KR20120004510A

KR20120004510A - 항감염제로서의 하이드록시티에노퀴놀론 및 관련 화합물

Info

Publication number: KR20120004510A
Application number: KR1020117026288A
Authority: KR
Inventors: 바튼 제임스 브래드버리; 밀린드 데쉬팬드; 아키히로 하시모토; 김하영; 에들라인 루시엔; 고드윈 파이스; 미카엘 푸치; 퀴핑 왕; 제이슨 앨런 윌레스; 애비네쉬 패드케
Original assignee: 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2009-04-03
Filing date: 2010-04-05
Publication date: 2012-01-12
Also published as: CN102388053A; EP2414368A4; EP2414368A2; NZ595448A; WO2010115184A3; US8173636B2; HK1160855A1; EP2414368B1; IL215120A0; JP2012522807A; SG174498A1; WO2010115184A2; AU2010232388A1; CA2756701A1; EA201101451A1; BRPI1015079A2; MX2011010434A; US20100256112A1

Abstract

본 발명은 항바이러스제로서 유용하고 식 I의 하이드록실티에노퀴놀론 및 관련 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다(여기서, 변수 R₂, R₆ 및 R₇은 본원에서 정의되어 있다). 본원에 제공되는 특정 화합물은 강력한 항균, 항원생동물 또는 항진균 활성을 나타내며, MRSA 감염의 치료에 특히 효과적이다. 또한, 본 발명은 약학 조성물, 하이드록실티에노퀴놀론을 하나 이상의 다른 활성화제와 조합되어 함유하는 약학 조성물, 및 하이드록실티에노퀴놀론 또는 관련 화합물의 유효한 양을 미생물-감염된 동물에게 투여함으로써 동물의 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항감염제로서의 하이드록시티에노퀴놀론 및 관련 화합물{HYDROXYLTHIENOQUINOLONES AND RELATED COMPOUNDS AS ANTI-INFECTIVE AGENTS}

관련 출원의 참조

본 출원은, 본원에 전체가 참고로 인용되고 있는, 2009년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제 61/166,371 호를 우선권 주장하고 있다.

본 발명은 항미생물제로서 유용한 하이드록실티에노퀴놀론 및 관련 화합물을 개시한다. 본원에 제공되는 특정 화합물은 강력한 항균, 항원생동물 또는 항진균 활성을 나타낸다. 본원에 제공되는 특별한 화합물들은 또한 원핵생물 DNA 합성 및 원핵생물 생식의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 또한, 본 발명은 항미생물 조성물, 이를 테면 하나 이상의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은, 하이드록실티에노퀴놀론 또는 관련 화합물을 유일한 활성화제로서 함유하거나, 또는 하이드록실티에노퀴놀론 또는 관련 화합물을 하나 이상의 다른 활성화제, 예컨대 하나 이상의 항미생물제 또는 항진균제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은, 하이드록실티에노퀴놀론 또는 관련 화합물의 유효한 양을 미생물-감염된 동물에게 투여함으로써 상기 동물의 미생물 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하이드록실티에노퀴놀론 또는 관련 화합물의 유효한 양을 적용함으로써 미생물 성장과 생존을 억제하는 방법을 제공한다.

항미생물 화합물은 미생물, 예컨대 박테리아, 원생동물, 미코플라스마, 효모 및 진균의 성장 또는 생식을 파괴 또는 억제할 수 있는 화합물이다. 항미생물 화합물이 작용하는 메커니즘은 다양하다. 그러나, 이들은 일반적으로 다음 중 하나 이상의 방식, 즉 세포벽 합성 또는 회복을 억제함으로써; 세포벽 투과성을 변경함으로써; 단백질 합성을 억제함으로써; 또는 핵산의 합성을 억제함으로써 기능을 하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 베타-락탐 항균제는 세포벽 합성에 기여하는 박테리아에서의 필수 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제한다. 퀴놀론은 적어도 부분적으로 DNA의 합성을 억제함으로써 작용하며, 이로 인해 세포가 복제되는 것을 방지한다.

개선된 항미생물제를 제조하기 위한 많은 시도들이 있었지만 모호한 결과들을 낳았다. 실제로, 항미생물 활성의 이들 범위, 미생물 내성의 회피 및 약리학의 관점에서 진정하게 임상적으로 허용 가능한 항미생물제는 거의 제조되지 않는다. 광범위한 항미생물제에 대한 요구, 특히 내성 미생물에 대항하는 효과적인 항미생물제에 대한 요구가 계속 존재한다.

병원성 박테리아는 박테리아 효소(예컨대, 페니실린과 세팔로스포린을 가수분해하는 베타-락타마제)에 의한 항생물질의 비활성화; 유출 펌프를 사용하는 항생물질의 제거; 돌연변이 및 유전자 재조합을 통한 항생물질의 표적의 변형 (예컨대, 나이제리아 고노레아(Neiserria gonorrhea)에서의 페니실린-내성); 및 내성 표적을 생성하기 위한 외부 공급원으로부터의 쉽게 전달 가능한 유전자의 획득 (예컨대, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에서의 메티실린-내성)을 포함하는 구별되는 여러 메커니즘을 통하여 내성을 획득하는 것으로 알려져 있다. 그 중에는 특정한 그람 양성 병원체, 예를 들면 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)은 실제로 모든 상업적으로 입수 가능한 항생물질에 대하여 내성이다.

특히 주지할 만한 내성 유기체로는 메티실린-내성 및 반코마이신-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균(enterococci), 플루오로퀴놀론-내성 대장균, 세팔로스포린-내성 혐기성 그람 음성구균 및 이미페넴-내성 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)가 있다. 이들 유기체는 병원에서의 감염의 중요한 원인이며 증가하는 질병률 및 사망률과 분명히 관련되어 있다. 증가하는 수의 고령자 및 면역손상 환자들은 특히 이들 병원체로 인한 감염의 위험이 있다. 그러므로, 새로운 항미생물제의 개발에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 크게 존재한다. 최근, 점차 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 감염이 더욱 보편화되었으며, 특히 시설 및 병원 환경(settings)에서 그러하다. 스타필로코쿠스 감염의 60%까지가 미국의 일부 지역에서는 메티실린 내성 균주에 원인이 있는 것으로 본다. 일부 MRSA 균주는 현재 스타필로코쿠스 감염에 대항하는 마지막 방어선으로 간주되는 약물인 반코마이신과 겐타마이신 둘 다에 대해 내성이다. 따라서, 특히 MRSA 균주에 대항하는 효과적인 약물에 대한 필요가 시급하다.

메티실린-민감 스타필로코쿠스 아우레우스에 대항하여 효과적인 퀴놀린 화합물들은 이미 확인되고 있다. 예를 들면, 일본 공개공보 번호 03-223289 호를 참고한다. JP 03-223289 호에서는 MRSA보다 오히려 MSSA에 대항하여 활성을 갖는 화합물들을 논의한다. 일반적으로, 퀴놀론 및 아이소티아졸로퀴놀론 화합물은 MSSA보다 MRSA에 대항하여 32 내지 128배 덜 활성적이다. 따라서, 당업자는 JP 03-223289 호에 논의된 화합물들이 MRSA에 대항하여 효과적인 것으로 기대하지 않는다. 발명자들은 예기치 않게도 MSSA보다 MRSA에 대항하여 단지 4 내지 8배 덜 활성적인 하이드록실티에노퀴놀론의 부류를 MIC 분석에 의한 측정으로 확인하였으며, 따라서 MRSA 감염을 치료하는데 크게 유용한 것으로 확인하였다. 설명되지 않은 개선된 MSSA/MRSA MIC 비율은 또한 새로이 발견된 화합물들에 대한 활성 부위에서의 활성 또는 결합의 대안적 방식을 암시한다.

본 발명은 MRSA에 대항하여 효과적인 약물에 대한 요구를 충족시키며, 추가의 관련 장점들을 제공한다.

본 발명은 화학식 1의 하이드록실티에노퀴놀론 화합물(이하 제시됨) 및 관련 화합물들을 제공한다. 본 발명은 강력한 및/또는 선택적 항균, 항원생동물 또는 항진균 활성을 갖는 화학식 1의 화합물 및 관련 화합물들을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및 관련 화합물들을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 미생물에 감염된 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 관련 화합물들의 유효량을 투여함으로써 미생물 감염, 특히 박테리아 및 원생동물 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 이들 미생물 감염으로는 박테리아 감염, 예컨대 대장균 감염, 스타필로코쿠스 감염, 특히 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염, 살모넬라 감염 및 원생동물 감염, 예컨대 클라미디아(Chlamydia) 감염 등이 포함된다. 본 발명은 특히 포유류, 이를테면 인간 환자의 미생물 감염을 치료하는 방법을 포함할 뿐만 아니라 다른 동물, 이를테면 어류, 조류, 파충류 및 양서류의 미생물 감염을 치료하는 방법도 포함한다.

치료 방법은, 단일 활성화제로서 화학식 1의 화합물을 투여하거나, 또는 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 인터페론 또는 다른 면역계 조정제(immune system modulator), 유출-펌프 억제제, 베타-락타마제 억제제, 소염제, 또는 다른 화학식 1의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

US 2008071086 JP 03-223289

Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985) J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

상기 식에서, 변수, 예컨대 R₂, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 이후 개시되는 값들을 갖는다.

R₂는 사이아노, 아미노, 나이트로, -COR^b, -SO₂R^b, 트라이플루오로메틸, 또는 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이되, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 아릴, 아릴옥시, -N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이고; R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.

R₅는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시이다.

R₆은 수소 또는 할로겐이다.

R₇은 페닐 또는 C-연결된 5 내지 6원의 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 기이거나;

R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이거나, 또는

R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지며 메틸렌 또는 에틸렌 가교로 가교결합된 질소-연결된 6원 헤테로사이클로알킬 기이다.

각각의 R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알콕시, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고, (b)는 옥소, 아미노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₆알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬 또는 R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₆알킬임) 또는 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 할로겐이고, R₁₄는 아미노C₁-C₄알킬임)이고; 옥소, 사이아노 및 -CONH₂인 것을 제외한 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₂-C₄알키닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

R₈은 메톡시 또는 다이플루오로메톡시이다.

R₉는 C₁-C₄알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이되, 각각의 R₉는 아미노, 할로겐, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.

R₈ 및 R₉는 연합하여서, N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자가 선택적으로 함유되고 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 선택적으로 함유되는 6원 고리를 형성한다.

화학적 설명 및 용어

본 발명을 상세하게 설명하기 전, 본원에서 사용되는 특정 용어의 정의를 제시하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 설명된다.

특정 상황에서, 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 원소, 예컨대 입체형성(stereogenic) 중심, 입체형성 축 등, 예를 들면 비대칭 탄소 원자를 함유하여서, 화합물들이 여러 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. "화학식 1"은 본원에 기재된 특정 하위 화학식의 화합물 및 염, 예컨대 식 II 내지 V의 화합물, 및 식 A, B 및 C의 관련 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 예컨대 라세미체 또는 광학적 활성 형태일 수 있다. 2개 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물의 경우, 이들 화합물은 추가로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에서, 광학적 이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 포함된다고 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 여기서 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 이들 상황에서, 단일 거울상 이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 또는 라세미체의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미체의 분해는 또한 예를 들면 용해제의 존재 하에서 실시되는 결정화, 또는 예컨대 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 이루어질 수 있다.

화합물이 다양한 호변이성질체(tautomeric) 형태로 존재하는 경우 본 발명은 특정 호변이성질체 중 하나에 국한되지 않으며 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것이다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량 수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적이지만 비제한적인 실례로서, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함되고, 탄소의 동위원소에는 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C가 포함된다.

특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 A₁, R₂, R₃, R₅, A₆, R₇, A₈ 및 R₉를 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 특별하게 다른 언급이 없는 한, 이러한 식의 각 변수는 다른 변수에 대해 독립적으로 정의된다. 그러므로, 만약 하나의 기가 예컨대 0 내지 2개의 R^*로 치환된 것으로 설명되면, 상기 기는 2개까지의 R^*로 치환될 수 있으며, R^*는 각 경우 R^*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합들이 안정한 화합물을 생성시킬 경우에만 수용될 수 있다. 하나의 기가 "옥소" 치환기에 의해 치환되는 경우, 카보닐 결합은 하나의 탄소 위에서 2개의 수소 원자를 교체한다. 방향족 기 또는 헤테로방향족 기 위의 "옥소" 치환기는 이러한 기의 방향족 특성을 파괴하는데, 예컨대 옥소로 치환된 피리딜은 피리돈이다.

본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기에 결합된 임의의 하나 이상의 수소 원자가 상기 표시된 기로부터 선택된 것으로 교체되는 것을 의미하며, 단 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소(즉 =O)인 경우, 치환된 원자의 2개의 수소 원자는 이중 결합된 산소로 교체된다. 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합들이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성시키는 경우에만 수용 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리되는 동안, 그리고 후속적으로 효과적인 치료제로 배합되는 동안 잔존할 수 있을 만큼 충분하게 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 특별하게 다른 언급이 없는 한, 치환기는 코어 구조에 따라 명명된다. 예를 들면, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우, 이 치환기가 코어 구조에 부착되는 지점은 알킬 부분 내에 존재하는 것으로 이해된다.

치환기는 달리 지적되지 않는 한 고리 내에 명명된다. 2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하지 않은 대시("-") 또는 이중 결합("=")은 치환기가 부착되는 지점을 나타낸다. 예를 들면, -CONH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기 모두를 포함하는 것이다. 그러므로, 본원에 사용된 용어 C₁-C₆알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 포함한다. C₀-C_n알킬이 본원에서 다른 기와 함께 사용되는 경우, 예컨대 (아릴)C₀-C₄알킬의 경우, 표시된 기, 이 경우 아릴은 단일 공유 결합(C₀)에 의해 직접 부착되거나, 또는 특정 수의 탄소 원자, 이 경우 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄에 의해 부착된다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 sec-펜틸이 포함되되 이에 국한되지 않는다. C₁-C₆알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 구조의 탄화수소 쇄를 나타낸다. 알케닐 기의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 구조의 탄화수소 쇄를 나타내며, 그 예로는 에티닐 및 프로피닐이 있다.

"알콕시"는 산소 가교를 통하여 부착되는 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시가 포함되되 이에 국한되지 않는다.

"알카노일"은 케토(-(C=O)-) 가교를 통해 부착되는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 알카노일 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 케토 기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자 수에 포함된다. 예를 들면, C₂알카노일 기는 식 CH₃(C=O)-을 갖는 아세틸 기이다.

"모노- 및/또는 다이-알킬아미노"는 2차 또는 3차 알킬 아미노 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같고 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노 기의 부착 지점은 질소 위이다. 모노- 및 다이-알킬아미노 기의 예로는 에틸아미노, 다이메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노가 포함된다. "(모노- 및/또는 다이-알킬)아미노C₀-C₄알킬 기"는 앞서 정의된 바와 같은 모노- 및/또는 다이알킬아미노 기이며, 이는 기에 직접 결합되거나(이는 (C₀알킬)를 치환시킴) 또는 기에 부착된다(이는 1 내지 4개의 탄소 알킬 기 연결기를 통해 치환시킴).

용어 "알킬티오"는 황 연결을 통해 부착되는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 즉, 식 알킬-S-의 기. 그 예로는 에틸티오 및 펜틸티오가 있다.

용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에서 오직 탄소만을 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 전형적인 아릴 기는 1 내지 3개의 별도의, 융합된 또는 펜던트 고리 및 6 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하며, 고리 멤버로서 헤테로원자를 함유하지 않는다. 지적되는 경우, 이러한 아릴 기는 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 치환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5 내지 7원 포화 사이클릭 기와의 융합을 포함하여서, 예컨대 3,4-메틸렌다이옥시-페닐 기를 형성할 수 있다. 아릴 기의 예로는 예컨대 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 바이-페닐이 포함된다. "아릴옥시"는 공유결합된 산소 원자를 통해 치환하는 기에 부착되는 앞서 정의된 바와 같은 아릴 기이다.

용어 "(아릴)알킬"에서, 아릴 및 알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 부착 지점은 알킬 기 위에 존재한다. 이 용어는 벤질, 페닐에틸 및 피페로닐을 포함하되 이에 국한되지 않는다.

용어 "카보사이클릭 기"는, 모든 고리 원자들이 탄소인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화된, 일부 불포화된 또는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 통상적으로, 카보사이클릭 기의 각 고리는 4 내지 6개의 고리 원자들을 함유하고, 바이사이클릭 카보사이클릭 기는 7 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 일부 다른 수의 고리 원자들은 특정화될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 카보사이클릭 기는 안정한 구조를 생성시키는 임의의 탄소 원자에서 치환되는 기에 부착될 수 있다. 표시되는 경우, 본원에서 기재된 카보사이클릭 고리는 생성된 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 약 8개의 고리 탄소 원자, 또는 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 뿐만 아니라, 노르보란(norborane) 또는 아다만탄(adamantane)과 같은 가교된 또는 케이징된(caged) 포화된 고리 기가 포함된다. 용어 "(사이클로알킬)알킬"에서, 사이클로알킬 및 알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 부착 지점은 알킬 기 위에 존재한다. 용어 "(사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬"에서, 사이클로알킬, 아미노 및 알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 부착 지점은 알킬 기 위에 존재하거나, 또는 질소 가교를 통한다(C₀알킬).

본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 방향족에 속하지 않으면서, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 고리를 나타낸다. 사이클로알케닐 기는 4 내지 약 8개의 탄소 원자, 통상적으로 4 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유한다. 그 예로는 사이클로헥세닐 및 사이클로부테닐이 포함된다.

"할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자, 일반적으로는 최대한 허용 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화된 지방족 탄화수소 기를 모두 나타낸다. 할로알킬의 예로는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 포함되되 이에 국한되지 않는다.

"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착되는 앞서 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개, 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 기의 S와 O의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하여 존재하지 않는다. 헤테로아릴 기의 S와 O의 총 수는 2 이하인 것이 바람직하다. 헤테로아릴 기의 S와 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 특히 바람직하다. 헤테로아릴 기의 질소 원자는 임의로 4차 화합물을 이룰 수 있다(quaternize). 표시되는 경우, 이러한 헤테로아릴 기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 이러한 치환은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 사이클릭 기에 융합되어서, 예를 들어 [1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딜 기를 형성하는 것을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 아이소인돌릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린이 포함되되 이에 국한되지 않는다.

용어 "(헤테로아릴)알킬"에서, 헤테로아릴 및 알킬은 앞서 정의된 바와 같고, 부착 지점은 알킬 기 위에 존재한다. 이들 용어는 예컨대 피리딜메틸, 티오페닐메틸 및 피롤릴(1-에틸)을 포함한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 포화된 사이클릭 기를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 약 8개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐 기가 있다.

용어 "헤테로사이클릭 기"는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 탄소인 모노사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 고리이거나, 또는 2개의 고리 시스템에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 2개의 고리 시스템의 각 고리에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 약 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 통상적으로, 헤테로사이클릭 기의 각 고리는 4 내지 6개의 고리 원자들을 함유하며, 일부 다른 수의 고리 원자들이 특정화될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 생성시킬 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 표시되는 경우, 본원에 기재되는 헤테로사이클릭 고리는 그 결과의 화합물이 안정하다면 탄소 위 또는 질소 원자 위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기의 헤테로원자의 총 수는 4 이하인 것이 바람직하고, 헤테로사이클릭 기의 S와 O의 총 수는 2 이하인 것이 바람직하며, 1 이하인 것이 더욱 바람직하다. 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 벤즈[b]티오페닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 아이소인돌릴, 다이하이드로아이소인돌릴, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐이 포함된다.

헤테로사이클릭 기의 추가 예로는 비제한적으로 프탈라지닐, 옥사졸릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조아이소옥솔릴, 다이하이드로-벤조다이옥시닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 아이소티아졸릴, 나프티리디닐, 시놀리닐, 카바졸릴, 베타-카볼리닐, 아이소크로마닐, 크로마노닐, 크로마닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 아이소인돌리닐, 아이소벤조테트라하이드로푸라닐, 아이소벤조테트라하이드로티에닐, 아이소벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조다이옥솔릴, 트라이아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 5-프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 다이하이드로벤즈아이소옥사지닐, 벤즈아이소옥사지닐, 벤즈옥사지닐, 다이하이드로벤즈아이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 아이소쿠마리닐, 크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로퀴놀리노닐, 다이하이드로아이소퀴놀리노닐, 다이하이드로쿠마리닐, 다이하이드로아이소쿠마리닐, 아이소인돌리노닐, 벤조다이옥사닐, 벤조옥사졸리노닐, 피롤릴 N-옥사이드, 피리미디닐 N-옥사이드, 피리다지닐 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드, 퀴놀리닐 N-옥사이드, 인돌릴 N-옥사이드, 인돌리닐 N-옥사이드, 아이소퀴놀릴 N-옥사이드, 퀴나졸리닐 N-옥사이드, 퀴녹살리닐 N-옥사이드, 프탈라지닐 N-옥사이드, 이미다졸릴 N-옥사이드, 아이소옥사졸릴 N-옥사이드, 옥사졸릴 N-옥사이드, 티아졸릴 N-옥사이드, 인돌리지닐 N-옥사이드, 인다졸릴 N-옥사이드, 벤조티아졸릴 N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴 N-옥사이드, 피롤릴 N-옥사이드, 옥사다이아졸릴 N-옥사이드, 티아다이아졸릴 N-옥사이드, 테트라졸릴 N-옥사이드, 벤조티오피라닐 S-옥사이드 및 벤조티오피라닐 S,S-다이옥사이드가 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "활성화제"는 약학적 유용성을 갖는 화합물이며, 예컨대 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있거나, 환자의 질환 또는 장애의 발병을 방지하는데 예방적으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 화합물의 약학적 활성을 향상시키는 데 사용될 수 있는 화합물이다.

"약학 조성물"은 하나 이상의 활성화제, 예컨대 화학식 1의 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 다른 부형제를 포함하는 조성물이다. "담체"는 담체 및 희석제를 포함하는 약학 조성물에 첨가될 수 있는 임의의 비활성 물질, 이를테면 부형제 및 희석제이다. 약학 조성물은 인간 또는 인간-이외의 대상 약물에 대한 미국 FDA의 GMP(상품 제조 관례(good manufacturing practice)) 기준을 충족한다.

본 발명의 화합물의 "염"은 무기 및 유기 산 및 염기 부가 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모(parent) 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 2개의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴과 같은 비-수성 매질은 실시 가능한 경우 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물과 화합물의 염의 용매화물을 또한 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 그의 비-독성 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질된 상기 개시된 화합물의 유도체들을 포함하며, 나아가서는 이러한 화합물 및 이러한 염의 약학적으로 허용 가능한 수산화물 용매화물을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 비제한적으로 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 비-독성 염, 및 예컨대 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 통상의 비-독성 산 염의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH₂)_n-COOH(여기서, n은 0 내지 4임) 등으로부터 유도된 염들이 포함된다. 추가의 적합한 염의 목록은 예컨대 문헌 [(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985))]에서 찾을 수 있다.

화학식 1 또는 관련된 식의 화합물의 "치료 효과량"이라는 용어는 인간 또는 인간-이외의 환자에게 투여되는 경우 증상의 완화와 같은 치료적 유익을 제공하기에 효과적인 양, 예컨대 미생물 감염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 의미하며, 이를테면 박테리아, 진균 또는 원생동물 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 특정 상황에서, 미생물 감염된 환자는 감염 증상을 나타내지 못할 수도 있다. 그러므로, 화합물의 치료 효과량은 또한 환자의 혈액, 혈청, 다른 체액 또는 조직에서 검출 가능한 미생물 또는 상기 미생물에 대한 항체 수준을 유의적으로 감소시키기에 충분한 양이다. 본 발명은 또한 특정 실시형태에서 예방 및 치료에서 화학식 1의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 예방 또는 치료의 관점에서, "치료 효과량"은 치료된 환자가 미생물 감염에 걸리는 위험성을 유의적으로 감소시키기에 충분한 양이다. 예를 들면, 예방적 치료는 대상이 감염 미생물에 의식적으로 노출되는 경우 부여될 수 있다. 유의적 감소는 스튜던트(Student)의 T-시험과 같은 통계학적 유의성의 표준 매개변수 시험에서 p < 0.05와 같은 통계학적으로 유의적인 임의의 검출 가능한 음(-)의 변화이다.

항미생물 화합물

전술된 화학식 1의 화합물에 덧붙여, 본 발명은 또한 하기 실시형태들을 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 염을 포함한다.

화학식 1

상기 식은 발명의 요약 부분에서 기재된 바와 같다.

본 발명은 또한 케토 및 에놀 형태의 하기 식 A의 화합물을 포함한다. 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.

식 A

식 A에서, 변수 A₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, A₈ 및 R₉는 이후 개시되는 값들을 갖는다.

A₁는 S, O 또는 NR^a이되, R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; R₂는 할로겐, 사이아노, 나이트로, -COR^b, -SO₂R^b, -N(C₁-C₆알킬)₃ ⁺, 트라이플루오로메틸 또는 페닐이며, 이들 각각은 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 아릴, 아릴옥시, -N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이다.

R₃은 하이드록실 또는 티올이다.

A_4a는 N 또는 C이다.

A_4a가 N인 경우, A₉는 CR^d이고, 이중 결합이 A_8a와 A₉ 위치 사이에 존재한다.

A_4a가 C인 경우, A₉는 NR^f이고, 이중 결합이 A_4a와 A_8a 위치 사이에 존재한다.

R₅는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, -N(R^a)₂ 또는 -N=NR^a이다.

A₆은 N 또는 CR^c이되, R^c는 수소, 할로겐, 하이드록실, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 또는 -N(R^a)₂이다.

R₇은 XR^E이다.

X는 부재하거나, 또는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -(C=O)-, -(C=O)NH- 또는 -C≡ C-이다.

R^E는 C₃-C₇사이클로알킬, C₄-C₇사이클로알케닐, 페닐, 7 내지 10원 바이사이클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 카보사이클릭 기, C-연결된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 기, 또는 C-연결된 7 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기이다.

R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이거나,

R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴 기로 치환되거나, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 고리 멤버를 갖는 헤테로사이클로알킬 기로 치환된 질소-연결된 C₁-C₄알킬아미노이거나, 또는

R₇은, 각각의 고리가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 고리 멤버를 갖고, 융합된 또는 스피로(spiro) 배향으로 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 갖는 바이사이클릭 시스템의 일부를 형성하는, 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 고리이거나, 또는

R₇은, 0, 1 또는 2 추가 고리 헤테로원자들이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 메틸렌 또는 에틸렌 가교로 가교결합되어 있는, 질소-연결된 6원 헤테로사이클로알킬 고리이다.

각각의 R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환된다. 여기서, (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알콕시, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고, (b)는 옥소, 아미노, 사이아노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₆알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬 또는 R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소, C₁-C₆알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₂알킬 또는 (페닐)C₀-C₂알킬)이고; 옥소 및 사이아노인 것을 제외한 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₂-C₄알키닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

A₈은 N 또는 CR^x이되; R^x는 수소, 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 또는 -N(R^a)₂이다.

A₉는 NR^f 또는 CR^d이되, R^d는 C₁-C₆알킬, C₃-C₇사이클로알킬 또는 아릴이고, R^f는 C₁-C₆알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 식 A는, A₈이 CR^x이고, A₉가 NR^f이고, R^x 및 R^f가 연합하여서 추가 헤테로원자들이 함유되지 않거나 또는 1개의 산소 원자가 함유된 선택적으로 치환된 6원 고리를 형성하는 화합물들을 포함한다. 또한, 화학식 1은 A_x가 CR^x이고 A₉가 CR^d인 화합물들을 포함한다.

또한, 본 발명은 특정 변수들이 이후 개시되는 정의들을 갖는 화학식 1의 화합물들을 포함한다. 정의가 규정되지 않은 변수들은 발명의 요약 부분에서 화학식 1의 화합물에 대해 개시된 정의를 갖는다. 화합물들은 본원에 개시된 변수들의 임의의 조합을 가질 수 있다.

A₁은 O 또는 NR^a이되, R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.

특정 실시형태들에서, A₁은 S이고, R₂는 할로겐, -SO₂R^b 또는 -N(C₁-C₆알킬)₃ ⁺이고, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이며, R^a는 수소, C₁-C₆알킬 또는 아릴이다.

특정 실시형태들에서, A₁은 S이고, R₂는 할로겐, -SO₂R^b 또는 -N(C₁-C₆알킬)₃ ⁺이고, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이고, R^a는 수소, C₁-C₆알킬 또는 아릴이고, A₈은 N 또는 CRⁱ이고; Rⁱ는 C₂-C₆알킬, (아릴)C₀-C₄알킬 또는 할로알콕시이다.

본 발명은 하기 식 B의 화합물 및 염들을 포함한다.

식 B

식 B에서, 하기 조건들을 충족한다.

R₂는 할로겐, 사이아노, 나이트로, -COR^b, -SO₂R^b, -N(C₁-C₆알킬)₃ ^+,트라이플루오로메틸, 또는 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이되, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 아릴, 아릴옥시, -N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이고; R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.

R₃은 하이드록실 또는 티올이다.

R^f는 C₁-C₆알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.

나머지 변수들, 예컨대 R₅, A₆, R₇및A₈은 식 A에서 개시된 정의들을 갖는다.

본 발명은 하기 식 C 및 식 II의 화합물 및 염을 포함한다.

식 C

식 II

화학식 1에서, 하기 조건들을 충족한다.

A₁은 S, O 또는 NR^a이되, R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.

R₂는 사이아노, 나이트로, 할로겐, -COR^b, -SO₂R^b, N(C₁-C₆알킬)₃ ⁺, 트라이플루오로메틸, 또는 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이고, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴옥시, 아릴, -N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이다.

R₃은 하이드록실 또는 티올이다.

A_4a는 N 또는 C이며, A_4a가 N인 경우, A₉는 C이고, 이중 결합이 A_8a와 A₉ 위치 사이에 존재하고, A_4a가 C인 경우, A₉는 N이고, 이중 결합이 A_4a와 A_8a 위치 사이에 존재한다.

A₉는 N 또는 C이다.

Z는 O 또는 CHR₁₁이고, R₁₃은 수소, 할로겐 또는 C₁-C₆알킬이다.

R₁₄는 할로겐, C₁-C₂알콕시 및 C₁-C₂알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기이다.

나머지 변수들, 예컨대 R₅, A₆ 및 R₇은 화학식 1의 화합물에서 개시된 정의들 또는 이들 변수들에 대해 본원에서 개시된 다른 정의들 중 임의의 것을 갖는다.

본 발명은 하기 식 IV 및 식 V의 화합물 및 염을 포함한다(호변이성질체 모두를 포함함).

식 III

식 IV

식 III 및 IV에서, 변수 X, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 하기 정의를 갖는다. 이들 변수는 또한 본원에서 개시된 정의들 중 임의의 것을 갖는다.

R₅는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시이다.

X는 할로겐이다.

R₇은 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이다.

각각의 R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되, (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알콕시, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고, (b)는 옥소, 아미노, 사이아노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₆알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬 또는 R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소, C₁-C₆알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬 또는 (페닐)C₀-C₂알킬임)이고, 옥소, 사이아노 및 -CONH₂인 것을 제외한 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

R₈은 사이아노, 메톡시 또는 다이플루오로메톡시이다.

또한, 본 발명은, 변수들 중 하나 이상이 이후 개시되는 정의들을 갖는 화학식 1의 화합물 및 염들을 포함한다. 본원에서 기재된 여러 정의들의 임의의 조합을 갖는 화학식 1의 화합물들은 안정한 화합물을 생성하는 한 본 발명의 범위 내에 속한다.

R ₂ 변수

R₂는 하기 값들 중 임의의 것을 가질 수 있다.

R₂는 사이아노, -CONH₂ 또는 COR^b이고, R^bb는 C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시이고; R₅는 수소이다.

R₂는 사이아노, 나이트로, -COR^b 또는 트라이플루오로메틸이다.

R₂는 사이아노, -CONH₂ 또는 아세틸이다.

R₂는 사이아노이다.

R₂는 아세틸이다.

R₂는 플루오로, -SO₂R^b, -N(C₁-C₆알킬)₃ ⁺이거나, 또는 R^b는 하이드록실, C₁-C₂알콕시, C₁-C₂알킬 또는 페닐이다.

R ₅ 및 A ₆ 변수

R₅ 및 A₆은 하기 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있다.

R₅는 수소이다.

A₆은 CR^c이되, R^c는 수소 또는 할로겐이다.

R₅는 수소이고, R₆은 플루오로이다.

R₆은 할로겐이다.

R₆은 플루오로이다.

R ₇ 변수

R₇은 하기 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있다.

(1) 특정 실시형태들에서, R₇은

이다.

하기 정의들이 상기 표에 적용된다.

R^g는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R^h는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고, 다르게는 R^g는 C₁-C₄알킬이고, R^h는 수소 또는 C₁-C₆알킬이다.

R^k는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고, R^g, R^h 및 R^k는수소 이외의 경우 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노 및 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

R_m은 C₁-C₂알킬 또는 피페라진이다.

R_p는 하이드록실, 아미노, 또는 하나의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노 치환기로 치환된 C₁-C₂알킬이다.

R_q는 아미노, (C₁-C₄알킬)아미노C₁-C₂알킬, 아미노 C₁-C₂알킬, -CONH₂, 트라이플루오로메틸 또는 트라이아졸릴이다.

R_x는 수소 또는 할로겐이다.

R_y 및 R_z 중 하나는 할로겐이고, 다른 것은 아미노C₁-C₄알킬이다.

n은 3 내지 7의 정수이고, v는 1, 2 또는 3이다.

R₁₁은 아미노 또는 아미노C₁-C₄알킬이고, R₁₂는 수소, 아미노C₁-C₄알킬이거나, 또는 R₁₁ 및 R₁₂는 연합하여서 3 내지 5원 사이클로알킬 기 또는 단일 질소 원자를 갖는 3 내지 5원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.

(2) 다른 실시형태에서, R₇은

이다.

R^g는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R^h는 수소 또는 C₁-C₆알킬이다.

R_q는 아미노, (C₁-C₄알킬)아미노C₁-C₂알킬, 아미노 C₁-C₂알킬, -CONH₂, 트라이플루오로메틸 또는 트라이아졸릴이고, R_x는 할로겐이다.

(3) R₇은

이다.

(4) R₇은

이다.

(5) 또한, R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기일 수 있으며, R₇은 (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 및 아미노(C₁-C₂알킬)로부터 선택되고, (b)는 옥소, 사이아노, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₄알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬, R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₆알킬임) 및 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 플루오로이고, R₁₄는 아미노C₁-C₂알킬임)로부터 선택된다.

옥소, -CONH₂ 및 사이아노 이외의 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

(6) R₇은 4 내지 6개의 고리 멤버 중 하나를 갖고 오직 추가 헤테로원자들이 0 또는 1개의 질소 원자인 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이며, R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 하이드록실, 아미노, C₁-C₂알킬, C₁-C₂알콕시, 트라이플루오로메틸 및 아미노(C₁-C₂알킬)로부터 선택되고, (b)는 -CONH₂, 하나 이상의 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, 트라이아졸릴, (모노- 및 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, R₁₀-O=N-(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₂알킬임) 및 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 플루오로이고, R₁₄는 아미노메틸임)로부터 선택되며, CONH₂ 이외의 각각의 (b)는 할로겐 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

(7) R₇은 고리가 4 내지 8개의 고리 멤버를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 고리이며, R₇은 (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알콕시, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 선택되고, (b)는 옥소, 아미노, 사이아노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₆알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬, 또는 R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소, C₁-C₆알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₂알킬 또는 (페닐)C₀-C₂알킬임)이다.

옥소, 사이아노 및 -CONH₂ 이외의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₂-C₄알키닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된다.

(8) R₇은 4 내지 6개의 고리 멤버를 갖고 오직 추가 헤테로원자들이 0 또는 1개의 질소 원자인 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 고리이며, R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 할로겐, 하이드록실, C₁-C₂알킬, C₁-C₂알콕시, 트라이플루오로메틸 및 다이플루오로메톡시로부터 선택되고, (b)는 아미노, 사이아노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, 및 모노- 및 다이-C₁-C₄알킬)아미노로부터 선택된다.

(9) R₇은 페닐, 트라이아졸릴, 피리딜 또는 테트라하이드로피리딜이거나; 또는 R₇은 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자들이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고 메틸렌 또는 에틸렌 가교로 가교결합되어 있는 질소-연결된 6원 헤테로사이클로알킬 기이다.

각각의 R₇은 (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, C₁-C₂알킬, C₁-C₂알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고, (b)는 옥소, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬 및 피페리디닐로부터 선택된다.

A _4a , A ₈ 및 A ₉ 변수

변수 A₉및 A_4a는 하기 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있다.

(1) A₉는 NR^f이고, R^f는 치환된 헤테로아릴이다.

(2) A_4a는 C이고, A₉는 NR^f이며, 이중 결합이 A_4a와 A_8a 위치 사이에 존재한다.

(3) A₈은 CR^x이고, R^x는 수소, 할로겐, C₁-C₂알콕시 또는 C₁-C₂할로알콕시이다.

(4) A₈은 CR^x이고, R^x는 수소 또는 메톡시이다.

(5) A₆은 R^c이고, R₈은 R^x이다.

(6) A₆은 CR^c이고, R^c는 수소 또는 플루오로이고, A₈은 C-OCH₃이다.

(7) R₈은 메톡시이고, R₉는 사이클로프로필이다.

(8) A₉는 NR^f이고, R^f는 할로겐 및 아미노로 치환된 사이클로프로필 또는 피리딜이다.

(9) A₉는 사이클로프로필이다.

상기 임의의 변수 정의들은 화학식 1 또는 이의 임의의 하위 화학식의 화합물들에 대해 안정한 화합물을 생성하는 한 조합될 수 있다.

개선된 세포독성을 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 예를 들면, R₂가 아세틸인 화합물은 놀랍게도 화학식 1의 다른 화합물 및 다른 구조적으로 유사한 화합물에 비해 낮은 세포 독성을 나타낸다. 예를 들면, 본원에 제공된 특정 화합물들은 놀랍게도 실시예 14의 분석에서 낮은 세포독성을 나타낸다.

MRSA의 강력한 억제제인 화합물들이 본원에 제공된다. 예를 들면, 본원에 제공된 특정 화합물들은 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 700699, BSA643, 및 BSA648, NY2746의 강력한 억제제들이다.

항미생물 및 약학 제제

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함되는 약학 조성물을 제공한다.

본원에 기재된 화합물은 순수 화합물로서 투여될 수 있지만, 구체적으로 약학 조성물로서 투여되며, 예를 들면 화합물들은 화학식 1의 약학 제형 화합물 또는 식 II 내지 V의 관련 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무에 의해, 설하, 경피, 구강 투여를 통해, 직장, 점안 용액으로서, 또는 기타 수단에 의해, 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체가 함유된 단위 투여 유닛 제형으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔(gel), 환, 캡슐, 정제, 시럽, 주사 가능한 유체, 경피용 패치, 또는 점안 용액으로서 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 단위 투여 형태는 활성 성분을 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유하는 적당한 크기의 유닛 용량으로 세분화된다.

담체는 부형제 및 희석제를 포함하며, 치료될 환자에 투여되기에 적당하도록 하기 위해서는 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성이거나 또는 그 자체가 약학 이점을 가질 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여용 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다.

담체의 부류로는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면 활성제, 정제 형성제(tableting agent) 및 습윤제를 포함하되 이에 한정되지 않는다. 몇몇 담체는 하나 초과의 부류에 나열될 수 있으며, 예를 들어 식물유는 몇몇 제형에서는 윤활제로서 사용되고, 기타 제형에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 당, 전분, 셀룰로오스, 분말 트라가칸스(tragacanth), 맥아(malt), 젤라틴, 활석 및 식물유가 포함된다. 임의의 활성화제 및/또는 비활성화제가 약학 조성물에 포함될 수 있으며, 단 이러한 제제는 약학 조성물에 사용되는 아릴-치환된 티아졸-2-일-피페리딘 및 관련 화합물의 활성을 실질적으로 간섭하지 않는다. 임의의 활성화제는 화학식 1 또는 식 II의 화합물 또는 염이 아닌 추가의 활성화제이다.

약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 화학식 1의 화합물 또는 관련 화합물 또는 염, 및 통상적으로 약 5 중량% 이상의 화학식 1의 화합물을 함유한다. 몇몇 실시형태는 약 25 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 염, 또는 관련 화합물을 함유한다.

단위 투여량 내의 화학식 1의 화합물 또는 염의 양은 일반적으로 특정 용도 및 화합물의 포텐시에 따라 약 1.0mg 내지 약 1,000mg, 약 1.0 내지 약 950mg, 약 1.0 내지 약 500mg, 또는 약 1 내지 약 250mg으로 변할 수 있거나 또는 조정될 수 있다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료된 상태의 심각성에 따라 달라질 수 있다.

패키지된 제형

본 발명은 패키지된 약학 제형을 포함한다. 이러한 패키지된 제형은 콘테이너 내에 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 염을 함유하는 약학 조성물을 포함하며, 미생물 감염을 앓고 있는 동물(전형적으로 인간 환자)를 치료하거나 또는 동물의 미생물 감염을 방지하는데 상기 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함한다.

또한, 지시사항들은 박테리아 감염, 예컨대 MRSA 감염을 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 조성물을 사용하기 위한 지시사항일 수 있다.

상기 모든 설명에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로서 투여될 수 있으며, 조성물은 표시를 위해 필요에 따라 추가 약물 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

치료 방법

본 발명은, 화학식 1의 하나 이상의 화합물의 치료 효과량을 미생물 감염의 위험이 있거나 미생물 감염을 앓고 있는 환자에게 투여함으로써, 미생물 감염, 특히 박테리아 및 원생동물 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 특히 인간 환자의 치료가 고려된다. 그러나, 인간 이외의 환자의 치료도 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명은 어류, 양서류, 파충류 또는 조류의 치료 또는 예방을 포함하며, 포유동물의 치료하는 것을 포함한다. 가축, 애완동물 및 인간 환자의 미생물 감염을 치료하는 방법이 특히 바람직하다.

본원에 개시된 화합물은 동물의 박테리아 감염을 방지하고 치료하는데 유용하다. 나아가, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염에 기인하지 않는 다양한 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 진균 감염, 미코플라스마 감염 또는 원생동물 감염으로 유발된 질환 및 장애, 또는 다른 전염성 유기체와 관련된 상태를 포함한다.

일부 상황에서, 화학식 1의 화합물의 효과량은 미생물 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 다르게는, 화학식 1의 화합물의 효과량은 환자의 조직 또는 체액에서 검출 가능한 미생물 또는 항체의 양을 유의적으로 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.

또한, 치료 방법은, 시험관 내에서 박테리아 생존을 억제하기에 충분한 농도의 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 미생물 감염의 위험이 있거나 이러한 감염을 앓고 있는 동물에서 생체 내에서 미생물 복제를 억제하는 것을 포함한다. 환자에게 투여되는 화합물의 "충분한 농도"라는 것은, 감염을 예방 또는 이에 대항하여 동물의 시스템에서 활용 가능한 화합물의 농도를 의미한다. 이러한 농도는 실험적으로 예컨대 화합물의 혈중 농도를 분석하거나, 또는 이론적으로 생체 활용성을 계산함으로써 확인될 수 있다. 시험관 내에서 박테리아 생존을 억제하기에 충분한 화합물의 양은 하기 실시예 2에서 개시되는 최소 억제 농도(MIC) 분석과 같은 박테리아 생존에 대한 통상의 분석으로 측정될 수 있다.

본 발명은 또한 예방적 치유에 화학식 1의 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 예방 치료에서, 본 발명의 화합물의 효과량은 처리된 동물이 미생물 감염에 걸릴 위험성을 유의적으로 감소시키기에 충분한 양이다.

본 발명의 화합물은 특히 감염성 장애의 치료에 유용하다. 이들의 예로는 결막염과 같은 눈의 감염; 요도관 및 생식기 감염, 예컨대 복합 요도관 감염, 급성 요도관 및 생식기 감염, 예컨대 신우신염, 자궁경부 임균 감염, 방광염, 요도의 클라미디아 감염(chlamydial infection), 자궁경부의 클라미디아 감염, 요도의 임균 감염 및 전립선염; 호흡기 감염, 예컨대 하부 호흡관 감염, 급성 정맥두염, 만성 기관지염의 급성 악화, 공중-유래(community-acquired) 폐렴 및 병원-유래(nosocomial) 폐렴; 피부 감염, 예컨대 피부-조직 감염, 농가진, 모낭염, 부스럼, 화상(scalded) 피부 증후군 및 셀룰라이트, 및 다른 감염, 예컨대 뼈의 감염, 관절 감염, 전염성 설사, 장티푸스, 복부-내 감염, 부인과 감염, 이를테면 독성 쇼크 증후군, 골반 감염 및 후-수술 감염이 있다. 바람직한 실시형태에서, 화학식 1의 화합물은 스타필로코쿠스 감염, 특히 메티실란 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는데 사용된다.

개시된 화합물은 하기 미생물에 의해 유발되는 감염을 치료하는데 유용하다:

호기성 그람-양성 미생물: 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스(메티실린 스타필로코쿠스 아우레우스 포함), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스타필로코쿠스 헤모리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus) 및 스타필로코쿠스 호미니스(Staphylococcus hominis)가 포함되되 이에 한정되지 않는다.

호기성 그람-음성 미생물: 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 시트로박터 디버수스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 대장균(Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 나이지리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아티(Providencia stuartii), 슈도모나스 아우레기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스 말토필라(Stenotrophomonas maltophila), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 시겔라 보이디(Shigella boydii), 시겔라 다이센테리아(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 아시네토박터 아이워피(Acinetobacter Iwoffi), 에어로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 에드워드시엘라 타르다(Edwardsiella tarda), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 파스퇴렐라 뮬토시다(Pasteurella multocida), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella entertidis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤모라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 및 헬리코박터 파일로리(H. Pylorii)가 포함되되 이에 한정되지 않는다.

비-박테리아 미생물: 미코플라스마(Mycoplasma), 레지오넬라(Legionella) 및 클라미디아(Chlamydia).

매일 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg 정도의 투여량 수준이 상기 표시된 상태의 치료에 유용하다(약 0.5 mg 내지 약 7 g/환자/일). 단일 투여량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여량 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg 사이의 활성 성분을 함유할 것이다.

투여의 빈도수는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 대부분의 감염 장애의 치료를 위해, 매일 4회 이하의 투여 요법이 바람직하며, 매일 1회 또는 2회의 투여 요법이 특히 바람직하다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 투여 수준은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 횟수, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합, 및 치료 중인 특정 질병의 심각성을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.

조합 투여

또한, 본 발명의 화합물은 다른 약학 활성화제, 예컨대 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 소염제, 인터페론, 유출-펌프 억제제 및 베타-락타마제 억제제와 조합하면 유용할 수 있다. 항생제는 생명을 방해, 억제 또는 파괴하려는 임의의 분자를 포함하며, 그 자체로서 항균제, 항진균제, 항바이러스제 및 항기생충제를 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성화제를 함유하는 단일 투여 형태, 하나 초과의 화학식 1의 화합물을 함유하는 투여 형태, 및 화학식 1의 화합물 및 다른 활성화제의 별도 투여를 포함한다.

본 발명의 조합에 유용한 하기 활성화제들은, 제제를 생성하는 유기체로부터 분리되거나, 의약 화학 분야의 통상의 기술을 가진 자들에게 공지되어 있는 방법에 의해 합성되거나, 또는 상업적 공급처로부터 구입할 수 있다.

항균성 항생제로는 비제한적으로 페니실린, 세팔로스포린, 카바세펨, 세파마이신, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 마크로라이드 및 플루오로퀴놀론이 있다(하기 표 참조). 항생제의 예로는 다음과 같은 것들이 포함되되 이에 한정되지 않는다: 페니실린 G(CAS 등록번호: 61-33-6); 메티실린(CAS 등록번호: 61-32-5); 나프실린(CAS 등록번호: 147-52-4); 옥사실린(CAS 등록번호: 66-79-5); 클록사실린(CAS 등록번호: 61-72-3); 다이클록사실린(CAS 등록번호: 3116-76-5); 암피실린(CAS 등록번호: 69-53-4); 아목시실린(CAS 등록번호: 26787-78-0); 티카르실린(CAS 등록번호:34787-01-4); 카르베니실린(CAS 등록번호: 4697-36-3); 메즐로실린(CAS 등록번호: 51481-65-3); 아즐로실린(CAS 등록번호: 37091-66-0); 피페라실린(CAS 등록번호: 61477-96-1); 이미페넴(CAS 등록번호: 74431-23-5); 아즈트레오남(CAS 등록번호: 78110-38-0); 세팔로틴(CAS 등록번호: 153-61-7); 세파졸린(CAS 등록번호: 25953-19-9); 세파클로(CAS 등록번호: 70356-03-5); 세파만돌 포름산 나트륨(CAS 등록번호: 42540-40-9); 세폭시틴(CAS 등록번호: 35607-66-0); 세퓨록심(CAS 등록번호: 55268-75-2); 세포니시드(CAS 등록번호: 61270-58-4); 세피네타졸(CAS 등록번호: 56796-20-4); 세포테탄(CAS 등록번호: 69712-56-7); 세프로질(CAS 등록번호: 92665-29-7); 로라카르베프(CAS 등록번호: 121961-22-6); 세페타메트(CAS 등록번호: 65052-63-3); 세포페라존(CAS 등록번호: 62893-19-0); 세포탁심(CAS 등록번호: 63527-52-6); 세프티족심(CAS 등록번호:68401-81-0); 세프트리악손(CAS 등록번호: 73384-59-5); 세프타지딤(CAS 등록번호: 72558-82-8); 세페핌(CAS 등록번호: 88040-23-7); 세픽심(CAS 등록번호: 79350-37-1); 세포독심(CAS 등록번호: 80210-62-4); 세프술로딘(CAS 등록번호: 62587-73-9); 플레록사신(CAS 등록번호: 79660-72-3); 날리딕산(CAS 등록번호: 389-08-2); 노르플록사신(CAS 등록번호: 70458-96-7); 시프로플록사신(CAS 등록번호: 85721-33-1); 오플록사신(CAS 등록번호: 82419-36-1); 에녹사신(CAS 등록번호: 74011-58-8); 롬플록사신(CAS 등록번호: 98079-51-7); 시녹사신(CAS 등록번호: 28657-80-9); 독시사이클린(CAS 등록번호: 564-25-0); 미노사이클린(CAS 등록번호: 10118-90-8); 테트라사이클린(CAS 등록번호: 60-54-8); 아미카신(CAS 등록번호: 37517-28-5); 겐타마이신(CAS 등록번호: 1403-66-3); 카나마이신(CAS 등록번호: 8063-07-8); 네틸마이신(CAS 등록번호: 56391-56-1); 토브라마이신(CAS 등록번호: 32986-56-4); 스트렙토마이신(CAS 등록번호: 57-92-1); 아지트로마이신(CAS 등록번호: 83905-01-5); 클라리트로마이신(CAS 등록번호: 81103-11-9); 에리트로마이신(CAS 등록번호: 114-07-8); 에리트로마이신 에스톨레이트(CAS 등록번호: 3521-62-8); 에리트로마이신 에틸 숙시네이트(CAS 등록번호: 41342-53-4); 에리트로마이신 글루코헵토네이트(CAS 등록번호: 23067-13-2); 에리트로마이신 락토비오네이트(CAS 등록번호: 3847-29-8); 에리트로마이신 스테아레이트(CAS 등록번호: 643-22-1); 반코마이신(CAS 등록번호: 1404-90-6); 테이코플라닌(CAS 등록번호: 61036-64-4); 클로람페니콜(CAS 등록번호: 56-75-7); 클린다마이신(CAS 등록번호: 18323-44-9); 트라이메토프림(CAS 등록번호: 738-70-5); 술파메톡사졸(CAS 등록번호: 723-46-6); 니트로푸란토인(CAS 등록번호: 67-20-9); 리팜핀(CAS 등록번호: 13292-46-1); 뮤피로신(CAS 등록번호: 12650-69-0); 메트로니다졸(CAS 등록번호: 443-48-1); 세팔렉신(CAS 등록번호: 15686-71-2); 록시트로마이신(CAS 등록번호: 80214-83-1); Co-아목시클라뷰아네이트(Co-amoxiclavuanate); 피페라실린과 타조박탐의 조합물; 및 이들의 다양한 염, 산, 염기 및 다른 유도체.

항진균제로는 다음과 같은 것들이 포함되되 이에 한정되지는 않는다: 암포테리신 B(Amphotericin B), 칸디시딘(Candicidin), 더모스타틴(Dermostatin), 필리핀(Filipin), 펀지크로민(Fungichromin), 하키마이신(Hachimycin), 하미신(Hamycin), 류센소마이신(Lucensomycin), 메파르트리신(Mepartricin), 나타마이신(Natamycin), 니스타틴(Nystatin), 페실로신(Pecilocin), 페리마이신(Perimycin), 아자세린(Azaserine), 그리세오풀빈(Griseofulvin), 올리고마이신(Oligomycins), 네오마이신(Neomycin), 피롤니트린(Pyrrolnitrin), 시카닌(Siccanin), 투베르시딘(Tubercidin), 비리딘(Viridin), 부테나핀(Butenafine), 나프티핀(Naftifine), 테르비나핀(Terbinafine), 비포나졸(Bifonazole), 부토코나졸(Butoconazole), 클로르단토인(Chlordantoin), 클로르미다졸(Chlormidazole), 클로코나졸(Cloconazole), 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코나졸(Econazole), 에닐코나졸(Enilconazole), 펜티코나졸(Fenticonazole), 플루트리마졸(Flutrimazole), 아이소코나졸(Isoconazole), 케토코나졸(Ketoconazole), 라노코나졸(Lanoconazole), 미코나졸(Miconazole), 오모코나졸(Omoconazole), 옥시코나졸(Oxiconazole), 세르타코나졸(Sertaconazole), 술코나졸(Sulconazole), 티오코나졸(Tioconazole), 톨시클레이트(Tolciclate), 톨린데이트(Tolindate), 톨나프테이트(Tolnaftate), 플루코나울레(Fluconawle), 이트라코나졸(Itraconazole), 사페르코나졸(Saperconazole), 테르코나졸(Terconazole), 아크리소르신(Acrisorcin), 아모롤핀(Amorolfine), 비페나민(Biphenamine), 브로모살리실클로라닐리드(Bromosalicylchloranilide), 불코사미드(Buclosamide), 프로피온산 칼슘, 클로르펜신(Chlorphenesin), 시클로피록스(Ciclopirox), 클록시퀸(Cloxyquin), 코파라피네이트(Coparaffinate), 다이암타졸(Diamthazole), 엑살아미드(Exalamide), 플루시토신(Flucytosine), 할레타졸(Halethazole), 헥세티딘(Hexetidine), 로플루카르반(Loflucarban), 니푸라텔(Nifuratel), 요오드화 칼륨, 프로피온산, 피리티온(Pyrithione), 살리실아닐리드(Salicylanilide), 프로피온산 나트륨, 술벤틴(Sulbentine), 테노니트로졸(Tenonitrozole), 트라이아세틴(Triacetin), 유조티온(Ujothion), 운데실렌산(Undecylenic Acid) 및 프로피온산 아연.

항바이러스제로는 다음과 같은 것들이 포함되되 이에 한정되지는 않는다: 아시클로비어(Acyclovir), 시도포비어(Cidofovir), 시타라빈(Cytarabine), 다이데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 다이다노신(Didanosine), 에독수딘(Edoxudine), 팜사이클로비어(Famciclovir), 플록스우리딘(Floxuridine), 강사이클로비어(Ganciclovir), 이독스우리딘(Idoxuridine), 이노신 프라노벡스(Inosine Pranobex), 라미부딘(Lamivudine), MADU, 펜사이클로비어(Penciclovir), 소리부딘(Sorivudine), 스타부딘(Stavudine), 트라이플루리딘(Trifluridine), 발라사이클로비어(Valacyclovir), 비다라빈(Vidarabine), 자이시타빈(ZaIcitabine), 지도부딘(Zidovudine), 아세만난(Acemannan), 아세틸류신(Acetylleucine), 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 델라비르딘(Delavirdine), 포스카네트(Foscarnet), 인디나비어(Indinavir), 인터페론-α, 인터페론-β, 인터페론-γ, 케톡살(Kethoxal), 라이소자임(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모르옥시딘(Moroxydine), 네비라핀(Nevirapine), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 리토나비어(Ritonavir), 사퀴나비어(Saquinavir), 스타일리마이신(Stailimycin), 스타톨론(Statolon), 트로만타딘(Tromantadine) 및 제나조산(Xenazoic Acid).

소염제로는 다음과 같은 것들이 포함되되 이에 한정되지는 않는다: 엔페남산(Enfenamic Acid), 에토페남산염(Etofenamate), 플루페남산(Flufenamic Acid), 아이소닉신(Isonixin), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 니플룸산(Niflumic Acid), 탈니플룸산염(Talniflumate), 테로페남산염(Terofenamate), 톨페남산(Tolfenamic Acid), 아세클로페낙(Aceclofenac), 아세메타신(Acemetacin), 알클로페낙(Alclofenac), 암페낙(Amfenac), 암톨메틴 구아실(Amtolmetin Guacil), 브롬페낙(Bromfenac), 부펙사막(Bufexamac), 신메타신(Cinmetacin), 클로피락(Clopirac), 디클로페낙(Diclofenac), 에토돌락(Etodolac), 펠비낙(Felbinac), 펜클로즈산(Fenclozic Acid), 펜티아작(Fentiazac), 글루카메타신(Glucametacin), 이부페낙(Ibufenac), 인도메타신(Indomethacin), 아이소페졸락(Isofezolac), 아이소세팍(Isoxepac), 로나졸락(Lonazolac), 메티아진산(Metiazinic Acid), 모페졸락(Mofezolac), 옥사메타신(Oxametacine), 피라졸락(Pirazolac), 프로글루메타신(Proglumetacin), 술린닥(Sulindac), 티아라미드(Tiaramide), 톨메틴(Tolmetin), 트로페신(Tropesin), 조메피락(Zomepirac), 부마디존(Bumadizon), 부티부펜(Butibufen), 펜부펜(Fenbufen), 젠부신(Xenbucin), 클리다낙(Clidanac), 케토롤락(Ketorolac), 티노리딘(Tinoridine), 알미노프로펜(Alminoprofen), 베녹사프로펜(Benoxaprofen), 버모프로펜(Bermoprofen), 부클록스산(Bucloxic Acid), 카프로펜(Carprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 이부프록삼(Ibuproxam), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 록소프로펜(Loxoprofen), 나프록센(Naproxen), 옥사프로진(Oxaprozin), 피케토프로펜(Piketoprofen), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로펜(Pranoprofen), 프로티진산(Protizinic Acid), 수프로펜(Suprofen), 티아프로펜산(Tiaprofenic Acid), 엑시모프로펜(Ximoprofen), 잘토프로펜(Zaltoprofen), 다이페나미졸(Difenamizole), 에피리졸(Epirizole), 아파존(Apazone), 벤즈피페릴론(Benzpiperylon), 페프라존(Feprazone), 모페부타존(Mofebutazone), 모라존(Morazone), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 페닐부타존(Phenylbutazone), 피페부존(Pipebuzone), 프로피페나존(Propyphenazone), 라미페나존(Ramifenazone), 숙시부존(Suxibuzone), 티아졸리노부타존(Thiazolinobutazone), 아세타미노살롤(Acetaminosalol), 아스피린, 베노릴레이트(Benorylate), 브로모살리게닌(Bromosaligenin), 아세틸살리실산 칼슘, 다이플루니살(Diflunisal), 에테르살레이트(Etersalate), 펜도살(Fendosal), 겐티스산(Gentisic Acid), 살리실산 글리콜, 살리실산 이미다졸, 아세틸살리실산 라이신, 메살라민(Mesalamine), 살리실산 모르폴린, I-살리실산 나프틸, 올살라진(Olsalazine), 파라살미드(Parsalmide), 아세틸살리실산 페닐, 살리실산 페닐, 살아세트아미드, 살리실아미드 O-아세트산, 살리실황산, 살살레이트(Salsalate), 술파살라진(Sulfasalazine), 암피록시캄(Ampiroxicam), 드록시캄(Droxicam), 이속시캄(Isoxicam), 로르녹시캄(Lornoxicam), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캄(Tenoxicam), 엡실론-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아미세트린(Amixetrine), 벤다작(Bendazac), 벤지다민(Benzydamine), 알파-비사볼롤(α-Bisabolol), 부콜롬(Bucolome), 다이펜피라미드(Difenpiramide), 다이타졸(Ditazol), 에모르파존(Emorfazone), 페프라디놀(Fepradinol), 구아이아줄렌(Guaiazulene), 나부메톤(Nabumetone), 니메술리드(Nimesulide), 옥사세프롤(Oxaceprol), 파라닐린(Paranyline), 페리스옥살(Perisoxal), 프로퀴아존(Proquazone), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(Superoxide Dismutase), 테니답(Tenidap), 질레톤(Zileuton), 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손(Alclometasone), 알게스톤(Algestone), 암시노니드(Amcinonide), 베크로메타손(Beclomethasone), 베타메타손(Betamethasone), 부데소니드(Budesonide), 클로로프레드니손(Chloroprednisone), 클로베타솔(Clobetasol), 클로베타손(Clobetasone), 클로코르톨론(Clocortolone), 클로프레드놀(Cloprednol), 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸(Cortivazol), 데플라자코트(Deflazacort), 데소니드(Desonide), 데스옥시메타손(Desoximetasone), 덱사메타손(Dexamethasone), 다이플로라손(Diflorasone), 다이플루코르톨론(Diflucortolone), 다이플루프레드네이트(Difluprednate), 에녹솔론(Enoxolone), 플루아자코트(Fluazacort), 플루클로로니드(Flucloronide), 플루메타손(Flumethasone), 플루니솔리드(Flunisolide), 플루오시놀론 아세토니드(Fluocinolone Acetonide), 플루오시노니드(Fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(Fluocortin Butyl), 플루오코르톨론(Fluocortolone), 플루오로메톨론(Fluorometholone), 플루페롤론(Fluperolone) 아세테이트, 플루프레드니덴(Fluprednidene) 아세테이트, 플루프레드니솔론(Fluprednisolone), 플루란드레놀리드(Flurandrenolide), 플루티카손(Fluticasone) 프로피오네이트, 포르모코르탈(Formocortal), 할시노니드(Halcinonide), 할로베타솔(Halobetasol) 프로피오네이트, 할로메타손(Halometasone), 할로프레돈 아세탈(Halopredone Acethal), 하이드로코르타메이트(Hydrocortamate), 하이드로코르티손(Hydrocortisone), 로테프레드놀 에타보날(Loteprednol Etabonale), 마지프레돈(Mazipredone), 메드리손(Medrysone), 메프레드니손(Meprednisone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 모메타손 푸로에이트(Mometasone Furoate), 파라메타손(Paramethasone), 프레드니카베이트(Prednicarbate), 프레드니솔론(Prednisolone), 프레드니솔론 25-다이에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산 나트륨, 프레드니손(Prednisone), 프레드니발(Prednival), 프레드닐리덴(Prednylidene), 리멕솔론(Rimexolone), 틱소코르톨(Tixocortol), 트라이암시놀론(Triamcinolone), 트라이암시놀론 아세토니드(Triamcinolone Acetonide), 트라이암시놀론 베네토니드(Triamcinolone Benetonide) 및 트라이암시놀론 헥사세토니드(Triamcinolone Hexacetonide).

본 발명의 화합물은 베타-락탐 부류의 항생제, 예컨대 페니실린 또는 세팔로스포린과 함께 조합하여 사용되는 경우 하나 이상의 베타 락타마제 억제제와 조합될 수 있다. 베타-락타마제 억제제로는 비제한적으로 클라불란산(Clavulanic acid), 술박탐(Sulbactam), 술타마실린(Sultamcillin) 및 타조박탐(Tazobactam)이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 유출 펌프 억제제, 예컨대 퀴나졸리논 유출 펌프 억제제, d-오르니틴-d-호모페닐알라닌-3-아미노퀴놀린, Phe-Arg-b-나프틸아미드, 프로파페논, 페노티아진 또는 티오크산텐 유출 펌프 억제제, 1-아자-9-옥사플루오렌, N-[4-[2-(3,4-다이하이드로-6,7-다이메톡시-2(1H)-아이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-9,10-다이하이드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘카르복시아미드, 레세르핀(reserpine), 밀베마이신(Milbemycin), 신코닌(Cinchonine), 베라파밀(Verapamil), L-페닐알라닐-N-2-나프탈레닐-L-아르기닌아미드 (및 유사체), 5'-메톡시하이드노카르핀-D, 메틸크산틴, FK506, 사이클로스포린 유출 펌프 억제제, 노카르다민(Nocardamine) 및 다른 시데로포어(siderophore), 아미오다론(Amiodarone), 사이클로스포린 A, Rol1-2933(DMDP), 퀴니딘(Quinidine) 및 프로프라놀롤(Propranolol)의 광학 이성질체, 퀴닌(Quinine)(SQ1) 및 퀴니딘, 퀴닌-10,11-에폭시드, 퀘르세틴(Quercetine), 아미트립틸린(Amitriptyline), 탁수스핀(Taxuspine) C 유도체, 에모딘(Emodin), MC-002434; 아고스테롤(Agosterol) A; 페오포르비드(Pheophorbide); 피리도퀴놀린, 예컨대 2,2'-[(2,8,10-트라이메틸피리도[3,2-g]퀴놀린-4,6-다이일)비스(옥시)]비스[N,N-다이메틸-에타나민, 기토나비어(Gitonavir) 및 겜피브로질(Gemfibrozil)과 조합될 수 있다.

화합물의 합성

본 발명의 화합물은 유기 화학 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조된다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 출발 물질은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조되거나 또는 상업적으로 입수할 수 있다.

유기 화학 분야의 숙련된 기술자들은 추가의 지시사항 없이 유기 화합물의 표준 조작을 쉽게 수행할 수 있는 것으로 인식된다. 이러한 조작의 예들은 표준 문헌을 참고한다(예컨대, J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992).

숙련된 기술자들은 화합물 중의 다른 작용기들이 차단되거나 보호될 때 특정 반응들이 가장 잘 수행되며 이로 인해 반응 수율이 증가한다는 것을 및/또는 어떠한 바람직하지 못한 부작용이든지 피할 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 흔히, 숙련된 기술자들은 이러한 증가된 수율을 달성하거나 또는 바람직하지 못한 반응을 피하기 위하여 보호기를 사용한다. 이들 반응은 문헌에 있으며, 또한 숙련된 기술자들의 지식의 범위 내에 포함되는 것이다. 이러한 많은 조작의 예는 예컨대 문헌 [T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981]에서 찾을 수 있다.

또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체를 포함하는 하나의 광학 이성질체가 다른 것보다 바람직한 성질을 가질 수 있는 것으로 인식된다. 라세미체 혼합물이 본원에서 논의되는 경우, 이는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는, 또는 다른 것이 실질적으로 없는 하나의 입체 이성질체를 포함하는 광학 이성질체를 모두 포함하는 것으로 분명하게 고려된다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명에 따른 특정 화합물은 강력한 항균, 항원생동물 또는 항진균 활성을 나타내며, MRSA 감염의 치료에 특히 효과적이다.

실시예

다음 약어들이 하기 반응 개략도 및 합성 실시예에서 사용된다. 이 목록은 추가의 표준 약어로서 본 출원에서 사용된 약어들을 모두 포함하는 목록을 의미하는 것은 아니고, 그것은 유기 합성 분야의 숙련자들도 쉽게 인지하는 바이며, 합성 개략도 및 실시예에서도 사용될 수 있다.

Aq. - 수성

DMF - N,N-다이메틸폼아마이드

DMSO - 다이메틸 설폭사이드

rt - 실온

TFA - 트라이플루오로아세트산

일반적인 방법

모든 비수성 반응을 건조 아르곤 가스의 대기 하에서 오븐-건조된 유리제품을 사용하여 수행한다. 반응의 진행을 Merck 실리카겔 60(F₂₅₄)로 코팅된 유리 플레이트 상에서 HPLC 및/또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링한다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60(230 내지 400 메쉬) 상에서 수행한다. 모든 분석용 HPLC는 0.1%의 TFA를 함유하는 90:10의 H₂O:CH₃CN에서 0.24분의 이소크락틱(isocractic) 용리, 및 이어서 2.5mL/분의 유속으로 90:10 내지 10:90의 4-분 선형 구배 용리로 구성되는 YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5㎛ 칼럼을 사용하고, 254nm에서 UV 검출함으로써 수행한다. 다른 언급이 없는 한, 예비 HPLC는 0.1%의 TFA를 함유하는 97:3의 H₂O:CH₃CN에서 0.24분의 이소크락틱 용리, 및 이어서 18.0mL/분의 유속으로 97:3 내지 0:100의 10-분 선형 구배 용리로 구성되는 YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5㎛ 칼럼을 사용하고, 254nm에서 UV 검출함으로써 수행한다. 저-용해 질량 스펙트럼을 길슨(Gilson) 액체 크로마토그래프가 장착된 써모 피니간 서베이어(Thermo Finnigan Surveyor) MSQ 기기(APCI 방식으로 작동됨) 상에서 기록한다. 저-용해 질량 스펙트럼에서 관찰된 준(quasi)-분자 이온, [M+H]⁺는 기본 피크이다. 다른 언급이 없는 한, NMR 스펙트럼은 주위 온도에서 브루커 어밴스(Bruker Avance) 300 분광계를 사용하여 DMSO-d₆에서 기록한다(300.1MHz에서 ¹H, 75.5MHz에서 ¹³C, 282.4MHz에서 ¹⁹F). ¹H와 ¹³C의 화학적 쉬프트는 외부 테트라메틸실란에 대하여 백만당 부(δ)로 기록하고, 변성된 용매 중의 잔류 양자의 신호를 참조한다. ¹⁹F에 대한 화학적 쉬프트는 외부 플루오로트리클로로메탄에 대하여 백만당 부(δ)로 기록한다. 모든 ¹³C 및 ¹⁹F NMR 스펙트럼은 디커플링된 광대역 ¹H이다.

실시예 1. 9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 합성

9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 제조를 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여 에틸 1-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-2-머캅토-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(이 화합물 및 기타 화합물에 관한 그의 교시를 위해 본원에 참고로 인용되고 있는 US 2008071086 참조, 또한 하시모토(Hashimoto) 등의 2007년도 문헌 참조)로부터 표제 화합물을 제조한다. (치바(Chiba) 등의 JP 03-223289) 조생성물을 DMF로부터의 재결정화에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. ¹H NMR: δ 1.04 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.89 (dd, J = 10.0 Hz, 8.5 Hz, 1H). ¹⁹F NMR: δ -145.0 (d, J = 22.5 Hz, 1F), -138.9 (d, J = 22.5 Hz, 1F). LCMS (APCI): C₁₆H₁₀F₂N₂O₃S에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 348; 실측치 349 ([M + H]⁺).

실시예 2. (S)-1-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)-N-(2-플루오로에틸)에탄아민의 합성

요오드화 칼륨(0.71 g, 4.27 밀리몰) 및 2-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.93 g, 4.27 밀리몰)(콥카(Kopka) 등의 2006년도 문헌)를 DMF(10 mL) 중의 (S)-1-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)에탄아민(0.83 g, 4.06 밀리몰)(슈뢰더(Shroeder) 등의 1992년도 문헌)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-에탄올-트라이에틸아민 = 30:1:1)에 의해 정제시켜서 목적하는 생성물(0.51 g, 50%)을 갈색 오일로서 수득한다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 메틸), 1.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.15-2.15 (m, 9H), 3.65 (s, 2H, -CH₂Ph), 4.46 (m, 1H, -CHF), 4.61 (m, 1H, -CHF), 7.31 (m, 5H, ArH). ¹³C NMR (CDCl₃): δ 18.1, 27.5, 43.8, 53.9, 56.7, 57.5, 60.4, 82.4, 84.6, 126.6, 128.1, 128.5, 139.0. LCMS: C₁₅H₂₃FN₂에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 250; 실측치 251 ([M + H]⁺).

실시예 3. 2-플루오로-N-((S)-1-((R)-피롤리딘-3-일)에틸)에탄아민의 합성

에탄올(8.0 mL) 중의 (S)-1-((R)-1-벤질피롤리딘-3-일)-N-(2-플루오로에틸)에탄아민(0.27 g, 1.08 밀리몰)과 수산화 팔라듐(0.27 g, 탄소상 20 중량% Pd, 50% 수분)의 용액을 40 ℃에서 15시간 동안 수소 분위기 하에서 가열하고, 실온까지 냉각시킨다. 생성된 혼합물을, 메탄올로 세척하는 셀라이트(Celite)의 층 위에서 뷔흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과시킨다. 여액을 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물을 정략적 수율로 수득한다(0.17 g). 수득된 잔류물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용한다.

실시예 4. 9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((R)-3-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 합성

2-플루오로-N-((S)-1-((R)-피롤리딘-3-일)에틸)에탄아민(0.14 g, 0.87 밀리몰) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.18 밀리몰)을 DMSO(2 mL) 중의 9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴(0.15 g, 0.44 밀리몰)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨다. 생성된 용액을, 질량-기반 분획 수거를 사용하는 예비 HPLC에 의해 정제시켜서 목적하는 질량 분획물들을 수득한다. 생성물이 함유된 분획물들을 합치고, 냉동 건조시킨다. 생성된 고체를 메탄올(3 mL) 중의 1.25 M HCl의 용액으로 처리하고, 증발시키고, 다이에틸 에테르를 이용하여 저작한다. 이 단계를 3회 반복 실시하였다. 갈색 고체를 수중에 용해시키고, 냉동 건조시켜서 목적하는 생성물(66.1 mg, 29%, HCl 염)을 갈색 고체로서 수득하였다.

실시예 5. 에틸 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-2-(메틸설포닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 합성

앞서 기재된 것과 유사한 방법들을 사용하여(옥손(Oxone)으로 처리) 에틸 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메톡시-2-(메틸티오)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(이 화합물과 관련된 그의 교시를 위해 본원에 참고로 인용되고 있는 US2007-0049586 참조)로부터 표제 화합물을 제조한다. (US 2008071086, 및 하시모토 등의 2007년 문헌 참조) ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.41 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.14-1.31 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.04 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 10.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -120.8 (s).

실시예 6. 9-사이클로프로필-7-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 합성

9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 제조를 위해 앞서 기재된 방법을 사용하여 에틸 1-사이클로프로필-7-플루오로-2-머캅토-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조한다. ¹H NMR: δ 1.03 (br, 2H), 1.27 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.45 (m, 1H), 8.02 (m, 1H). ¹⁹F NMR: δ- 121.70 (s). LCMS: C₁₆H₁₁FN₂O₃S에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 330; 실측치 ([M+H]⁺) 331.

실시예 7. (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 합성

9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((R)-3-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 제조를 위해 앞서 기재된 방법을 사용하여 (R)-2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-아민(페드지(Fedji) 등의 1994년도 문헌) 및 9-사이클로프로필-7-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 8. (R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드의 합성

9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드의 제조를 기재한 것((치바 등의 JP 03-223289)과 유사한 절차를 사용하여, 출발 물질, 9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드를 에틸 1-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-2-머캅토-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트로부터 제조한다(US 2008071086, 및 하시모토 등의 2007년 문헌 참조). ¹H NMR: δ 0.98-1.03 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 2H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.04 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.88 (dd, J = 10.0 Hz, 8.5 Hz, 1H). ¹⁹F NMR: δ -145.5 (d, J = 22.5 Hz, 1F), -139.4 (d, J = 22.5 Hz, 1F). LCMS: C₁₆H₁₂F₂N₂O₄S에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 366; 실측치 ([M+H]⁺) 367. 표제 화합물을 다음과 같이 제조한다. (R)-2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-아민(175 mg, 1.4 밀리몰)을 피리딘(9 mL) 중의 9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드(100 mg, 0.3 밀리몰)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을, 질량-기반 분획 수거를 사용하는 예비 HPLC에 의해 정제시켜서 목적하는 질량 분획물들을 수득한다. 생성물이 함유된 분획물들을 합치고, 냉동 건조시킨다. 생성된 고체를 메탄올(3 mL) 중의 1.25 M HCl의 용액으로 처리하고, 증발시키고, 다이에틸 에테르를 이용하여 저작한다. 이 단계를 3회 반복 실시하였다. 고체를 수중에 용해시키고, 냉동 건조시켜서 목적하는 생성물(40 mg, 29%, HCl 염)을 수득한다.

실시예 9. 에틸 1-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-2-(메틸설포닐)-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트

(R)-에틸 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-2-(메틸설포닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조를 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여, 피페라진 및 에틸 1-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6,7-다이플루오로-2-(메틸설포닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조한다. (US 2008071086, 및 하시모토 등의 2007년 문헌 참조) ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.30-0.33 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H), 0.99-1.04 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.95-3.21 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 76.0 Hz, 73.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -120.4 (s, 1F), -82.1 (s, 2F). LCMS: C₂₁H₂₄F₃N₃O₆S에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 503; 실측치 ([M+H]⁺) 504.

실시예 10. 9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴

9-사이클로프로필-6,7-다이플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 제조를 위해 앞서 기재된 방법을 사용하여, 에틸 1-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-2-머캅토-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조한다.

실시예 11. 9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴의 합성

앞서 지적된 3-단계 플루오로-브로모 변환 공정을 사용하여, 출발 물질, 7-브로모-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴을 제조한다. (US 2008071086, 및 하시모토 등의 2007년 문헌 참조) ¹H NMR (DMF-d ₇): δ 1.13-1.18 (m, 2H), 1.32-1.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95-4.03 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). ¹⁹F (DMF-d ₇): δ -109.6 (s). LCMS: C₁₆H₁₀ ⁷⁹BrFN₂O₃S에 관한 m/z 계산치 ([M]⁺) 408; 실측치 ([M+H]⁺) 409. 9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(2-메틸피리딘-4-일)아이소티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4(2H,9H)-다이온의 제조를 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여, 2-메틸피리딘-4-일보론산 및 7-브로모-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴로부터 표제 화합물을 제조한다. (US 2008071086, 및 하시모토 등의 2007년 문헌 참조)

실시예 12. 추가 화합물의 합성 및 시험

하기 표 1에 열거된 화합물들의 제조는 상기 실시예들에서 기재된 것과 유사한 조건 하에서 실시할 수 있다.

선택된 화합물들의 시험은 실시예 14에 기재된 세포독성 검정을 사용하여 실시한다.

주: MSSA = S. aureus ATCC 29213; MRSA = 플루오로퀴놀론-내성 S. aureus ATCC 700699; MIC ㎍/mL

Cmp #	구조	명칭	염	MW	FW	MS	¹ H NMR	¹⁹ F NMR	MSSA	MRSA
5		(R)-메틸 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복실레이트	없음	489.5	489.6	490 (M+H)	1.87-2.03 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 3.12 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.67 (s, 3H), 4.87-5.21 (m, 6H), 4.91 (s, 3H), 8.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 12.38 (s, 2H)	-118.3	2	64
6		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	431.5	468.0	432 (M+H)	0.91-0.98 (m, 2H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.41-3.78(m, 5H), 3.57 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.24 (bs, 2H)	-124.0	2	32
7		메틸 9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복실레이트	없음	447.5	447.5	448 (M+H)	0.84 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.15-3.48 (m, 7H), 3.65-3.83 (m, 7H), 6.53(m, 1H), 7.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H)	-124.7	8	32
8		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl			(M+H)	0.97 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.65-3.83 (m, 3H), 3.75(s, 3H), 7.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H)	-123.4	32	＞64
9		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	414.5	450.9	415 (M+H)	0.97 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 3.05-3.60 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 7.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H)	-124.0	0.06	0.75
10		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	456.5	456.5	457 (M+H)	0.90 (m, 2H, c-Pr), 1.15 (m, 2H, c-Pr), 1.24 (s, 3H, 메틸), 1.25 (s, 3H, 메틸), 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.45 (s, 3H, 메톡시), 3.15-3.87 (m, 5H), 7.51 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 7.92 (br, 2H)	-124.2	0.02	0.094
11		7-((R)-3-((S)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	442.5	442.5	443 (M+H)	0.92 (m, 2H, c-Pr), 1.16 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.68 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.45 (s, 3H, 메톡시), 3.14-3.87 (m, 6H), 7.51 (d, J _H,_F= 13.7 Hz, 1H), 7.87 (br, 2H)	-124.3	0.02	0.094
12		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)-2-피발로일티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	473.6	510.0	474 (M+H)	0.87 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 3.18 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.64 (m, 1H)7.62 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 9.14, (bs, 1H), 12.66 (bs, 1H)	-124.0	8	8
13		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-나이트로티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	없음	476.5	476.5	477 (M+H)	1.00 (m, 2H, c-Pr), 1.13 (m, 2H, c-Pr), 1.30 (s, 3H, 메틸), 1.33 (s, 3H, 메틸), 1.77 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.46 (s, 3H, 메톡시), 3.44-3.91 (m, 5H), 7.45 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 8.06 (br, 2H)	-124.1	8	32
14		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-(페닐설포닐)-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	529.6	566.1	530 (M+H)	0.89 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 3.00-3.90 (m, 9H), 3.37 (s, 3H), 7.63 (m, 5H), 7.82 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 9.07, (bs, 1H)	-124.6	1	16
15		9-사이클로프로필-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	501.5	538.0	502 (M+H)	0.89 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 9.02, (bs, 1H), 10.49 (m, 1H)	-124.2 (s), -137.8 (d), -141.4 (d) J = 22.5 Hz	8	4
16		9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	432.4	468.9	(M+H)	TFA-d: 1.08 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 3.53-3.74 (m, 8H), 3.99 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 6.34 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H)	-81.9	4	64
17		9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-7-(다이메틸아미노)-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	391.4	427.9	392 (M+H)	0.97-1.02 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.74 (m, 1H), 6.72 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H)	-82.9	4	64
3		9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	450.4	486.9	451 (M+H)	1.02 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 7.01 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 9.038 (brs, 1H)	-83.2 (2F) -123.9 (1F)	0.25	4
18		7-(4-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	489.5	525.9	490 (M+H)	TFA-d: 1.07 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.68 (m, 9H), 4.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.46 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H)	-83.3 (2F) -123.6 (1F)	0.13	4
19		9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	TFA	396.5	510.5	397 (M+H)	CD₃OD: 0.89 (br, 2H), 1.24 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.67 Hz, 1H)	N/A	0.25	4
20		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	485.5	521.9	486 (M+H)	1.05 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.77 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 9.17 (bs, 1H)	-74.0 (3F), -123.2 (1F)	64	>64
2		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	TFA	438.5	552.6	439 (M+H)	아세트산-d ₄: 0.93 (br, 2H), 1.21 (br, 2H), 1.41 (s, 6H), 2.12 (br, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.55 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.85 Hz, 1H)	N/A	0.06	0.42
21		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	384.4	384.4	385 (M+H)	아세트산-d ₄: 1.42 (br, 2H), 1.59 (br, 2H), 3.68 (m, 9H), 7.58 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.82 (d, J = -12.81 Hz, 1H)	-124.8	0.13	2
22		(S)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	414.5	450.9	415 (M+H)	0.89-0.90 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.48-3.81 (m, 6H), 7.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.28 (brs, 3H).	-124.5	0.03	0.25
23		(S)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-7-(3-하이드록실피롤리딘-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	415.4	415.4	416 (M+H)	0.96 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.80-4.15 (m, 4H), 4.57 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 14.1 Hz, 1H).	-124.9	0.03	0.5
24		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-7-(3-하이드록실아제티딘-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	401.4	401.4	402 (M+H)	0.92-0.96 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.51-4.54 (m, 3H), 7.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H).	-132.5	0.06	1
25		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드	HCl	432.5	468.9	433 (M+H)	0.89-0.92 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 2H), 3.17 (brs, 4H), 3.55 (brs, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 9.18 (brs, 2H).	-124.6	0.25	2
26		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트	HCl	428.5	464.9	429 (M+H)	0.97 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.32 (brs, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H).	-124.0	0.13	1
4		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	421.4	457.9	422 (M+H)	TFA-d: 8.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 3H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.54 (3, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 2H).	-117.7	0.02	0.13
27		9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-((4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	TFA	436.5	550.6	437 (M+H)	0.96 (m, 2H), 1.22 (br, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.58 ( m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.85 Hz, 1H)	N/A	0.5	8
28		(S)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	397.4	433.9	398 (M+H)	CD₃OD: 0.84 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62-4.08 (m, 6H), 7.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H).	-125.7	64	ND
29		7-(4-아미노피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	428.5	464.9	429 (M+H)	0.95 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 2.00-2.27 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 1H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H).	-123.9	0.03	0.5
30		9-사이클로프로필-7-((R)-3-((S)-1-(에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	470.6	507.0	471 (M+H)	0.96 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (m, 2H, c-Pr), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.79 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.00 (m, 2H, J = 7.1 Hz), 3.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H, 메톡시), 3.56 (m, 2H), 3.66-3.86 (m, 3H), 7.52 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 8.85 (br, 1H), 9.15 (br, 1H)	-124.3	0.03	0.13
31		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	456.5	493.0	457 (M+H)	0.94 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (m, 2H, c-Pr), 1.29 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.75 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.54 (s, 3H, -NMe), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.51 (s, 3H, 메톡시), 3.55 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 3H), 7.55 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 8.96 (br, 1H), 9.17 (br, 1H)	-124.4	0.03	0.25
32		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드	HCl	474.5	511.0	475 (M+H)	0.90-0.91 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.7 Hz, 6H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.52-3.84 (m, 6H), 7.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.24 (brs, 2H).	-124.6	0.13	0.5
33		9-사이클로프로필-7-((R)-3-((S)-1-(다이메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	470.6	507.0	471 (M+H)	0.94 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (m, 2H, c-Pr), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.72 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.68 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 2.75 (d, 3H, J = 4.6 Hz), 3.51 (s, 3H, 메톡시), 3.43-3.67 (m, 3H), 3.80 (m, 3H), 5.30-6.40 (br, 1H), 7.54 (d, J _H,_F= 13.7 Hz, 1H), 10.39 (brs, 1H)	-124.4	0.06	0.5
1		9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((R)-3-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	488.6	525.0	489 (M+H)	0.95 (m, 2H, c-Pr), 1.15-1.33 (m, 2H, c-Pr), 1.34 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.79 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.51 (s, 3H, 메톡시), 3.22-3.55 (m, 5H), 3.66-3.87 (m, 3H), 4.75 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 7.53 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 9.32 (brs, 1H), 9.52 (brs, 1H)	-124.4	0.02	0.13
34		(R)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	470.6	507.0	471 (M+H)	0.94 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (m, 2H, c-Pr), 1.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H, N-메틸), 2.65 (m, 1H), 3.52 (s, 3H, 메톡시), 3.55-3.87 (m, 5H), 7.53 (d, J _H,_F= 13.7 Hz, 1H), 9.18 (brs, 2H)	-124.4	0.06	0.5
35		(R)-9-사이클로프로필-7-(3-(2-(에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	484.6	521.1	485 (M+H)	0.96 (m, 2H, c-Pr), 1.34 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.15-1.52 (m, 5H), 1.82 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.52 (s, 3H, 메톡시), 3.50-3.89 (m, 5H), 7.53 (d, J _H,_F= 13.7 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H)	-124.2	0.06	0.5
36		(R)-9-사이클로프로필-7-(3-(2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	484.6	521.1	485 (M+H)	0.95 (m, 2H, c-Pr), 1.22 (m, 2H, c-Pr), 1.35 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.71 (s, 6H, N,N-다이메틸), 3.53 (s, 3H, 메톡시), 3.48-3.88 (m, 5H), 7.51 (d, J _H,_F= 13.8 Hz, 1H), 10.57 (brs, 1H)	-124.2	0.25	2
37		1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페리딘-3-카복스아마이드	HCl	456.5	493.0	457 (M+H)	0.95 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 3H), 1.93-1.95 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.87 (m, 1H), 6.85 (brs, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H)	-123.7	0.03	0.25
38		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-((4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	454.5	454.5	455 (M+H)	0.94 (m, 2H, c-Pr), 1.24 (m, 2H, c-Pr), 1.78 (m, 5H), 2.65 (m, 1H), 2.75-3.06 (m, 3H), 3.15-3.47 (m, 3H), 3.52 (s, 3H, 메톡시), 3.71 (m, 2H), 7.57 (d, J _H,_F= 14.2 Hz, 1H), 9.19 (brs, 1H)	-124.2	0.5	8
39		(Z)-7-(3-(아미노메틸)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	471.5	471.5	472 (M+H)	0.96 (m, 2H, c-Pr), 1.23 (m, 2H, c-Pr), 2.41(m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.51 (s, 3H, 메톡시), 3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H, N-메톡시), 4.01 (m, 2H), 7.64 (d, J _H,_F= 13.2 Hz, 1H), 7.93 (brs, 1H)	-124.0	0.13	1
40		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	411.4	447.9	412 (M+H)	0.93-0.98 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 2.32-2.63 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.49-3.90 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.82 (brs, 0.2H), 5.97 (brs, 0.8H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H)	-117.3	0.5	4
41		7-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	2HCl	426.5	499.4	427 (M+H)	0.95 (m, 2H, c-Pr), 1.23 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.52 (s, 3H, 메톡시), 3.70-4.02 (m, 6H), 7.63 (d, J _H,_F= 14.0 Hz, 1H), 9.17 (br, 1H), 9.60 (br, 1H)	-126.1	0.13	1
42		9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	2HCl	440.5	513.4	441 (M+H)	0.94 (m, 2H, c-Pr), 1.20 (m, 2H, c-Pr), 3.02 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.44-3.65 (m, 5H), 3.50 (s, 3H, 메톡시), 3.71 (m, 1H), 7.58 (d, J _H,_F= 13.3 Hz, 1H), 9.41 (br, 1H), 9.59 (br, 1H)	-123.7	0.25	1
43		9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	481.5	481.5	482 (M+H)	0.88-0.95 (4H, m), 1.26-1.32 (2H, m), 1.72-1.88 (2H, m), 2.00 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.23 (2H, t, J = 12.4 Hz), 3.64-3.72 (3H, m), 3.72 (3H,, s), 7.79 (1H, d, J = 11.9 Hz)	-122.4(1F), -73.9(3F)	1	8
44		7-((R)-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	466.5	520.9	467 (M+H)	0.96 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.64-3.84 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 7.54 (d, J _H,_F= 14.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)	-124.8	0.02	0.13
45		1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페리딘-4-카복스아마이드	없음	456.5	456.5	457 (M+H)	0.91-0.97 (2H, m), 1.18-1.26 (2H, m), 1.71-1.83 (4H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 3.16 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.51 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 6.80 (1H, brs), 7.30 (1H, brs), 7.63 (1H, d, J = 12.2 Hz)	-123.3	0.03	0.5
46		(2S)-1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카복스아마이드	HCl	442.5	478.9	443 (M+H)	0.91-0.93 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.78-1.80 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.32-2.44 (1H, m), 3.45-3.47 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.78-3.92 (3H, m), 4.67-4.69 (1H, m), 6.92 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 7.52 (1H, ,d, J = 13.9 Hz)	-123.6	4	64
47		(1S)-5-플루오로-1-메틸-7,8-다이옥소-4-(피페라진-1-일)-2,7,8,9-테트라하이드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]티에노[2,3-b]퀴놀린-9-카보나이트릴	HCl	400.4	436.9	401 (M+H)	TFA-d: 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.68-4.01 (9H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.72-4.79 (2H, m), 7.88-7.95 (1H, m)	CD₃OD:-125.2	1	4
48		7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	480.5	517.0	481 (M+H)	0.95 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 7.63 (d, J _H,_F= 12.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H)	-123.7	0.03	0.25
49		7-((R)-3-(2-(2-사이아노에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	509.6	582.5	510 (M+H)	0.94 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.50-3.86 (m, 5H), 7.55 (d, J _H,_F= 13.5 Hz, 1H), 9.37 (br, 1H)	-124.2	0.06	0.5
50		9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	491.5	528.0	492 (M+H)	1.06-1.07 (2H, m), 1.25-1.28 (2H, m), 2.21 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.79-3.89 (5H, m), 6.89 (1H, d, 5.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 8.99 (2H, brs)	-117.1	0.06	1
51		9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	396.4	432.9	397 (M+H)	0.99-1.01 (2H, m), 1.28-1.30 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.88-3.96 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 10.7 Hz), 8.19 (2H, d, J = 2.0 Hz)	-114.8	0.03	0.5
52		4-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페라진-2-카복스아마이드	HCl	457.5	530.4	458 (M+H)	0.99 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 3.15-3.61 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 7.68 (d, J _H,_F= 12.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)	-123.8	0.25	2
53		7-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	480.5	517.0	481 (M+H)	0.94 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 7.63 (d, J _H,_F= 12.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)	-123.6	0.13	2
54		(S)-7-(3-아미노피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	428.5	501.4	429 (M+H)	0.95 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.50-2.12 (m, 4H), 3.03-3.40 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 7.66 (d, J _H,_F= 12.0 Hz, 1H)	-123.7	0.13	0.5
55		7-(4-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	없음	453.5	453.5	454 (M+H)	0.93-0.98 (2H, m), 1.15-1.26 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.39 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 11.17 (1H, brs)	-123.8	0.06	0.5
56		9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	397.4	470.3	398 (M+H)	TFA-d: 0.89-0.95 (m, 2H), 1.40-1.49 (m,, 2H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 4H), 3.97-4.06 (m, 1H), 8.03 (d, J = 12.1 Hz)	-121.8	ND	ND
57		2-아세틸-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	431.5	467.9	432 (M+H)	0.91- 0.96 (2H, ,m), 1.20-1.24 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.26 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.87-3.89 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 11.9 Hz), 9.13 (2H, brs)	-123.8	0.25	1
58		(R)-2-아세틸-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	473.6	510.0	474 (M+H)	0.96 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.79-1.85 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.54-2.57 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.54-3.86 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.29 (3H, brs)	-124.0	0.13	0.25
59		(S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	428.5	464.9	429 (M+H)	0.84-0.89 (2H, m), 1.13-1.56 (2H, m), 1.67-1.73 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.41-3.76 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.96 (3H, brs)	-124.6	0.02	<0.03
60		(S)-2-아세틸-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	445.5	482.0	446 (M+H)	0.91-0.96 (2H, m), 1.17-1.25 (2H, m), 1.74-1.80 (1H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.56 (1H, ,m), 3.51 (3H, s), 3.64-3.84 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 8.02 (3H, brs)	-124.4	0.06	0.06
61		(S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드	HCl	446.5	483.0	447 (M+H)	0.84-0.88 (2H, m), 1.15-1.18 (2H, m), 1.65-1.77 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.41-3.76 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.98 (3H, brs)	-125.0	0.13	0.5
62		(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-프로피오닐티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	487.6	524.0	488 (M+H)	0.93-0.98 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.27 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.78-1.84 (1H, m), 2.04-2.07 (1H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 2.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.51 (3H, s), 3.51-3.85 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.32 (3H, brs)	-124.1	0.5	1
63		7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴	HCl	422.5	479.0	443 (M+H)	0.93 (2H, m), 1.16-1.32 (3H, m), 1.61-1.99 (4H, m), 2.73 -2.79 (2H, m), 2.95 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.13 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.36- 3.53 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 11.97 Hz), 7.95 (3H, brs), 11.16 (1H, brs)	-123.5	0.03	0.13
64		2-아세틸-7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	HCl	459.5	496.0	460 (M+H)	0.91 (2H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.61-1.99 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.72-2.78 (2H, m), 2.95 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.39 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83-3.88 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.90 (3H, brs), 11.55 (1H, brs)	-123.2	0.13	0.25
65		7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드	HCl	460.5	497.0	461 (M+H)	0.91 (2H,, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.62-2.02 (4H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 2.96 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.52 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.79-3.86 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.04 (3H, brs)	-123.9	0.5	2
66		2-아세틸-7-(3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온	TFA	489.5	603.6	490 (M+H)	D₂O: 0.91 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.49 (1H, m), 2.65 (1H, s), 3.38-4.02 (7H, m), 3.72 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 11.5 Hz)	D₂O: -123.1 (1F), -120.9 (1F)	0.25	0.5

R₂가 아세틸인 본원에 논의된 특정 화합물들은 크게 감소된 세포 독성 및 증가된 치료 지수를 나타낸다. 하기 표 2에서는, R₂ 치환기가 아세틸인 경우 또는 사이아노인 경우의 차이만을 갖는 일부 화합물들 사이의 비교를 제공한다.

구조	MRSA(μg/ml)	세포독성(Hep2, μM)
	0.03	0.06
	0.06	11
	0.09	2
	0.25	20
	0.75	9
	1	57
	0.13	0.4
	0.25	19

실시예 13. 화합물의 항미생물 활성 - 최소 억제 농도(MIC) 분석

본 발명의 화합물의 항미생물 활성은 많은 방법, 이를테면 하기 육안 최소 억제 농도(MIC) 분석에 의해 평가할 수 있다. 이 분석은 박테리아 균주의 성장을 억제하는데 필요한 화합물의 최소 농도를 측정한다.

전-세포 항균 활성은 NCCLS(문헌 [National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. 항미생물 민감성 시험에 대한 성능 표준: 11^th 정보 보충판. Vol. 21, no.1, M100-S11. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA] 참조)에 의해 추천된 조건들을 사용하여 브로쓰 미량희석에 의해 측정한다. 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시키고 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) II 브로쓰(Becton-Dickinson)에 1:50으로 희석하여 256㎍/ml 저장 용액을 만든다. 96-웰 마이크로적정 플레이트에서, 상기 화합물 용액을 연속적으로 뮐러-힌톤 II 브로쓰에서 2배로 희석한다. 화합물을 희석한 후, 50㎕ 분취액의 시험 유기체(~1×10⁶ cfu/mL)를 마이크로적정 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 최종 시험 농도 범위는 0.125 내지 128 ㎍/mL이다. 접종된 플레이트를 주위 공기에서 37℃에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이션한다. 시험을 위해 선택된 유기체로는 실험실 균주 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213 및 대장균 ATCC 25922(아메리칸 타입 컬처 콜렉션, Manassas, VA로부터 구매한 균주), 스타필로코쿠스 아우레우스 FQR700699, 및 패루기노사(Paeruginosa) 27853을 포함한다. 최소 억제 농도(MIC)는 시험 유기체의 가시적인 성장을 억제한 화합물의 가장 낮은 농도로서 측정된다.

실시예 14. 알라마르 블루(Alamar Blue)를 사용한 세포 생존성 스테이닝

스타필로코쿠스 아우레우스 및 대장균에 대해 관찰된 살미생물 효과가 박테리아 세포에 대해 특이한 것인지를 측정하기 위하여, 화합물을 여러 인간 세포유형에 미치는 세포 생존성 효과에 대해 선별하였다.

먼저, 최적 세포 밀도는 96-웰 플레이트 표준 멸균 조직 배양 플레이트에서 100㎕의 배지, 10%의 FBS에 세포를, 500 세포/웰 내지 15,000 세포/웰의 6 가지 세포 밀도로 플레이팅함으로써 측정한다. 배지만을 함유한 세포 프리 웰이 대조군으로 사용된다. 세포를 37℃에서 5% CO₂ 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션한다. 그 다음, 10% 배양 부피 (10μl)의 알라마르 블루 (Biosource, DAL100, 100mL)를 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션하고, 빅터(Victor) V 플레이트 판독기에서, 알라마르 블루를 첨가하고 3, 4, 및 24시간 후에 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독한다. 세포 수 대 형광의 변화를 도표로 그려서 신호의 선형성(linearity) 대 세포 수를 측정한다. 최적 밀도는 특정 세포 유형에 따라 500 내지 15,000 세포/웰 사이에서 달라진다. 최적 밀도를 여전히 선형 반응 범위에 있는 가장 높은 세포 수를 토대로 선택한다.

화합물 세포독성의 측정

세포를 표준 멸균 조직 배양 96 웰 플레이트에 최적 세포 밀도로 플레이트하고 37℃ O/N에서 5% CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션한다. 12 내지 48시간 포스트-플레이팅(post-plating) 배지를 제거한다. 상기 세포를 1×PBS로 1회 또는 2회 세척하고, 1% DMSO중에 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체한다. 화합물을 첨가한 지 24 내지 72시간 후, 상기 배지를 제거하고, 상기 세포를 1×PBS로 1회 내지 2회 세척한다. 그 다음, 1/10 부피의 알라마르 블루를 함유하는 새로운 배지를 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 5% CO₂ 인큐베이터에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 빅터 V 플레이트 판독기에서, 544nm 여기, 590nm 방출에서 판독한다.

화합물을 1% DMSO 및 배지로 20 마이크로몰까지 희석하고, 2개 한 벌로 선별하여 단일 농도의 세포독성 데이터를 얻는다. 2개 한 벌로 수행하여 얻은 0.78 마이크로몰 내지 100 마이크로몰 사이의 8개의 농도 지점을 사용하여 세포독성 CC50 값을 측정한다. 1% DMSO 및 배지를 포함한 세포를 네거티브 대조군으로서 사용하고, 특정한 세포유형에 대해 공지의 CC50을 갖는 화합물을 포지티브 대조군으로서 사용한다.

형광의 변화 대 시험 화합물의 농도를 화합물의 세포독성을 측정하기 위하여 도표화한다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
화학식 1

상기 식에서,
R₂는 사이아노, 아미노, 나이트로, -COR^b, -SO₂R^b, 트라이플루오로메틸, 또는 할로겐, C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐이되, R^b는 하이드록실, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬, 아릴, 아릴옥시, -N(R^a)₂ 또는 트라이플루오로메틸이고; R^a는 각 경우 수소, C₁-C₆알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R₅는 수소, 하이드록실, 할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆알콕시이고;
R₆은 수소 또는 할로겐이고;
R₇은 페닐 또는 C-연결된 5 내지 6원의 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 기이거나;
R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이거나, 또는
R₇은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지며 메틸렌 또는 에틸렌 가교로 가교결합된 질소-연결된 6원 헤테로사이클로알킬 기이고;
각각의 R₇은, (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되;
(a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알콕시, C₁-C₂할로알킬, C₁-C₂할로알콕시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고,
(b)는 옥소, 아미노, -CONH₂, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₆알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬 또는 R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₆알킬임) 또는 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 할로겐이고, R₁₄는 아미노C₁-C₄알킬임)이고;
옥소, 사이아노 및 -CONH₂인 것을 제외한 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₂-C₄알키닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R₈은 메톡시 또는 다이플루오로메톡시이고;
R₉는 C₁-C₄알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 페닐 또는 피리딜이되, 각각의 R₉는 아미노, 할로겐, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
R₈ 및 R₉는 연합하여서, N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자가 선택적으로 함유되고 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 선택적으로 함유되는 6원 고리를 형성한다.
제 1 항에 있어서,
R₇이

이고;
R^g가 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R^h가 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
R^k가 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
R^g, R^h 및 R^k가,수소를 제외한 경우, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노 및 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R_m이 C₁-C₂알킬 또는 피페라진이고;
R_p가 하이드록실, 아미노, 또는 하나의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노 치환기로 치환된 C₁-C₂알킬이고;
R_q가 아미노, (C₁-C₄알킬)아미노C₁-C₂알킬, 아미노C₁-C₂알킬, -CONH₂, 트라이플루오로메틸 또는 트라이아졸릴이고;
R_x가 수소 또는 할로겐이고;
R_y 및 R_z 중 하나가 할로겐이고, 다른 것이 아미노C₁-C₄알킬이고;
n이 3 내지 7의 정수이고;
v가 1, 2 또는 3이고;
R₁₁이 아미노 또는 아미노C₁-C₄알킬이고, R₁₂가 수소 또는 아미노C₁-C₄알킬이거나, 또는
R₁₁ 및 R₁₂가 연합하여서 3 내지 5원 사이클로알킬 기 또는 단일 질소 원자를 갖는 3 내지 5원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 화합물 또는 염.
제 1 항에 있어서,
하기 식인 화합물 또는 염.
제 1 항에 있어서,
R₅가 수소이고, R₆이 플루오로인 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
R₂가 사이아노, -CONH₂ 또는 COR^b이되, R^b는 C₁-C₂알킬 또는 C₁-C₂알콕시이고; R₅가 수소인 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
R₂가 사이아노, -CONH₂ 또는 아세틸인 화합물 또는 염.
제 6 항에 있어서,
R₂가 아세틸인 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
R₈이 메톡시이고, R₉가 사이클로프로필인 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
R₇이, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 총 고리 멤버가 4 내지 8개인 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖는 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이며,
R₇이 (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되;
(a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 나이트로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 및 아미노(C₁-C₂알킬)로부터 선택되고;
(b)는 옥소, 사이아노, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, C₁-C₆알킬티오, C₂-C₄알카노일, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)아미노C₀-C₄알킬, (C₃-C₇사이클로알킬)(C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, (헤테로사이클로알킬)C₀-C₄알킬, (5원 헤테로아릴)C₀-C₄알킬, (아릴)C₀-C₄알킬, R₁₀-O-N=(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₆알킬임) 및 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 플루오로이고, R₁₄는 아미노C₁-C₂알킬임)로부터 선택되고;
옥소, -CONH₂ 및 사이아노인 것을 제외한 각각의 (b)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, -COOH, -CONH₂, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알케닐, C₁-C₄알콕시, 모노- 및 다이-(C₁-C₄알킬)아미노, C₁-C₂할로알킬 및 C₁-C₂할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 화합물 또는 염.
제 9 항에 있어서,
R₇이, 4 내지 6개의 고리 멤버를 갖고 오직 추가 헤테로원자들이 0 또는 1개의 질소 원자인 질소-연결된 헤테로사이클로알킬 기이며,
R₇이, (a)로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되; (a)는 하이드록실, 아미노, C₁-C₂알킬, C₁-C₂알콕시, 트라이플루오로메틸 및 아미노(C₁-C₂알킬)로부터 선택되고, (b)는 -CONH₂, 하나 이상의 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, 트라이아졸릴, (모노- 및 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬, R₁₀-O=N-(여기서, R₁₀은 수소 또는 C₁-C₂알킬임) 및 R₁₃R₁₄C=(여기서, R₁₃은 플루오로이고, R₁₄는 아미노메틸임)로부터 선택되고, CONH₂ 이외의 각각의 (b)는 할로겐 및 사이아노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
R₇이 페닐, 트라이아졸릴, 피리딜 또는 테트라하이드로피리딜이거나; 또는
R₇이, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지며 메틸렌 또는 에틸렌 가교로 가교결합된 질소-연결된 6원 헤테로사이클로알킬 기이고;
각각의 R₇이, (a)로부터 독립적으로 선택된 0 또는 1개, 또는 그 이상의 치환기, 및 (b)로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기로 치환되되;
(a)는 할로겐, 하이드록실, 아미노, C₁-C₂알킬, C₁-C₂알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 아미노C₁-C₂알킬로부터 선택되고,
(b)는 옥소, 하나 이상의 하이드록실 또는 사이아노로 치환된 C₁-C₄알킬, (모노- 또는 다이-C₁-C₄알킬)아미노C₀-C₄알킬 및 피페리디닐로부터 선택되는 화합물 또는 염.
제 4 항에 있어서,
하기 식인 화합물 또는 염.

상기 식에서,
R₂는 CONH₂, 아세틸 또는 사이아노이다.
제 12 항에 있어서,
R₂가 아세틸인 화합물 또는 염.
제 13 항에 있어서,
R₇이

이되,
v는 1, 2 또는 3이고;
R^g는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R^h가 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
R^k는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이고;
R^g, R^h 및 R^k는,수소를 제외한 경우, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 사이아노 및 C₁-C₂알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R_p는 하이드록실, 아미노, 또는 하나의 하이드록실, 아미노 또는 사이아노 치환기로 치환된 C₁-C₂알킬이고;
R_q는 아미노, -CONH₂, 트라이플루오로메틸 또는 트라이아졸릴이고;
R_x는 할로겐인 화합물 또는 염.
제 13 항에 있어서,
R₇이

인 화합물 또는 염.
제 13 항에 있어서,
R₇이

인 화합물 또는 염.
제 16 항에 있어서,
R^k, R^g 및 R^h가 모두 수소인 화합물 또는 염.
제 13 항에 있어서,
R₇이

인 화합물 또는 염.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
(R)-메틸 7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복실레이트;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
메틸 9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복실레이트;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-((R)-3-((S)-1-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)-2-피발로일티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-나이트로티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-(페닐설포닐)-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
9-사이클로프로필-2-(3,4-다이플루오로페닐)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-7-(다이메틸아미노)-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-(4-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-9-사이클로프로필-8-(다이플루오로메톡시)-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(S)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(S)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-7-(3-하이드록실피롤리딘-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-7-(3-하이드록실아제티딘-1-일)-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(2-메틸피리딘-4-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-((4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(S)-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-(4-아미노피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-7-((R)-3-((S)-1-(에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-((R)-3-((S)-1-(메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드;
9-사이클로프로필-7-((R)-3-((S)-1-(다이메틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((R)-3-((S)-1-(2-플루오로에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(R)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(3-(2-(메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(R)-9-사이클로프로필-7-(3-(2-(에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(R)-9-사이클로프로필-7-(3-(2-(다이메틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페리딘-3-카복스아마이드;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-((4aS,7aS)-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(Z)-7-(3-(아미노메틸)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-(2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-7-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-((R)-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페리딘-4-카복스아마이드;
(2S)-1-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(1S)-5-플루오로-1-메틸-7,8-다이옥소-4-(피페라진-1-일)-2,7,8,9-테트라하이드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]티에노[2,3-b]퀴놀린-9-카보나이트릴;
7-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-((R)-3-(2-(2-사이아노에틸아미노)프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-7-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
4-(2-사이아노-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-7-일)피페라진-2-카복스아마이드;
7-(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-3,4-다이옥소-2,3,4,9-테트라하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(S)-7-(3-아미노피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
7-(4-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-4,9-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
2-아세틸-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-7-(피페라진-1-일)티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
(R)-2-아세틸-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
(S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
(S)-2-아세틸-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
(S)-7-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드;
(R)-7-(3-(2-아미노프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-2-프로피오닐티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카보나이트릴;
2-아세틸-7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온;
7-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시-4-옥소-4,9-다이하이드로티에노[2,3-b]퀴놀린-2-카복스아마이드; 또는
2-아세틸-7-(3-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)피페리딘-1-일)-9-사이클로프로필-6-플루오로-3-하이드록실-8-메톡시티에노[2,3-b]퀴놀린-4(9H)-온인
화합물 또는 염.
제 1 항의 화합물 또는 염을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제 1 항의 화합물 또는 염을 MRSA 감염된 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자의 MRSA 감염의 치료 방법.