BRPI0614456B1 - 8-metoxi-9h-isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados como agentes antiinfecciosos - Google Patents

Abstract

8-metoxi-9h-isotiazol [5,4-b] quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados como agentes antiinfecciosos a invenção fornece o composto e sais de fórmula (i) e (ii), aqui revelados, que incluem compostos de fórmula (a) e fórmula (b), tais compostos possuem atividade antimicrobiana útil. as variáveis r~2~, r~3~, r~5~, r~6~, r~7~ e r~9~ mostradas nas fórmulas a e b são aqui definidas. certos compostos de fórmula (i) e fórmula (ii) aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos da síntese de dna bacteriano e da replicação bacteriana. a invenção também fornece composições antimicrobianas, que incluem composições farmacêuticas, que contêm um ou mais compostos de fórmula (i) ou fórmula (ii) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes. tais composições podem conter um composto de fórmula (i) ou fórmula (ii) como o único agente ativo ou podem conter uma combinação de um composto de fórmula (i) ou fórmula (ii) e um ou mais de outros agentes ativos. a invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções microbianas em animais.

Description

A presente invenção fornece 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-

b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados, nos quais o substituinte da posição 7 é geralmente um substituínte heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no N, que possui atividade antimicrobiana. Certos compostos aqui fornecidos possuem atividade antibacteriana, antiprotozoário ou antifúngica potente. Compostos específicos aqui fornecidos também são inibidores potentes e/ou seletivos da síntese de DNA procariótico e da reprodução procariótica. A invenção fornece composições antimicrobianas, incluindo composições farmacêuticas, que contêm um ou mais veículos, diluentes ou excipientes. A invenção fornece composições farmacêuticas que contêm uma

8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4-diona ou um composto relacionado como o único agente ativo ou que contêm uma 8-metõxi-9H-isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4-diona ou um composto relacionado em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, por exemplo, um ou mais agentes antimicrobianos ou antifúngicos adicionais. A invenção fornece métodos para o tratamento ou a prevenção de infecções microbianas em animais por administração de uma quantidade eficaz de uma 9H-isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4diona substituída na posição 7 ou de um composto relacionado a um animal que sofre de ou suscetível a uma infecção microbiana. A invenção também fornece métodos de inibição do crescimento e da sobrevida microbianos por aplicação de uma quantidade eficaz de uma 9H-isotiazol[5,4

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b] quinolina-3,4-diona substituída na posição 7 ou de um composto relacionado.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Compostos antimicrobianos são compostos capazes de destruir ou suprimir o crescimento ou a reprodução de microorganismos, tais como bactérias, protozoários, micoplasma, levedura e fungos. Os mecanismos pelos quais os compostos antimicrobianos atuam variam. No entanto, acredita-se geralmente que eles funcionem em uma ou mais das seguintes formas: por inibição da síntese ou reparo da parede celular; por alteração da permeabilidade da parede celular; por inibição da síntese protéica; ou por inibição da síntese de ácidos nucléicos. Por exemplo, antibacterianos beta-lactâmicos inibem as proteínas de ligação de penicilina essenciais (PBPs) em bactérias, que são responsáveis pela síntese de parede celular. As quinolonas atuam, pelo menos em parte, por inibição da síntese de DNA, evitando, dessa forma, a replicação da célula.

Muitas tentativas para a produção de antimicrobianos aprimorados geraram resultados equivocados. Na verdade, são produzidos poucos antimicrobianos que são verdadeiramente clinicamente aceitáveis em termos de seu espectro de atividade antimicrobiana, prevenção de resistência microbiana e farmacologia. Há uma necessidade contínua de antimicrobianos de amplo espectro, e uma necessidade particular por antimicrobianos eficazes contra micróbios resistentes.

Bactérias patogênicas são conhecidas por adquirirem resistência através de vários mecanismos distintos,

3/159 incluindo inativação do antibiótico por enzimas bacterianas (por exemplo, beta-lactamases que hidrolisam penicilina e cefalosporinas), remoção do antibiótico com o uso de bombas de efluxo, modificação do alvo do antibiótico por meio de mutação e recombinação genética (por exemplo, resistência à penicilina em Neiserria gonorrhea) e aquisição de um gene facilmente transferível de uma fonte externa para criar um alvo resistente (por exemplo, resistência à meticilina em Staphylococcus aureus) . Há certos patógenos gram-positivos, tais como Enterococcus faecium resistente à vancomicina, que são resistentes a praticamente todos os antibióticos disponíveis comercialmente.

Organismos resistentes dignos de nota incluem Staphylococcus aureus resistente à meticilina e resistente à vancomicina, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, enterococos resistentes à vancomicina, E. coli resistente à fluorquinolona, bastões aeróbicos gramnegativos resistentes à cefalosporina, e Pseudomonas aeruginosa resistente ao imipenem. Esses organismos são causas importantes de infecções hospitalares e estão nitidamente associados à morbidade e mortalidade crescentes. A população crescente de idosos e de pacientes imunocomprometidos está particularmente em risco para infecção com esses patógenos. Portanto, há uma grande necessidade médica ainda não satisfeita para o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos. Nos últimos anos, infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) se tornaram mais comuns, particularmente no ambiente institucional e hospitalar. Até 60% das infecções por estafilococos são atribuídas às cepas

4/159 resistentes à meticilina em algumas partes dos Estados Unidos. Algumas cepas de MRSA atualmente são resistentes tanto à vancomicina quanto à gentamicina, fármacos que já foram considerados a última defesa contra infecções por estafilococos. Dessa forma, há uma necessidade particularmente urgente por fármacos eficazes contra cepas de MRSA.

A utilidade das isotiazolquinolinas como agentes farmacêuticos foi discutida na literatura. Por exemplo,

Pinol, e cols, discutiram o uso de isotiazolquinolinas como bactericidas médicos na Patente U.S

5,087,621, incluindo

& Gamble discutiu quinolonas

A empresa Proctor

uso de compostos de isotiazolquinolina como inibidores da produção de TNF também foi discutido, por exemplo, por Sankyo Co. , Ltd. em JP101014 9, que inclui o

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Bayer Aktiengesellschaft discutiu compostos contendo por

H.

pylori em

WO

98/26768, incluindo isotiazolquinolinas, que possuem a estrutura geral mostrada abaixo, em carboxamida

Otsuka que Y pode ser enxofre ligado ao grupo

isotiazolquinolinas como agentes antibacterianos em JP

01193275, incluindo o seguinte contendo carbamato

Abbott composto

Laboratories discutiu uso de isotiazolquinolinas como agentes antineoplásicos na Patente U.S, N° 5.071.848 e discutiu o uso de quinolonas tricíclicas como agentes antibacterianos na Patente U.S. N° 4.767.762. Os compostos das Abbott têm hidrogênio, halogênio ou alquil inferior como substituintes nas posições 6 e 8 do núcleo da isotiazolquinolina.

A presente invenção preenche a necessidade por fármacos eficazes contra cepas bacterianas de MRSA, e fornece vantagens adicionais relacionadas que serão aqui reveladas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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A invenção fornece compostos de fórmula I e de fórmula II (mostradas abaixo) e inclui 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados de fórmulas I e II, que possuem atividade antimicrobiana. A invenção fornece compostos de fórmula I e de fórmula II que possuem atividade antibacteriana, antiprotozoário ou antifúngica potente e/ou seletiva. A invenção também fornece composições que contêm um ou mais compostos de fórmula I ou fórmula II, ou um sal, solvato, ou pró-fármaco, por exemplo, um pró-fármaco acilado, de um composto como esse, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes.

A invenção ainda compreende métodos de tratamento e prevenção de infecções microbianas, particularmente infecções bacterianas e por protozoários, por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de fórmula II a um animal que sofre de ou é suscetível a uma infecção microbiana. Essas infecções microbianas incluem infecções bacterianas, por exemplo, infecções por E. coli, infecções por Staphylococcus, incluindo infecções por Staphylococcus aureus resistente à meticilina, infecções por Salmonella e infecções por protozoários, por exemplo, infecções por Chlamydia. A invenção inclui particularmente métodos de prevenção ou tratamento de infecções microbianas em mamíferos, incluindo seres humanos, mas também engloba métodos de prevenção ou tratamento de infecções microbianas em outros animais, incluindo peixes, pássaros, répteis e anfíbios.

Os métodos de tratamento incluem a administração de um composto de fórmula I ou de fórmula II como o único agente ativo ou a administração de um composto de fórmula I ou de

7/159 fórmula II em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, um antibacteriano, um antifúngico, um antiviral, um interferon ou outro modulador do sistema imunológico, um inibidor da bomba de efluxo, um inibidor da beta-lactamase, um antiinflamatório, ou outro composto de fórmula I ou de fórmula II.

A invenção também fornece métodos de inibição do crescimento e da sobrevida microbianos por aplicação de uma quantidade eficaz de uma 8-metóxi-9H-isotiazol[5,4b]quinolina-3,4-diona ou de um composto relacionado. A invenção inclui, por exemplo, métodos de inibição do crescimento e da sobrevida microbianos em instrumentos médicos ou nas superfícies usadas para a preparação de alimentos pela aplicação de uma composição que contém um composto de fórmula I ou de fórmula II.

Dessa forma, a invenção inclui compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula I e de Fórmula II, mostrados na seção Descrição detalhada, e inclui certos compostos preferidos de fórmulas A e B.

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Fórmula A

Fórmula B

Dentro da Fórmula A e da Fórmula B, as variáveis (por exemplo, A_x, A₈, R₂, R₃ e R_s a R₉) possuem as definições apresentadas a seguir.

Ai é S, 0, SO ou S0₂.

R₂ é hidrogênio.

Ou R₂ é Ci-C₈ alquil, C₂~C₆ alquenil, C₂-C₆ alquinil, carbohidril, (C4-C7 (C3 - C7 cicloalquil)

C₀-C₄

8/159 cicloalquenil)C₀-C₄ carbohidril, (aril)C₀“C₄ carbohidril ou (C₂-C₆ heterocicloalquil) C₀-C₄ carbohidril, cada um desses sendo substituído por 0 a 5 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, Ci-C₄ alquil, Ci-C₄ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi, mono- e di-Ci-C₄ alquilamino, C₂-C₄ alcanoil, Ci-C₄ alquiltio, =NORio, NRjo, -0(C=0)Rio, - (C=0) NRioRn, 0(C=0)NRioRn, -(C=O)OR₁₀, - (C=O) NR₁₀ORn, -NR₁₀ (C=O) Rn, NRio (C=0) ORn, -NR_i0 (C=0) NRuR₁₂, -NR₁₀ (C=S) NRnRn, -NRxoNRnRis, -SO3R10/ ^- (S=0)ORio, ^-SO₂Ri3, -S0₂NRioRh e —NRiqSO₂Ri3; em que

Rio λ Rn θ Ri2 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquil ou aril, e R_i3 é Ci-C₄ alquil ou aril.

R₃ é hidrogênio, Ci-Cç alquil, C₂-C₆ alcanoil, mono- ou di-Ci-Cg alquilcarbamato, ou Ci-C₆ alquilsulfonato; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, Ci-C₄ alcóxi, mono- e di-Ci-C₄ alquilamino, C!-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

R₅ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro ou -NHNH2, ou R₅ é C_x-C₄ alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(Ci-C₄ alquil) amino, mono-, di- ou tri-Ci-C₄ alquilhidrazinil, C₂-C₄ alcanoil, Ci-C₄ alquiléster, Ci-C₂ haloalquil ou Ci-C₂ haloalcóxi; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, CiC₄ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi e mono- e diC1-C4 alquilamino.

R₆ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, C_xC₄ alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di-(Ci~C₄ alquil)amino, SO3R10, -S0₂Rio ou “SO₂NRiqRii·

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R₇ é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio, que tem 4 a 8 membros do ane 1, que inc luem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S.

Ou R₇ é um Ci-C₄ alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil que tem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, O e S.

Ou R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, formando parte de um sistema bicíclico com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ou espiro.

Ou R₇ é um grupo heterocicloalquil de 6 membros ligado no nitrogênio, 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno.

Cada um dos R₇ é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1 substituinte escolhido entre (b); em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, nitro, Ci-C₄ alquil, C_x-C₄ alcóxi, C_x-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi, e (b) é oxo, amino, ciano, hidróxi Ci-C₄ alquil, amino C_T-C₄ alquil, C_x-C₆ alquiltio, C₂-C₅ alcanoil, (mono- ou di

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Ci-C₄ alquil) amino C_o-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquilamino) C₀-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) (Ci-C₄ alquil) amino C_o-C₄ alquil, (heterocicloalquil) C_o-C₄ alquil ou (aril) C₀-C₄ alquil, em que cada um de (b) diferente de oxo e ciano é substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COON, CONH₂, Ci-C₄ alquil, C₂-C₄ alqueriil, C₂-C₄ alquinil, Ci-C₄ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₄ alquil)amino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

R₉ é Ci-Cg alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alquil ou fenil, cada um destes sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH₂, Ci-C₄ alquil, C₂-C₄ alquenil, C₂-C₄ alquinil, Ci-C₄ alcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₄ alquil) amino, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi e C₂-C₄ alcanoil.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DESCRIÇÃO E TERMINOLOGIA QUÍMICAS

Antes de apresentar a invenção em detalhe, pode ser útil fornecer definições de certos termos que serão aqui utilizados. Os compostos da presente invenção são geralmente descritos com o uso de nomenclatura-padrão.

Em certas situações, os compostos de fórmula I e de fórmula II podem conter um ou mais elementos assimétricos, tais como centros estereogênicos, eixos estereogênicos e outros mais, por exemplo, átomos de carbono assimétricos, de tal forma que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por

11/159 exemplo, racematos ou formas opticamente ativas. Para compostos com dois ou mais elementos assimétricos, esses compostos podem adicionalmente ser misturas de diastereoisômeros. Para compostos que possuem centros assimétricos, deve-se entender que são englobados todos os isômeros ópticos e misturas destes. Além disso, os compostos com ligações duplas carbono-carbono podem ocorrer nas formas Z e E, com todas as formas isoméricas dos compostos estando incluídas na presente invenção. Nessas situações, os enantiômeros únicos, ou seja, formas opticamente ativas_t podem ser obtidos por síntese assimétrica, síntese a partir de precursores opticamente puros, ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos também pode ser obtida, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral.

Quando um composto existir em várias formas tautoméricas, a invenção não se limitará a qualquer um dos tautômeros específicos, e, em vez disso, incluirá todas as formas tautoméricas.

A presente invenção visa a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como exemplo geral, e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem ¹¹C, ¹³C e ¹⁴C.

Certos compostos são aqui descritos com o uso de uma fórmula geral que inclui variáveis, por exemplo, Ai, R2, R3, Rs, R₆, R₇, R₈ e R₉. A menos que especificado de forma

12/159 diferente, cada variável dentro de uma fórmula como essa é definida independentemente de outras variáveis. Dessa forma, se um grupo é dito como sendo substituído, por exemplo, por 0-2 R*, então o referido grupo pode ser substituído por até dois grupos R*, e R* em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R*. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas caso tais combinações resultem em compostos estáveis. Quando um grupo é substituído por um substituinte oxo, uma ligação carbonil substitui dois átomos de hidrogênio em um carbono. Um substituinte oxo em um grupo aromático ou grupo heteroaromático destrói o caráter aromático daquele grupo, por exemplo, um piridil substituído por oxo é uma piridona.

O termo substituído, como aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (ou seja, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas caso tais combinações resultem em compostos estáveis ou em intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou uma estrutura estável significa que um composto é suficientemente robusto para resistir ao isolamento de uma mistura de reação, e subsequente formulação em um agente terapêutico eficaz. A menos que especificado de forma diferente, substituintes são nomeados na estrutura central. Por exemplo, deve-se entender que, quando (cicloalquil) alquil é listado como um possível substituinte, o ponto de

13/159 adesão desse substituinte na estrutura central é na porção alquil.

A exceção à nomeação de substituintes no anel é quando o substituído for listado com um hífen ou ligação dupla (=) que não está entre duas letras ou símbolos. Naquele caso, o símbolo de hífen ou ligação dupla é usado para indicar um ponto de adesão para um substituinte. Por exemplo, -CONH₂ é anexado através do átomo de carbono.

Como aqui usado, alquil visa a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia tanto linear quanto ramificada, que possuem o número especificado de átomos de carbono. Dessa forma, o termo Ci-C₆ alquil, como aqui usado, inclui grupos alquil que possuem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Quando se usa nesta especificação C_n- C_n alquil em conj unto com outro grupo, por exemplo, (aril)C₀-C₄ alquil, o grupo indicado, nesse caso aril, está ligado diretamente por uma ligação covalente simples (C_o), ou anexado por uma cadeia alquil que possui o número especificado de átomos de carbono, nesse caso, de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de alquil incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, tbutil, n-pentil e sec-pentil.

Alquenil, como aqui usado, indica uma cadeia de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Exemplos de grupos alquenil incluem etenil e propenil.

Alquinil, como aqui usado, indica uma cadeia de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que

14/159 podem ocorrer em quaisquer pontos estáveis ao longo da cadeia, tais como etinil e propinil.

Alcóxi representa um grupo alquil, como definido acima, com o número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de oxigênio. Exemplos de alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, ipropóxi, n-butõxi, 2-butóxi, t-butóxi, n-pentóxi, 2 pentóxi, 3-pentõxi, isopentóxi, neopentóxi, n-hexóxi, 2 hexóxi, 3-hexóxi e 3-metilpentóxi. Um grupo (alcóxi)alquil é um grupo alcóxi, como aqui definido, anexado através de seu átomo de oxigênio a uma ponte alquil, em que o ponto de adesão ao grupo substituído é no grupo alquil.

Alcanoil indica um grupo alquil, como definido acima, anexado através de uma ponte ceto (-(C=O)-). Grupos alcanoil possuem o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto estando incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo, um grupo C₂ alcanoil é um grupo acetil que possui fórmula CH₃ (C=0)-.

Como aqui usados, os termos mono- ou di-alquilamino e mono- e di- alquilamino indicam grupos alquilamino secundários ou terciários, nos quais os grupos alquil são como definidos acima, e possuem o número indicado de átomos de carbono. O ponto de adesão do grupo alquilamino é no nitrogênio. Exemplos de grupos mono- e di-alquilamino incluem etilamino, dimetilamino, e metil-propil-amino. Um grupo mono- ou di-(C₃-C₆ alquil) (C_o-C₄ alquil) amino é um substituinte alquilamino em que um primeiro grupo alquil é escolhido de C₃-C₆ alquil e um segundo grupo alquil é escolhido de C_o-C₄ alquil, em que C_o indica a ausência de um segundo grupo alquil, ou seja, um mono-C₃-C₆ alquilamino.

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O termo mono- ou di-alquilcarbamato indica 1 ou 2 grupos alquil escolhidos independentemente, como definidos acima, anexados através de uma ligação carbamato (O(C=O)NRR), em que R representa os grupos alquil. Grupos mono-alquilcarbamato possuem a fórmula (-O(C=0)NHR).

O termo alquiléster indica um grupo alquil, como definido acima, anexado através de uma ligação éster. A ligação éster pode estar em qualquer orientação, por exemplo, um grupo da fórmula -O(C=O)alquil ou um grupo da fórmula -(C=O)O alquil.

O termo mono-, di- ou tri-alquilhidrazinil indica de 1 a 3 grupos alquil escolhidos independentemente, como definidos acima, anexados através de uma ligação nitrogênio-nitrogênio de ligação simples. Pelo menos um dos grupos alquil é anexado ao nitrogênio terminal (o nitrogênio não ligado à estrutura central). Quando o termo mono- ou di-alquilhidrazinil for usado, somente o nitrogênio terminal será alquil substituído. Exemplos de grupos alquilhidrazinil incluem 2-butil-1-hidrazinil, 2butil-2-metil-l-hidrazinil e 1,2-dimetil-2-propil-lhidrazinil.

O termo alquilsulfonato indica um grupo alquil, como definido acima, anexado através de uma ligação sulfonato (por exemplo, um grupo da fórmula -S(=0) ₂O-alquil) .

O termo alquiltio indica um grupo alquil, como definido acima, anexado através de uma ligação enxofre, ou seja, um grupo da fórmula alquil-S-. Exemplos incluem etiltio e pentiltio.

Como aqui usado, o termo aminoalquil indica um grupo alquil, como definido acima, substituído por pelo menos um

16/159 substituinte amino. De mesma forma, o termo hidroxialquil indica um grupo alquil como definido acima, substituído por pelo menos um substituinte hidroxil. Em certos casos, o grupo alquil do grupo aminoalquil ou hidroxialquil pode ser adicionalmente substituído.

Como aqui usado, o termo aril indica grupos aromáticos que contêm somente carbono no anel ou anéis aromáticos.

contêm separados, fundidos ou pendentes, e de a cerca de 18 átomos do anel, sem heteroátomos como membros do anel.

Quando indicado, esses grupos aril podem ainda ser substituídos por átomos ou grupos de carbono ou diferentes de carbono. Essa substituição pode incluir a fusão e um grupo cíclico saturado de 5 a 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, 0 e S, para formar, por exemplo, um grupo 3,4metilenodioxi-fenil. Grupos aril incluem, por exemplo, fenil, naftil, incluindo 1-naftil e 2-naftil, e bifenil.

No termo (aril)alquil, aril e alquil são como definidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil. Esse termo engloba, sem limitação, benzil, feniletil e piperonil. Do mesmo modo, no termo (aril)carbohidril, aril e carbohidril são como definidos acima, e o ponto de adesão é no grupo carbohidril, por exemplo, um grupo fenilpropen-1-il. De mesma forma, no termo (aril)alcóxi, aril e alcóxi são como definidos acima, e o ponto de adesão é através do átomo de oxigênio do grupo alcóxi; se o alcóxi for um Co alcóxi, o aril será anexado através de uma ponte de oxigênio.

Carbohidril, como aqui usado, inclui grupos

17/159 hidrocarboneto de cadeia tanto linear quanto ramificada, que são saturados ou insaturados, que possuem o número especificado de átomos de carbono. Quando C₀-C_n carbohidril é aqui usado em conj unto com outro grupo, por exemplo, (cicloalquil) C₀-C₄ carbohidril, o grupo indicado, nesse caso cicloalquil, é ligado diretamente por uma ligação covalente simples (C_o) , ou é anexado por uma cadeia carbohidril, por exemplo, uma cadeia alquil, que possui o número especificado de átomos de carbono, nesse caso, de 1 a cerca de 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos carbohidril incluem Ci-C₆ alquil, por exemplo, metil, ou 5but i 1, C₂ - C₆ alquini 1, por exemplo, e hexinil, e C₂ - C₆ alquenil, por exemplo, 1-propenil.

Cicloalquil, como aqui usado, indica um grupo em anel hidrocarboneto saturado, que possui somente átomos de carbono no anel, e que possui o número especificado de átomos de carbono, normalmente de 3 a cerca de 8 átomos de carbono no anel, ou de 3 a cerca de 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil, além de grupos saturados em anel em ponte ou engaiolados, por exemplo, norborano ou adamantano.

Cicloalquenil, como aqui usado, indica um anel hidrocarboneto insaturado, mas não aromático, que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos cicloalquenil contêm de 4 a cerca de 8 átomos de carbono, normalmente de 4 a cerca de 7 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclohexenil e ciclobutenil.

Nos termos (cicloalquil)alquil, (cicloalquil) carbohidril) e (cicloalquil)alcóxi, os termos

18/159 cicloalquil, alquil, carbohidril e alcóxi são como definidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil, carbohidril ou alcóxi, respectivamente. Esses termos incluem exemplos como ciclopropilmetil, ciclohexilmetil, ciclohexilpropenil e ciclopentiletoxi.

Nos termos (cicloalquenil)alquil e (cicloalquenil) carbohidril, os termos cicloalquenil, alquil, e carbohidril são como definidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil ou carbohidril, respectivamente. Esses termos incluem exemplos como ciclobutenilmetil, ciclohexenilmetil e ciclohexilpropenil.

Haloalquil indica grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia tanto linear quanto ramificada que possuem o número especificado de átomos de carbono, substituídos por 1 ou mais átomos de halogênio, geralmente até o número máximo permitido de átomos de halogênio. Exemplos de haloalquil incluem, sem limitação, trifluormetil, difluormetil, 2-fluoretil, e pentafluoretil.

Haloalcóxi indica um grupo haloalquil, como definido acima, anexado através de uma ponte de oxigênio.

Halo ou halogênio, como aqui usado, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Como aqui usado, heteroaril indica um anel heterocíclico estável monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 1 a 10 membros que contém pelo menos 1 anel aromático contendo de 1 a 4 ou, preferivelmente, de 1 a 3 heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono. Quando o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril excede 1, esses

19/159 heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Preferese que o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril não seja maior do que 2. É particularmente preferido que o número total de átomos de S e O no grupo heteroaril não seja maior do que 1. Um átomo de nitrogênio em um grupo heteroaril pode opcionalmente ser quaternizado. Quando indicado, esses grupos heteroaril podem ainda ser substituídos por átomos ou grupos carbono ou diferentes de carbono. Essa substituição pode incluir a fusão a um grupo cíclico saturado de 5 a 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, 0 e S _t para

c]piridil. limitação, pirazinil, tiazolil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoindolil e 5,6,7,8tetrahidroisoquinolina.

Nos termos (heteroaril)alquil e (heteroaril) carbohidril, heteroaril, alquil e carbohidril são como definidos acima, e o ponto de adesão é no grupo alquil ou carbohidril, respectivamente. Esses termos incluem exemplos como piridilmetil, tiofenilmetil e (pirrolil)1-etil.

termo heterocicloalquil indica um grupo cíclico saturado que contém de 1 a cerca de 3 heteroátomos escolhidos de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono. Grupos heterocicloalquil possuem de 3 a cerca de 8 átomos no anel e, mais tipicamente, possuem de 5 a 7 átomos no anel. Exemplos de grupos heterocicloalquil formar, por exemplo, um grupo [1,3Jdioxolo L4,5Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, imidazolil, oxazolil, furanil, tiofenil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, quinolinil, pirazolil, benz[b]tiofenil, isoquinolinil,

20/159 incluem grupos morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil. Um nitrogênio em um grupo heterocicloalquil pode opcionalmente ser quaternizado.

O termo grupo heterocíclico indica um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou aromático que contém de 1 a cerca de 4 heteroátomos escolhidos de N, O e S, com os átomos restantes do anel sendo carbono ou um sistema de anel heterocíclico de 7-10 membros bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático que contém pelo menos 1 heteroátomo no sistema de dois anéis escolhidos de N, O e S, e que contém até cerca de 4 heteroátomos escolhidos independentemente de N, 0 e S em cada anel do sistema de dois anéis. A menos que indicado de forma diferente, o anel heterocíclico pode ser anexado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Quando indicado, os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no átomo de carbono ou em um átomo de nitrogênio, caso o composto resultante seja estável. Um átomo de nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que o número total de heteroátomos nos grupos heterocíclicos não seja maior do que 4, e que o número total de átomos de S e O em um grupo heterocíclico não seja maior do que 2, mais preferivelmente, não seja maior do que 1. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem piridil, indolil, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, imidazolil, oxazolil, furanil, tiofenil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, isoxazolil, quinolinil, pirrolil, pirazolil, benz [b]tiofenil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, isoindolil, diidroisoindolil,

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5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinil, pirimidinil, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, pirrolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil e pirrolidinil.

Exemplos adicionais de grupos heterocíclicos incluem, sem limitação, ftalazinil, oxazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoisoxolil, diidro-benzodioxinil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolopiridinil, imidazopiridinil, isotiazolil, naftiridinil, cinolinil, carbazolil, betacarbolinil, isocromanil, cromanonil, cromanil, tetrahidroisoquinolinil, isoindolinil, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienil, isobenzotienil, benzoxazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioxolil, triazinil, fenoxazinil, fenotiazinil, 5pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, diidrobenzisoxazinil, benzisoxazinil, benzoxazinil, diidrobenzisotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, cumarinil, isocumarinil, cromanil, tetrahidroquinolinil, diidroquinolinil, diidroquinolinonil, diidroisoquinolinonil, diidrocumarinil, diidroisocumarinil, isoindolinonil, benzodioxanil, benzoxazolinonil.

pirrolil

N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil pirazinil

N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil

N-óxido, indolinil

N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil NN-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil

N-óxido, isoxazolil tiazolil Nóxido, indolizinil

N-óxido, indazolil

N-óxido, benzotiazolil N-óxido, benzimidazolil N-óxido, pirrolil Nóxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, tetrazolil

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N-óxido, benzotiopiranil S-óxido e benzotiopiranil S,Sdióxido.

Como aqui usado, o termo agentes ativos representa compostos que possuem utilidade farmacêutica, por exemplo, podem ser usados para tratar um paciente que sofre de uma doença ou condição, ou podem ser usados profilaticamente para prevenir o surgimento de uma doença ou condição em um paciente, ou podem ser usados para aumentar a atividade farmacêutica de outros compostos.

Composições farmacêuticas são composições que compreendem pelo menos um agente ativo, por exemplo, um composto ou sal de fórmula I ou fórmula II, e pelo menos outra substância, por exemplo, um veículo, excipiente ou diluente. Composições farmacêuticas se enquadram nos padrões de boa prática de fabricação do FDA (Food and Drug Administration - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) para fármacos humanos ou não humanos.

Sais dos compostos da presente invenção incluem sais de adição de ácidos e de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais dos presentes compostos podem ser sintetizados a partir de um composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg ou K, ou outros mais), ou por reação de formas da base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Essas reações são realizadas tipicamente em água ou em um

23/159 solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos, tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, são preferidos, quando praticáveis. Sais dos presentes compostos ainda incluem solvatos dos compostos e dos sais dos compostos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados dos compostos revelados nos quais o composto original é modificado criando-se sais atóxicos de ácido ou base deste, e ainda referem-se a solvatos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos e desses sais. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e outros mais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais e os sais de amônio quaternário do composto original formados, por exemplo, a partir de ácidos atóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, sais convencional atóxicos de ácidos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros mais; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico, HOOC- (CH₂)n“COOH, em que n é 0-4, e outros mais. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por

24/159 exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1.418 (1985).

O termo pró-fármacos inclui quaisquer compostos que se tornam compostos de fórmula I quando administrados a um indivíduo mamífero, por exemplo, mediante processamento metabólico do pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem, sem limitação, acetato, formato e benzoato e derivados semelhantes de grupos funcionais (por exemplo, grupos álcool ou amina) nos compostos de fórmula I e de fórmula II.

O termo quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico, por exemplo, uma melhora dos sintomas, por exemplo, uma quantidade eficaz para diminuir os sintomas de uma infecção microbiana, e ou uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas de uma infecção bacteriana, fúngica ou por protozoários. Em certas circunstâncias, um paciente que sofre de uma infecção microbiana pode não apresentar sintomas que demonstrem que está infectado. Dessa forma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é também uma quantidade suficiente para evitar um aumento significativo ou para reduzir significativamente o nível detectável de microorganismo ou anticorpos contra o microorganismo no sangue, no soro, em outros líquidos corporais, ou tecidos do paciente. A invenção também inclui a utilização dos compostos de fórmula I e de fórmula II em terapias profiláticas. No contexto do tratamento profilático ou preventivo, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma

25/159 quantidade suficiente para diminuir significativamente o risco de o animal tratado contrair uma infecção por um microorganismo. Uma redução significativa é qualquer alteração negativa detectável que seja estatisticamente 5 significativa, por exemplo, a significância estatística pode ser medida em testes paramétricôs padronizados de significância estatística, por exemplo, o teste T de Student, em que p < 0,05.

COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS

Para as finalidades deste documento, o seguinte sistema de numeração se aplica à estrutura central de 9Hisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4-diona (quando Αχ = enxofre) ou à estrutura central de 9H-isoxazolo[5,4-b] quinolina-3,4í diona (quando Αχ = oxigênio) . Os números 1 a 9 referem-se j especificamente às posições dentro do sistema de anel tricíclico, enquanto as letras A, B e C referem-se aos ané is de seis (ané is A e B) ou cinco (ane 1 C) membros específicos, como mostrado abaixo.

Além dos compostos de fórmula A de fórmula B descritos também inclui compostos de fórmula 1 e de fórmula II aceitáveis destes, nos quais não é necessário que a posição da estrutura tricíclica seja um átomo de carbono aromático substituído por um metóxi, mas é A₈.

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a.

	Re O	p	Re 0 p'Ra
Re.	All	jn-r2	Re.	O	lS
Rr			R?'

Fórmula I Fórmula II

Dentro da Fórmula I e da Fórmula II, A₈ é um átomo de nitrogênio ou CR₈, e R₈ é hidrogênio, halogênio, hidroxi, amino, ciano, nitro ou -NHNH₂, ou R_s é C_x-C₄ alquil, C_x-C₄ alcóxi, mono- ou di-(Ci-C₄ alquil)amino, mono-, di- ou triCi-C₄ alquilhidrazinil, C₂-C₄ alcanoil, C_x-C₄ alquiléster, Ci-C₂ haloalquil ou Ci-C₂ haloalcóxi; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, CiC₄ alcóxi, C_x-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi e mono- e diCi-C₄ alquilamino. Dessa forma, os compostos de fórmula A e B são compostos preferidos de fórmula I e de fórmula II nos quais A₈ é CR₈ e R₈ é metóxi. Em cada ocasião, fórmula I e/ou fórmula II inclui compostos de fórmula A e de Fórmula B.

As variáveis A_x, A₈, e R_x a R₉ possuem as definições apresentadas a seguir.

Ai é S, 0, SO ou S0₂.

R₂ é hidrogênio, ou R₂ é Ci-C₈ alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-C₆ alquinil, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₄ carbohidril, (C₄_C₇ cicloalquenil) C_o-C₄ carbohidril, (aril)C₀-C₄ carbohidril, ou (C₂-C₆ heterocicloalquil) C₀-C₄ carbohidril, cada um desses sendo substituído por 0 a 5 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, Ci-C₄ alquil, Ci_C₄ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi, mono- e di-Ci_C₄ alquilamino, C₂-C₄ alcanoil, C}_ C₄ alquiltio, =NORi₀, =NR₁₀, -O(C=O)Ri₀, - (C=O)NRi₀Rn,

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O(C=O)NR₁₀R_llz - (C=O)OR₁₀, - (C=O) NR₁₀ORu, -NR₁₀ (C=O) R_llz

NR₁₀ (C=O) ORn, -NR₁₀(C=O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₀ (C=S) NR_uR₁₂ , -SO₃Ri₀, (S=0)ORio, -SO₂Ri3, -S0₂NRioRh β -NRiqSO₂R_x3; em que Rio, Rn e R12 são independentemente hidrogênio, Ci-C₄ alquil ou ari 1 _f e R13 é Ci-C₄ alquil ou aril.

R₃ é hidrogênio, Ci-C₆ alquil, C₂-C₆ alcanoil, mono- ou di-Ci-C₆ alquilcarbamato, ou Ci-C₆ alquilsulfonato; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, Ci-C₄ alcóxi, mono- e di-Ci-C₄ alquilamino, C_x-C₂ haloalquil e C_x-C₂ haloalcóxi,

R₅ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro ou -NHNH₂, ou R₅ é C_x-C₄ alquil, Ci-C₄ alcóxi, mono- ou di- (C_x-C₄ alquil) amino, mono-, di- ou tri-Ci-C₄ alquilhidrazinil, C₂-C₄ alcanoil, Ci-C₄ alquiléster, C_x-C₂ haloalquil ou Ci-C₂ haloalcóxi; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, C_xC₄ alcóxi, C_x-C₂ haloalquil, C_x-C₂ haloalcóxi e mono- e diC_x-C₄ alquilamino.

R₆ é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, C_xC₄ alquil, Ci-C₄ alcóxi, mono- ou di-(C_x-C₄ alquil)amino, S0₃Rio i -S0₂Rio ou -SO₂NRi₀Rii.

R₇ ê um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um desses grupos heterocicloalquil ou heterocicloalquenil é substituído por pelo menos um grupo (ii) e é substituído por 0 ou 1 ou mais de (i) e (iii).

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Ou R₇ é um Ci-C₄ alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil ou 5 grupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um desses grupos heteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil sendo substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes 10 escolhidos independentemente entre (i) , (ii) e (iii).

Ou R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, cuj os grupos heterocicloalquil ou heterocicloalquenil formam parte de um sistema bicíclico com um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 8 membros em orientação fundida ou espiro, e é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos 20 independentemente entre (i) , (ii) e (iii) , em que R₇ não é 5H-furo [2,3-c] pirrol-5-il.

Ou R₇ é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio, que possui 5 a 8 membros no anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos 25 independentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno, desde que, quando R₇ for uma piperazina em ponte com 2,5-metileno, ele seja substituído por pelo menos um grupo (ii) ou (iii).

Em que:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino,

29/159 nitro, Ci-C₂ alquil, hidróxi C1-C2 alquil, amino Ci-C₂ alquil, mono- e di-(Ci-C₂) alquilamino, e -CH₂CH₂F, (ii) é escolhido de oxo, ciano, C₃-C₆ alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-C₆ alquinil, (Ci-C₆ alcóxi) C₀-C₄ alquil, mono- e 5 di-(C₃-C₆ alquil) (C₀-C₄ alquil) amino, di-(C_x-C₄ alquil)amino Ci-C₄ alquil, mono- e di-alquilamino(C₂-C₄ alquil ramificado), (C₃-C₇ cicloalquilamino)Ci-C₄ alquil, Ci-C₂ haloalquil diferente de -CH₂CH₂F, Ci-C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ carbohidril, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ carbohidril-O-, (C₄-C₇ cicloalquenil)C_o-C₄ carbohidril, (aril)C₀-C₆ carbohidril, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C₀-C₄ carbohidril diferente de

Ci-Cg alquiltio, alquil) 0 (C=0) Ri₀, =NR₁₀,

- (Cq-C₄ carbohidril, pirimidin-2-il

- (C_o-C₄ alquil) (heteroaril) C₀-C₆ não substituído, (C=O)R₁₀, alquil) 0 (C=0) NR₁₀Rn,

- (C₀-C₄ alquil) 0 (C=0) NH₂,

- (C₀-C₄ alquil) O (C=0) NR10 (Ci-C₄ alquil), (C₀-C₄ alquil) (C=O)ORiq, - (C₀-C₄ alquil)NR10 (C=O) Rn diferente de -N(CH₂CH₃) (C=O)CF₃, -(C_o-C₄ alquil) NR₁₀ (C=0) ORn diferente de -NH(C=O)O Ci-Cg alquil), - (C₀-C₄ alquil) NR₁₀ (C=0) NRnRi₂, 20 (C₀-C₄ alquil) NR₁₀ (C=O) (C2.-C4 alquil) NRn (C=O) O-R_í2, - (C₀-C₄ alquil)NRio(C=S)NRnRi2, - (C₀-C₄ alquil)NRi₀NRnR₁₂, - (C₀-C₄ alquil)N=NRi₃, - (C₀-C₄ alquil) SO₃R₁₀, - (C₀-C₄ alquil) (S=0)ORio, - (C₀-C₄ alquil)SO₂Ri₃, - (C₀-C₄ alquil) SO₂NRi₀Rii e - (C_o-C₄ alquil) NRi₀SO₂Ri₃; e (iii) é escolhido de -OR_D, -(C=O)R_d, -SO₂R_d, -SO₃R_d,

NRi₀SO₂R_d, em que R_D é Ci-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil) C_o-C₂ alquil, (aril)C₀-C₂ alquil ou (heteroaril) C₀-C₂ alquil; em que cada um de (ii) diferente de oxo e ciano e cada um de (iii) é substituído 3 0 por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre

30/159 halogênio, hidróxi, amino _t ciano, nitro, oxo, -COOH,

CONH₂, C1-C4 alquil, C2-C4 alquenil, C₂-C₄ alquinil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcóxicarbonil, (C3-C7 cicloalquil) C₀-C₄ carbohidril, (C₃-C₇ cicloalquil) C0-C4 alcóxi, (C₃-C₇ 5 cicloalquil)C₀“C₂ alquilamino, (heterocicloalquil)C₀-C₂ alquilamino, mono- e di-(C1-C4 alquil)amino, Ci~C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi, C₂-C₄ alcanoil e fenil.

Ag é N ou CRg.

Rs é hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro ou -NHNH₂.

Ou Rg é C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, mono- ou di - (C1-C4 alquil)amino, mono-, di- ou tri-Ci~C₄ alquilhidrazinil, C₂C4 alcanoil, C1-C4 alquiléster, Ci~C₂ haloalquil ou Ci-C₂ haloalcóxi; cada um desses sendo substituído por 0 a 3 15 substituintes escolhidos independentemente entre hidróxi, amino, halogênio, oxo, C1-C4 alcóxi, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi e mono- e di-Ci-C₄ alquilamino.

R₉ é Ci-C₈ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alquil, ou fenil, cada um desses sendo substituído por 0 a 3 20 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, -COON, -CONH_2/ C1-C4 alquil, C₂ - C₄ alquenil, C₂ - C₄ alquini 1, C_x - C₄ alcóxi, (C₃ - C₇ cicloalquil) C0-C4 alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alcóxi, mono- e di- (C1-C4 alquil) amino, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ 25 haloalcóxi e C₂-C₄ alcanoil.

A invenção ainda fornece compostos e sais de fórmula I e de fórmula II nos quais as variáveis (por exemplo, Ai, R₂, R₃, R₄ etc.) possuem definições diferentes daquelas apresentadas acima. Modalidades nas quais uma ou mais das 30 condições seguintes são atingidas são incluídas na

31/159 por exemplo, compostos e sais de fórmula invenção:

A variável A!

(1) Αχ é S;

III e fórmula IV

Fórmula

III

R»

Fórmula (2) Ai é SO;

V

Αχ fórmulas

IV por exemplo, compostos

Formula é SO₂; por exemplo, compostos

VII r₅

R7 'Ag // l-R₂

A, ^{0 0}

Fórmula VII

Fórmula VIII (4) Ai é O; por exemplo, compostos e sais de fórmulas

IX e X são incluídos.

Re aqui

Rs

HRz a₉

Fórmula IX

A variável R₂ (compostos e sais de fórmula I) ;

(1) R₂ é hidrogênio, ou R₂ é Οχ- C₆ alqui 1 ou (C₃ - C₇ cicloalquil) C_o-C₄ alquil, cada um desses sendo substituído por pelo menos um substituinte escolhido entre hidróxi,

32/159 amino, -COOH, - (C=O)NR₁₀ORn e -CONH₂; e é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH₂, C_T C₄ alquil, C_x-C₄ alcóxi, Ci-C₂ haloalquíl, Ci-C₂ haloalcóxi e mono- e di-Ci-C₄ alquilamino e C₂-C₄ alcanoil.

(2) R₂ é hidrogênio.

Ά variável R₃ (compostos e sais de fórmula II) :

(1) R₃ é hidrogênio, Ci-C₆ alquil ou C₂-C₆ alcanoil, cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, Ci -C₂ alcóxi, mono- e di-Ci - C₂ alquilamino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(2) R₃ é hidrogênio, Ci-C₆ alquil ou C₂-C₆ alcanoil.

(3) R₃ é hidrogênio.

(4) R₃ é Ci-C₂ alquil.

A variável R_s (1) R₅ é hidrogênio, hidróxi, amino, Ci-C₂ alquil, C_xC₂ alcóxi, mono- ou di-(Ci-C₄ alquil) amino ou mono- ou diCi-C₄ alquilhidrazinil.

(2) R₅ é hidrogênio, amino, mono- ou di-(CiC₂)alquilamino ou mono- ou di-Ci-C₂ alquilhidrazinil.

(3)	Rs	é	hidrogênio.
variável	Rs
(D	Rs	é	hidrogênio, halogênio	ou amino.
(2)	Rs	é	flúor ou hidrogênio.
(3)	Rs	é	flúor.
(4)	Rs	é	flúor, e A8 é CRS em que R8 é metóxi.
variável	r7
(1)		r7	ê um grupo	heterocicloalquil

heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um desses

33/159 tendo 4 a 8 membros no anel , incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S, cada um desses grupos heterocicloalquil ou heterocicloalquenil é substituído por pelo menos um grupo (ii) e é substituído por 0 ou 1 ou mais (i) ou (iii); ou

R₇ é um Ci“C₄ alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre 10 N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil ou por um grupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, cada um desses grupos heteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil 15 sendo substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (i), (ii) e (iii); ou

R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, formando parte de um sistema bicíclico com um de 3 a 8 membros carbocíclico ou anel heterocíclico em orientação fundida ou espiro, e é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (i) , (ii) e (iii); ou

R₇ é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio, tendo 5 a 8 membros no anel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno, desde que, quando R₇ for uma piperazina em ponte com 2,5-metileno, ele será substituído

34/159 por pelo menos um grupo (ii).

Dentro dessa definição de R₇:

(i) é	escolhido	entre halogênio, hidróxi, amino,
nitro, Ci-C2	alquil,	mono- e di-(Ci-C2) alquilamino	e
5 CH2CH2F;
(ii) é	escolhido	de ciano, oxo, C3 -C6 alqui1,	c2-c6

alquenil, C₂-C₆ alquinil, (Ci-C₄ alcóxi)C₀-C₄ alquil, mono- e di-(C₃-C₆ alquil) (C_o-C₄ alquil)amino, di-(Ci-C₄ alquil) amino C_x-C₄ alquil, mono- ou di-alquilamino (C₂-C₄ alquil 10 ramificado), (C₃-C₇ cicloalquilamino) Ci-C₄ alquil, Ci-C₂ haloalquil diferente de -CH₂CH₂F, Ci-C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alcóxi, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C_o-C₂ alquil, Ci-C₆ alquiltio, =NRi₀, - (C₀-C₄ alquil) (C=O) Rio; e (iii) é escolhido de -0R_D, -(C=O)Rd, -SO₂R_d, -SO₃R_D/ NR₁₀SO₂R_D, em que R_D é Ci-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C_o-C₂ alquil, (aril)C₀-C₂ alquil ou (heteroaril) C_o-C₂ alquil. Em que cada um de (ii) e (iii) é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos 20 independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH₂, Ci-C₄ alquil, C₂-C₄ alquenil, C₂C₄ alquinil, Ci-C₄ alcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquilamino, (C₃-C₇ cicloalquil) C_oC₄ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₄ alquil) amino, C₃-C₂ haloalquil, 25 Ci-C₂ haloalcóxi, C₂-C₄ alcanoil e fenil.

(2) R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros no anel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos

0 independentemente entre N, O e S, cada um desses sendo

35/159 substituído por pelo menos um grupo (ii) e sendo substituído por 0 ou 1 ou mais de (i) e (iii) .

Dentro dessa definição de R₇:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, nitro, Ci-C₂ alquil, mono- e di- (Ci-C₂) alquilamino e CH₂CH₂F;

(ii) é escolhido de oxo e ciano, C₃-C₆ alquil, C₂-C₆ alquenil, C₂-C₆ alquinil, (Ci-C₄ alcóxi) C_o-C₄ alquil, mono- e di-(C₃-C₆ alquil) (C₀-C₄ alquil) amino, di-(Ci-C₄ alquil) amino

C1-C4 alquil, mono- e di-alquilamino (C₂-C₄ alquil ramificado), (C₃-C₇ cicloalquilamino) Ci-C₄ alquil, Ci-C₂ haloalquil diferente de -CH₂CH₂F, Ci-C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) Co-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alcóxi, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C_o-C₂ alquil, Ci-C₆ alquiltio, =NRi₀ 15 e - (Co-C₄ alquil) (C=0)Rio; e (iii) é escolhido de -OR_D, -(C=O)R_D, -SO₂R_D, -SO₃R_D, -

NRi₀SO₂R_d, em que R_D é Ci-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C₀-C₂ alquil, (aril)C₀-C₂ alquil e (heteroaril) C₀-C₂ alquil. Em que cada um de (ii) 20 diferente de oxo e ciano e cada um de (iii) é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH,

CONH₂, C1-C4 alquil, C₂-C₄ alquenil, C₂-C₄ alquinil, Ci-C₄ alcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquilamino, (C₃ - C₇ cicloalquil) C₀-C₄ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₄ alquil)amino,

C_x-C₂ haloalquil,

Ci-C₂ haloalcóxi,

C₂-C₄ alcanoil e fenil.

(3) R₇ é um heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros ligado no nitrogênio, que tem 0 ou 1 átomo de nitrogênio 30 adicional, cujo heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros <to

36/159 ligado no nitrogênio é substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre (i) e um (ii) .

Dentro dessa modalidade:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi, substituinte amino, Ci-C₂ alquil, hidróxi Ci-C₂ alquil, amino Ci-C₂ (ii) é escolhido de oxo, ciano, alquenil, (Ci-C₄ alcóxi) C_o-C₄ alquil, alquil) (C₀-C₄ alquil)amino, di-(Ci-C₄ alquil, mono- ou dialquilamino (C₂-C₄ alquil e ciano, e

C₃ - C₄ alqui 1, C₂ - C₆ mono- e di- (C₃-C₆ alquil) amino Ci-C₄ alquil ramificado), (C₃-C₇ cicloalquilamino) Ci-C₄ alquil,

Ci-C₂ haloalquil diferente de

-CH₂CH₂F,

Ci-C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil) C_o-C₂ alquil, =NRio e - (C_o-C₄ alquil) (C=O) Ri₀. Em que cada um de (ii) diferente de oxo e ciano é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, oxo, -Ci-C₄ alquil, C₂-C₄ alquenil, Ci-C₄ alcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquilamino, mono- e di-(Ci-C₄ 20 alquil)amino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(4) R₇ é um grupo pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil ou azepanil substituído por pelo menos um grupo (ii) e substituído por 0 ou um ou mais de (i) e (iii) . Nesse caso, (i) e (iii) possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(5) R₇ é um grupo pirrolidinil ou piperazinil substituído por um grupo (ii) e 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, trifluormetil ou trifluormetoxi, em que (ii) é oxo, ciano,

C₂-C₄ alcanoil ou (ii) C₃-C₇ cicloalquil substituído por 0

37/159 ou 1 Ci-C₂ alquil ou amino substituintes, ou (ii) é C₃-C₆ alquil, di-(C1-C4 alquil) amino C1-C4 alquil, monoou dialqui lamino (C₂ - C₄ alquil ramificado) ou (C₃-C₇ cicloalquilamino) C1-C4 alquil, cada um desses sendo substituído por

0, ou substituintes escolhidos independentemente entre amino, hidróxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil)C₀-C₂ alquilamino e (heterocicloalquil)C₀-C₂ alquilamino.

(6) R₇ é um grupo pirrolidinil ou piperazinil substituído por um grupo (ii) e opcionalmente substituído por 1 substituinte de metil ou halogênio, em que (ii) é C₃C₇ cicloalquil que é não substituído ou substituído por um substituinte amino, ou (ii) é C₃-C₆ alquil substituído por amino, hidróxi, C₃ -C₇ cicloalquil cicloalquil)C₀-C₂ alquilamino substituinte, ou ou (C₃-C₇ (ii) é di(C1-C4 alquil) amino C1-C4 alquil, monoou dialquil ou cicloalquilamino) C1-C4 substituído por 0 ou 1 (7) R₇

alquil, cada um desses sendo um grupo

C₃-C₇ cicloalquil.

de fórmula (a) ^RW(b) (e)

R₁₆

Rie (_e).

Rie é 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre cloro, flúor, metil, metóxi, aminometil, aminoetil, trifluormetil trifluormetoxi.

(8) R₇ é um grupo de fórmula (a) (e), em que:

Ris é oxo ou ciano; ou

38/159

Ris é C3-C7 cicloalquil substituído por 0 ou 1 substituinte C_x-C₂ alquil ou amino, ou

Ris é C₃-C₆ alquil, di- (C1-C4 alquil) amino Ci-C₄ alquil, mono- ou di-alquilamino (C₂-C₄ alquil ramificado) ou (C₃-C₇ cicloalquilamino) C!-C₄ alquil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre amino, hidróxi e (C₃-C₇ cicloalquil)C₀-C₂ alquil; ou

Ris é mono- ou di-(C₃-C₆ alquil) (C_o-C₄ alquil)amino, ou

Ri₅ é =NRi₀ ou - (C₀-C₄ alquil) (C=O) Rio ou - (C_o-C₄ alquil) NCH₃ (C=O) OR11, em que cada R_xo e Rn é hidrogênio ou C1-C4 alquil.

(9) R₇ é um grupo de fórmula (a) - (e), em que:

Ris é C₃-C₇ cicloalquil que é não substituído ou substituído por um substituinte amino, ou R_X5 é C₃-C_s alquil, di- (Ci-C₄ alquil)amino Ci-C₄ alquil, mono- ou dialquilamino (C₂-C₄ alquil ramificado) ou (C₃-C₇ cicloalquilamino)Ci-C₄ alquil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos

0 independentemente entre amino, hidróxi e (C₃ - C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil.

Rie é 0 ou 1 substituinte escolhido entre cloro, flúor e metil.

(10) R₇ é um grupo de fórmula (a) - (e), em que:

R15 é ciclopropil substituído por amino, ou Ri₅ é C₃-C₆ alquil substituído por amino ou C₃-C₅ cicloalquilamino, ou Ris é mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino C_x-C₄ alquil.

R_x6 é 0 ou 1 substituinte escolhido entre cloro, flúor e metil.

(11) R₇ é um grupo da fórmula

39/159

40/159 (12) R₇ é um Ci-C₄ alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil ou por um grupo heterocicloalquenil, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, e 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, O e S, cada um desses grupos heteroaril, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil sendo substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (i) , (ii) e (iii). Nesse caso, (i) , (ii) e (iii) possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(13) R₇ é um C1-C4 alquilamino ligado no N substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que possui 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um heterocicloalquil de 5 ou 6 membros que possui 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, O e S, cada um desses heteroaril ou heterocicloalquil sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(14) R₇ é C1-C4 alquilamino substituído por um piridil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, tienil, pirrolidinil, furanil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, ou pirrolidinil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, C1-C2 alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(15) R₇ é Ci-C₂ alquilamino substituído por piridil,

41/159 piperazinil, piperidinil ou morfolinil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, metil e metóxi.

(16) R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S, formando parte de um sistema bicíclico com um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 7 membros em orientação fundida ou espiro, e é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (i) , (ii) e (iii). Nesse caso, (i), (ii) e (iii) possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(17) R₇ é um grupo da fórmula

em que R₁₇ é hidrogênio, cloro, flúor, amino, metila, etila, metóxi, Ci-C₆ alquil substituído por amino ou hidróxi, mono- e di- (C_o-C₄ alquil) amino; =NR₁₀ ou - (C_o-C₄ alquil) (C=O)Ri₀, em que cada R_xo é hidrogênio ou C_x-C₄ alquil.

(18) R₇ é um heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros, que tem 0 ou 1 átomo de nitrogênio adicional, cujo heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros é parte de um sistema de anel bicíclico que possui um C₃-C₆ cicloalquil fundido ou um heterocicloalquil fundido de 4 ou 6 membros contendo 1 átomo de nitrogênio, cujo sistema de anel bicíclico é substituído por 0 a 3

42/159 substituintes escolhidos independentemente entre (i) e (ii) .

Dentro dessa modalidade:

(i) é escolhido entre halogênio, hidróxi e amino, e (ii) é escolhido de C_x-C₄ alquil, C₂-C_e alquenil, (C_x-C₄ alcóxi) C_o-C₄ alquil, mono- e di(C_x-C₄ alquil) amino, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil)C₀-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C₀-C₂ alquil, =NR_X0 e - (C_oC₄ alquil) (C=O) Rio. Cada (ii) é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, oxo, - C_x - C₄ alqui1, C₂ -C₄ alqueni1,

C_x-C₄ alcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, mono- e di(Ci-C₄ alquil) amino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

Em algumas dessas modalidades, o heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros, que é parte de um sistema de anel bicíclico, é um pirrolidinil ou piperidinil e está fundido a um C₃-C₆ cicloalquil, pirrolidinil ou piperidinil; em que o anel bicíclico é substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, metil ou metóxi.

Em algumas dessas modalidades, o sistema de anel bicíclico é um sistema de anel 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil ou um octahidro-lH-pirrolo[3,4-b]piridinil.

(19) R₇ é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio, que possui 5 a 8 membros no anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, 0 e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno, desde que, quando R₇ for uma piperazina em ponte com 2,5-metileno, ele seja substituído por pelo menos um grupo (ii) ou (iii) (outros grupos R₇

43/159 dessa modalidade são opcionalmente substituídos por um ou mais de (i) , (ii) e (iii)). Em que (i) , (ii) e (iii) possuem qualquer uma das definições apresentadas acima.

(20) R₇ é um piperidinil em ponte ou um piperazinil em

ponte, cada	um desses sendo	substituído	por 0	a	3
substituintes	escolhidos independentemente	entre	(i)	e
(ii) .
Dentro	dessa modalidade	(i) é escolhido	entre

halogênio, hidróxi e amino; e (ii) é escolhido de oxo, ciano, Ci-C₄ alquil, C₂-C₆ alquenil, (Ci-C₄ alcóxi) C₀-C₄ alquil, mono- e di-(Ci-C₄ alquil)amino, Ci-C₂ haloalquil, C_x-C₂ haloalcóxi, (C3-C7 cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₂-C₆ heterocicloalquil)C₀-C₂ alquil, =NRi₀ e - (C₀-C₄ alquil) (C-O)Rio. Cada (ii) diferente de oxo e ciano é substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, oxo, Ci~C₄ alquil, C₂-C₄ alquenil, Ci-C₄ alcóxi, (C3-C7 cicloalquil)C₀-C₂ cicloalquil, mono- e di-(Ci-C₄ alquil)amino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(21) R₇ é um piperidinil em ponte ou um piperazinil em ponte, cada um desses sendo substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, ciano, C_x-C₂ alquil e Ci-C₂ alcóxi.

(22) R₈ é metóxi; e

R₇ é um grupo heterocicloalquil ligado no nitrogênio, que tem 4 a 8 membros do anel, incluindo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S cujo heterocicloalquil, cujo R₇ é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1

44/159 substituinte escolhido entre (b), em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, nitro, Ci-C₄ alquil, C!-C4 alcóxi, Ci-C₂ haloalquil, Ci-C₂ haloalcóxi, (b) é oxo, amino, ciano, hidróxi Ci-C₄ alquil, amino

Ci - C₄ alqui 1, Ci - C₆ alquiltio, C₂-C₆ alcanoil, (mono- ou diC1-C4 alquil) amino

C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquilamino)C_o-C₄ alquil, (C3-C7 cicloalquil) (C!-C₄ alquil)amino

C₀-C₄ alquil, (heterocicloalquil)C_o-C₄ de oxo e ciano é substituído por 0

Cada (b) diferente

a 2 substituintes	escolhidos independentemente entre
halogênio, hidróxi,	amino, ciano, nitro, oxo, -COOH,
CONH2, C1-C4 alquil,	C2 - C4 alqueni 1, C2 - C4 alquini 1, Cx - C4

alcóxi, mono- e di-(C1-C4 alquil)amino, Ci-C₂ haloalquil e

Cx-C₂ haloalcóxi.

(23) R₈ é metóxi; e

R₇ é um heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros ligado no nitrogênio, que tem 0 ou 1 átomo N, S, ou O adicional, cuj o heterocicloalquil de 4, 5 ou 6 membros ligado no nitrogênio é substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1 substituinte (b) , em que (a) e (b) possuem as definições apresentadas acima.

(24) R₈ é metóxi; e

R₇ é um grupo pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil ou azepanil substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre ou mais de (a) e 0 ou 1 substituinte (b) , em que (a) e (b) possuem as definições apresentadas acima.

(25) R₈ é metóxi; e

45/159

R₇ é um grupo piperazinil ou tiomorfolinil, cada um desses sendo substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre ou mais de (a) e 0 ou 1 substituinte (b) ; em que:

(a) é escolhido entre halogênio, hidróxi, amino, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi, e (b) é oxo, amino, ciano, hidróxi C3.-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, C2-C4 alcanoil (mono- e di-C].-C4 alquil) amino C₀-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C0-C4 alquil substituído por amino, (C₃ - C₇ cicloalqui lamino) C_o- C₄ alqui 1 ou (C₃ - C₇ cicloalquil) (C_x-C4 alquil) amino C₀-C₄ alquil.

(26) R₈ é metóxi; e

R₇ é um grupo pirrolidinil que é substituído por 0 a 2 substituintes escolhidos independentemente entre ou mais de (a) e 0 ou 1 substituinte (b) , em que (a) e (b) podem possuir qualquer uma das definições apresentadas acima para essas variáveis.

(27) R₈ é metóxi; e

R₇ é um grupo pirrolidinil substituído por um grupo (b) e opcionalmente substituído por 1 substituinte de metil ou halogênio, em que (b) é oxo, amino, ciano, hidróxi Ci~C₄ alquil, amino C1-C4 alquil, C₂-C₄ alcanoil (mono- e di-Ci-C₄ alquil) amino C_o-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil)C₀-C₂ alquil substituído por amino, (C₃-C₇ cicloalquilamino)C_o-C₄ alquil ou (C₃-C₇ cicloalquil) (C1-C4 alquil) amino C_o-C₄ alquil.

(28) R₈ é metóxi e

R10 _t

46/159

-Xo, em que R_xs é (b) ; e R_X6 é 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos entre amino, hidróxi, cloro, flúor, metila, metóxi, trifluormetil e trifluormetoxi; (b) pode possuir qualquer uma das definições apresentadas acima para essa variável.

(29) Certos compostos que obedecem às exigências de (28) acima, R₁₅ é oxo, amino, ciano, hidróxi C_x-C₄ alquil, amino Ci-C₄ alquil, C₂-C₄ alcanoil, (mono- e di-C_x-C₄ alquilamino) C₀-C₄ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquil substituído por amino, (C₃-C₇ cicloalquilamino)C_o-C₄ alquil, ou (C₃-C₇ cicloalquil) (Ci-C₄ alquil) amino C₀-C₄ alquil. Em alguns desses compostos, Ri₅ é oxo, ciano, hidróxi C_x-C₄ alquil, amino Ci-C₄ alquil, acetil, (mono- e di-C_x-C₂ alquilamino) C_x-C₄ alquil, ciclopropil substituído por amino ou (C₃-C₇ cicloalquilamino)C_o-C₄ alquil; e R_X6 é 0 ou 1 substituinte escolhido entre hidróxi, amino, cloro e metil.

(30) R₇ é um grupo da fórmula

ou

47/159 (31) R₈ é metóxi; e

R₇ é um Ci-C₄ alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil que tem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, O e S;

Cada um dos R₇ é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1 substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b) podem possuir qualquer uma das definições apresentadas acima para essas variáveis.

(32) Rs é metóxi; e

R₇ é um C1-C4 alquilamino ligado no nitrogênio substituído por um grupo heteroaril de 5 ou 6 membros que tem 1 ou 2 heteroátomos escolhidos independentemente entre N, O e S, ou substituído por um grupo heterocicloalquil que tem 4 a 8 membros do anel, que incluem 1 ou 2 heteroátomos do anel escolhidos independentemente entre N, O e S; cada um desses heteroaril ou heterocicloalquil sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(33) R₈ é metóxi, e R₇ é C1-C4 alquilamino substituído por um piridil, pirimidinil, piperazinil, piperidinil ou morfolinil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci~C₂ haloalcóxi.

(34) R_s é metóxi; e

48/159

R₇ é um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil ligado no nitrogênio, cada um deles tendo 4 a 8 membros do anel, que incluem 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S, formando parte de um sistema bicí clico com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 8 membros em orientação fundida ou espiro.

Cada um dos R₇ é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1 substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b) possuem qualquer uma das definições apresentadas acima para essas variáveis.

(35) R₈ é metóxi, e R₇ é um grupo piperidinil, piperazinil ou pirrolidinil que é parte de um sistema bicíclico que tem um grupo C₃-C₄ cicloalquil, dioxolanil ou azetidinil anexado a espiro, cujo sistema bicíclico é substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidrõxi, amino, oxo, ciano, Ci-C₂ alquil, Ci~C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(36) Rg é metóxi, e R₇ é um heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros, que tem 0 ou 1 átomo de nitrogênio adicional, cujo heterocicloalquil ligado no nitrogênio de 5 ou 6 membros é parte de um sistema de anel bicíclico que possui um C₃-C₆ cicloalquil fundido ou um heterocicloalquil fundido de 4 ou 6 membros contendo 1 átomo de nitrogênio, cujo sistema de anel bicíclico é substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, oxo, ciano, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂

49/159 haloalcóxi.

(37) R₇ é um sistema de anel de octahidropirrolo [3,4b] piridin-6-il que é substituído por 0, 1 ou 2 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, metil ou metóxi.

(38) R₈ é metóxi, e R₇ é um grupo heterocicloalquil de 6 membros ligado no nitrogênio, com 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais no anel escolhidos independentemente entre N, O e S, e em ponte com uma ponte de metileno ou etileno. Cada um dos R₇ é substituído por 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre (a) e 0 ou 1 substituinte escolhido entre (b) , em que (a) e (b) podem possuir qualquer uma das definições apresentadas acima para essas variáveis.

A variável A_s

(D	Ae é	nitrogênio.
(2)	A8 é	cr8.
(3)	A8	é CR8 <	e R8 é hidrogênio, halogênio,	Ci-C2
alquil,	Ci-C2	alcóxi,	Ci-C2 haloalquil ou Ci-C2 haloalcóxi.
(4)	a8	é CR8 i	ξ R8 é hidrogênio, halogênio,	Ci-C2
alquil,	Ci-C2	alcóxi,	trifluormetil ou trifluormetóxi.
(5)	a8	é CR8 e	R8 é hidrogênio, halogênio ou	C!-C2
alcóxi.
(6)	A8 é	CR8 e R8	é hidrogênio ou metóxi.
(7)	A8 é	CR8 e R8	é metóxi.
(8)	R6 é	flúor e	R8 é metóxi.

A variável R$ (1) R₉ é Ci-C₈ alquil, Ci-C₄ alcóxi, mono- ou di-(Ci-C₄ alquil) amino, C₂-C₄ alcanoil, C_x-C₂ haloalquil, Ci~C₂ haloalcóxi, (C₃-C₇ cicloalquil)C₀-C₄ alquil ou fenil, cada

50/159 um desses sendo subs t i tuí do por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, mono- e di- (CxC₂) alquilamino, Ci-C₂ haloalquil e C_x-C₂ haloalcóxi.

(2) Rg é Ci-C₄ alquil, ciclopropil ou fenil, cada um desses sendo substituído por 0 a 3 substituintes escolhidos independentemente entre halogênio, hidróxi, amino, Ci - C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₂) alquilamino, Ci-C₂ haloalquil e Ci-C₂ haloalcóxi.

(3) Rg é C1-C4 alquil ou ciclopropil, ou (4) Rg é fenil substituído por 2 substituintes escolhidos entre halogênio, hidróxi, amino, Ci-C₂ alquil, Ci-C₂ alcóxi, mono- e di-(Ci-C₂) alquilamino, C!-C₂ haloalquil e C1-C2 haloalcóxi.

(4) Rg é etil, t-butil, ciclopropil ou 2,4difluorfenil.

(5) Rg é ciclopropil.

Qualquer uma das condições acima pode ser combinada, desde que a combinação resulte em compostos estáveis de fórmula I (ou um tautômero ou subfórmula destes). Por

exemplo, a	invenção inclui compostos	de fórmula III (uma
subfórmula	da fórmula I) ,	em que a	condição (3)	para a
variável Rs	é obedecida, a	condição (	2) para a variável R6
é obedecida	, a condição (8)	para a variável R7 é obedecida,
a condição	(7) para a variável A8 é obedecida e a	condição
(4) para a	variável Rg é	obedecida,	ou seja, a	invenção
inclui compostos de fórmula	III:
	Re	u P
	R7 fiÍQ	k s

Fórmula III

51/159 e sais farmaceuticamente aceitáveis destes nos quais as variáveis R_s a Rg possuem as definições a seguir:

R₅ é hidrogênio (3).

R₆ é flúor ou hidrogênio (2).

R₇ é um grupo de fórmula (a) - (e) :

ou em que:

Ris é oxo ou ciano; ou

Ris é C3-C7 cicloalquil substituído por ou 1 substituinte Ci-C₂ alquil ou amino, ou

Ris é C₃-C₆ alquil ou mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino C1-C4 alquil, cada um desses sendo substituído por 0, 1 ou substituintes escolhidos independentemente entre amino, hidróxi, (C₃-C₇ cicloalquil) C_o-C₂ alquil, (C₃-C₇ cicloalquil) C₀-C₂ alquilamino e (heterocicloalquil) C₀-C₂ alquilamino; ou

Ris é mono- ou di- (C₃-C₆ alquil) (C_o-C₄ alquil) amino, ou

Ris e — NR10 ou ~ (Co-C4 alquil) (C—O) Rio ou - (Co~C-4 alquil) NCH₃ (C=0) OR11, em que cada R₁₀ e Rn é hidrogênio ou C1-C4 alquil.

Rie é 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos independentemente entre cloro, flúor, metil, metóxi, aminometil, aminoetil, trifluormetil e trifluormetoxi (8).

Αθ é CR₈ e R₈ é metóxi (7); e

R_g é etil, t-butil, ciclopropil ou 2,4-difluorfenil (4) .

Certos compostos de fórmula I e de fórmula II possuem potente atividade antibacteriana, antifúngica e/ou

52/159 antiprotozoários. Compostos específicos da invenção exibem Concentrações Inibidoras Mínimas (MIC) de 64 pg/ml ou menos contra Staphyloccocus aureus e/ou Escherichia coli em um ensaio-padrão para a determinação da MIC de um composto contra essas bactérias, por exemplo, o ensaio apresentado no Exemplo 9 abaixo. Compostos preferidos das Fórmulas I e II exibem valores de MIC de 10 pg/ml ou menos contra Staphyloccocus aureus e/ou Escherichia coli. Compostos mais preferidos das Fórmulas I e II exibem valores de MIC de 4 pg/ml ou menos ou, ainda mais preferivelmente, 1 pg/ml ou menos, contra Staphyloccocus aureus e/ou Escherichia coli.

Certos compostos de fórmula I e de Fórmula II são agentes antimicrobianos seletivos que possuem a habilidade para matar ou inibir o crescimento ou a reprodução de organismos microbianos, ao mesmo tempo em que possuem pouco

ou nenhum	efeito	sobre	as células	de	peixes,	anfíbios,
répteis,	pássaros	ou	mamíferos.	A	seletividade dos
compostos	de fórmula I	e de fórmula	II	pode ser	avaliada
determinando-se a	cc50	(a concentração	na qual	50% das

células são mortas) para células cultivadas de um animal superior, por exemplo, um peixe, répteis, anfíbios, pássaros ou mamíferos. Certos compostos da invenção exibem uma CC₅₀ acima de 100 micromolares para células mamíferas. Certos compostos da invenção exibem uma CC50 acima de 100 micromolares para hepatócitos humanos cultivados, e também exibem valores de MIC de 64 pg/ml ou menos, preferivelmente 10 pg/ml ou menos ou, mais preferivelmente, 4 pg/ml ou menos ou, ainda mais preferivelmente, 1 pg/ml ou menos contra Staphyloccocus aureus e/ou Escherichia coli.

Sem se fixar a uma teoria em particular, acredita-se

53/159 que as propriedades antimicrobianas de compostos de fórmula I e de fórmula II são consequência da habilidade desses compostos para inibir a atividade de DNA girases microbianas, embora tenham pouco ou nenhum efeito sobre a enzima análoga, topoisomerase II, presente em organismos superiores. Certos compostos preferidos da invenção são 100 vezes ou mais seletivos para DNA girases bacterianas do que para topoisomerase II mamífera, particularmente humana. COMPOSTOS COM AMPLITUDE TERAPÊUTICA AUMENTADA

Foi descoberto inesperadamente que a substituição de compostos de Fórmula I e de Fórmula II por um substituinte metóxi na posição Rg aumenta a atividade antimicrobiana do composto contra bactérias Staphylococcus aureus resistentes à meticilina enquanto, ao mesmo tempo, diminui a toxicidade celular do composto. O aumento simultâneo da atividade do composto e a diminuição da toxicidade do composto fornecem uma amplitude terapêutica maior para compostos de fórmula I e de fórmula II nos quais R₈ é metóxi; ou seja, há um aumento da faixa de doses de tais compostos que produz efeitos benéficos sem efeitos colaterais danosos. A atividade antimicrobiana é determinada com o uso de um ensaio-padrão para a determinação da MIC de um composto contra a cepa resistente à meticilina de bactérias Staphylococcus aureus como, por exemplo, o ensaio apresentado no Exemplo 9 abaixo. A amplitude terapêutica é determinada com a utilização de um ensaio-padrão de citotoxicidade como, por exemplo, o ensaio do azul de Alamar apresentado no Exemplo 10.

A Tabela I fornece uma comparação da atividade antimicrobiana e da toxicidade celular de diversos compostos aqui descritos, sem e com um substituinte metóxi na posição R₈.

54/159

TABELA I

55/159

Aumento (em numero de vezes) com R8 = metóxi	U tf g u *	co r-1 H	> 00 Lí!	106,7	00
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56/159

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57/159

PREPARAÇÕES ANTIMICROBIANAS E FARMACÊUTICAS

A invenção fornece composições antimicrobianas, incluindo composições antibacterianas, que compreendem um composto ou sal deste de fórmula I ou fórmula II, junto com um veículo, diluente ou excipiente.

Em certas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto ou sal deste de fórmula I ou fórmula II, junto com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada como qualquer forma farmaceuticamente útil, por exemplo, como um aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um xarope, um emplastro transdérmico ou uma solução oftálmica.

Compostos e sais de fórmula I e de fórmula II podem ser administrados como a substância química pura, mas são administrados preferivelmente como uma composição ou formulação farmacêutica. Conseqüentemente, a invenção fornece formulações farmacêuticas que compreendem um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de fórmula I ou fórmula II, junto com um ou mais veículos, excipientes, adjuvantes, diluentes ou outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos de fórmula geral I e de fórmula geral II podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray, por via sublingual, transdérmica, através de administração bucal, retal, como uma solução oftálmica ou por outros meios, em formulações de unidade de dosagem que contêm transportadores, excipientes, adjuvantes e veículos convencionais atóxicos farmaceuticamente aceitáveis.

58/159

Além do composto em questão, as composições da invenção podem conter um veículo farmaceuticamente aceitável, um ou mais diluentes de enchimento sólidos ou líquidos compatíveis ou substâncias de encapsulação, que são adequados para administração a um animal. Os veículos devem ser de pureza suficientemente alta e de toxicidade suficientemente baixa para torná-los adequados para administração ao animal tratado. O veículo pode ser inerte, ou pode possuir benefícios farmacêuticos intrínsecos. A quantidade de veículo empregada em conjunto com o composto é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis exemplares ou componentes destes são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, por exemplo, carboximetil celulose sódica, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva e óleo de milho; polióis, tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, por exemplo, os TWEENS;

agentes umidificantes, por exemplo, lauril sulfato de sódio;

agentes corantes;

agentes flavorizantes;

agentes de formação de comprimidos, estabilizantes;

antioxidantes; conservantes; água sem pirogênio; solução salina isotônica; e soluções-tampão de fosfato.

59/159

Em particular, veículos farmaceuticamente aceitáveis para administração sistêmica incluem açúcares, amidos, celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido algínico, soluções-tampão de fosfato, emulsificantes, solução salina isotônica e água sem pirogênio. Veículos preferidos para administração parenteral incluem propileno glicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol e óleo de gergelim.

Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, e não interferem substancialmente com a atividade do composto da presente invenção.

Concentrações eficazes de um ou mais dos compostos da invenção, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou outros derivados destes, são misturadas com um transportador, excipiente, adj uvante ou veículo farmacêutico aceitável. Quando os compostos exibirem solubilidade insuficiente, poderão ser utilizados métodos para a solubilização dos compostos. Esses métodos são conhecidos por aqueles habilitados na técnica, e incluem, sem limitação, o uso de co-solventes, por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), o uso de tensoativos, por exemplo, Tween, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Derivados dos compostos, tais como sais dos compostos ou pró-fármacos dos compostos, também podem ser utilizados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.

Com a mistura ou adição do(s) composto(s) de fórmula I e/ou de fórmula II, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou outros mais. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o

60/159 modo de administração desejado e a solubilidade do composto no transportador ou veículo escolhido. A concentração eficaz é suficiente para atenuar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinada empiricamente.

As composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula I e/ou de fórmula II gerais podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, tabletes, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos passíveis de dispersão, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições que se destinam ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e essas composições podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis.

As formulações orais contêm entre 0,1 e 99% de um composto da invenção, e normalmente pelo menos cerca de 5% (% do peso) de um composto da presente invenção. Algumas modalidades contêm de cerca de 25% a cerca de 50%, ou de 5% a 75% de um composto da invenção.

Formulações líquidas

Os compostos da invenção podem ser incorporados em preparações orais líquidas, tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, as formulações que contêm esses compostos podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do

61/159 uso. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose, glicose/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel 5 de estearato de alumínio e gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia), veículos não aquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo, óleo de amêndoas, óleo de coco fracionado, silil ésteres, 1.0 propileno glicol e álcool etílico) e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxibenzoato e ácido sórbico).

As composições administradas oralmente também incluem soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, 15 elixires, tinturas, xaropes, e outros mais. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Formulações orais podem conter conservantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina, agentes 20 que mascaram o paladar, e agentes corantes.

Componentes típicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Xaropes e elixires podem ser formulados 25 com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um sedativo.

Suspensões

Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metilcelulose, carboximetil celulose sódica, AVICEL

62/159

RC-5 91, tragacanto e alginato de sódio,- agentes umidificantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, por exemplo, substituto de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, substituto de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou npropil p-hidroxibenzoato.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente

63/159 espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para a geração de preparações orais palatáveis. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.

Emulsões

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral de, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, molho de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.

Pôs dispersíveis

Pós e grânulos dispersíveis para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados anteriormente.

Comprimidos e Cápsulas

Comprimidos tipicamente compreendem adjuvantes

64/159 convencionais farmaceuticamente compatíveis como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes, tais como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes, tais como dióxido de silício, podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura do pó. Agentes corantes, tais como os corantes FD&C, podem ser adicionados para melhorar a aparência. Agentes adoçantes e flavorizantes, tais como aspartame, sacarina, flavorizantes de mentol, menta e de frutas, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. Cápsulas (incluindo formulações de liberação controlada e de liberação sustentada) tipicamente compreendem um ou mais diluentes sólidos citados acima. A seleção de componentes do veículo depende freqüentemente de considerações secundárias, como sabor, custo e estabilidade à estocagem.

Tais composições também podem ser revestidas por métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes do pH ou do tempo, de tal forma que o composto em questão é liberado no trato gastrintestinal nas proximidades da aplicação tópica desej ada, ou em vários momentos para prolongar a ação desejada. Essas formas de dosagem tipicamente incluem, sem limitação, um ou mais de ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, etil celulose, revestimentos Eudragit, ceras e goma-laca.

Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o

65/159 ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

Composições farmacêuticas podem estar aquosa ou oleaginosa estéril na forma de uma injetável. Essa pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma

1,3-butanodiol.

Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos convenc ionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos.

Além disso, ácidos graxos, por exemplo, ácido oléico, são de injetáveis.

Os compostos de fórmula I e de fórmula

II podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. A intravenosas, parenteral inclui inj eções subcutâneas, intratecal ou do veículo e da concentração usados, pode tanto estar suspenso quanto

66/159 dissolvido no veículo. Vantajosamente, adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento, podem ser dissolvidos no veículo. Em composições para administração parenteral, o veículo compreende pelo menos cerca de 90% por peso da composição total.

Supositórios

Os compostos de fórmula I e de fórmula II também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido nas temperaturas habituais, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterão no reto, liberando o fármaco. Esses materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Formulações tópicas

Os compostos da invenção podem ser formulados para aplicação local ou tópica, por exemplo, para aplicação tópica na pele e nas membranas mucosas, por exemplo, no olho, na forma de géis, cremes e loções, e para aplicação no olho ou para aplicação intracisterna ou intramedular. As composições tópicas da presente invenção podem estar em qualquer forma, incluindo, por exemplo, soluções, cremes, pomadas, géis, loções, leites, sabonetes, hidratantes, sprays, emplastros cutâneos, e outros mais.

Essas soluções podem ser formuladas como soluções isotônicas 0,01%-10%, com pH de cerca de 5-7, com sais apropriados. Os compostos da invenção também podem ser formulados para administração transdérmica como um emplastro transdérmico.

67/159

As composições tópicas que contêm o composto ativo podem ser misturadas com vários materiais transportadores bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, água, alcoóis, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propileno glicol, PPG-2 propionato de miristila, e outros mais.

Outros materiais adequados para uso em veículos tópicos incluem, por exemplo, emolientes, solventes, umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um desses tipos de materiais, os quais podem ser usados isoladamente ou como misturas de um ou mais materiais, são os seguintes:

Emolientes,	tais como álcool estearílico, gliceril
monoricinoleato,	gliceril monoestearato, propano-1,2-diol,
butano-1,3-diol,	óleo de marta, álcool cetílico,
isoestearato de	isopropila, ácido esteárico, palmitato de

isobutila, estearato de isocetila, álcool oleílico, laurato de isopropila, laurato de hexila, oleato de decila, octadecan-2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetila, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, estearato de butila, polietileno glicol, trietileno glicol, lanolina, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de aráquis, óleo de rícino, alcoóis acetilados de lanolina, petróleo, óleo mineral, miristato de butila, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropila, lactato de laurila, lactato miristila, oleato de decila e miristato de miristila; propelentes, tais como propano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido de carbono e óxido nitroso; solventes, tais como álcool etílico, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino,

68/159 éter monoetílico de etileno glicol, éter monobutílico de dietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, tetrahidrofurano; umectantes, tais como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5carboxilato de sódio, colágeno solúvel, ftalato de dibutila e gelatina; e pós, tais como giz, talco, argilas clarificantes, caulim, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas de tetra alquil amônio, esmectitas de trialquil aril amônio, silicato de magnésio alumínio modificado quimicamente, argila de montmorilonita modificada quimicamente, silicato de alumínio hidratado, sílica fumegada, polímero de carboxivinil, carboximetil celulose sódica e monoestearato de etileno glicol.

Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na forma de sistemas de liberação de lipossomos, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomos podem ser formados a partir de diversos fosfolipídeos, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Outras formulações

Outras composições úteis para a obtenção de liberação sistêmica dos compostos em questão incluem formas de dosagem sublinguais, bucais e nasais. Essas composições tipicamente compreendem um ou mais de substâncias de solúveis de enchimento, tais como sacarose, sorbitol e manitol, e ligantes, como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Glidantes, lubrificantes, adoçantes, corantes,

69/159 antioxidantes e agentes flavorizantes apresentados anteriormente também podem ser incluídos.

As composições para inalação tipicamente podem ser fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada como um pó seco ou na forma de um aerossol com a utilização de um propelente convencional (por exemplo, diclorodifluormetano ou triclorofluormetano). Componentes adicionais

As composições da presente invenção também podem compreender opcionalmente um intensificador da atividade. O intensificador da atividade pode ser escolhido dentre uma ampla gama de moléculas que funcionam de diferentes formas para intensificar os efeitos antimicrobianos dos compostos da presente invenção. Classes específicas de intensificadores da atividade incluem intensificadores da penetração cutânea e intensificadores da absorção.

As composições farmacêuticas da invenção também podem conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos dentre uma ampla variedade de moléculas, que podem funcionar de diferentes formas para intensificar os efeitos antimicrobianos ou terapêuticos de um composto da presente invenção. Esses outros agentes ativos opcionais, quando presentes, são tipicamente empregados nas composições da invenção em um nível que varia de cerca de 0,01% a cerca de 15%. Algumas modalidades contêm de cerca de 0,1% a cerca de 10% por peso de uma composição. Outras modalidades contêm de cerca de 0,5% a cerca de 5% por peso de uma composição. Formulações embaladas

A invenção inclui formulações farmacêuticas embaladas. Essas formulações embaladas incluem uma composição

70/159 farmacêutica que contém um ou mais compostos ou sais de fórmula I ou fórmula II em um recipiente, e instruções para a utilização da composição para tratar um animal (tipicamente um paciente humano) que sofre de uma infecção por microorganismos, ou para prevenir uma infecção por microorganismos em um animal.

As instruções podem ser instruções para a utilização das composições para tratar uma infecção bacteriana, por micoplasmas ou por protozoários. Por exemplo, as instruções podem ser instruções para a utilização da composição para tratar uma infecção urinária ou do trato genital, por exemplo, pielonefrite, infecções cervicais gonocócicas, cistite, infecções uretrais por clamídia, infecções cervicais por clamídia, infecções uretrais gonocócicas e prostatite, a infecção respiratória, por exemplo, infecções do trato respiratório inferior, sinusite aguda, exacerbaçoes agudas de bronquite crônica, pneumonia na comunidade e pneumonia hospitalar, cutâneas, tais como cutânea, impetigo, furúnculos, s índrome da pele escaldada e celulites, e outras infecções, tais como diarréia infecciosa, febre tifóide, infecções intra-abdominais, ginecológicas, incluindo síndrome de choque instruções podem ser instruções para utilização da composição para tratar um paciente que sofre de uma infecção bacteriana, por exemplo, uma infecção por S.

aureus.

Em todas as modalidades apresentadas anteriormente, os

71/159 compostos da invenção podem ser administrados isoladamente ou como misturas, e as composições podem ainda incluir fãrmacos ou excipientes adicionais, como for adequado para a indicação.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

A invenção inclui métodos de prevenção e tratamento de infecções por microorganismos, particularmente infecções bacterianas e por protozoários, por administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de fórmula I e de fórmula II a um animal em risco de adquirir uma infecção por microorganismos, ou que sofre de uma infecção por microorganismos. 0 animal pode ser um peixe, anfíbio, réptil ou pássaro, mas é preferivelmente um mamífero. Métodos de tratamento e de prevenção de infecções por microorganismos em animais de criação, animais de estimação e pacientes humanos são particularmente preferidos.

Os compostos aqui revelados são úteis para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas em animais. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar diversas condições não atribuídas a infecções bacterianas. Essas incluem doenças e distúrbios causados por infecções fúngicas, infecções por micoplasmas, infecções por protozoários ou outras condições que envolvem organismos infecciosos.

Em algumas circunstâncias, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de fórmula II pode ser uma quantidade suficiente para reduzir os sintomas da infecção por microorganismos. Alternativamente, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I pode ser uma quantidade suficiente para reduzir significativamente a quantidade

72/159 detectável de microorganismo ou anticorpos contra ele nos tecidos ou nos fluidos corporais do paciente.

Métodos de tratamento também incluem a inibição da replicação do microorganismo in vivo, em um animal em risco para uma infecção por microorganismos, ou que sofre de uma infecção como essa, pela administração de uma concentração suficiente de um composto de fórmula I ou de fórmula II para inibir a sobrevida bacteriana in vitro. O termo concentração suficiente de um composto administrado ao paciente significa a concentração do composto disponível no sistema do animal para evitar ou combater a infecção. Essa concentração pode ser verificada experimentalmente, por exemplo, testando- se a concentração sangüínea do composto ou, teoricamente, calculando-se a biodisponibilidade. A quantidade de um composto suficiente para inibir a sobrevida bacteriana in vitro pode ser determinada através de um ensaio convencional da sobrevida bacteriana, por exemplo, o Ensaio da Concentração Inibidora Mínima (MIC) revelado no Exemplo 9, a seguir.

A invenção também inclui a utilização dos compostos de fórmula I e fórmula I em terapias profilãticas. No contexto de tratamento profilático ou preventivo, uma quantidade eficaz de um composto da invenção é uma quantidade suficiente para diminuir significativamente o risco do animal tratado de contrair uma infecção por microorganismos.

Os compostos da invenção são particularmente úteis para o tratamento e prevenção de distúrbios infecciosos. Esses incluem, por exemplo: infecções oculares como, por exemplo, conjuntivite; infecções genitais e do trato

73/159 urinário, tais como infecções complicadas do trato urinário, infecções agudas genitais e do trato urinário, por exemplo, pielonefrite, infecções cervicais gonocócicas, cistite, infecções uretrais por clamídia, infecções 5 cervicais por clamídia, infecções uretrais gonocócicas, e prostatite, infecções respiratórias, tais como infecções do trato respiratório inferior, sinusite aguda, exacerbações agudas de bronquite crônica, pneumonia adquirida na comunidade e pneumonia hospitalar, infecções cutâneas, tais 10 como infecções da estrutura cutânea, impetigo, foliculite, furúnculos, síndrome da pele escaldada e celulites, e outras infecções, tais como infecções ósseas, infecções articulares, diarréia infecciosa, febre tifóide, infecções intra-abdominais, infecções ginecológicas, incluindo síndrome de choque séptico, infecções pélvicas e infecções pós-cirúrgicas.

Os compostos revelados são úteis para o tratamento de infecções causadas pelos seguintes microorganismos:

Microorganismos aeróbicos gram-positivos: incluindo, 20 sem limitação, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.

Staphylococcus aureus (incluindo S. aureus resistente à meticilina), Staphylococcus epidermidis, saprophyticus, Streptococcus pneumoniae.

pyogenes, Staphylococcus haemolyticus e hominis.

Staphyl ococcus

Streptococcus

Staphylococcus

Microorganismos aeróbicos gram-negativos: incluindo, sem limitação, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, 30 Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella

74/159 morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei_f Acinetobacter Iwoff, Aeromonas hidrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxitoca, Legionella pneumophila, Pastaurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica e H. Pylorii.

Microorganismos não bacterianos: Mycoplasma, Legionella e.Chlamydia.

Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições indicadas acima (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia) . A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Formas de dosagem unitária conterão geralmente entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo.

A freqüência da dosagem também pode variar, dependendo do composto usado e da doença específica tratada. No entanto, para o tratamento da maioria dos distúrbios infecciosos, prefere-se um regime de dosagem de 4 vezes ao dia ou menos, e um regime de dosagem de 1 ou 2 vezes ao dia é particularmente preferido.

Deve-se entender, no entanto, que o nível de dose específico para um paciente em particular dependerá de

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diversos fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento da administração, via de administração e taxa de excreção, combinação de fármacos e da gravidade da doença específica tratada.

ADMINISTRAÇÃO DE COMBINAÇÃO

Os compostos da invenção também podem ser úteis em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos, tais como agentes antibacterianos, agentes antivirais, agentes antifúngicos, antiinflamatórios, interferon, inibidores da bomba de efluxo e inibidores da betalactamase. Agentes antibióticos incluem qualquer molécula que tenda a prevenir, inibir ou destruir a vida e, dessa forma, incluem agentes antibacterianos, fungicidas, agentes antivirais e agentes antiparasitários.

As composições farmacêuticas da invenção incluem formas de dosagem única contendo um composto de fórmula I e/ou fórmula II, e um ou mais outros agentes ativos, formas de dosagem contendo mais de um composto de fórmula I e/ou fórmula II, e a administração separada de um composto de fórmula I e/ou fórmula II com outro agente ativo.

Os agentes ativos a seguir, que são úteis nas combinações da invenção, podem ser isolados de um organismo que produz o agente, ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica de química medicinal, ou podem ser adquiridos de uma fonte comercial.

Agentes antibióticos antibacterianos incluem, sem limitação, penicilinas, cefalosporinas, carbacefems, cefamicinas, carbapenems, monobactamas, aminoglicosídeos, glicopeptídeos, quinolonas, tetraciclinas, macrolidas e

76/159 fluorquinolonas (veja Tabela abaixo). Exemplos de agentes antibióticos incluem, sem limitação, Penicilina G (Registro CAS N°: 61-33-6); Meticilina (Registro CAS N°: 61-32-5);

Nafcilina (Registro CAS N°: 147-52-4); Oxacilina (Registro

CAS N°: 66- 79-5); Cloxacilina (Registro CAS N° : 61-72-3);

Dicloxacilina (Registro CAS N°: 3116-76-5); Ampicilina (Registro CAS N° : 69-53-4); Amoxicilina (Registro CAS N°:

26787-78-0) ; Ticarcilina (Registro CAS N° : 34787-01-4) ;

Carbenicilina (Registro CAS N° : 4697-36-3); Mezlocilina (Registro CAS N° : 51481-65-3); Azlocilina (Registro CAS N°: 37091-66-0); Piperacilina (Registro CAS N° : 61477-96-1);

Imipenem (Registro CAS N°: 74431-23-5); Aztreonam (Registro CAS N°: 78110-38-0); Cefalotina (Registro CAS N° : 153-617) ; Cefazolina (Registro CAS N^Q : 25953-19-9); Cefaclor (Registro CAS N°: 70356-03-5); formato sódico de Cefamandol (Registro CAS Ν’: 42540-40-9); Cefoxitina (Registro CAS N^Q: 35607-66-0); Cefuroxima (Registro CAS N°: 55268-75-2);

Cefonicid (Registro CAS N°: 61270-58-4); Cefmetazol (Registro CAS N° : 56796-20-4); Cefotetan (Registro CAS N° :

69712-56-7); Cefprozil (Registro CAS N° : 92665-29-7) ;

Loracarbef (Registro CAS N° : 121961-22-6) ; Cefetamet (Registro CAS N° : 65052-63-3); Cefoperazona (Registro CAS

N°: 62893-19-0); Cefotaxima (Registro CAS N° : 63527-52-6);

Ceftizoxima (Registro CAS N°: 68401-81-0); Ceftriaxona (Registro CAS N°: 73384-59-5); Ceftazidima (Registro CAS

N° : 72558-82-8); Cefepima (Registro CAS N°: 88040-23-7) ;

Cefixima (Registro CAS Ν’: 79350-37-1); Cefpodoxima (Registro CAS N°: 80210-62-4); Cefsulodin (Registro CAS Ν’: 62587-73-9); Fleroxacina (Registro CAS N°: 79660-72-3);

Ácido nalidíxico (Registro CAS N’ : 389-08-2); Norfloxacina

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ISl (Registro CAS N°: 70458-96-7); Ciprofloxacina (Registro CAS Ν’: 85721-33- 1); Ofloxacina (Registro CAS N°: 82419-36-1); Enoxacina (Registro CAS N°: 74011-58-8); Lomefloxacina (Registro CAS N°: 98079-51-7); Cinoxacina (Registro CAS N° :

28657-80-9); Doxiciclina (Registro CAS N°: 564-25-0);

Minociclina (Registro CAS N° : 10118-90-8) ; Tetraciclina {Registro CAS N°: 60-54-8); Amicacina (Registro CAS N°:

37517-28-5); gentamicina (Registro CAS N°: 1403-66-3);

Canamicina (Registro CAS N° : 8063-07-8); Netilmicina (Registro CAS N°: 56391-56-1); Tobramicina (Registro CAS

N°; 32986-56-4); Estreptomicina (Registro CAS N°: 57-92-1);

Azitromicina (Registro CAS N°: 83905-01-5); Claritromicina (Registro CAS N° : 81103-11-9); Eritromicina (Registro CAS

N° : 114-07-8); Estolato de eritromicina (Registro CAS N° :

3521-62-8); Etil succinato de eritromicina (Registro CAS

N° : 41342-53-4); Glucoheptonato de eritromicina (Registro

CAS N°: 23067-13-2); Lactobionato de eritromicina (Registro

CAS N°: 3847-29-8); Estearato de eritromicina (Registro CAS N° : 643-22-1); Vancomicina (Registro CAS N° : 1404- 90-6);

Teicoplanina (Registro CAS N° : 61036-64-4); Cloranfenicol (Registro CAS N°: 56-75-7); Clindamicina (Registro CAS N° : 18323-44-9); Trimetoprim (Registro CAS N°: 738-70-5);

Sulfametoxazol (Registro CAS N°: 723-46-6); Nitrofurantoína (Registro CAS N°: 67-20-9); Rifampina (Registro CAS N°:

13292-46-1); Mupirocina (Registro CAS N°: 12650-69-0);

Metronidazol (Registro CAS Ν’: 443-48-1); Cefalexina (Registro CAS N°: 15686-71-2); Roxitromicina (Registro CAS

N’: 80214-83-1); Co-amoxiclavuanato; combinações de

Piperacilina e Tazobactam; e seus vários sais, ácidos, bases e outros derivados.

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Agentes	antifúngicos	incluem,	sem limitação,
Anfotericina	B, Candicidina	, Dermostatina, Filipina,
Fungicromina,	Haquimicina,	Hamicina,	Lucensomicina,
Mepartricina,	Natamicina,	Nistatina	, Pecilocina,
5 Perimicina,	Azaserina, Griseofulvina,	Oligomicinas,

Neomicina, Pirrolnitrina, Sicanina, Tubercidina, Viridina,

	Butenafina,	Naftifina, Terbinafina, Bifonazol,	Butoconazol,
		Clordantoína	., Clormidazol,	Cloconazol,	Clotrimazol,
		Econazol,	Enilconazol,	Fenticonazol,	Flutrimazol,
	10	Isoconazol,	Cetoconazol,	Lanoconazol,	Miconazol,
		Omoconazol,	Oxiconazol,	Sertaconazol,	Sulconazol,
		Tioconazol,	Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato	, Fluconasol,
		Itraconazol,	Saperconazol,	Terconazol,	Acrisorcin,
		Amorolfina,	Bifenamina,	Bromosalicilcloranilida,
	15	Buclosamida,	Propionato	de cálcio,	Clorfenesina,
		Ciclopirox,	Cloxiquina,	Coparaf inaato,	Diamtazol,

Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban,

Nifuratel, Iodeto de potássio, Ácido propiônico, Piritiona,

Salicilanilida, Propionato de sódio, Sulbentina,

Tenonitrozol, Triacetina, Ujotion, Ácido undecilênico, e

Propionato de zinco.

Agentes antivirais incluem, sem limitação, Aciclovir,

Cidofovir,	Citarabina, Didesoxiadenosina,	Didanosina, Ganciclovir,
	Edoxudina,	Famciclovir,	Floxuridina,
25	Idoxuridina,	Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU,
	Penciclovir,	Sorivudina,	Stavudina,	Trifluridina,
	Valaciclovir	, Vidarabina,	Zalcitabina,	Zidovudina,
	Acemanan,	Acetilleucina,	Amantadina,	Amidinomicina,
	Delavirdina,	Foscarnet,	Indinavir,	Interferon-a,
30	Interferon-	p, Interferon-	γ, Cetoxal, Lysozyme,

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Metisazona, Moroxidina, Nevirapina, Podofílotoxina,

Ribavirin, Rimantadina, Ritonavir2, Saquinavir,

Stailimicina, Statolon, Tromantadina e Ácido xenazóico.

Agentes antiinflamatórios incluem, sem limitação,

Ácido enfenâmico, Etofenamato, Ácido Flufenâmico, Isonixin, Ácido meclofenâmico, Ácido mefenâmico, Ácido niflúmico, Talniflumato, Terofenamato, Ácido tolfenâmico, Aceclofenac, Acemetacina, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetin Guacil,

Bromfenac, Bufexamac, Cinmetacina, Clopirac,

Diclofenaco,

Etodolac,

Felbinac,

Ácido fenclózico,

Fentiazac,

Glucametacina,

Isoxepac,

Oxametacina,

Tiaramida,

Butibufeno,

Tinoridina,

Ibufenac,

Lonazolac,

Indometacina,

Isofezolac,

Ácido metiazínico,

Mofezolac,

Pirazolac,

Proglumetacina,

Sulindac,

Tolmetin, Tropesina, Zomepirac,

Fenbufeno, Xenbucina, Clidanac,

Alminoprof eno,

Bumadizon,

Cetorolac,

Benoxaprofeno, Bermoprofeno,

Acido buclóxico, Carprofeno,

Fenoprofeno, Flunoxaprofeno,

Flurbiprofeno,

Cetoprofeno,

Picetoprofeno,

Ibuprofeno,

Loxoprofeno,

Ibuproxam,

Naproxeno,

Indoprofeno,

Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido protizínico,

Suprofeno, Ácido tiaprofênico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno,

Difenamizol,

Mofebutazona,

Epirizol, Apazona, Benzpiperilon, Feprazona,

Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona,

Pipebuzona,

Propifenazona,

Ramifenazona,

Tiazolinobutazona, Acetaminosalol, Aspirina,

Bromosaligenin, Acetilsalicilato de cálcio,

Etersalato, Fendosal, Ácido gentísico, Glicol

Imidazol Salicilato, Lisina Acetilsalicilato,

Morfolina Salicilato, Ι-Naftil Salicilato,

Parsalmida, Fenil Acetilsalicilato, Fenil

Suxibuzona,

Benorilato,

Diflunisal,

Salicilato,

Mesalamina,

Olsalazina,

Salicilato,

80/159

Salacetamida,

Ácido Salicilamida O-acético,

Ac ido

Salicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam,

Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Acido épsilon-Acetamidocapróico, S-Adenosilmetionina, Ácido 3Amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac,

Benzidamina, alfa-Bisabolol,

Bucolome,

Difenpiramida,

Ditazol,

Emorfazona,

Fepradinol,

Guaiazuleno,

Nabumetona,

Nimesulida,

Oxaceprol, Paranilina, Perisoxal,

Proquazona,

Superóxido

Dismutase,

Tenidap,

Zileuton,

2110

Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona, Amcinonida,

Beclometasona, Betametasona,

Budesonida, Cloroprednisona,

Clobetasol,

Clobetasona,

Clocortolona,

Cloprednol,

Corticosterona,

Cortisona,

Cortivazol,

Deflazacort,

Desonida,

Desoximetasona,

Dexametasona,

Diflorasona,

Diflucortolona, Difluprednato, Enoxolona,

Fluazacort,

Flucloronida,

Flumetasona,

Flunisolida,

Fluocinolona

Fluocortolona,

Fluorometolona, Acetato de fluperolona,

Acetato de fluprednideno, Fluprednisolona,

Flurandrenolida, Propionato de fluticasona, Formocortal,

Halcinonida, Propionato de halobetasol,

Halometasona,

Acetato de halopredona,

Hidrocortamato, Hidrocortisona, Loteprednol Etabonal, Mazipredona, Medrisona, Meprednisona, Metilprednisolona, Furoato de mometasona, Parametasona, Prednicarbato, 25 Prednisolona, 25-Dietilamino-acetato de Prednisolona,

Fosfato sódico de prednisolona, Prednisona, Prednival, Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol, Triamcinolona,

Triamcinolona Acetonida, Triamcinolona Benetonida e

Triamcinolona Hexacetonida.

Os compostos da invenção podem ser combinados com um

81/159 t

ou mais inibidores da beta-lactamase, quando usados em combinação com um antibiótico da classe das betalactamas, por exemplo, penicilina ou cefalosporinas. Inibidores da beta-lactamase incluem, sem limitação, ácido clavulânico, 5 sulbactam, sultamacilina e tazobactam.

Os compostos da invenção também podem ser combinados com um ou mais inibidores da bomba de efluxo, tais como inibidores da bomba de efluxo de quinazolinona, d-ornitinad-homofenilalanina-3-aminoquinolina, Phe-Arg-b-naftilamida, propafenona, um inibidor da bomba de efluxo de fenotiazina ou tioxantana, l-aza-9-oxafluorenos, N-{4-[2-(3,4-diidro-

6,7-dimetóxi-2(1H)-isoquinolinil)etil]fenil}-9,10-diidro-5metóxi-9-oxo-4-acridinacarboxamida, reserpina, milbemicina, cinchonina, Verapamil, L-fenilalanil-N-2-naftalenil-1- argininamida (e análogos), 5'-metoxihidrocarpin-D, metilxantinas, FK506, um inibidor da bomba de efluxo de ciclosporina, nocardamina e outros sideróforos, amiodarona, ciclosporina A, Roll-2933 (DMDP), quinidina e os isômeros ópticos de propranolol, quinina (SQ1) e quinidina, quinina20 10,11-epóxido, quercetina, amitriptilina, derivados de taxuspina C, emodina, MC- 002434; agosterol A; feoforbida; piridoquinolinas, tais como 2,2'-[(2,8,10-trimetilpirido [3,2-g]quinolina-4,6-diil) bis(oxi)bis[N,N-dimetiletanamina, gitonavir e Gemfibrozil.

SÍNTESE DE COMPOSTOS

Os compostos da invenção são preparados de acordo com métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica da síntese química orgânica. Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção são conhecidos, feitos por métodos conhecidos ou são comercialmente

82/159

Í36 disponíveis.

Reconhece-se que aqueles habilitados na técnica de química orgânica podem facilmente efetuar manipulaçõespadrão de compostos orgânicos sem orientações adicionais.

Aqueles habilitados na técnica observarão que certas reações são mais bem realizadas quando outras funcionalidades são mascaradas ou protegidas no composto, aumentando, dessa forma, o rendimento da reação e/ou evitando quaisquer reações laterais. Freqüentemente, aqueles habilitados na técnica utilizam grupos de proteção para obter esses rendimentos aumentados ou para evitar reações indesej adas. Essas reações são encontradas na literatura e também estão dentro do escopo daqueles habilitados na técnica.

Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros quirais. Como resultado, pode-se preparar seletivamente um isômero óptico, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros, em relação ao outro, por exemplo, por materiais de partida quirais, catalisadores ou solventes, ou pode-se preparar ambos os estereoisômeros ou ambos os isômeros ópticos, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros de uma vez (uma mistura racêmica). Como os compostos da invenção podem existir como misturas racêmicas, misturas de isômeros ópticos, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros, ou estereoisômeros, podem ser separados com o uso de métodos conhecidos como, por exemplo, através do uso, por exemplo, de sais quirais e cromatografia quiral.

Além disso, reconhece-se que um isômero óptico, incluindo um diastereoisômero e um enantiômero, ou um estereoisômero, pode ter propriedades favoráveis em relação

83/159 ao outro. Quando uma mistura racêmica é discutida nesta especificação, visa-se incluir claramente ambos os isômeros ópticos, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros, ou um estereoisômero substancialmente livre do outro.

A invenção também inclui todos os isômeros conformacionais energeticamente acessíveis e torsionais dos compostos revelados.

Esta invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes, os quais não devem ser considerados limitantes. 0 conteúdo de todas as referências, patentes e pedidos de patente publicados citados ao longo deste pedido são aqui incorporados por referência.

EXEMPLOS ABREVIAÇÕES

As abreviações a seguir são usadas nos esquemas de reação e exemplos sintéticos, a seguir. A lista não tem a intenção de ser uma lista completa das abreviações usadas no pedido, uma vez que abreviações padronizadas adicionais, que são facilmente entendidas por aqueles habilitados na técnica da síntese orgânica, também podem ser usadas nos esquemas sintéticos e exemplos.

(Boc) 2O	-	Di-t-butil dicarbonato
Cbz-Cl	-	Cloreto de benziloxicarbonila
m-CPBA	-	Ácido m-cloroperoxibenzóico
DMF	-	N,N-dimetilformamida
DMSO	-	dimetilsulfóxido
Et3N	-	Trietil amina
Et2O	-	Éter dietílico
EtOH	-	Etanol
EtOAc		Acetato de etila

84/159

LDA

PPh₃ - Fosfato de trifenila

PTLC - Cromatografia preparatória de camada delgada t-BuOK - Óxido de terc-butila

TsCl - Cloreto de tosila

TFA - Ácido trifluoracético

THF - Tetrahidrofurano

MÉTODOS GERAIS

Todas as reações não aquosas são realizadas sob uma atmosfera de gás argônio seco (99,99%) com o uso de artigos de vidro secos no forno ou por chama. As sínteses assistidas por micro-ondas são realizadas em um reator de micro-ondas comercial (Discover System, CEM Corporation). O progresso das reações é monitorado com o uso de cromatografia de camada delgada (TLC) em placas de vidro revestidas com sílica gel 60 Merck (F254) . A cromatografia instantânea em coluna é realizada em sílica gel 60 Merck (trama de 230-400). Os espectros de RMN são registrados em temperatura ambiente usando um espectrômetro Bruker Avance 300 (iH a 300,1 MHz, ¹³C a 75,5 MHz e ¹⁹F a 282,4 MHz). As mudanças químicas para ^XH e ¹³C são registradas em partes por milhão (δ) em relação ao tetrametilsilano externo, e são em referência aos sinais de prótons residuais no solvente deuterado. As mudanças químicas para ¹⁹F são registradas em partes por milhão (δ) em relação ao fluortriclorometano externo. A atribuição dos dados de RMN é baseada em experimentos bidimensionais de correlação (^XH^aH COSY, ¹H-¹³C HMQC, ^xH-¹³C HMBC e ^^H NOESY) , e os princípios normais de espectroscopia de RMN (as magnitudes

85/159 das constantes de acoplamento e mudanças químicas). A HPLC analítica é realizada com o uso de uma coluna YMC Pack Pro C18 50 x 46 mm de 5 pm, com uma eluição isocrática de 0,24 minuto em H₂O:CH₃CN 90:10 contendo TFA 0,1%, seguido por uma eluição de gradiente linear de 4 minutos de 90:10 a 10:90 em uma taxa de fluxo de 2,5 ml/min com detecção UV a 254 nm. A menos que observado de forma diferente, a HPLC preparatória é realizada com o uso de uma coluna YMC Pack Pro C18 150 x 20,0 mm de 5 pm, com uma eluição isocrática de 0,24 minuto a H₂O: CH₃CN 97:3 contendo TFA 0,1%, seguido por uma eluição de gradiente linear de 10 minutos de 97:3 a 0:100, em uma taxa de fluxo de 18,0 ml/min, com detecção UV a 254 nm. Os espectros de massa de baixa resolução são registrados em um instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ (operando no modo APCI) equipado com um cromatógrafo líquido Gilson. A menos que observado de forma diferente, os íons quasi-moleculares, [M + H] ₊, observados nos espectros de massa de baixa resolução, são os picos de base. As análises de elementos são realizadas no Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, GA).

EXEMPLO 1

PREPARAÇÃO DE 9H-ISOTIAZOL[5,4-B]QUINOLINA-3,4-DIONAS 8METÓXI-SUBSTITUÍDAS

9H-isotiazol [5,4-b]quinolina-3,4-dionas 8-metóxisubstituídas são preparadas a partir de intermediários centrais correspondentes (1-4) de acordo com o esquema sintético apresentado abaixo:

86/159

1. YaF,X®Cl_tA«»N

2. Y = F, X = F, A^s CH 3Y-F.X- F,A = COMe

4.Y = H,X=F, A = COMe

EXEMPLO 2

SÍNTESE DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS 1 e 2

7-Cloro-9-ciclopropil-6-flúor-9H-1-tia-2,8,9triazaciclopenta[b]naftaleno-3,4-diona (1) é preparada a partir de 2,6-dicloro-5-fluornicotinilacetato de etila com a utilização do procedimento de Chu e Claiborne (Chu, D.T.W.; Claiborne, A.K.J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,

1.191-1.195) . 9-Ciclopropil-6,7-difluor-9H-isotiazol [5,4b]quinolina-3,4-diona (2) é preparada a partir de ácido

2,4,5- trifluorbenzóico com a utilização do procedimento de Chu (Chu, D. T. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 839-843) .

EXEMPLO 3

SÍNTESE DE 9-CICLOPROPIL-6,7-DIFLUOR-8-METÓXI-9HISOTIAZOL[5,4-B]QUINOLINA-3,4-DIONA (Composto 3)

9-Ciclopropil-6,7-difluor-8-metóxi-9H-isotiazol[5,4-

b]quinolina-3,4-diona (3) é preparada de acordo com o esquema sintético abaixo.

| ^NaSH

F

87/159

Etapa 1. Síntese de cloreto de 2_f 4_f5-trifluor-3metoxíbenzoíla (A) .

Uma mistura de ácido 2,4,5-trifluor-3-metoxibenzóico (154 mg, 0,75 mmol) e cloreto de tionila (8 ml) é refluída por 4 horas. O excesso de cloreto de tionila é removido a vácuo, e o resíduo restante é usado diretamente na etapa sintética seguinte.

Etapa 2. Síntese de (Z)-etil-3-hidróxi~3-(2,4,5-trifluor-3metoxífenil)acrilato (B) .

O Composto B é preparado com o uso do método geral de Wierenga e Skulnick (Wierenga, W. ; Skulnick, H.I., J, Org. Chem. (1979) 44: 310-311). n-Butillítio (1,6 M em hexanos) é adicionado a uma solução resfriada (-78°C) de tetrahidrofurano (10 ml) contendo malonato de etil hidrogênio (180 μΐ, 1,50 mmol) e 2,2¹-bipiridil (~1 mg como indicador). Permite-se que a temperatura da mistura de reação se eleve até aproximadamente -5°C durante a adição de n-butilítio. É adicionado n-butilítio suficiente (2,8 ml, 4,48 mmol) até que persista uma cor rosa a -5°C por ΒΙΟ minutos. Uma solução de cloreto de 2,4,5-trifluor-3metoxibenzoíla (0,75 mmol, vide supra) em tetrahidrofurano (-3 ml) é adicionada em uma porção à mistura de reação que foi resfriada até -78°C. Permite-se que a mistura resultante se aqueça até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml) e extinta com uma solução aquosa de 1 M de ácido clorídrico. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 x 30 ml) , seguida por salmoura (2 x 50 ml) , seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material é purificado por

88/159 cromatografia instantânea em coluna (eluindo com 20% v/v de acetato de etila em hexanos) para gerar B puro como um sólido branco. ^XH RMN (300 MHz, CDC1₃) : (enol, tautômero predominante, s 90%) δ 1,32 (t, = 7,0 Hz, 3H,

CO₂CH₂CH₃) , 4,02 (t aparente, J_h-f = 1/0 Hz, 3H, OCH₃) , 4,25 (q, J_H-h =7,0 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃) , 5,79 (s, 1H, CH₃C (OH) =CHCO₂CH₂CH₃), 7,39 (ddd, J_h-f = 11/0 Hz, 8,5 Hz, 6,5 Hz, 1H, aromático), 12,68 (s, 1H, OH).

¹⁹F {^xH} RMN (282 MHz, CDC1₃) : δ-146,8 (dd, J_F._F = 21,5 Hz, 10,5 Hz, 1F) , -140,2 (dd, J_F._F 21,5 Hz, 13,5 Hz, 1F) , -

131,3 (dd, J_F._F = 13,5 Hz, 10,5 Hz, 1F) .

Etapa 3. Síntese de (E) -etil 2-((Z)-Nciclopropil(metiltio)carbonoimidoil)-3-hidróxi-3 -(2,4,5trifluor-3-metóxifenil)acrilato (C).

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 31 mg, 0,78 mmol) é adicionado em porções a uma solução resfriada (0°C) contendo B (200 mg, 0,73 mmol), isotiocianato de ciclopropila (120 μΐ, 1,2 mmol) e dimetilformamida (2 ml). Permite-se que a mistura resultante se aqueça até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro (18 horas). Iodeto de metila (80 μΐ, 1,2 mmol) é adicionado à solução resultante, e agitado por mais 4 horas (até que a TLC indicasse o consumo completo de B). A mistura de reação é diluída com acetato de etila (100 ml), e extinta por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (30 ml) . A camada orgânica é lavada com salmoura (4 x 30 ml), seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material é purificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindo com 4 0% v/v de acetato de etila em hexanos) para gerar C

89/159 como um óleo amarelo. ^XH RMN (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,86 (m,

2H, ciclopropil CH₂) , 0,97 (m, 5H) , 2,52 (s, 3H, SCH₃) ,

3,00 (m, 1H, ciclopropil CH) , 3,96 (q, Jh-h = 7,0 Hz, 2H,

CO₂CH₂CH₃), 4,02 (t aparente, Jh-f = 1,0 Hz, 3H, OCH₃) , 6,96 (m, 1H, aromático), 11,71 (s, 1H) , ¹⁹F {^ΧΗ} RMN (282 MHz,

CDC1₃) : δ-149,9 (br, 1F) , -141,4 (br, 1F) , -135,7 (br, 1F) . Etapa 4. Síntese de etil l-ciclopropil-6, 7-difluor-8metóxi-2-(metiltio)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (D)

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 82 mg, 2,1 mmol) é adicionado em porções a uma solução de C (760 mg,

1,95 mmol) em dimetilf ormamida (15 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 80°C por 3 dias (até que a TLC indique o consumo completo de B), resfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml). A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 x 30 ml) , secos sobre sulfato de sódio, e evaporados sob pressão reduzida, para gerar D bruto. Esse material é purificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindo com 30% v/v de acetato de etila em hexanos) até D como um óleo amarelo pálido. ^XH RMN (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,73 (m,

2H, ciclopropil CH₂) , 1,19 (m, 2H, ciclopropil CH₂) , 1,38 (t, Jh-h = 7,0 Hz, 3H, CO₂CH₂CH₃), 2,66 (s, 3H, SCH₃) , 3,74 (m, 1H, ciclopropil CH) , 4,08 (d, J_H-f = 2,5 Hz 3H, OCH₃) ,

4,40 (q, Jh-h = 7,0 Hz, 2H, CO₂C_H2CH₃), 7,76 (dd, Jh-f = 10,5 Hz, 8,5 Hz 1H, aromático), ¹⁹F {^XH} RMN (282 MHz, CDC1₃) : δ-

146,8 (d, J_F__F = 21,0 Hz, 1F) , -137,7 (d, J_P__F = 21,0 Hz,

1F) . LCMS m/z calculado para Ci₇H₁₇F₂NO₄S 369 ( [M⁺] ) ;

90/159 encontrado 37 0 ( [Μ + Η]⁺) .

Etapa 5. Síntese de etil l-ciclopropil-6, 7-difluor-8metôxi-2-(metilsulfinil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3 carboxilato (E) .

Ácido m-cloroperoxibenzóico (77%, 34 mg, 0,15 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução de D (50 mg, 0,14 mmol) em cloreto de met ileno (3 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 1 hora, diluída com acetato de etila (20 ml) , e lavada com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material é purificado por cromatografia de camada delgada preparatória (eluindo com 10% v/v de hexanos em acetato de etila), para gerar E puro como um sólido branco. ^XH RMN (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,62 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,00 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,13 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,29 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,36 (t, *7h-h = 7,5 Hz, 3H,

CO₂CH₂CH₃) , 3,22 (s, 3H, S (O) CH₃) , 3,85 (m, 1H, ciclopropil

CH) , 4,09 (d, Jh-f = 2,5 Hz, 3H, OCH₃) , 4,37 (q, J_h-h = 7,5 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃) , 7,75 (dd, J_h-f = 10,0, 8,0 Hz, 1H, aromático), ¹⁹F {^ςΗ} RMN (282 MHz, CDC1₃) : δ-145,2 (d, J_F._F = 21,0 Hz, 1F) , -136,2 (d, J_F__P = 21,0 Hz, 1F) . LCMS m/z calculado para C17H17F2NO5S 385 ( [M⁺] ) ; encontrado 386 ( [M + H]⁺) .

Etapa 6. Síntese de etil 1-ciclopropil-6, 7-difluor-2mercapto-8-metõxi-4-oxo-1,4 -diidroquinolina-3-carboxilato (F) .

Sulfeto anidro de sódio hidrogênio (Alfa Aesar, 20 mg, 0,36 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução de DMF

91/159 (6 ml) contendo E (93 mg, 0,24 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante é aquec ida a 4 0 ° C por 2-3 horas (até que a TLC indicasse o consumo completo de E), e permitiu-se que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação é extinta por adição de uma solução aquosa 5% de ácido clorídrico (20 ml) , e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) . Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 x 25 ml) , secos sobre sulfato de sódio, e evaporados até secos sob pressão reduzida, para gerar F bruto em rendimento quantitativo. Esse material é usado diretamente na etapa sintética seguinte para evitar sua degradação oxidativa. LCMS m/z calculado para Ci₆H₁₅F₂NO₄S 355 ( [M⁺] ) ; encontrado 356 ( [M +

H]⁺) .

Etapa 7. Síntese de 9-ciclopropil-6, 7-difluor-8metoxiisotiazol [5, 4-b]quinolina -3,4 (2H_f 9H) -diona (3) .

Uma solução de bicarbonato de sódio (820 mg, 9,8 mmol) em água (14 ml) é adicionada a uma solução de F (34 8 mg, 0,98 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) em temperatura ambiente. Ácido hidroxilamina-O-sulfônico (465 mg, 4,1 mmol) é adicionado em uma porção a essa mistura. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, e extinta por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 5¾ (100 ml). 0 precipitado que se formou é coletado por filtração, lavado com água (3 x 5 ml) , e seco a vácuo, para gerar 3 como um sólido branco. Esse produto é de pureza suficiente (a 95% por espectroscopia de ^XH RMN) para ser usado diretamente na etapa final de acoplamento de amina. ’Ή RMN (300 MHz, DMSOd₆) : δ 1,12 (m, 4H, ciclopropil CH₂) , 3,85 (m, 1H,

92/159 •Ú4 6 ciclopropil CH) , 4,01 (d, J_h-f =1,5 Hz, 3H, OCH₃) , 7,85 (dd, J_h-f = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 1H, aromático). ¹⁹F {^XH} RMN (282 MHz, DMSO-dg) : G-146,4 (d, l7_f-f = 23,0 Hz, 1F) , -140,2 (d, Jf__f = 23,0 Hz, 1F) . LCMS m/z calculado para Ci₄Hi₀F₂N₂O₃S 324 ( [M⁺] ) ; encontrado 325 ( [Μ + H] ⁺) .

EXEMPLO 4

SÍNTESE DE 9-CICLOPROPIL-7-FLÚOR-8-METÓXI-9H-ISOTIAZOL[5,4B] QUINOLINA-3,4-DIONA (4)

9-Ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-9H-isotiazol [5,4-

b]quinolina-3,4-diona (4) é preparada de acordo com o seguinte esquema sintético.

NaSH

M 4 .Etapa 1. Síntese de ácido 2,4-difluor-3-nietoxibenzóico (G) .

Lítio diisopropilamida (LDA) é formada por adição gota a gota de n-butillítio (1,6 M em hexanos, 39 ml, 62 mmol) a

93/159

J47 uma solução agitada de diisopropilamina (9,1 ml, 65 mmol) em tetrahidrofurano (120 ml) a -78°C. A solução resultante é agitada a -78°C por 5 minutos, -20°C por 15 minutos, e depois resfriada novamente até -78°C. Essa solução de LDA é adicionada gota a gota a uma solução resfriada (-78°C) de

1,3-difluor-2-metoxíbenzeno (7,15 g, 50 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml) , ao longo de um período de 30 minutos. Permite-se que a mistura de reação seja aquecida até -2 0°C, resfriada até -78°C, e borbulhada com gás de dióxido de carbono por aproximadamente 30 minutos. A mistura resultante é acidificada até pH ~2 por adição de uma solução aquosa de 2 M de ácido clorídrico, e o produto é extraído com acetato de etila (2 x 200 ml) . Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (100 ml), secos sobre sulfato de sódio, e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo restante é suspenso em água (80 ml). O resíduo é dissolvido após a solução ser ajustada até o pH ~9 por meio da adição de uma solução aquosa de 2 M de hidróxido de sódio. Essa solução é lavada com éter dietílico (2 x 30 ml), e acidificada lentamente até o pH ~2 por adição de uma solução aquosa de 2 M de ácido clorídrico. O produto é extraído com acetato de etila (2 x 200 ml), e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (100 ml), secos sobre sulfato de sódio, e

5 concentrados sob pressão reduz ida, para gerar G como um sólido amarelo pálido. Esse produto é usado diretamente na etapa sintética seguinte. ^ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d_e) ó 3,93 (s, 3H, OCH3) , 7,24 (ddd, J_H-f = 10,5 Hz, J_H-_H = 9,0 Hz, J_H-f = 2,0 Hz, 1H, H-5 aromático), 7,62 (ddd, J_h-h =9,0 Hz, J_H-f =8,0 Hz, Jh-f =6,0 Hz, 1H, H-6 aromático) .

94/159

Etapa 2. Síntese de cloreto de 2,4-difluor-3-metoxibenzoíla (H).

Uma mistura de ácido 2, 4-difluor-3-metoxibenzóico (2,1 g, 11,1 mmol), cloreto de tionila (5 ml) e acetato de etila (30 ml) é refluída por 4 horas. Todos os voláteis são removidos a vácuo, e o resíduo restante é usado diretamente na etapa sintética seguinte.

Etapa 3. Síntese de (Z)-etil 3-hidróxi-3-(2,4-difluor-3metoxifenil)acrilato (I) .

O Composto I é preparado com o uso do método geral de Wierenga e Skulnick (Wierenga, W. ; Skulnick, Η. I. J. Org. Chem. 1979, 44, 310-311). n-Butillítio (1,6 M em hexanos) é adicionado a uma solução resfriada (-78°C) de tetrahidrof urano (50 ml) contendo malonato de etil hidrogênio (2,6 ml, 22 mmol) e 2,2¹-bipiridil (~1 mg como indicador). Permite-se que a temperatura da mistura de reação se eleve até aproximadamente -5°C durante a adição de n-butillítio. n-Butillítio suficiente (30 ml, 48 mmol) é adicionado até que persista uma cor rosa a -5°C por 5-10 minutos. Uma solução de cloreto de 2,4-difluor-3metoxibenzoíla (H) (11.1 mmol, vide supra) em tetrahidrofurano (10 ml) é adicionada em uma porção ã mistura de reação que foi resfriada até -78°C. Permite-se que a mistura resultante se aqueça até a temperatura ambiente, ela é diluída com acetato de etila (100 ml) , e extinta com uma solução aquosa de 1 M de ácido clorídrico. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 x 80 ml), seguida por salmoura (2 x 80 ml), seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material

95/159 é purificado por cromatografia em coluna flash (eluindo com

20% v/v de acetato de etila em hexano) para gerar I puro como um sólido branco. ^XH RMN

CO₂CH₂CH₃), 3,88 (d, aparente, Jh-f = 1,0

2H, CO₂CH₂CH₃), 6,92

7,5 Hz, J_H-f (300

1,20

Jh-f = 4,0 Hz,

2H,

MHz, CDC1₃) :

(t, Jh-h = 7,0

CH₂CO₂CH₂CH₃) ,

Hz, 3H, OCH₃), 4,15 (ddd, J_H-f - 11,0 Hz,

6,0 Hz, 1H, H-6 (Çfz Jh-h =

Jh-h =9,0

Jh-h = 9,θ (ceto,

Hz, 3H,

3,98 (t

7,0

Hz,

Hz,

Hz, aromático) . LCMS

Jh-f

Jh-f m/z

H]⁺) .

Etapa. 4. Síntese de (E)-etil

2- ((Z) -N-ciclopropil (metiltio)carbonoimidoi1)-3-hidróxi-3-(2,4-difluor-3~ metoxifenil)acrilato (J) .

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 212 mg, 5,31 mmol) é adicionado em porções a uma solução resfriada (0°C) contendo I (1,28 g, 4,96 mmol), isotiocianato de ciclopropila (781 μΐ, 8,43 mmol) e dimetil formamida (13 ml) . Permite-se que a mistura resultante se aqueça até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro (18 horas). Iodeto de metila (525 μΐ, 8,43 mmol) é adicionado à solução resultante, e agitado por mais 4 horas (até que a TLC indique o consumo completo de I) . A mistura de reação é diluída com acetato de etila (250 ml) e extinta por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (75 ml). A camada orgânica é lavada com salmoura (4 x 100 ml) , seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material é purificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindo com 40% v/v de acetato de etila em hexanos) para

96/159 gerar J como um óleo amarelo. ¹H RMN (3 00 MHz, CDC1₃) : δ 0,80-1,01 (m, 71-1), 2,52 (s, 3H, SCH₃) , 3,02 (m, 1H, ciclopropil CH) , 3,91 (q, J_H-h = 7,5 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃) , 3,97 (s, 3H, OCH₃) , 6,88 (ddd, Jh-f = 10,0 Hz, J_h-h = 9,0 Hz, J_H-f = 1,5 Hz, 1H, H-5 aromático), 7,07 (ddd, J_h-h = 9,0 Hz, J_H-_F = 7,0 Hz, J_H-f =6,0 Hz, 1H, H-6 aromático), 11,78 (s, 1H,

OH). ¹⁹F pH} RMN (282 MHz, CDC1₃) : 5-130,8 (d, J_F-_F = 10,5

Hz, 1F) , -126,8 (d, J_F__F = 10,5 Hz, 1F) . LCMS m/z calculado para Ci₇Hi₉F₂NO₄S 371 ( [M⁺] ) ; encontrado 372 (LM + H]⁺).

Etapa 5. Síntese de etíl 1-ciclopropil- 7~flúor-8-metóxi-2(metiltio) -4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (K) .

Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 142 mg, 3,54 mmol) é adicionado em porções a uma solução de J (1,25 g,

3,37 mmol) em dimetilformamida (18 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a 75°C por 18 horas (até que a TLC indicasse o consumo completo de J) , resfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 ml) . A mistura é extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 x 50 ml), secos sobre sulfato de sódio, e evaporados sob pressão reduzida, para gerar K bruto como um óleo amarelo pálido. Esse produto é de pureza suficiente (95% por espectroscopia de RMN) para ser usado diretamente na etapa sintética seguinte. ¹H RMN (3 00 MHz, CDC1₃) : δ 0,72 (m, 2H, ciclopropil CH₂) , 1,17 (m, 2H, ciclopropil CH₂) , 1,38 (t, Jh-h = 7,0 Hz, 3H, CO₂CH₂Ch₃) , 2,62 (s, 3H, SCH₃) , 3,75 (m, 1H, ciclopropil CH) , 4,00 (d, J_H-f =2,0 Hz, 3H, OCH₃) , 4,39 (q, J_H-h = 7,0 Hz, 2H, CO₂CH₂CH₃) , 7,12 (dd, , Jh-f ~ 11/0 Hz, Jh-h = 9,0 Hz, 1H, H-6 aromatico) , 7,95

97/159 (dd, J_h-h = 9,0 Hz, J_H-_F = 6,0 Hz, 1H, H-5 aromático) . ¹⁹F {^ΧΗ} RMN (282 MHz, CDC1₃) : δ-123,7 (s, 1F) . LCMS m/z calculado para Ci₇Hi₈FNO₄S 351 ( [M⁺] ) ; encontrado 352 ( [M +

H] ⁺) .

Etapa 6. Síntese de etil l-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-2(metilsulfinil)-4-oxo-l,4-diidroquinolina-3-carboxilato (L) .

Ácido m-cloroperoxibenzóico (77%, 527 mg, 2,35 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução resfriada (-5°C) de K (0,75 g, 2,14 mmol) em cloreto de metileno (20 ml). A mistura de reação é agitada a 0°C por 2,5 horas, diluída com acetato de etila (100 ml) , e lavada com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (2 x 30 ml) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida, para gerar o produto bruto. Esse material é purificado por cromatografia instantânea em coluna (eluindo com 5% v/v clorofórmio em acetato de etila) para gerar L puro como um sólido amarelo. ¹H RMN (300 MHz, CDC1₃) : δ 0,60 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 0,99 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,11 (m, 1H, ciclopropil CH₂) , 1,26(m,

1H, ciclopropil CH₂) , 1,35 (t, J_h_h = 7,5 Hz, 3H, CO₂CH₂CH₃) , 3,19 (s, 3H, S(O)CH₃), 3,81 (m, 1H, ciclopropil CH) ,4,00 (d, J_h-f = 2,0 Hz, 3H, OCH₃) , 4,37 (m, 2H, CO₂CH₂CH₃) ,7,15 (dd, Jh-f = 10,5 Hz, J_H-h = 9,0 Hz, 1H, Η-6 aromático), 7,93 (dd, J_h-h = 9,0 Hz, J_H-_F = 6,0 Hz, 1H, H-5 aromático). ¹⁹F {^XH} RMN (282 MHz, CDC1₃) : δ-122,1 (s) . LCMS m/z calculado para Ci₇H₁₈FNO₅S 367 ( [M⁺] ) ; encontrado 368 ( [Μ + H]⁺) .

Etapa 7. Síntese de etil l~ciclopropil-7-flúor-2-mercapto8-metóxi-4 -oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxilato (M) .

Sulfeto anidro de sódio hidrogênio (Alfa Aesar, 137

98/159 mg, 2,45 mmol) é adicionado em uma porção a uma solução de dimetilformamida (10 ml) contendo L (600 mg, 1,63 mmol) a 5°C. A mistura resultante é agitada por 15 minutos (até que a TLC indique o consumo completo de L) e foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação é extinta por adição de uma solução aquosa 5% de ácido clorídrico (75 ml), e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (4 x 75 ml) , secos sobre sulfato de sódio, e evaporados até secos sob pressão reduzida, para gerar M bruto (90% de pureza por LC-MS). Esse material é usado diretamente na etapa sintética seguinte para evitar sua degradação oxidativa. LCMS m/z calculado para Ci₆Hi₆FNO₄S 337 ( [M⁺] ) ;

encontrado 33 8 ( [Μ + H]⁺) .

Síntese de 9-ciclopropil-7-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4b] quinolina-3, 4 (2H, 9H) -diona. (4).

Uma solução de bicarbonato de sódio (1,3 g, 15,47 mmol) em água (22 ml) é adicionada a uma solução de M (540 mg, 1,60 mmol) em tetrahidrofurano (16 ml) em temperatura ambiente. Ácido hidroxilamina-O-sulfônico (761 mg, 6,73 mmol) é adicionado em uma porção a essa mistura. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas, e extinta por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 5% (150 ml). O precipitado que se formou é coletado por filtração, lavado com água (3 x 10 ml) e seco a vácuo, para gerar 4 como um sólido branco. Esse produto é de pureza suficiente (a 95% por espectroscopia de ¹H RMN) para ser usado diretamente na etapa final de acoplamento de amina. ^XH RMN (3 00 MHz, DMSOd₆) : ó 1,11 (m, 2H, ciclopropil CH₂) , 1,26 (m, 2H,

99/159 ciclopropil CH₂) , 3,92 (m, 1H, ciclopropil CH) , 4,00 (d, <7_Hf = 1,5 Hz, 3H, OCH₃), 7,43 (dd, = 10,5 Hz, J_H-h = 9,0 Hz 1H, H-6 aromático), 8,06 (dd, Jh-h = 9,0 Hz, J_H._F = 6,0 Hz 1H, H-5 aromático). ¹⁹F {^XH} RMN (282 MHz, CDC1₃) : 5-119,1 (s) . LCMS m/z calculado para Ci₄HnFN₂O₃S 306 ( [M⁺] ) ;

encontrado 307 ( [M+H] ⁺) .

EXEMPLO 5

SÍNTESE DE 1-METIL-1-PIRROLIDIN-3-IL ETILAMINA (5) l-Metil-l-pirrolidin-3-il-etilamina é preparada de acordo com o esquema sintético abaixo.

Etapa 1.

N 0

S P

Síntese de (S)-l-benzilpirrolidin-3-il metanossul fona to (N).

Cloreto de metanossulfonila (15 ml, 0,19 mol) é adicionado a uma solução resfriada (0°C) de tolueno (300 ml) contendo (S)-l-benzilpirrolidin-3-ol (24,5 g, 0,14 mol) e trietilamina (80 ml, 0,57 mol). A mistura resultante é agitada a 0°C por 15 minutos, e foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação por 2 horas. A mistura é extinta com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio (250 ml). A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa

5¾ de bicarbonato de sódio (2 x 250 ml) , lavada com água (1 x 250 ml) , seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida, para gerar N (35,1 g, 99¾) como um óleo laranja. ^XH RMN (300 MHz, CDC1₃) : 5 2,07 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,4 9 (m, 1H) , 2,7 5-2,90 (m, 3H) , 2,98 (s, 3H) ,

100/159

3,61 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 3,68 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 5,18 (τη, 1H) , 7,15-7,30 (m, 5H) . LCMS m/z calculado para C1₂H1₇NO₃S 255 ( [M⁺] ) ; encontrado 256 ( [M + H]⁺, 100%), 160 (40%).

Etapas 2 e 3. Sínteses de (R)-l-benzilpirrolidina-3carbonitrila (O) e 2-((R)-l~benzilpirrolidin-3-il)propan-2amina (P) .

As sínteses de 0 e P são descritas previamente por Fedij e cols. (Fedij, V. ; Lenoir, E. A. , III; Suto, M. J. ; Zeller, J.R. ; Wemple, J. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,

1.131-1.134).

Etapa 4. Síntese de 1 - ( (R)-Metil-l-pirrolidin-3-il)etilamina (5).

Uma mistura contendo P (7,4 g) , hidróxido de paládio 20% sobre carbono (7,5 g) e etanol (75 ml) é agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio (344,73 kPa) a 45°C por 24 horas. A mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida, para gerar 5 (4,1 g, 95%) como um óleo amarelo. Esse material ê estocado sob uma atmosfera de gás de argônio. ^ΤΗ RMN (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,09 (s, 6H) ,

1,51 (m, 1H), 1,64 (br s, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,06 (penteto aparente, J = 8,5 Hz, 1H) , 2,69 (dd, J = 11,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H) , 2,94 (m, 2H) , 3,00 (dd, J = 11,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H) . LCMS m/z calculado para C₇Hi₆N₂ 128 ( [M⁺] ) ; encontrado

129 ([M + H]⁺, 60%), 112 (100%).

EXEMPLO 6

MÉTODO GERAL PARA A ETAPA FINAL DE ACOPLAMENTO DE AMINA:

SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 7-((R)-3-(2-AMINOPROPAN-2IL)PIRROLIDIN-1-IL)-9 -CICLOPROPIL-6 -FLÚOR-8-ΜΕΤΟΧΙISOTIAZOL [5,4-B]QUINOLINA-3,4(2H,9H)-DIONA

101/159

il)pirrolidin-l-il)- 9-ciclopropil-6-flúor-8metoxiisotiazol[5, 4-b]quinolina-3, 4 (2H, 9H)-diona (6).

Sob uma atmosfera de argônio, um vaso de reação é carregado com 5 (206,0 mg, 1,6 mmol), 3 (328,6 mg, 1,0 mmol), sulfóxido de dimetila (4,5 ml) e N,Ndiisopropiletilamina (750 μΐ, 4,3 mmol). A mistura resultante é irradiada com micro-ondas (CEM Discover) a

125°C por 1 hora (aquecimento convencional também pode ser usado - 115°C em um banho de óleo por 14 horas) , foi resfriada, e evaporada até seca sob pressão reduzida (~70°C/2-3 mm Hg). O resíduo oleoso é triturado com acetato de etila (15 ml) , e o pó resultante é coletado por centrifugação.

Esse sólido é purificado usando

HPLC preparatória para gerar o produto desej ado. A

HPLC preparatória realizada com o uso de uma coluna YMC

Pack

Pro C18 150

30,0 mm de 5 pm acoplada a uma coluna YMC

Pack Pro 50 mm de pm com uma eluição isocrática de

0,37 minuto a H₂O:CH₃CN

95:5 contendo TFA 0,1%, seguido por uma eluição de gradiente linear de 15,94 minutos de 95:5 a

25:75, seguida por um gradiente linear de 0,69 minuto de

25:75 a 5:95 em uma taxa de fluxo de 30,0 ml/min com

102/159 detecção UV a 254. O material bruto é carregado como uma solução contendo ácido acético (-2 ml), metanol (~1 ml) e água (-1 ml). O produto purificado é isolado como o sal em TFA, e é convertido no sal de cloridrato correspondente por adição de uma solução de cloreto de hidrogênio (-1,25 M em metanol), seguido por evaporação; esse processo é repetido duas vezes, para gerar um sólido amarelo. Pureza por HPLC: a 99%; t_R = 10,08 minutos. ^XH RMN (300 MHz, TFA-d): δ 1,28 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 2,43 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,01-4,38 (m, 5H) , 8,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H, aromático). ¹⁹F {^XH} (282 MHz, TFA-d): δ-118,0 (s), ¹³C {^XH} (75 MHz, TFA-_d) : δ 13,5, 13,9, 25,0,

25,1,	29,1,	39,7, 49,6, 59	,4 (br,	Wl/2 «	14 Hz), 59,8	(br
Wl/2 «	14 Hz)	, 60,0, 66,8,	106,0,	112,1	(d Jc-f = 23,0	Hz)
137,5	(br m,	W1/2 « 24 HZ),	138,4,	144,8	(br, Wi/2 « 10	Hz)
155,3	(d, Jc-	F = 255,0 Hz) ,	169,8,	170,1,	171,5 (br, Wx/	2 ~ :
Hz) .	LCMS	m/z calculado	para	C2iH25FN4O3S 432 ( [M+] )
encontrado	433 ( [M +	H]+) .	Anal.	calculada	par;

C₂iH₂5FN4O3S*1,5HC1»1,5H₂O: C, 49,05; H, 5,78; N, 10,90; Cl,

10,34. Encontrado: C, 4,.30; Η, 5,60; N, 10,83; Cl, 10,00.

EXEMPLO 7

SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 7-((R)-3-(2-AMINOPROPAN-2IL)PIRROLIDIN-l-IL)-9-CICLOPROPIL-8-METOXIISOTIAZOL[5,4-B]

QUINOLINA-3,4(2H,9H)-DIONA (7)

Cloridrato de 7-((R)-3-(2-Aminopropan-2-il)pirrolidin1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4 (2H,9H)-diona (7) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 4 como material de partida. Pureza por HPLC: a 99%. ^XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : δ 0,92 (m, 2H) , 1,34 (m, 2H) , 1,33 (s, 6H) ,

103/159

1,84 (m, 1H) , 2,05 (τη, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 3,44 (m, 2H) ,

3,49 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,78 (τη, 1H) , 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H). LCMS m/z calculado para C₂iH2₆N₄O3S 414 ( [M⁺] ) ; encontrado 415 ( [Μ + H]⁺) .

		0 9
H2n^V		ΪΙΪνη
	A ” 7
Síntese de cloridrato	de	7- ((R) -3- (2-aminopropan-2-

il) pirrolidin-l-il)-9-ciclopropil-6-fluorisotiazol[5, 4b] quinolina-3,4 (2H, 9H)-diona (8).

Cloridrato de 7 - ((R)-3-(2-Aminopropan-2-il)pirrolidin1-il)-9-ciclopropil-6-fluorisotiazol[5,4-b] quinolina3,4(2H,9H)-diona é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 2 como material de partida. Pureza por HPLC: 98%. ^XH RMN (300 MHz, DMSO-dg)/ácido acético-d₄ (-10:1 v/v) ) : 51,15 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,54 (m,

1H) , 3,32-3,71 (m, 5H) , 6,89 (d, J_h-f = 7,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J_h-f = 14,0 Hz, 1H) . ¹⁹F {^xh} (282 MHz, DMSO-d₆) /ácido acético-d₄ (-10:1 v/v) : δ 131,8 (s) . LCMS m/z calculado para C₂₀H₂₃FN₄O2S 402 ( [M⁺] ) ; encontrado 403 ( [M + H] ⁺) .

Síntese de cloridrato de 7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-lil) -9-ciclopropil-6-fluorisotiazol [5,4-b] [1,8] naftiridína-

3,4 (2H_f9H) -diona (9).

Cloridrato de 7- ((R) -3- (2-aminopropan-2-il)pirrolidin-l-il) -9ciclopropil-6-fluorisotiazol [5,4 -b] [1,8] naftiridina-3,4 (2H, 9H) -

104/159 diona é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 1 como material de partida. Pureza por HPLC: a 98%. Ή RMN (300 MHz, EMSO-cfc)/ácido acético-dj (-10:1 v/v) : 51,11 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,28 (s, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,64 (m, 1H),

3,93 (m, 2H), 7,82 (d, J_h-f = 13,0 Hz, 1H) . ¹⁹F {^XH} (282 MHz, DMSOdç) /ácido acético-dj (-10:1 v/v): 5-139,8 (s) . LCMS m/z calculado para 403 ([MT]) ; encontrado 404 ([Μ + H]⁺) .

Síntese de 1- ((R) -pirrolidin-3~il) ciclopropanamina (10).

1( (R) -Pirrolidin-3-il) ciclopropanamina (10) é preparada utilizando-se o método de Inagaki e cols. (Inagaki, H.; Miyauchi,

S.; Miyauchi, R.N.; Kawato, H.C.; Ohki, H.; Matsuhashi, N. ; Kawakami, K.; Takahashi, H.; Takemura, M. J. Med. Chem. 2003, 46, 1.005-1.015).

Síntese de cloridrato de 7-((R)-3-(l~aminociclopropil) pirrolidin-1il) -9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-

3,4 (2H, 9H)-diona (11).

Cloridrato de 7- ((R) -3- (l-Aminociclopropil)pirrolidin-l-il) -9cicloprppil-6-flúor-8-metoxiisotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H,9H) diona (11) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 10 como material de partida. Pureza por HPLC: a 98%. ^XH RMN (300 MHz, CD3OD) : 5 1,02 (m, 6H) , 1,26 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,16 (m, 1H) , 2,70 (m, 1H) , 3,60 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,74 (m, 1H) , 3,87 (m, 2H), 7,69 (d, Jr-f = 14,0 Hz, 1H) . 19F (¾} RMN (282 MHz, CD₃OD) : 5-126,2. LCMS m/z calculado para

105/159

C₂iH₂3W>jS 430 ([Μ⁴·]); encontrado 431 ([Μ + H]⁺) .

Síntese de cloridrato de 7- (R) -3-(l-aminociclopropil)pirrolidin-lil) -9-ciclopropil-8-metoxiisotiazol [5_/4-b]quinolina-3_/4 (2H, 9H) -diona (12).

Cloridrato de 7- ((R) -3- (l-aminociclopropil)pirrolidin-l-il) -9ciclcpropil-8-metoxiisotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (12) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 4 e 10 como materiais de partida. Pureza por HPLC: a 98%. hl RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 0,93 (m, 6H) , 1,18 (m, 2H) ,

1,69 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,60 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 6,91 (d, J_h-h = 9/0 Hz, 1H) , 7,91 (d, Jfe-H =9,0 Hz, 1H) . LCMS m/z calculado para Q21H24NAS 412 ([M*]) ; encontrado 413 ([M + H]⁺) . _n

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metóxiisotiazol [5,4b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (13) .

Cloridrato de 9 - Ciclopropil - 6 - flúor- 7 - (octahidropirrolo [3,4blpiridin-6-il) -8-metoxiisotiazol [5,4-b]quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (13) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de (rac) -cis-octahidropirrolo[3,4b] piridina disponível comercialmente como material de partida. Pureza por HPLC: a 98%. ^XH RMN (300 MHz, DMSO-C^) : δ 1,13 (m, 2H, ciclopropil CH₂), 1,16 (m, 2H, ciclopropil CH₂), 1,78 (m, 4H), 2,54

106/159 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H), 3,56 (s, 3H, OCH₃) , 3,61-4,19 (m, 6H), 7,56 (d, J_h-f = 13,5 Hz, 1H, aromático). ¹⁹F (¾} RMN (282

MHz, DMSO-(¾) :

0-125,3 (s) . LCMS m/z calculado para Cz^FN^S 430 ([M*]); encontrado 431 ([Μ + H]⁺) .

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor- 7(octahidropirrolo [3₁4-b] piridin-6-il) isotiazol [5,4-bJ quinolina-

3,4 (2H, 9H) -diona (14).

Cloridrato de 9-ciclopropil- 6 - flúor- 7 - (octahidropirrolo [3,4b]piridin-6-il) isotiazol [5,4-b] quinolina-3,4 (2H, 9H) -diona (14) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 2 e (rac) -cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina disponível comercialmente como materiais de partida. Pureza por HPLC: a 98%. ²H RMN (300 MHz, CDjOD) : δ 1,22 (m, 4H, ciclopropil

CH₂), 1,81 (m, 4H), 2,89 (m, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H) , 3,89 (m, 3H), 6,75 (br, 1H, H-8 aromático), 7,44 (d, = 14,0 Hz, 1H,

H-6 aromático). ¹⁹F (¾} RMN (282 MHz, CD3OD) : 5-132,2 (s) . LCMS m/z calculado para C₂₀H₂₁FN4Q2S 400 {[Pf]); encontrado 401 ([M + H]⁺) .

Síntese de cloridrato de 9-ciclopropil-6-flúor-7(octahidrcpirrolo [3,4-1) ]piridin-6-il) isotiazol [5,4 -b] [1,8]naftiridina-3,4 (2H, 9H) -diona (15) .

Cloridrato de 9-Ciclopropil-6-f lúor-7- (octahidropirrolo [3,4b]piridin-6-il) isotiazol [5,4-b] [1,8] naftiridina-3,4 (2H, 9H) -diona

107/159 (15) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no

Exemplo 6 para 6, com o uso de 1 e (rac)-cís-octahidropirrolo[3,4b] piridina disponível comercialmente como materiais de partida.

Pureza por HPLC: a 98%. ^XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : (dados selecionados) δ 7,58 (br, aromático). ¹⁹F (¾} RMN (282 MHz, DMSO-cU : δ-140,5 (br). LCMS m/z calculado para C19H20FN5O2S 401 ( [M*]) ;

encontrado 402 ([M + H]⁺) .

Síntese de 9-ciclopropil-6-flúor-7- ((4aS, 7aS) -octahidropirrolo[3,4b]piridin-6-il) -8-metaxiisotiazol [5,4 -bi quinolina-3,4 (2H_t 9H) -diona. (16).

Cloridrato de 9-cicloprcpil-6-flúor-74(4aS,7aS)octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -8-metóxiisotiazol [5,4b]quinolina-3,4 (2H, 9H)-diona (16) é preparado por meio do procedimento apresentado acima no Exemplo 6 para 6, com o uso de 3 e (4aS, 7aS) -octahidro-lH-pirrolo [3,4 -b] piridina como materiais de partida. PM 430,496.

EXEMPLO 8

9H-ISOTTAZOL[5,4-B]QUINOLINA-3,4-DiaNAS ADICIONAIS E COMPOSTOS RELACIONADOS

Compostos adicionais de fórmula I e II preparados pelos métodos exemplificados nos Exemplos 1 a 7 são apresentados na TABELA II.

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EXEMPLO 9 ATIVIDADE ANTIMICROBIANA DE COMPOSTOS

A atividade antimicrobiana dos compostos da invenção pode ser avaliada por diversos métodos, incluindo o ensaio visual da concentração inibidora mínima (MIC) apresentado a seguir. Esse ensaio determina a concentração mínima de composto necessária para inibir o crescimento de uma cepa bacteriana.

ENSAIO DA CONCENTRAÇÃO INIBIDORA MÍNIMA (MIC)

A atividade antibacteriana de célula inteira é determinada por microdiluição de caldo usando as condições recomendadas pelo NCCLS (veja National Committee for Clinicai Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: ll^th informational supplement. Vol. 21, N° 1, M100-S11. National Committee for Clinicai Laboratory Standards, Wayne, PA). Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO e diluídos 1:50 em caldo de Mueller-Hinton II (BectonDickinson) para produzir uma solução de estoque de 256 mg/ml. Em uma placa de microtitulação de 96 poços, a solução de composto é diluída serialmente duas vezes em caldo de Mueller-Hinton II. Após os compostos serem diluídos, uma alíquota de 50 μΐ do organismo de teste (~1 x 106 cfu/ml) é adicionada a cada poço da placa de microtitulação. As concentrações finais do teste variam de 0,125-128 pg/ml. As placas inoculadas são incubadas em ar ambiente a 3 7°C por 18 a 24 horas. Os organismos selecionados para o teste incluíam cepas de laboratório ATCC 29213 de S. aureus e ATCC 25922 de E. coli (cepas adquiridas da American Type Culture Collection, Manassas,

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VA) , FQR700699 de S. aureus e 27853 de Paeruginosa. A concentração inibidora mínima (MIC) é determinada como a menor concentração do composto que inibia o crescimento visível do organismo de teste.

Os compostos 17-46, 49 e 52-113 foram testados nesse ensaio quanto à atividade antimicrobiana contra S. Aureus. Os compostos 17-42, 44-46, 49, 52-83, 85-103 e 105-113 exibiram valores de MIC de 1 micrograma/ml ou menos contra

S. Aureus. Alguns desses compostos exibiram um valor de MIC de 0,1 micrograma/ml ou menos contra S. Aureus, e alguns desses compostos também exibiram um valor de MIC de 0,01 micrograma/ml contra S. Aureus, quando testados nesse ensaio. Os compostos 17, 20, 22, 38-46, 49 e 52-113 foram testados nesse ensaio quanto à atividade antimicrobiana contra S. Aureus resistente à meticilina. Os compostos 42, 52-57, 59, 63, 66-67, 70-71, 73-77, 87- 89, 92-95, 100, 102-103, 107-108 e 111-112 exibiram valores de MIC de 1 micrograma/ml ou menos contra S. Aureus resistente à meticilina. Os compostos 17-22, 26-46, 49, 52-58, 63, 6768, 70-90, 93-95 e 100-106 também foram testados nesse ensaio quanto à atividade antimicrobiana contra E. coli. Os compostos 17-22, 26-42, 44-46, 49, 52-58, 63, 67-68, 70-90, 93-95, 100-103 e 105-106 exibiram valores de MIC de 1 micrograma/ml ou menos contra E. coli.

EXEMPLO 10

COLORAÇÃO DE VIABILIDADE CELULAR COM AZUL ALAMAR

Para determinar se o efeito microcida observado contra S. aureus e E. coli é específico para células bacterianas, os compostos foram testados quanto aos efeitos sobre a viabilidade celular em vários tipos de células humanas.

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Inicialmente é determinada a densidade celular ótima por plaqueamento das células em uma placa-padrão de 96 poços de placas estéreis de cultura de tecido em 100 μΐ de meio, FBS 10%, em seis densidades celulares de 500 células/poço a 15.000 células/poço. Um poço sem células contendo somente meio é usado como controle. As células são incubadas a 37°C em uma incubadora de CO₂ 5% por 24 horas. Um volume de cultura de 10% (10 μΐ) de azul Alamar (Biosource, DAL1100, 100 ml) é então adicionado. As células são incubadas a 37 °C em uma incubadora de CO₂ 5%, e lidas em uma leitora de placas V, com excitação de 544 nm, emissão de 590 nm, em 3, 4 e 24 horas após a adição de azul Alamar. Ê feito um gráfico de número de células vs. alteração da fluorescência para determinar a linearidade do sinal vs. número de células. A densidade ótima varia entre 500-15.000 células/poço, dependendo do tipo de célula específico. A densidade ótima é selecionada com base no maior número de células que ainda está na faixa de resposta linear.

Determinação da citotoxicidade dos compostos

As células são plaqueadas em densidade celular ótima em uma placa-padrão estéril de cultura de tecido de 96 poços, e incubadas a 37°C de um dia para o outro em uma incubadora de CO₂ 5%. Doze a 48 horas após o plaqueamento, o meio é removido. As células são lavadas 1 ou 2 vezes com PBS IX e recolocadas em meio fresco contendo o composto de teste em DMSO 1%. Vinte e quatro a 72 horas após a adição de composto, o meio é removido, e as células lavadas 1 a 2 vezes com PBS IX. Meio fresco contendo um volume de 1/10 de azul Alamar é então adicionado. As placas são incubadas 4

158/159 horas a 3 7 ° C em uma incubadora de CO₂ 5%, e lidas em uma leitora de placas Victor V, com excitação de 544 nm e emissão de 590 nm.

Os compostos são diluídos até 20 micromolar em DMSO 1% e meio, e testados em duplicata para se obter dados de citotoxicidade de uma única concentração. Oito pontos de concentração, de 0,78 micromolar a 100 micromolares, processados em duplicata, são usados para determinar os valores CC₅₀ da citotoxicidade. As células com DMSO 1% e meio são usadas como controle negativo, e compostos com uma CC₅₀ conhecida contra um tipo de célula em particular são usados como controles positivos.

Ê feito um gráfico da alteração da fluorescência vs. concentração de composto de teste para determinar a citotoxicidade do composto.

As condições do meio da amostra, as densidades ótimas de plaqueamento e compostos de controle positivo para dois tipos de células testados são apresentados na Tabela III.

Certos compostos apresentados nos Exemplos 1 a 8 exibem valores CC₅₀ acima de 10 μΜ contra cada uma das linhagens celulares listadas abaixo. Outros tipos de células que podem ser usados incluem, sem limitação, Balb/3TC, CEM-SS, HeLa, Hep2, HepG2, HT-29, MRC-5, SK-N-SH, U-87 MG, 293T e Huh-7. Compostos com um valor CC₅₀ acima de 50 μΜ são os preferidos. Compostos com um valor CC₅₀ acima de 100 μΜ são os mais preferidos.

TABELA III

Linhagem celular

Meio

Densidade de plaqueamento

Controle positivo

159/159

CHO (ovário de hamster chinês)	1. Mistura nutriente F-12 (Gibco #11765054) contendo FBS 10%, Pen Strep 1%, 1,5 g/1 de bicarbonato de sódio 2. Meio de McCoy's 5a, FBS 10% e PS/Gln	7.000 células/poço	Terfenadina CC50 = 4,3 - 6,5 μΜ
Hep2 (carcinoma de laringe)	Meio Essencial Mínimo - Meio Alfa (Gibco # 12571-063) contendo FBS 10%, Pen Strep 1%, 1,5 g/1 de bicarbonato de sódio	7.000 células/poço	Terfenadina CC50 = 3-5 μΜ

1/11

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto caracterizado por ter fórmula A

   r₅ ? P Rs. γΊϊ J ,NH R/ ^0 Rs

   Fórmula A ou um tautômero de fórmula B

   Fórmula B ou um sal farmaceuticamente aceitável de fórmula A ou fórmula B, em que

   R3 é hidrogênio;

   Rs é hidrogênio;

   Rê é hidrogênio ou halogênio;

   R7 é um grupo heterocicloalquil ligado a nitrogênio, que tem 4, 5 ou 6 membros de anel, que incluem 0 ou 1 átomos de nitrogênio adicionais, ou

   R7 é um grupo heterocicloalquil ligado a nitrogênio, cada um deles tem 5 membros de anel, formando parte de um sistema bicíclico com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 6 membros em orientação fundida, cada um dos R7 é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de (a) e 0 ou 1 substituintes escolhidos de (b); em que (a) é escolhido dentre amino e C1-C4 alquil,

   Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 8/18
2. 2/11 (b) é ciano, hidroxi C1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, (mono- ou di-C1-C4 alquil)aminoC0-C4 alquil, (C3-C7 cicloalquil)C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil)aminoC0-C4alquil, ou (C3-C7 cicloalquil)(C1-C4alquil)aminoC0-C4alquil, em que cada um de (b) outro que não ciano é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de amino e C1-C4 alquil; e

   R9 é ciclopropil.

   2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula A.
3. 3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R6 é flúor ou hidrogênio.
4. 4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R6 é flúor.
5. 5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo heterocicloalquil ligado a nitrogênio, que tem 4,5 ou 6 membros de anel, incluindo 0 ou 1 átomos de anel de nitrogênio adicionais, que R7 é substituído com 0 ou 1 ou mais substituintes independentemente escolhidos de (a) e 0 ou 1 substituintes escolhidos de (b); em que (a) é escolhido de amino, e C1-C4 alquil, (b) é ciano, hidroxi C1-C4alquil, amino C1-C4alquil, (mono- ou di-C1-C4 alquil)aminoC0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil)C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquilamino)C0-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil)(C1-C4alquil)aminoC0-C4alquil, em que cada um de (b) outro que não ciano é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de, amino e C1-C4 alquil.
6. 6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5,

   Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 9/18

   3/11 caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo pirrolidinil, piperidinil, ou piperazinil substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de um ou mais de (a) e 0 ou 1 substituintes (b).
7. 7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo pirrolidinil, que é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de um ou mais de (a) e 0 ou 1 substituintes (b).
8. 8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R7 é grupo pirrolidinil substituído com um grupo (b) e opcionalmente substituído com 1 substituinte de metil em que (b) é, hidróxi C1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, , (mono- ou di-CiC4alquil) aminoCo-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2 alquil substituído com amino, (C3-C7 cicloalquilamino) Co-C4alquil, ou (C3-C7 cicloalquil) (C1-C4 alquil) amino Co-C4alquil.
9. 9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R7 é um grupo de fórmula ou em que

   Ris é (b) ; e

   Ri6 é 0 ou 1 ou mais substituintes escolhidos de amino e metil.
10. 10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 9,

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 10/18

    4/11 caracterizado pelo fato de que R15 é ciano, hidroxi C1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, , (mono- ou di-C1-C4 alquilamino) Co-C4alquil, (C3-C7 cicloalquil) C0-C2alquil substituído com amino, (C3-C7 cicloalquilamino)C0-C4alquil, ou (C3-C7 cicloalquil)(C1-C4 alquil)aminoC0-C4alquil.
11. 11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que

    R15 é, ciano, hidroxi

    C1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, (mono- ou di-C1-C2 alquilamino)C1-C4 alquil, ciclopropil

    10 substituído com amino, ou (C3-C7 cicloalquilamino)C0C4alquil; e

    R16 é 0 ou 1 substituinte escolhido de amino, e metil.

    Composto ou sal da reivindicação 4, caracterizado
12. 12 .

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 11/18
13. 13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que

    R7 é um grupo heterocicloalquil ligado a nitrogênio, cada um deles tem 5 membros de anel, formando parte de um sistema bicíclico com um anel cicloalquil ou heterocicloalquil de 6membros em orientação fundida .
14. 14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o heterocicloalquil ligado a nitrogênio de 5 membros que é parte de um sistema de anel bicíclico é um pirrolidinil é fundido a um piperidinil.
15. 15. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(piperazin-1-il) isotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(211,9H)-diona;

    9-ciclopropil-7-(dimetilamino)-6-flúor-8 metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7 (octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4

    b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina

    3,4(2H,9H)-diona;

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 12/18

    6/11 (R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    (R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R) -7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il) -9ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (S) -7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R) -7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-etil-

    6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (S) -7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    9-etil-6-flúor-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazol [5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 13/18

    7/11

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((4aS,7aS)octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    7-(3-(2-aminopropan-2-il)-2,2,5,5-tetradeuterado5 pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-8-metoxi-7-(piperazin-1il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil10 6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-(1(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-(215 (metilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(etilamino)etil)pirroliclin-

    1- il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    20 9-ciclopropil-8-metoxi-7-((4aR,7aR)-octahidropirrol [3,4-b]piridin-6-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    (R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-

    2- il)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-

    25 diona;

    (R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(dimetilamino)etil) pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-230 il)pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 14/18

    8/11 quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (S)-9-ciclopropil-7-(3-((dimetilamino)metil) pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (S)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3-((metilamino) metil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,911)-diona;

    (S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil) pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(etilamino)propan-2il)pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8metoxiisotiazol[5,4-13]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7((R)-3-((S) -1(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b] quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-74(R)-3-((R)-1(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;

    (R) -9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil) pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (S) -9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil) pirrolidin-1-il)-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    7-(3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 15/18

    9/11 (R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-flúor-

    8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    5 (R)-9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-(3(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    (R) -9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin -1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    10 1-(9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3,4,9tetrahidroisotiazol[5,4-b]quinolin-7-il)-4metilpirrolidina-3-carbonitrila;

    (S) -9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil) pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina15 3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    (R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino) etil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)20 diona;

    7-(3-(aminometil)azetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-flúor-

    8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    7-(3-aminoazetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-flúor-8metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    25 9-ciclopropil-7-(3-(etilamino)azetidin-1-il)-6-flúor8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina 3,4(2H,9H)-diona;

    9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((R)-34(R)-1(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    30 9-ciclopropil-6-flúor-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 16/18

    10/11 (metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona;

    7-(3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina5 3,4(2H,9H)-diona;

    7-((R)-3((R)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    7-((R)-34(S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-910 ciclopropil-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)diona;

    (R)-9-ciclopropil-6-flúor-7-(3-(1-isopropilamino)etil) pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona; ou

    15 (R)-7-(3-(1-(ciclopentilamino)etil)pirrolidin-1-il)-9ciclopropil-6-flúor-8-metoxiisotiazol[5,4-b]quinolina3,4(2H,9H)-diona.
16. 16. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto ou sal como definido na

    20 reivindicação 1, junto com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. 17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um fluido injetável, um

    25 aerossol, um creme, um gel, uma pílula, uma cápsula, um comprimido, um xarope, um adesivo transdérmico ou uma solução oftálmica.
18. 18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ser (R)-7-(3-(2-

    30 aminopropan-2-Il)pIrrolidin-1-Il)-9-cIclopropil-6-fluoro-8

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 17/18

    11/11 metoxisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona.
19. 19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, compreendendo um composto ou sal de (R)-7-(3-(2-aminopropan-2Il)pIrrolidin-1-Il)-9-cIclopropIl-6-fluoro-8-metoxisotiazolo[5,4-

    5 b]quinolinA-3,4(2H,9H)-diona, junto com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato da composição ser formulada como um fluido injetável, um aerossol, um creme,

    10 um gel, uma pílula, uma capsula, um comprimido, um xarope, um adesivo transdérmico ou uma solução oftálmica.

    Petição 870190052755, de 04/06/2019, pág. 18/18

    1/1

    8-ΜΕΤΟΧΙ-9H-ISOTIAZOL [5,4-B] QUINOLINA-3,4-DIONAS Ε < COMPOSTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTIINFECCIOSOS

    A invenção fornece o composto e sais de fórmula (I) e (II), aqui revelados, que incluem compostos de fórmula (A)

    5 e Fórmula (B) , tais compostos possuem atividade antimicrobiana útil. As variáveis R₂, R₃, Rs, ^R7 e R₉ mostradas nas Fórmulas A e B são aqui definidas. Certos compostos de fórmula (I) e Fórmula (II) aqui revelados são inibidores potentes e/ou seletivos da síntese de DNA

    10 bacteriano e da replicação bacteriana. A invenção também fornece composições antimicrobianas, que incluem composições farmacêuticas, que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes. Tais composições podem conter um

    15 composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como o único agente ativo ou podem conter uma combinação de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) e um ou mais de outros agentes ativos. A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecções microbianas em animais.