JP2681190B2 - ピリドン系抗菌剤 - Google Patents
ピリドン系抗菌剤Info
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- JP2681190B2 JP2681190B2 JP63091201A JP9120188A JP2681190B2 JP 2681190 B2 JP2681190 B2 JP 2681190B2 JP 63091201 A JP63091201 A JP 63091201A JP 9120188 A JP9120188 A JP 9120188A JP 2681190 B2 JP2681190 B2 JP 2681190B2
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- compound
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はピリドン系抗菌剤に関する。
先行技術 従来この種の化合物としては、特開昭62−175484、特
開昭62−175485、特開昭62−187472などの公報記載化合
物から知られている。しかしながら、７位に不飽和環状
アミノ基を有する化合物についてはこれらの文献には全
く知られていない。
開昭62−175485、特開昭62−187472などの公報記載化合
物から知られている。しかしながら、７位に不飽和環状
アミノ基を有する化合物についてはこれらの文献には全
く知られていない。
発明の開示 本発明は 一般式 （式中、R1はそれぞれ置換されてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキルまたはフェニル;R2は水素また
は置換されてもよいアルキル;R3はOR4、NR5R6またはア
ジド;R4は水素またはアルキル;R5およびR6は同一または
異なって水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアル
キル;XはＯまたはS;Yは水素、ヒドロキシ、アミノまた
はハロゲン;Zは水素またはハロゲン;Qは直鎖または分枝
状アルキレン;mおよびｎは１または２の整数でｍ＋ｎ＝
２または３をそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩に関する。
ケニル、シクロアルキルまたはフェニル;R2は水素また
は置換されてもよいアルキル;R3はOR4、NR5R6またはア
ジド;R4は水素またはアルキル;R5およびR6は同一または
異なって水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアル
キル;XはＯまたはS;Yは水素、ヒドロキシ、アミノまた
はハロゲン;Zは水素またはハロゲン;Qは直鎖または分枝
状アルキレン;mおよびｎは１または２の整数でｍ＋ｎ＝
２または３をそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩に関する。
上記一般式の定義に使用される用語について以下に説
明する。
明する。
アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのC1−C5
アルキル；アルケニルとしては、ビニル、アリル、ブチ
ニルなどのC2−C5アルケニル；シクロアルキルとして
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−C7シクロア
ルキル；ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素などが挙げられる。
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのC1−C5
アルキル；アルケニルとしては、ビニル、アリル、ブチ
ニルなどのC2−C5アルケニル；シクロアルキルとして
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−C7シクロア
ルキル；ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素などが挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は、 一般式 （式中、Halはハロゲンを表わし、R1、Ｘ、ＹおよびＺ
は前記と同意義を有する。） で示される化合物に一般式 （式中、Ｑ、R2、R3、ｍおよびｎは前記と同意義を有す
る。） で示される化合物を反応させて得られる。
は前記と同意義を有する。） で示される化合物に一般式 （式中、Ｑ、R2、R3、ｍおよびｎは前記と同意義を有す
る。） で示される化合物を反応させて得られる。
すなわち、化合物（Ｉ）は次の反応工程図によって示
される。
される。
（式中、Hal、Ｑ、R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよび
ｎはそれぞれ前記と同意義を有する。） 本発明化合分（Ｉ）は、原料物質（II）に環状アミン
（III）を反応させることによって得られる。本反応
は、水、アルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ピリジン等の溶媒中で実施することができ
る。反応温度は、室温〜200℃、好ましくは、60〜120℃
付近で、１〜数時間反応させるのが好適である。なお、
本発明の出発物質である一般式（II）で表わされる化合
物は、例えば、特開昭62−187472公報記載の製造法によ
り合成することができる。
ｎはそれぞれ前記と同意義を有する。） 本発明化合分（Ｉ）は、原料物質（II）に環状アミン
（III）を反応させることによって得られる。本反応
は、水、アルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ピリジン等の溶媒中で実施することができ
る。反応温度は、室温〜200℃、好ましくは、60〜120℃
付近で、１〜数時間反応させるのが好適である。なお、
本発明の出発物質である一般式（II）で表わされる化合
物は、例えば、特開昭62−187472公報記載の製造法によ
り合成することができる。
次に式（Ｉ）で表わされる化合物は、所望ならば、常
法に従って酸付加塩に変換することができる。そのよう
な塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸と
の塩、メタンスルホン酸、乳酸、しょう酸、酢酸等の有
機酸との塩が例示される。
法に従って酸付加塩に変換することができる。そのよう
な塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸と
の塩、メタンスルホン酸、乳酸、しょう酸、酢酸等の有
機酸との塩が例示される。
また、本発明化合物（Ｉ）は経口または非経口投与に
よってヒトまたは哺乳類に投与できる。それらは、製剤
上の常法により、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射
剤、坐剤、シロップ剤に製剤することができる。製剤上
許容される担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、ショ
糖、小麦でんぷん、じゃがいもでんぷん、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、水
などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳化
剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加してもよ
い。１日当りの投与量は、経口投与で１〜500mg、注射
の場合0.1〜300mgが適当である。
よってヒトまたは哺乳類に投与できる。それらは、製剤
上の常法により、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射
剤、坐剤、シロップ剤に製剤することができる。製剤上
許容される担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、ショ
糖、小麦でんぷん、じゃがいもでんぷん、ステアリン酸
マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、水
などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳化
剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加してもよ
い。１日当りの投与量は、経口投与で１〜500mg、注射
の場合0.1〜300mgが適当である。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明
の実施の態様を明らかにする。
の実施の態様を明らかにする。
本明細書中で使用される略号は以下に示される。
Et:エチル、Me:メチル、 DMF:ジメチルホルムアミド、 DBU:1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン DMSO:ジメチルスルホキシド 実施例１ ９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−［３−
（１−アミノエチル）−３−ピロリン−１−イル］−2,
3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン
−3,4−ジオン（Ｉ−１） 化合物（II−１）167mgおよび化合物（III−１）128m
gにジメチルホルムアミド（DMF）10mlを加え、室温にて
撹拌しながら1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン
（DBU）463mgを加える。反応液を100℃、２時間撹拌す
れば結晶が析出してくる。冷却後、析出した結晶を濾取
して、DMFおよびメタノールで順次洗浄する。得られた
結晶をメタノール3mlに懸濁し、室温下で撹拌しながらH
Cl/MeOH液（1.6Mol/L）0.5mlを加えると結晶は溶解す
る。減圧下でメタノールを留去し、残渣をメタノールに
て再結晶すれば89mgの目的物が塩酸塩として得られる。
（１−アミノエチル）−３−ピロリン−１−イル］−2,
3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン
−3,4−ジオン（Ｉ−１） 化合物（II−１）167mgおよび化合物（III−１）128m
gにジメチルホルムアミド（DMF）10mlを加え、室温にて
撹拌しながら1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセン
（DBU）463mgを加える。反応液を100℃、２時間撹拌す
れば結晶が析出してくる。冷却後、析出した結晶を濾取
して、DMFおよびメタノールで順次洗浄する。得られた
結晶をメタノール3mlに懸濁し、室温下で撹拌しながらH
Cl/MeOH液（1.6Mol/L）0.5mlを加えると結晶は溶解す
る。減圧下でメタノールを留去し、残渣をメタノールに
て再結晶すれば89mgの目的物が塩酸塩として得られる。
融点:288〜290℃（分解点） IR（Nujol）:1605,1615,1675cm-1 元素分析値（％）： C19H19N4O2F2SCl・0.25H2Oとして 理論値:C,51.23:H,4.41:N,12.58;F,8.53;S,7.20;Cl,7.9
6 実験値:C,51.03;H,4.41;N,12.27;F,8.35;S,7.50:Cl,7.8
7 実施例２ ９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,
9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,
4−ジオン（Ｉ−２） 化合物（II−１）365mgおよび化合物（III−２）281m
gにDMF10mlを加えて、室温にて撹拌しながらDBU463mgを
加える。100℃で２時間撹拌して、実施例１と同じ後処
理をすれば、塩酸塩として目的化合物（Ｉ−２）258mg
を得る。
6 実験値:C,51.03;H,4.41;N,12.27;F,8.35;S,7.50:Cl,7.8
7 実施例２ ９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,
9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,
4−ジオン（Ｉ−２） 化合物（II−１）365mgおよび化合物（III−２）281m
gにDMF10mlを加えて、室温にて撹拌しながらDBU463mgを
加える。100℃で２時間撹拌して、実施例１と同じ後処
理をすれば、塩酸塩として目的化合物（Ｉ−２）258mg
を得る。
融点:275〜277℃ IR（Nujol）:1470,1625,1665cm-1 元素分析値（％）： C19H19N4O2F2SCl・0.1H2Oとして 理論値:C,51.55;H,4.37;N,12.66;F,8.58;S,7.24;Cl,8.0
1 実験値:C,51.53;H,4.51;N,12.46;F,8.58;S,7.52;Cl,8.2
6 実施例３ ９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,
9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,
4−ジオン（Ｉ−３） 化合物（II−１）318mgおよび化合物（III−３）263m
gにDMF10mlを加え、室温にて撹拌しながらDBU402mgを加
える。100℃、２時間撹拌して、実施例１と同じ後処理
をすれば塩酸塩として、目的化合物（Ｉ−３）269mgを
得る。
1 実験値:C,51.53;H,4.51;N,12.46;F,8.58;S,7.52;Cl,8.2
6 実施例３ ９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−メ
チルアミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,
9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,
4−ジオン（Ｉ−３） 化合物（II−１）318mgおよび化合物（III−３）263m
gにDMF10mlを加え、室温にて撹拌しながらDBU402mgを加
える。100℃、２時間撹拌して、実施例１と同じ後処理
をすれば塩酸塩として、目的化合物（Ｉ−３）269mgを
得る。
融点:259〜261℃ IR（Nujol）:1500,1605,1630cm-1 元素分析値（％）： C20H21N4O2F2SCl・0.2H2Oとして 理論値:C,52.39;H,4.70;N,12.22:F,8.29;S,6.99;Cl,7.7
3 実験値:C,52.32;H,4.67;N,12.12;F,8.31;S,7.06;Cl,7.8
7 実施例４ ９−シクロブロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,9−テ
トラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジ
オン（Ｉ−４） 化合物（II−１）335mgおよび化合物（III−４）257m
gにDMF10mlを加え、室温にて撹拌しながら、DBU457mgを
加える。100℃にて２時間撹拌して、実施例１と同じ後
処理をすれば、塩酸塩として目的化合物（Ｉ−４）250m
gを得られる。融点:236〜240℃ IR（Nujol）:1470,1610,1660cm-1 元素分析値（％）:C18H17N4O2F2SClとして 理論値:C,50.64;H,4.02;N,13.13;F,8.90;S,7.51;Cl,8.3
1 実験値:C,50,79;H,4.19;N,13.19;F,9.25;S,7.75;Cl,7.8
7 発明の効果 試験例（抗菌スペクトル） 抗菌力については日本化学療法学会指定の方法に準じ
て、最小発育阻止濃度を測定した。その結果を表１に示
す。
3 実験値:C,52.32;H,4.67;N,12.12;F,8.31;S,7.06;Cl,7.8
7 実施例４ ９−シクロブロピル−6,8−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノメチル−３−ピロリン−１−イル）−2,3,4,9−テ
トラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジ
オン（Ｉ−４） 化合物（II−１）335mgおよび化合物（III−４）257m
gにDMF10mlを加え、室温にて撹拌しながら、DBU457mgを
加える。100℃にて２時間撹拌して、実施例１と同じ後
処理をすれば、塩酸塩として目的化合物（Ｉ−４）250m
gを得られる。融点:236〜240℃ IR（Nujol）:1470,1610,1660cm-1 元素分析値（％）:C18H17N4O2F2SClとして 理論値:C,50.64;H,4.02;N,13.13;F,8.90;S,7.51;Cl,8.3
1 実験値:C,50,79;H,4.19;N,13.19;F,9.25;S,7.75;Cl,7.8
7 発明の効果 試験例（抗菌スペクトル） 抗菌力については日本化学療法学会指定の方法に準じ
て、最小発育阻止濃度を測定した。その結果を表１に示
す。
表中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは以下に示す意味を表わす。
A:黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureus Smith） B:黄色ブドウ球菌 （Staphylococcus aureus SR14（Ｒ）） C:大腸菌 （Escherichia coli EC−14） D:大腸菌 （Escherichia coli SR377（Ｒ）） 被験微生物の使用濃度は、106菌数/mlとした。
以上により、本発明化合物は、特に強い抗グラム陽性
菌活性を示すことが、明らかになった。
菌活性を示すことが、明らかになった。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1はそれぞれ置換されてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキルまたはフェニル;R2は水素また
は置換されてもよいアルキル;R3はOR4、NR5R6またはア
ジド;R4は水素またはアルキル;R5およびR6は同一または
異なって水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアル
キル;XはＯまたはS;Yは水素、ヒドロキシ、アミノまた
はハロゲン;Zは水素またはハロゲン;Qは直鎖または分枝
状アルキレン;mおよびｎは１または２の整数でｍ＋ｎ＝
２または３をそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物を含有する抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63091201A JP2681190B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | ピリドン系抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63091201A JP2681190B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | ピリドン系抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01265092A JPH01265092A (ja) | 1989-10-23 |
| JP2681190B2 true JP2681190B2 (ja) | 1997-11-26 |
Family
ID=14019822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63091201A Expired - Fee Related JP2681190B2 (ja) | 1988-04-13 | 1988-04-13 | ピリドン系抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2681190B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5071848A (en) * | 1989-10-23 | 1991-12-10 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline antineoplastic agents |
| WO2005019228A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents |
| US7659399B2 (en) | 2005-01-05 | 2010-02-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]napththalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
| US7199128B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-04-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents |
| NZ561005A (en) * | 2005-02-16 | 2011-04-29 | Achillion Pharmaceuticals Inc | New isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents |
| WO2007014308A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
| KR20120004510A (ko) | 2009-04-03 | 2012-01-12 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 항감염제로서의 하이드록시티에노퀴놀론 및 관련 화합물 |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
1988
- 1988-04-13 JP JP63091201A patent/JP2681190B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01265092A (ja) | 1989-10-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |