KR20080035661A - 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 - Google Patents

감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 Download PDF

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아키히로 하시모토
에들라인 루시엔
고드윈 클래런스 길로이 파이스
밀린드 데쉬팬드
미카엘 존 푸치
김하영
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Abstract

본 발명은 본원에 개시되는 식 (I) 및 (II)의 화합물 및 염을 제공하는데, 그것은 하기의 식 (A) 및 식 (B)의 화합물을 포함하고, 그러한 화합물은 유용한 항미생물 활성을 가진다. 식 A 및 B에 나타나는 변수 R2, R3, R5, R6, R7, 및 R9는 본원에서 정의된다. 본원에 개시되는 식 (I) 및 식 (II)의 특정 화합물은 박테리아 DNA 합성 및 박테리아 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물을 포함하여, 하나 또는 그 이상의 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물과 하나 또는 그 이상의 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 항균 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물을 유일한 활성 제제로서 함유할 수 있고 또는 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제와 조합하여 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 동물의 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112008014562279-PCT00332
Figure 112008014562279-PCT00333
식 (A) 식 (B)
항균제, 황색포도상구균, 이소티아졸로-퀴놀린-디온 화합물, 질소-결합 헤테 로시클로알킬.

Description

감염 방지제로서 사용되는 8-메톡시-9Ｈ-이소티아졸로［5,4-Ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및 관련 화합물{8-METHOXY-9H-ISOTHIAZOLO[5,4-B]QUINOLINE-3,4-DIONES AND RELATED COMPOUNDS AS ANTI-INFECTIVE AGENTS}
본 발명은 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 및 관련 화합물을 제공하는데, 이때에 7-위치 치환체는 일반적으로 항미생물 활성을 나타내는 N-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 치환체이다. 본원에서 제공되는 특정 화합물은 강력한 항균, 항원생동물, 또는 항진균 활성을 나타낸다. 본원에서 제공되는 특별한 화합물은 또한 원핵생물 DNA 합성 및 원핵생물 생식의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 항-미생물 조성물, 이를테면 하나 또는 그 이상의 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 또는 관련 화합물을 유일한 활성 제제로서 함유하거나 또는 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 또는 관련 화합물을 하나 또는 그 이상의 다른 항미생물 또는 항진균제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 또는 관련 화합물의 유효한 양을 미생물에 감염되거나 감염되기 쉬운 동물에게 투여함으로써 동물의 미생물 감염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 또는 관 련 화합물의 유효한 양을 적용함으로써 미생물 성장과 생존을 억제하는 방법을 제공한다.
항미생물 화합물은 미생물, 예컨대 박테리아, 원생동물, 미코플라스마, 효모, 및 진균의 성장 또는 생식을 파괴 또는 억제할 수 있는 화합물이다. 항미생물 화합물이 작용하는 메커니즘은 여러 가지이다. 그러나 화합물들은 일반적으로 다음 중 하나 또는 그 이상의 방식, 즉 세포벽 합성 또는 수복을 억제함으로써; 세포벽 투과성을 변경함으로써; 단백질 합성을 억제함으로써; 또는 핵산의 합성을 억제함으로써 기능을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들면 베타-락탐 항균제는 세포벽 합성에 기여하는 박테리아의 필수 페니실린 결합 단백질 (PBP)을 억제한다. 퀴놀론은 최소한 부분적으로, DNA의 합성을 억제함으로써 작용하고, 그로써 세포가 복제하는 것을 방지한다.
개선된 항미생물제를 제조하기 위한 많은 시도들이 있었지만 모호한 결과들을 낳았다. 실제로 항미생물 활성의 범위, 미생물 내성의 회피, 및 약리학의 관점에서 정말 임상적으로 허용되는 항미생물제가 제조되는 경우는 거의 없다. 따라서 광범위한 항미생물제에 대한 필요성은 계속 존재하며, 특히 내성적인 미생물에 대해 효과적인 항미생물제가 필요하다.
병원성 박테리아는 박테리아 효소 (예컨대 페니실린과 케팔로스포린을 가수분해하는 베타-락타마제)에 의한 항생물질의 비활성화; 유출 펌프를 사용하는 항생물질의 제거; 돌연변이 및 유전자 재조합을 통한 항생물질의 표적의 변형 (예컨대 나이제리아 고노레아(Neiserria gonorrhea)에서의 페니실린-내성); 및 내성 표적을 생성하기 위한 외부 공급원으로부터의 쉽게 전달가능한 유전자의 획득 (예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(황색포도상구균)에서의 메티실린-내성)을 포함하는 구별되는 여러 메커니즘을 통하여 내성을 획득하는 것으로 알려져 있다. 그 중에는 특정한 그람 양성균도 있는데, 예를 들면 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)은 실제로 모든 상업적으로 활용되는 항생물질에 대하여 내성이다.
특히 주지할 만한 내성 유기체로는 메티실린-내성 및 반코마이신-내성 황색포도상구균, 페니실린-내성 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균(enterococci), 플루오로퀴놀론-내성 대장균, 케팔로스포린-내성 혐기성 그람 음성구균 및 이미페넴-내성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)이 있다. 이들 유기체는 병원에서의 감염의 중요한 원인이며 증가하는 질병률 및 사망률과 분명히 관련이 있다. 증가하는 수의 고령 및 면역손상 환자들은 특히 이들 병원균으로 인한 감염의 위험이 있다. 그러므로 새로운 항미생물제의 개발이 의학적으로 매우 시급하다. 최근에 이르러 메티실린 내성 황색 포도상구균(MRSA) 감염이 더욱 통상적인 것이 되었으며, 특히 연구소와 병원 환경에서 그러하다. 60%까지의 포도상구균 감염은 미국의 일부 지역에서는 메티실린 내성 균주에 원인이 있는 것으로 본다. 일부 MRSA 균주는 현재 포도상구균 감염에 대한 마지막 방어선으로 간주되는 약물인 반코마이신과 겐타마이신 둘 다에 대해 내성이다. 따라서 특히 MRSA 균주에 대해 효과적인 약물에 대한 필요가 시급하다.
약제학적 제제로서의 이소티아졸로퀴놀린의 활용성은 이미 문헌에서 논의된 바 있다. 예를 들어 피놀(Pinol) 등은 미국 특허 5,087,621호에서 의료용 살균제로서 다음의 식을 포함하는 이소티아졸로퀴놀린의 사용을 논의하였다:
Figure 112008014562279-PCT00001
프록터 앤드 갬블사(Proctor & Gamble Company)는 다음 화합물을 포함하는 항미생물성 퀴놀론에 대해 공개된 출원 US 2003008894호에서 논의하였다:
Figure 112008014562279-PCT00002
이소티아졸로퀴놀린 화합물의 TNF 생성 억제제로서의 사용은 또한 이미, 예를 들면 산쿄오 사 (Sankyo Co., Ltd.)에 의해 JP1010149에서 논의된 바 있으며, 그것은 다음 화합물을 포함한다:
Figure 112008014562279-PCT00003
바이엘 사 (Bayer Aktiengesellschaft)는 아래에 도시된 일반 구조식을 가지는 이소티아졸로퀴놀린을 포함하여, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염을 치료 하기에 유용한 이중고리[3.3.0]옥트-7-일 함유 화합물을 WO 98/26768에서 논의하였고, 아래 구조식에서 Y는 5-원 고리를 형성하기 위하여 카르복스아미드기에 연합되는 황일 수 있다:
Figure 112008014562279-PCT00004
오오츠카 제약사 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)는 다음의 카바메이트-함유 화합물을 포함하는, 항균제로서 사용되는 이소티아졸로퀴놀린에 대해 JP 01193275호에서 논의한 바 있다:
Figure 112008014562279-PCT00005
애보트 연구소 (Abbott Laboratories)는 미국 특허 5,071,848호에서 항신생물 제제로서 사용되는 이소티아졸로퀴놀린에 대해 논의하였고, 미국 특허 4,767,762호에서 항균제로서 사용되는 3중고리 퀴놀론에 대해 논의하였다. 애보트 화합물은 이소티아졸로퀴놀린 핵의 6- 및 8-위치의 치환체로서 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬기를 가진다.
본 발명은 MRSA 박테리아 균주에 대해 효과적인 약물에 대한 필요를 충족하 고, 본원에서 개시되는 추가의 관련된 장점들을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 식 I 및 식 II (아래에 표시됨)의 화합물을 제공하며, 항미생물 활성을 가지는 식 I과 II의 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 및 관련 화합물을 포함한다. 본 발명은 강력한 및/또는 선택적인 항균, 항원생동물, 또는 항진균 활성을 가지는 식 I 및 식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 I 또는 식 II의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 그러한 화합물의 염, 용매 화합물, 또는 선구 약물, 예컨대 아실화된 선구 약물, 및 하나 또는 그 이상의 담체, 부형제, 또는 희석제를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 미생물 감염, 특히 박테리아 및 원생동물 감염을, 식 I 또는 식 II의 화합물의 유효량을 미생물에 감염되었거나 미생물에 감염되기 쉬운 동물에게 투여함으로써 치료 및 방지하는 방법을 포함한다. 이들 미생물 감염으로는 박테리아 감염, 예컨대 대장균 감염, 포도상구균 감염, 이를테면 메티실린 내성 황색포도상구균 감염, 살모넬라 감염 및 원생동물 감염, 예를 들면 클라미디아 감염이 있다. 본 발명은 사람을 포함하여 포유류에서의 미생물 감염을 방지 또는 치료하는 방법을 특히 포함할 뿐 아니라, 다른 동물, 이를테면 어류, 조류, 파충류, 및 양서류에서의 미생물 감염을 방지하거나 치료하는 방법도 포함한다.
치료 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물을 단일한 활성 제제로서 투여하거나 또는 식 I 또는 식 II의 화합물을 하나 또는 다른 치료제, 예컨대 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 인터페론 또는 다른 면역 시스템 조절제, 유출-펌프 억제제, 베타-락타마제 억제제, 항염증제, 또는 다른 식 I 또는 식 II의 화합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 또는 관련 화합물의 유효량을 적용함으로써 미생물 성장 및 생존을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 예를 들면 식 I 또는 식 II의 화합물을 함유하는 조성물을 제공함으로써 의료 기기에 또는 식품 제조를 위해 사용되는 표면에 미생물이 성장하거나 생존하는 것을 억제하는 방법을 포함한다.
그러므로 본 발명은 상세한 설명에서 제시되는 식 I 및 식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 다음 식 A 및 B의 특정한 바람직한 화합물을 포함한다:
Figure 112008014562279-PCT00006
식 A 및 식 B에서 변수 (예컨대 A1, A8, R2, R3, 및 R5 내지 R9)는 다음과 같이 정의된다.
A1은 S, O, SO, 또는 SO2이다.
R2는 수소이다.
또는 R2는 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4카보히드릴, (C4-C7시클로알케닐)C0-C4카보히드릴, (아릴)C0-C4카보히드릴, 또는 (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C4카보히드릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, =NOR10, =NR10, -O(C=O)R10, -(C=O)NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -(C=O)OR10, -(C=O)NR10OR11, -NR10(C=O)R11, -NR10(C=O)OR11, -NR10(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NR11R12, -SO3R10, -(S=O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R11,및 -NR10SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환체로 치환되며; 이때 R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 아릴이고, R13은 C1-C4알킬 또는 아릴이다.
R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알카노일, 모노- 또는 디-C1-C6알킬카바메이트, 또는 C1-C6알킬술포네이트이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -NHNH2이거나, 또는 R5는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬히드라지닐, C2-C4알카노일, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고; 이들 각각은 히드록시, 아미노, 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, -SO3R10, -SO2R10, 또는 -SO2NR10R11이다.
R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이고, 그것은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가진다.
또는 R7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하며, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이다.
또는 R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향의 3- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 이중고리 시스템의 일부를 형성한다.
또는 R7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지는 질소-결합된 6-원 헤테로시클로알킬기이고, 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교된다.
R7의 각각은 아래의 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환된다:
(a)는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고;
(b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, C2-C6알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이고, 옥소 및 시아노 이외의 (b)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
R9는 C1-C8알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시,및 C2-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
발명의 상세한 설명
화학적 설명 및 용어
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본원에서 사용되는 특정 용어에 대해 정의를 내리는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 설명된다.
어떤 상황에서, 식 I 및 식 II의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예컨대 입체생성중심, 입체생성 축 등, 예를 들면 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물이거나 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지는 화합물의 경우, 이들 화합물은 추가로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우, 모든 광학 이성질체 및 그것들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 본 발명에 포함되는 화합물의 모든 이성질체 형태를 가지며, Z- 및 E-형태로 존재할 수 있다. 이들 상황에서, 단일 거울상 이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미 화합물의 용해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 용해는 또한 예를 들면 용해제의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 얻어질 수 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 구체적인 토토머중 어느 하나에 한정되지 않고, 오히려 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지지만 상이한 질량수를 가지는 원자들을 포함한다. 일반적인 실례로는, 이것들에 한정되는 것은 아니며, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함하며, 탄소의 동위원소는 11C, 13C 및 14C를 포함한다.
특정 화합물들은 본원에서 변수, 예컨대 A1, R2, R3, R5, R6, R7, A8 및 R9를 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 다른 언급이 없는 한 그런 식 내에서 사용되는 각 변수는 다른 변수와 독립적으로 정의된다. 그러므로 만약 기가 예컨대 0 내지 2개의 R*로 치환되었다고 말한다면, 상기 기는 두 개까지의 R* 기로 치환될 수 있고, 각각의 R*은 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합도 만약 그러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에 한해서 허용된다. 기가 "옥소" 치환체에 의해 치환될 때 카르보닐 결합은 탄소 상의 2개의 수소 원자를 대체한다. 방향족기 또는 헤테로방향족기 상의 "옥소" 치환체는 그 기의 방향족 특성을 파괴한다. 즉 옥소로 치환된 피리딜은 피리돈이다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기 상의 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 표시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으면서 제시된 기로부터 선택된 것으로 교체되는 것을 의미한다. 치환체가 옥소 (즉 =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 교체된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 초래하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리에도 존재하고, 이어지는 효과적인 치료제로의 제형에서도 충분히 강건한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 다른 언급이 없는 한 치환체는 핵 구조에 명명된다. 예를 들어 (시클로알킬)알킬이 가능한 치환체로 거론될 때, 이 치환체의 핵 구조에 대한 부착 지점은 알킬 부분이라는 것이 인지될 것이다.
고리를 포함하여 치환체를 명명할 때 예외적인 경우는 치환되는 것이 두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시(dash) ("-")나 이중결합 ("=")이 포함되는 경우이다. 그 경우에 대시나 이중결합 기호는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어 -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용된 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지는, 분지되었거나 직쇄 포화된 지방족 탄화수소기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로 본원에서 사용되는 용어 C1-C6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 포함한다. C0-Cn알킬이 본원에서 다른 기와 함께 사용될 때, 예를 들면 (아릴)C0-C4알킬일때, 표시된 기, 이 경우에 아릴은 단일 공유 결합(C0)을 통해 직접 결합되거나 또는 명시된 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다. 알킬의 실례로는, 그것들에 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 sec-펜틸이 있다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있는, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알케닐기의 실례로는 에테닐과 프로페닐이 있다.
본원에서 사용된 "알키닐"은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있는, 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬을 가리키며, 예를 들면 에티닐과 프로피닐이 있다.
"알콕시"는 산소 다리를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메톡시,에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다. "(알콕시)알킬기"는 알킬 다리에 자신의 산소 원자를 통하여 부착된 본원에서 정의된 것과 같은 알콕시기이고, 이때 치환된 기의 부착 지점은 알킬기에 있다.
"알카노일"은 케토 (-(C=O)-) 다리를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 표시된 수의 탄소 원자 내에 케토기의 탄소가 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 CH3(C=O)-를 가지는 아세틸기이다.
본원에서 사용되는 용어 "모노- 또는 디-알킬아미노" 및 "모노- 및 디-알킬아미노"는 이차 또는 삼차 알킬아미노기를 나타내며, 이때 알킬기는 상기에서 정의된 것과 같고, 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 알킬아미노기의 부착지점은 질소에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노가 있다. 모노- 또는 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노기는 첫 번째 알킬기가 C3-C6알킬로부터 선택되고 두 번째 알킬기가 C0-C4알킬로부터 선택되는 알킬아미노 치환체이며, 이때 C0는 두 번째 알킬기가 없다는 것을 나타낸다, 즉 모노-C3-C6알킬아미노이다.
용어 "모노- 또는 디-알킬카바메이트"는 카바메이트 (-O(C=O)NRR) 결합을 통해 부착된, 상기에서 정의된 것과 같은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 알킬기를 나타내고, 이때 R은 알킬기를 나타낸다. 모노-알킬카바메이트기는 식 (-O(C=O)NHR)을 가진다.
용어 "알킬에스테르"는 에스테르 결합을 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 에스테르 결합은 어느 방향으로든지 존재할 수 있다. 즉 식 -O(C=O)알킬 또는 식 -(C=O)O알킬의 기가 가능하다.
용어 "모노-, 디-, 또는 트리-알킬히드라지닐"은 단일-결합의 질소-질소 결합을 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 알킬기를 나타낸다. 최소한 하나의 알킬기는 말단 질소(핵 구조에 결합되지 않은 질소)에 부착된다. 용어 모노- 또는 디-알킬히드라지닐이 사용될 때,유일하게 말단 질소는 알킬 치환된다. 알킬히드라지닐기의 실례로는 2-부틸-1-히드라지닐, 2-부틸-2-메틸-1-히드라지닐, 및 1,2-디메틸-2-프로필-1-히드라지닐이 있다.
용어 "알킬술포네이트"는 술포네이트 결합을 통하여 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다 (예컨대 -S(=O)2O-알킬의 기).
용어 "알킬티오"는 황 결합을 통하여 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기, 즉 식 알킬-S-의 기를 나타낸다. 실례로는 에틸티오와 펜틸티오가 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 최소한 하나의 아미노 치환체로 치환된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 유사하게, 용어 "히드록시알킬"은 최소한 하나의 히드록실 치환체로 치환된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 어떤 경우에 아미노알킬 또는 히드록시알킬기의 알킬기는 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 유일하게 탄소를 함유하는 방향족기를 가리킨다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 별도의, 융합된, 또는 매달려 있는(펜던트) 고리와 6 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하며, 고리 구성원으로서 헤테로원자는 함유하지 않는다. 제시되는 경우, 그러한 아릴기는탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 그러한 치환은, 예를들면 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하기 위한, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 5 내지 7-원 포화 고리형 기로의 융합을 포함할 수 있다. 아릴기로는 예를 들면, 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐이 있다.
용어 "(아릴)알킬"에서, 아릴과 알킬은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 알킬기에 있다. 이 용어는 벤질, 페닐에틸, 및 피페로닐을 포함하며, 그것들에 한정되지는 않는다. 마찬가지로, 용어 (아릴)카보히드릴에서, 아릴과 카보히드릴은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착지점은 카보히드릴기에 있으며, 예를 들면 페닐프로펜-1-일 기이다. 유사하게, 용어 (아릴)알콕시에서, 아릴과 알콕시는 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 알콕시기의 산소 원자를 통해서이며, 만약 알콕시가 C0알콕시이면 아릴은 산소 다리를 통하여 부착된다.
본원에서 사용되는 "카보히드릴"은 분지되었거나 직쇄의 탄화수소기를 모두 포함하며, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 포화 또는 불포화기이다. C0-Cn 카보히드릴이 본원에서 다른 기와 결합되어 사용되어질 때, 예컨대 (시클로알킬)C0-C4카보히드릴인 경우, 표시된 기, 이 경우에는 시클로알킬,은 단일 공유 결합(C0)에 의해 직접 결합되거나, 또는 카보히드릴 사슬, 예컨대 표시된 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 4개의 탄소 원자, 를 가지는 알킬 사슬,에 의해 부착된다. 카보히드릴기의 실례로는 C1-C6알킬, 예컨대 메틸, 또는 5-부틸, C2-C6알키닐, 예컨대 헥시닐, 및 C2-C6알케닐, 예컨대 1-프로페닐이 있다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 오직 탄소 고리 원자를 가지고 표시된 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 약 8개의 고리 탄소 원자, 또는 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 고리기를 나타낸다. 시클로알킬기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 뿐 아니라, 가교되었거나 케이지된(caged) 포화된 고리기, 예컨대 노르보란 또는 아다만탄을 포함한다.
본원에서 사용되는 "시클로알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 불포화된, 그러나 방향족은 아닌 탄화수소 고리를 나타낸다. 시클로알케닐기는 4 내지 약 8개의 탄소 원자, 통상적으로는 4 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유한다. 실례로는 시클로헥세닐과 시클로부테닐이 있다.
용어 "(시클로알킬)알킬", "(시클로알킬)카보히드릴", 및 "(시클로알킬)알콕시"에서, 용어 시클로알킬, 알킬, 카보히드릴, 및 알콕시는 상기에서 정의된 것과 같고, 부착지점은 각각 알킬, 카보히드릴, 또는 알콕시기에 있다. 이들 용어는 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실프로페닐, 및 시클로펜틸에톡시와 같은 실례를 포함한다.
용어 "(시클로알케닐)알킬" 및 "(시클로알케닐)카보히드릴"에서, 용어 시클로알케닐, 알킬, 및 카보히드릴은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 각각 알킬 또는 카보히드릴기에 있다. 이들 용어는 시클로부테닐메틸, 시클로헥세닐메틸, 및 시클로헥실프로페닐과 같은 실례를 포함한다.
"할로알킬"은 1 또는 그 이상의 할로겐 원자, 일반적으로는 최대 허용가능한 수까지의 할로겐 원자로 치환된, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 분지되었거나 직쇄 둘 다의 포화된 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 할로알킬의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸이 있다.
"할로알콕시"는 산소 다리를 통하여 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 말한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 최소한 하나의 방향족 고리를 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 단일고리형 또는 7- 내지 10-원 이중고리형 헤테로고리환을 가리킨다. 헤테로아릴기의 S 및 O의 총 수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접한 것이 아니다. 헤테로아릴기의 S 및 O의 총 수는 2보다 크지 않는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 S와 O의 총 수가 1보다 크지 않는 것이다. 헤테로아릴기의 질소 원자는 임의로 4차화(quaternized)될 수 있다. 표시될 때 그러한 헤테로아릴기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 그러한 치환은, 예를 들면 [1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딜기를 형성하기 위하여, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 고리형 기로의 융합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이소인돌릴, 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 있다.
용어 "(헤테로아릴)알킬" 및 "(헤테로아릴)카보히드릴"에서, 헤테로아릴, 알킬, 및 카보히드릴은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 각각 알킬 또는 카보히드릴기에 있다.이들 용어는 피리딜메틸, 티오페닐메틸, 및 (피롤릴)1-에틸과 같은 실례를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 약 3개의 헤테로원자와, 나머지 고리 원자로서 탄소를 함유하는 포화된 고리형 기를 가리킨다. 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 8개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클로알킬기의 실례로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐기가 있다. 헤테로시클로알킬기의 질소는 임의로 4차화 될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭기"는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 고리이거나 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 최소한 하나의 헤테로원자를 두 개의 고리 시스템에 함유하고 두 고리 시스템의 각 고리에 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 약 4개까지의 헤테로원자를 함유하는 7- 내지 10-원 이중고리형의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 헤테로고리환 시스템을 가리킨다. 다른 언급이 없는 한, 헤테로고리환은 안정한 구조를 초래하는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트기에 부착될 수 있다. 표시될 때 본원에서 설명되는 헤테로고리환은 만약 그 결과의 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 헤테로고리의 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭기의 헤테로원자의 총 수는 4보다 크지 않는 것이 바람직하며, 헤테로시클릭기의 S와 O 원자의 총 수는 2보다 크지 않는 것이 바람직하며, 보다 바람직한 것은 1보다 크지 않은 것이다. 헤테로시클릭기의 실례로는 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이소인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐이 있다.
헤테로시클릭기의 추가의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 프탈라지닐, 옥사졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소옥솔릴, 디히드로-벤조디옥시닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 이소크로마닐, 크로마노닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 5 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤조옥사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 이소옥사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사디아졸릴 N-옥사이드, 티아디아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드, 및 벤조티오피라닐 S,S-디옥사이드가 있다.
본원에서 사용되는 "활성 제제"는 예를 들면 질병 또는 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있는, 또는 환자에게서 질병 또는 질환이 발생하는 것을 방지하기 위하여 예방학적으로 사용될 수 있는 약제학적 활용성을 가지거나, 또는 다른 화합물의 약제학적 활성을 증진시키는 데 사용될 수 있는 화합물이다.
"약제학적 조성물"은 최소한 하나의 활성 제제, 예컨대 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 염과, 최소한 하나의 다른 물질, 예컨대 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 사람 또는 비-사람 약물에 대한 미국 FDA의 GMP (상품 제조 관례) 기준을 충족한다.
본 발명의 화합물의 "염"은 무기 및 유기산 및 염기 부가 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(parent) 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 그러한 염은 이들 화합물의 유리산(free acid) 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 반응은 전형적으로 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물 및 화합물 염의 용매 화합물을 또한 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그것의 비-독성 산 또는 염기 염을 만드는 것에 의해 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 포함하고, 나아가 그러한 화합물 및 그러한 염의 약제학적으로 허용되는 용매 화합물을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 예컨대 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비-독성 염 및 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 종래의 비-독성 산 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염과; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4이다) 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌에서 찾아볼 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p.1418 (1985)).
용어 "선구 약물"은 포유류 대상에게 투여될 때, 예컨대 선구 약물의 대사 과정시에 식 I의 화합물로 되는 모든 화합물을 포함한다. 선구 약물의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트와, 식 I 및 식 II의 화합물의 기능성 기(예컨대 알코올 또는 아민기)의 유사한 유도체 를 포함한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 사람 또는 비-사람 환자에게 투여될 때 증상의 개선과 같은 치료적 유익을 제공하기에 효과적인 양, 예를 들면 미생물 감염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양, 및/또는 박테리아, 진균, 또는 원생동물 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 어떤 상황에서 미생물에 감염되어 있는 환자는 감염되고 있다는 증상을 나타내지 않을 수도 있다. 그러므로 화합물의 치료적으로 유효한 양은 환자의 혈액, 혈청, 다른 체액, 또는 조직 내에서 미생물에 대한 미생물 또는 항체의 검출가능한 수준의 상당한 증가를 방지하거나 또는 상당히 감소시키기에 충분한 양이다. 본 발명은 예방학적 치료법에서 식 I 및 식 II의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 예방학적 또는 방지적 치료의 맥락에서, "치료적으로 유효한 양"은 치료된 동물이 미생물 감염에 걸릴 위험을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다. 상당한 감소는 통계학적으로 유의할만한 어떠한 검출가능한 네거티브 변화이다. 예를 들어 통계학적 유의성은 스튜던트 T-테스트(Student's T-test)과 같은 통계학적 유의성의 표준 매개 시험에서 측정될 수 있고, 이때 p<0.05이다.
항미생물 화합물
본 명세서의 목적을 위해, 다음의 번호 시스템이 핵 9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 (A1=황일 때) 구조 또는 핵 9H-이소옥사졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 (A1=산소일 때) 구조에 적용될 것이다. 번호 1부터 9는 구체적으로 삼중고리환 시스템 내의 위치를 나타내는 한편, 문자 A, B, 및 C는 아래에 도시된 것과 같이 특정의 6개 (고리 A 및 B) 또는 5개 (고리 C)의 구성원 고리를 말한다.
Figure 112008014562279-PCT00007
상기에서 설명된 식 A 및 식 B의 화합물 외에, 본 발명은 또한 식 I 및 식 II의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 화합물에서 삼중고리형 구조의 8-위치는 메톡시로 치환된 방향족 탄소 원자가 되기 위해서는 필요하지 않지만 A8이다.
Figure 112008014562279-PCT00008
식 I 및 식 II에서, A8은 질소 원자이거나 CR8이고, R8은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -NHNH2이거나, 또는 R8은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노-, 디-, 또는 트리-C1-C4알킬히드라지닐, C2-C4알카노일, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고; 이들 각각은 히드록시, 아미노, 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다. 그러므로 식 A 및 B의 화합물은 A8이 CR8이고 R8이 메톡시인 식 I 및 식 II의 바람직한 화합물이다. 각각의 경우에 "식 I 및/또는 식 II"는 식 A 및 식 B의 화합물을 포함한다.
변수 A1, A8, 및 R1 내지 R9는 다음과 같이 정의된다.
A1은 S, O, SO, 또는 SO2이다.
R2는 수소이거나, 또는 R2는 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4카보히드릴, (C4-C7시클로알케닐)C0-C4카보히드릴, (아릴)C0-C4카보히드릴, 또는 (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C4카보히드릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C1-C4알킬티오, =NOR10, =NR10, -O(C=O)R10, -(C=O)NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -(C=O)OR10, -(C=O)NR10OR11, -NR10(C=O)R11, -NR10(C=O)OR11, -NR10(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NR11R12, -SO3R10, -(S=O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R11,및 -NR10SO2R13으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환체로 치환되며; 이때 R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 아릴이고, R13은 C1-C4알킬 또는 아릴이다.
R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알카노일, 모노- 또는 디-C1-C6알킬카바메이트, 또는 C1-C6알킬술포네이트이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -NHNH2이거나, 또는 R5는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬히드라지닐, C2-C4알카노일, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고; 이들 각각은 히드록시, 아미노, 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, -SO3R10, -SO2R10, 또는 -SO2NR10R11이다.
R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지며, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기의 각각은 최소한 하나의 기 (ii)로 치환되고 (i) 및 (iii)의 0 또는 1 또는 그 이상으로 치환된다.
또는 R7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기 또는 헤테로시클로알케닐기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이며, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐기의 각각은 다음 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환된다.
또는 R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하며, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지며, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기는 융합된 또는 스피로 배향의 3- 내지 8-원 탄소고리 또는 헤테로고리환 가지는 이중고리형 시스템의 일부를 형성하고, (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며, 이때 R7은 5H-퓨로[2,3-c]피롤-5-일이 아니다.
또는 R7은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 5 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이고, 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교되며, 단 R7이 2,5 메틸렌 가교된 피페라진일 때 그것은 최소한 하나의 기 (ii) 또는 (iii)으로 치환된다.
상기에서,
(i)은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C2알킬, 히드록시C1-C2알킬, 아미노C1-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, 및 -CH2CH2F로부터 선택된다,
(ii)는 옥소, 시아노, C3-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C1-C6알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬, -CH2CH2F 이외의 C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4카보히드릴, (C3-C7시클로알킬)C0-C4카보히드릴-O-, (C4-C7시클로알케닐)C0-C4카보히드릴, (아릴)C0-C6카보히드릴, (아릴)C1-C4알콕시, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C4카보히드릴, 치환되지 않은 피리미딘-2-일 이외의 (헤테로아릴)C0-C6카보히드릴, C1-C6알킬티오, =NR10, -(C0-C4알킬)(C=O)R10, -(C0-C4알킬)O(C=O)R10, -(C0-C4알킬)(C=O)NR10R11, -(C0-C4알킬)O(C=O)NH2, -(C0-C4알킬)O(C=O)NR10(C1-C4알킬), -(C0-C4알킬)(C=O)OR10, -N(CH2CH3)(C=O)CF3 이외의 -(C0-C4알킬)NR10(C=O)R11, -NH(C=O)O(C1-C6알킬) 이외의 -(C0-C4알킬)NR10(C=O)R11, -(C0-C4알킬)NR10(C=O)R11R12, -(C0-C4알킬)NR10(C=O)(C1-C4알킬)NR11(C=O)O-R12, -(C0-C4알킬)NR10(C=S)NR11R12, -(C0-C4알킬)NR10NR11R12, -(C0-C4알킬)N=NR13, -(C0-C4알킬)SO3R10, -(C0-C4알킬)(S=O)OR10, -(C0-C4알킬)SO2R13, -(C0-C4알킬)SO2NR10R11, 및 -(C0-C4알킬)NR10SO2R13으로부터 선택되며;
(iii)은 -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD로부터 선택되고, 이때 RD는 C1-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (헤테로아릴)C0-C2알킬이며; 옥소 및 시아노 이외의 (ii)의 각각과 (iii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4카보히드릴, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C2-C4알카노일, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
A8은 N 또는 CR8이다.
R8은 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 또는 -NHNH2이다.
또는 R8은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 모노-, 디-, 또는 트리-C1-C4알킬히드라지닐, C2-C4알카노일, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고, 이들 각각은 히드록시, 아미노, 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R9는 C1-C8알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 C2-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 나아가 변수 (예컨대 A1, R2, R3, R4 등)가 상기에서 설명된 것 이외의 정의를 나타내는 식 I 및 식 II의 화합물 및 염을 제공한다. 하나 또는 그 이상의 다음 정의를 충족하는 구체예들은 본 발명에 포함된다.
A1 변수
(1) A1은 S; 예컨대 식 III 및 식 IV의 화합물 및 염이 여기에 포함된다:
Figure 112008014562279-PCT00009
(2) A1은 SO; 예컨대 식 V 및 식 VI의 화합물 및 염이 여기에 포함된다:
Figure 112008014562279-PCT00010
(3) A1은 SO2; 예컨대 식 VII 및 식 VIII의 화합물 및 염이 여기에 포함된다:
Figure 112008014562279-PCT00011
(4) A1은 O; 예컨대 식 IX 및 식 X의 화합물 및 염이 여기에 포함된다:
Figure 112008014562279-PCT00012
R2 변수 (식 I의 화합물 및 염):
(1) R2는 수소이거나, 또는 R2는 C1-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 히드록시, 아미노, -COOH, -(C=O)NR10OR11, 및 -CONH2로부터 선택되는 최소한 하나의 치환체로 치환되며; 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 및 C2-C4알카노일로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R2는 수소이다.
R3 변수 (식 II의 화합물 및 염):
(1) R3은 수소, C1-C6알킬 또는 C2-C6알카노일이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-C1-C2알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R3은 수소, C1-C6알킬 또는 C2-C6알카노일이다.
(3) R3은 수소이다.
(4) R3은 C1-C2알킬이다.
R5 변수
(1) R5는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬히드라지닐이다.
(2) R5는 수소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C2)알킬아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬히드라지닐이다.
(3) R5는 수소이다.
R6 변수
(1) R6은 수소, 할로겐, 또는 아미노이다.
(2) R6은 플루오로 또는 수소이다.
(3) R6은 플루오로이다.
(4) R6은 플루오로이고, A8은 CR8이며, 이때 R8은 메톡시이다.
R7 변수
(1) R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬이거나 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4- 내지 8- 고리 구성원을 가지며, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기의 각각은 최소한 하나의 기 (ii)로 치환되고, 0 또는 1 또는 그 이상의 (i) 또는 (iii)으로 치환되거나; 또는
R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되거나, 또는 각각 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알케닐기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이고, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기의 각각은 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향으로 3- 내지 8-원 탄소고리 또는 헤테로고리환과 이중고리형 시스템의 일부를 형성하고, (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 5 내지 8 고리 구성원을 가지는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이고, 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교되며, 단 R7이 2,5 메틸렌 가교된 피페라진일 때 최소한 하나의 기 (ii)로 치환된다.
R7의 이러한 정의 내에서
(i)은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, 및 -CH2CH2F로부터 선택되고;
(ii)는 시아노, 옥소, C3-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬, -CH2CH2F 이외의 C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알콕시, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6알킬티오, =NR10, -(C0-C4알킬)(C=O)R10으로부터 선택되며;
(iii)은 -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD로부터 선택되고, 이때 RD는 C1-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (헤테로아릴)C0-C2알킬이다. (ii)와 (iii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C2-C4알카노일, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4- 내지 8- 고리 구성원을 가지며, 이들 각각은 최소한 하나의 기 (ii)로 치환되고, 0 또는 1 또는 그 이상의 (i) 및 (iii)으로 치환된다.
이러한 R7의 정의 내에서
(i)은 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, 및 -CH2CH2F로부터 선택되고;
(ii)는 옥소 및 시아노, C3-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 및 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬, -CH2CH2F 이외의 C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알콕시, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, C1-C6알킬티오, =NR10, 및 -(C0-C4알킬)(C=O)R10으로부터 선택되며;
(iii)은 -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD로부터 선택되고, 이때 RD는 C1-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (아릴)C0-C2알킬, 및 (헤테로아릴)C0-C2알킬로부터 선택된다. 옥소 및 시아노 이외의 (ii)와 (iii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, C2-C4알카노일, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(3) R7은 0 또는 1개의 추가의 질소 원자를 가지는 4-, 5-, 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬이며, 이 4-, 5-, 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 (i)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 및 하나의 치환체 (ii)로 치환된다.
이 구체예에서
(i)은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, 히드록시C1-C2알킬, 아미노C1-C2알킬, 및 시아노로부터 선택되고;
(ii)는 옥소, 시아노, C3-C4알킬, C2-C6알케닐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬, -CH2CH2F 이외의 C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, =NR10, 및 -(C0-C4알킬)(C=O)R10으로부터 선택된다. 옥소 및 시아노 이외의 (ii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, -C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(4) R7은 최소한 하나의 기(ii)로 치환되고 0 또는 1 또는 그 이상의 (i) 및 (iii)으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 아제파닐기이다. 여기서 (i)과 (iii)은 상기에서 설명된 것과 같다.
(5) R7은 하나의 기 (ii)와 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피롤리디닐 또는 피페라지닐기이고, 이때 (ii)는 옥소, 시아노, C2-C4알카노일 또는 (ii) 0 또는 1개의 C1-C2알킬 또는 아미노 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 (ii) C3-C6알킬, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬이고, 이들 각각은 아미노, 히드록시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, 및 (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(6) R7은 하나의 기 (ii)로 치환되고 임의로 하나의 메틸 또는 할로겐 치환체로 치환된 피롤리디닐 또는 피페라지닐기이고, 이때 (ii)는 치환되지 않았거나 하나의 아미노 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 (ii)는 하나의 아미노, 히드록시, C3-C7시클로알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노 치환체로 치환된 C3-C6알킬이거나, 또는 (ii)는 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬) 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬이고, 이들은 각각 0 또는 하나의 C3-C7시클로알킬로 치환된다.
(7) R7은 다음 식 (a) 내지 (e)의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00013
Figure 112008014562279-PCT00014
상기 식에서 R15는 (ii)이고; R16는 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 아미노메틸, 아미노에틸, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체이다.
(8) R7은 식 (a) 내지 (e)의 기로서, 각 치환체는 다음과 같다:
R15는 옥소 또는 시아노이거나; 또는
R15는 0 또는 1개의 C1-C2알킬 또는 아미노 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나; 또는
R15는 C3-C6알킬, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬이고, 이들 각각은 아미노, 히드록시, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나; 또는
R15는 모노- 또는 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노이거나, 또는
R15는 =NR10 또는 -(C0-C4알킬)(C=O)R10, 또는 -(C0-C4알킬)NCH3(C=O)OR11이고, 이때 R10과 R11의 각각은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
(9) R7은 식 (a) 내지 (e)의 기로서, 각 치환체는 다음과 같다:
R15는 치환되지 않았거나 하나의 아미노 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는 R15는 C3-C6알킬, 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노(분지된 C2-C4알킬), 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C1-C4알킬이고, 이들 각각은 아미노, 히드록시, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R16은 클로로, 플루오로, 및 메틸로부터 선택된 0 또는 하나의 치환체이다.
(10) R7은 식 (a) 내지 (e)의 기로서, 각 치환체는 다음과 같다:
R15는 아미노로 치환된 시클로프로필이거나, 또는 R15는 아미노로 치환된 C3-C6알킬이거나 또는 C3-C5시클로알킬아미노이거나, 또는 R15는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬이다.
R16은 클로로, 플루오로, 및 메틸로부터 선택된 0 또는 하나의 치환체이다.
(11) R7은 다음 식의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00015
Figure 112008014562279-PCT00016
(12) R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 각각이 4 내지 8개의 고리 구성원과, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알케닐기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이고, 이때 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐기의 각각은 (i), (ii), 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환된다. (i), (ii) 및 (iii)은 상기에서 정의된 것과 같다.
(13) R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 치환되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로 치환된 N-연결된 C1-C4알킬아미노이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(14) R7은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 티에닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 피롤리디닐로 치환된 C1-C4알킬아미노이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(15) R7은 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C2알킬아미노이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(16) R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향으로 3- 내지 7-원 탄소고리 또는 헤테로고리환과 이중고리형 시스템의 일부를 형성하고, (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환된다. 이때에 (i), (ii) 및 (iii)은 상기에서 정의된 것과 같다.
(17) R7은 다음 식의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00017
상기에서, R17은 수소, 클로로, 플루오로, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노 또는 히드록시로 치환된 C1-C6알킬, 모노- 및 디-(C0-C4알킬)아미노; =NR10,또는 -(C0-C4알킬)(C=O)R10이고, 이때 각각의 R10은 수소이거나 C1-C4알킬이다.
(18) R7은 0 또는 하나의 추가의 질소 원자를 가지는 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬이고, 상기 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 하나의 질소 원자를 함유하는 융합된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 가지는 이중고리환 시스템의 일부이며, 상기 이중고리환 시스템은 다음의 (i)과 (ii)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
이 구체예에서
(i)은 할로겐, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되고,
(ii)는 C1-C4알킬, C2-C6알케닐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, =NR10, 및 -(C0-C4알킬)(C=O)R10으로부터 선택된다. (ii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, -C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
이들 구체예 중 어떤 것에서 이중고리환 시스템의 일부인 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, C3-C6시클로알킬, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에 융합되며, 이때 상기 이중고리환은 할로겐, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
이들 구체예 중 어떤 것에서 상기 이중고리환 시스템은 3-아자-비시클로[3.1.0]헥사닐 또는 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐 고리 시스템이다.
(19) R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여, 5 내지 8개의 고리 구성원을 가지며, 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교되는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이다. 단 R7이 2,5 메틸렌 가교된 피페라진일 때 최소한 하나의 기 (ii) 또는 (iii)으로 치환된다 (이 구체예의 다른 R7은 임의로 하나 또는 그 이상의 (i), (ii) 및 (iii)으로 치환된다). 이때 (i), (ii) 및 (iii)은 상기에서 정의된 것과 같다.
(20) R7은 가교된 피페리디닐 또는 가교된 피페라지닐이고, 이들 각각은 (i) 및 (ii)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
이 구체예 안에서, (i)은 할로겐, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되고, (ii)는 옥소, 시아노, C1-C4알킬, C2-C6알케닐, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C2-C6헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, =NR10, 및 -(C0-C4알킬)(C=O)R10으로부터 선택된다. 옥소 및 시아노 이외의 (ii)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2시클로알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(21) R7은 가교된 피페리디닐 또는 가교된 피페라지닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(22) R8은 메톡시이고, R7은 헤테로시클로알킬인, N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이며, R7은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되고,
이때에 (a)는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고,
(b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, C2-C6알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이다.
옥소 및 시아노 이외의 (b)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(23) R8은 메톡시이고, R7은 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 가지는 4-, 5-, 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬이며, 상기 4-, 5-, 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 및 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환되고, 이때 (a)와 (b)는 상기에서 정의된 것과 같다.
(24) R8은 메톡시이고, R7은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 또는 그 이상의 치환체와 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 아제파닐기이며, 이때에 (a)와 (b)는 상기에서 정의된 것과 같다.
(25) R8은 메톡시이고,
R7은 피페라지닐 또는 티오모르폴리닐기이며, 이들 각각은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 또는 그 이상의 치환체와 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환되고; 이때
(a)는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고,
(b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C2-C4알카노일 (모노- 및 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, 아미노로 치환된 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬이다.
(26) R8은 메톡시이고, R7은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 또는 그 이상의 치환체와 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환되는 피롤리디닐기이며, 이때에 (a)와 (b)는 이들 변수에 대하여 상기에서 설명된 정의와 같다.
(27) R8은 메톡시이고,
R7은 하나의 기 (b)로 치환되고 임의로 하나의 메틸 또는 할로겐 치환체로 치환된 피롤리디닐기이며, 이때에 (b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C2-C4알카노일 (모노- 및 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, 아미노로 치환된 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬이다.
(28) R8은 메톡시이고, R7은 다음 식의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00018
상기에서, R15는 (b)이고; R16은 아미노, 히드록시, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체이며; (b)는 상기에서 이 변수에 대해 설명된 정의와 같다.
(29) 상기 (28)의 조건을 만족하는 특정 화합물, 그때에 R15는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C2-C4알카노일, (모노- 및 디-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, 아미노로 치환된 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬이다. 이들 화합물 중 특정 화합물에서, R15는 옥소, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, 아세틸, (모노- 및 디-C1-C2알킬아미노)C1-C4알킬, 아미노로 치환된 시클로프로필, 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬이고; R16은 히드록시, 아미노, 클로로, 및 메틸로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체이다.
(30) R7은 다음 식의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00019
Figure 112008014562279-PCT00020
(31) R8은 메톡시이고, R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이며;
각각의 R7은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되고, 상기 (a)와 (b)는 상기에서 이들 변수에 대하여 설명된 정의와 같다.
(32) R8은 메톡시이고, R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이며, 이때에 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(33) R8은 메톡시이고, R7은 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C4알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(34) R8은 메톡시이고, R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0,1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향으로 3- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 이중고리형 시스템의 일부를 형성한다.
R7의 각각은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체와 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되며, 이때 (a)와 (b)는 상기에서 이들 변수에 대해 정의된 것과 같다.
(35) R8은 메톡시이고, R7은 스피로 부착된 C3-C4시클로알킬, 디옥솔라닐, 또는 아제티디닐기를 가지는 이중고리형 시스템의 일부인 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디닐기이고, 상기 이중고리형 시스템은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(36) R8은 메톡시이고, R7은 0 또는 1개의 추가의 질소 원자를 가지는 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬이며, 상기 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 융합된 C3-C6시클로알킬 또는 1개의 질소 원자를 함유하는 융합된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 가지는 이중고리환 시스템의 일부이고, 상기 이중고리환 시스템은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(37) R7은 할로겐, 메틸, 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일 고리 시스템이다.
(38) R8은 메톡시이고, R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지며 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교된 질소-결합된 6-원 헤테로시클로알킬기이다. R7의 각각은 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체와 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되며, 이때 (a)와 (b)는 상기에서 이들 변수에 대해 정의된 것과 같다.
A8 변수
(1) A8은 질소이다.
(2) A8은 CR8이다.
(3) A8은 CR8이고, R8은 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
(4) A8은 CR8이고, R8은 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다.
(5) A8은 CR8이고, R8은 수소, 할로겐, 또는 C1-C2알콕시이다.
(6) A8은 CR8이고, R8은 수소 또는 메톡시이다.
(7) A8은 CR8이고, R8은 메톡시이다.
(8) R6은 플루오로이고 R8은 메톡시이다.
R9 변수
(1) R9는 C1-C8알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(2) R9는 C1-C4알킬, 시클로프로필, 또는 페닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(3) R9는 C1-C4알킬, 또는 시클로프로필이거나, 또는
(4) R9는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
(4) R9는 에틸, t-부틸, 시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
(5) R9는 시클로프로필이다.
상기 조건 중 어느 것이든지, 식 I의 안정한 화합물 (또는 그것의 토토머 또는 하위 식)이 생성되는 한 조합될 수 있다. 예를 들어 본 발명은 R5 변수에 대한 조건 (3)이 만족되고, R6 변수에 대한 조건 (2)가 만족되며, R7 변수에 대한 조건 (8)이 만족되고, A8 변수에 대한 조건 (7)이 만족되며, R9 변수에 대한 조건 (4)가 만족되는 식 III(식 I의 하위 식)의 화합물을 포함한다. 즉 본 발명은 하기 식 III의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이때 변수 R5 내지 R9는 다음과 같이 정의된다:
Figure 112008014562279-PCT00021
식 III
상기 식에서 R5는 수소이다 (3).
R6은 플루오로 또는 수소이다 (2).
R7은 다음 식 (a) 내지 (e)의 기이다:
Figure 112008014562279-PCT00022
상기 식에서, R15는 옥소 또는 시아노이거나; 또는
R15는 0 또는 1개의 C1-C2알킬 또는 아미노 치환체로 치환된 C3-C7시클로알킬이거나, 또는
R15는 C3-C6알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬이고, 이들 각각은 아미노, 히드록시, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬아미노, 및 (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되며; 또는
R15는 모노- 또는 디-(C3-C6알킬)(C0-C4알킬)아미노이거나, 또는
R15는 =NR10이거나 -(C0-C4알킬)(C=O)R10, 또는 -(C0-C4알킬)NCH3(C=O)OR11이고, 이때에 각각의 R10과 R11은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
R16은 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 아미노메틸, 아미노에틸, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체이다 (8).
A8은 CR8이고, R8은 메톡시이며 (7);
R9는 에틸, t-부틸, 시클로프로필, 또는 2,4-디플루오로페닐이다 (4).
식 I 및 식 II의 특정 화합물은 강력한 항균, 항진균, 및/또는 항원생동물 활성을 가진다. 발명의 특별한 화합물은 하기의 실시예 9에서 제공되는 분석법과 같은, 황색포도상구균 및/또는 대장균에 대한 화합물의 최소 억제 농도 (Minimum Inhabitory Concentrations, MIC)를 측정하기 위한 표준 분석법에서 이들 박테리아에 대해 64㎍/ml 또는 그 이하의 MIC를 나타낸다. 식 I 및 식 II의 바람직한 화합물은 황색포도상구균 및/또는 대장균에 대해 10㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타낸다. 보다 바람직한 식 I 및 식 II의 화합물은 황색포도상구균 및/또는 대장균에 대해 4㎍/ml 또는 그 이하, 또는 더욱 바람직하게는 1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타낸다.
식 I 및 식 II의 특정 화합물은 미생물 유기체를 죽이거나 성장 또는 생식을 억제하는 능력을 가지는 반면, 어류, 양서류, 파충류, 조류, 또는 포유류의 세포에 대해서는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 선택적인 항미생물제이다. 식 I 및 식 II의 화합물의 선택성은 고등 동물, 예컨대 어류, 파충류, 양서류, 조류, 또는 포유류의 배양된 세포에 대한 CC50 (세포의 50%가 죽게 되는 농도)을 측정함으로써 평가될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 포유류 세포에 대해 100 마이크로몰보다 큰 CC50을 나타낸다. 본 발명의 특정 화합물은 배양된 사람 간세포에 대해 100 마이크로몰보다 큰 CC50을 나타내며, 또한 황색포도상구균 및/또는 대장균에 대해 64㎍/ml 또는 그 이하, 바람직하게는 10㎍/ml 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 4㎍/ml 또는 그 이하, 더욱 더 바람직하게는 1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타낸다.
어떠한 특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 식 I 및 식 II의 화합물의 항미생물 특성은 이들 화합물이 미생물의 DNA 기라제의 활성을 억제하는 한편, 유사한 효소, 즉 고등 유기체에 존재하는 토포이소메라제 II에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 능력에 기인하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 포유류, 특히 사람의 토포이소메라제 II에 대한 것보다 100-배 또는 그 이상 더 박테리아 DNA 기라제에 대해 선택적이다.
치료 범위가 증가된 화합물
뜻하지 않게도 식 I 및 식 II의 화합물이 R8 위치에서 메톡시 치환체로 치환될 때 메티실린 내성 황색포도상구균에 대해 화합물의 항-미생물 활성을 증가시키는 한편, 동시에 화합물의 세포 독성은 감소시킨다는 것이 발견되었다. 동시적인 화합물 활성의 증가 및 화합물 독성의 감소는 R8이 메톡시인 식 I 및 식 II의 화합물에 대한 치료 범위를 더 크게 만든다. 즉 해로운 부작용 없이 유익한 효과를 생성할 그러한 화합물의 용량 범위가 증가된다. 항미생물 활성은 하기의 실시예 9에서 제공되는 분석법과 같이, 황색포도상구균 박테리아의 메티실린 내성 균주에 대한 화합물의 MIC를 측정하기 위한 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 치료 범위는 하기 실시예 10에서 제공되는 알라마르 블루(Alamar blue) 분석법과 같은 세포독성의 표준 분석법을 사용하여 측정된다.
하기 표 I은 R8 위치에 메톡시 치환체가 있을 때와 없을 때의 본원에서 설명된 많은 화합물의 항미생물 활성 및 세포 독성을 비교하여 나타낸 것이다.
표 I
Figure 112008014562279-PCT00023
R7 R6=F, R8=H R6=F, R8=메톡시 R8=메톡시일 때 개선
구조 화합물 번호 MRSA MIC hep2 CC50 CC50/MIC 화합물 번호 MRSA MIC hep2 CC50 CC50/ MIC MIC CC50 CC50/ MIC
Figure 112008014562279-PCT00024
 A1 3.3 6.6 2.0 38 4.8 27 7.1 0.87 4.1 3.6
Figure 112008014562279-PCT00025
 46 4 4.7 1.2 45 2 93 46.5 2.00 19.8 39.6
Figure 112008014562279-PCT00026
 114 2 3 1.5 49 4 68 17.0 0.50 22.7 11.3
Figure 112008014562279-PCT00027
 52 0.38 0.55 1.4 53 0.1 8.5 85.0 3.80 15.5 58.7
Figure 112008014562279-PCT00028
 61 16 6.1 0.4 58 1.5 61 40.7 10.67 10.0 106.7
Figure 112008014562279-PCT00029
 64 1 3.1 3.1 63 0.42 11 26.2 2.38 3.5 8.4
Figure 112008014562279-PCT00030
 68 1 2.3 2.3 67 0.25 11 44.0 4.0 4.8 19.1
Figure 112008014562279-PCT00031
 80 2 0.57 0.3 76 0.13 27 216.0 16.0 47.4 757.9
1 화합물 A는 애보트 (Abbott)의 미국 특허 5,071,848호에서 개시되었고, 본원에서는 화합물 A에 관련하여 교시하기 위해 삽입된다.
이 연구에서 사용된 MRSA 균주는 ATCC (Manassas VA)로부터의 ATCC 700699였다.
Hep2 세포는 ATCC 카탈로그 번호 CCL-23 (Manassas VA)였다.
항미생물 및 약제학적 제제
본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 염을, 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 항미생물 조성물, 이를테면 항균 조성물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 그것의 염을, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 유용한 어떠한 형태, 예컨대 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피용 패치, 또는 안용액으로서 제형될 수 있다.
식 I 및 식 II의 화합물 및 염은 순수한 화학약품으로서 투여될 수 있지만, 바람직하게는 약제학적 조성물 또는 제형으로서 투여된다. 따라서 본 발명은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 희석제 또는 다른 성분과 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
일반식 I 및 식 II의 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의하여, 혀 밑으로, 피부를 통하여, 볼 투여를 통하여, 직장으로, 안용액으로서, 또는 다른 수단에 의하여, 종래의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위용량 단위 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 또는 그 이상의 동물에 투여하기에 적당한, 부합하는 고체 또는 액체 충전제(filler), 희석제 또는 캡술화 물질을 함유할 수 있다. 상기 담체는 치료하고자 하는 동물에 투여하기에 적당하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성의 것이어야 한다. 상기 담체는 비활성이거나 그것 자체가 약제학적 유익을 가지는 것일 수도 있다. 화합물과 결합하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위해 물질의 실제 양을 제공하기에 충분한 양이다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 성분의 예를 들면 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그것의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 제거된 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
특히 전신 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로오스 및 그것의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산 칼슘, 식물성 기름, 합성 기름, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수, 및 발열원이 제거된 물이다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체로는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 임의의 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 그것의 유도체를 포함하는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 유효 농도는 적당한 약제학적 담체, 부형제, 보조제, 또는 비히클과 혼합된다. 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 보조 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO)를 사용하는 방법, 계면활성제, 예컨대 Tween을 사용하는 방법, 또는 수성 중탄산 나트륨에서 용해시키는 방법이 있다. 화합물의 유도체, 예컨대 화합물의 염 또는 화합물의 선구 약물 또한 효과적인 약제학적 조성물을 제형하는데 사용될 수 있다.
식 I 및/또는 식 II의 화합물(들)을 혼합하거나 첨가할 때, 그 결과의 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과 혼합물의 형태는, 이를테면 의도되는 투여 방식과 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해도를 포함하는 많은 요인에 좌우된다. 질병, 장애 또는 질환의 증상을 개선하기에 충분히 효과적인 농도는 실험적으로 측정될 수 있다.
일반식 I 및/또는 식 II의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 사용에 적당한 형태, 예를 들면 정제, 트로키제, 당의정, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 사용하기 위한 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 방법에 따라서든지 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 우아하고 먹기에도 좋은 제제를 제공하기 위하여 하나 또는 그 이상의 제제, 예컨대 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다.
경구용 제형은 0.1 내지 99%의 본 발명의 화합물을 함유하며, 통상 최소한 약 5% (중량%)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 어떤 구체예는 약 25% 내지 약 50% 또는 5% 내지 75%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
액체 제형
본 발명의 화합물은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭시르와 같은 경구용 액체 제제로 제조될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 용매와 구성되기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소 첨가된 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 모노솔레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일 (예컨대 아몬드유, 분획화된 코코넛 오일, 실릴 에스테프, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함하는 비수성 용매, 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
경구로 투여되는 조성물은 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 시럽 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물의 제조에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 제형은 보존제, 풍미제, 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제, 맛-차단제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물이 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그러한 제형은 또한 자극 완화제를 함유할 수 있다.
현탁액
현탁액을 위한 전형적인 현탁제는 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 있고; 전형적인 습윤제로는 레시틴과 폴리소르베이트 80이 있으며; 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨이 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합형태로 활성 물질(들)을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산 또는 습윤제이며, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 치환체일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 기름, 예를 들면 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 농축제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에서 설명된 것들과, 풍미제가 입맛에 맞는 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
에멀션
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 기름, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩 기름, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생적인 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생적인 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
분산가능한 분말
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산가능한 분말과 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 보존제와의 혼합물 형태로 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들을 예로 들 수 있다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 약제학적으로 부합하는 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 이산화규소와 같은 유동화제는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과실향은 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출성 및 지속 방출성 제형을 포함함)은 전형적으로 상기에서 설명된 고체 희석제를 하나 또는 그 이상 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 이차 고려사항에 좌우된다.
그러한 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅될 수 있어서, 본 발명의 화합물은 원하는 국소 적용 부위 가까이에 있는 위장관에서 방출되거나, 또는 다양한 시간에 원하는 작용으로 확대된다. 그러한 용량 형태는 전형적으로, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 하나 또는 그 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라짓(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구로 사용하기 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때에 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 이때에는 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
주사용 및 비경구용 제형
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급된 바 있는 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 것을 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액으로서, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, 및 등장성 염화 나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 어떠한 블랜드 고정유든지 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 유용하다.
식 I 및 식 II의 화합물은 멸균 매질에 들어있는 상태로 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 기관지내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 사용된 매질과 농도에 따라 약물은 매질에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유익한 것은 국소용 마취제와 같은 보조제, 보존제 및 완충제가 매질에 용해되는 것이다. 비경구 투여를 위한 조성물에서 담체는 총 조성물의 최소한 약 90 중량%의 를 포함한다.
좌제
식 I 및 식 II의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로서 투여될 수 있다. 이들 조성물은 실온에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체여서 직장 내에서 약물을 방출하기 위해 용융될 수 있는 적당한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용 제형
본 발명의 화합물은 국소용 적용을 위해, 예컨대 피부나 눈의 점막에 국소 적용하기 위해, 겔, 크림, 및 로션의 형태로 제형될 수 있고, 눈에 적용하기 위해서나 뇌조내(intracisternal)나 척수내(intraspinal)로의 적용을 위해 제형될 수 있다. 본 발명의 국소용 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 클렌져, 보습제, 분무제, 피부 패치, 등을 포함하는 어떠한 형태로든지 존재할 수 있다.
그러한 용액은 적절한 염을 사용하여 0.01% 내지 10% 등장성 용액, pH 약 5 내지 7로서 제형될 수 있다. 발명의 화합물은 또한 경피용 패치로서 경피 투여를 위해 제형될 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 국소용 조성물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 담체 물질, 예컨대 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적당한 다른 물질로는 예를 들면 완화제, 용매, 습윤제, 농축제 및 분말을 포함한다. 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이들 유형의 물질의 각각에 대한 실례는 다음과 같다:
완화제, 예컨대 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바세이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛유, 아라키스유, 캐스터유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 퍼트롤룸, 미네알 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 및 산화질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화메틸렌, 이소-프로판올, 캐스터유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로퓨란; 습윤제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 소듐 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드상 이산화규소, 폴리아크릴레이트 나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 알루미늄 규산 마그네슘, 유기적으로 변형된 몬트모릴로나이트 클레이, 수화된 규산 알루미늄, 훈증된 실리카, 카르복시비닐 중합체, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태로, 예컨대 작은 유니라메랄라 소포, 큰 유니라멜라 소포, 및 다중라멜라 소포의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
기타 제형
본 발명의 화합물을 전신적으로 전달하기 위해 유용한 다른 조성물은 혀밑, 볼 및 비강용 용량 형태를 포함한다. 그러한 조성물은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과, 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 상기에서 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제도 포함될 수 있다.
흡입용 조성물은 건조분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액, 또는 에멀젼 형태로 제공될 수 있거나, 또는 통상적인 추진제(예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로솔의 형태로 제공될 수 있다.
추가 성분들
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증진제를 포함할 수 있다. 상기 활성 증진제는 본 발명의 화합물의 항미생물 효과를 증진시키기 위하여 상이한 방식으로 기능을 하는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있다. 활성 증진제의 특정한 부류는 피부 침투 증진제와 흡수 증진제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 항미생물 또는 치료 효과를 증진시키기 위하여 상이한 방식으로 기능을 할 수 있는, 광범위한 분자로부터 선택될 수 있는 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다. 이들 임의의 다른 활성 제제는 존재하는 경우, 통상적으로 약 0.01% 내지 약 15% 범위의 수준으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 어떤 구체예는 상기 조성물의 약 0.1 내지 약 10 중량%로 포함한다. 다른 구체예는 상기 조성물의 0.5 내지 약 5 중량%로 함유한다.
패키지된 제형
본 발명은 패키지된 약제학적 제형을 포함한다. 그러한 패키지된 제형은 식 I 또는 식 II의 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 염을 용기에 함유하고 미생물 감염에 걸린 동물 (전형적으로는 사람 환자)을 치료하기 위해 또는 동물에게서 미생물 감염을 방지하기 위해 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함한다.
상기 지시사항은 박테리아, 미코플라스마, 또는 원생동물 감염을 치료하기 위해 조성물을 사용하기 위한 지시사항일 수 있다. 예를 들어 지시사항은 요도 또는 생식기 감염, 예컨대 신우신염, 자궁경부의 임균성 감염, 방광염, 요도의 클라미디아 감염, 자궁경부의 클라미디아 감염, 요도의 임균성 감염, 및 전립선염, 호흡기 감염, 예컨대 하부 호흡기관 감염, 급성 부비동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 집단-획득성 폐렴, 및 병원에서 걸린 폐렴, 피부 감염, 예컨대 피부-조직 감염, 농가진, 소포염, 종기, 열상 피부 증후군, 및 피하의 염증, 및 다른 감염, 예컨대 뼈 감염, 관절 감염, 감염성 설사, 장티푸스, 복부내 감염, 산부인과 감염, 이를테면 독성 충격 증후군, 골반내 감염, 및 수술 후 감염을 치료하기 위해 조성물을 사용하는 지시사항일 수 있다. 지시사항은 박테리아 감염, 예컨대 황색포도상구균에 감염된 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 지시사항일 수 있다.
본 발명의 모든 전술한 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있으며, 상기 조성물은 나타난 징후에 대해 필요에 따라 추가의 약물 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 미생물 감염, 특히 박테리아 및 원생동물 감염을, 유효량의 식 I 및 식 II의 하나 또는 그 이상의 화합물을 미생물 감염의 위험이 있거나 미생물에 감염되어 있는 동물에게 투여함으로써 방지하거나 치료하는 방법을 포함한다. 상기 동물은 어류, 양서류, 파충류 또는 조류일 수 있지만, 바람직하게는 포유류이다. 가축 동물, 애완 동물, 및 사람 환자에서 미생물 감염을 방지하고 치료하는 방법이 특히 바람직하다.
본원에 개시되는 화합물은 동물의 박테리아 감염을 방지하고 치료하는데 유용하다. 나아가 본 발명의 화합물은 박테리아 감염이 원인이 아닌 다양한 질환을 치료하기 위해서도 사용될 수 있다. 그러한 것으로는 진균 감염, 미코플라스마 감염, 원생동물 감염, 감염성 유기체를 포함하는 다른 조건에 의해 야기된 질병 및 장애를 포함한다.
어떤 상황에서는 식 I 또는 식 II의 화합물의 유효량은 상기 미생물 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 또는 달리 식 I의 화합물의 유효량은 환자의 조직 또는 체액에서 검출가능한 미생물 또는 항체의 양을 상당히 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
치료 방법은 또한 시험관 내에서 박테리아 생존을 억제하기에 충분한 농도의 식 I 또는 식 II의 화합물을 투여함으로써 미생물 감염의 위험이 있거나, 그러한 감염에 걸린 동물의 생체 내에서의 미생물 복제를 억제하는 것을 포함한다. 환자에게 투여되는 화합물의 "충분한 농도"라는 것은 상기 동물의 시스템 내에서 감염을 방지하거나 대항하기 위해 활용될 수 있는 화합물의 농도를 의미한다. 그러한 농도는 실험적으로, 예를 들면 화합물의 혈중 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로는 생체내 활용성을 계산함으로써 확실해질 수 있다. 시험관 내에서 박테리아 생존을 억제하기에 충분한 화합물의 양은 하기의 실시예 9에서 설명되는 최소 억제 농도 (MIC) 분석법과 같은 박테리아 생존에 대한 종래의 분석법으로 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 예방학적 치료법에서 식 I 및 식 II의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 예방학적 또는 방지성 치료법의 관점에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 치료된 동물이 미생물에 감염될 위험을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물은 특히 감염성 장애를 치료하고 방지하는 데 유용하다. 그러한 것으로는 예를 들면: 눈의 감염, 예컨대 결막염; 요로 감염 및 생식기 감염, 예컨대 복합성 요로 감염, 급성 요로 및 생식기 감염, 예컨대 신우신염, 자궁경부 임균성 감염, 방광염, 요도의 클라미디아 감염, 자궁경부의 클라미디아 감염, 요도의 임균성 감염, 및 전립선염, 호흡기 감염, 예컨대 하부 호흡기 감염, 급성 부비동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 집단-획득성 폐렴, 및 병원에서 걸린 폐렴, 피부 감염, 예컨대 피부-조직 감염, 농가진, 소포염, 종기, 열상 피부 증후군, 및 피하의 염증, 및 다른 감염, 예컨대 뼈 감염, 관절 감염, 감염성 설사, 장티푸스, 복부내 감염, 산부인과 감염, 이를테면 독성 충격 증후군, 골반내 감염, 및 수술 후 감염이 있다.
개시된 화합물은 다음의 미생물에 의해 유발된 감염을 치료하기에 유용하다:
호기성 그람 양성 미생물: 다음의 것들에 한정되는 것은 아니지만, 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시윰(Enterococcus faecium), 황생포도상구균(메티실란 황생포도상구균 포함), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 및 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis).
호기성 그람 음성 미생물: 다음의 것들에 한정되는 것은 아니지만, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 시트로박터 디버수스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 대장균, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 나이지리아 고노로에아(Neisseria gonorrrhoeae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 쉬겔라 보이디이(Shigella boydii), 쉬겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 소네이(Shigella sonnei), 아시네토박터 이워피(Acinetobacter Iwoffi), 에어로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 에드워드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda), 엔테로박터 아에로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 및 H. 필로리이(H.Pylorii).
비-박테리아 미생물: 미코플라스마, 레지오넬라(Legionella) 및 클라미디아.
하루에 체중 킬로그램당 약 0.1mg 내지 약 140mg 정도의 단위용량 수준이 상기 표시된 질환의 치료에 유용하다 (약 0.5mg 내지 약 7g/환자/1일). 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
단위용량의 빈도 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 감염성 장애의 치료에 대해, 하루에 4회 또는 그 이하의 단위용량 처방이 바람직하며, 하루에 1 또는 2회의 단위용량 처방이 특히 바람직하다.
그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 다양한 요인, 이를테면 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료가 진행중인 특정 질병의 심각성에 따라 좌우될 것이다.
조합 투여
본 발명의 화합물은 또한 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항염증제, 인터페론, 유출-펌프 억제제, 및 베타-락타마제 억제제와 같은 다른 약제학적 활성제와 조합하여 사용하는 것이 유용할 수 있다. 항생물질 제제는 그 자체로서 생명을 방지, 억제 또는 파괴하는 경향이 있는 모든 분자를 포함하며, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 및 항기생충제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 식 I 및/또는 식 II의 화합물과 하나 또는 그 이상의 다른 활성 제제를 함유하는 단일한 단위용량 형태, 식 I 및/또는 식 II의 화합물을 하나 이상 함유하는 단위용량 형태, 및 식 I 및/또는 식 II의 화합물을 다른 활성 제제와 별도로 투여하는 형태를 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 다음의 활성 제제는 그 제제를 생성하는 유기체로부터 분리되거나 또는 의료 화학의 기술분야에 숙련된 사람들에게 공지되어 있는 방법에의해 합성되거나 또는 상업적인 공급원으로부터 구매할 수 있다.
항균성 항생물질 제제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 페니실린, 케팔로스포린, 카바세펨, 케파마이신, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 마크롤리드, 및 플루오로퀴놀론이 있다 (하기 표 참조). 항생물질 제제의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 것들이 있다: 페니실린 G (CAS 등록번호: 61-33-6); 메티실린 (CAS 등록번호: 61-32-5); 나프실린 (CAS 등록번호: 147-52-4); 옥사실린 (CAS 등록번호: 66-79-5); 클록사실린 (CAS 등록번호: 61-72-3); 디클록사실린 (CAS 등록번호: 3116-76-5); 암피실린 (CAS 등록번호: 69-53-4); 아목시실린 (CAS 등록번호: 26787-78-0); 티카르실린 (CAS 등록번호: 34787-01-4); 카르베니실린 (CAS 등록번호: 4697-36-3); 메즐로실린 (CAS 등록번호: 51481-65-3); 아즐로실린 (CAS 등록번호: 37091-66-0); 피페라실린 (CAS 등록번호: 61477-96-1); 이미페넴 (CAS 등록번호: 74431-23-5); 아즈트레오남 (CAS 등록번호: 78110-38-0); 케팔로틴 (CAS 등록번호: 153-61-7); 세파졸린 (CAS 등록번호: 25953-19-9); 세파클로 (CAS 등록번호: 70356-03-5); 세파만돌 포르메이트 나트륨 (CAS 등록번호: 42540-40-9); 세폭시틴 (CAS 등록번호: 35607-66-0); 세푸록심 (CAS 등록번호: 55268-75-2); 세포니시드 (CAS 등록번호: 61270-58-4); 세프메타졸 (CAS 등록번호: 56796-20-4); 세포테탄 (CAS 등록번호: 69712-56-7); 세프프로질 (CAS 등록번호: 92665-29-7); 로라카르베프 (CAS 등록번호: 121961-22-6); 세페타메트 (CAS 등록번호: 65052-63-3); 세포페라존 (CAS 등록번호: 62893-19-0); 세포탁심 (CAS 등록번호: 63527-52-6); 세프티족심 (CAS 등록번호: 68401-81-0); 세프트리악손 (CAS 등록번호: 73384-59-5); 세프타지딤 (CAS 등록번호: 72558-82-8); 세페핌 (CAS 등록번호: 88040-23-7); 세펙심 (CAS 등록번호: 79350-37-1); 세프포독심 (CAS 등록번호: 80210-62-4); 세프술로딘 (CAS 등록번호: 62587-73-9); 플레록사신 (CAS 등록번호: 79660-72-3); 날리딕스산 (CAS 등록번호: 389-08-2); 노르플록사신 (CAS 등록번호: 70458-96-7); 시프로플록사신 (CAS 등록번호: 85721-33- 1); 오플록사신 (CAS 등록번호: 82419-36-1); 에녹사신 (CAS 등록번호: 74011-58-8); 로메플록사신 (CAS 등록번호: 98079-51-7); 시녹사신 (CAS 등록번호: 28657-80-9); 독시사이클린 (CAS 등록번호: 564-25-0); 미노사이클린 (CAS 등록번호: 10118-90-8); 테트라사이클린 (CAS 등록번호: 60-54-8); 아미카신 (CAS 등록번호: 37517-28-5); 겐타마이신 (CAS 등록번호: 1403-66-3); 카나마이신 (CAS 등록번호: 8063-07-8); 네틸마이신 (CAS 등록번호: 56391-56-1); 토브라마이신 (CAS 등록번호: 32986-56-4); 스트렙토마이신 (CAS 등록번호: 57-92-1); 아지트로마이신 (CAS 등록번호: 83905-01-5); 클라리트로마이신 (CAS 등록번호: 81103-11-9); 에리트로마이신 (CAS 등록번호: 114-07-8); 에리트로마이신 에스톨레이트 (CAS 등록번호: 3521-62-8); 에리트로마이신 에틸 숙시네이트 (CAS 등록번호: 41342-53-4); 에리트로마이신 글루코헵토네이트 (CAS 등록번호: 23067-13-2); 에리트로마이신 락토비오네이트 (CAS 등록번호: 3847-29-8); 에리트로마이신 스테아레이트 (CAS 등록번호: 643-22-1); 반코마이신 (CAS 등록번호: 1404- 90-6); 테이코플라닌 (CAS 등록번호: 61036-64-4); 클로람페니콜 (CAS 등록번호: 56-75-7); 클린다마이신 (CAS 등록번호: 18323-44-9);트리메토프림 (CAS 등록번호: 738-70-5); 술파메톡사졸 (CAS 등록번호: 723-46-6); 니트로푸란토인 (CAS 등록번호: 67-20-9); 리팜핀 (CAS 등록번호: 13292-46-1); 무피로신 (CAS 등록번호: 12650-69-0); 메트로니다졸 (CAS 등록번호: 443-48-1); 케팔렉신 (CAS 등록번호: 15686-71-2); 록시트로마이신 (CAS 등록번호: 80214-83-1); 코-아목시클라부네이트; 피페라실린 및 타조박탐의 조합; 및 그것들의 다양한 염, 산, 염기, 및 다른 유도체들.
항진균제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 암포페리신 B, 칸디시딘, 데모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하키마이신, 하마이신, 류센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신, 피롤니트린, 시카닌, 튜베르시딘, 비리딘, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로미다졸, 클로코나졸, 클로트라마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트라마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 플루코나울, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸, 아크리소르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 프로피온산 칼슘, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 엑살라미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카르반, 니푸라텔, 요오드화 칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 프로피온산 나트륨, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 유조티온, 운데실렌산, 및 프로피온산 아연이 있다.
항바이러스제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 아시클로비어, 시도포비어, 시타라빈, 디데옥시아데노신, 디다노신, 에독수딘, 팜시클로비어, 플록스우리딘, 간시클로비어, 이독스우리딘, 이노신 프라노벡스, 라미부딘, MADU, 펜시클로비어, 소리부딘, 스타부딘, 트리플루리딘, 발라시클로비어, 비다라빈, 잘시타빈, 지도부딘, 아세마난, 아세틸로이신, 아만타딘, 아미디노마이신, 델라비르딘, 포스카르넷, 인디나비어, 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 케톡살, 라이소자임, 메티사존, 모록시딘, 네비라핀, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 리토나비어2, 사퀴나비어, 스타일리마이신, 스타톨론, 트로만타딘, 및 크세나조산이 있다.
항염증제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틸 구아실, 브롬페낙, 부펙사맥, 신메타신, 클로피락, 디클로페낙, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 이소페졸락, 이소크세팍, 로나졸락, 메티아진산, 모페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 술린닥, 티아라미드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 크센부신, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 디페나미졸, 에피리졸, 아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존, 아세타미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 아세틸살리실산 칼슘, 디플루니살, 에테르살레이트, 펜도살, 겐티스산, 글리콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 라이신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 모르폴린 살리실레이트, I-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파르살미드, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살라세타미드, 살리실아미드 O-아세트산, 살리실황산, 살사레이트, 술파살라진, 암피록시캄, 드록시캄, 이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 엡실론-아세트아미도카프로산, S-아도노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, 알파-비사볼롤, 부콜롬, 디펜피라미드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술리드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥시드 디스큐타제, 테니답, 질류톤, 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드이덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세탈, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보날, 메이지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 및 트리암시놀론 헥사아세토니드가 있다.
본 발명의 화합물은 베타-락탐 부류의 항생물질, 예컨대 페니실린 또는 케팔로스포린과 함께 사용될 때 하나 또는 그 이상의 베타 락타마제 억제제와 조합될 수 있다. 베타-락타마제 억제제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 클라불란산, 술박탐, 술타마실린, 및 타조박탐이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 유출 펌프 억제제, 예컨대 퀴나졸리논 유출 펌프 억제제, d-오르니틴-d-호모페닐알라닌-3-아미노퀴놀린, Phe-Arg-b-나프틸아미드, 프로파페논, 페노티아진 또는 티오크산텐 유출 펌프 억제제, 1-아자-9-옥사플루오렌, N-[4-[2-(3,4-디히드로-6,7-디메톡시-2-(1H)-이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-9,10-디히드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘카르복시아미드, 레세르핀, 밀베마이신, 신코닌, 베라파밀, L-페닐알라닐-N-2-나프탈레닐-L-아르기닌아미드 (및 유사체), 5'-메톡시히드노카르핀-D, 메틸크산틴, FK506, 시클로스포린 유출 펌프 억제제, 노카르다민 및 다른 시데로포어, 아미오다론, 시클로스포린 A, Ro11-2933 (DMDP), 퀴니딘, 및 프로프라놀롤의 광학 이성질체, 퀴닌 (SQ1) 및 퀴니딘, 퀴닌-10,11-에폭시드, 퀘르세틴, 아미트립틸린, 탁수스핀 C 유도체, 에모딘, MC-002434; 아고스테롤 A; 페오포르비드; 피리도퀴놀린, 예컨대 2,2'-[(2,8,10-트리메틸피리도[3,2-g]퀴놀린-4,6-디일)비스(옥시)]비스[N,N-디메틸-에탄아민, 기토나비어, 및 겜피브로질과 조합될 수 있다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학 합성의 기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조된다. 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 상업적으로 이용가능한 것이다.
유기 화학 기술분야에 숙련된 사람들은 유기 화합물의 표준 조작을 추가의 지시 없이도 쉽게 수행할 수 있을 것이다.
숙련된 당업자는 화합물 내에서 다른 기능이 차단되거나 보호될 때 특정 반응이 가장 적절하게 수행됨으로써, 반응의 수율이 증가하고 및/또는 어떠한 바람직하지 못한 부반응이 회피된다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 때로 숙련된 당업자는 그러한 증가된 수율을 이루거나 또는 바람직하지 못한 반응을 피하기 위하여 보호기를 활용한다. 이들 반응은 문헌에서 찾아볼 수 있고, 또한 숙련된 당업자의 지식의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 그 결과로서 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함하여 하나의 광학 이성질체를, 예컨대 키랄 출발 물질, 촉매 또는 용매에 의해 선택적으로 하나씩 제조할 수 있고, 또는 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함하여 한번에 두 가지 입체이성질체 또는 두 가지 광학 이성질체를 제조할 수 있다(라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로서 존재할 수 있기 때문에, 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 입체이성질체들은 공지된 방법, 예컨대 키랄 염 및 키랄 크로마토그래피를 사용함으로써 분리될 수 있다.
또한 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여 하나의 광학 이성질체, 또는 입체이성질체는 다른 것보다 뛰어난 바람직한 특성을 가진다. 라세미 혼합물이 본원에서 논의될 때 그것은 명백하게 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함하여 두 가지 모두의 광학 이성질체, 또는 실질적으로 다른 것이 없는 하나의 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 개시된 화합물의 모든 에너지상으로 이용할 수 있는 형태상의 및 비틀림 이성질체를 포함한다.
본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 다음의 실시예에 의하여 본 발명을 한층 더 설명한다. 본 출원을 통하여 인용된 모든 참조문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 본원에 참조로써 삽입된 것이다.
약어
다음의 약어들이 하기의 반응 개략도 및 합성 실시예에서 사용된다. 이 목록은 추가의 표준 약어로서 본 출원에서 사용된 약어들을 모두 포함하는 목록을 의미하는 것은 아니며, 그것은 유기 합성 기술분야의 숙련자들도 쉽게 인지하는 바이며, 합성 개략도 및 실시예에서도 사용될 수 있다.
(Boc)2O - 디-t-부틸 디카보네이트
Cbz-Cl - 벤질옥시카르보닐 클로라이드
m-CPBA - m-클로로퍼옥시벤조산
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
Et3N - 트리에틸 아민
Et2O - 디에틸 에테르
EtOH - 에탄올
EtOAc - 에틸 아세테이트
LDA
PPh3 - 트리페닐 포스페이트
PTLC - 예비 박막 크로마토그래피
t-BuOK - tert-부틸 옥사이드
TsCl - 토실 클로라이드
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
일반적인 방법
모든 비수성 반응을 건조 아르곤 가스 (99.99%)의 대기 하에서 오븐- 또는 플레임-건조된 유리제품을 사용하여 수행한다. 마이크로파-보조된 합성을 시판중인 마이크로파 반응기 (Discover System, CEM Corporation)에서 수행한다. 반응의 진행을 Merck 실리카겔 60 (F254)로 코팅된 유리 플레이트상에서 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터한다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (230-400 메쉬)상에서 수행한다. NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 Bruker Avance 300 분광계를 사용하여 기록한다 (300.1MHz에서 1H, 75.5MHz에서 13C, 282.4MHz에서 19F). 1H와 13C의 화학적 쉬프트는 외부 테트라메틸실란에 대하여 백만당 부 (δ)로 기록하고, 변성된 용매 중에서의 잔류 양자의 신호를 참조로 한다. 19F에 대한 화학적 쉬프트는 외부 플루오로트리클로로메탄에 대하여 백만당 부 (δ)로 기록한다. NMR 데이터의 승인은 2-차원 상관관계 실험 (1H-1H COSY, 1H-13C HMQC, 1H-13C HMBC, 및 1H-1H NOSEY) 및 NMR 분광학의 통상적인 원리 (결합 상수 및 화학적 쉬프트의 크기)를 토대로 한다. 분석용 HPLC는 0.1%의 TFA를 함유하는 90:10의 H2O:CH3CN에서 0.24분의 이소크락틱(isocractic) 용리와, 이어서 2.5mL/분의 유속으로 90:10 내지 10:90의 4-분 선형 구배 용리로 구성되는 YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5㎛ 칼럼을 사용하고, 254nm에서 UV 검출을 함으로써 수행한다. 다른 언급이 없는 한 예비 HPLC는 0.1%의 TFA를 함유하는 97:3의 H2O:CH3CN에서 0.24분의 이소크락틱 용리와, 이어서 18.0mL/분의 유속으로 97:3 내지 0:100의 10-분 선형 구배 용리로 구성되는 YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5㎛ 칼럼을 사용하고, 254nm에서 UV 검출을 함으로써 수 행한다. 저-용해 질량 스펙트라를 길슨(Gilson) 액체 크로마토그래프가 장착된 Thermo Finnigan Surveyor MSQ 기기 (APCI 방식으로 조작됨)상에서 기록한다. 다른 언급이 없는 한, 저-용해 질량 스펙트라에서 관찰된 준(quasi)-분자 이온, [M+H]+는 기본 피크이다. 원소 분석은 Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, GA)에서 수행한다.
실시예 1. 8- 메톡시 -치환된-9H- 이소티아졸로[5,4-B]퀴놀린 -3,4- 디온의 제조
8-메톡시-치환된 9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온을 아래의 대략적인 합성 개략도에 따라 상응하는 핵 중간체 (1 내지 4)로부터 제조한다.
Figure 112008014562279-PCT00032
실시예 2. 식 1 및 2의 화합물의 합성
7-클로로-9-시클로프로필-6-플루오로-9H-1-티아-2,8,9-트리아자시클로펜타[b]나프탈렌-3,4-디온 (1)을 에틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티닐아세테이트로부터, 츄와 클라이본의 과정을 사용하여 제조한다 (Chu, D. T. W.; Claiborne, A. K. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1191-1195). 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 (2)을 2,4,5-트리플루오로벤조산으로부터, 츄의 과정을 사용하여 제조한다 (Chu, D. T. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 839-843).
실시예 3. 9- 시클로프로필 -6,7- 디플루오로 -8- 메톡시 -9H- 이소티아졸로[5,4-B] 퀴놀린-3,4- 디온 (화합물 3)의 합성
9-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 (3)을 아래의 합성 개략도에 따라 제조한다.
Figure 112008014562279-PCT00033
단계 1. 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드 (A)의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조산 (154mg, 0.75mmol)과 염화 티오닐 (8mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 과잉의 염화 티오닐을 진공에서 제거하고, 나머지 잔류물을 다음의 합성 단계에서 직접 사용한다.
단계 2. (Z)-에틸 3-히드록시-3-(2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (B)의 합성
화합물 B를 비에렌가와 스쿨닉의 일반적인 방법을 사용하여 제조한다 (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. Org. Chein. (1979) 44: 310-311). n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M)을 에틸 수소 말로네이트 (180μL, 1.50mmol)와 2,2'-비피리딜 (인디케이터대로 ~1mg)을 함유하는 테트라히드로푸란 (10mL)의 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가한다. 상기 반응 혼합물의 온도를 n-부틸리튬을 첨가하면서 대략 -5℃로 상승시킨다. 충분한 양의 n-부틸리튬 (2.8mL, 4.48mmol)을 분홍색이 -5℃에서 5 내지 10분 동안 지속될 때까지 첨가한다. 테트라히드로푸란 (~3mL)중의 2,4,5-트리플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드 (0.75mmol, 상기 참조)의 용액을 다시 -78℃로 냉각시켜놓은 반응 혼합물에 일부씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 방치하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석한 다음, 1M의 염산 수용액으로 퀀치(quench)한다. 유기층을 5%의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 (2×30mL), 이어서 식염수로 세척한 (2×50mL) 후, 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20% v/v 에틸 아세테이트로 용리한다)에 의해 정제하여 순수한 B를 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (에놀, 우세한 토토머≥90%) δ 1.32 (t, JH -H=7.0Hz, 3H, CO2CH2CH3), 4.02 (외관상 t, JH -F = 1.0Hz, 3H, OCH3), 4.25 (q, JH -H = 7.0Hz, 2H, CO2CH2CH3), 5.79 (s, 1H, CH3C(OH)=CH-CO2CH2CH3), 7.39 (ddd, JH -F= 11.0Hz, 8.5Hz, 6.5Hz, 1H, 방향족), 12.68 (s, 1H, OH). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -146.8 (dd, JF -F = 21.5Hz, 10.5Hz, 1F), -140.2 (dd, JF -F = 21.5Hz, 13.5Hz, 1F), -131.3 (dd, JF -F = 13.5Hz, 10.5Hz, 1F).
단계 3. (E)-에틸 2-((Z)-N-시클로프로필(메틸티오)카르보노이미도일)-3-히드록시-3-(2,4,5-트리플루오로-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (C)의 합성
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60%, 31mg, 0.78mmol)을 B (200mg, 0.73mmol), 시클로프로필 이소티오시아네이트 (120μL, 1.2mmol), 및 디메틸포름아미드 (2mL)를 함유하는 냉각된 (0℃) 용액에 일부씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온이 되도록 밤새 (18시간) 교반하면서 놓아둔다. 요오드화 메틸 (80μL, 1.2mmol)을 그 결과의 용액에 첨가하고 다시 4시간 동안 (TLC가 B의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고 포화 염화 암모늄의 수용액 (30mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 유기층을 식염수로 세척하고 (4×30mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 중의 40% v/v 에틸 아세테이트로 용리함) C를 노란색 오일로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 0.97 (m, 5H), 2.52 (s, 3H, SCH3), 3.00 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 3.96 (q, JH -H = 7.0Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4.02 (apparent t, JH -F = 1.0Hz, 3H, OCH3), 6.96 (m, 1H, 방향족), 11.71 (s, 1H). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -149.9 (br, IF), -141.4 (br, 1F), -135.7 (br, 1F).
단계 4. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-2-(메틸티오)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (D)의 합성
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60%, 82mg, 2.1mmol)을 디메틸포름아미드 (15mL)중의 C (760mg, 1.95mmol)의 용액에 실온에서 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 80℃에서 3h 동안 (TLC가 B의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 염화 암모늄의 수용액 (10mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다 (3×50mL). 결합된 유기 추출물들을 식염수로 세척하고 (4×30mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물 D를 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 중의 30% v/v 에틸 아세테이트로 용리함) D를 담황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.73 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.19 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.38 (t, JH -H = 7.0Hz, 3H, CO2CH2CH3), 2.66 (s, 3H, SCH3), 3.74 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.08 (d, JH -F = 2.5Hz 3H, OCH3), 4.40 (q, JH -H = 7.0Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7.76 (dd, JH -F = 10.5Hz, 8.5 Hz 1H, 방향족). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -146.8 (d, JF -F = 21.0Hz, IF), -137.7 (d, JF -F = 21.0Hz, 1F). LCMS m/z C17H17F2NO4S에 대한 계산치 369 ([M+]); 실측치 370 ([M+H]+).
단계 5. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-2-(메틸술피닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (E)의 합성
m-클로로퍼옥시벤조산 (≤77%, 34mg, 0.15mmol)을 실온에서 염화 메틸렌 (3mL)중의 D (50mg, 0.14mmol)의 용액에 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 (20mL)로 희석한 후, 5%의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한다 (2×10mL). 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 예비 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트 중의 10% v/v 헥산으로 용리함) 순수한 E를 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.62 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.00 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.13 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.29 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.36 (t, JH -H = 7.5Hz, 3H, CO2CH2CH3), 3.22 (s, 3H, S(O)CH3), 3.85 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.09 (d, JH -F = 2.5Hz, 3H, OCH3), 4.37 (q, JH -H = 7.5Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7.75 (dd, JH -F = 10.0, 8.0Hz, 1H, 방향족). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -145.2 (d, JF -F = 21.0Hz, 1F), -136.2 (d, JF -F = 21.0Hz, 1F). LCMS m/z C17H17F2NO5S에 대한 계산치 385 ([M+]); 실측치 386 ([M+H]+).
단계 6. 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-2-메르캅토-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (F)의 합성
실온에서 E (93mg, 0.24mmol)를 함유하는 DMF (6mL)의 용액에 무수 황화 수소 나트륨 (Alfa Aesar, 20mg, 0.36mmol)을 일부씩 첨가한다. 그 결과의 용액을 40℃에서 2 내지 3시간 동안 (TLC가 E의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 그 반응 혼합물을 5%의 염산 수용액 (20mL)을 첨가함으로써 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출한다 (2×25mL). 결합된 유기 추출물들을 식염수로 세척하고 (4×25mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물 F를 정량적인 수율로 얻는다. 이 물질을 직접 다음의 합성 단계에서 사용하여 그것의 산화성 분해를 방지한다. LCMS m/z C16H15F2NO4S에 대한 계산치 355 ([M+]); 실측치 356 ([M+H]+).
단계 7. 9-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-(2H,9H)-디온 (3)의 합성
물 (14mL)중의 중탄산 나트륨 (820mg, 9.8mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (10mL)중의 F (348mg, 0.98mmol) 용액에 실온에서 첨가한다. 이 혼합물에 히드록실아민-O-술폰산 (465mg, 4.1mmol)을 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 5% 염산 수용액 (100mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 (3×5mL), 진공 건조하여 3을 백색 고체로서 얻는다. 이 생성물은 최종 아민-결합 단계에서 직접 사용할 수 있을 정도로 충분한 순도를 가진다 (1H NMR 분광학에 의해 ≥95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (m, 4H, 시클로프로필 CH2), 3.85 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.01 (d, JH -F= 1.5Hz, 3H, OCH3), 7.85 (dd, JH -F = 11.0Hz, 9.0 Hz, 1H, 방향족). 19F{1H} NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -146.4 (d, JF -F = 23.0Hz, 1F), -140.2 (d, JF -F = 23.0 Hz, 1F). LCMS m/z C14H10F2N2O3S에 대한 계산치 324 ([M+]); 실측치 325 ([M+H]+).
실시예 4. 9- 시클로프로필 -7- 플루오로 -8- 메톡시 -9H- 이소티아졸로[5,4-B]퀴놀 린-3,4- 디온 (4)의 합성
9-시클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-9H-이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온 (4)을 다음의 합성 개략도에 따라 제조한다.
Figure 112008014562279-PCT00034
단계 1. 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조산 (G)의 합성
리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 -78℃의 테트라히드로푸란 (120mL)중의 디이소프로필아민 (9.1mL, 65mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M, 39mL, 62mmol)을 한 방울씩 첨가함으로써 형성한다. 그 결과의 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, -20℃에서 15분 동안 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각시킨다. 이 LDA 용액을 테트라히드로푸란 (150mL)중의 1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠 (7.15g, 50mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 -20℃로 가온 되도록 놓아두었다가 -78℃로 냉각시키고, 이산화탄소 가스로 약 30분 동안 기포를 생성시킨다. 그 결과의 혼합물을 2M 염산 수용액을 첨가함으로써 pH 약 2로 산성화하고, 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다 (2×200mL). 결합된 유기 추출물들을 식염수 (100mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 감압하에 증발시킨다. 그 나머지 잔류물을 물 (80mL)에 현탁한다. 일단 용액에 용해된 잔류물을 2M 수산화 나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 약 9로 조정한다. 이 용액을 디에틸 에테르로 세척하고 (2×30mL), 2M 염산 수용액을 첨가함으로써 pH를 약 2로 서서히 산성화한다. 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×200mL), 결합된 유기 추출물들을 식염수 (100mL)로 세척한 다음, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 G를 담황색 고체로서 얻는다. 이 생성물을 다음의 합성 단계에서 직접 사용한다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H, OCH3), 7.24 (ddd, JH -F = 10.5Hz, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 2.0Hz, 1H, 방향족 H-5), 7.62 (ddd, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 8.0Hz, JH -F = 6.0Hz, 1H, 방향족 H-6).
단계 2. 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드 (H)의 합성
2,4-디플루오로-3-메톡시벤조산 (2.1g, 11.1mmol), 염화 티오닐 (5mL), 및 에틸 아세테이트 (30mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 모든 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 나머지 잔류물을 다음의 합성 단계에서 직접 사용한다.
단계 3. (Z)-에틸 3-히드록시-3-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (I)의 합성
화합물 I를 비에렌가와 스쿨닉의 일반적인 방법을 사용하여 제조한다 (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. Org. Chem. 1979, 44, 310-311). n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6M)을 에틸 수소 말로네이트 (2.6mL. 22mmol)와 2,2'-비피리딜 (인디케이터대로 ~1mg)을 함유하는 테트라히드로푸란 (50mL)의 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물의 온도를 n-부틸리튬을 첨가하면서 대략 -5℃로 상승시킨다. 충분한 양의 n-부틸리튬 (30mL, 48mmol)을 분홍색이 -5℃에서 5 내지 10분 동안 지속될 때까지 첨가한다. 테트라히드로푸란 (10mL)중의 2,4-디플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드 (H)(11.1mmol, 상기 참조)의 용액을 다시 -78℃로 냉각시켜 놓은 상기 반응 혼합물에 일부씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 방치하고, 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석한 다음, 1M의 염산 수용액으로 퀀치한다. 유기층을 5%의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 (2×80mL), 이어서 식염수로 세척한 (2×80mL) 후, 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20% v/v 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 순수한 I를 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (케토, 우세한 토토머,~80%) δ 1.20 (t, JH -H = 7.0Hz, 3H, CO2CH2CH3), 3.88 (d, JH -F = 4.0Hz, 2H, CH2CO2CH2CH3), 3.98 (apprent t, JH-F = 1.0Hz, 3H, OCH3), 4.15 (q, JH -H = 7.0Hz, 2H, CO2CH2CH3), 6.92 (ddd, JH -F = 11.0Hz, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 2.0Hz, 1H, 방향족 H-5), 7.57 (ddd, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 7.5Hz, JH -F = 6.0Hz, 1H, 방향족 H-6). LCMS m/z C12H12F2O4에 대한 계산치 258 ([M+]); 실측치 259 ([M+H]+).
단계 4. (E)-에틸 2-((Z)-N-시클로프로필(메틸티오)카르보노이미도일)-3-히드록시-3-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (J)의 합성
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60%, 212mg, 5.31mmol)을 I (1.28g, 4.96mmol), 시클로프로필 이소티오시아네이트 (781μL, 8.43mmol), 및 디메틸포름아미드 (13mL)를 함유하는 냉각된 (0℃) 용액에 일부씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온이 되도록 밤새 (18시간) 교반하면서 놓아둔다. 요오드화 메틸 (525μL, 8.43mmol)을 그 결과의 용액에 첨가하고 다시 4시간 동안 (TLC가 I의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 교반한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250mL)로 희석하고 포화 염화 암모늄의 수용액 (75mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 유기층을 식염수로 세척하고 (4×100mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산 중의 40% v/v 에틸 아세테이트로 용리함) J를 노란색 오일로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-l.01 (m, 7H), 2.52 (s, 3H, SCH3), 3.02 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 3.91 (q, JH -H=7.5Hz, 2H, CO2CH2CH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.88 (ddd, JH -F = 10.0Hz, JH -H =9.0Hz, JH -F = 1.5Hz, 1H, 방향족 H-5), 7.07 (ddd, JH -H = 9.0Hz, JH -F =7.0Hz, JH -F = 6.0Hz, 1H, 방향족 H-6), 11.78 (s, 1H, OH). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -130.8 (d, JF -F = 10.5Hz, 1F), -126.8 (d, JF -F = 10.5Hz, 1F),. LCMS m/z C17H19F2NO4S에 대한 계산치 371 ([M+]); 실측치 372 ([M+H]+).
단계 5. 에틸 1-시클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-2-(메틸티오)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (K)의 합성
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60%, 142mg, 3.54mmol)을 디메틸포름아미드 (18mL)중의 J (1.25g, 3.37mmol)의 용액에 실온에서 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 75℃에서 18h 동안 (TLC가 J의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 염화 암모늄의 수용액 (20mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다 (3×100mL). 결합된 유기 추출물들을 조합하여 식염수로 세척하고 (4×50mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물 K를 담황색 오일로서 얻는다. 이 생성물은 다음 합성 단계에서 직접 사용할 정도로 충분한 순도 (NMR 분광학에 의해 ≥95%)를 가진다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.72 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.17 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.38 (t, JH -H = 7.0 Hz, 3H, CO2CH2CH3), 2.62 (s, 3H, SCH3), 3.75 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.00 (d, JH -F = 2.0Hz, 3H, OCH3), 4.39 (q, JH -H = 7.0Hz, 2H, CO2CH2CH3), 7.12 (dd, JH -F = 11.0Hz, JH -H = 9.0Hz, 1H, 방향족 H-6), 7.95 (dd, JH -H = 9.0 Hz, JH -F = 6.0 Hz, 1H, 방향족 H-5). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -123.7 (s, 1F). LCMS m/z C17H18FNO4S에 대한 계산치 351 ([M+]); 실측치 352 ([M+H]+).
단계 6. 에틸 1-시클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-2-(메틸술피닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (L)의 합성
m-클로로퍼옥시벤조산 (≤77%, 527mg, 2.35mmol)을 염화 메틸렌 (20mL)중의 K (0.75g, 2.14mmol)의 냉각된 (-5℃) 용액에 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 (100mL)로 희석한 후, 5%의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한다 (2×30mL). 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻는다. 이 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (에틸 아세테이트 중의 5% v/v 클로로포름으로 용리함) 순수한 L을 황색 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.60 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 0.99 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.11 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.26 (m, 1H, 시클로프로필 CH2), 1.35 (t, JH -H = 7.5Hz, 3H, CO2CH2CH3), 3.19 (s, 3H, S(O)CH3), 3.81 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.00 (d, JH -F = 2.0Hz, 3H, OCH3), 4.37 (m, 2H, CO2CH2CH3), 7.15 (dd, JH -F = 10.5Hz, JH -H = 9.0Hz, 1H, 방향족 H-6), 7.93 (dd, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 6.0Hz, 1H, 방향족 H-5). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -122.1 (s). LCMS m/z C17H18FNO5S에 대한 계산치 367 ([M+]); 실측치 368 ([M+H]+).
단계 7. 에틸 1-시클로프로필-7-플루오로-2-메르캅토-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (M)의 합성
-5℃에서 L (600mg, 1.63mmol)를 함유하는 디메틸포름아미드 (10mL)의 용액에 무수 황화 수소 나트륨 (Alfa Aesar, 137mg, 2.45mmol)을 일부씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 15분 동안 (TLC가 L의 완전한 소모를 나타낼 때까지) 교반하고, 실온으로 가온 되도록 놓아둔다. 그 반응 혼합물을 5%의 염산 수용액 (75mL)을 첨가함으로써 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출한다 (2×100mL). 결합된 유기 추출물들을 조합하여 식염수로 세척하고 (4×75mL), 황산 나트륨 상에서 건조한 다음, 감압하에 건조될 때까지 증발시켜서 미정제 생성물 M을 얻는다 (LC-MS에 의하여 순도≥90%). 이 물질을 직접 다음의 합성 단계에서 사용하여 그것의 산화성 분해를 방지한다. LCMS m/z C16H16FNO4S에 대한 계산치 377 ([M+]); 실측치 338 ([M+H]+).
9-시클로프로필-7-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-(2H,9H)-디온 (4)의 합성
물 (22mL)중의 중탄산 나트륨 (1.3g, 15.47mmol) 용액을 테트라히드로푸란 (16mL)중의 M (540mg, 1.60mmol) 용액에 실온에서 첨가한다. 이 혼합물에 히드록실아민-O-술폰산 (761mg, 6.73mmol)을 일부씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고, 5% 염산 수용액 (150mL)을 첨가함으로써 퀀치한다. 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 (3×10mL), 진공 건조하여 4를 백색 고체로서 얻는다. 이 생성물은 최종 아민-결합 단계에서 직접 사용할 수 있을 정도로 충분한 순도를 가진다 (1H NMR 분광학에 의해 ≥95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.26 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 3.92 (m, 1H, 시클로프로필 CH), 4.00 (d, JH -F = 1.5Hz, 3H, OCH3), 7.43 (dd, JH -F = 10.5Hz, JH -H = 9.0Hz 1H, 방향족 H-6), 8.06 (dd, JH -H = 9.0Hz, JH -F = 6.0Hz 1H, 방향족 H-5). 19F{1H} NMR (282 MHz, CDCl3): δ -119.1(S). LCMS m/z C14H11FN2O3S에 대한 계산치 306 ([M+]); 실측치 307 ([M+H]+).
실시예 5. 1- 메틸 -1- 피롤리딘 -3-일 에틸아민 (5)의 합성
1-메틸-1-피롤리딘-3-일 에틸아민을 아래의 합성 개략도에 따라 제조한다.
Figure 112008014562279-PCT00035
단계 1. (S)-1-벤질피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (N)의 합성
염화 메탄술포닐 (15mL, 0.19mmol)을 (S)-1-벤질피롤리딘-3-올 (24.5g, 0.14mol) 및 트리에틸아민 (80mL, 0.57mol)을 함유하는 톨루엔 (300mL)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온 되도록 2시간 동안 교반하면서 놓아둔다. 그 혼합물을 5%의 중탄산 나트륨 수용액 (250mL)으로 퀀치한다. 유기층을 5%의 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고 (2×250mL), 물로 세척한 후 (1×250mL), 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 감압하에 농축하여 N을 오렌지색 오일로서 얻는다 (35.1g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.61 (d, J= 13.0Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H). LCMS m/z C12H17NO3S에 대한 계산치 255 ([M+]); 실측치 256 ([M+H]+, 100%), 160 (40%).
단계 2 및 3. (R)-1-벤질피롤리딘-3-카르보니트릴 (O) 및 2-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)프로판-2-아민 (P)의 합성
O 및 P의 합성은 이미 페디즈 등에 의해 설명되었다 (Fedij, V.; Lenoir, E. A., Ill; Suto, M. J.; Zeller, J. R.; Wemple, J. Tetrahedron: Asymmetry 1994, J, 1131-1134).
단계 4. 1-((R)-메틸-1-피롤리딘-3-일)-에틸아민 (5)의 합성
P (7.4g), 20%의 탄소 상의 팔라듐 히드록사이드 (7.5g), 및 에탄올 (75mL)을 함유하는 혼합물을 수소 가스의 분위기 하에서 (50psi) 45℃에서 24시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하여 5를 황색 오일로서 얻는다 (4.1g, 95%). 이 물질을 아르곤 가스의 분위기 하에 보관한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (br s, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.06 (apparent pentet, J= 8.5Hz, 1H), 2.69 (dd, J= 11.0Hz, J= 8.5Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 11.0Hz, J= 8.5Hz, 1H). LCMS m/z C7H16N2에 대한 계산치 128 ([M+]); 실측치 129 ([M+H]+, 60%), 112 (100%).
실시예 6. 최종 아민-결합 단계를 위한 일반적인 방법: 7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일) 피롤리딘 -1-일)-9- 시클로프로필 -6- 플루오로 -8- 메톡시이소티아졸로[5,4 -B]퀴놀린-3,4(2H,9H)- 디온 염산염의 합성
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염을 아래의 합성 개략도에 따라 제조한다.
Figure 112008014562279-PCT00036
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (6)의 합성
아르곤 분위기 하에서, 반응 용기를 5 (206.0mg, 1.6mmol), 3 (328.6mg, 1.0mmol), 디메틸 술폭시드 (4.5mL), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (750μ L,4.3mmol)으로 채운다. 그 결과의 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 (종래의 가열도 또한 사용될 수 있다 -오일 배스에서 115℃에서 14시간 동안) 마이크로파 (CEM Discover)로 조사한 후, 냉각시키고, 감압하에 건조 상태로 증발시킨다 (~ 70℃/2 내지 3 mmHg). 유성 잔류물을 에틸 아세테이트 (15mL)로 가루로 만들고, 그 결과의 분말을 원심분리에 의해 수집한다. 이 고체를 예비 HPLC를 사용하여 정제함으로써 원하는 생성물을 얻는다. 예비 HPLC는 YMC Pack Pro 50×20mm 5㎛칼럼에 결합된 YMC Pack Pro C18 150×30.0mm 5㎛칼럼을 사용하여, 0.1%의 TFA를 함유하는 95:5의 H2O:CH3CN에서 0.37분의 이소크락틱 용리와, 이어서 95:5부터 25:75까지의 15.94 분 선형 구배 용리와, 계속해서 25:75부터 5:95까지의 0.69분 선형 구배로 유속을 30.0mL/분으로 하여 수행하고, 254에서 UV로 검출한다. 미정제 물질을 아세트산 (~2mL), 메탄올 (~1mL), 및 물 (~1mL)을 함유하는 용액으로서 로딩한다. 정제된 생성물을 TFA 염으로서 분리하고, 염화수소 (메탄올 중의 ~1.25M) 용액을 첨가하고 증발시킴으로써 상응하는 염산염 염으로 전환시키는데; 이 과정을 2회 반복하여 황색 고체를 얻는다. HPLC에 의한 순도: ≥99%; tR=10.08분. 1H NMR (300 MHz, TFA-d): δ 1.28 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.01-4.38 (m, 5H), 8.17 (d, J= 12.0 Hz, 1H, 방향족). 19F{1H} (282 MHz, TFA-d): δ -118.0(s). 13C{1H} (75 MHz, TFA-d): δ 13.5, 13.9, 25.0, 25.1, 29.1, 39.7, 49.6, 59.4 (br, W1 /2 대략 14Hz), 59.8 (br, W1 /2 대 략 14Hz), 60.0, 66.8, 106.0, 112.1 (dJC -F = 23.0Hz), 137.5 (br m, W1 /2 대략 24Hz), 138.4, 144.8 (br, W1 /2 대략 10Hz), 155.3 (dJC -F = 255.0Hz), 169.8, 170.1, 171.5 (br, W1 /2 대략 9Hz). LCMS m/z C21H25FN4O3S에 대한 계산치 432 ([M+]); 실측치 433 ([M+H]+). 분석. C21H25FN4O3Sㆍl.5HClㆍ1.5H2O에 대한 계산치: C, 49.05; H, 5.78; N, 10.90; Cl, 10.34. 실측치: C, 49.30; H, 5.60; N, 10.83; Cl, 10.00.
실시예 7. 7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일) 피롤리딘 -1-일)-9- 시클로프로필 -8-메 톡시이소티아졸로[5,4-B]퀴놀 린-3,4(2H,9H)- 디온 염산염 (7)의 합성
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (7)을 6에 대해 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 4를 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥99%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 6.86 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.0Hz, 1H). LCMS m/z C21H26N4O3S에 대한 계산치 414 ([M+]); 실측치 415 (M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00037
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (8)의 합성
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염을 6에 대해 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 2를 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)/아세트산-d4 (~10:1 v/v): δ 1.15 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.32-3.71 (m, 5H), 6.89 (d, JH -F= 7.5Hz, 1H), 7.60 (d, JH -F= 14.0Hz, 1H). 19F{1H} (282 MHz, DMSO-d6)/아세트산-d4 (~10:1 v/v): δ -131.8(s). LCMS m/z C20H23FN4O2S에 대한 계산치 402 ([M+]); 실측치 403 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00038
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (9)의 합성
7-((R)-3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 염산염을 6에 대해 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 1을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순 도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)/아세트산-d4 (~10:1 v/v): δ 1.11 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.82 (d, JH -F= 13.0Hz, 1H). 19F{1H} (282 MHz, DMSO-d6)/아세트산-d4 (~10:1 v/v)): δ -139.8(s). LCMS m/z C19H22FN5O2S에 대한 계산치 403 ([M+]); 실측치 404 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00039
1-((R)-피롤리딘-3-일)시클로프로판아민 (10)의 합성
1-((R)-피롤리딘-3-일)시클로프로판아민 (10)을 이나가키 등의 방법을 사용하여 제조한다 (Inagaki, H.; Miyauchi, S.; Miyauchi, R. N.; Kawato, H. C; Ohki, H.; Matsuhashi, N.; Kawakami, K.; Takahashi, H.; Takemura, M. J. Med. Chem. 2003, 46, 1005-1015).
Figure 112008014562279-PCT00040
7-((R)-3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (11)의 합성
7-((R)-3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (11)을 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 10을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.02 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.69 (d, JH -F = 14.0Hz, 1H). 19F{1H} NMR (282 MHz, CD3OD): δ -126.2. LCMS m/z C21H23FN4O3S에 대한 계산치 430 ([M+]); 실측치 431 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00041
7-((R)-3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (12)의 합성
7-((R)-3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (12)를 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 4와 10을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.93 (m, 6H), 1.18 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 6.91 (d, JH -H = 9.0Hz, 1H), 7.91 (d, JH -H = 9.0Hz, 1H). LCMS m/z C21H24N4O3S에 대한 계산치 412 ([M+]); 실측치 413 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00042
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (13)의 합성
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (13)을 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 상업적으로 활용할 수 있는 (rac)-cis-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.16 (m, 2H, 시클로프로필 CH2), 1.78 (m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.61-4.19 (m, 6H), 7.56 (d, (JH -F= 13.5Hz, 1H, 방향족). 19F{1H} (282 MHz, DMSO-d6): δ -125.3(s). LCMS m/z C21H23FN4O3S에 대한 계산치 430 ([M+]); 실측치 431 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00043
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (14)의 합성
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (14)를 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 2와 상업적으로 활용할 수 있는 (rac)-cis-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (m, 4H, 시클로프로필 CH2), 1.81 (m, 4H), 2.89 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.8 방향족 H-6). 19F{1H} NMR (282 MHz, CD3OD): δ -132.2(s). LCMS m/z C20H21FN4O2S에 대한 계산치 400 ([M+]); 실측치 401 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00044
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (15)의 합성
9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (15)를 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 1과 상업적으로 활용할 수 있는 (rac)-cis-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘을 사용하여 제조한다. HPLC에 의한 순도: ≥98%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (선택된 데이터)δ 7.58 (br, 방향족). 19F{1H} (282 MHz, DMSO-d6): δ -140.5 (br). LCMS m/z C19H20FN5O2S에 대한 계산치 401 ([M+]); 실측치 402 ([M+H]+).
Figure 112008014562279-PCT00045
9-시클로프로필-6-플루오로-7-((4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 (16)의 합성
9-시클로프로필-6-플루오로-7-((4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 염산염 (16)을 6에 대하여 실시예 6에서 설명된 과정을 통해 출발 물질로서 3과 (4aS,7aS)-옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘을 사용하여 제조한다. MW. 430.496
Figure 112008014562279-PCT00046
실시예 8. 추가의 9H- 이소티아졸로[5,4-B]퀴놀린 -3,4- 디온 및 관련 화합물
실시예 1 내지 7에서 예시한 방법에 의해 제조한 식 I 및 II의 추가의 화합물을 하기 표 II에 나타낸다.
표 II
번호 구조 명칭 염 MW MS H-NMR F-NMR
17
Figure 112008014562279-PCT00047
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 374.4
18
Figure 112008014562279-PCT00048
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 361.4
19
Figure 112008014562279-PCT00049
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-모르폴리노이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 361.4
20
Figure 112008014562279-PCT00050
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 360.4
21
Figure 112008014562279-PCT00051
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 374.4
22
Figure 112008014562279-PCT00052
 9-시클로프로필-7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 388.5
23
Figure 112008014562279-PCT00053
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 359.4
24
Figure 112008014562279-PCT00054
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 345.4
25
Figure 112008014562279-PCT00055
 tert-부틸 1-(9-시클로프로필-6-플루오로-3,4-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-7-일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 474.5
26
Figure 112008014562279-PCT00056
 tert-부틸 4-(9-시클로프로필-6-플루오로-3,4-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 460.5
27
Figure 112008014562279-PCT00057
 tert-부틸 1-(9-시클로프로필-6-플루오로-3,4-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-7-일)피롤리딘-3-일카바메이트 460.5
28
Figure 112008014562279-PCT00058
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-트리오모르폴리노이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 377.5
29
Figure 112008014562279-PCT00059
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-모르폴리노에틸아미노)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 404.5
30
Figure 112008014562279-PCT00060
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-(2-피롤리딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 457.6
31
Figure 112008014562279-PCT00061
 9-에틸-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 348.4
32
Figure 112008014562279-PCT00062
 9-시클로프로필-7-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 431.5
33
Figure 112008014562279-PCT00063
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 473.6
34
Figure 112008014562279-PCT00064
 7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-9-에틸-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 376.4
35
Figure 112008014562279-PCT00065
 9-에틸-6-플루오로-7-(피리딘-3-일메틸아미노)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 370.4
36
Figure 112008014562279-PCT00066
 7-(4-(2-(디메틸아미노)에틸피페라진-1-일)-9-에틸-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 419.5
37
Figure 112008014562279-PCT00067
 9-에틸-6-플루오로-7-트리모르폴리노이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 365.4
38
Figure 112008014562279-PCT00068
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 390.4
39
Figure 112008014562279-PCT00069
 417.5
40
Figure 112008014562279-PCT00070
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-옥소피페리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 373.4
41
Figure 112008014562279-PCT00071
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-히드록시피페리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 375.4
42
Figure 112008014562279-PCT00072
 9-시클로프로필-7-(디메틸아미노)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 349.4
43
Figure 112008014562279-PCT00073
 9-시클로프로필-8-메톡시-7-(4-메틸피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 386.5
44
Figure 112008014562279-PCT00074
 7-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 402.4
45
Figure 112008014562279-PCT00075
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 430.5
Figure 112008014562279-PCT00076
Figure 112008014562279-PCT00077
Figure 112008014562279-PCT00078
46
Figure 112008014562279-PCT00079
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 400.5
Figure 112008014562279-PCT00080
Figure 112008014562279-PCT00081
Figure 112008014562279-PCT00082
47
Figure 112008014562279-PCT00083
 9-시클로프로필-7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 389.4
48
Figure 112008014562279-PCT00084
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온 361.4
49
Figure 112008014562279-PCT00085
 9-시클로프로필-7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 418.5
50
Figure 112008014562279-PCT00086
 9-시클로프로필-6-플루오로-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00087
Figure 112008014562279-PCT00088
Figure 112008014562279-PCT00089
51
Figure 112008014562279-PCT00090
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b][1,8]나프티리딘-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00091
Figure 112008014562279-PCT00092
Figure 112008014562279-PCT00093
52
Figure 112008014562279-PCT00094
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00095
Figure 112008014562279-PCT00096
Figure 112008014562279-PCT00097
53
Figure 112008014562279-PCT00098
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00099
Figure 112008014562279-PCT00100
Figure 112008014562279-PCT00101
54
Figure 112008014562279-PCT00102
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00103
Figure 112008014562279-PCT00104
55
Figure 112008014562279-PCT00105
 (R)-7-(3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 430.5
Figure 112008014562279-PCT00106
Figure 112008014562279-PCT00107
Figure 112008014562279-PCT00108
56
Figure 112008014562279-PCT00109
 (R)-7-(3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 412.5
Figure 112008014562279-PCT00110
Figure 112008014562279-PCT00111
57
Figure 112008014562279-PCT00112
 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00113
Figure 112008014562279-PCT00114
Figure 112008014562279-PCT00115
58
Figure 112008014562279-PCT00116
 (S)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00117
Figure 112008014562279-PCT00118
Figure 112008014562279-PCT00119
59
Figure 112008014562279-PCT00120
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-에틸-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 TFA 420.5
Figure 112008014562279-PCT00121
Figure 112008014562279-PCT00122
Figure 112008014562279-PCT00123
60
Figure 112008014562279-PCT00124
 (S)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 414.5
Figure 112008014562279-PCT00125
Figure 112008014562279-PCT00126
61
Figure 112008014562279-PCT00127
 (S)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디 402.5
Figure 112008014562279-PCT00128
Figure 112008014562279-PCT00129
Figure 112008014562279-PCT00130
62
Figure 112008014562279-PCT00131
 9-에틸-6-플루오로-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 TFA 378.4
Figure 112008014562279-PCT00132
Figure 112008014562279-PCT00133
Figure 112008014562279-PCT00134
63
Figure 112008014562279-PCT00135
 (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 404.5
Figure 112008014562279-PCT00136
Figure 112008014562279-PCT00137
Figure 112008014562279-PCT00138
64
Figure 112008014562279-PCT00139
 (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 374.4
Figure 112008014562279-PCT00140
Figure 112008014562279-PCT00141
Figure 112008014562279-PCT00142
65
Figure 112008014562279-PCT00143
 (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 386.5
Figure 112008014562279-PCT00144
Figure 112008014562279-PCT00145
66
Figure 112008014562279-PCT00146
 7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 404.5
Figure 112008014562279-PCT00147
Figure 112008014562279-PCT00148
67
Figure 112008014562279-PCT00149
 (R)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 404.5
Figure 112008014562279-PCT00150
Figure 112008014562279-PCT00151
68
Figure 112008014562279-PCT00152
 (R)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 374.4
Figure 112008014562279-PCT00153
Figure 112008014562279-PCT00154
Figure 112008014562279-PCT00155
69
Figure 112008014562279-PCT00156
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온
Figure 112008014562279-PCT00157
Figure 112008014562279-PCT00158
Figure 112008014562279-PCT00159
70
Figure 112008014562279-PCT00160
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-에틸-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 390.5
Figure 112008014562279-PCT00161
Figure 112008014562279-PCT00162
Figure 112008014562279-PCT00163
71
Figure 112008014562279-PCT00164
 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)-2,2,5,5-테트라중수소화된-피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 436.5
Figure 112008014562279-PCT00165
Figure 112008014562279-PCT00166
Figure 112008014562279-PCT00167
72
Figure 112008014562279-PCT00168
 9-시클로프로필-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 372.4
Figure 112008014562279-PCT00169
Figure 112008014562279-PCT00170
73
Figure 112008014562279-PCT00171
 (R)-7-(3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 418.5
Figure 112008014562279-PCT00172
Figure 112008014562279-PCT00173
Figure 112008014562279-PCT00174
74
Figure 112008014562279-PCT00175
 (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 432.5
Figure 112008014562279-PCT00176
Figure 112008014562279-PCT00177
Figure 112008014562279-PCT00178
75
Figure 112008014562279-PCT00179
 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6,8-디플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 420.5
Figure 112008014562279-PCT00180
Figure 112008014562279-PCT00181
Figure 112008014562279-PCT00182
76
Figure 112008014562279-PCT00183
 (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 446.5
Figure 112008014562279-PCT00184
Figure 112008014562279-PCT00185
Figure 112008014562279-PCT00186
77
Figure 112008014562279-PCT00187
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 446.5
Figure 112008014562279-PCT00188
Figure 112008014562279-PCT00189
78
Figure 112008014562279-PCT00191
 9-시클로프로필-8-메톡시-7-((4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 412.5
79
Figure 112008014562279-PCT00192
 (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 428.5
Figure 112008014562279-PCT00193
Figure 112008014562279-PCT00194
80
Figure 112008014562279-PCT00195
 (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 416.5
Figure 112008014562279-PCT00196
Figure 112008014562279-PCT00197
Figure 112008014562279-PCT00198
81
Figure 112008014562279-PCT00199
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(디메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 446.5
Figure 112008014562279-PCT00200
Figure 112008014562279-PCT00201
Figure 112008014562279-PCT00202
82
Figure 112008014562279-PCT00203
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 460.6
Figure 112008014562279-PCT00204
Figure 112008014562279-PCT00205
Figure 112008014562279-PCT00206
83
Figure 112008014562279-PCT00207
 (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일0-9-시클로프로필-8-플루오로-6-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00208
Figure 112008014562279-PCT00209
Figure 112008014562279-PCT00210
84
Figure 112008014562279-PCT00211
 9-시클로프로필-8-플루오로-6-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 390.4
Figure 112008014562279-PCT00212
Figure 112008014562279-PCT00213
Figure 112008014562279-PCT00214
85
Figure 112008014562279-PCT00215
 (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-플루오로-6-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 404.5
Figure 112008014562279-PCT00216
Figure 112008014562279-PCT00217
Figure 112008014562279-PCT00218
86
Figure 112008014562279-PCT00219
 (S)-9-시클로프로필-7-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00220
Figure 112008014562279-PCT00221
Figure 112008014562279-PCT00222
87
Figure 112008014562279-PCT00223
 (S)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 418.5
Figure 112008014562279-PCT00224
Figure 112008014562279-PCT00225
Figure 112008014562279-PCT00226
88
Figure 112008014562279-PCT00227
 (S)-9-시클로프로필-7-(3-((시클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 444.5
Figure 112008014562279-PCT00228
Figure 112008014562279-PCT00229
Figure 112008014562279-PCT00230
89
Figure 112008014562279-PCT00231
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(2-(에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 460.6
Figure 112008014562279-PCT00232
Figure 112008014562279-PCT00233
Figure 112008014562279-PCT00234
90
Figure 112008014562279-PCT00235
 (R)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 386.5
Figure 112008014562279-PCT00236
Figure 112008014562279-PCT00237
91
Figure 112008014562279-PCT00238
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 446.5
Figure 112008014562279-PCT00239
Figure 112008014562279-PCT00240
Figure 112008014562279-PCT00241
92
Figure 112008014562279-PCT00242
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(R)-3-((R)-1-(메틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 446.5
Figure 112008014562279-PCT00243
Figure 112008014562279-PCT00244
Figure 112008014562279-PCT00245
93
Figure 112008014562279-PCT00246
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 458.6
Figure 112008014562279-PCT00247
Figure 112008014562279-PCT00249
94
Figure 112008014562279-PCT00250
 (S)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 458.6
Figure 112008014562279-PCT00251
Figure 112008014562279-PCT00252
Figure 112008014562279-PCT00253
95
Figure 112008014562279-PCT00254
 7-(3-(아미노메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 418.5
Figure 112008014562279-PCT00255
Figure 112008014562279-PCT00256
Figure 112008014562279-PCT00257
96
Figure 112008014562279-PCT00258
 (R)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 390.4
Figure 112008014562279-PCT00259
Figure 112008014562279-PCT00260
Figure 112008014562279-PCT00261
97
Figure 112008014562279-PCT00262
 (R)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 372.4
Figure 112008014562279-PCT00263
Figure 112008014562279-PCT00264
98
Figure 112008014562279-PCT00265
 (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 404.5
Figure 112008014562279-PCT00266
Figure 112008014562279-PCT00267
Figure 112008014562279-PCT00268
99
Figure 112008014562279-PCT00269
 (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 386.5
Figure 112008014562279-PCT00270
Figure 112008014562279-PCT00271
100
Figure 112008014562279-PCT00272
 1-(9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-7-일)-4-메틸피롤리딘-3-카보니트릴 HC1 414.5
Figure 112008014562279-PCT00273
Figure 112008014562279-PCT00274
Figure 112008014562279-PCT00275
101
Figure 112008014562279-PCT00276
 (S)-9-시클로프로필-7-(3-((시클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 426.5
Figure 112008014562279-PCT00277
Figure 112008014562279-PCT00278
102
Figure 112008014562279-PCT00279
 (R)-7-(3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 400.5
Figure 112008014562279-PCT00280
Figure 112008014562279-PCT00281
103
Figure 112008014562279-PCT00282
 (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 414.5
Figure 112008014562279-PCT00283
Figure 112008014562279-PCT00284
104
Figure 112008014562279-PCT00285
 7-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 Me-술포네이트 390.4
Figure 112008014562279-PCT00286
Figure 112008014562279-PCT00287
Figure 112008014562279-PCT00288
105
Figure 112008014562279-PCT00289
 7-(3-아미노아제티딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 Me-술포네이트 376.4
Figure 112008014562279-PCT00290
Figure 112008014562279-PCT00291
Figure 112008014562279-PCT00292
106
Figure 112008014562279-PCT00293
 9-시클로프로필-7-(3-(에틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 Me-술포네이트 404.5
Figure 112008014562279-PCT00294
Figure 112008014562279-PCT00295
Figure 112008014562279-PCT00296
107
Figure 112008014562279-PCT00297
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((R)-1-9메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00298
Figure 112008014562279-PCT00299
Figure 112008014562279-PCT00300
108
Figure 112008014562279-PCT00301
 9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 432.5
Figure 112008014562279-PCT00302
Figure 112008014562279-PCT00303
Figure 112008014562279-PCT00304
109
Figure 112008014562279-PCT00305
 7-(3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 420.5
Figure 112008014562279-PCT00306
Figure 112008014562279-PCT00307
Figure 112008014562279-PCT00308
110
Figure 112008014562279-PCT00309
 7-((R)-3-((R)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 400.5
Figure 112008014562279-PCT00310
Figure 112008014562279-PCT00311
111
Figure 112008014562279-PCT00312
 7-((R)-3-((S)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시크로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 400.5
Figure 112008014562279-PCT00313
Figure 112008014562279-PCT00314
112
Figure 112008014562279-PCT00315
 (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 460.6
Figure 112008014562279-PCT00316
Figure 112008014562279-PCT00317
Figure 112008014562279-PCT00318
113
Figure 112008014562279-PCT00319
 (R)-7-(3-(1-(시클로펜틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 486.6
Figure 112008014562279-PCT00320
Figure 112008014562279-PCT00321
Figure 112008014562279-PCT00322
114
Figure 112008014562279-PCT00323
 9-시클로프로필-7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온
115
Figure 112008014562279-PCT00324
 (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(시클로프로필메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온 HC1 509.0
Figure 112008014562279-PCT00325
Figure 112008014562279-PCT00326
Figure 112008014562279-PCT00327
실시예 9. 화합물의 항미생물 활성
본 발명의 화합물의 항미생물 활성은 많은 방법, 이를테면 아래에 설명되는 육안 최소 억제 농도 (MIC) 분석법에 의해 평가할 수 있다. 이 분석법은 박테리아 균주의 성장을 억제하는데 필요한 화합물의 최소 농도를 측정한다.
최소 억제 농도 (MIC) 분석
전-세포 항균 활성을 NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. 참조. 항미생물 민감성 시험에 대한 수행 표준: 11th 정보 보충판. Vol. 21, no.1, M100-S11. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA)에 의해 추천된 조건들을 사용하여 배양액 미량희석에 의해 측정한다. 시험 화합물을 DMSO에 녹이고 뮐러-힌톤 II 배양액 (Becton-Dickinson)에 1:50으로 희석하여 256㎍/ml 저장 용액을 만든다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 상기 화합물 용액을 연속적으로 뮐러-힌톤 II 배양액으로 2배로 희석한다. 화합물을 희석한 후에, 50㎕ 분취액의 시험 유기체 (~1×106 cfu/mL)를 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 최종 시험 농도 범위는 0.125 내지 128 ㎍/mL 이다. 접종된 플레이트를 주위 공기에서 37℃에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이션한다. 시험을 위해 선택된 유기체로는 실험실 균주인 황색포도상구균 ATCC 29213 및 대장균 ATCC 25922 (아메리칸 타입 컬처 콜렉션, Manassas, VA로부터 구매한 균주), 황색포도상구균 FQR700699, 및 Paeruginosa 27853을 포함한다. 최소 억제 농도 (MIC)는 시험 유기체의 가시적인 성장을 억제한 화합물의 가장 낮은 농도로서 측정된다.
이 분석법에서 화합물 17 내지 46, 49, 및 52 내지 113을 황색포도상구균에 대한 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 화합물 17 내지 42, 44 내지 46, 49, 52 내지 83, 85 내지 103, 및 105 내지 113은 황색포도상구균에 대하여 1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타냈다. 이들 화합물 중 특정 화합물은 황색포도상구균에 대하여 0.1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타냈고, 어떤 것들은 또한 이 분석법으로 시험했을 때 황색포도상구균에 대하여 0.01㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타냈다. 화합물 17, 20, 22, 38 내지 46, 49, 및 52 내지 113을 이 분석법으로 메티실린 내성 황색포도상구균에 대한 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 화합물 42, 52 내지 57, 59, 63,66, 67, 70, 71, 73 내지 77, 87 내지 89, 92 내지 95, 100, 102, 103, 107, 108, 111, 및 112는 메티실린 내성 황색포도상구균에 대해 1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타냈다. 화합물 17 내지 22, 26 내지 46, 49, 52 내지 58, 63, 67, 68, 70 내지 90, 93 내지 95, 및 100 내지 106도 또한 이 분석법으로 대장균에 대한 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 화합물 17 내지 22, 26 내지 42, 44 내지 46, 49, 52 내지 58, 63, 67, 68, 70 내지 90, 93 내지 95, 100 내지 103, 105, 및 106은 대장균에 대하여 1㎍/ml 또는 그 이하의 MIC 값을 나타냈다.
실시예 10. 알라마르 블루를 사용한 세포 생존성 스테이닝
황색포도상구균 및 대장균에 대해 관찰된 살균 효과가 박테리아 세포에 대해 특이한 것인지를 측정하기 위하여, 화합물을 여러 사람 세포유형에 미치는 세포 생존성 효과에 대해 선별하였다.
최적 세포 밀도를 먼저, 96-웰 플레이트 표준 멸균 조직 배양 플레이트에서 100㎕의 배지, 10%의 FBS에 세포를, 500 세포/웰 내지 15,000 세포/웰의 6 가지 세포 밀도로 플레이팅함으로써 측정한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션한다. 그런 다음 10% 배양 부피 (10μl)의 알라마르 블루 (Biosource, DAL100, 100mL)를 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하고, 빅터 V 플레이트 판독기에서, 알라마르 블루를 첨가하고 3, 4, 및 24시간 후에 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독한다. 세포 수 대 형광의 변화를 도표로 그려서 신호의 선형성 대 세포 수를 측정한다. 최적 밀도는 특정 세포 유형에 따라 500 내지 15,000 세포/웰 사이에서 달라진다. 최적 밀도를 여전히 선형 반응 범위에 있는 가장 높은 세포 수를 토대로 선택한다.
화합물 세포독성의 측정
세포를 표준 멸균 조직 배양 96 웰 플레이트에 최적 밀도로 플레이트하고 37℃ O/N에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다. 12 내지 48시간 후에 플레이팅한 배지를 제거한다. 상기 세포를 1×PBS로 1회 또는 2회 세척하고, 1% DMSO중에 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체한다. 화합물을 첨가하고 24 내지 72시간 후에 상기 배지를 제거하고, 상기 세포를 1×PBS로 1회 내지 2회 세척한다. 그런 다음 1/10 부피의 알라마르 블루를 함유하는 새로운 배지를 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 빅터 V 플레이트 판독기에서, 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독한다.
화합물을 1% DMSO 및 배지로 20 마이크로몰로 희석하고 2개 한 벌로 선별하여 단일 농도의 세포독성 데이터를 얻는다. 2개 한 벌로 수행하여 얻은 0.78 마이크로몰 내지 100 마이크로몰 사이의 8개의 농도점을 사용하여 세포독성 CC50 값을 측정한다. 1% DMSO 및 배지를 포함한 세포를 네거티브 대조표준으로서 사용하고, 특정한 세포 유형에 대해 공지의 CC50을 가지는 화합물을 포지티브 대조표준으로서 사용한다.
형광의 변화 대 시험 화합물의 농도를 화합물의 세포독성을 측정하기 위하여 도표화한다.
두 개의 세포 유형에 대한 샘플 배지 조건, 최적 플레이팅 밀도, 및 포지티브 대조 화합물을 하기 표 III에 나타낸다.
실시예 1 내지 8에서 개시한 특정 화합물은 아래에 열거한 셀라인의 각각에 대하여 10μM보다 큰 CC50 값을 나타낸다. 사용할 수 있는 다른 세포 유형으로는, 그것들에 한정되지는 않지만, Balb/3TC, CEM-SS, HeLa, Hep2, HepG2, HT-29, MRC-5, SK-N-SH, U-87 MG, 293T, 및 Huh-7을 포함한다. 보다 바람직한 것은 50μM보다 큰 CC50 값을 가지는 화합물이다. 가장 바람직한 것은 100μM보다 큰 CC50 값을 가지는 화합물이다.
표 III
셀라인 배지 플레이팅 밀도 포지티브 대조표준
CHO (차이니즈 햄스터 난소) 1. 10% FBS, 1% Pen Strep, 1.5g/L의 중탄산나트륨을 함유하는 F-12 영양 혼합물 (Gibco #11765-054) 2. McCoy's 5a 배지, 10% FBS 및 PS/Gln 7,000 세포/웰 테르페나딘 CC50= 4.3 - 6.5μM
Hep2 (후두암종) 10% FBS, 1% Pen Strep, 1.5g/L의 중탄산나트륨을 함유하는 최소 필수 배지 - 알파 배지 (Gibco #12571-063) 7,000 세포/웰 테르페나딘 CC50= 3 - 5μM
본 발명은 미생물 감염, 특히 박테리아 및 원생동물 감염을, 식 I 또는 식 II의 화합물의 유효량을 미생물에 감염되었거나 미생물에 감염되기 쉬운 동물에게 투여함으로써 치료 및 방지하는 방법을 제공한다.

Claims (30)

  1. 다음 식 A의 화합물 또는 식 B의 토토머 또는 식 A 또는 식 B의 약제학적으로 허용되는 염에 있어서:
    Figure 112008014562279-PCT00328
    Figure 112008014562279-PCT00329
    상기 식에서,
    R3은 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알카노일이고;
    R5는 수소, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4알킬)아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬히드라지닐이며;
    R6은 수소, 할로겐, 또는 아미노이고;
    R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이거나; 또는
    R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이거나 ; 또는
    R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향으로 3- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 함께 이중고리형 시스템의 일부를 형성하거나; 또는
    R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지며 메틸렌 또는 에틸렌 다리로 가교되는 질소-결합된 6-원 헤테로시클로알킬기이며;
    상기 R7의 각각은 아래의 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되되;
    (a)는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고,
    (b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, C2-C6알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)아미노C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이며,
    상기 옥소 및 시아노 이외의 (b)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고;
    R9는 C1-C4알킬, 시클로프로필, 또는 페닐이며, 이들의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 A의 화합물인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 수소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C2)알킬아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C2알킬히드라지닐인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R5는 수소인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R6은 플루오로 또는 수소인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 R6은 플루오로인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 질소-결합된 헤테로시클로알킬기이고, 상기 R7은 아래의 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되되;
    (a)는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 선택되고,
    (b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C1-C6알킬 티오, C2-C6알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (아릴)C0-C4알킬이며,
    상기 옥소 및 시아노 이외의 (b)의 각각은 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 옥소, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 R7은 상기 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 또는 그 이상의 치환체 및 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환되는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 또는 아제파닐기인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R7은 하나 또는 그 이상의 상기 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체 및 0 또는 1개의 치환체 (b)로 치환되는 피롤리디닐기인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 R7은 하나의 기 (b)와 임의로 하나의 메틸 또는 할로겐 치환체로 치환된 피롤리디닐기이고, 이때에 (b)는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C2-C4알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬, 아미노로 치환된 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 R7은 다음 식의 기이고:
    Figure 112008014562279-PCT00330
    상기 식에서,
    R15는 (b)이고;
    R16은 아미노, 히드록시, 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 R15는 옥소, 아미노, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, C2-C4알카노일, (모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노)C0-C4알킬, 아미노로 치환된 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)(C1-C4알킬)아미노C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 R15는 옥소, 시아노, 히드록시C1-C4알킬, 아미노C1-C4알킬, 아세틸, (모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노)C1-C4알킬, 아미노로 치환된 시클로프로필, 또는 (C3-C7시클로알킬아미노)C0-C4알킬이고;
    R16은 히드록시, 아미노, 클로로, 및 메틸로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 6 항에 있어서,
    상기 R7은 다음 식의 기인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008014562279-PCT00331
  15. 제 5 항에 있어서,
    상기 R7은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기로 치환되거나, 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하여 4 내지 8개의 고리 구성원을 가지는 헤테로시클로알킬기로 치환된 질소-결합된 C1-C4알킬아미노이고;
    상기 R7의 각각은 상기 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이 상의 치환체 및 상기 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 R7은 피리딜, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C4알킬이고, 이들은 각각 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 R7은 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 치환된 C1-C2알킬아미노이고, 이들은 각각 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제 5 항에 있어서,
    상기 R7은 질소-결합된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기이고, 이들 각각은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 8 고리 구성원을 가지며, 융합된 또는 스피로 배향 으로 3- 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 함께 이중고리형 시스템의 일부를 형성하고,
    이들 R7의 각각은 상기 (a)로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체 및 상기 (b)로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 R7은 스피로 부착된 C3-C4시클로알킬, 디옥솔라닐, 또는 아제티디닐기를 가지는 이중고리형 시스템의 일부인 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 피롤리디닐기이고, 상기 이중고리형 시스템은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 R7은 0 또는 1개의 추가의 질소 원자를 가지는 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬이고, 상기 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 하나의 질소 원자를 함유하는 융합된 C3-C6시클로알킬기 또는 융합된 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 가지는 이중고리환 시스템의 일부이며, 상기 이중고리환 시스템 은 할로겐, 히드록시, 아미노, 옥소, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 이중고리환 시스템의 일부인 상기 5- 또는 6-원 질소-결합된 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, C3-C6시클로알킬, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐에 융합되며, 상기 이중고리환는 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제 5 항에 있어서,
    상기 R9는 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이거나, 또는
    R9는 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 모노- 및 디-(C1-C2)알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환되는 페닐인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 R9는 시클로프로필인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 아래의 화합물인 것인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-7-(디메틸아미노)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-8-메톡시-7-(4-메틸피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-7-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(1-아미노시클로프로필)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-에틸-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-에틸-6-플루오로-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-(2-아미노프로판-2-일)-2,2,5,5-테트라중수소화된-피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-8-메톡시-7-((4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(디메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-7-(3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-9-시클로프로필-7-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-9-시클로프로필-7-(3-((시클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-7-(3-(2-(에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((R)-1-(메틸아미노)프로필)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (S)-9-시클로프로필-7-(3-(1-(시클로프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-(아미노메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    1-(9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-디옥소-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-7-일)-4-메틸피롤리딘-3-카보니트릴;
    (S)-9-시클로프로필-7-(3-((시클로프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-7-(3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-8-메톡시-7-(3-(1-메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-아미노아제티딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-7-(3-(에틸아미노)아제티딘-1-일)-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((R)-1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-(3-아미노-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-((R)-3-((R)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    7-((R)-3-((S)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온;
    (R)-9-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-(1-(이소프로필아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온; 또는
    (R)-7-(3-(1-(시클로펜틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-9-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-디온.
  25. 제 1 항의 화합물 또는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 조성물은 주사용 유액, 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피용 패치, 또는 안용액으로서 제형되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제 25 항의 약제학적 조성물을 용기에 포함하고, 미생물에 감염된 환자를 치료하기 위하여 상기 조성물을 사용하는 지시사항을 더 포함하는 패키지.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 지시사항은 박테리아에 감염된 환자를 치료하기 위하여 조성물을 사용하기 위한 지시사항인 것인 패키지.
  29. 치료가 필요한 환자에게 제 1 항의 화합물 또는 염을 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 박테리아 또는 원생동물 감염을 치료 또는 방지하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 감염은 황색포도상구균 감염이고 상기 환자는 사람 환자인 것인 박테리 아 또는 원생동물 감염을 치료 또는 방지하는 방법.
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