)。优选地，它是指氟、氯或溴。相应地，这也适用于结合其它含义(如卤代烷基)的卤素。
如本文所用，“C1-C6-卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(优选地一个、两个或三个卤素原子，优选地氟或氯原子)取代的如上文所定义的C1-C6烷基。优选地，C1-C8-卤代烷基是被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4烷基。优选的实例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟乙基，最优选地三氟甲基。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或双环形式，典型地并且优选地为单环形式，并且优选地含有3至8个碳原子，更优选地3至6个碳原子。单环的环烷基基团的具体和优选实例包括环丙基、环丁基和环己基。因此，如本文所用，术语“C3-C6环烷基”是指含有3至6个碳原子的单环形式，并且具体地是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所用，术语“芳基”是指C6-C14单环或多环芳基，如苯基或萘基、蒽基或菲基，优选地是指C6-C14单环芳基，并且最优选地是指苯基。
如本文所用，术语“杂环”是指包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族部分饱和或完全饱和的4至14元环系统，其条件是每个环系统不能含有多于2个氧原子和多于2个硫原子。如本文所用，杂环可为单环或两个或更多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。优选地，如本文所用，术语“杂环”是指包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族部分饱和或完全饱和的5至7元，优选地4至6元单环系统，其条件是每个环系统不能含有多于2个氧原子和多于2个硫原子。本发明的单环芳香族杂环的典型和优选的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡喃、吡咯基、吡啶基、三唑基、四唑基、咪唑烷基和吡唑基。本发明的单环部分饱和或完全饱和的杂环的典型和优选的实例包括吖丁啶、氧杂环丁烷、二氧杂环戊烷、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、四氢吡喃。
在基团据称被任选地取代的情况下，优选地存在任选地1-5个取代基，更优选地任选地1-3个取代基，再次更优选地任选地1个或2个取代基，并且最优选地任选地1个取代基。在基团据称被任选地取代的情况下，并且在所述基团的所述任选的取代存在多于一个取代基的情况下，所述多于一个取代基可以是相同的或不同的。
如本文所用，术语“直系同源物”表示此术语的众所周知的含义。在本领域中，直系同源物为从共同祖先基因进化的不同物种中的基因。由于在物种形成事件之后它们的分离，直系同源物可发散，但通常在序列和结构水平上具有相似性；此外，直系同源物通常具有相同的功能。直系同源性为同源性的一种类型。在本申请中，术语直系同源物用于包括直系同源物的直系同源物基因(DNA或RNA)或肽/蛋白产物。有时直系同源物的肽/蛋白产物被称为“直系同源物产物”或简称为“直系同源物”。含义从上下文中是显而易见的(例如，本发明的抗毒力组合物可包括能够降低表达肽或蛋白的细菌的毒力的抗毒力剂，所述肽或蛋白可以被称为AgrA的直系同源物，即，是另一种细菌(如酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes))的金黄色葡萄球菌AgrA的直系同源物基因的产物)。在某些方面，AgrA的直系同源物产生与AgrA的基因产物的氨基酸序列共用大于约70％、约80％或约90％同一性的蛋白/肽。
术语“降低”和“抑制”具有其通常理解的减轻或减小的含义。
如本文所用，表达“降低表达AgrA的细菌的毒力”典型地并且优选地是指通过本发明式(I)化合物或包含本发明式(I)化合物的本发明组合物，优选地药物组合物抑制所述细菌合成一种或多种毒力因子。AgrA调控的毒力因子的实例为细胞表面相关蛋白，如蛋白A(SpA)和纤连蛋白结合蛋白，分泌的毒素，如α-溶血素/α-毒素(Hla)、δ-溶血素(Hld)、酚溶性调控蛋白(PSM)、Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)、白细胞毒素E和D(LukED)、白细胞毒素G和H(LukGH)或分泌的蛋白酶如SspA或金属蛋白酶。在本发明的优选的实例和实施例中，所述降低表达AgrA的细菌的毒力为抑制合成选自PSMα,RNAIII和其下游靶标的一种或多种毒力因子。在本发明的优选的实例和实施例，所述降低表达AgrA的细菌的毒力为抑制合成PSMα.在本发明的优选的实例和实施例中，所述降低表达AgrA的细菌的毒力为抑制合成RNAIII和/或其下游靶标，优选地RNAIII。
如本文所用，术语“抑制合成一种或多种毒力因子”应是指与在不存在本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物的本发明的组合物，优选地药物组合物的情况下所述细菌合成一种或多种毒力因子相比，或与其中没有涂覆或使用这类本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物的本发明的组合物，优选地药物组合物的本发明方法相比，完全或部分抑制(优选地大于20％，进一步优选地大于30％，进一步优选地大于50％，进一步优选地大于90％，再更优选地大于95％或甚至大于99％)合成一种或多种毒力因子。
如本文考虑的毒力因子包括由细菌表达和分泌的任何分子，以促进宿主受试者中的定植和/或粘附，促进宿主组织中的炎症，促进逃避宿主免疫反应以及从宿主受试者获得营养。毒力因子还可包括外毒素和内毒素。如本文所描述，本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物的本发明的组合物，优选地本发明的药物组合物抑制的毒力因子的非限制性实例包括一种或多种毒素(例如α,β,γ,γ-变异体和δ溶血素、PSM(例如PSMα)、Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)、白细胞毒素E和D(LukED)、白细胞毒素G和H(LukGH)、肠毒素(例如肠毒素B)、剥脱性毒素)、蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶)、核酸酶、脂肪酶、凝固酶、玻尿酸酶、纤连蛋白结合蛋白、凝集因子、热原毒素超抗原(例如TSST-1)。在优选的实施例中，抑制的毒力因子为RNAIII和/或其下游靶标或PSMα。
抗毒力药物可与治疗剂，如抗生素组合，所述治疗剂典型地并且优选地用于预防和治疗由细菌，如葡萄球菌属，主要由金黄色葡萄球菌引起的感染。
抗毒力药物可与治疗剂组合，所述治疗剂典型地并且优选地用于预防和治疗由细菌，如葡萄球菌属，主要由金黄色葡萄球菌加剧的慢性炎性皮肤病(例如特应性皮炎)。
如本文所用，术语“抗生素”是指杀死细菌(杀细菌抗生素)或抑制细菌的生长和/或代谢(抑制细菌抗生素)的抗微生物剂或抗感染剂。抗生素是所属领域技术人员众所周知的，其具体和优选的实例包括青霉素、头孢菌素、多粘菌素、利福霉素、闰年霉素、喹诺酮、磺酰胺、大环内酯、噁唑烷酮、林可酰胺和四环素。
如本文所用，术语“治疗”(“treating”、“treatment”)或“疗法”是指获得期望的生理效果的手段。就部分或完全治愈疾病或病症和/或归因于该疾病或病症的症状而言，该效果可以是治疗性的。该术语是指抑制疾病或病症，即阻止其发展；或缓解疾病或病症，即导致疾病或病症的消退。
如本文所用，术语“预防”是指预防或延迟疾病或病况和/或归因于疾病或病况的症状发作的含义。
如本文所描述，本发明的式(I)化合物、包含本发明的式(I)化合物的本发明的药物组合物可用于由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病预防性和治疗性治疗，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌。
如本文所用，术语“受试者”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指期望对其进行诊断、预后防治或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者，例如人类或驯养的哺乳动物(如狗、猫或马)或食用动物(如牛、绵羊或猪)，优选地人类。因此，在本发明的优选的实施例中，所述受试者为人类。
术语“药学上可接受的”或“治疗上可接受的”是指不干扰活性成分的有效性或生物活性并且对宿主无毒的物质。
式(I)化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理活性的盐。举例来说，盐可为酸加成盐。酸加成盐的一个实施例为盐酸盐。药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这类盐可通过在水中或在有机溶剂中或在两种的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸反应来制备；一般来说，非水性介质(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)为优选的。盐的列表可在《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》，第18版中找到。(马克出版公司(Mack Publishing Company),1990)。
如本文所用，如在“用于治疗或预防疾病的组合物”中使用的术语“用于”还应公开相应的治疗或预防方法和用于制造用于治疗或预防疾病的药剂的制剂的相应用途”。
“治疗有效量”是根据本发明的化合物或药物组合物的将引起被研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的受试者(优选地人类受试者)的生物学或医学反应的量。如本文所用，术语“治疗性施用”应是指治疗有效量的施用。具体地说，如本文所用，术语“有效”、“有效量”和“治疗有效量”典型地并且优选地是指本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物本发明的组合物，优选地本发明的药物组合物的量，所述式(I)化合物降低细菌的毒力或导致症状减轻或延长患有细菌有关疾病或病症的受试者的生存期。术语“有效量”在本文中大体上用于指给定化合物的量，或在混合物的情况下，是指为列出的功能提供可测量效果的混合物组分的组合量。所属领域普通技术人员将理解，对于给定应用，可通过应用常规实验来确定有效量，而无需通过本文所描述或所属领域已知的方法进行不适当的实验。术语“有效量”在本文中大体上用于指给定化合物的量，或在混合物的情况下，或在混合物的情况下，是指当向包括人类或非人类动物的个体施用时对所列出的疾病、病症或病况提供可测量的治疗效果，以至少部分缓解这类疾病、病症或病况的症状的混合物组分的组合量。治疗的结果可为部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓解病症、病况或其一种或多种症状。
在第一方面，本发明提供一种式(I)化合物
Figure BDA0003109583360000151
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
在一个实施例中，如果R3为甲基并且R1为甲基，那么所述R2、R4至R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为甲基并且R1为甲基并且R5为甲基，那么所述R2、R4、R6至R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为甲基并且R2为甲基，那么R7不为Cl。在另一个实施例中，如果R3为甲基并且R7为Cl，那么R1、R2、R4、R5、R6、R8至R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为甲基并且R7和R8均为甲氧基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为Cl并且R7和R8均为甲氧基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为F并且R7为甲基，那么R1、R2、R4至R6、R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为甲基并且R2为甲基，那么R1、R4至R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为乙基并且R7为Cl，那么R1、R2、R4至R6、R8、R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R3为甲氧基并且R2为甲氧基，那么R1、R4至R9中的至少一个不为H。在另一个实施例中，如果R1为Cl并且R3为Cl，那么R2、R4至R9中的至少一个不为H。
因此，本发明提供二、三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，优选二和三-取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4-位或对位(R3)外，在所述苯环上或在喹唑啉部分的苯环上存在至少一个另外的取代基并且不为氢。
在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个、两个、三个、四个或五个独立地不为H，并且其中所述R1、R2和R4至R9中的其它独立地为H。在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个、两个、三个或四个独立地不为H，并且其中所述R1、R2和R4至R9中的其它独立地为H。在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9一个、两个或三个独立地不为H，并且其中所述R1、R2和R4至R9中的其它独立地为H。在再优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个或两个独立地不为H，并且其中所述R1、R2和R4至R9中的其它独立地为H。
因此，在优选的实施例中，本发明提供二、三、四或五取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物。在优选的实施例中，本发明提供二、三或四取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物。在另一优选的实施例中，本发明提供二和三取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物。在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个、两个、三个或四个独立地不为H，并且因此所述二、三、四取代选自(i)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H；(ii)所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；(iii)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；(IV)所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H；(v)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H，和(vi)所述R1、R2、R4和R5中的两个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H。在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个或两个独立地不为H，并且因此所述二和所述二和三取代选自(i)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H；(ii)所述R6、R7 R8和R9中的一个独立地不为H；(iii)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H并且所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；(iv)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H，(v)所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H。在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的一个或两个独立地不为H，并且因此所述二和所述二和三取代选自(i)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H；(ii)所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；(iii)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；和(iv)所述R6、R7、R8和R9中的两个独立地不为H。
因此，在优选的实施例中，本发明提供二、三、四或五取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，在所述苯环上一个或两个另外的取代基和/或没有，在喹唑啉部分的苯环上存在一个或两个取代基并且不为H。在优选的实施例中，本发明提供二和三取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，在所述苯环上或在喹唑啉部分的苯环上存在一个另外的取代基并且不为氢，或在所述苯环上和在喹唑啉部分苯环苯环上存在一个另外的取代基，或在喹唑啉部分的苯环上存在两个取代基并且不为H。
在另一优选的实施例中，所述R1、R2和R4至R9中的所述一个或两个独立地不为H，选自(i)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H；(ii)所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H；(iii)所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H。
在另一优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4、R5中的一个或两个不为H，并且其中所述R1、R2、R4、R5中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4、R5中恰好一个不为H，并且其中所述R1、R2、R4、R5中的其它为H。
因此，本发明的这些优选的实施例提供二、三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中在键连到磺酰基的苯环上存在至少两个，优选地两个或三个，进一步优选地恰好两个取代基并且不为氢。
在另一优选的实施例中，所述R1或R5不为H。在另一优选的实施例中，所述R1和所述R5中的一个为H，其中所述R1和所述R5中的另一个不为H。因此，当R1为H时，那么R5不为H，并且当R5为H时，那么R1不为H。
因此，本发明的这些优选的实施例提供二、三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，在所述苯环上存在至少一个，优选地一个另外的取代基并且不为氢，并且其位于邻位(R1或R5)。对于这些优选的实施例，两个邻位(R1和R5)是不可区分的。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5中的一个独立地不为H，并且其中所述R1、R2、R4和R5中的其它为H，并且其中所述R6至R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地不为H，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，并且其中所述R2、R4和R6至R9为H。因此，当R1为H时，那么R5不为H，并且当R5为H时，那么R1不为H。
本发明的这些优选的实施例提供二取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，在所述苯环上存在一个另外的取代基并且不为氢，并且另外的取代在邻位(R1或R5)，并且其中喹唑啉部分的苯环为未被取代的。对于这些优选的实施例，两个邻位(R1和R5)是不可区分的。
在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一优选的实施例中，所述R6至R9中的恰好一个不为H。
因此，本发明的这些优选的实施例提供二、三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，在喹唑啉部分的苯环上存在至少一个，优选地恰好一个另外的取代基并且不为氢。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H，并且其中所述R1、R2、R4和R5为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个不为H，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H，并且其中所述R1、R2、R4和R5中的至少一个，优选地一个或两个，并且进一步优选地恰好一个不为H。在另一优选实施例中，所述R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少两个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的恰好两个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4、R5中的至少一个不为H，并且所述R6至R9中的至少一个不为H。
因此，本发明的这些优选的实施例提供三或多取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，优选地二和三取代的3-(苯磺酰基)-[1,2,3]三唑并[1,5a]喹唑啉-5(4H)-酮衍生物，其中除键连到磺酰基的苯环的4或对位(R3)之外，存在至少两个，优选地恰好两个取代基并且不为氢，在所述苯环上或在喹唑啉部分的苯环上存在至少一个另外的取代基并且不为氢。
在另一优选实施例中，所述R1或R5不为H，并且所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5不为H，并且所述R6至R9中的恰好一个不为H。在另一非常优选的实施例中，R1和R5中的恰好一个为H，其中所述R1和R5中的另一个不为H。在另一非常优选的实施例中，R1和R5中的恰好一个为H，其中所述R1和R5中的另一个不为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在再另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中R1和R5中的恰好一个为H，其中所述R1和R5中的另一个不为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地不为H，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的一个独立地不为H，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、CF3或C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5独立地选自H、卤素、甲基、乙基、CF3、甲氧基和异丙氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、甲基、乙基、CF3、F、Cl或Br。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、甲基、乙基、CF3、Cl或Br。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自甲基、乙基、CF3、F、Cl或Br，其中所述R1和所述R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为氢。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为甲基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为乙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为CF3。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为F。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为Cl。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为Br。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为甲氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、CF3或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地选自H、卤素、甲基、乙基、CF3、甲氧基和异丙氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地选自H、甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5独立地为氢。在另一非常优选的实施例中，所述R1为氢。在另一非常优选的实施例中，所述R5为氢。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为甲基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为乙基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为CF3，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为F，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为Cl，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为Br，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个独立地为甲氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、卤素和任选地被一个或多个R11取代的C1-C2烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和任选地被一个或多个R11取代的C1-C2烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和任选地被一个或多个卤素取代的C1-C2烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和CH3以及CF3。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5中的一个独立地选自Cl、Br和CH3以及CF3，并且所述R1和所述R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和CH3以及CF3，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5选自Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5中的一个选自Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R1和所述R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br和CH3以及CF3，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或所述R5选自Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9的至少一个，优选地一个或两个，进一步优选地恰好一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地一个或两个，进一步优选地恰好一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或所述R5中的一个选自Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R1和所述R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个，优选地一个或两个，进一步优选地恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或R5中的一个独立地选自甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R4为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和所述R4为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1或R5中的一个独立地选自甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，并且其中所述R1或R5中的另一个为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H，并且其中所述R6至R9中的优选地至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一优选实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述杂环为芳香族部分饱和或完全饱和的，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子。
在另一优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3；-Cn烷基-N(R12)(R13)其中n＝0-3、-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6杂环，其中所述杂环为芳香族部分饱和或完全饱和，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)；-N(R14)-C(O)-R15；-C(O)-OR16；-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)；-N(R14)-C(O)-R15；-C(O)-OR16；-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-OR16；-NH-Cn烷基-R18其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)；-N(R14)-C(O)-R15；-C(O)-OR16；-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-OR16、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子，并且其中所述R10为H或甲基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)-C(O)-R15、-C(O)-OR16、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-OR16、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子，并且其中优选地所述R10为H或甲基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)-C(O)-R15、-C(O)-OR16，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子和至多一个氧原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、-C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)-C(O)-R15，和任选地被一个或多个R17取代的5至6元杂环，其中所述杂环为芳香族，并且含有1至4个氮杂原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、OCF3、环丙基、-C(O)NH2、-NHCOCH3、-C(O)OC2H5、5-甲基三唑基、三唑基和四唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、-NHCOCH3和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自甲基、乙基、异丙基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R3选自甲基、乙基、异丙基、C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。在另一非常优选的实施例中，所述R3选自甲基、乙基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为F。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为Cl。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为Br。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为CN。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为甲基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为乙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为异丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为CF3。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为甲氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为异丙氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为OCF3。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为-C(O)NH2。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为-NHCOCH3。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为-C(O)OC2H5。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为三唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为5-甲基三唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R3为四唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、OCF3、环丙基、-C(O)NH2、-NHCOCH3、C(O)OC2H5、5-甲基三唑基、三唑基和四唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、-NHCOCH3和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5选自Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基、C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5中的一个选自Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R1和所述R5中的另一个为H，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基，并且其中优选地所述R3选自甲基、乙基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、卤素或C1-C3烷氧基，所述R2和R4为H，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、OCF3、环丙基、-C(O)NH2、-NHCOCH3、C(O)OC2H5、三唑基和四唑基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、C1-C3烷基、CF3、卤素或C1-C2烷氧基，所述R2和R4为H，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、-NHCOCH3和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、甲基、乙基、CF3、F、Cl、Br或甲氧基，所述R2和R4为H，并且所述R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5选自Cl、Br和任选地被一个或多个F取代的C1-C2烷基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H，所述R2和R4为H，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1和所述R5独立地选自H、Cl、Br、CH3和CF3，并且所述R2和R4为H，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基、C3-C5环烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R1或所述R5中的一个选自Cl、Br、CH3和CF3，并且其中所述R1和所述R5中的另一个为H，并且所述R2和R4为H，并且其中所述R3选自甲基、乙基、异丙基和环丙基，并且其中优选地所述R3选自甲基、乙基和环丙基。
在另一非常优选的实施例中，所述R10为H或甲基。
在另一非常优选的实施例中，所述R11独立地选自F和羟基。在另一非常优选的实施例中，所述R11独立地为Cl。在另一非常优选的实施例中，所述R11独立地为F。在另一非常优选的实施例中，所述R11独立地为羟基。
在另一优选的实施例中，所述R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的4-6元杂环。在另一非常优选的实施例中，所述R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的4-6元杂环。在另一非常优选的实施例中，所述R12独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的4-6元杂环。在另一非常优选的实施例中，所述R13独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的4-6元杂环。在另一非常优选的实施例中，所述R14独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R15独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R16独立地选自H、任选地被一个或多个F和羟基取代的C1-C3烷基。
在另一优选的实施例中，所述一个或多个R17独立地选自卤素、CN、N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述一个或多个R17独立地选自任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述一个或多个R17独立地选自任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷基，和C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述一个或多个R17独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在另一优选的实施例中，所述R18选自-N(R12)(R13)、-OR10和任选地被一个或多个R17取代的4-6元杂环。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、OCF3、环丙基、-C(O)NH2、-NHCOCH3、-C(O)OC2H5和三唑基以及四唑基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、OCF3、环丙基、-C(O)NH2、-NHCOCH3、-C(O)OC2H5和三唑基以及，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、-NHCOCH3和环丙基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基、-NHCOCH3和环丙基，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基和环丙基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3选自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、CF3、甲氧基、异丙氧基和环丙基，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3为环丙基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3为环丙基，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3为异丙基，并且其中所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H，并且其中R3为异丙基，并且其中所述R6至R9中的恰好一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3、-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、CN、C1-C3烷氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲氧基和乙氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为卤素。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为CN。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为羟基。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷基。在另一优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为CF3。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为C3-C6环烷基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3，其中优选地m＝1或2。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O(C2烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10其中，m＝0-3，其中优选地m＝1或2。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O(C2烷基-O)m-C2烷基-OR10，其中m＝0-3，其中优选地m＝1或2。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为C1-C3烷基-O-C1-C3烷基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，其中优选地n＝1或2。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，其中优选地n＝0、1或2，并且其中所述R18为任选地被一个或多个R17取代的杂环。优选地所述杂环为包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统。进一步优选地，所述杂环选自任选地被一个或两个R17取代的哌啶、吗啉和四氢吡喃，其中优选地所述R17为C1-C2烷基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，其中优选地n＝1、2或3。在另一非常优选的实施例中，所述R18选自-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、CN和任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中优选地R16选自H或CH3，并且其中优选地所述杂环为包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统，并且再进一步优选地，所述杂环为任选地被一个或两个R17取代的二氧杂环戊烷，其中优选地所述R17为CH3。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，其中优选地n＝1、2或3。在另一非常优选的实施例中，所述R18选自-OR10、-C(O)-OR16、CN和任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中优选地R16选自H或CH3，并且其中优选地所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝1或2，并且其中所述R18为任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统，并且其中进一步优选地，所述杂环为任选地被一个或两个R17，优选地两个R17取代的二氧杂环戊烷，其中所述R17优选地为CH3。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的4-6元单环系统。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述杂环为吖丁啶。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为C1-C3烷氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为F。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为Cl。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为Br。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为I。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为CN。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为甲氧基。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9独立地为乙氧基。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3，-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3、-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR11，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3、-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地来自卤素、CN、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地选自卤素、CN、C1-C3烷氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地来自卤素、CN、C1-C3烷氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地选自F、Cl、Br、CN、甲氧基和乙氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地来自F、Cl、Br、CN甲氧基和乙氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地选自F、Cl、CN、甲氧基和乙氧基，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，其中优选地n＝1、2或3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。优选地，所述R18选自-OR10、-C(O)-OR16、CN和任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中优选地R16选自H或CH3，并且其中优选地所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝1或2，并且其中所述R18为任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统，并且其中进一步优选地，所述杂环为任选地被一个或两个R17，优选地两个R17取代的二氧杂环戊烷，其中所述R17优选地为CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地为-O-Cn烷基-R18，其中n＝1或2，并且其中所述R18为任选地被一个或多个R17取代的杂环，其中所述杂环为包含一个或两个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5或6元，优选地6元单环系统，并且其中进一步优选地，所述杂环为任选地被一个或两个R17，优选地两个R17取代的二氧杂环戊烷，其中所述R17优选地为CH3，并且其中所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6、R7、R8和R9中的恰好一个独立地为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，所述R6、R7、R8和R9中的其它为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，R7、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R7为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R8和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，R6、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R8为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R7和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，R6、R7和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R9为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝1、2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R7和R8中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，R6、R7和R8为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中所述R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R7、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中所述R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R7、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R7、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R7为卤素、羟基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10为H，并且其中所述R6、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R7为卤素、羟基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16为H，并且其中所述R6、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R7为卤素、羟基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R6、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R8为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中所述R6、R7和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R8为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中所述R6、R7和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R8为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R7、R8和R9中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R9为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10，其中优选地所述R10选自H或CH3，并且其中所述R6、R7和R8中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R8为H。在另一非常优选的实施例中，所述R9为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-C(O)-OR16，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中所述R6、R7和R8中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R8为H。在另一非常优选的实施例中，所述R9为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为CN，并且其中所述R6、R7和R8中的至少两个为H，并且其中优选地所述R6、R7和R8为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R8选自Cl、F、CN和甲氧基，并且其中R6、R7和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R8为甲氧基，并且其中R6、R7和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R8为Cl、F、甲氧基、羟基或-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H或CH3，其中优选地所述R16选自H或CH3，并且其中优选地所述R6、R7和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，所述R6、R7和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6为Cl，并且其中R7、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6为Cl、OH或甲氧基，并且其中所述R7、R8和R9中的两个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6为Cl、OH或甲氧基，并且其中R7、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R7为Cl或甲氧基，并且其中R6、R8和R9为H。在另一非常优选的实施例中，所述R7为Cl、F、羟基或-O-Cn烷基-R18，其中n＝2或3，并且其中所述R18为-OR10、-C(O)-OR16或CN，其中优选地所述R10选自H，其中优选地所述R16为H，并且其中优选地所述R6、R8和R9中的至少两个为H，并且其中进一步优选地，所述R6、R8和R9为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R9为Cl、OH或甲氧基，并且其中所述R6、R7和R8中的两个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6为Cl、OH或甲氧基，并且其中R6、R7和R8为H。
在另一优选的实施例中，所述R6至R9为H，其中所述R1、R2、R4和R5中的至少一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中所述R1、R2、R4和R5中的恰好一个不为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R1或R5为任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R1或R5为任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R1或R5为C1-C3烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R1或R5为甲基、乙基、环丙基或异丙基，并且其中R2和R4为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R3为任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，并且其中R1或R5为任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R3为任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，并且其中R1或R5为任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R3为C1-C3烷基，并且其中R1或R5为C1-C3烷基，并且其中R2和R4为H。在另一非常优选的实施例中，所述R6至R9为H，并且其中R3为甲基、乙基或异丙基，并且其中R1或R5为甲基、乙基、环丙基或异丙基，并且其中R2和R4为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个选自卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的其它为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个选自卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个选自卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R1和R5中的一个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和R5中的一个选自卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和R5中的一个选自卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和R5中的一个选自卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和异丙氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和R5中的一个选自F、Cl、Br、甲基、乙基三氟甲基和甲氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。在另一非常优选的实施例中，所述R2和R4为H，并且其中所述R1和R5中的一个选自F、Cl、Br、甲基、三氟甲基和甲氧基，并且其中所述R1和R5中的另一个为H。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3，-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环，以及任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，所述杂环可为芳香族部分饱和或完全饱和的，并且含有1至4个选自氮、氧的杂原子，其条件是每个环系统不能含有大于2个氧原子，并且其中优选地所述杂环含有至少一个氮作为杂原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3，-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环，以及任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，所述杂环可为芳香族部分饱和或完全饱和的，并且含有1至4个选自氮、氧的杂原子，其条件是每个环系统不能含有大于2个氧原子，并且其中优选地所述杂环含有至少一个氮作为杂原子。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)；-N(R14)-C(O)-R15；-C(O)-OR16；-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环选自四唑、吡唑、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、三唑、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、哌啶和吗啉。在另一非常优选的实施例中，所述R3选自卤素、CN任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C3烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R12)(R13)；-N(R14)-C(O)-R15；-C(O)-OR16；-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-OR16；-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环选自四唑、吡唑、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、三唑、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、哌啶和吗啉。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、C1-C2烷基-O-C1-C2烷基、C1-C3烷基、三氟甲基、C1-C2烷氧基、N(R14)-C(O)-R15、-C(O)-OR16、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR11，其中m＝0-3、-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环选自三唑和四唑。
在另一非常优选的实施例中，所述R3选自F、Cl、Br、CN、CH2-O-CH3、甲基、乙基异丙基、三氟甲基、甲氧基、-N(R14)-C(O)-R15、-C(O)-OR16、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR11，其中m＝0-3、-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的4至6元杂环，其中所述杂环选自三唑和四唑。
在另一个非常优选的实施例中，所述R1、R2和R4为H；R3选自甲基乙基、环丙基和异丙基；R5选自H、Cl、Br、CF3和甲基；并且所述R6至R9中的至少一个不为H。
在另一个非常优选的实施例中，所述R3为异丙基；并且R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H。
在另一个非常优选的实施例中，所述R1、R2、R4和R5为H；R3为异丙基；并且R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H。
在另一个非常优选的实施例中，所述R1为甲基；R2、R4和R5为H；并且R3为甲基；并且R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H。
在另一非常优选的实施例中，所述式(I)化合物选自
Figure BDA0003109583360000401
Figure BDA0003109583360000411
Figure BDA0003109583360000421
并且其中优选地，化合物选自
Figure BDA0003109583360000422
Figure BDA0003109583360000431
在另一非常优选的实施例中，所述化合物选自
Figure BDA0003109583360000432
Figure BDA0003109583360000441
在另一非常优选的实施例中，所述化合物选自
7-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-氟-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-异丙氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氟-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
N-[4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯基]乙酰胺；
3-(4-氟-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-氯-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-环丙基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮：
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苄腈；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酸；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酸乙酯；
8-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-环丙基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-乙基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]苯甲腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酰胺；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-溴-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；和
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(3-甲氧基丙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-碘-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4,5-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；：
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-吗啉代乙基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(四氢吡喃-4-基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4,6-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4,6-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]乙腈；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸甲酯；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酰胺；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；和
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
在另一非常优选的实施例中，所述化合物选自
7-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-溴-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(3-甲氧基丙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(四氢吡喃-4-基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸甲酯；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；和
8-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
在另一非常优选的实施例中，所述化合物为7-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为6-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为8-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为9-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为6-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为9-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为8-甲氧基-3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，使用的所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为8-溴-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(3-甲氧基丙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁腈。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(四氢吡喃-4-基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸甲酯。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。在另一非常优选的实施例中，所述化合物为8-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
在另一方面，本发明提供根据式(I)的化合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体，如本文中所公开，其用于降低细菌，优选地表达AgrA或AgrA的直系同源物，优选地AgrA的细菌，并且进一步优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌的毒力的方法。在另一非常优选的实施例中，所述细菌表达AgrA或AgrA的直系同源物。在另一非常优选的实施例中，所述细菌表达AgrA。在另一非常优选的实施例中，所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为葡萄球菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。本文描述和公开的式(I)化合物的实施例，优选的实施例和非常优选的实施例应适用于本发明的方法，而不管是否再次具体提及或为了简明而避免其重复。
在另一方面，本发明提供根据式(I)的化合物和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体，如本文中所公开，其用于预防或治疗由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病的方法，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为感染或炎性疾病。在另一非常优选的实施例中，所述疾病感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由细菌引起或加剧的细菌感染或炎性皮肤病。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为细菌感染，其中所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属。在另一非常优选的实施例中，所述疾病由选自葡萄球菌属的细菌，优选地金黄色葡萄球菌加剧。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由选自葡萄球菌属的细菌引起或加剧的感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由金黄色葡萄球菌引起或加剧的感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为炎性皮肤病，优选地特应性皮炎。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由金黄色葡萄球菌加剧的炎性皮肤病，优选地特应性皮炎。本文描述和公开的式I化合物的实施例，优选的实施例和非常优选的实施例应适用于本发明的方法，而不管是否再次具体提及或为了简明而避免其重复。
在另一方面，本发明提供根据式(I)的化合物，其用于抑制细菌中，优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌中，更优选地葡萄球菌属中，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌中的群体感应，优选地AgrA群体感应的方法，
Figure BDA0003109583360000491
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自-N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。在另一优选的实施例中，所述细菌选自酿脓链球菌、艰难梭菌(Clostridium difficile)或金黄色葡萄球菌，优选地所述细菌为金黄色葡萄球菌。在非常优选的实施例中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。
在另一方面，本发明提供包含至少一种根据式(I)的化合物的药物组合物
Figure BDA0003109583360000511
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；
和式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体以及药学上可接受的赋形剂。
在另一优选的实施例中，所述细菌选自酿脓链球菌、艰难梭菌或金黄色葡萄球菌，优选地所述细菌为金黄色葡萄球菌。
在优选的实施例中，所述药物组合物还包含至少一种对细菌，优选地对选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地对葡萄球菌属，并且再进一步优选地对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素。在非常优选的实施例中，所述药物组合物还包含至少一种对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素。
因此，本发明的组合物和化合物表示抗毒力疗法，其可用作独立疗法，以通过减少组织损伤、减少炎症、减少疾病传播、完全免疫反应和降低复发率来增强感染的宿主的自我防御和自愈能力。在其中解除装备的病原体可能不能够被宿主充分清除的情况下，可考虑与传统的抗生素(用于由金黄色葡萄球菌引起的感染)或与抗炎性剂(用于由金黄色葡萄球菌加剧的疾病)的组合疗法，使最终优化疗法的及时性和/或剂量(Dickey SW等人(2017)《自然评论药物发现》16(7):457-471)。
在优选的实施例中，所述药物组合物还包含至少一种抗炎性剂，优选地至少一种治疗慢性炎性皮肤病的抗炎性剂。
在另一方面，本发明提供含有至少一种根据式(I)化合物和至少一种抗生素的组合产物，所述抗生素对细菌，优选地对选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地对葡萄球菌属，再进一步优选地对金黄色葡萄球菌具有活性。因此，在其它实施例中，本发明的式(I)化合物可与抗生素组合施用。示例性抗生素包括但不限于胶体银、青霉素(包括青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦)、碳青霉烯(包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南、亚胺培南-西司他汀)、头孢菌素(包括头孢噻吩、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁和第3代头孢菌素)、糖肽类(包括万古霉素、替考拉宁、奥利万星、特拉万星、达巴万星)、噁唑烷酮类(包括利奈唑胺、特地唑胺)脂肽(包括达托霉素、雷莫拉宁)、林可酰胺(包括克林霉素和林可霉素)、大环内酯(包括红霉素、螺旋霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、氨基糖苷(包括链霉素、健大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、妥布霉素)、酮内酯(包括泰利霉素、索利霉素)、杆菌肽、袢霉素(包括利福平)、四环素(包括多西环素、二甲胺四环素)、甘氨环素类(包括泰格环霉素)、喹诺酮(包括环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星)、链阳霉素类(包括奎奴普丁/达福普汀)、甲氧苄啶磺胺甲基异噁唑(TMP-SMX)、局部莫匹罗星。
在另一方面，本发明提供含有至少一种根据式(I)的化合物和至少一种典型地并且优选地用于治疗炎性疾病，优选地慢性炎症性皮肤病试剂，优选地抗炎性试剂，所述疾病由选自葡萄球菌属的细菌，优选地金黄色葡萄球菌加剧。
如本文所描述，组合疗法可涉及本发明的式(I)化合物和至少一种抗生素或至少一种典型地并且优选地用于治疗炎性疾病的试剂，优选地抗炎性试剂共施用或依次施用。在本发明的方法和/或组合物或组合中，本发明的式(I)化合物和至少一种抗生素或至少一种抗炎性试剂的组合可减少作为治疗有效剂量需要的药物化合物的量，并且因此减少抗生素或可体内诱导的试剂的任何不利的副作用。此外，在本发明的方法和/或组合物或组合中，本发明的式(I)化合物和至少一种抗生素或至少一种抗炎性剂的组合可减少体内疗法的时间。此外，在本发明的方法和/或组合物或组合中，本发明的式(I)化合物和至少一种抗生素的组合可减少有效剂量或减少用抗生素成功治疗所需要的时间，这继而减少微生物对具体抗生素的耐药性的机会。
如本文所描述的本发明的式(I)化合物、药物组合物或组合产物可向可经历本发明的化合物、组合物或产物的有益作用的任何受试者施用。优选地所述受试者为人类。如本文所描述的本发明的化合物、组合物或产物可以实现其预期目的的任何手段施用。举例来说，施用可通过肠胃外、局部、区域性、皮下、口腔、静脉内、关节内、鞘内、肌内、腹膜内或皮内递送，或通过经皮、口含、口粘膜眼部途径或经由吸入。在优选实施例中，向受试者施用为全身性的。在其它实施例中，向受试者施用为区域性，如在局部溶液、局部软膏或局部乳霜中。优选地所述受试者为人类。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物、药物组合物或组合产物的用途，其根据本发明用于制造用于降低细菌，优选地表达AgrA或AgrA的直系同源物，优选地AgrA的细菌，并且进一步优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌的毒力的药剂。在另一非常优选的实施例中，所述细菌表达AgrA。在另一非常优选的实施例中，所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为葡萄球菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物、药物组合物或组合产物的用途，其根据本发明用于制造用于预防或治疗由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病的药剂，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌引起或加剧的感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由选自葡萄球菌属的细菌引起或加剧的感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由金黄色葡萄球菌引起或加剧的感染。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物、药物组合物或组合产物的用途，其根据本发明用于制造有效抑制细菌中，优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌中，更优选地葡萄球菌属中，再进一步优选地金黄色葡萄球菌中的群体感应，优选地AgrA群体感应的药剂。在另一方面，本发明提供根据本发明的药物组合物的用途，其用于制造的抑制细菌中，优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌中，更优选地葡萄球菌属中，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌中的群体感应，优选地AgrA群体感应的药剂。
在另一方面，本发明提供降低细菌，优选地表达AgrA或AgrA的直系同源物，优选地AgrA的细菌，并且进一步优选地金黄色葡萄球菌的毒力的方法，所述方法包含向受试者施用一定量的式(I)化合物、药物组合物或组合产物，优选地式(I)化合物，其根据本发明有效地抑制细菌合成一种或多种毒力因子。在另一非常优选的实施例中，所述细菌表达AgrA。在另一非常优选的实施例中，所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属和梭菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为葡萄球菌属。在另一非常优选的实施例中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。本文描述和公开的式I化合物的实施例，优选的实施例和非常优选的实施例应适用于本发明的方法，而不管是否再次具体提及或为了简明而避免其重复。
在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述式(I)化合物抑制细菌合成一种或多种毒力因子，其中所述一种或多种毒力因子选自由以下组成的组：一种或多种毒素(例如α,β,γ,γ-变异体，和δ-溶血素、PSM(例如PSMα)、Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)、白细胞毒素E和D(LukED)、白细胞毒素G和H(LukGH)、肠毒素(例如肠毒素B)、剥脱性毒素)、蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶)、核酸酶、脂肪酶、凝固酶、玻尿酸酶、凝集因子、热原毒素超抗原(例如TSST-1)和其组合。因此，在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述一种毒素选自α,β,γ,γ-变异体，和δ-溶血素。在本发明的方法的另一优选实施例中，所述PSM为PSMα。在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述肠毒素为肠毒素B或剥脱性毒素。在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述蛋白酶选自丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述热原毒素超抗原为TSST-1。在本发明的方法的另一优选的实施例中，所述式(I)化合物抑制所述细菌合成一种或多种毒力因子，其中所述一种或多种毒力因子选自由以下组成的组：α,β,γ,γ-变异体，和δ-溶血素、PSMα、Panton-Valentine杀白细胞素(PVL)、白细胞毒素E和D(LukED)、白细胞毒素G和H(LukGH)、肠毒素B、剥脱性毒素、丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、核酸酶、脂肪酶、凝固酶、玻尿酸酶、凝集因子、TSST-1，和一种或多种任何特异性毒力因子或其毒力因子的通用组的任何组合。在本发明的方法的另一非常优选的实施例，所述式(I)化合物抑制PSMα、RNAIII和/或其下游靶标的中的任一种的表达。在本发明的方法的另一非常优选的实施例，所述式(I)化合物抑制PSMα的表达。在本发明的方法的另一非常优选的实施例中，所述式(I)化合物抑制RNAIII的表达。在本发明的方法的另一非常优选的实施例中，所述式(I)化合物抑制RNAIII的下游靶标的表达。在另一非常优选的实施例中，所述方法还包含向所述受试者，优选地向所述人类施用抗生素或抗炎性剂。在另一非常优选的实施例中，所述方法还包含向所述受试者，优选地向所述人类施用抗生素。在另一非常优选的实施例中，所述方法还包含优选地向所述人类施用抗炎性剂。
在另一方面，本发明提供预防或治疗受试者的由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病的方法，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌，所述方法包含向需要这类预防或治疗的受试者施用有效量的式(I)化合物、药物组合物或组合产物，优选地式(I)化合物。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为感染或炎性疾病。在另一非常优选的实施例中，所述疾病感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为细菌感染。在另一非常优选的实施例中，所述疾病为由细菌引起或加剧的炎性皮肤疾病。优选地所述感染，优选地所述细菌感染由选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌引起。在另一非常优选的实施例中，所述感染，优选地所述细菌感染包含抗生素耐药性葡萄球菌属感染，优选地所述抗生素耐药性葡萄球菌属感染包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。
因此，如本文所描述，本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物的本发明的组合物，优选地本发明的药物组合物可向受试者施用，以抑制AgrA的活性，因此预防产生有助于细菌感染或与细菌感染相关的疾病病况或病症产生的毒力因子。与响应于用本发明的化合物和/或组合物治疗的细菌感染相关的疾病和病症的实例可包括但不限于皮肤和软组织感染、肺感染或慢性炎症性皮肤病，如特应性皮炎。
在另一方面，本发明提供用于抑制细菌中，优选地选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌中，更优选地葡萄球菌属中，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌中的群体感应，优选地AgrA群体感应的方法，其中所述方法包含向受试者施用有效量的式(I)化合物、药物组合物或组合产物，优选地根据式(I)化合物。
在本发明的另一优选的实施例中，所述式(I)化合物与药学上可接受的载体在局部组合物中提供，并且向受试者局部施用，其中优选地受试者患有与细菌感染相关的疾病或病症，其中所述细菌感染为由细菌，优选地金黄色葡萄球菌引起或加剧的感染。在另一优选实施例中，由细菌引起或加剧的所述感染为SSTI或特应性皮炎。在另一优选的实施例中，所述细菌感染为SSTI或特应性皮炎。
因此，如本文所描述，本发明的式(I)化合物或包含本发明的式(I)化合物的本发明的组合物或本发明的组合产物，优选地本发明的式(I)化合物、本发明的药物组合物可用于预防或治疗受试者的由利用群体感应的AgrA反应调控因子和产生毒力因子的任何细菌物种的感染。本发明的化合物和组合物典型地并且优选地向患有或处于患有感染，优选地细菌感染，如葡萄球菌属和/或链球菌属感染的风险的受试者施用。举例来说，如本文所描述，可受益于用本发明化合物或组合物治疗的受试者可为处于发生医院内感染的风险的住院患者或已知被抗生素耐药性细菌例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素媒介敏感的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素金黄色葡萄球菌感染或已暴露于其的受试者。检测存在葡萄球菌属细菌感染的方法是众所周知的，例如通过从受试者的样本培养，例如可使用血液培养。
在另一方面，本发明提供用于治疗患有由选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌引起的感染或炎性疾病，优选地细菌感染或炎性皮肤病的受试者的方法，所述方法包含向受试者施用根据本发明的式(I)化合物和至少一种对细菌，优选地对选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地对葡萄球菌属，并且再进一步优选地对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素。
在另一方面，本发明提供用于预防或治疗受试者的细菌感染的方法，其包含向需要这类预防或治疗的所述受试者施用有效量的根据本发明的式(I)化合物的步骤。优选地所述细菌感染由选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌引起。
在另一方面，本发明提供预防或治疗由革兰氏阳性群体感应细菌引起或加剧的疾病的方法，所述方法包含向受试者施用需要这类预防或治疗的受试者的有效量的根据本发明的式(I)化合物。
化合物制备
本发明的化合物可通过多种方法制备，包括标准化学方法。除非另有指示，否则任何先前定义的取代基将继续具有先前定义的含义。说明性的一般合成方法在以下方案中陈述，并且可容易地适于制备本发明的其它化合物。可根据实例部分中公开的实验程序制备本发明的具体优选的化合物。
用于合成式(I)化合物的一般程序在下面的反应方案1-3中描述，并在实例部分中进行说明。
制备式(I)化合物
可根据方案1制备本发明的式(I)化合物，其中R1至R9如上文所定义。通过重氮化和叠氮化钠1或叠氮化三甲基硅烷置换，可将适当取代的邻氨基苯甲酸酯(III)容易地转化成相应的2-叠氮苯甲酸酯(II)(Barral,K.等人《有机快报(Org.Lett.)》2007,9(9),1809-1811)。在存在碱的情况下用取代的芳基磺酰内酯腈(IV)处理(II)得到期望的式(I)的三唑并喹唑啉酮(Lee,K.等人《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic Med.Chem.Lett.)》2010,20(5),1767-1770；Jones,P.等人《四面体(Tetrahedron)》2002,58(50),9973-9981)。
Figure BDA0003109583360000581
方案1
制备中间体
式(IV)的中间体可根据方案2通过在存在亚硫酸钠的情况下使相应的市售式(V)的芳基磺酰氯与氯乙腈反应来制备。
Figure BDA0003109583360000582
方案2
替代地，式(IV)的中间体可根据方案3通过在存在mCPBA(Anderson,M.O.等人《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2012,55(12),5942-5950)或过氧化氢(Tsui,G.C.等人《有机快报》2011,13(2),208-211)的情况下式(VI)的硫化物的氧化来制备。式(VI)的中间体可通过在存在碳酸钾的情况下使商购的式(VII)的芳基硫醇用溴乙腈烷基化来制备(Anderson,M.O.等人《药物化学杂志》2012,55(12),5942-5950)。替代地，式(VI)的化合物可通过铜催化的S转移反应由商购的式(VIII)的苯胺和溴乙腈制备(Li,Y.等人《有机快报》2014,16(10),2692-2695)。
Figure BDA0003109583360000591
方案3
通过提供化合物编号、化学结构和名称，在表1中列出本发明的非常优选的式(I)化合物。
表1：非常优选的式(I)化合物
Figure BDA0003109583360000592
Figure BDA0003109583360000601
Figure BDA0003109583360000611
Figure BDA0003109583360000621
Figure BDA0003109583360000631
Figure BDA0003109583360000641
Figure BDA0003109583360000651
Figure BDA0003109583360000661
在实例部分中描述特别优选的化合物的合成和物理数据表征。化合物34购自AKScientific。
实例
现将借助于以下非限制性实例说明本发明。尽管下文描述本发明的特定实施例，但是技术人员将理解，可进行各种改变和修改。以与其它制备类似的方式或通过其它制备的一般方法进行的制备的引用可涵盖常规参数的变化，如时间、温度、处理条件、试剂量的细微变化等。
缩写
下表提供如本文所用的某些缩写和符号的定义。应了解，列表不是穷举的，但是对于所属领域技术人员来说，未在本文下文定义的那些缩写和符号的含义将是显而易见的。在描述本发明时，根据元素周期表识别化学元素。
Figure BDA0003109583360000662
Figure BDA0003109583360000671
在配备有5mm BBI探针的Bruker DPX 300MHz、配备有5mm PABBO探针的BrukerAV400 MHz、配备有5mm PABBI探针的Bruker DRX 500MHz或配备有5mm rt BBI探针的Bruker Avance III 600光谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)光谱。除非另外说明，否则使用DMSO-d6、C5D5N、CD2Cl2、Pyr-d5或CDCl3作为溶剂在25℃下记录样品。
在配备有低温三重共振探针的Bruker Avance IIIHD 600MHz NMR光谱仪(德国卡尔斯鲁厄的布鲁克(Bruker,Karlsruhe,Germany))上在298K下获得2D 1H,15N HSQC光谱。质子化学位移使用3-三甲基甲硅烷基-[2,2,3,3-d4]-丙酸钠在0ppm处的甲基信号参考。光谱用Bruker TopSpin软件包3.5处理并且用Sparky软件分析。从生物磁共振库(BMRB)条目18598中推导出AgrAc的分配。化学位移以从内标四甲基硅烷(TMS)进入低场的百万分率(δ)报告。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝表观，br＝宽峰。使用电喷雾(ES)电离技术获得质谱。所有温度均以摄氏度为报告。微波加热是通过具有机器人六十的Biotage InitiatorTM进行。
中间体VI
中间体VI-1：2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基乙腈
Figure BDA0003109583360000681
将硫代硫酸钠五水合物(Fluorochem，1818mg，7.3mmol)、2-溴乙腈(Fluorochem，878.5mg，7.3mmol)、硫酸铜(II)五水合物(Kemika，26.12mg，0.105mmol)和2,2'-联吡啶(Fluorochem，16.34mg，0.105mmol)的混合物在MeOH/H2O(10mL/20mL)中在80℃下搅拌2小时，然后添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(ArkPharm，200mg，1.05mmol)和亚硝酸叔丁酯(Fluorochem，186.7μL，1.57mmol)并在80℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物并且添加DCM(30mL)。萃取有机相并且在真空中蒸发，以产生150mg的棕色油性残余物，将其通过快速色谱纯化(洗脱剂cHex:EtOAc 7:3)，以得到呈淡黄色油的标题化合物(97mg，37.5％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm:7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),3.52(s,2H),2.51(s,3H)。
与对VI-1所描述类似地制备中间体VI-2至VI-8，用下表中指示的那些代替2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000682
Figure BDA0003109583360000691
1通过快速色谱纯化(洗脱剂chex:EtOAc 9:1)
中间体IV
中间体IV-1：2-(2,4-二甲基苯基)磺酰基乙腈
Figure BDA0003109583360000692
将2-溴乙腈(阿法埃莎(Alfa Aesar)，174μL，2.50mmol)溶解在DMF(0.4M)中，在冰浴中搅拌，并且然后用2,4-二甲基苯硫醇(Enamine，321μL，2.38mmol)和K2CO3(691mg，5.00mmol)处理，并且使其在0℃下搅拌2小时。将反应混合物溶于过量H2O中，并且用Et2O萃取3次。将合并的有机萃取物用水和NaCl(饱和水溶液)洗涤两次，随后在真空中浓缩，以生成产率为大约90％的2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基乙腈。然后将2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基乙腈(380mg，2.14mmol)溶解在DCM(0.4M)中，并且在0℃下用mCPBA(77.0％，961mg，4.29mmol)分批处理。将反应在室温在氩气下搅拌3天。将反应混合物用过量的亚硫酸钠溶液淬灭，并且用DCM萃取两次。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩，以生成标题化合物(300mg，67％)。1H NMR(300MHz,CD2Cl2)δppm:7.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.32-8.25(m,2H),4.15(s,2H),2.69(s,3H),2.45(s,3H)。[ES-MS]m/z 208(MH-).。
中间体IV-2：2-(4-氯-2-甲基-苯基)磺酰基乙腈
Figure BDA0003109583360000701
2-溴乙腈(奥德里奇(Aldrich)，159mg，1.33mmol)溶解在DMF(0.4M)中，在冰浴中搅拌，并且然后用4-氯-2-甲基苯硫醇(Fluorochem，200mg，1.26mmol)和K2CO3(348mg，2.52mmol)处理，并且使其在0℃下搅拌1小时。将反应混合物溶于过量H20中并且用Et20萃取3次。将合并的有机萃取物用水和NaCl(饱和水溶液)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤随后在真空中浓缩，以生成产率为23％的2-(4-氯-2-甲基苯基)硫烷基乙腈。将2-(4-氯-2-甲基苯基)硫烷基乙腈溶解在冰醋酸(5mL)中，并且添加于水中的30％H2O2(413μL)。将溶液在110℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空下蒸发。添加水，并且用DCM萃取残余物。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以生成标题化合物(107mg，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(d,J＝8.47Hz,1H),7.70(d,J＝2.16Hz,1H),7.63(dd,J＝8.44,2.07Hz,1H),5.22(s,2H),2.64(s,3H)。[ES-MS]m/z 227(MH-)。
中间体IV-3：2-(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基乙腈
Figure BDA0003109583360000702
将2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯(圣克鲁兹(Santa Cruz)，200mg，0.906mmol)、亚硫酸钠(183mg，1.45mmol)和碳酸氢钠(122mg，1.45mmol)的混合物悬浮于水(2.0mL)和i-PrOH(0.5mL)的混合物中。将所得悬浮液通过微波辐射在120℃下加热30分钟。将2-氯乙腈(奥德里奇，2.72mmol，172μL)添加到反应混合物，然后将其通过微波辐射在120℃下加热20分钟。然后添加NH4Cl(饱和水溶液，15mL)，并且用EtOAc(3×10mL)萃取所得悬浮液。有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。通过快速色谱(cHex:EtOAc 4:1)来纯化粗产物，以产生呈无色油的标题化合物(177mg，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.05-7.60(m,1H),5.08(s,2H),3.94(s,3H),2.42(s,3H)。[ES-MS]m/z224(MH-)。
与对IV-3所描述类似地制备中间体IV-4至IV-14，用下表中指示为起始材料的那些代替2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯。还指示纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000711
Figure BDA0003109583360000721
1(cHex:EtOAc 7:3)
2(cHex:EtOAc 1:1)
中间体IV-15：2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基乙腈
Figure BDA0003109583360000722
将中间体VI-1(93mg，0.38mmol)溶解在DCM(5mL)中，并且在0℃下分批添加mCPBA(Apollo Scientific，204mg，1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加mCPBA(ApolloScientific，102mg，1当量)，并且在室温下继续搅拌72小时。将饱和Na2SO3水溶液(10mL)添加到反应混合物。用DCM(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水然后盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈浅黄色固体的标题化合物(84mg，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),5.26(s,2H),2.69(s,3H)。[ES-MS]m/z 278(MH-)。
与对IV-15所描述类似地制备中间体IV-16至IV-17，用下表中指示为起始材料的那些代替中间体VI-1，2-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基乙腈。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000723
Figure BDA0003109583360000731
1没有第二次添加mCPBA，并且将反应混合物在室温下搅拌96小时。
2通过快速色谱纯化化合物，洗脱剂cHex:EtOAc 10:0至5:5
中间体IV-18：2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基乙腈
Figure BDA0003109583360000732
将中间体VI-4(167mg，0.63mmol)溶解在冰醋酸(5mL)中，并且添加于水中的30％H2O2(513μL，5mmol)。将溶液在110℃下加热5小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空下蒸发。添加水，并且用DCM萃取残余物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱(洗脱剂cHex:EtOAc 8:2)来纯化残余物，以生成标题化合物(98mg，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),5.21(s,2H),2.52(s,3H,在溶剂下)。[ES-MS]m/z 262(MH-)。
与对IV-18所描述类似地制备中间体IV-19至IV-22，用下表中指示为起始材料的那些代替中间体VI-4。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000733
1将溶液在110℃下加热1.5小时。不进行纯化。残余物原样用于下一步骤中。
2将溶液在110℃下加热2小时。通过快速色谱(洗脱剂cHex:EtOAc 6:4)纯化残余物。
中间体II
中间体II-1：2-叠氮基-5-氯苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000741
将2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(Enamine，400mg，2.16mmol)溶解在无水ACN(2mL)中，并且冷却至0℃。添加亚硝酸叔丁酯(西格玛-奥德里奇，388μL，3.23mmol)，并且将反应混合物搅拌5分钟。逐滴添加叠氮基(三甲基)硅烷(安可乐斯(Acros)，343μL，2.59mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加NaHCO3水溶液并且用EtOAc萃取反应混合物。有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空下蒸发，以得到呈橙色固体的标题化合物(391mg，86％)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6&2.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,3H)。
通过类似于对II-1描述的方法制备中间体II-2至II-4，用下表中指示的那些代替2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003109583360000742
中间体II-5：2-叠氮基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000751
在N2气氛下向冰冷冻的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1g，5.4mmol)于HCl(水溶液，6M，27mL)中的悬浮液添加亚硝酸钠(564mg，8.2mmol)于水(7.0mL)中的溶液。将所得黄色溶液在0℃下搅拌20分钟。在N2气氛下将所得溶液逐滴添加到冰冷冻的叠氮化钠(703mg，11mmol)和乙酸钠(4437mg，54mmol)于水(30mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，并且然后静置使其自发地达到室温维持2小时。用Et2O(3×80mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生呈黄色油的标题产物(1.1g，94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:7.83-7.58(m,1H),6.89-6.80(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H)。
中间体II-6：2-叠氮基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000752
在N2气氛下，向冰冷冻的2-氨基苯甲酸甲酯(0.5g，3.3mmol)于HCl(水溶液，6M，17mL)中的悬浮液添加亚硝酸钠(345mg，5mmol)于水(4.0mL)中的溶液。在N2气氛下，将所得黄色溶液在0℃下搅拌20分钟，并且逐滴添加到冰冷冻的叠氮化钠(430mg，6.6mmol)和乙酸钠(2713mg，33mmol)于水(18mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，并且然后静置以自发地达到室温维持1.5小时。用Et2O(3×50mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生呈黄色油的标题产物(413mg，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H)7.28(t,J＝7.6Hz,1H),3.81(s,3H)。
中间体II-7：2-叠氮基-4-溴-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000753
在N2气氛下，向冰冷冻的2-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯(0.5g，2.2mmol)于HCl(水溶液，6M，17mL)中的悬浮液添加亚硝酸钠(226mg，3.3mmol)于水(3.0mL)中的溶液。在N2气氛下，将所得黄色溶液在0℃下搅拌20分钟，并且逐滴添加到冰冷冻的叠氮化钠(212mg，3.3mmol)和乙酸钠(3.57g，43mmol)于水(22mL)中的溶液将所得溶液在0℃下搅拌20分钟，并且然后静置使其自发地达到室温维持2小时。用Et2O(3×50mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生呈黄色油的标题产物(410mg，74％)。
中间体II-8：2-叠氮基6-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000761
在N2气氛下，向冰冷冻的2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.25g，1.4mmol)于HCl(水溶液，6M，8mL)的悬浮液添加亚硝酸钠(144mg，2.1mmol)于水(1.5mL)中的溶液。在N2气氛下，将所得黄色溶液在0℃下搅拌20分钟，并且逐滴添加到冰冷冻的叠氮化钠(135mg，2.1mmol)和乙酸钠(2.26g，28mmol)于水(10mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌20分钟，并且然后静置使其自发地达到室温维持1小时。用Et2O(3×50mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液，3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生呈黄色油的标题产物(260mg，91％)，其不经进一步纯化用于下一步骤中。
通过类似于对II-8描述的方法制备中间体II-9至II-12，用下表中指示的那些代替2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯。
Figure BDA0003109583360000762
Figure BDA0003109583360000771
中间体II-13：2-叠氮基-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000772
向中间体II-11(130mg，0.58mmol)于DMF(2mL)中的溶液添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(82.1μL，0.87mmol)和K2CO3(242mg，1.75mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生标题产物(170mg，100％)。
中间体II-14：2-叠氮基-4-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000773
向中间体II-12(75mg，0.39mmol)于DMF(1mL)的溶液，添加1-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基]-2-甲氧基乙烷(135μL，0.78mmol)和K2CO3(215mg，1.55mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生标题产物(130mg，98％)。
中间体II-15：2-叠氮基-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000774
向中间体II-12(75mg，0.39mmol)于DMF(1mL)的溶液添加4-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷(66μL，0.47mmol)和K2CO3(215mg，1.55mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生标题产物(85mg，71％)。
中间体II-16：2-叠氮基-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003109583360000781
向中间体II-11(120mg，0.54mmol)于DMF(2mL)的溶液添加2-溴乙醇(153μL，2.1mmol)和K2CO3(594mg，4.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生标题产物(144mg，100％)。
式(I)化合物：
化合物1：7-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000782
通过在氩气下将钠(27.2mg，1.18mmol)溶解在无水MeOH(0.1M)中，小心地原位制备甲醇钠溶液。向此溶液添加中间体IV-1(112mg，0.536mmol)，并且将溶液在室温下搅拌20分钟。分批添加中间体II-1(100mg，0.47mmol)，并且将所得橙色溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩之后，将残余物悬浮在H2O中，并且用1N HCl酸化至pH 2。过滤沉淀物并用水洗涤。将黄色固体在EtOH中加热并且过滤，以得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，43.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.63(br s,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.1-7.9(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(s,1H),2.59(s,3H),2.33(s,3H)。[ES+MS]m/z 389(MH+)。
通过类似于对化合物1描述的方法制备本发明的式(I)的化合物2至30，用如下表中指示的相应中间体IV和II代替中间体IV-1和II-1。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000783
Figure BDA0003109583360000791
Figure BDA0003109583360000801
Figure BDA0003109583360000811
Figure BDA0003109583360000821
1将化合物研制，过滤并且用ACN洗涤
2将化合物在EtOH中重结晶
3通过快速色谱洗脱液DCM:MeOH(10:0.05)纯化化合物
4将化合物用水、冷i-PrOH和冷Et2O洗涤
5将反应在50℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜
6将反应在室温下搅拌过夜
7通过制备型HPLC纯化(ACN/NH4HCO3(10mM)，pH 10，3/97至80/20，10分钟)
8通过制备型HPLC纯化(ACN/NH4HCO3(10mM)，pH 10，3/97至50/50，10分钟)
化合物31：8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000822
可与以下描述类似地使用叠氮化钠和硫酸铜(II)由化合物22的[3+2]环加成制备化合物31，Akhlaghinia,B.等人《巴西化学学会杂志(J.Braz.Chem.Soc..)》2012,23(12),2197-2203)。
搅拌化合物22(0.0910mmol，40.0mg)、硫酸铜(II)五水合物(Kemika，0.0018mmol，0.5mg)、叠氮化钠(西格玛-奥德里奇，0.091mmol，5.9mg)于DMSO(0.4mL)中的混合物并且在140℃下加热1小时。将反应混合物倒入HCl(水溶液4M)中，并且用EtOAc(3×30mL)萃取所得悬浮液。水层用NaHCO3(饱和水溶液)中和，并且用DCM/i-PrOH(7:2)再次萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发，以产生粗产物，将其提交到制备型HPLC纯化(高pH，方法B)，以得到呈白色固体的标题化合物(6.3mg，15.5％)。1H NMR(500MHz,Pyr-d5)δppm:8.58-8.48(m,2H),8.48-8.42(m,2H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.15(m,1H,在溶剂下),3.78(s,3H),2.94(s,3H)。[ES+MS]m/z 439(MH+)。
化合物32：4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0003109583360000831
可与以下描述类似地使用乙酰胺和氯化钯(II)由化合物22的水解制备化合物32Maffioli,S.等人《有机快报》2005,7,(13),5237-5239。
向化合物22(0.06mmol，25.0mg)于水/THF 1:3的混合物(1.3mL)的溶液添加乙酰胺(15mg，0.25mmol)和PdCl2(2.2mg，0.012mmol)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。添加1N的NaOH溶液(0.1mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在真空中蒸发。将水添加到残余物，并且将pH调节到pH 2，以产生棕色沉淀物。通过快速色谱(洗脱剂DCM:MeOH 10:0.05)纯化沉淀物，以产生呈米色固体的标题化合物(6.39mg，24％)。1H NMR(500MHz,Pyr-d5)δppm:9.07(br s.,1H),8.66(br s.,1H),8.54-8.50(m,1H),8.45-8.20(m,1H),8.25-8.20(m,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),3.80(s,3H),2.92(s,3H)。[ES+MS]m/z414(MH+)。
化合物33：8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000841
可与以下描述类似地使用乙脒和溴化铜(I)由化合物22的铜催化的氧化环化制备化合物33Ueda,S.等人《美国国家科学院院刊(J.Am.Chem.Soc.)》2009 131(42),15080-15081。
向化合物22(0.601mmol，25.0mg)、溴化铜(I)(0.003mmol，0.43mg)、碳酸铯(0.180mmol，58.7mg)和盐酸乙脒(0.0901mmol，8.52mg)的混合物添加DMSO(0.19mL)。搅拌所得混合物并且在120℃下加热6小时。将反应混合物冷却到室温，并且用EtOAc(5mL)和NaHCO3饱和水溶液(10mL)的混合物稀释。将所得悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且真空蒸发。通过快速色谱(反相，洗脱剂NH4HCO3水溶液/MeCN8:2)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(5.5mg，19.5％)。1H NMR(500MHz,Pyr-d5)δppm:8.58-8.53(m,1H),8.49-8.39(m,3H),7.83(d,J＝1.95Hz,1H),7.24-7.17(m,1H,在溶剂下),3.79(s,3H),2.99(s,3H),2.49(s,3H)。[ES+MS]m/z 452(MH+)。
化合物35：3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000842
在氮气气氛下将在具有
Figure BDA0003109583360000843
分子筛的无水EtOH(2mL)中稀释并且在氮气气氛下搅拌2小时的乙醇钠20％溶液(0.655mL，1.69mmol)添加到中间体IV-5(194.5mg，0.85mmol)于无水EtOH(3mL)和
Figure BDA0003109583360000844
分子筛的悬浮液。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后缓慢添加中间体II-6(100mg，0.56mmol)于无水EtOH中的溶液，并且将所得淡黄色的溶液在室温下搅拌过夜。在过滤并且在减压下浓缩后，通过快速色谱(DCM至1％MeOH于DCM中)纯化残余物。将残余物溶解在MeOH中，并且用Et2O沉淀。将残余物干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:9.58(bs,1H),8.46-8.60(m,2H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,1H),2.43(s,3H)。[ES+MS]m/z 375(MH+)。
化合物36：3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000851
可与以下描述类似地使用氢氧化钠和1-十二烷硫醇由化合物5的甲氧基的去甲基化制备化合物36Chae,J.《医药研究档案(Arch.Pharm.R Res.)》2008,31(3),305-309。
将化合物5(40mg，0.102mmol)和NaOH(12.2mg，0.306mmol)溶解在NMP(0.4mL)中，并且将1-十二烷硫醇(37μL，0.153mmol)添加到溶液。将反应混合物在130℃下搅拌15分钟。将乙酸乙酯(30mL)添加到反应混合物并且用3×30mL的水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH3(90:9:1.5)10％-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(8mg，21％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.13(bs,1H),11.27(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.31(s,1H),2.57(s,3H),2.32(s,3H)。[ES+MS]m/z 371(MH+)。
通过类似于对化合物36描述的方法制备本发明的式(I)化合物46和50，用下表指示的那些作为起始材料代替化合物5。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000852
1将反应在130℃下搅拌3小时
2将反应在130℃下搅拌2小时
化合物37：3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000853
通过在氮气下将钠(13mg，0.56mmol)溶解在无水EtOH(2mL)中，小心地原位制备乙醇钠溶液向此溶液添加中间体IV-10(61.3mg，0.22mmol)，并且将溶液搅拌15分钟。添加溶解在无水EtOH(0.5mL)中的中间体II-6(33mg，0.19mmol)，并且将所得淡黄色的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩之后，通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH3(90:9:1.5)3％-100％)纯化残余物，然后通过制备型HPLC(ACN/HCOOH(1％v/v于水中)，30/70至80/20，14分钟)，以得到呈橙色固体的标题化合物(1.1mg，1.4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:9.60(bs,1H),8.48-8.36(m,3H),7.98(t,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,3H)。[ES+MS]m/z 419,421(MH+)。
化合物38：3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000861
向中间体IV-1(20.4mg，0.1mmol)于无水EtOH(0.5mL)中的溶液添加NaOEt于EtOH中的20％溶液(75.5μL，0.2mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌20分钟。然后添加中间体II-7(25mg，0.1mmol)于无水EtOH(0.5mL)中的溶液，并且将所得淡黄色的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发乙醇，将残余物溶解在水(3ml)中，并且将pH调节至～2，随后用EtOAc(～100ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH3(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(13mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.51(br.s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8Hz,1H),7.12(s,1H),2.68(s,3H),2.36(s,3H)。[ES+MS]m/z 433,435(MH+)。
化合物39：3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000862
向中间体IV-1(150mg，0.7mmol)于无水EtOH(2.5mL)的溶液添加NaOEt于EtOH中的20％溶液(543μL，1.4mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌20分钟。然后添加中间体II-8(174.6mg，0.84mmol)于无水EtOH(2mL)中的溶液，并且将所得淡黄色的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发乙醇，将残余物溶解在水(6mL)中，并且将pH调节至～2，随后用EtOAc(～100ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(60mg，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.25(br.s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.09-7.12(m,2H),4.05(s,3H),2.68(s,3H),2.35(s,3H)。[ES+MS]m/z 385(MH+)。
通过类似于对化合物39描述的方法制备本发明的式(I)化合物42、44、47、51、52、57、59和60，用如下表中所指示的相应中间体IV和II代替中间体IV-1和II-8。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000871
Figure BDA0003109583360000881
化合物40：3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000882
向化合物36(50mg，0.1mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加1-溴-3-甲氧基丙烷(12μL，0.1mmol)和碳酸钾(43.7mg，0.3mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。起始材料未完全消耗，因此添加1-溴-3-甲氧基丙烷(12μL，0.1mmol)和碳酸钾(43.7mg，0.3mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物稀释在EtOAc(100mL)中并且用水(3×30mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×50mL)萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥并且蒸发到干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(20mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.59(bs,1H),8.38(d,J＝8.88Hz,1H),8.21(d,J＝7.99Hz,1H),7.89(s,1H),7.35-7.21(m,3H),4.38(t,J＝6.22Hz,2H),3.69(t,J＝5.86Hz,2H),3.48(s,3H),2.81(s,3H),2.49(s,3H),2.31-2.18(m,2H)。[ES+MS]m/z 443(MH+)。
通过类似于对化合物40描述的方法制备本发明的式(I)化合物41、43、54和55，用下表中指示为起始材料的那些代替1-溴-3-甲氧基丙烷。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000883
Figure BDA0003109583360000891
化合物45：8-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000892
向化合物42(40mg，0.08mmol)于二噁烷(1.5mL)中的溶液添加吖丁啶(8.25μL，0.12mmol)、叔丁醇钠(11.8mg，0.12mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基叔丁基醚加合物(RuPhos预催化剂，6.6mg，0.008mmol)，和2-二环己基膦基2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos，3.8mg，0.008mmol)。将反应混合物在120℃下加热3小时。蒸发溶剂，并且通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色粉末的标题化合物(20mg，59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:9.18(br.s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.12(t,J＝7.5Hz,4H),2.66(s,3H),2.45-2.55(m,2H),2.35(s,3H)。[ES+MS]m/z 410(MH+)。
通过类似于对化合物45描述的方法制备本发明的式(I)化合物48和49，用下表中指示为起始材料的那些代替吖丁啶。还指示流程和纯化步骤中的修改。
Figure BDA0003109583360000893
化合物53：3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000901
向化合物36(150mg，0.4mmol)于DMF(1mL)中的溶液添加2-溴乙基乙酸酯(100mg，0.6mmol)和碳酸钾(222mg，1.6mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。起始材料未完全消耗，因此添加2-溴乙基乙酸酯(33.5mg，0.2mmol)和碳酸钾(55mg，0.4mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物稀释在EtOAc(150mL)中并且用水(2×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物。将残余物用Et2O洗涤并且在真空下干燥。然后，将其悬浮于水中，酸化至pH～2，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，蒸发到干燥并且用乙醚洗涤，以得到2-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]乙基乙酸酯(86mg，46％)。[ES+MS]m/z 457(MH+)。
向2-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]乙基乙酸酯(20mg，0.043mmol)于MeOH:水(2mL，1:1)中的溶液添加氢氧化锂(10.3mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空中蒸发MeOH，并且用EtOAc(2×30mL)萃取水层。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色粉末的标题化合物(17mg，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.27(bs,1H),8.14(d,J＝8.21Hz,1H),8.08(d,J＝8.86Hz,1H),7.66(d,J＝2.38Hz,1H),7.29-7.15(m,3H),4.97(t,J＝5.50Hz,1H),4.21(t,J＝4.35Hz,2H),3.81-3.71(m,2H),2.55(s,3H),2.32(s,3H)。[ES+MS]m/z 415(MH+)。
化合物56：4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酰胺
Figure BDA0003109583360000902
向化合物55(150mg，0.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液添加LiOH(27mg，0.64mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将残余物溶解在水(2.5mL)中，并且用HCl 2N的溶液酸化。过滤沉淀物并且真空干燥，以得到4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸(40mg，28％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.26(br.s,1H),12.18(br.s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.21-7.29(n,3H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.95-2.05(m,2H)。
将甲基4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸(20mg，0.044mmol)、HOBt(10.1mg，0.066mmol)、DIPEA(30.5μL，0.175mmol)和HATU(25mg，0.066mmol)于DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟。然后添加氯化铵(47mg，0.088mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且蒸发到干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色粉末的标题化合物(12mg，60％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.34(m,4H),6.79(s,1H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),2.56(s,3H),2.32(s,3H),2.25(t,J＝7.4Hz,2H),1.94-2.03(m,2H)。[ES+MS]m/z 456(MH+)。
化合物61：3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
Figure BDA0003109583360000911
向中间体IV-1(100mg，0.47mmol)于无水EtOH(1mL)中的溶液添加NaOEt于EtOH中的20％溶液(362μL,0.94mmol)，并且将所得溶液在室温下搅拌20分钟。然后添加中间体II-16(199mg，0.47mmol)于无水EtOH(2mL)中的溶液，并且将所得淡黄色的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发乙醇，将残余物溶解在水(6mL)中，并且将pH调节至～2，随后用EtOAc(～250ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。通过快速色谱(DCM至DCM：MeOH:NH4OH(90:9:1.5)0-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮(75mg，36％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:12.38(br.s,1H),8.20,(d,J＝8.4Hz),7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(s,1H),4.98(br.s,1H),4.22-4.26(m,2H),3.92(s,3H),3.78-3.80(m,2H),2.57(s,3H),2.33(s,3H)。[ES+MS]m/z 445(MH+)。
将3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮(50mg，0.11mmol)和NaOH(13.5mg，0.34mmol)溶解在NMP(1.5mL)中，并且将1-十二烷硫醇(40.4μL，0.17mmol)添加到溶液。将反应混合物在130℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温。将乙酸乙酯(300mL)添加到反应混合物并且用3×50mL的水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。通过快速色谱(DCM至DCM:MeOH:NH3(90:9:1.5)10％-100％)纯化残余物，以得到呈白色固体的标题化合物(7mg，14％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.22(br.s,1H),10.08(s,1H),8.19,(d,J＝8.5Hz),7.72(s,1H),7.49(s,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(s,1H),4.96(t,J＝6Hz,1H),4.24(t,J＝4.5Hz,2H),3.78-3.81(m,2H),2.57(s,3H),2.33(s,3H)。[ES+MS]m/z 431(MH+)。
1H,15N HSQC NMR光谱：
2D 1H,15N HSQC光谱(96扫描)典型地在100μM或200μM 15N-AgrAc样品上获得，分别在1H和15N维度上具有3072和180个点。所有光谱在存在3％DMSO-d6的情况下获得。
用于每个测试的样品，在[50mM NaPi pH6.3；100mM NaCl 3mM THP；5％D2O；+TMSP]中在400μL的100μM下的15N-AgrAc与13μL的化合物(溶解在DMSO-d6中)的储备溶液混合。添加13μL的DMSO-d6用于对照实验。在每个NMR样品中，最终DMSO-d6浓度为3％。在离心步骤(在～7000×g下几分钟)之后，将上清液转移到shigemi NMR管中。用样品转换器在600MHz光谱仪上分析样品。对每个管，获得1D 1H光谱和2D 1H,15N-HSQC。
图2描述在化合物34与AgrAC结合后观察到的化学位移扰动，示出这些抑制剂确实结合AgrA的C端结构域。
MIC：
根据CLSI指南，通过培养液微稀释法在阳离子调节的Mueller-Hinton(CA-MHB)培养液中确定最小抑制浓度(MIC)。从过夜培养板，将细胞再悬浮于0.9％(w/v)盐水溶液中，并且在CA-MHB中以5×10^5CFU/ml制备细菌接种物。将化合物在CA-MHB中连续两倍稀释，并且将10μL的此10×浓缩样品添加到96孔板中。最后将90μL细菌悬浮液添加到化合物。覆盖板并在35℃下不摇动孵育18小时。每个实验都含有抗生素作为质量控制。目测将MIC确定为防止细菌可见生长的化合物的最低浓度，并扫描板的资料。
致死剂量50％(LD50)：
经工程化以稳定表达人分泌的胚胎碱性磷酸酶(hSEAP)的人肝细胞癌细胞(HepG2)用于LD50确定。将细胞在10cm皮氏培养皿中的EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％胎牛血清(FBS)+1％青霉素/链霉素(PS)(西格玛)中在37℃下在5％CO2下在潮湿气氛中培养。为了进行LD50确定，将每孔20.000个细胞接种到透明的96孔组织培养板中，并且在37℃下在5％CO2下孵育过夜以进行细胞附着。第二天早晨，将培养基替换为含有在0.8-100μM范围内的两倍连续稀释的化合物或DMSO(溶剂对照)的新鲜的培养基。将板在37℃，5％CO2和湿润下孵育48小时。对于SEAP定量，收集培养物上清液，并在65℃下热灭活15分钟，随后10μL的热灭活的上清液，70μL MilliQ和100μL 2×SEAP缓冲液(20mM高精氨酸，1mM MgCl2，21％二乙醇胺，用HCl调节至pH 9.8)在新鲜的96孔平底板(葛莱娜(Greiner))中混合。通过使用微板读数仪确定在405nm处的吸光度，测量酶活性25分钟，并使用Lambert-Beer法则在吸光度的线性范围内计算比SEAP活性。LD50>100μM的化合物被认为是无细胞毒性的。
表2：非常优选的式(I)化合物的MIC和LD50生物学数据。
Figure BDA0003109583360000931
Figure BDA0003109583360000941
溶血测定：
溶血测定是一种表型测定，以测量由从金黄色葡萄球菌培养物的上清液(SN)收集的外毒素介导的红细胞(RBC)的裂解。开发所述测定法以评估化合物通过抑制AgrA减少外毒素表达的效力。
进行两种溶血测定。在第一种溶血测定(溶血测定I)中，将MRSA(USA300分离株)的过夜培养以OD600为0.1接种到含有1mL的新鲜TSB和10μM化合物(初步测试，固定浓度)或30/10/3.3/1.1和0.37μM化合物(IC50确定)的试管中。将培养物在37℃下在220rpm下培养8小时，之后测量细胞密度，通过用新鲜培养基稀释将OD600调节为6.0。使培养物传递通过0.2-靘过滤器，并且立即用于溶血测定。将具有毒素的滤液在PBS中连续稀释，并且测试1:2至1:256的稀释液。使用Sully等人描述的流程的修改评估溶血活性。简单来说，将去纤维蛋白的兔血(10％洗涤过的合并细胞，Rockland)在PBS中1:5稀释至2％的细胞浓度。将包括毒素的稀释滤液与红细胞(每个100uL)1:1混合。用PBS或0.4％TX-100处理的血细胞分别用于确定无裂解和完全裂解的基线。通过轻轻移液将反应混合，并且在37℃下孵育1小时。在温育之后，将板在室温下在1000×g下离心5分钟。将30-μL上清液等分试样转移到96孔U形平板中，并且测量在405nm处的吸光度。从实验数据中减去PBS对照的值，并且将差归一化为TX-100裂解对照的吸光度值。将这些值对萃取物的浓度作图，以生成活性曲线，使用Graph-Pad将其拟合到四参数逻辑模型(EC50)。在存在30/10/3.3/1.1/0.37μM化合物的情况下进一步分析化合物。对于IC50确定，使用所有5个浓度的OD600为0.75的吸光度值(表3，右列)。值越低，化合物的活性越高。化合物12、18和26是在IC50大约为1μM下的最有效的化合物。
在第二种溶血测定(溶血测定II)中，使用在阳离子调节的Mueller Hinton培养液(CA-MHB)中2倍稀释，将化合物从32μg/ml连续稀释至0.0156μg/ml。DMSO(0.9％，N＝6)和BV2985(16μg/ml，n＝6)分别用于确定无抑制和完全抑制裂解的基线。将250μl制备的化合物稀释液和对照转移到96深孔板。从新鲜的定向琼脂平板上刮下金黄色葡萄球菌MRSA菌株(USA300分离株)，将其悬浮在盐溶液中，其中将浊度调节至OD610为0.1(相当于0.5McFarland标度)。随后将细菌悬浮液在CA-MHB中稀释100×，并与化合物稀释液1:1混合，导致将后者2倍稀释。将板在37℃，600rpm下孵育18小时，之后使用96孔，0.2μm过滤器板(康宁(Corning))将培养物过滤灭菌通过在4500rpm下室温离心2分钟堆叠在的接收器板顶部上。使用Sully等人描述的流程的修改评估溶血活性。简单来说，将去纤维蛋白的兔血(10％洗涤过的合并细胞，Rockland)在PBS中1:5稀释至2％的细胞浓度。将包括毒素的稀释滤液与红细胞(每个100μl)1:1混合。通过轻轻移液将反应混合，并且在37℃下孵育1小时。在温育之后，将板在室温下在1000×g下离心5分钟。将30μL上清液等分试样转移到96孔U形平板中，并且测量在405nm处的吸光度。从实验数据中减去完全抑制对照(HTS007753)的值，并且随后将差归一化为无抑制对照(DMSO)的值。将这些值相对测试化合物的浓度作图，以生成抑制浓度反应曲线，使用GraphPad将其拟合到四参数逻辑模型(IC50；IC95)。从原始数据直接确定最小有效浓度(MEC)，为导致吸光度＜2×完全抑制对照平均值的化合物浓度。值越低，化合物的活性越高。
表3：非常优选的式(I)化合物通过溶血测定获得的生物学数据。
Figure BDA0003109583360000961
psma和RNAIII的定量RT-PCR分析：
将MRSA(USA300分离株)的过夜培养物接种到含有起始OD600为0.05的25mL新鲜TSB的100mL锥形瓶中。培养物在37℃下在220rpm下生长，直到达到OD600为0.5。将一毫升的对数中期培养物转移到12孔板的每个孔中，并且添加10μM化合物或1％v/v DMSO。培养物在37℃下在300rpm震荡下生长两小时。通过离心收集细胞，通过添加500μL RNAlater停止细胞代谢和RNA降解，并且根据制造商的建议使用PureLink RNA minikit(安必逊(Ambion))提取总RNA。使用不含Turbo DNA的试剂盒(安必逊)去除残留的DNA污染物。使用GoTaq 1步RT-qPCR系统试剂盒(普洛麦格(Promega))在CFX96实时PCR检测系统(伯乐(BioRad))上进行定量逆转录PCR(qRT-PCR)。将提取的RNA(25ng)与10μL的GoTaq主混合物、1μL 8μM引物、0.4μLGoScript RT混合物和0.3μL羧基-X-若丹明(CXR)标准染料在20μL的总体积中混合。作为管家基因，RNA聚合酶σ因子D(rpoD)进行定量，并且psmα和RNAIII表达使用比较ΔΔCT(其中CT为阈值循环)方法归一化为rpoD。
qRT-PCR中用于转录检测的探针的序列信息(5'-3')：
psmα-fw TATCAAAAGCTTAATCGAACAATTC(SEQ ID NO:1)；
psmα-rev CCCCTTCAAATAAGATGTTCATATC(SEQ ID NO:2)；
RNAIII-fw TTCACTGTGTCGATAATCCA(SEQ ID NO:3)；
RNAIII-rev TGATTTCAATGGCACAAGAT(SEQ ID NO:4)；
rpoD-fw GAGGATCAGGAAGCACAAAGTC(SEQ ID NO:5)；
rpoD-rev GCCGTCATCAAGACCAAATC(SEQ ID NO:6)。
表4：在存在非常优选的式(I)化合物的情况下AgrA靶基因表达的生物学数据。
化合物 在10μM下psmα表达的下调 在10μM下RNAIII表达的下调
沙维林 + 0
3 ++ ++
5 ++ +
12 ++ ++
18 ++ ++
26 ++ ++
34 ++ ++
AgrA的主效应子为在P3启动子的控制下的RNAIII(见图1)。然后RNAIII本身负责调控包括α-溶血素的多种毒力基因。相比之下，psmα由AgrA直接调控。在存在强AgrA抑制剂的情况下，两个基因表达显著降低。图例：0＝下调在0和10倍之间，+下调>10倍(1log10)，++下调>100倍(2log10)。所有测试的化合物在下调psmα和RNAIII比沙维林显著更有效。
AgrAc的表达和纯化：
为了产生15N-标记的AgrA的C端结构域(AgrAc)，使大肠杆菌BL21(DE3)细胞在基于M9的半富集培养基中生长：M9培养基补充有[15N]-NH4Cl(1.5g/L)、未标记D-葡萄糖(4g/L)Isogro-15N粉末生长培养基(1g/L，10％；西格玛-奥德里奇)。当600nm处的光密度达到～0.8-1.0的值时，温度降低至18℃，并且用0.4mM异丙基β-D-1-硫代半乳吡喃糖苷诱导蛋白产生。在诱导后20小时通过离心收获细胞，将其再悬浮于裂解缓冲液[50mM Na2HPO4/NaH2PO4(NaPi)pH7.8、500mM NaCl、蛋白酶抑制剂混合液(完全无EDTA，罗氏(Roche)]中，并且使用匀化器(20000psi)裂解。在通过离心(30,000×g)去除细胞碎片后，将所得上清液提交到在[50mM NaPi pH7.8、500mM NaCl]中平衡的Ni2+亲和色谱(HisTrap柱，5ml；通用欧洲电气医疗集团(GE Healthcare Europe))。用咪唑(0-400mM)的急剧梯度进行AgrAc洗脱，并且通过SDS-PAGE(4-20％)分析级分。合并选择的含有15N-AgrAc级分，并且针对50mM NaPi，pH 6.8、100mM NaCl、4mM DTT透析。使用Vivaspin Turbo 4浓缩器(截断值为5kDa，法国欧巴涅的赛多利斯斯泰帝生物技术(Sartorius Stedim Biotech,Aubagne,France))将蛋白浓缩至200μM，在0.2μm下过滤，在液氮中速冻，然后存储在-80℃下。基于其在280nm处的UV吸光度估算蛋白浓度。
Figure IDA0003109583410000011
Figure IDA0003109583410000021

Claims (15)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003109583350000011
其中
R1和R5独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R3选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R14)-C(O)-R15；-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R2和R4独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、羟基、NO2、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-Cn烷基-N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)N(R12)(R13)，其中n＝0-3、-SO2-N(R12)(R13)、-SO2-N(R14)-C(O)-R15、-Cn烷基-N(R14)-C(O)-R15，其中n＝0-3、-Cn烷基-C(O)-OR16，其中n＝0-3、-O(C1-C3烷基-O)m-C1-C3烷基-OR10，其中m＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3、-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3、-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；
R10选自H和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基；
所述一个或多个R11独立地选自Cl、F和羟基；
R12、R13、R14、R15和R16独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、任选地被一个或多个R11取代的-SO2-C1-C6烷基，或其中所述R12和R13与其所连接的氮一起形成任选地被一个或多个R17取代的杂环；
所述一个或多个R17独立地选自卤素、羟基、NO2、CN、-N(R12)(R13)、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3，任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基，和任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基；
R18选自N(R12)(R13)、-OR10、-C(O)-R16、-C(O)-OR16、-C(O)-N(R12)(R13)、CN，和任选地被一个或多个R17取代的杂环；并且
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的至少一个不为H；和所述式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R2和R4为H。
3.根据根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R1、R2和R4至R9中的一个、两个或三个独立地不为H，并且其中所述R1、R2和R4至R9中的其它为H，并且其中独立地不为H的所述R1、R2和R4至R9中的所述一个、两个或三个选自(i)所述R1、R2、R4和R5中的一个或两个独立地不为H；(ii)所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地不为H；(iii)所述R1、R2、R4和R5中的一个或两个独立地不为H，并且所述R6、R7、R8和R9中的一个或两个独立地不为H。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R1和所述R5独立地选自H、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R1和所述R5独立地选自H、C1-C2烷基、CF3和卤素，其中所述R1和R5中的至少一个不为H。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R3选自卤素、CN、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个R11取代的C1-C6烷氧基、任选地被一个或多个R11取代的C3-C6环烷基、-N(R12)(R13)、-C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)-C(O)-R15、-C(O)-OR16、-O(C1-C3烷基-O)n-C1-C3烷基-OR10，其中n＝0-3、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基、-OPO(OR10)2、-PO(OR10)2，和任选地被一个或多个R17取代的5到6元杂环，其中所述杂环为芳香族部分饱和或完全饱和的，并且含有1至4个氮杂原子。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R3选自任选地被一至三个R11取代的C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述R6、R7、R8和R9独立地选自H、卤素、CN、羟基、任选地被一个或多个F或羟基取代的C1-C3烷基、任选地被一个或多个F取代的C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-O(C1-C3烷基-O)n-C1-C3烷基-OR10，其中n＝0-3、-Cn烷基-OR16，其中n＝0-3、-NH-Cn烷基-R18，其中n＝0-3；-O-Cn烷基-R18，其中n＝0-3，和任选地被一个或多个R17取代的杂环。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
7-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-氟-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
6-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
9-氯-3-(4-异丙基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-异丙氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-溴-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氟-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
N-[4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯基]乙酰胺；
3-(4-氟-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-氯-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-环丙基苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮：
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苄腈；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酸；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酸乙酯；
8-甲氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-环丙基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-乙基-2-甲基-苯基)磺酰基-8-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]苯甲腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[(8-甲氧基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-3-基)磺酰基]-3-甲基-苯甲酰胺；
8-甲氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-6-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(3-甲氧基丙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁腈；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-碘-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4,5-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；：
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-吗啉代乙基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(四氢吡喃-4-基氨基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-9-羟基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-氯-4,6-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2-溴-4,6-二甲基-苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]乙腈；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酸甲酯；
4-[[3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-5-氧亚基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]氧基]丁酰胺；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-羟基-7-甲氧基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-甲氧基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-8-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基]-3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；和
3-(2,4-二甲基苯基)磺酰基-7-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-4H-三唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体，其用于降低细菌，优选地表达AgrA的细菌，并且进一步优选地选自葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)或梭菌属(Clostridium)的细菌，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的毒力的方法。
11.根据权利要求10所述的使用的化合物，其中所述化合物抑制通过所述细菌合成一种或多种毒力因子，其中所述一种或多种毒力因子选自PSMα和RNAIII。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体，其用于预防或治疗受试者的由细菌引起或加剧的疾病，优选地感染或炎性疾病，进一步优选地细菌感染或炎性皮肤病的方法，其中优选地所述细菌选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属，更优选地葡萄球菌属，并且再进一步优选地其中所述细菌为金黄色葡萄球菌。
13.根据权利要求12所述的使用的化合物，其中所述疾病为包含抗生素耐药性葡萄球菌属感染的细菌感染，其中优选地所述抗生素耐药性葡萄球菌属感染包含耐甲氧西林(Methicillin-resistant)金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。
14.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任一项所述的根据式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、对映异构体、互变异构体，和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其还包含至少一种对细菌具有活性的抗生素或抗炎性剂，优选地至少一种对细菌，优选地对选自葡萄球菌属、链球菌属或梭菌属的细菌，更优选地对葡萄球菌属，并且再进一步优选地对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素。
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