JP5142730B2 - 抗感染薬としての新規なイソチアゾロキノロンおよび関連化合物 - Google Patents
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Description
A1は、S、O、SO、またはSO2であり、
R2は、水素であるか、あるいは、
R2は、C1〜C8アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル)、C4〜C7シクロアルケニル(C0〜C4カルボヒドリル)、アリール(C0〜C4カルボヒドリル)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル)であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルチオ、=NOR10、=NR10、−O(C=O)R10、−(C=O)NR10R11、−O(C=O)NR10R11、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10OR11、−NR10(C=O)R11、−NR10(C=O)OR11、−NR10(C=O)NR11R12、−NR10(C=S)NR11R12、−NR10NR11R12、−SO3R10、−(S=O)OR10、−SO2R13、−SO2NR10R11、および−NR10SO2R13(ここで、R10、R11、およびR12は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、またはアリールであり、R13は、C1〜C4アルキルまたはアリールである)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換され、
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイル、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルカルバメート、またはC1〜C6アルキルスルホナートであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、およびC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0〜3個の置換基で置換され、
R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または−NHNH2であるか、あるいは、
R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、モノ−、ジ−またはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシであり、そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0〜3個の置換基で置換され、
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、−SO3R10、−SO2R10、または−SO2NR10R11(ここで、R10およびR11は前に示した定義を有する)であり、
R7は、ブロモ、ヨード、−O(SO2)CF3、または−N2BF4であるか、あるいは
R7は、XRA
(ここで、
Xは、不存在、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−(C=O)−、−(C=O)NH−、または−C≡C−であり、
RAは、C3〜C6アルキル、C4〜C7シクロアルキル、C4〜C7シクロアルケニル、Xが不存在または−CH2−CH2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはXが−CH=CH−または−C≡C−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した、7〜10員で二環性の飽和、部分不飽和、または芳香族の炭素環基、5〜6員の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環基であるか、あるいは、
RAは、Xが不存在または−CH2−CH2−である場合には炭素原子を経由して結合した、あるいはXが−CH=CH−または−C≡C−である場合には炭素または窒素原子を経由して結合した、7〜10員で二環性の飽和、部分不飽和、または芳香族の複素環基であり、RAのそれぞれは(i)、(ii)、および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基で置換されている)であるか、あるいは、
R7は、XRB(ここで、RBは、(i)、(ii)、および(iii)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルである)であるか、あるいは、
R7は、XRC(ここで、RCは、アミノ、あるいはモノ−またはジ−(C1〜C4)アルキルアミノで置換されていないことを前提に(i)、(ii)、および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基で置換されたシクロプロピルである)であるか、あるいは、
R7は、XRD(ここで、RDは、1または2個の窒素または酸素原子を含む5−または6−員のヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニルであり、RDは、(i)、(ii)、および(iii)から選択される0〜3個の置換基で置換されている)であり、
ここで、
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ(C0〜C4アルキル)、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル−O−)、C4〜C7シクロアルケニル(C0〜C4カルボヒドリル)、アリール(C0〜C6カルボヒドリル)、アリール(C1〜C4アルコキシ)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル)、ヘテロアリール(C0〜C6カルボヒドリル)、C1〜C6アルキルチオ、=NOR10、=NR10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)(C1〜C4アルキル)NR11(C=O)O−R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C2アルキル)、アリール(C0〜C2アルキル)、またはヘテロアリール(C0〜C2アルキル)である)から選択され、
ここで、(ii)および(iii)のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4カルボヒドリル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4)アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C2〜C4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
A8は、窒素またはCR8であり、ここで、
R8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、または−NHNH2であるか、あるいは、
R8は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−C1〜C4アルキルヒドラジニル、C2〜C4アルカノイル、C1〜C4アルキルエステル、C1〜C2ハロアルキル、またはC1〜C2ハロアルコキシ(そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)であり、
R9は、C1〜C8アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、またはフェニル(そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルコキシ)、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、およびC2〜C4アルカノイルから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)である。
本発明を詳細に説明するに先立って、本明細書中で使用予定の特定用語の定義を提供することは有益であろう。本発明の化合物は、一般的には標準的名称を使用して説明される。
本明細書の目的に関して、中心部9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(A1=硫黄の場合)構造、または中心部9H−イソキサゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(A1=酸素の場合)構造に次の番号付与システムを適用する。下記に示すように、数字1〜9は、三環式環系内の位置を具体的に指し、一方、文字A、BおよびCは、特定の6員環(環AおよびB)または5員環(環C)を指す。
特定の実施形態において、本発明には、式中のA1が硫黄である式Iおよび式IIの化合物が含まれる。
本発明には、式中のR2が水素であるか、あるいはR2が、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)(そのそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、−COOH、−(C=O)NR10OR11、および−CONH2から選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、かつハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、ならびにC2〜C4アルカノイルから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)である、式Iの化合物が含まれる。
本発明には、式中のR3がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルカノイル、モノ−またはジ−C1〜C6アルキルカルバメート、またはC1〜C6アルキルスルホナート(そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、およびC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)である、式IIの化合物および塩が含まれる。
本発明の特定の実施形態は、式中のR5が水素、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−またはジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、あるいはモノ−またはジ−C1〜C4アルキルヒドラジニルである、式Iおよび式IIの化合物および塩に関する。
本発明には、式中のR6が水素、ハロゲン、またはアミノである、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれる。
本発明には、式中のR7がブロモ、ヨード、−O(SO2)CF3、または−N2BF4である、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれる。これらの化合物は、式Iおよび式IIの抗微生物化合物の合成における中間体として特に有用である。
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルコキシ)、C4〜C7シクロアルケニル(C0〜C4アルキル)、アリール(C0〜C6カルボヒドリル)、アリール(C1〜C4アルコキシ)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C4アルキル)、ヘテロアリール(C0〜C6カルボヒドリル)、C1〜C6アルキルチオ、=NOR10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)(C1〜C4アルキル)NR11(C=O)O−R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C2アルキル)、アリール(C0〜C2アルキル)、またはヘテロアリール(C0〜C2アルキル)である)から選択される。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−4−イル基であり、そのそれぞれは、前に定義した通りの(i)、(ii)および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩に関する。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−4−イル基であり、そのそれぞれは、(i)、(ii)および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれる。この実施形態で、(i)、(ii)および(iii)は、次のように定義される、すなわち、
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、=NOR10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)(C1〜C4アルキル)NR11(C=O)O−R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルキル)、ナフチル(C0〜C2アルキル)、ピリジル(C0〜C2アルキル)、ピリミジニル(C0〜C2アルキル)、ピラジニル(C0〜C2アルキル)、フラニル(C0〜C2アルキル)、ベンズ[b]チオフェニル(C0〜C2アルキル)、ベンゾフラニル(C0〜C2アルキル)、キノリニル(C0〜C2アルキル)、イソキノリニル(C0〜C2アルキル)、キナゾリニル(C0〜C2アルキル)、イソキサゾリル(C0〜C2アルキル)、インドリル(C0〜C2アルキル)、ジヒドロインドリル(C0〜C2アルキル)、ピロリル(C0〜C2アルキル)、ピラゾリル(C0〜C2アルキル)、イミダゾリル(C0〜C2アルキル)、チエニル(C0〜C2アルキル)、イソインドリル(C0〜C2アルキル)、またはジヒドロイソインドリル(C0〜C2アルキル)である)から選択される。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−4−イル基であり、そのそれぞれは、(i)、(ii)および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩がさらに含まれる。
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、−(C=O)OR10、および−(C=O)NR10R11から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、および−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、またはピリジルである)から選択される。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RAは、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンズ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキサゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピペリジン−4−イル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、−(C=O)OR10、−(C=O)NR10R11、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、および−NR10SO2RDから独立に選択される0〜5個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩に関する。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RAは、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、インドリル、ピロリル、イソインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、またはチエニル基であり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、およびC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩に関する。
Xは、不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RBは、(i)、(ii)および(iii)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルである)、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれ、
ここで、
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、=NOR10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)(C1〜C4アルキル)NR11(C=O)OR12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルキル)、ナフチル(C0〜C2アルキル)、ピリジル(C0〜C2アルキル)、ピリミジニル(C0〜C2アルキル)、ピラジニル(C0〜C2アルキル)、フラニル(C0〜C2アルキル)、ベンズ[b]チオフェニル(C0〜C2アルキル)、ベンゾフラニル(C0〜C2アルキル)、キノリニル(C0〜C2アルキル)、イソキノリニル(C0〜C2アルキル)、キナゾリニル(C0〜C2アルキル)、イソキサゾリル(C0〜C2アルキル)、インドリル(C0〜C2アルキル)、ジヒドロインドリル(C0〜C2アルキル)、ピロリル(C0〜C2アルキル)、ピラゾリル(C0〜C2アルキル)、イミダゾリル(C0〜C2アルキル)、チエニル(C0〜C2アルキル)、イソインドリル(C0〜C2アルキル)、およびジヒドロイソインドリル(C0〜C2アルキル)である)から選択される。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RBは、フェニルである)、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれ、
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、−(C=O)OR10、および−(C=O)NR10R11から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、および−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフチル、およびピリジルである)から選択される。
Xは不存在、CH2−CH2−、−CH=CH−、または−C≡C−であり、
RBは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、−(C=O)OR10、および−(C=O)NR10R11から独立に選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルであり、かつ
RBは、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、および−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、ピペリジニル、フェニル、ナフチル、またはピリジルであり、各RDは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C2)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、およびC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている)から独立に選択される1または2個の置換基で置換されている)、式Iおよび式IIの化合物および塩がさらに含まれる。
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルコキシ)、フェニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルコキシ)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、C1〜C4アルキルチオ、=NOR10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)(C1〜C4アルキル)NR11(C=O)O−R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、ピロリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペリジニル(C0〜C2アルキル)、ピペラジニル(C0〜C2アルキル)、モルホリニル(C0〜C2アルキル)、チオモルホリニル(C0〜C2アルキル)、フェニル(C0〜C2アルキル)、ナフチル(C0〜C2アルキル)、ピリジル(C0〜C2アルキル)、ピリミジニル(C0〜C2アルキル)、ピラジニル(C0〜C2アルキル)、フラニル(C0〜C2アルキル)、ベンズ[b]チオフェニル(C0〜C2アルキル)、ベンゾフラニル(C0〜C2アルキル)、キノリニル(C0〜C2アルキル)、イソキノリニル(C0〜C2アルキル)、キナゾリニル(C0〜C2アルキル)、イソキサゾリル(C0〜C2アルキル)、インドリル(C0〜C2アルキル)、ジヒドロインドリル(C0〜C2アルキル)、ピロリル(C0〜C2アルキル)、ピラゾリル(C0〜C2アルキル)、イミダゾリル(C0〜C2アルキル)、チエニル(C0〜C2アルキル)、イソインドリル(C0〜C2アルキル)、またはジヒドロイソインドリル(C0〜C2アルキル)である)から選択され、ここで、(ii)および(iii)のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−COOH、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルコキシ)、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C2〜C4アルカノイル、およびフェニルから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている。
本発明には、式中のA8が窒素である、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれる。このような化合物の例には、限定はしないが、式III〜式VIの化合物が含まれる。
本発明には、式中のR9が、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、モノ−およびジ−(C1〜C2)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、およびC1〜C2ハロアルコキシから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iおよび式IIの化合物および塩が含まれる。
本発明には、式Iおよび式IIの抗微生物化合物の合成に有用な新規中間体が含まれる。触媒Qの存在下でR’−MとR’’−Yとの間でカップリング反応が起こり、ここで、Mは、Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr、またはSnであり;Yは、I、Br、Cl、−O(SO2)CF3、または−N2BF4であり;Qは、Fe、Ni、Cu、Pd、またはRhであり、R’およびR’’は、MおよびYが結合している有機分子である。特定の実施形態において、Mは、OH、OG、またはG(ここで、Gは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基、あるいはその他の適切な基である)で二置換されたホウ素であり、YはBrであり、QはPdである。この化学に関する一般的な総説は、タマオ(Tamao,K.)およびミヤウラ(Miyaura,N.)のTopics in Current Chemistry,219:1〜9(2002)中に見出すことができる。Mがホウ素であるカップリング試薬の使用に関する総説は、強力なホウ酸塩、パラジウム触媒、および反応条件の一覧表と共に、ミヤウラ(Miyaura,N.)のTopics in Current Chemistry,219:11〜59(2002)中に見出すことができる。
Rは、XRB(ここで、RBは、(i)、(ii)、および(iii)から独立に選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルである)であるか、あるいは
Rは、XRC(ここで、RCは、RCがアミノ、またはモノ−またはジ−(C1〜C4)アルキルアミノで置換されていないという条件で、(i)、(ii)、および(iii)から独立に選択される0〜5個の置換基を有するシクロプロピルである)である。
ここで、
(i)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびニトロから選択され、
(ii)は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルコキシ)、C4〜C7シクロアルケニル(C0〜C4アルキル)、アリール(C0〜C6カルボヒドリル)、アリール(C1〜C4アルコキシ)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C4アルキル)、ヘテロアリール(C0〜C6カルボヒドリル)、C1〜C6アルキルチオ、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)R10、−(C0〜C4アルキル)(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)O(C=O)NR10R11、−(C0〜C4アルキル)(C=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)R11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)OR11、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=O)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10(C=S)NR11R12、−(C0〜C4アルキル)NR10NR11R12、−(C0〜C4アルキル)N=NR13、−(C0〜C4アルキル)SO3R10、−(C0〜C4アルキル)(S=O)OR10、−(C0〜C4アルキル)SO2R13、−(C0〜C4アルキル)SO2NR10R11、および−(C0〜C4アルキル)NR10SO2R13から選択され、
(iii)は、−ORD、−(C=O)RD、−SO2RD、−SO3RD、−NR10SO2RD(ここで、RDは、C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C2アルキル)、C2〜C6ヘテロシクロアルキル(C0〜C2アルキル)、アリール(C0〜C2アルキル)、またはヘテロアリール(C0〜C2アルキル)である)から選択され、ここで、(ii)および(iii)のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−(C=O)OCH3、−CONH2、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルキル)、C3〜C7シクロアルキル(C0〜C4アルコキシ)、モノ−およびジ−(C1〜C4)アルキルアミノ、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C2ハロアルコキシ、およびC2〜C4アルカノイルから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている。
Mは、Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr、またはSnであるか、あるいは、Mは、OH、OG、またはG(ここで、Gは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基、任意選択で置換されたアリールまたはアリールアルキル基、あるいはその他の適切な基である)で二置換されたホウ素である。
A1、A8、R2、R3、R5、R6、およびR9は、前に示した定義を有し、Mは、Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr、またはSnであるか、あるいはMは、OH、OG、またはG(ここで、Gは、任意選択で置換された直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基、任意選択で置換されたアリールまたはアリールアルキル基、あるいはその他の適切な基である)で二置換されたホウ素である。ここで、式XIIIおよび式XIVの化合物は、カップリング反応においてR’−Mの役割を果たす。これらの中間体は、式R’’−Y(ここで、Yは、I、Br、Cl、−O(SO2)CF3、または−N2BF4であり、R’’は、Rについて前に示した定義を有する)の化合物にカップリングされる。
式Iおよび式IIの化合物および塩は、混ぜ物のない化学薬品として投与できるが、好ましくは医薬組成物または製剤として投与される。したがって、本発明は、1つ以上の薬学上許容される担体、賦形剤、補助剤、希釈剤、賦形剤またはその他の成分と共に、式Iまたは式IIの化合物または薬学上許容されるその塩を含む医薬製剤を提供する。
本発明の化合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシルなどの経口液体調合物中に組み込むことができる。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを用いて構成するための固体製品として提供できる。このような液体調合物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖/糖類、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム)、食用油を含んでいてもよい非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、分留ココヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール)、および保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよびソルビン酸)などの従来からの添加剤を含有することができる。
懸濁液の場合、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC−591、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤化剤には、レシチンおよびポリソルベート80が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。
乳液
水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、分散化または湿潤化剤、懸濁化剤および1つ以上の保存剤との混合物の状態で有効成分を提供する。適切な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に前に言及したもので例示される。
錠剤は、典型的には、不活性希釈剤(炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖およびセルロースなど)、結合剤(デンプン、ゼラチンおよび蔗糖など)、崩壊剤(デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど)としての、従来からの薬学上適合性のある補助剤を含有する。二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用して、粉末混合物の流動特性を改善できる。FD&C染料などの着色剤を外観のために添加できる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味料などの甘味剤および着香剤は、チュアブル錠剤のための有用な補助剤である。カプセル(時間放出および徐放性製剤を含む)は、典型的には、1つ以上の前に開示した固体希釈剤を含有する。担体成分の選択は、風味、コスト、および貯蔵安定性のような副次的考察により決まることが多い。
医薬組成物は、滅菌され注射可能な水性または油性懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、前に言及した適切な分散化または湿潤化剤および懸濁化剤を使用し、周知の技術により製剤できる。滅菌され注射可能な調合物は、また、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でよい。許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌された非揮発性オイルが、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的の場合、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激の弱い非揮発性オイルを採用できる。さらに、注射可能薬剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が有用である。
式Iおよび式IIの化合物は、また、薬剤を直腸内に投与するための坐薬の形態で投与できる。これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料が、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の化合物は、皮膚および粘膜(眼内など)に対する局所適用のため、および、眼に対する適用のため、またはくも膜下槽内または髄腔内適用のためなどの、区域または局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で製剤できる。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、洗剤、保湿剤、噴霧剤、皮膚パッチなどを含む任意の形態でよい。
主題化合物の全身性送達を達成するのに有用なその他の組成物には、舌下、口腔および鼻腔剤形が含まれる。このような組成物は、典型的には、蔗糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性増量剤物質;ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤の1つ以上を含有する。前に開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および着香剤を含めることもできる。
本発明の組成物は、また、任意選択で活性増強剤を含むことができる。活性増強剤は、様々な方式で機能して本発明化合物の抗微生物効果を増強する広範な種類の分子から選択できる。活性増強剤の特定の部類には、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が含まれる。
本発明には、包装された医薬製剤が含まれる。このような包装製剤は、容器内に1つ以上の式Iまたは式IIの化合物または塩を含有する医薬組成物を含み、かつ、微生物感染症に罹患している動物(典型的にはヒトの患者)を治療するための、または動物における微生物感染症を防止するための組成物を使用するための説明書を任意選択で含む。特定の実施形態において、説明書は、細菌感染症に罹患している患者を治療するための組成物を使用するための説明書である。
本発明には、微生物感染症の危険に曝された、または微生物感染症に罹患している動物に対して治療上有効な量の式Iおよび式IIの1つ以上の化合物を投与することによって、微生物感染症、特に細菌および原虫感染症を予防および治療する方法が含まれる。動物は、魚類、両生類、爬虫類または鳥類でよいが、好ましくは哺乳動物である。家畜動物、伴侶動物、およびヒトの患者における微生物感染症を治療および予防する方法が、特に好ましい。
好気性グラム陽性微生物:限定はしないが、腸球菌(Enterococcus faecalis)、腸球菌(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィリチカス(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、A群連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、スタフィロコッカス・ヘモリティカス(Staphylococcus haemolyticus)、およびスタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)が含まれる。
好気性グラム陰性微生物:限定はしないが、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、シトロバクター・ジベルサス(Citrobacter diversus)、シトロバクター・フレウンジイ(Citrobacter freundii)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、大腸菌(Escherichia coli)、インフルエンザ桿菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、クレブシエラ肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)、モルガネラ・モルガニ(Morganella morganii)、モルガネラ・ゴノロエアエ(Neisseria gonorrhoeae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・レトゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スツアルティ(Providencia stuartii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロフォモナス・マルトフィラ(Stenotrophomonas maltophila)、チフス菌(Salmonella typhi)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、シゲラ・ボイジ(Shigella boydii)、シゲラ・ジセンテリア(Shigella dysenteriae)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、アシネトバクター・イヲフィ(Acinetobacter Iwoffi)、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、エドワードシーラ・タルダ(Edwardsiella tarda)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、レジオネラ肺炎菌(Legionella pneumophila)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ菌(Vibrio parahaemolyticus)、ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、およびHピロリ菌(H.Pylorii)が含まれる。
非細菌微生物:マイコプラズマ(Mycoplasma)、レジオネラ(Legionella)およびクラミジア(Chlamydia)。
本発明の化合物は、また、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤、およびβ−ラクタマ−ゼ阻害剤など、他の薬学的に有効な薬剤との組合せにおいて有用である可能性がある。抗生物質には、生存を防止、抑制または破壊する傾向のある任意の分子が含まれ、抗細菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、および抗寄生虫薬が含まれる。
本発明の化合物は、有機合成化学に関わる当業者に周知の方法により調製される。本発明化合物を調製するのに使用される出発原料は、周知であり、既知の方法で合成され、あるいは購入可能である。
以下の反応スキームおよび合成実施例中で、次の省略記号を使用する。合成スキームおよび実施例中では、有機合成に関わる当業者が容易に理解するさらなる標準的省略記号を使用する場合もあるので、このリストが本出願において使用される省略記号のすべてを包含するリストであることを意味するものではない。
(Boc)2O:二炭酸ジ−t−ブチル
n−BuLi:n−ブチルリチウム
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
NBS:N−ブロモコハク酸アミド
NCS:N−クロロコハク酸アミド
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PTLC:分取薄層クロマトグラフィ
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィ
非水系反応は、すべて、オーブンまたは火炎で乾燥したガラス器具を使用し、乾燥アルゴンガス(99.99%)の雰囲気下で実施する。マイクロ波支援合成は、市販のマイクロ波反応器(Discover System、CEM Corporation)中で実施する。反応の進行は、Merckシリカゲル60(F254)を被覆したガラス板上での薄層クロマトグラフィを使用して監視する。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)上で実施する。融点は、Electrothermal IA9100型デジタル融点測定器に記録され、報告値は3回の測定の平均値である。NMRスペクトルは、Bruker Avance300分光計(1Hは300.1MHz、13Cは75.5MHz、19Fは282.4MHz)を使用し、外界温度で記録する。1Hおよび13Cの化学シフトは、外部テトラメチルシランに対するppm(δ)で報告し、重水素化溶媒中での残余プロトンのシグナルを参照する。19Fの化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対するppm(δ)で報告する。1Hおよび13C−NMRデータの帰属は、拡大二次元相関実験(1H−1H COSY、1H−13C HMQC、1H−13C HMBC、および1H−1H NOESY)およびNMR分光法の通常的原理(カップリング定数および化学シフトの大きさ)に基づく。分析HPLCは、YMC Pack Pro C18 50×4.6mm、5μmのカラムを使用し、検出はUV254nm、流速は2.5mL/分とし、0.1%のTFAを含む90:10のH2O:CH3CNで0.24分間のイソクラティック溶離、それに続く90:10から10:90までの4分間の直線グラジエント溶離により実施する。分取HPLCは、YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5μmのカラムを使用し、検出はUV254nm、流速は18.0mL/分とし、0.1%のTFAを含む97:3のH2O:CH3CNで0.24分間のイソクラティック溶離、それに続く97:3から0:100までの10分間の直線グラジエント溶離により実施する。低分解能質量スペクトルは、Gilson液体クロマトグラフを備えたThermo Finnigan Surveyor MSQ装置(APCI方式で操作)で記録する。特記しない限り、低分解能質量スペクトルで観察される擬似分子イオン[M+H]+がベースピークである。高分解能質量分光分析(内部標準としてヨウ化ナトリウムを使用するESI)は、W.M.Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory(コネチカット州、ニューヘーヴン、エール大学)で実施し、報告される精密質量は5回の測定の平均である。元素分析は、Prevalere Life Science,Inc.(ニューヨーク州、Whitesboro)で実施する。
<9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−フェニル−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(9)の一般的調製法>
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−フェニル−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(9)は、下に示す合成スキームに従って調製する。
新たに滴定したn−ブチルリチウム(27.0mL、1.39Mヘキサン溶液)を、1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン((1)、10.22g、0.038モル)を含む−78℃のジエチルエーテル(90mL)溶液に徐々に(約30分にわたって)添加する。得られる黄色溶液を−78℃で2時間撹拌し、黄色懸濁液を得る。該懸濁液にいくつかのドライアイス粒(〜10個)を添加し、次いで、脱気しながら徐々に室温まで加温させる(約40分)。得られる懸濁液を1M塩酸水溶液(500mL)で酸性とし、生成物をジエチルエーテル(5×200mL)で抽出する。合わせた有機層を水(4×100mL)で洗浄し、濾過する。エーテル溶液を減圧下で約200mLまで濃縮し、生成物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×200mL)中に抽出する。合わせた水性抽出物を、塩化メチレン(3×100mL)で抽出し、塩酸で酸性とする。生成物をジエチルエーテル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水(2×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色固体として(2)を得る。 1H−NHR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.74(dd,JH-F=8.5Hz,6.5Hz,1H),7.84(dd,JH-F=10.0Hz,5.5Hz,1H),13.7(br,1H,CO2H)
19F{1H}NMR(282MHz,DMSO−d6)δ:−114.0(d,JF-F=17.0Hz,1F),−113.6(d,JF-F=17.0Hz,1F)
13C{1H}NMR(75MHz,DMSO−d6)δ:113.6(dd,JC-F=23.5Hz,10.0Hz),118.4(dd,JC-F=26.5Hz,2.5Hz,CH),120.0(dd,JC-F=19.0Hz,12.0Hz),122.2(d,JC-F=28.0Hz,CH),154.4(dd,JC-F=245.0Hz,5.5Hz,CF),156.8(dd,JC-F=251.5Hz,4.0Hz,CF),163.4(m,CO2H)
4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾイルクロリドは、(2)から前に記載の通りに調製される[ロイマン(Reuman,M.)ら、J.Med.Chem.(1995)38,2531〜2540]。この方法からジメチルホルムアミドの添加が割愛されていることに留意されたい。この中間体を使用して、前に発表されているように(3)を調製する[ウィレンガ(Wierenga,W);スクルニック(Skulnick,H.I.)、J.Org.Chem.1979,44,310〜311]。
1H−NHR(300MHz,CDCl3):(主にエノール)δ:1.32(t,JH-H=7.0Hz,3H,CO2CH2CH3),4.26(q,JH-H=7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),5.85(s,1H,CH3C(OH)=CH−CO2CH2CH3),7.34(dd,JH-F=10.5Hz,5.5Hz,1H,芳香族),7.64(dd,JH-F=9.0Hz,6.5Hz,1H,芳香族),12.65(s,1H,OH)
19F{1H}NMR(282MHz,CDCl3)δ:−114.8(d,JF(F=17.0Hz,1F),−112.6(d,JF-F=17.0Hz,1F)
3(少量のケト):1H−NHR(300MHz,CDCl3)δ:1.24(t,JH-H=7.0Hz,3H,CO2CH2CH3),3.93(d,JH-F=4.0Hz,2H,CH2CO2CH2CH3),4.19(q,JH-H=7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),7.40(dd,JH-F=9.5Hz,5.5Hz,1H,芳香族),7.68(dd,JH-F=8.5Hz,6.0Hz,1H,芳香族)
19F{1H}NMR(282MHz,CDCl3)δ:−114.3(d,JF-F=17.0Hz,1F),−111.7(d,JF-F=17.0Hz,1F)
3−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル((3)、1.06g、3.5ミリモル)の撹拌されているDMF(無水、10mL)溶液に、チオイソシアン酸シクロプロピル(0.57mL、6.15ミリモル、1.7当量)をアルゴン下に室温で添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、アルゴン下に0〜5℃でNaH(150mg、ミネラルオイル中60%、3.7ミリモル、1.07当量)を分割添加する。添加後、反応混合物を、室温に加温させ、TLCが出発原料の残存しないことを示すまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物にCH3I(0.38mL、5.6ミリモル、1.7当量)を添加する。反応物を、室温で約4時間撹拌した後(TLCおよびLC−MSを使用して反応の完了を判断)、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液で反応を止める。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。得られた粗オイル((4)、1.6g)をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、40%EtOAc(ヘキサン中)、グラジエント、40分)で精製し、黄色オイルとして(4)を得る。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.15(m,2H)、3.89(q,2H)、2.96(m,1H)、2.48(s,3H)0.85(m,7H)
2−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−ベンジル)−3−シクロプロピルアミノ−3−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル((4)、3.46g、8.2ミリモル)の撹拌されているDMF(無水、100mL)溶液にNaH(345mg、ミネラルオイル中60%、8.6ミリモル、1.05当量)を添加する。反応混合物を75℃で18時間撹拌する(TLCを使用して反応の完了を調べる)。反応混合物を、冷却し、NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を、食塩水(4×30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して淡黄色固体として(5)を得る。この中間体は、さらなる精製なしで使用される。1H−NMR(CDCl3)は、純度>98%を示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.09(d,1H),7.90(d,1H),4.35(q,2H),3.22(m,1H),2.49(s,3H),1.3−1.5(m,7H)
7−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−2−メチルスルファニル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル((5)、24mg、0.06ミリモル)の撹拌されているTHF(テトラヒドロフラン、2mL)溶液に、水硫化ナトリウム(5mg、0.09ミリモル、1.5当量)をアルゴン下に室温で添加する。次いで、反応物を、TLCが完了を示すまで45℃で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を、1NのHClで約2のpHまで酸性化し、EtOAcで抽出する。得られた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮する。粗生成物をPTLC(20%CH3OH(CHCl3中))で精製して(6)を得る。別法として、(5)(粗生成物、96mg、0.24ミリモル)の撹拌されているDMF(6mL)溶液に水硫化ナトリウム(20mg、0.36ミリモル、1.5当量)をアルゴン下に室温で添加する。次いで、反応物を、TLCが完了を示すまで40℃で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、1NのHClで約2のpHまで酸性化し、EtOAcで抽出する。得られた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をPTLC(20%CH3OH(CHCl3中))で精製して(6)を得る。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.40(d,1H)、8.06(d,1H)、4.71(q,2H)、3.46(m,1H)、1.68(m,7H)
7−ブロモ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−2−メルカプト−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル((6)、22mg、0.057ミリモル)の撹拌されているTHF(0.7mL)溶液に、NaHCO3溶液(51mg、水0.9mL)とヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(27mg、0.24ミリモル、4.2当量)との混合物を添加する。反応混合物を、反応が完了するまで室温で約3時間撹拌する。反応混合物を、0.5NのHClを添加して酸性化し、濾過する。得られた固体を、水で洗浄し(3×)、乾燥して白色固体として(7)を得る。
1H−NHR(DMSO−d6)δ:8.39(d,1H),8.06(d,1H),3.63(m,1H),1.41(m,2H),1.26(m,2H)
19F−NMR(DMSO−d6)δ:114.9(s,1H)
7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン((7)、22mg、0.062ミリモル)の撹拌されているDMF(0.75mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、触媒量)および(Boc)2O(27mg、2当量、0.12ミリモル)を窒素下で添加する。反応物を室温で18時間撹拌する。反応混合物に水(1mL)を添加し、固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として(8)を得る。
1H−NHR(DMSO−d6)δ:8.30(d,1H),7.91(d,1H),3.58(m,1H),1.57(s,9H),1.41(m,2H),1.27(m,2H)
19F−NMR(DMSO−d6)δ:111.1(s,1H)
7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル((8)、20mg、0.044ミリモル)の撹拌されているDMF(1mL)溶液に、アルゴン下に室温で、Pd(PPh3)4(6〜10モル%)を添加し、続いて、ボロン酸(2当量、0.088ミリモル)およびNaHCO3溶液(1M、0.2mL、4.5当量)を添加する。反応管を密封し、次いで、完了するまでマイクロ波(100W、130℃)中で撹拌する(若干のボロン酸に関してより長い反応時間が必要とされる場合もあるが、通常10分間)。反応混合物は、出発原料が残存しなくなるまでLC−MSで監視する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残留物を、MeOHとジエチルエーテルの(約5:95)混合物で3回洗浄する。得られた明黄色固体生成物を乾燥し、分析する。若干の生成物は、HPLC精製を必要とする。
7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(20mg、0.044ミリモル)の撹拌されているDMF(1mL)溶液に、Pd(PPh3)4(3.1mg、6モル%)、ボロン酸またはボロン酸エステル(2当量、0.088ミリモル)およびNaHCO3溶液(1M、0.2mL、4.5当量)をアルゴン下に室温で添加する。室温で10分間アルゴンをバブリングして反応混合物を脱気する。反応管を密封し、次いで、反応が完了に至るまで(10〜20分)マイクロ波(100W、130℃)中で加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで濾過する。濾液を真空で濾過する。残留物をDMF:CHCl3:MeOH(0.5:3:0.5)の混合物(4mL)に溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。この溶解および沈殿のステップを5回繰り返す。得られた明黄色固体を、水(3mL)で洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。
<9−シクロプロピル−8−メトキシ−7−アリール−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンの一般的調製法>
9−シクロプロピル−8−メトキシ−7−アリール−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(18)は、下に示す合成すスキームにより調製される。
2−フルオロ−6−ニトロフェノール((10)、33.63g、0.21モル)およびジメチル硫酸(41.0mL、0.43モル)を含有するジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、室温で、炭酸カリウム(59.25g、0.43モル)を徐々に添加する。橙色混合物を80℃で6時間撹拌する。得られた黄色混合物を、室温まで冷却し、水(500mL)で希釈し、ヘキサン(3×500mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄色オイルとして1−フルオロ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼンを得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する(NMR分光法で≧95%)。
1H−NHR(CDCl3)δ:4.08(d,JH-F=2.0Hz,3H,OCH3),7.13(明らかなdのt,JH-H=8.5Hz,JH-F=5.0Hz,1H,H−5),7.34(d,JH-F=10.5Hz,JH-H=8.5Hz,JH-H=1.5Hz,1H,H−6),7.58(明らかなtのd,JH-H=8.5Hz,JH-H=1.5Hz,JH-F=1.5Hz,1H,H−4)
19F{1H}NMR(CDCl3)δ:−126.7(s)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:62.6(d,JC-F=5.5Hz,OCH3),120.2(d,JC-F=3.5Hz,C−4),121.1(d,JC-F=19.5Hz,C−6),123.2(d,JC-F=8.0Hz,C−5),142.2(d,JC-F=14.5Hz,C−2),144.8(br,C−3),156.2(d,JC-F=251.5Hz,C−1)
LCMS m/z C7H6FNO3に対する計算値 171([M]+)、実測値 183([M−CH2O+H+CH3CN]+、26%)、183([M−CH2O+H]+、100%)
1H−NHR(CDCl3)δ:3.75(br,2H,NH2),3.91(d,JH-F=1.5Hz,3H,OCH3),6.46(m,2H,H−4とH−6の重畳),6.79(dの明らかなt,JH-H=8.0Hz,JH-F=5.5Hz,1H,H−5)
19F{1H}NMR(CDCl3)δ:−132.5(s)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:60.7(d,JC-F=5.0Hz,OCH3),106.1(d,JC-F=19.5Hz,C−4),110.9(d,JC-F=2.5Hz,C−6),123.7(d,JC-F=9.5Hz,C−5),134.9(d,JC-F=13.0Hz,C−2),141.3(d,JC-F=5.0Hz,C−1),154.4(d,JC-F=244.0Hz,C−3)
LCMS m/z C7H8FNOに対する計算値 141([M]+)、実測値 142([M+H]+)
(a)0℃に冷却した(11)のアリコート(14.33g、101.5ミリモル)に臭化水素酸(水中48%、140mL)を添加する。得られた固体をガラス棒で破砕し、0℃で10分間激しく撹拌する。3−フルオロ−2−メトキシフェニルアミンおよび臭化水素酸を含む撹拌されているスラリに、反応混合物の温度を5℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(7.40g、107.2ミリモル)の水(50mL)溶液を添加する。反応混合物に、反応混合物の温度を5℃未満に維持しながら、臭化第一銅(9.62g、67.1ミリモル)の臭化水素酸(48%水溶液、50mL)紫色溶液を滴加する。得られた反応混合物をガスの放散が止まるまで(〜2.5時間)60℃で加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をジエチルエーテル(6×150mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水(3×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、褐色オイルとして1−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンゼンを得る。この生成物は、次の合成ステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する(NMR分光法で≧95%)。
1H−NHR(CDCl3)δ:3.95(d,JH-F=1.5Hz,3H,OCH3),6.88(dの明らかなt,JH-H=8.0Hz,JH-F=5.5Hz,1H,H−5),7.04(d,JH-F=10.5Hz,JH-H=8.0Hz,JH-H=1.5Hz,1H,H−4),7.30(明らかなtのd,JH-H=8.0Hz,JH-H=1.5Hz,JH-F=1.5Hz,1H,H−6)
19F{1H}NMR(CDCl3)δ:−127.7(s)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:61.4(d,JC-F=5.0Hz,OCH3),116.2(d,JC-F=19.5Hz,C−4),117.7(d,JC-F=3.0Hz,C−1),124.5(d,JC-F=8.0Hz,C−5),128.5(d,JC-F=3.5Hz,C−6),145.7(d,JC-F=12.5Hz,C−2),156.2(d,JC-F=250.5Hz,C−3)
1H−NHR(CD3OD)δ:3.92(d,JH-F=1.0Hz,3H,OCH3),7.44(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=1.5Hz,1H,H−5),7.55(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=7.0Hz,1H,H−6)
19F{1H}NMR(CD3OD)δ:−127.0(s)
13C{1H}NMR(CD3OD)δ:62.1(d,JC-F=4.5Hz,OCH3),121.5(d,JC-F=8.5Hz,C−1),123.6(d,JC-F=2.0Hz,C−4),128.0(s,C−6),129.0(d,JC-F=4.5Hz,C−5),147.7(d,JC-F=13.5Hz,C−3),157.1(d,JC-F=263.5Hz,C−2),166.3(d,JC-F=3.0Hz,CO2H)
HRMS m/z C8H6 79BrFNaO3に対する計算値 270.9382([M+Na]+)、実測値 270.9377
ウィレンガ(Wierenga)およびスクルニック(Skulnick)による一般的な2ステップ法を使用して化合物(13)を調製する(ウィレンガ(Wierenga,W.);スクルニック(Skulnick,H.I.)、J.Org.Chem.1979,44,310〜311)。
1H−NHR(CDCl3)δ:1.27(t,JH-H=7.0Hz,ケト性CO2CH2CH3),1.34(t,JH-H=7.0Hz,エノール性CO2CH2CH3),3.96(m、部分重畳ケト性OCH3、エノール性OCH3,及びケト性C(O)CH2CO2CH2CH3),4.22(q,JH-H=7.0Hz,ケト性CO2CH2CH3),4.27(q,JH-H=7.0Hz,エノール性CO2CH2CH3),5.81(d,JH-F=0.5Hz,エノール性C(OH)=CHCO2CH2CH3),7.39(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=1.5Hz,エノール性芳香族H−5),7.43(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=1.5Hz,ケト性芳香族H−5),7.47(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=7.0Hz,エノール性芳香族H−6),7.53(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=7.0Hz,ケト性芳香族H−6),12.67(s,エノール性OH)
19F{1H}NMR(CDCl3)δ:−126.3(s,エノール),−125.9(s,ケト)
LCMS m/z C12H12 79BrFO4に対する計算値 318([M]+)、実測値 319([M+H]+)。HRMS m/z C12H12 79BrFO4に対する計算値 340.9801([M+Na]+)、実測値 340.9797
(13)(569mg、1.78ミリモル)、イソチオシアン酸シクロプロピル(500μL、5.40ミリモル)、およびジエチルホルムアミド(5.0mL)を含む冷却された溶液(0℃)に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、73.7mg、1.92ミリモル)を分割添加する。得られた混合物を、一夜(18.5時間)撹拌しながら室温に戻す。得られた溶液にヨウ化メチル(700μL、11.22ミリモル)を添加して、数分以内に沈殿を得る。この混合物をさらに24時間撹拌する。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)を添加して反応を止め、酢酸エチル(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ粗生成物を得る。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ(10%v/v酢酸エチル(塩化メチレン中)で溶離、Rf0.59)で精製し、粘性のある黄色オイルとして586.0mg(収率76%)の(14)を得る。
1H−NHR(CDCl3)δ:0.86(m,2H,c−PrCH2),0.89(t,JH-H=7.0Hz,CO2CH2CH3),0.98(m,2H,c−PrCH2),2.52(s,3H,S−CH3),3.01(m,1H,c−PrCH),3.90(q,JH-H=7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),3.94(d,JH-F=1.5Hz,3H,OCH3),6.97(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=6.5Hz,1H,芳香族性H−6),7.30(dd,JH-H=8.5Hz,JH-F=1.5Hz,1H,芳香族性H−5),11.91(br,1H,OH)
19F{1H}NMR(CDCl3)δ:−130.4(s)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:8.6(c−PrCH2),13.5(CO2CH2CH3),18.1(S−CH3),28.5(c−PrCH),60.3(CO2CH2CH3),61.4(d,JC-F=5.0Hz,OCH3),104.2(−C(OH)=C(CO2CH2CH3)−),118.3(d,JC-F=2.5Hz,芳香族性C−4),123.4(d,JC-F=3.5Hz,芳香族性C−6),127.6(d,JC-F=3.5Hz,芳香族性C−5),131.9(d,JC-F=14.5Hz,芳香族性C−1),145.1(d,JC-F=13.5Hz,芳香族性C−3),152.6(d,JC-F=253.0Hz,C−2),167.7(CO2CH2CH3),174.5(−N=C(S−CH3)−),185.5(−C(OH)=C(CO2CH2CH3)−)
LCMS m/z C17H19 79BrFNO4Sに対する計算値 431([M]+)、実測値 432([M+H]+)。HRMS m/z C17H20 79BrFNO4Sに対する計算値 432.0280([M+H]+)、実測値 432.0276
(14)(527.6mg、1.22ミリモル)のジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、室温で、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%、51.9mg、1.30ミリモル)を分割添加する。反応混合物を、75℃で75時間加熱し、室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(75mL)を添加して反応を止める。混合物を、酢酸エチル(3×75mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を、食塩水(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、黄褐色固体として粗生成物(15)を得る。この生成物は、次のステップでそのまま使用するのに十分な純度を有する(NMR分光法で≧95%)。
1H−NHR(CDCl3)δ:0.70(m,2H,c−PrCH2),1.18(m,2H,c−PrCH2),1.39(t,J=7.0Hz,3H,CO2CH2CH3),2.63(s,3H,S−CH3),3.68(m,1H,c−PrCH),3.80(s,3H,OCH3),4.40(q,J=7.0Hz,2H,CO2CH2CH3),7.54(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−6),7.88(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−5)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:12.4(br,c−PrCH2),14.2(CO2CH2CH3),18.4(S−CH3),37.0(c−PrCH),60.8(OCH3),61.8(CO2CH2CH3),122.7(CH,C−5),123.1(C−Br,C−7),123.6(C−3),129.2(C−4a),129.3(CH,C−6),140.0(C−8a),147.9(C−OCH3,C−8),156.3(C−S−CH3,C−2),165.5(CO2CH2CH3),173.6(C=O,C−4)
LCMS m/z C17H18 79BrNO4Sに対する計算値 411([M]+)、実測値 412([M+H]+)。HRMS m/z C17H18 79BrNNaO4Sに対する計算値 434.0038([M+Na]+)、実測値 434.0031
粗エチルエステル体(15)(前記より〜1.22ミリモル)の塩化メチレン(5.0mL)溶液に、室温で、m−クロロペルオキシ安息香酸(≦77%、273.5mg、1.22ミリモル)を一度に添加する。反応混合物を、1時間撹拌し、塩化メチレン(10mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得る。この材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチルで溶離、Rf0.37)で精製し、白色固体として290.9mgの純粋のエチルエステル体(16)を得る。
1H−NHR(CDCl3)δ:0.54(m,1H,c−PrCH2(A)),0.93(m,1H,c−PrCH2(B),1.12(m,1H,c−PrCH2(A)),1.28(m,1H,c−PrCH2(B)),1.38(t,J=7.0Hz,3H,CO2CH2CH3),3.26(s,3H,S(O)−CH3),3.83(s,3H,OCH3),3.92(m,1H,c−PrCH),4.40(m,2H,重畳CO2CH2CH3),7.58(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−6),7.87(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−5)
13C{1H}NMR(CDCl3)δ:10.8(br,c−PrCH2(A)),13.9(br,c−PrCH2(B)),14.1(CO2CH2CH3),35.1(c−PrCH),41.4(S(O)−CH3),61.1(OCH3),62.1(CO2CH2CH3),118.9(C−3),122.8(CH,C−5),123.9(c−Br,C−7),129.5(C−4a),130.0(CH,C−6),138.2(C−8a),148.3(C−OCH3,C−8),164.0(CO2CH2CH3),164.1(br,C−S(O)−CH3,C−2),174.6(C=O,C−4)
LCMS m/z C17H18 79BrNO5Sに対する計算値 427([M]+)、実測値 428([M+H]+)。HRMS m/z C17H18 79BrNNaO5Sに対する計算値 449.9987([M+Na]+)、実測値 449.9977
(a)(16)(158.1mg、0.37ミリモル)のジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液に、室温で、無水硫化ナトリウム(Alfa Aesar、53.3mg、0.95ミリモル)を一度に添加する。得られた溶液を、50℃で1時間加熱し、そして室温に戻す。反応混合物に5%塩酸水溶液(50mL)を添加して反応を止め、酢酸エチル(100mL)で抽出する。有機抽出物を、食塩水(50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発乾固し、粗7−ブロモ−1−シクロプロピル−2−メルカプト−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルを得る。Rf〜0(酢酸エチル)。
LCMS m/z C16H16 79BrNO4Sに対する計算値 397([M]+)、実測値 398([M+H]+)
1H−NHR(DMSO−d6)δ:1.00(m,2H,c−PrCH2),1.20(m,2H,c−PrCH2),3.79(s,3H,OCH3),3.85(m,1H,c−PrCH),7.66(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−6),7.93(d,J=8.5Hz,1H,芳香族性H−5),11.67(br,1H)
13C{1H}NMR(DMSO−d6)δ:11.5(c−PrCH2),35.1(c−PrCH),61.9(OCH3),107.7,122.9(CH,C−5),123.5(C(Br,C−7),127.9(CH,C−6),128.0(C−4a),136.5(C−8a),146.6(C(OCH3),164.5,171.1(C=O,C−4),171.2(br)
LCMS m/z C14H11 79BrN2O3Sに対する計算値 366([M]+)、実測値 367([M+H]+)
HRMS m/z C14H11 79BrN2NaO3Sに対する計算値 388.9571([M+Na]+)、実測値 388.9577
化合物(18)は、(17)とアリールボロン酸(R=H)またはアリールボロン酸エステル(R=アルキル)とのスズキ(Suzuki)のクロスカップリング反応により調製される。
<9−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(XXIII)(25)の調製>
9−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(25)は、下に示す合成スキームにより調製される。
2,6−ルチジン((19)、23mL、200ミリモル)および50%過酸化水素(15mL)の氷酢酸(100mL)溶液を110℃で3時間還流する。次いで、溶液を真空下に40℃で約60mLまで濃縮する。水(20mL)を添加し、濃縮処理を3回繰り返す。濃縮した溶液を凍結乾燥機で一夜さらに乾燥して、約10%の酢酸を含む26gの2,6−ルチジン1−オキシド(20)を得る。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.52(s,6H)、7.15(m,3H)。MS m/z 124(M+1)、247(2M+1)
2,6−ルチジン1−オキシド((20)、15g、110ミリモル)、濃硫酸(98%、30mL)および濃硝酸(70%、12mL)の混合物を還流下で3時間加熱する。混合物を大過剰の氷に注入し、クロロホルム(3×100mL)で抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を、水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると、4−ニトロ−2,6−ルチジン1−オキシド(21)の純粋の黄色固体が得られる。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.64(s,6H)、8.08(s,2H)。MS m/z169(M+1)、210(M+MeCN)
4−ニトロ−2,6−ルチジン1−オキシド((21)、5.1g、30ミリモル)、パラジウム木炭(10%Pd、1g)、および酢酸(2mL)のメタノール(200mL)中の混合物を、水素化装置を使用して加圧下(40psi)で10時間にわたって水素化する。反応はLC−MSで追跡する。濾過した後、濾液を濃縮する。残留オイルを凍結乾燥によりさらに乾燥すると、約15%の酢酸を含む4.5gの4−アミノ−2,6−ルチジン(22)が得られる。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.3(s,6H)、7.2(s,2H)。MS m/z 123(M+1)、243(2M−1)
48%HBr(12mL)中の4−アミノ−2,6−ルチジン((22)、1g、約6.5ミリモル)の混合物に、−10℃で撹拌しながら、臭素(4g)を10分間にわたって添加し、続いて−20℃まで冷却する。亜硝酸ナトリウム(1.4g)の水(4mL)溶液を徐々に添加する。混合物を、−20℃で1時間撹拌し、次いで室温まで暖め、3時間放置する。混合物を蒸留する。留出物中のオイル留分をクロロホルム(3×10mL)で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過した後、濾液を、氷浴中で2Mブチルリチウム(ヘキサン中)を使用してpHが7になるまで中和する。大量の塩が生じる。濾過した後、濾液を、濃縮、乾燥して、4−ブロモ−2,6−ルチジン(23)のオイルを得る。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:2.82(s,6H)、7.5(s,2H)。MS m/z 186および188(M+1)
トルエン(1.6mL)とTHF(0.4mL)の溶液中の、4−ブロモ−2,6−ルチジン((23)、0.2g、1ミリモル)およびボロン酸トリイソプロピル(0.28mL、1.2ミリモル)の溶液に、ヘリウム下で、ブチルリチウム(ヘキサン中2M、0.6mL、1.2ミリモル)を−40℃で10分間にわたって添加する。反応物を、−40℃で30分間撹拌し、次いで−20℃まで温める。2N HCl(1mL)を添加して反応を止める。混合物を室温まで温める。水層を集め、5M NaOHを使用して中和する。NaCl(約0.4g)を添加する。水層をTHF(3×10mL)で抽出し、抽出物を蒸発乾固して、4−(2,6−ジメチルピリジル)ボロン酸(24)の白色固体を得る。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:2.5(s,6H)、7.34(s,2H)。MS m/z 152(M+1)
DMF(1mL)と1M NaHCO3(0.22mL)の溶液中の、7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソイソチアゾロ[5,4−b]キノリン−2(3H,4H,9H)−カルボン酸tert−ブチル((8)、22mg、0.048ミリモル)、4−(2,6−ジメチルピリジル)ボロン酸(5.23mg、0.12ミリモル)およびPd(PPh3)4(4mg)の混合物を、撹拌機を備えたマイクロ波反応容器中に密閉する。ヘリウムを満たした後、混合物を100W、130℃で10分間マイクロ波処理する。LC−MSで反応を追跡する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、メタノールおよびエチルエーテル(5:95)の溶液(3×3mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋の生成物(25)を得る。
1H−NHR(300MHz,DMSO−d6)δ:1.1−1.3(m,4H,−CH2−),1.53(s,1H,−CH−),2.47(s,6H,−CH3),7.27(s,2H,Ar),7.93,(d,1H,Ar),8.2(d,1H,Ar)
19F−NMR(350MHz,DMSO−d6)δ:125(s,1F).MS,m/z 382(M+1)
<7−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(27)の調製>
注意:有機錫化合物は毒性がある(ブック(Buck,B.);マシオニ(Mascioni,A.):クエ(Que,L.Jr.)、ベグリア(Veglia,G.)、J.Am.Chem.Soc.2003,125,13316〜13317、およびその中で引用されている参照文献)。1−(4−ヒドロキシ−4−トリブチルスタニルピペリジン−1−イル)エタノンは、以前に記載の2ステップ法を使用して調製される(キエリ(Kiely,J.S.);レシェスキー(Lesheski,L.E.);シュレーダー(Schroeder,M.C.)の1990年7月31日、米国特許第4,945,160号、「特定の7−置換キノリノンの調製」)。1−(4−ヒドロキシ−4−トリブチルスタニルピペリジン−1−イル)エタノンの形成は可逆なので、この化合物は、単離後に(精製なしで)直ちに使用されて、1−アセチル−4−トリブチルスタニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを生成する。単離した粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(5%メタノール(塩化メチレン中)で溶離、Rf0.30(UVに不活性))で精製し、黄色オイルとして標題生成物を得る。1H−NHR(CDCl3,50℃)δ:0.89(m,15H,Bu),1.33(m,6H,Bu),1.50(m,6H,Bu),2.07(s,3H,NC(O)CH3),2.31(m,2H,H−2),3.55(m,2H,H−3),4.01(m,2H,H−6),5.76(m,1H,H−5).室温で測定した1H−NMR分光データは、2つの配座異性体が検出されている文献記載のデータに一致する。
LCMS m/z C19H37NO120Snに対する計算値 415([M]+)、実測値416([M+H]+)
7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン((7)、100.0mg、0.28ミリモル)、1−アセチル−4−トリブチルスタニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(190.0mg、0.46ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.0mg、0.014ミリモル)、およびジメチルホルムアミド(6.0mL)の混合物を、アルゴンガスでパージし、マイクロ波で照射する(130℃で5×10分照射)。(従来からの熱加熱と共にCを使用する以前に記載のクロスカップリング実験に関しては、(a)ラボーデ(Laborde,E.);キエリ(Kiely,J.S.);クルバートソン(Culbertson,T.P.);レシェスキー(Lesheski,L.E.)、J.Med.Chem.1993,36,1964〜1970、(b)キエリ(Kiely,J.S.);ラボーデ(Laborde,E.);レシェスキー(Lesheski,L.E.);ブクシュ(Bucsh,R.A.)、J.Heterocyclic Chem.1991,28,1581〜1585、(c)ラボーデ(Laborde,E.);キエリ(Kiely,J.S.);レシェスキー(Lesheski,L.E.);シュレーダー(Schroeder,M.C.)、J.Heterocyclic Chem.1990,28,191〜198を参照されたい)。得られた黄色溶液を減圧下で(〜6mmHg、60℃)蒸発乾固する。回収した固体を、塩化メチレン(10mL)中に10%のメタノールを含む混合物中に溶解し、ヘキサン(100mL)を添加して沈殿させ、濾過して集める。この処理を一度繰り返す。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(10%メタノール(塩化メチレン中)で溶離、Rf0.50)でさらに精製し、黄色固体として純粋な(26)を得る。(HPLCで純度98%)。mp243−244℃。
1H−NHR(CDCl3/CD3OD(12:1 v/v),50℃)δ:1.32(m,2H,c−PrCH2),1.45(m,2H,c−PrCH2),2.18(s,3H,NC(O)CH3),2.65(m,2H,NCH2CH2),3.45(m,1H,c−PrCH),3.73(m,1H,NCH2CH2),3.87(m,1H,NCH2CH2),4.23(m,1H,NCH2CH),4.31(m,1H,NCH2CH),6.19(m,1H,NCH2CH),7.88(d,JH-F=6.0Hz,1H,キノロンのH−8),8.08(d,JH-F=11.0Hz,1H,キノロンのH−5)
19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12:1 v/v),50℃)δ:−119.4(s)
室温で測定したNMR分光データは、2つの配座異性体が存在することを示した。
LCMS m/z C20H18FN3O3Sに対する計算値 399([M]+)、実測値400([M+H]+)。HRMS m/z C20H18FN3NaO3Sに対する計算値 422.0951([M+Na]+)、実測値422.0951
化合物(26)(11.1mg、0.028ミリモル)を、大気中で塩酸水溶液(6M、3.0mL)に部分的に溶解し、90℃で加熱して、琥珀色の溶液を得る。22時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を水(〜3mL)に溶解し、希水酸化ナトリウムを滴定してpH7とする。沈殿した固体を、濾過して集め、水(2×10mL)で洗浄し、真空で乾燥して黄色固体として(27)を得る(HPLCで純度98%)。融点>241〜242℃(分解)。
1H−NHR(DMSO−d6/acetic acid−d4(5:1 v/v))δ:1.19(m,2H,c−PrCH2),1.29(m,2H,c−PrCH2),2.72(m,2H,NCH2CH2),3.33(m,2H,NCH2CH2),3.54(m,1H,c−PrCH),3.80(m,2H,NCH2CH),6.21(m,1H,NCH2CH),7.87(br,1H,芳香族性),7.91(br,1H,芳香族性)
19F{1H}NMR(DMSO−d6/酢酸−d4(5:1 v/v)δ:−121.4(s)
LCMS m/z C18H16FN3O2Sに対する計算値 357([M]+)、実測値358([M+H]+)。HRMS m/z C18H16FN3NaO2Sに対する計算値 380.0845([M+Na]+)、実測値380.0847
<(RAC)−7−(6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(31)の調製>
(a)(rac)−6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミンは、6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン(28)から、還元剤としてNaBH3CNを使用するケトンの還元アミノ化について以前に記載の一般的方法により調製される(ボーチ(Borch,R.F.);バーンシュタイン(Bernstein,M.D.);ダースト(Durst,H.D.)、J.Am.Chem.Soc.1971,93,2897〜2904)。この材料(褐色オイル)の純度は、1H−NMR分光法で測定して>95%であり、さらなる精製なしで使用された。
1H−NHR(CDCl3)δ:1.45(br,2H,NH2),1.56(m,1H,H−3),1.98(m,1H,H−3),2.47(dd,J=16.0Hz,9.5Hz,1H,H−1),2.82(m,2H,H−4),2.93(dd,J=16.0Hz,4.5Hz,1H,H−1),3.16(m,1H,H−2),6.92(d,J=8.0Hz,1H,H−8),7.22(m,2H,H−5とH−7の重畳)
13C−NMR(CDCl3)δ:27.8(CH2,C−4),32.5(CH2,C−3),38.9(CH2,C−1),47.0(CH,C−2),119.3(C(Br,C−6),128.7(CH,C−7),130.9(CH,C−8),131.4(CH,C−5),134.3(C−8a),138.2(C−4a)
LCMS m/z C10H12BrNに対する計算値 225([M]+)、実測値 226([M+H]+)
1H−NHR(CDCl3)δ:1.45(s,9H,C(CH3)3),1.70(m,1H,H−3),2.04(m,1H,H−3),2.55(dd,J=16.5Hz,8.5Hz,1H,H−1),2.84(擬似t,J=6.5Hz,2H,H−4),3.05(dd,J=16.5Hz,5.0Hz,1H,H−1),3.94(br,1H,H−2),4.58(br,1H,NH),6.91(d,J=8.0Hz,1H,H−8),7.22(m,2H,H−5とH−7の重畳)
13C−NMR(CDCl3)δ:27.1(CH2,C−4),28.4(C(CH3)3),28.7(CH2,C−3),35.6(CH2,C−1),46.0(CH,C−2),79.4(C(CH3)3),119.6(C−Br,C−6),128.9(CH,C−7),131.0(CH,C−8),131.5(CH,C−5),133.3(C−8a),137.8(C−4a),155.3(NHCO2)
LCMS m/z C15H20BrNO2に対する計算値 325([M]+)、実測値311([M−C4H7+CH3CN]+、22%)、270([M−C4H7]+、81%)、267([M−C5H7O2+CH3CN]+、43%)、226([M−C5H7O2]+、100%)、209([M−C5H10NO2]+、94%)
標題化合物(30)は、既知の方法を使用する、(29)とビス(ピニコラト)ジボランとのパラジウムで触媒されるクロスカップリング反応により調製される。(イシヤマ(Ishiyama,T.);ムラタ(Murata,M.);ミヤウラ(Miyaura,N.)、J.Org.Chem.1995,60,7508〜7510)。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(2%(v/v)メタノール(塩化メチレン中)で溶離、Rf0.41)で精製して、オフホワイト色の結晶性固体として純粋の(rac)−[6−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルを得る。mp53−54℃。
1H−NHR(CDCl3)δ:1.33(s,12H,OC(CH3)2C(CH3)2O),1.45(s,9H,C(CH3)3),1.73(m,1H,H−3),2.06(m,1H,H−3),2.64(dd,J=16.5Hz,8.0Hz,1H,H−1),2.88(擬似t,J=6.5Hz,2H,H−4),3.12(dd,J=16.5Hz,5.0Hz,1H,H−1),3.97(br,1H,H−2),4.58(br,1H,NH),7.07(d,J=8.0Hz,1H,H−8),7.54(d,J=8.0Hz,1H,H−7),7.56(s,1H,H−5)
13C−NMR(CDCl3)δ:24.8(OC(CH3)2C(CH3)2O),26.9(br,CH2,C−4),28.4(C(CH3)3),29.1(br,CH2,C−3),36.3(br,CH2,C−1),46.1(br,CH,C−2),79.3(br,C(CH3)3),83.7(OC(CH3)2C(CH3)2O),126.3(br,C−B,C−6),129.0(CH,C−8),132.1(CH,C−7),134.9(C−4a),135.4(CH,C−5),137.8(C−8a),155.3(NHCO2)
LCMS m/z C21H32BNO4に対する計算値 373([M]+)、実測値359([M−C4H7+CH3CN]+、21%)、317([M−C4H7]+、37%)、315([M−C5H7O2+CH3CN]+、100%)、274([M−C5H7O2]+、82%)、257([M−C5H10NO2]+、72%)
(a)7−ブロモ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオン(8)(31.8mg、0.090ミリモル)、(30)(68.0mg、0.182ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.2mg、0.006ミリモル)、ジメチルホルムアミド(1.5mL)および1M重炭酸ナトリウム水溶液(360μL、0.360ミリモル)の混合物をアルゴンガスでパージし、マイクロ波で照射する(120℃で5分間照射)。得られた緑色のゼラチン状混合物を、濾過し、減圧下(〜6mmHg、40℃)で蒸発乾固した。回収された残留物(橙色オイル)をジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、黄色固体を得た。この材料を、25%メタノール(クロロホルム中)(2.0mL)の混合物に溶解し、ジエチルエーテル(10mL)を添加して沈殿させ、濾過して集め、この処理を一度繰り返す。生成物を、水(2×10mL)でさらに洗浄し、真空で乾燥し、黄色固体として(rac)−[6−(9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソ−2,3,4,9−テトラヒドロ−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−7−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(HPLCで純度93%)を得る。残りの材料は、9−シクロプロピル−6−フルオロ−9H−イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4−ジオンである。
1H−NHR(CDCl3/CD3OD(12:1 v/v),50℃)δ:1.10(m,2H,c−PrCH2),1.21(m,2H,c−PrCH2),1.48(s,9H,C(CH3)3),1.76(m,1H,H−3),2.10(m,1H,H−3),2.68(m,1H,H−1),2.86(m,2H,H−4),3.08(m,1H,c−PrCH),3.12(m,1H,H−1),3.94(m,1H,H−2),7.11(m,1H,芳香族性),7.20(m,2H,芳香族性),7.71(m,1H,芳香族性),7.92(m,1H,芳香族性)
19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12:1 v/v),50℃)δ:−123.8(s)
室温で測定したNMRスペクトルは、ブロードで非分解のシグナルを含んでいた。
LCMS m/z C28H28FN3O4Sに対する計算値 521([M]+)、実測値 522([M+H]+)
1H−NHR(DMSO−d6,60℃)δ:1.21(m,2H,c−PrCH2),1.29(m,2H,c−PrCH2),1.80(m,1H,H−3),2.12(m,1H,H−3),2.83(dd,J=17.0Hz,10.0Hz,1H,H−1),2.90(m,2H,H−4),3.13(dd,J=17.0Hz,6.0Hz,1H,H−1),3.46(m,1H,H−2),3.57(m,1H,c−PrCH),7.25(d,J=8.0Hz,1H,H−8),7.37(s,1H,H−5),7.39(d,J=8.0Hz,1H,H−7),7.93(d,JH-F=10.5Hz,1H,ITQ H−5),8.01(d,JH-F=6.5Hz,1H,ITQ H−8)
19F{1H}NMR(DMSO−d6,60℃)δ:−123.3(s)
室温で測定したNMRスペクトルは、ブロードで非分解のシグナルを含んでいた。
LCMS m/z C23H20FN3O2Sに対する計算値 421([M]+)、実測値 422([M+H]+)。HRMS m/z C23H20FN3NaO2Sに対する計算値 444.1158([M+Na]+)、実測値 444.1152
<9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−(ピリジン−2−イル)エチニル)イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3,4(2H,9H)−ジオン(化合物32)の調製>
<9−シクロプロピル−7−置換−6−フルオロ−9H−イソオキサゾロ[5,4−b]キノリン−3.4−ジオンの調製>
<イソチアゾロキノロンのN−およびO−アルキル化方法>
<式Iおよび式IIのさらなる化合物>
表1に示す以下の化合物は、実施例1〜8に開示の方法により調製される。当業者は、本明細書に開示する化合物を得るために、方法および出発原料を変えることができることを認識するであろう。
<本発明化合物の抗微生物活性>
本発明化合物の抗微生物活性は、以下の肉眼的最小阻止濃度(MIC)アッセイを含むいくつかの方法によって評価できる。このアッセイは、細菌株の増殖を阻止するのに必要とされる化合物の最小濃度を判定する。
全細胞抗微生物活性は、NCCLSが推奨している条件を使用する培養液の微量希釈により測定される(ペンシルヴェニア州、ウェイン、米国臨床検査標準委員会。米国臨床検査標準委員会、2001年、抗微生物感受性試験実施基準:第11補充通知。21巻、1号、M100−S11参照)。試験化合物をDMSOに溶解し、ミューラーヒントンII培養液(Becton−Dickinson)で1:50に希釈し、256μg/mLの原液を調製する。96穴マイクロタイタープレート中で、化合物溶液をミューラーヒントンII培養液で連続的に2倍希釈する。化合物を希釈した後、試験生物体(〜1×106cfu/mL)の50μLアリコートをマイクロタイタープレートの各ウェルに添加する。最終試験濃度は、0.125〜128μg/mLの範囲である。接種したプレートを、外界空気中、37℃で18〜24時間インキュベートする。試験用に選択した生物体には、実験室株である黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC29213および大腸菌(E.coli)ATCC25922(ヴァージニア州、マナッサス、American Type Culture Collectionから購入した株)が含まれる。最小阻止濃度(MIC)は、試験生物体の肉眼で見える増殖を阻止する最低の化合物濃度として測定した。
<アラマーブルーを用いる細胞生死判別染色>
黄色ブドウ球菌(S.aureus)および大腸菌(E.coli)に対して観察される殺微生物効果が、細菌細胞に対して特異的であるか否かを判定するために、化合物を、いくつかのヒト細胞型に対する細胞生死効果についてスクリーニングする。
細胞を、標準滅菌組織培養96穴プレートに最適細胞密度で接種し、5%CO2インキュベータ中、37℃で一晩インキュベートする。接種の12〜48時間後に培地を除去する。細胞を、1×PBSで1または2回洗浄し、1%DMSO中に試験化合物を含む新鮮な培地と入れ替える。化合物添加の24〜72時間後に、培地を除去し、細胞を1×PBSで1〜2回洗浄する。次いで、1/10容のアラマーブルーを含む新鮮な培地を添加する。プレートを5%CO2インキュベータ中、37℃で4時間インキュベートし、励起が544nm、発光が590nmのVictor Vプレートリーダーで読み取る。
<医薬製剤>
実施例12A〜12Gは、式Iの化合物を含有する医薬組成物の例である。略語「A.M.」は本発明の抗微生物化合物(antimicrobial compound)を表す。
<経口ドロップ>
5gのA.M.を、5mLの2−ヒドロキシプロピオン酸および15mLのポリエチレングリコールに約60〜80℃で溶解する。約30〜40℃まで冷却した後、350mLのポリエチレングリコールを添加し、混合物を十分に撹拌する。次いで、サッカリンナトリウム(17.5g)の純水(25mL)溶液を添加する。撹拌しながら、香料および500mLの容積にするのに十分な量のポリエチレングリコールを添加して、10mg/mLのA.M.を含有する経口ドロップ溶液を得る。
<カプセル>
20gのA.M.、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのデンプン、56gの乳糖、0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを、一緒に激しく撹拌する。得られた混合物を、続いて、1000個の適切な硬質ゼラチンカプセルに充填すると、カプセルは、それぞれ20mgの有効成分を含む。
<フィルムコーティング錠剤>
錠剤核の調製:10gのA.M.、57gの乳糖、および20gのデンプンを含む混合物を十分に混合し、その後、ドデシル硫酸ナトリウム(0.5g)およびポリビニルピロリドン(KOLLIDON−K90)(1.0g)の水(約20mL)溶液で湿らせる。湿潤粉末混合物を、篩い分け、乾燥し、再度篩い分ける。次いで、100gの微結晶セルロース(AVICEL)および15gの水素化植物油(STEROTEX)を添加する。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮して、それぞれ10mgの有効成分を含む1000個の錠剤を得る。
<注射溶液>
(i)1.8gの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2gの4−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5Lの沸騰水に溶解する。約50℃まで冷却した後、4gの乳酸、0.05gのプロピレングリコール、および4gのA.M.を、撹拌しながら添加する。溶液を室温まで冷却し、4mg/mLのA.M.を含む溶液を得るのに十分な量まで注射用水を補充する。溶液を濾過して滅菌し、滅菌容器に充填する。
<ゲル>
本発明の化合物または塩は、局所適用のためのゲルとして形成できる。
<クリーム>
相Iは、モノステアリン酸ソルビタン(2.0g)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(1.5g)、合成鯨油(3.0g)、セチルステアリルアルコール(10.0g)、および2−オクチルドデカノール(13.5g)を含む。相Iの混合物を75℃まで加熱し、撹拌、混合する。
<スプレー>
実施例12Dにより調製した有効成分の溶液または懸濁液を、スプレーに加工することもできる。この目的の場合には、例えば、有効成分が60〜90%の溶液を20〜40%の通常の噴射剤、例えば、N2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ハロゲン化炭化水素などと混合する。
Claims (12)
- (E)−4−(9−シクロプロピル−6−フルオロ−3,4−ジオキソ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ[5,4−b]キノリン−7−イル)ピコリンアルデヒド O−メチル オキシム;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(2−メチルピリジン−4−イル)イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
9−シクロプロピル−7−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−6−フルオロイソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(ピリジン−4−イル)イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(6−メチルピリジン−3−イル)イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(ピリジン−3−イル)イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
7−(4−(アミノメチル)フェニル)−9−シクロプロピル−6−フルオロイソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン;
であることを特徴とする、化合物または薬学上許容されるその塩。 - 担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする抗細菌組成物。
- 薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって、注射用液、エアゾール、クリーム、ゲル、丸剤、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として製剤されることを特徴とする医薬組成物。
- 他の1つ以上の異なる抗細菌剤、抗原虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロン、エフラックスポンプ阻害剤、またはβ−ラクタマ−ゼ阻害剤と組み合わせて、請求項1に記載の化合物または塩を含有することを特徴とする組成物。
- 容器中に請求項3に記載の医薬組成物、および前記組成物を微生物感染症に罹患している患者を治療するために使用するための説明書を含むことを特徴とするパッケージ。
- 請求項6に記載のパッケージであって、前記説明書が、前記組成物を細菌感染症に罹患している患者を治療するために使用するための説明書であることを特徴とするパッケージ。
- 動物における細菌感染症を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物または塩の使用。
- 動物における細菌感染症を治療するための医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用であって、前記細菌感染症が、尿路感染症、腎盂腎炎、下気道感染症、皮膚感染症、皮膚構造感染症、尿道淋菌感染症、頸管淋菌感染症、尿道クラミジア感染症、頸管クラミジア感染症、骨感染症、関節感染症、グラム陰性細菌感染症、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性憎悪、肺炎、腹腔内感染症、婦人科感染症、または骨盤感染症であることを特徴とする使用。
- 請求項8または9に記載の使用であって、前記動物が、魚類、両性類、爬虫類、鳥類、または哺乳動物であることを特徴とする使用。
- 請求項8または9に記載の使用であって、前記動物が哺乳動物であることを特徴とする使用。
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