CZ238698A3

CZ238698A3 - Prostředky pro léčení a prevenci AIDS

Info

Publication number: CZ238698A3
Application number: CZ982386A
Authority: CZ
Inventors: Tomoaki Komai; Toshinori Ohmine; Takashi Nishigaki; Tomio Kimura; Tetsushi Katsube
Original assignee: Sankyo Company, Limited; Ube Industries, Limited
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 1998-12-16
Also published as: CN1214632A; NO983512L; WO1997027856A1; HUP9901642A2; HUP9901642A3; AU1556497A; NO983512D0; EP0878194A1; KR19990082201A; AU713704B2; CA2245179A1

Description

Prostředky pro léčení a prevenci AIDS

Oblast techniky

Vynález se týká kombinovaného použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitorů reverzní transkriptázy; kombinovaného použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitorů HIV proteázy a kombinovaného použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu, jednoho nebo dvou nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jednoho nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy pro léčení a prevenci AIDS; vynález se týká prostředků pro léčení a prevenci AIDS, obsahujících jako jejich aktivní složku jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy, prostředků pro léčení a prevenci AIDS, obsahujících jako aktivní složku jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy a prostředků pro léčení a prevenci AIDS, obsahujících jako jejich aktivní složku jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy.

t

Dosavadní stav techniky

Za účelem léčení nebo prevence výskytu AIDS je v prodeji popř. ve výzkumu značné množství sloučenin. Například je známo, že sloučeniny, které inhibují reverzní transkriptázu nebo HIV proteázu, jsou účinné při léčení AIDS popř. v prevenci jeho výskytu.

Protože jsou však omezení pokud jde léčení a prevenci pomocí jediného léčiva, jsou pokusy o použití většího množství prostředků pro léčení a prevenci AIDS.

Autoři tohoto vynálezu mezitím objevili, že chinolonové karboxylové kyseliny mají antiHIV aktivitu a jsou účinné při léčení AIDS nebo při prevenci jeho výskytu (EP-A-572,259 a WO 96/02512).

Autoři tohoto vynálezu přivedli některé vědce ke zvažování důležitosti léčení a prevence výskytu AIDS a následně bylo zjištěno, že AIDS může být léčeno nebo mu může být předcházeno účinněji s využitím kombinace jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru reverzní i

transkriptázy, užitím kombinace jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy a použitím jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jednoho nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy.

Tento vynález zajišťuje kombinované použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy, kombinované použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy, kombinované použití jednoho nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jednoho nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jednoho nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy pro léčení a prevenci AIDS a tento vynález zajišťuje prostředky pro léčení a prevenci AIDS, obsahujících jako aktivní složky jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy, prostředky pro léčení a prevenci AIDS, obsahující jako aktivní složky jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy, činidla pro léčení a prevenci AIDS, obsahující jako aktivní složky jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících antiHIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy.

Podstata vynálezu

Aktivní složky pro kombinované použití pro léčení a prevenci AIDS stejně jako aktivní složky prostředků pro léčení a prevenci AIDS obsahují:

1) jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy,

2) jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy, a

3) jeden nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu a jeden nebo více druhů inhibitoru reverzní transkriptázy a jeden nebo více druhů inhibitoru HIV proteázy.

'Z:

Typické příklady chinolonových karboxylových kyselin, majících anti-HIV aktivitu, které jsou aktivními složkami podle tohoto vynálezu, zahrnují chinolonové karboxylové kyseliny a jejich farmakologicky přijatelné soli vzorců (Ia), (Ib) nebo (Ic):

f

Ve výše uvedených vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic),

X reprezentuje vodíkový atom nebo atom halogenu,

Y je vodíkový atom, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, mono nebo dialkylamino skupina, která je substituována jednou nebo více alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo mono- nebo diaralkylamino skupina, která je substituována jednou nebo více aralkylskupinami, majícími 7 až 14 uhlíkových atomů,

Z je chráněná nebo nechráněná karboxylová kyselina nebo 5-tetrazolylová skupina

Q je atom dusíku nebo skupina vzorce (d):

\-R2 (d) /

[kde R² je vodíkový atom, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou být substituované halogenem, nebo alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být substituovány halogenem],

W je kyslík nebo síra,

T je alkylenová skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenová skupina, mající 2 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována alkylem, majícím 1 až 4 uhlíkových atomů,

R¹ představuje vodík, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku [substituenty jsou hydroxyl, karboxyl, halogen, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, skupina vzorce (e): I

R9 /

—N ^XR1O (^e) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou každý vodíkový atom nebo alkylová skupina, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R⁹ a R¹⁰ tvoří dohromady 3- až 7-člennou nasycenou heteromonocyklickou skupinu s dusíkovým atomem, ke kterému je navázána, obsahujícím případně heteroatom vybraný ze skupiny obsahující N, O a S), arylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována s R° podle definice uvedené dále, 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných ze skupiny N, O a S, která může být substituována s R° podle dále uvedené definice, nebo aromatická heterocyklická skupina se spojenými kruhy, ve které je benzenové jádro spojeno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, která může být substituována s R° podle dále uvedené definice], alkenylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem, alkynylová skupina, mající 2 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino skupina, substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována s halogenem, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylová skupina mající od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být substituována s R° podle dále uvedené definice, 5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny N, O a S, která může být substituována s R° podle dále uvedené definice, aromatická heterocyklická skupina se spojenými kruhy, ve které je benzenové jádro spojeno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, která může být substituována s R° podle dále uvedené definice, nebo

R¹ a R² ve vzorci (d) definice Q tvoří společně skupinu vzorce (f):

i ,? a i

i f

• 4 • 4 4 4 4 • 4 «44 • 4 · · 4 4 4

4 4 4

44 44

i.

(CH₂)p (f) [kde A představuje vodík nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být substituována halogenem, hydroxylem nebo alkoxylem, majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, G reprezentuje atom dusíku nebo skupinu vzorce (g):

(g)

G¹ reprezentuje methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, kyslíkový atom, síra nebo skupina vzorce -N(Rⁿ)- (kde R¹¹ představuje vodíkový atom nebo alkylová skupina, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů) a p je 0 nebo 1],

R představuje skupinu vzorce (h) nebo (i):

R4.

R3—N N—

(h)

Ró

R7 (CH₂)n'

_zN—(CH₂)_mr8 (CH₂)n (i) [kde R³ a R⁶ každý představuje arylovou skupinu, mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována s R° (R° reprezentuje skupinu vybranou z halogen, nitro, hydroxyl, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný fluorem, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, amino a mono- nebo dialkylamino skupina, substituovaná s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 atomy uhlíku, 5- nebo 6-tičlenná aromatická heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z N, O a S, která může být substituována S R° podle výše uvedené definice nebo aromatická heteroeyklická skupina ze spojených kruhů, ve které je benzenové jádro spojeno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, která může být substituována s R° podle výše uvedené definice, R⁴, R⁵ a R⁷ každý reprezentuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, R⁸ je vodíkový atom, hydroxylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, n představuje 1 nebo 2

* i

• · · · · * • · * ·· ·· mje O nebo 1 n’ reprezentuje 1 nebo 2 n” představuje 1,2, 3 nebo 4],

Sloučeniny vzorce (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují následující sloučeniny vzorců (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Ia2), (Ib-2) a (Ic-2):

Y O X.

Ró

R6,

R7

R7^Z

Ró.

R7'

R4_x

R3—N _R5/^(CH₂)n

(Ia-1) (Ia-2) (CH₂)_n·

N—(CH₂)m—\s N _R8 rCH₂)_n

Y O

N—(CH₂)_m

NH

R3—N. N R5^Y(CH₂)_n

NH (Ib-2)

R3—N

N-(CH₂)_m—(/ N

r8^z (CH₂)_n (lb-1) (Ic-1) (lc-2) • · • »

·· ·· ··

Λ Z (kde X, Y, Z, W, Q, T, R , R^J až R a m, n, n’ a n” mají stejný význam jako ve výše uvedené definici).

Ze sloučenin reprezentovaných vzorcem (Ia), (Ib) a (Ic), zahrnují sloučeniny přednostně následující vzorce (Ia-3), (Ib-3), (Ic-3), (Ia-4), (Ib-4), (Ic-4), (Ia-5), (Ib-5), (Ic-5), (Ia-6) a (Ia-7):

•A

I ·· · · • · · · i • · · · · • · · · 4 · 4 • · · 4 » · · · ·

(Ia-5)

NH (Ib-5)

(Ic-5)

představuje alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem (obzvláště fluorem), obzvláště difluormethoxy skupina, R¹³ představuje vodíkový atom, halogen nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem (obzvláště fluorem), obzvláště trifluormethylová skupina, A’ reprezentuje vodíkový atom nebo alkylskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem (obzvláště fluorem)).

'•.Μ ř

£

W' ··· ···· ·· ·4 • · · • · · <

• · · · · • · ·· ·«

V tomto vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorců (Ia-3), (Ib-3), (Ic-3), (Ia-4) a (Ia-6) a sloučeniny vzorců (Ia-3), (Ia-4) a (Ia-6), ve kterých je A’ alkylová skupina mající 1 až 4 atomů uhlíku, jsou ještě výhodnější.

Příklady halogenového atomu X ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují fluor, chlór, bróm a jód, s výhodou fluor a chlór, ještě výhodněji fluor.

X ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) přednostně zahrnuje vodík, fluor a chlor, výhodněji fluor a chlor, nej výhodněj i atom fluoru.

Y ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnuje vodík, halogeny jako jsou fluor, chlor, brom a jod, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, aminoskupiny, monoalkylamino skupiny substituované alkyly, majícími 1 až 4 uhlíkové atomy jako jsou methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino a butylamino, dialkylamino skupiny substituované alkyly majícími 1 až 4 atomy uhlíku jako jsou dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino a dibutylamino, monoaralkylamino skupiny substituované saralkyly majícími 7 až 14 uhlíkových atomů jako jsou benzylamino a fenylethylamino a diaralkylamino skupiny substituované s aralkyly majícími 7 až 14 atomů uhlíku jako jsou dibenzylamino a di(fenylethyl)amino, přednostně vodíkem a fluorem, amino, methyl a ethylskupinou, ještě výhodněji vodíkovými atomy.

Chránící skupina karboxylu „karboxylová skupina, která může být ochráněna“ v Z vzorců (Ia) a (Ic) zahrnuje skupiny, které lze snadno odstranit in vivo za vzniku karboxylové skupiny, jako jsou třeba alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl; aralkylskupina mající od 7 do 14 atomů uhlíku jako jsou benzyl, 1fenylethyl a 1-naftylmethyl; alkanoyloxyskupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku jako třeba acetoxymethyl a pivaloyloxymethyl; alkoxykarbonyloxyalkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku jako třeba 1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl a l-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl; N,Ndialkylaminokarbonylalkylová skupina jako třeba Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl; N,Ndialkylaminoalkylová skupina jako třeba 2-(N,N-dimethylamino)ethylová skupina; alkylová skupina substituovaná 5-ti nebo 6-tičlenným nasyceným heteromonocyklickou skupinou obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny N, O a S jako třeba 2-morfolinoethyl,

-...wgssy •9 ·· 99 • · · 9 9 9

9 9 9 9 9 · · · · · · ·

9 9 9 ·

999 99 99

2-piperidinoethyI a 2-(4-methylpiperidino)ethyl; a (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl.

Zve vzorcích (Ia) a (Ic) může přednostně zahrnovat chráněnou nebo nechráněnou karboxylovou skupinu, výhodněji karboxylovou skupinu.

Pokud jde o případy kdy Q ve vzorci (Ia), (Ib) a (Ic) je skupina vzorce (d), halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod, přednostně fluor a chlor.

V'^:

Pokud jde o případy kdy Q ve vzorci (Ia), (Ib) a (Ic) je skupina vzorce (d), alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována s halogenem R², zahrnuje ,s. alkylskupiny jako třeba methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl; fluoroalkylskupiny jako třeba fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 3-fluorpropyl a 4-fluorbutyl a ?«. chloroalkylové skupiny jako třeba chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-chlorethyl, 3- / chlorpropyl a 4-chlorbutyl, s výhodou alkylová a fluoralkylová skupina, ještě výhodněji methyl, fluormethyl, dicfluormethyl a trifluormethylová skupina, nejvýhodněji trifluormethylová skupina.

Pokud jde o případy kdy Q ve vzorci (Ia), (Ib) a (Ic) je skupina vzorce (d), alkoxylová Iísčc skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována s halogenem , zahrnuje alkoxyskupiny jako třeba methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy; fluoralkylové skupiny 1 „ jako třeba fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethoxy, 2-fluorpropoxy, 3- #2 fluorpropoxy a 4-fluorbutoxy; a chloralkoxylové skupiny jako třeba 2-chlorethoxy, 2- šw . chlorpropoxy, 3-chlorpropoxy a 4-chlorbutoxy, přednostně alkoxy a fluoralkoxyskupina ' (obzvláště methoxy, ethoxy, fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy a 2-fluorethoxy), ¢ , · výhodněji methoxy, fluormethoxy, difluormethoxy a trifluormethoxy, ještě výhodněji methoxy a ř < difluormethoxy, nej výhodněji difluormethoxy skupina. F <£-·.··

Pokud jde o případy kdy Q ve vzorci (Ia), (Ib) a (Ic) je skupina vzorce (d), R² přednostně , ý zahrnuje vodík, halogen, alkylskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována s fluorem; alkoxylovou skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována s fluorem, výhodněji fluoromethylovou, difluoromethylovou, trifluoromethylovou, methoxy, fluormethoxy, difluormethoxy a trifluormethoxy skupinou, ještě výhodněji methoxy,

44 44

4 · 4 4 4

4 4 4 44 · * 4444 4

4 4 4 4

44 44 44 dífluormethoxy a trifluormethoxy skupinou, nej výhodněji difluormethoxy a trifluormethoxy skupinou.

Q ve vzorci (la), (lb) a (Ic) přednostně zahrnuje vzorec (d), kde R² je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethoxy skupina.

W ve vzorci (lb) přednostně zahrnuje atom síry.

T ve vzorci (Ic) zahrnuje alkylenovou skupinu mající 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být substituována alkylovou skupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku jako třeba methylen, ethyliden [-CH(CH3)-], ethylen, trimethylen, propylen a tetramethylen; alkylenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, která může být substituována alkylovou skupinou mající od 1 do 4 uhlíkových atomů jako třeba -CH=CH- a -C(CH3)=CH, přednostně ethyliden, -CH=CH- a -C(CH3)=CH skupiny, výhodněji ethyliden. ’ „Alkylskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku“ v R¹ ve vzorcích (la) a (lb), ve kterých může být alkylskupina substituována, zahrnuje alkylové skupiny jako třeba methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl a t-butyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodněji methyl a ethyl.

Halogenový atom, který je substituentem alkylové skupiny mající od 1 do 4 uhlíkových atomů vR¹ ve vzorci (la) a (lb), zahrnuje fluor, chlor, brom a jod, svýhodou fluor a chlor, výhodněji atom fluoru.

Alkoxyskupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku, která je substituentem alkylové skupiny v mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R¹ vzorce (la) a (lb), zahrnuje methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy skupinu, s výhodou methoxy a ethoxy skupinu, výhodněji methoxyskupinu. * ;

Cykloalkylová skupina mající 3 až 6 uhlíkových atomů, která je substituentem alkylové r : skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku v R¹ ve vzorcích (la) a (lb), zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, s výhodou cyklopropylovou skupinu.

• ·· A AA AA ·· ·· · « AA A A A A A A • A A A A A A AA • · · A A A · ·ΑΑ A A • · · A A AAA

AAA AAA A AAA AA AA AA

Alkanoyloxyskupina mající od 2 do 5 atomů uhlíku, která je substituentem alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib), zahrnuje acetoxy, propionyloxy a butyryloxy skupinu, s výhodou acetoxyskupinu.

Alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R⁹ a R¹⁰ ve vzorci (e), která je substituentem alkylové skupiny mající 1 až 4 uhlíkové atomy v R¹ ve vzorci (Ia) a (Ib), zahrnuje stejné skupiny výše zmíněné pro alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku vR¹, ; přednostně methylová a ethylová skupina. AgSMO

-ΑΜκ-ξΐί»

.....3- až 7-členná nasycená heteromonocyklická skupina tvořená R⁹ a R¹⁰ společně ?. ».

s dusíkovým atomem, ke kterému se obě vážou, případně dále obsahující heteroatom vybraný ze skupiny N, O a S v definici vzorce (e), která je substituentem alkylskupiny mající 1 až 4 atomy «.y, s x uhlíku v R¹ u vzorců (Ia) a (Ib), zahrnuje aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino a piperazino, výhodně piperidino a morfolinová skupina. · *

Skupina vzorce (e), která je substituentem alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R³ ve vzorcích (Ia) a (Ib) přednostně obsahuje amino, methylamino, dimethylamino, * piperidino a morfolino skupinu, výhodněji dimethylaminoskupinu. 4 . „Arylová skupina mající 6 až 10 uhlíkových atomů“ varylové skupině mající 6 až 10 uhlíkových atomů, která může být substituována R° podle výše uvedené definice, která je substituentem alkylové slupiny mající 1 až 4 uhlíkové atomy ve skupině R¹ ve vzorcích (Ia) a - ~ (Ib) zahrnuje fenyl, 1-naftyl a 2-naftylovou skupinu, přednostně fenylovou skupinu.

. .,4>--- ’ „Pěti nebo 6-tiělenná aromatická heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva > ;. heteroatomy vybrané ze skupiny N, O a S nebo aromatická skupina z kondensovaných kruhů, ve : ?

které je benzenové jádro spojeno s aromatickou heteromonocykliekou skupinou“ která může být substituována s R° podle výše uvedené definice (od tohoto místa dále se v textu používá pro aromatickou heteromonocykliekou skupinu a pro aromatickou skupinu z kondenzovaných ;

heterocyklických kruhů termín aromatická heterocyklieká skupina), která je substituentem s alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnuje 2-thienyl, 2furyl, 2-oxyzolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4- * ·· · pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzoxazólyl, 2-benzothiazolyl, 2- i • ·· · ΒΒ ΒΒ ΒΒ ·· · « ·· Β Β ΒΒΒΒ

Β Β Β Β Β Β Β Β·

Β Β · · · · · ΒΒ Β · ·

ΒΒ Β Β Β Β Β · • ΒΒ ΒΒΒΒ ··· ΒΒ ·· ·* benzimidazolyl, 3-benzisoxazolyl a 3-benzisothiazolylovou skupinu, výhodně 2-thienyl, 2-furyl,

2-pyridyl a 2-pyrimidinylovou skupinu, výhodněji 2-pyridylovou skupinu.

Substituent R° v definici arylové skupiny mající 6 až 10 atomů uhlíku a aromatické heterocyklické skupiny, které mohou být substituovány s R° podle výše uvedené definice, ve kterých je arylová a heterocyklická skupina substituentem alkylové skupiny mající 1 až 4 > uhlíkové atomý v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib); zahrnuje halogen jako třeba fiuor, chlor, brom a jod, ’ · · ·'· v nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku jako třeba methyl, ' - ethyl, propyi,-isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl a t-butylová skupina, alkylovou skupinu mající 1 > až 4 atomy uhlíku, která je substituována atomem fluoru jako třeba íluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-fluoropropyl, ^f3-íluoiOpropyl, 2-fluorobutyl, 3-fluorobutyl a 4• fluorobutyl, alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku jako třeba methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxyskupina, alkylthioskupinu mající od 1 do 4*atomů uhlíku jako třeba _;melhylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio a butylthioskupina, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu která je substituována alkylovou skupinou mající 1 až 4 atomy uhlíku * ^: jako*třebá methylamino,'ethylamino/propylamino, isopropylaniino, butylamino, isobutylamino, ' s-butylamino a t-butylamino, dialkylaminoskupinu která je substituována alkylem majícím 1 až 4 atomy uhlíku jako třeba dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino a ethyl(methyl)amino, s výhodou fluor a chlor a methylová a V methoxyskupina. .... _t

Příklady celých alkylových skupin majících 1 až 4 atqm.y uhlíku, které mohou být • substituovány v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnují methyl; ethyl, propyi, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butvl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, ;karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2karboxyethyL íluoromethyl, chlormethyl, 2-fluoroethyl, 2-chlorethyl, 2-bromcthyl, 2-jodethyl, 3fluoropropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 4-tluorobutyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2trifluoroethyl, cyklopropylmethyl, 2-acetoxyethyl, 2-acetoxypropyl, 3-acctoxypropyl, 2 aminoethyl,‘,2-methylaminoethyl, 2-dimethylamiuoelhyl, 2-morfolinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2methoxyethyl, fenylmethyl, l-fenylethyl, 2-fenylethyl, naftylmethyl, 2-fluorofenylmethyl, 3fluorofenylmethyl, 4-fluorofenylmethyl, 2.4-difluorofenylmethyl, 3,4-difluorofenylmethyl, 2,6difluorofenylmethyl, 2-methylfenylmethyl, 2-chlorfenylmethyl, 3-chlorfenylmethyl, 4chlorfenylmethyl, 2-methoxyfenylmethyl, 3-methoxyfenylmethyl, 4-methoxyíěnylmethyl, 2thienylmelhyl, 2-furylmethyl, 2-pyridyl methyl a 2-pyrimidinylmethyl, ......

* « ···· ·· ·· • ♦ · · • · · · ·· · · · • ♦ · φ· ·* s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2-fluoroethyl, 2chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 2dimethylaminoethyl a 2-morfolinoethyl, výhodněji methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl a 2-morfolinoethyl, nej výhodněji methyl, ethyl a 2-hydroxyethylovou skupinu.

Příklady alkenylových skupin majících 2 až 5 atomů uhlíku, které mohou být substituovány halogenem v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnují vinyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2butenyl, 3-butenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl, 2-fluorovinyl, 2-(2-fluoro)propenyl, 3,3-difluoro-2propenyl, 3,3-dichloro-2-propenyl, s výhodou vinyl, 2-propenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl a 3,3-dichloro-2-propenyl, výhodněji vinyl a 2-propenylovou skupinu.

Příklady alkynylové skupiny mající 2 až 4 atomy uhlíku v R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnují ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl a 2-butynyl, výhodně ethynyl a 2-propynyl, výhodněji 2propynylovou skupinu.

Mono- nebo dialkylaminoskupina, která je substituována jedním nebo dvěma alkyly majícími 1 až 4 atomy uhlíku v definici R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnuje monoalkylamino skupinu jako třeba methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino a butylaminoskupinu, a dialkylaminoskupinu jako třeba dimethylamino, diethylamino, > - ; dipropylamino, di isopropylamino a dibutylaminoskupinu, výhodně methylamino, ethylamino a 4 dimethylamino skupinu, výhodněji methylamino skupinu. :

Příklady cykloalkylové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, která může být substituována halogenem, v definici R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-fluorocyklopropyl, 2-chIorcykIopropyl, 2-bromcyklopropyl, 2,2difluorcyklopropyl, 2-chlor-2-fluorcyklopropyl, 2-fluoreyklobutyl, 2-fluorcyklopentyl a 2fluorcyklohexyl, výhodně cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a 2-fluorcyklopropyl, výhodněji cyklopropylovou skupinu.

Alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku v definici R¹ ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnuje methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxyskupinu, výhodně methoxy, ethoxy a propoxyskupinu, výhodněji methoxy a ethoxyskupinu.

»444

4« 44

4 4 ♦

4 44

4 4 4

4 4

44 „Arylová skupina mající od 6 do 10 atomů uhlíku“, která může být substituována sR° podle výše uvedené definice a „5-ti nebo 6-tičlenná aromatická heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z N, O a S nebo aromatická heterocyklická skupina z kondenzovaných kruhů, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou“, která může být substituována s R° podle výše uvedené definice, v identifikaci R¹ ve vzorcích (Ia) a (lb) zahrnuje stejné skupiny jako výše zmíněný substituent alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku v R¹, výhodně fenyl, naftyl, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl,

2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl a 2- * benzothiazolylovou skupinu, výhodněji fenyl a 2-pyridylovou skupinu. /

Substituent R° arylové skupiny mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována s R°, 5-ti nebo 6-ti člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinou obsahující jeden nebo í dva heteroatomy, vybranými ze skupiny N, O a S, které mohou být substituovány s R° nebo j aromatickou heterocyklickou skupinou z kondensováných kruhů, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, které může být substituováno s R° v definici R¹ ve vzorcích (Ia) a (lb) zahrnuje stejné skupiny jako výše popsaný substituent R° í aromatické heterocycklické skupiny, která může být substituována sR° podle výše uvedené f definice, ve které je aromatická heterocyklická skupina substituentem alkylové skupiny, mající 1 j až 4 atomy uhlíku v R¹ ve vzorci (Ia) a (lb), s výhodou fluor a chlor a methylová skupina. φί

R¹ ve vzorcích (Ia) a (lb) zahrnuje s výhodou vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2-karboxyethyl, fluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 3fluoropropyl, 3-chlorpropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyklopropylmethyl, 2-acetoxyethyl, 2-acetoxypropyl, 3-acetoxypropyl, 2-aminoethyl, 2methylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-methoxyethyl, fenylmethyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, naftylmethyl, 2-fluorofenylmethyl, 3-fluorofenylmethyl, 4-fluorofenylmethyl, 2,4-difluorofenylmethyI, 3,4-difluorofenylmethyl, 2,6-difluorofenylmethyl, 2-methylfenylmethyl, 3-methylfenylmethyl, 4-methylfenylmethyl, 2-chlorfenylmethyl, 3chlorfenylmethyl, 4-chlorfenylmethyl, 2-methoxy fenylmethyl, 3-methoxyfenyImethyl, 4methoxyfenylmethyl, 2-thienylmethyl, 2-furylmethyl, 2-pyridylmethyl, 2-pyrimidinylmethyl, amino, methylamino, ethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, propoxy, cyklopropyl, • 4 ·· 4· ·· ·· · «> ·4 4 4 · 44 4

4 44444 44 • 4 · 44 4 · ·4 4 4 4 ·· 4 4 4 444 ··· ···· 444 44 44 44 cykíobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, naftyl, 2-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 4fluorofenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-thiazolyl, 2-oxyzolyl, 2-pyridyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl, 2benzothiazolyl, vinyl, 2-propenyl, 3,3-dimethyl-2-propenyl, 3,3-dichlor-2-propenyl, ethynyl a 2propynylová skupina, výhodněji vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluoroethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, 2-fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cykíobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl a 2-propynylová skupina.

nejvýhodněji methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl a methyaminová skupina.

„Alkylová skupina majíeí 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, mající od 1 do 4 atomů uhlíku“ v definici A ve vzorci (f) v případě, že R* a R² tvoří společně skupinu vzorce (f) ve vzorcích (Ia) a (Ib) zahrnuje alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl, halogenalkylskupiny jako třeba fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chloethyl, 2-bromethyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 2-fluorbutyl, 3-fluorbutyl a 4-fluorbutyl, hydroxyalkylové skupiny jako třeba hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutyl a * í| alkoxyalkylskupiny jako třeba methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, s methoxymethyl, methoxypropyl a methoxybutyl, výhodně methyl, fluormethyl a hydroxymethylová skupina.

„A“ ve vzorci (f) v případě, že R a R společně tvoří skupinu vzorce (f) ve vzorci (Ia) a (Ib) zahrnuje přednostně vodík, methyl, fluormethyl a hydroxymethyl.

„G“ ve vzorci (f) v případě, že R¹ a R² tvoří společně skupinu vzorce (f) ve vzorci (Ia) a (Ib) zahrnuje přednostně skupinu vzorce (g). Dále, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku vR¹¹ ve vzorci -N(Rⁿ)- vG¹ vzorce (í) zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl, s výhodou methyl a ethyl. G¹ vzorce (f) zahrnuje s výhodou atom kyslíku a síry, výhodněji atom kyslíku.

• · · • · · • · · • · · • · · ·· ·· • · · · • · ·« « o

„p“ ve vzorci (f) v případě, že R a R společně tvoří skupinu ve vzorci (f) ve vzorcích (Ia) a (Ib) je přednostně 1.

Substituent R° arylové skupiny a aromatické heterocyklické skupiny R³ a R⁶ ve vzorci (h) a (i) v R ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnuje stejné skupiny jako substituent R° aromatické heterocyklické skupiny, která může být substituována s R°, ve kterém je aromatická hetercyklická skupina substituentem alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku v R* ve výše zmíněných vzorcích (Ia) a (Ib) přednostně zahrnuje fluor, chlor, methyl, ethyl, trifluormethyl, methoxy, ethoxy, methylthio a ethylthio, výhodněji fluor a chlor, methyl, trifluormethyl, methoxy a methylthioskupinu.

Arylová skupina mající 6 až 10 uhlíkových atomů v R³ a R⁶ ve vzorci (h) a (I) v R ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnuje fenyl, 1-nafty 1 a 2-naftyl, výhodně fenylovou skupinu.

Příklady aromatické heterocyklické skupiny R³ a R⁶ ve vzorci (h) a (i) v R ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují 2-thiényl, 2-furyl, 2-oxazoIyl, 2-thiazolyl, 2-imídazolyl, 2-pyridyI, 3pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzimidazolyl, 3-benzisoxazolyl a 3-benzisothiazolyl, s výhodou 2-thiazolyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-benzisothiazolyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl a 2-benzoxazolylovou skupinu, výhodněji 2-pyrimidinyl, 2-pyridyl, 2- # benzothiazolyl a 2-benzoxazolylovou skupinu.

R³ a R⁶ ve vzorcích (h) a (i) v R ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují přednostně fenylové skupiny, které mohou být substituovány s R° a aromatické heterocyklické skupiny, které mohou být substituovány s R°, výhodněji skupinu, ve které je R skupina vzorce (h) a R³ ve vzorci (h) je aromatická heterocyklická skupina, která může být substituována s R°, obzvláště výhodně skupinu, kde R je skupina vzorce (h) a R³ ve vzorci (h) je 5-ti nebo 6-tičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, která může být substituována s R°, nejvýhodněji skupinu, kde R je skupina vzorce (h) a R³ ve vzorci (h) je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl nebo benzoxazolylová skupina, která může být substituována s R°.

φφ ·· »r • · · ♦ • · ·· ·»* φ · • φ φ φφ ··

Dále, konkrétněji R³ a R⁶ ve vzorci (h) a (i) v R vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují přednostně fenyl, 4-fluorfenyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, dimethoxy2-pyrimidinyl, 2-thiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 3-benzoisothiazolyl, fenyl, který je substituovaný fluorem, chlorem, methoxy, nitro, trifluormethylem, amino- nebo dimethylaminoskupinou v poloze 2-, 3- nebo 4-, 2-pyridyl, který je substituován methoxy, amino nebo nitroskupinou, 2-pyrimidinyl, který je substituován chlorem, methylem nebo ethylem, 4pyrimidinyl, který je substituován chlorem, methylem nebo ethylem, 2-benzothiazolyl, který je substituován chlorem, methylem nebo methoxy a 2-benzoxazolyl, který je substituován chlorem, methylem nebo methoxyskupinou, výhodněji fenyl, 4-fluorfenyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-thiazolyl, 2benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, fenyl, který je substituován fluorem, chlorem, methoxy, nitro, trifluormethyl, amino nebo dimethylaminoskupinou v polohách 2-, 3- nebo 4-, 2-pyridyl který je substituován methoxy nebo nitro, 2-pyrimidinyl, který je substituován chlorem, methylem nebo ethylem, 4-pyrimidinyl, který je substituován chlorem, methylem nebo ethylem, 2-benzoxazolyl, který je substituován methoxy skupinou, ještě výhodněji fenyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-thiazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 6methoxybenzothiazolyl a 6-methoxybenzoxazolylovou skupinu, nejvýhodněji 2-pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl a 6-methoxybenzothiazolylovou skupinu.

Příklady alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku v R⁴, R⁵ a R⁷ ve vzorcích (h) a (i) v R v (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku jako třeba methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl a t-butyl, přednostně methyl, ethyl, propyl a isopropylová skupina, ještě výhodněji methyl a ethyl.

R⁴, R⁵ a R⁷ ve vzorcích (h) a (i) v R ve vzorcích (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnuje přednostně vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl a isopropylovou skupinu, výhodněji vodíkový atom a methylová a ethylová skupina.

Alkylová skupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R⁶ ve vzorci (i) v R vzorce (Ia), (Ib) a (Ic) zahrnuje alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a t-butyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodněji methyl a ethylovou skupinu.

999 • ·· ·· · ·

9 • · · • · ··· 9999 •

• · <·

99

9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

99 ♦ 2

Alkoxyskupina mající od 1 do 4 atomů uhlíku v R ve vzorci (a) v R ve vzorcích (la), (Ib) a (Ic) zahrnuje alkoxyskupiny, jako třeba methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy, s výhodou methoxy, ethoxy a propoxy skupiny.

n

R ve vzorci (i) v R ve vzorcích (la), (Ib) a (Ic) přednostně zahrnuje vodíkový atom, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy a propoxyskupiny, výhodněji vodíkový atom a hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupinu.

V „R“ ve vzorcích (la), (Ib) a (Ic) a ve vzorci (h) je n přednostně 1, a ve vzorci (i) je součet n’ a n” přednostně 3, 4 nebo 5, výhodněji 3 nebo 4 a m je přednostně 0.

R ve vzorcích (la), (Ib) a (Ic) přednostně zahrnuje 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzothiazolyljpiperazin-1 -yl, 4-(2-benzyloxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2benzoxyzolyl)piperazin-l-yl, 4-(6-methoxy-2-benzthiazolyl)piperazin-l-yl a 4-(2pyridyl)piperazin-l-ylovou skupinu, výhodněji 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzothiazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(2-benzyloxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl a 4-(6-methoxy-2-benzthiazolyl)piperazin-1 -ylovou skupinu.

V případech, kdy výše zmíněné obecné vzorce (la), (Ib) nebo (Ic) mají v molekule karboxylovou skupinu, tato karboxylová skupina může být ochráněna chránící skupinou jako ester a tato chránící skupina zahrnuje stejné skupiny, které již byly popsány ve výše zmíněném z jako „opčně chráněná karboxylová skupina“.

Sloučeniny vzorců (la), (Ib) a (Ic) mohou být v případě potřeby farmakologicky akceptovatelné soli.

Takové soli zahrnují soli minerálních kyselin jako je sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny bromovodíkové, sůl kyseliny jodovodíkové, sůl kyseliny sírové a sůl kyseliny fosforečné, soli organické kyseliny jako je sůl methansulfonové kyseliny, ethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové, sůl kyseliny filmařové, sůl kyseliny vinné a sůl kyseliny citrónové a kovové • · soli karboxylových kyselin jako třeba sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl, hořečnatá sůl, hořečnatá sůl, sůl železa a hliníku.

Dále se mohou sloučeniny vzorců (Ia), (Ib) a (Ic) podle tohoto vynálezu vyskytovat jako hydráty.

Sloučeniny vzorců (Ia), (Ib) a (Ic), které jsou aktivními složkami podle tohoto vynálezu přednostně zahrnují:

1) sloučeninu ve které X je atom fluoru

2) sloučeninu ve které je Y vodík nebo fluor, nebo aminová, methylová nebo ethylová skupina

3) sloučenina ve které je Y vodíkový atom,

4) sloučenina ve které je Z opčně chráněná karboxylová skupina,

5) sloučenina ve které je skupina vzorce (d) a R ve vzorci (d) je difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

6) sloučenina ve které je W atom síry,

7) sloučenina ve které je T ethyliden, -CH=CH- nebo -C(CH3)=CH- skupina,

8) sloučenina ve které T je ethylidenová skupina,

9) sloučenina ve které R¹ je vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina,

10) sloučenina ve které je R¹ methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, cyklopropyl nebo methylaminová skupina,

11) sloučenina ve které je R 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl,

4-(2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylová skupina a

12) sloučenina ve které je R 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-ylová skupina.

Příklady sloučenin vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic), které jsou aktivní složkou podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v Tabulkách 1 až 31 a Tabulce A až G.

• ·

4

Tabulka 1

R³	R³
Fenyl	2-0xazolyl
2-Fluorofenyl	2-Thiazolyl
3-Fluorofenyl	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chlorfenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorfenyl	3-Nitro-2-pyridyl
4-Chlorfenyl	3-Amino-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxyfenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3 -Fluoro-2-pyridyl
2-Nitrofenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylaminofenyl	2-Benzimidazolyl
3-Dimethylaminofenyl	2-Pyrimidinyl
4-Dimethylaminofenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-T rifluoromethylfenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-T rifluoromethylfenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-T rifluoromethylfenyl	4 -Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	5-Chloro- 6 -methyl -4 -pyrimidinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Pyridazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisoxazolyl
	3-Benzisothiazolyl

-24Tabulka 2

R³	R³
Fenyl	2-0xazolyl
2-Fluorofenyl	2-Thiazolyl
3-Fluorofenyl	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chlorfenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorfenyl	3-Nitro-2-pyridyl
4-Chlorfenyi	3-Amino-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxyfenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3-Fluoro-2-pyridyl
2-Nitrofenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylaminofenyl	2-Benzimidazolyl
3-Diniethylaminofenyl	2-Pyrimidinyl
4-DimethyIaminofenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-TrifhioiOmethylfenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Trifluoromethylfenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4 -Tri fl uorom ethyl feny 1	4-Pyrimidinyl
2,4-Difluoiofenyl	5-Chloro-6-methyl -4-pyrimidinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Pyridazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl

-22 4 4

4 4 4 • · · · · • «4

Tabulka 3

XOOH

R³	R³
Fcnyl	2-Oxazolyl
2-pluorofenyl	2-Thiazolyl
3-Fluorofenyl	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chiorfenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorfenyl	3-Nitro-2-pyridyl
4-Chlorfenyl	3-Amino-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxyfenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3-Fluoro-2-pyridyl
2-Nitrofenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylaminofenyl	2-Benzimidazolyl
3-Dimethylaminofenyl	2-Pyrimidinyl
4-Dimethylaminofenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-Trifluoromethylfenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Tiifluoromethylfenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-Trifluoromethylfenyl	4-Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	S Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	3 -Pyri daz iny1
5~Methoxy-2-benzoxazolyl	6-Chloro-3-pyridaz inyl
6-Melhoxy-2-benzothiazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl

• ·

Tabulka 4

R³	R³
Fcnyl	2-0xazolyl
2-Fluorofenyl	2-Thiazolyl
3-Fluorofenyl	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chiorofenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorofenyl	3-Nit:ro-2-pyridyl
4-Chlorofenyl	6-Nitro-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Amino-2-pyridyl
3-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3 -Ethylamino-2-pyridyl
2-Ethoxyfenyl	3 -Fluoro-2-pyridyl
2-Nitrofenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylaminofenyl	2-Benzimidazolyl
3-Dimethylaminofenyl	2-Pyrimidiny1
4-Dimethylaminofenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-Trifluoromethylfenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Trifluoromethylfenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-T ri fluoromethyl fenyl	4-Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	6-Ethyl -4-pyrimidinyl
2-Methylfenyl	6-Chloro-4-pyrimidinyl
3-Methylfenyl	5-Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl
3-Hydroxyfenyl	3-Pyridazinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	2-Pyrazinyl
6-M ethoxy-2-benzothiazoly 1	3-Benzisoxazolyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisothiazolyl

-2b' 4 4 • 4 • ·

Tabulka 5

.COOH

N

I ch₂ch₂f

R³	R³
Fenyl	2-Oxazolyl
2-Fluorofenyl	2-Thiazolyl
3-FluorofenyI	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chlorofenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorofenyl	3-Nitro-2-pyridyl
4-Chlorofenyl	3-Amino-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxy fenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3-Fluoro-2-pyridyl
2-Nitro fenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylaminofenyl	2-Benzimidazolyl
3-Dimethylaminofenyl	2-Pyrimidinyl
4-Dimethy lamino fenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-T riíluoromethy Ifenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Trifluoromethylfenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-Trifluoromethy Ifenyl	4-Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	5 -Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Pyridazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
6-Methoxy-2-benozothiazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl

Tabulka 6

R³	R³
Fenyl	2-Oxazolyl
2-Fluorofenyl	2-Thiazolyl
3-Fluorofenyl	2-Imidazolyl
4-Fluorofenyl	2-Pyridyl
2-Chlorofenyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chlorofenyl	3-Nitro-2-pyridyl
4-Ch)orofenyl	3-Amino-2-pyridyl
2-Methoxyfenyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxyfenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methoxyfenyl	3-Fluoro-2-pyridyl
2-Nitrofenyl	3-Pyridyl
3-Nitrofenyl	4-Pyridyl
4-Nitrofenyl	2-Benzoxazolyl
2-Aminofenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Aminofenyl	2-Benzothiazolyl
4-Aminofenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dímethy lamino fenyl	2-Benzimidazolyl
3-Dimethy lamino fenyl	2-Pyrimidinyl
4-Dimethylaminofenyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-T rifluoromethylfenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Trifluoromethylfenyl	4, 6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-Trifluoromethylfenyl	4-Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	5-Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl
4-Methylfenyl	3-Pyridazinyl
4-llydroxyfenyi	6-Chloro-3 -pyridaz iny1
6-Mcthoxy-2-benzoxazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Benzisoxazolyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl S-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisothiazolyl

-2<£··

Tabulka 7 • · · • ·· • · · • · ·

,-COOH

R¹	R²	R²
Methyl	Methoxy	3-Chlorofenyl
4-Fluorofenyl	Methoxy	4-Nitrofenyl
2,4-Difluorofenyl	Mlethoxy	4-Dimethylaminofenyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Methylfenyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
Methyl	Difluoromethoxy	3-Methoxyfenyl
Methyl	Difluoromethoxy	4-Methoxyfenyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Hydroxyfenyl
Methyl	Difluoromethoxy	4-Chlorofenyl
Methyl	Difluoromethoxy	4-Fluorofenyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Pyridyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Isopropyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
lsopropyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
4-Fluorofenyl	Difluoromethoxy	2-Aminofenyl
2,4-Difluorofenyl	Difluoromethoxy	2-Trifluoromethylfenyl
Cyklobutyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Cykloheptyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Cyklohexyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Methoxy	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
2-Fluorocyklopropyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Ethyl	Ethoxy	2-Methoxyfenyl
H	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-Hydroxyethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-Acetoxyethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
Karboxymethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-DimethyIaminoethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-Morfolinoethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-Pyridylmethyl	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
Methylamino	Difluoromethoxy	2-Methoxyfenyl
2-Hydroxyethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Methylamino	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Vinyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
2-Propenyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Ethynyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
2-Propynyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
Cyklopropylmethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
2,4-Difluorofenyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl

-27Tabulka 8

..COOH

R¹	R²	R²
Benzyl	Difluoromethoxy	2-Benzothiazolyl
Methyl	Difluoromethoxy	2-Benzothiazolyl
Methyl	Difluoromethoxy	6-Chloro-2-benzothiazolyl
Methyl	Difluoromethoxy	6-Methoxy-2-benzothiazolyl
2-Hydroxyethyl	Difluoromethoxy	2-Benzothiazolyl
2-Methoxyethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
H	Difluoromethoxy	2-Benzothiazolyl
Cyklopropyl	Difluoromethyl	2-Pyrimidinyl
Methylamino	Difluoromethoxy	2-Benzoxazolyl

Tabulka 9

> t ·· ·· · · 4 • · 4

X	R¹	R²	R³
F	Ethyl	Methoxy	2,4 -DichlorojJ.ienyl
Cl	Ethyl	Methoxy	3,4 -Dichloro^ enyl
Cl	Ethyl	Methoxy	i- Nafityl
Cl	Ethyl	Methoxy	2- Nafityl
F	2-Fluoroethyl	Methoxy	2,4 -DichlorQ-f. íenyl
Cl	2-Fluoroethyl	Methoxy	3,4 -Dichlorojf enyl
Cl	2-Fluoroethyl	Methoxy	i - Nafityl
Cl	2 -Fluoroethyl	Methoxy	2- Nafityl
F	Cyklopropyl	Methoxy	2,4-Dichloroj^ enyl
Cl	Cyklopropyl	Methoxy	3,4 -Dichloro^-ý .enyl
Cl	Cyklopropyl	Ethoxy	i- Nafityl
Cl	Cyklopropyl	Propoxy	2- Nafityl
F	Ethyl	Difluoromethoxy	2,4- Difluorojý enyl
Cl	Ethyl	Difluoromethoxy	2,4 -Dichloro]^¹ íenyl
Cl	Ethyl	Difluoromethoxy	3,4 -Dichloro/f íenyl
Cl	Ethyl	Fluoromethoxy	^1_ Nafityl
Cl	Ethyl	Tri fluoromethoxy	2- Nafityl
F	2-Fluoroethyl	Difluoromethoxy	2,4 -Dif luoroj-f tenyl
Cl	2-Fluoroethyl	Dif1uoromethoxy	2,4 -Dichlorojfi íenyl
Cl	2-Fluoroethyl	Di fluoromethoxy	3,4-Dichloro f enyl
Cl	2 -Fluoroethyl	Fluoromethoxy	1- Nafityl
Cl	2-Fluoroethyl	Trifluoromethoxy	2- Nafityl
F	Cyklopropyl	Difluoromethoxy	2,4-Dichlorcf enyl
Cl	Cyklopropyl	Difluoromethoxy	3,4-Dichloro ý enyl
Cl	Cyklopropyl	Fluoromethoxy	i- Nafityl
Cl	Cyklopropyl	Trifluoromethoxy	2- Nafityl
F	Cyklopropyl	Fluoromethoxy	2-0xazolyl
F	Cyklopropyl	Difluoromethoxy	2-Pyridyl
P	Isopropyl	Difluoromethoxy	2-Methoxy J enyl
F	Cyklopropyl	Difluoromethoxy	2-Benzothiazolyl

-27Tabulka 10 ·· ·· ·· • « · · · · • · · 9 ·· • · · ·· · · · • · · · · ·· ·· ··

R¹	R²	n	R³	R⁴	R⁵
Ethyl	Methoxy	2	2-Pyridyl	H	H
2-Fluoroethyl	Methoxy	2	2-Pyridyl	H	H
Cyklopropyl	Methoxy	2	2-Pyridyl	H	H
Ethyl	Methoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
2 -Fluoroethyl	Methoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
Cyklopropyl	Methoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
Ethyl	Methoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	H
2-Fluoroethyl	Methoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	H
Cyklopropyl	Methoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	H
Ethyl	Methoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
2 -Fluoroethyl	Methoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
Cyklopropyl	Methoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
Ethyl	Di fluoromethoxy	2	2-Pyridyl	H	H
2 -Fluoroethyl	Difluoromethoxy	2	2-Pyridyl	H	H
Cy klopropyl	Difluoromethoxy	2	2-Pyridyl	H	H
Ethyl	Difluoromethoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
2-Fluoroethyl	Difluoromethoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
Cyklopropyl	Difluoromethoxy	2	2-Pyrimidinyl	H	H
Ethyl	Difluoromethoxy	1	2 -Pyrimidinyl	Methyl	H
2-Fluoroethyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	H
Cy klopropy1	Difluoromethoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	H
Ethyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
2-Fluoroethyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
Cyklopropyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyridyl	Methyl	H
Methyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	Methyl
Ethyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	Methyl
Cyklopropyl	Difluoromethoxy	1	2-Pyrimidinyl	Methyl	Methyl
Methyl	Trifluoromethyl	1	2-Benzoxazolyl	H	Methyl

-36Tabulka 11 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ·· • ·· ·· · · · • · · · · • ·· ·· ··

,COOH

R¹	R²	R³
Cyklopropyl	H	2 -Methoxy/ enyl
Ethyl	H	2-Methoxy/ enyl
2 - Fluoro -f lenyl	H	3 -Methoxy/ ienyl
4 -Fluoroj / eny 1	H	4-Trifluoromethyl/ .enyl
2,4-Difluoro / enyl	H	3-Amino/ enyl
Cyklopropyl	H	2-Pyridyl
Ethyl	H	2-Pyridyl
2-Fluoroethyl	H	2-Pyridyl
4-Fluoro/ enyl	H	2-Pyridyl
Cyklopropyl	F	2-Methoxy / enyl
Methyl	F	2 -Fluoro f .enyl
Ethyl	F	2-Methoxy/ enyl
2 -Fluoroethy1	F	2 -Methoxy / .enyl
2 -Fluoroethyl	F	2-Pyridyl
Cyklopropyl	F	2-Pyridyl
4-Fluoroj/ enyl	F	4-Methoxy / enyl
2,4 -Dif luoro;/ enyl	F	4-Amino/ enyl
Methyl	Cl	3-Fluorof enyl
4-Fluoro’/ enyl	Cl	2 -Nitro / .enyl
2,4 -Di fluoro; f enyl	Cl	2-Dimethylamino/ enyl
Methyl	Br	4-Fluoro/ enyl
Methyl	Methyl	2 -Chloro / ;enyl
4-Fluoro;/ enyl	Methyl	3-Nitro / enyl
2,4-Dif luoroj/ enyl	Methyl	3-Dimethylamino / enyl
Ethyl	Fluoromethyl	2-Pyrimidinyl
Cyklopropyl	H	2-Pyrimidinyl
t-Butyl	H	2-Pyrimidinyl
2,4 -Dif luoro / enyl	H	2-Pyrimidinyl
2-Fluoroethyl	F	2 -Pyrimidinyl
2-Hydroxyethyl	F	2 -Pyrimidinyl
Ethyl	Cl	2-Pyrimidinyl
Ethyl	Methyl	2-Pyrimidinyl
Ethyl	Difluoromethyl	2 -Pyrimidinyl

Tabulka 12

ΦΦ

9

Φ • ·· 99 ΦΦ • 9 9 9 9 9 9 Φ

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ

Φ · Φ · ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

R³—

Ο_χ

Κ ,COOH

Ν hT Ύ' 'Ν

XH₂F

R³	R³
F enyl	2-Oxazolyl
2-Fluoro-/ .enyl	2-Thiazolyl
3-Fluoro;^ enyl	2-Imidazolyl
4-Fluoro .enyl	2-Pyridyl
2 -Chloro / .enyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chloro]^ enyl	3-Nitro-2-pyridyl
4 - Chloro -f enyl	4-Amino-2-pyridyl
2 -Methoxy £ enyl	3-Methylamino-2-pyridyl
3-Methoxyíenyl	3-Ethylamino-2-pyridyl
4-Methox y f. enyl	3-Fluoro-2-pyridyl
2-Nitro f íenyl	3-Pyridyl
3-Nitroenyl	4-Pyridyl
4 - Nitro-f- enyl	2-Benzoxazolyl
2 - Amine £ íenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
3-Amino/ íenyl	2-Benzothiazolyl
4 -Amino / enyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
2-Dimethylamino -f enyl	2-Benzimidazolyl
3 -Dimethylamino / íenyl	2-Pyrimidinyl
4-Dimethylamino] f enyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-TrifluoromethylV enyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Trifluoromethylenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
4-Trifluoromethyl^ .enyl	4-Pyrimidinyl
2,4 -Dif luoro^ íenyl	5 -Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl 3-Pyridazinyl 6-Chloro-3-pyridazinyl 2-Pyrazinyl

-32Tabulka 13

4 4 4 4

4 4 44 • * 4 4 4 4 ·· · · · • 4 · 4 4 4 ·

4 4 4 44 44 44 44

X	Y	n	R³	R⁴
Cl	H	1	2,4-Dichloroý enyl	H
Cl	H	1	3,4-Dichloro f enyl	H
Cl	Amino	1	Naftyl	H
Cl	Amino	1	2_ Naftyl	H
F	H	2	2-Pyridyl	H
F	H	2	2 -Pyrimidinyl	H
F	H	1	2-Pyridyl	Methyl
F	H	1	2-Pyrimidinyl	Methyl

-33Tabulka 14 • 4 · · · · · · • · 4 4 · 44 ·· 4 · 4··· 4 • 4 4 4 4 4

444 44 44 44

R³	G	A	R³	G	A
2-Fluoro-f enyl	CH	CH₃	2-Oxazolyl	CH	ch₃
3-Fluoro f enyl	CH	ch₃	2-Thiazolyl	CH	ch₃
4-Fluoro-f enyl	CH	ch₃	2-Imidazolyl	CH	ch₃
2 - Chloro; -f enyl	CH	ch₃	2-Pyridyl	CH	ch₃
3 -Chlorof enyl	CH	ch₃	6-Methoxy-2-pyridyl	CH	ch₃
4-Chloro -f enyl	CH	ch₃	3-Nitro-2-pyridyl	CH	ch₃
2-Methoxy f enyl	CH	ch₃	3-Amino-2-pyridyl	CH	ch₃
3-Methoxy fenyl	CH	ch₃	3-Methy1amino-2 -pyridy1	CH	ch₃
4-Methoxy ^ enyl	CH	ch₃	3-Ethylamino-2-pyridyl	CH	ch₃
2-Nitro; enyl	CH	ch₃	3-Fluoro-2-pyridyl	CH	ch₃
3-Nitro f enyl	CH	ch₃	3 -Pyridyl	CH	ch₃
4-Nitro f enyl	CH	ch₃	4-Pyridyl	CH	ch₃
2-Aminof enyl	CH	ch₃	2-Benzoxazolyl	CH	ch₃
3-Amino fenyl	CH	ch₃	5-Chloro-2-benzoxazolyl	CH	ch₃
4-Amino.f enyl	CH	ch₃	2-Benzothiazolyl	CH	ch₃
2-Dimethylamino fenyl	CH	ch₃	5-Methyl- 2-benzothiazolyl	CH	ch₃
3-Dimethylamino f enyl	CH	ch₃	2-Benzimidazolyl	CH	ch₃
4-Dimethylamino fenyl	CH	ch₃	2-Pyrimidinyl	CH	ch₃
2-Trif luoromethyl; f enyl	CH	ch₃	5-Chloro-2-pyrimidiny1	CH	ch₃
3-Trif luoromethyl -f enyl	CH	ch₃	4-Methoxy-2-pyrimidinyl	CH	ch₃
4-Trifluoromethyl-p enyl	CH	ch₃	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl	CH	ch₃
2,4 -Di fluoro f enyl	CH	ch₃	4 -Pyrimidinyl	CH	ch₃
2 -Pyrimidinyl	CH	CHjCl	5-Chloro-6-methyl-4pyrimidinyl	CH	ch₃
2 -Pyrimidinyl	CH	CH OH 2	3-Pyridazinyl	CH	ch₃
2 -Pyrimidinyl	CH	CH OCH 2 3	6-Chloro-3-pyridazinyl 2-Pyrazinyl 2-Pyrimidinyl 2-Pyrimidinyl	CH CH CH N	ch₃ ch₃ H ch₃

Tabulka 15

R —Ν

\ (CH^)p ,-COOH

Φ φφ φφ φφ ··· φ φ · · φ φφφ · · φφ φ · φφ ΦΦΦΦ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ

R³	G	G¹	A	P
2-Pyrimidinyl	CH	S	H	1
2-Pyrimidinyl	CH	S	CH₃	1
2-Pyrimidinyl	CH	s	ch₂f	1
2 -Pyrimidinyl	CH	NH	ch₃	1
2-Pyrimidinyl	CH	NCH₃	ch₃	1
2-Pyrimidinyl	CH	CH₂	H	1
2-Pyrimidinyl	CH	CH₂	ch₃	1
2-Pyrimidinyl	CH	ch₂	ch₂f	1
2-Pyrimidinyl	CH	ch₂	H	0
2-Pyrimidinyl	CH	ch₂	ch₃	0
2-Pyrimidinyl	N	ch₂	ch₃	1
2-Pyrimidinyl	CH	co	ch₃	1

Tabulka 16

4

44 « 4 4 4

4 »4

4 4 4 4

4 4

44

X	Y	n	R³	R⁴
Cl	H	1	2,4-Dichloropheňyl	H
Cl	H	1	3,4-Dichloropheňyl	H
Cl	Amino	1	^1_ Naftyl	H
Cl	Amino	1	2- Naftyl	H
F	H	2	2 -Pyridyl	H
F	H	2	2-Pyrimidinyl	H
F	H	1	2-Pyridyl	Methyl
F	H	1	2-Pyrimidinyl	Methyl

-364 ·· 44 ··

4 4 4 4 4·

4 · 4 4 44

4 4 4 444 4 4

4 4 4 4 «

444 44 44 «4

Tabulka 17 • ··

4 4 • 4 • 4 • · • 44 ·4·4

R³—N

COOH

R¹	R³
Cyklopropyl	2-Pyridyl
Ethyl	2-Pyridyl
2-Fluoroethyl	2-Pyridyl
4- Fluor o; ·£ enyl	2-Methoxy enyl
Ethyl	2-Methoxy] £ enyl
Ethyl	2-Pyrimidinyl
2,4-Difluoro enyl	2-Pyrimidinyl

-37• · · ·

Tabulka 18 • · ·

X	Y	Z	ť	R³	R³ -
H	H	karboxy	Ethyl	Difluoromethoxy	2 -Pyrimidinyl
F	H	5-Tetrazolyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2 -Pyrimidinyl
F	F ¹	karboxy	Cyblopropyl	F	2-Pyrimidinyl
F	H	Ethoxycarbonyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
F	H	2-Mol -p olinoethoxyfcarbonyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
F	H	2-Piperidinoethoxyfcarbonyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
F	H	2- (4-Methylpiperidino)ethoxycarbonyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2 -Pyrimidinyl
F	H	2-Morf olinoethoxyCarbonyl	Methyl	Difluoromethoxy	2- methoxy-f enyl
F	Methyl	karboxy	Ethyl	H	2-Methoxy.p enyl
F	Methylamino	karboxy	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
F	Dimethy lamino	karboxy	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl
F	Benzylamino	Karboxy	Ethyl	Difluorome t hoxy	2 -Pyrimidinyl
F	Benzylamino	Karboxy	Ethyl	Difluoromethoxy	Fenyl
F	H	Acetoxymethoxy- karbonyl	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl

Tabulka 19

R^e	R⁷	R⁶	m	n'	n
2 -Pyrimidinyl	H	H	0	1	2
Fenyl	H	4-OH	0	1	2
i F enyl	H	4-OCH₃	0	1	2
2-Pyrimidinyl	Methyl	H	0	1	2
2-Pyrimidinyl	H	H	1	1	2
2-Pyrimidinyl	Methyl	H	1	1	2
2 -Pyrimidinyl	H	H	0	2	2
2-Pyrimidinyl	Methyl	H	0	2	2
2 -Pyrimidinyl	H	H	0	1	3
2-Pyrimidinyl	H	H	0	1	1

-39Tabulka 20

R²	R³	T
H	2-Pyrimidinyl	- CH(CH₃) -
Methoxy	2-Pyrimidinyl	-CH{CH₃) -
Difluoromethoxy	2 -Pyrimidinyl	-CH(CH₃) -
Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	-CH₂CH₂-
Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	-CH=CH-
Difluorome thoxy	2-Pyrimidinyl	-C(CH₃) =ch-

-ΛοTabulka 21 • 6 · · 4

4 4

44

W

NH

R¹	R²	R³	W
Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidiny1	S
Ethyl	Methoxy	2-Pyrimidinyl	S
Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	0
Ethyl	Methoxy	2-Pyrimidiny1	0
Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyridyl	S
Ethyl	Methoxy	2-Pyridyl	S

• · • · · ·

Tabulka 22

XOOH

R³	R³
F enyl	2-Oxazolyl
2-Fluoro/ enyl	2-Thiazolyl
3-Fluoro-f enyl	2-Imidazolyl
4 -Fluoro / íenyl	2-Pyridyl
2-Chloro/ enyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chloro/ enyl	3-Fluoro-2-pyridyl
4-Chloro -f enyl	3-Pyridyl
2-Methoxy)/ enyl	4-Pyridyl
3-Methoxy / enyl	2-Benzoxazolyl
4-Methoxy / íenyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
2-Ethoxy/ enyl	2-Benzothiazolyl
2-Trifluoromethyl/ enyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
3-Trif luoromethyl / enyl	2-Benzimidazolyl
4-Trifluoromethylenyl	2 -Pyrimidinyl
2,4-Dif luoro/ enyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2 -Methyl / tenyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Methyl/ enyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
2-Methylthio / enyl	4 -Pyrimidinyl
3-Methylthio / íenyl	6-Ethyl-4-pyrimidinyl
4-Methylthio) / enyl	6-Chloro-4-pyrimidinyl
2-Ethylthio/ enyl	5-Chloro-6-methyl -4 -pyrimidinyl
3-Ethylthio/ enyl	3-Pyridazinyl
4 -Ethylthio / .enyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
3-Benzoisoxazolyl	2-Pyrazinyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisothiazolyl
5-Methoxy-2-benzothiazolyl	6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5-Methoxy-2-benzoxazolyl

• 9

Tabulka 23

O

.COOH

R³	R³
F.enyl	2-Oxazolyl
2 -Fluoro £ .enyl	2-Thiazolyl
3-Fluoro ψ enyl	2-Imidazolyl
4-Fluoro-f enyl	2 -Pyridyl
2-Chloroý enyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chloroř enyl	3-Fluoro-2-pyridyl
4-Chloro -p enyl	3-Pyridyl
2-Methoxy enyl	4-Pyridyl
3-Methoxyíenyl	2-Benzoxazolyl
4 -Methoxy] -f enyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
2-Ethoxy-f íenyl	2-Benzothiazolyl
2-Trif luoromethyl-p enyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
3-Trif luoromethyl-f	2-Benzimidazolyl
4 -Trif luoromethyl-p íenyl	2-Pyrimidinyl
2,4-Difluoro ýenyl	5-Chloro-2-pyrimidi nyl
2 -Methyl enyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3 -Methyl -f' íenyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
2-Methylthic.p íenyl	4-Pyrimidinyl
3 -Methylthioj p enyl	6-Ethyl-4-pyrimidinyl
4 -Methylthiop íenyl	6-Chloro-4-pyrimidinyl
2 -Ethylthiop .enyl	5-Chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl
3 -Ethylthiop íenyl	3 -Pyridaz inyl
4-Ethylthio^! .enyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Benzisoxazolyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisothiazolyl

Tabulka 24 • ·· ···· · • · · · · ·· ·· ··

R³	R³
F enyl	2-Oxazolyl
2-Fluoro]^ enyl	2-Thiazolyl
3-Fluore enyl	2-Imidazolyl
4 -Fluoro-f .enyl	2-Pyridyl
2-Chloro-f enyl	6-Methoxy-2-pyridyl
3-Chloro) f enyl	3-Fluoro-2-pyridyl
4-Chloro f enyl	3-Pyridyl
2-Methoxy, -f enyl	4-Pyridyl
3-Methoxy{ enyl	2-Benzoxazolyl
4 -Methoxy] -f enyl	5-Chloro-2-benzoxazolyl
2-Ethoxy /* enyl	2-Benzothiazolyl
2-Trifluoromethyl^ lenyl	5-Methyl-2-benzothiazolyl
3 -Trif luoromethyl^¹ lenyl	2-Benzimidazolyl
4-Trifluoromethyl ienyl	2 -Pyrimidinyl
2,4 -Dif luoro-f enyl	5-Chloro-2-pyrimidinyl
2-Methyl -p enyl	4-Methoxy-2-pyrimidinyl
3-Methyl £ enyl	4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl
2-Methylthio-f ienyl	4 -Pyrimidinyl
3-Methylthio -f enyl	6-Ethyl-4-pyrimidinyl
4 -Methylthio γ- enyl	6-Chloro-4-pyrimidinyl
2-Ethylthio-f .enyl	5-Chloro-6-methyl-4 -pyrimidinyl
3-Ethylthicý snyl	3-Pyridazinyl
4 -Ethylthio-f lenyl	6-Chloro-3-pyridazinyl
6-Methoxy-2-benzoxazolyl	2-Pyrazinyl
5-Methoxy-2-benzoxazolyl	3-Benzisoxazolyl
6-Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl	3-Benzisothiazolyl

-bbφ φ

Tabulka 25 φ φφφ ΦΦΦΦ · φ φ ·

COOH

R¹	R³
Propyl	Phenyl
Propyl	2-Chloro-p enyl
Propyl	3 -Chloro f ienyl
Propyl	4 - Chloro -p enyl
Propyl	2-Fluorop enyl
Propyl	3-Fluoro / tenyl
Prcpyl	4 -Fluoro p enyl
Propyl	2-Methoxy P enyl
Propyl	3-Methoxyp enyl
Propyl	4 -Methoxyp enyl
Prcpyl	2-Trif luoromethyl f enyl
Propyl	3-Trif luoromethyl ý ienyl
Propyl	4 -Trifluoromethyl p enyl
Prcpyl	2-Pyridyl
Propyl	3-Pyridyl
Prcpyl	4-Pyridyl
Prcpyl	2-Pyrimidinyl
Propyl	4 - Pyrimidinyl
Propyl	2-Methylthic f enyl
Propyl	3 -Methylthiop ienyl
Prcpyl	4 -Methyl thio p .enyl
Prcpyl	2 -Ethyl thio -f ienyl
Prcpyl	3-Ethylthio p ienyl
Propyl	4 -Ethyl thio p ienyl
3-Aminoprcpyl	2 - Pyrimidinyl

R¹	R³
Isopropyl	Phenyl
Isopropyl	2-Chlorqf enyl
Isopropyl	3-Chlorop enyl
Isopropyl	4-Chlorop enyl
Isopropyl	2-Fluorq{ enyl
Isopropyl	3 -Fluoro p enyl
Isopropyl	4-Fluoro p enyl
Isopropyl	2-Methoxyp enyl
Isopropyl	3-Methoxy enyl
Isopropyl	4-Methoxy p enyl
Isopropyl	2-Trif luoromethyl p enyl
Isopropyl	3-Trifluorcmethy3 p enyl
Isopropyl	4-TrifluoromethyiP' enyl
Isopropyl	2-Pyridyl
Isopropyl	3-Pyridyl
Isopropyl	4-Pyridyl
Isopropyl	2 -Pyrimidinyl
Isopropyl	4 - Pyrimidinyl
Isopropyl	2 -Methyl thiq p enyl
Isopropyl	3 -Methyl thio p enyl
Isopropyl	4-Methyl thio p enyl
Isopropyl	2-Ethyl thio p ienyl
Isopropyl	3-Ethylthiop enyl
Isopropyl	4-Ethylthio penyl

Tabulka 26 • ·· • 4 44 • 4 4 4 4

R¹	R³	R¹	R³
Butyl	Fenyl	Iscbutyl	Feryl
Butyl	2-Chloro fenyl	Iscbutyl	2 -Chloro f eryl
Butyl	3-Chloro fenyl	Iscbutyl	3-Chloro f eryl
Butyl	4-Chloro feryl	Iscbutyl	4-Chloro f eryl
Butyl	2-Fluoro feryl	Iscbutyl	2-Fluarof leryl
Butyl	3-ELuarof eryl	Iscbutyl	3-Fluarof eryl
Butyl	4-Fluarof eryl	Iscbutyl	4-fluarof eryl
Butyl	2-Metha>yf eryl	Iscbuyl	2-Methoxy f eryl
Butyl	3-Metítoyf eryl	Iscbuyl	3-Methcuy f eryl
Butyl	4-Pfethcoyf eryl	Iscbuyl	4-Methoxy f eryl
Butyl	2-Trifluarometlyl f eryl	Iscbuyl	2-liifluarotnetlylf eryl
Butyl	3-Trifluaramethyl f eryl	Iscbuyl	3-Trifluarometlyl f eryl
Butyl	4 -TTifluccanstlyl f eryl	Iscbuyl	4-Trifluarornetlylf eryl
Butyl	2-Pyridýl	Isabuyl	2-Pyridyl
Butyl	3-Pyridyl	Iscbuyl	3-Pyridyl
Butyl	4-Pyridyl	Iscbuyl	4-Pyridyl
Butyl	2-íYriimdiryl	Iscbuyl	2-íyrimidinyl
Butyl	4-Pyrdmidiryl	Iscbuyl	4 -Eyrimidiryl
Butyl	2-Metlylthia feryl	Iscbuyl	2 -Methylthicf eryl
Butyl	3-Rfetlylthiof eryl	Iscbuyl	3-Metlylthio f eryl
Butyl	4-Metlylthio f eryl	Iscbuyl	4-Metlylthio f eryl
Butyl	2-Ethylthio f eryl	Iscbuyl	2-Etlylthio f eryl
Butyl	3-Ethylthiof eryl	Iscbuyl	3-Ethylthiaf eryl
Butyl	4-Etlylthiof eryl	iscbuyl	4-Etlylthio -feryl

Tabulka 27 ·· φφ • · · · · · φ · φ φ ·Φ • · · φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φ

R¹	R³	R¹	R³
Η		Cyklcbutyl	Fenyl
Η	2-Chlaro-f enyl	Cyklcfcutyl	2-Chlarq-f enyl
Η	3-Chlarof enyl	Cyklcfcntyl	3 -Chlaro -f' enyl
Η	4-Chlaro^'enyl	Cyklcfcutyl	4-Chlaro -f‘ enyl
Η	2-Fluorop eryl	Cyklcbutyl	2 -Fluore? enyl
Η	3-Fluaro-f enyl	Cyklcfcutyl	3-Fluaro-f enyl
Η	4-Fluaro-f enyl	Cyklcfcutyl	4 -Fluccq 3nyl
Η	2-Methaxy f eryl	CykLcfcutyl	2-Methoxy syl
Η	3-Methoxy-í eryl	cyklcfcutyl	3 -Methoxy * enyl
Η	4-Methoxy-g enyl	cyklcfcutyl	4-Methoxy ΐ enyl
Ϊ4	2-Pyridyl	cyklcfcutyl	2-Pyridyl
TJ	3-Pyridyl	Cyklcfcutyl	3-Pyridyl
Η	4-Pyridyl	cyidfcfcutyl	4-Pyridyl
Η	2-Pyrirnidiryl	Cyklcfcutyl	2-Pyrimidinyl
II	4-Pyrimidiryl	cyklcfcutyl	4-Pyrimidinyl
Η	2-Metlylthio-f eryl	cyklcfcutyl	2 -Methylthio -p enyl
Η	3-Methylthio -f eryl	Cyklcfcutyl	3 -Methylthio p gryl
Η	4-Methylthio £ enyl	Cyklcfcutyl	4 -Methylthio^ eryl
Η	2-Ethylthio f >enyl	Cyklcfcutyl	2 -Ethylthio p enyl
Η	3-Ethylthio f enyl	cyklcfcutyl	3-Ethylthio p eryl
Η	4 -Ethylthio f íeryl	Cyklcfcutyl	4-Ethylthioý eryl

Tabulka 28 • ·· ·#· · · • · · «· «φ

COOH

R¹	R³	R¹	R³
Methylamino	F enyl	2 -Hydraxyethyl	Tenyl
řfethylamino	2-Chlara-f enyl	2 -Hydraxyethyl	2-Chlara f enyl
Methylamino	3-Chloraf enyl	2-Hydraxyethyl	3-CfrLaro.p enyl
Methylamino	4-Chlaro-f enyl	2 -Hydraxyethyl	4-Chlaraf enyl
Methylamino	2-Fluoro f eryl	2 -Hydraxyethyl	2-Fluora f enyl
Methylamino	3-Fluarof enyl	2-Hydraxyettyl	3-FlucaX) f enyl
Methylamino	4-Fluaro/’ enyl	2 -Hydraxyethyl	4-Fluarof enyl
Methylamino	2-Methoxy -p enyl	2-hydraxyethyl	2 -Methoxy f enyl
Methylamino	3-Methoxy ρ enyl	2-Hydraxyethyl	3-Methoxy f enyl
Methylamino	4 -Methoxy £ leryl	2-Hydra>yethyl	4-Methoxy γ enyl
Methylamino	2-Pyridyl	2-Hydraxyethyl	2-Pyridyl
Methylamino	3-íyridyl	2-Hydraxyethyl	3-Pyricfyl
Methyl³™¹¹⁰	4-Pyridyl	2 -Hydraxyethyl	4-Pyridyl
Methylamino	2-Eyrimidinyl	2-Hydraxyethyl	2-Pyrimidinyl
Methylamino	4-Pyrimidinyl	2-Hydraxyethyl	4-Pyrimidinyl
Methylamino	2-Methylthio {eryl	2-Hydraxyethyl	2 -Methylthio í enyl
Methylamino	3-Methylthio p enyl	2-Hydraxyethyl	3-Methylthiop enyl
Methylamino	4-Methylthio f enyl	2-Hydrawyethyl	4-Methylthio 4? enyl
Methylamino	2-Ethylthicp enyl	2-Hydraxyethyl	2-Ethylthio/' enyl
Methylamino	3-Ethylthio f enyl	2-Hydraxyethyl	3-Ethylthiof tenyl
Methylamino	4-Ethylthio/ enyl	2-Hydraxyethyl	4 -Ethylthio £ enyl

Tabulka 29

• · · · · · • · · · ·· • · · ··· · · • · · · · ·· ·· ··

,COOH

R¹	R³	R¹	R³
2-Fluoroethyl	Poryl	2-Chloroethyl	Fenyl
2-Fluoroethyl	2-0110104¹ enyl	2,2,2 -Tri fluoroethyl	Feryl
2 - Fluoroethyl	3-Ού.αΕθγ eryl	2-Chloroethyl	2-Chlarq-f eryl
2-Fluoroethyl	4-Chlaro-Peryl	2,2,2-Trifluoroethyl	2-Chlaro'f eryl
2-Fluoroethyl	2-Fluoro-p enyl	2-Chloroethyl	4-Fluore { eryl
2-Fluoroethyl	3-Fluoru f enyl	2,2,2 -Trif luoroethyl	4 -Fluaro f eryl
2 - Fluoroethyl	4-Fluaro-p<3iyl	2 -Chloroethyl	2-Methoxy -p eryl
2-Fluoroethyl	2-Methoxy.p enyl	2,2,2 -Tri fluoroethyl	2-Methoxy-f eryl
2 - Fluoroethyl	3-Methoxy J eryl	2 -Chloroethyl	2-Eyridyl
2 - Fluoroethyl	4-Mstho)yf enyl	2,2,2-Trifluoroethyl	2-Pyridyl
2-Fluoroethyl	2-Trif luoromethyl -f enyl	2- Chloroethyl	2-Pyrintí.dinyl
2-Fluoroethyl	3-Trifluoromethyl-f renyl	2,2,2 -Trif luoroethyl	2 -lyrirrádiryl
2 - Fluoroethyl	4-Trifluoromethyl f enyl
2 -Fluoroethyl	2-Eyric^l
2 - Fluoroethyl	3-PyricVl
2 - Fluoroethyl	4-PyricVl
2-Fluoroethyl	2-Pyriirdjdinyl
2-Fluoroethyl	4-Pyrimidinyl
2 -Fluoroethyl	2 -Msthylthio £ enyl
2 - Fluoroethyl	3-Msthylthio -f enyl
2-Fluoroethyl	4-Msthylthio {‘enyl
2-Fluoroethyl	2 -Ethylthio [' eryl
2-Fluoroethyl	3 -Ethylthio γ eryl
2 - Fluoroethyl	4-Ethylthio 4 eryl

• ·· ·· ·

·· ♦· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· «·

Δο

R¹	R³	R⁴
Methyl	2-Pyridyl	Methyl
Methyl	2-Pyrimidinyl	Methyl
Methyl	2-Methoxy ·£ .enyl	Methyl
Methyl	2 - Chloro; -f enyl	Methyl
Ethyl	2-Pyridyl	Methyl
Ethyl	2-Pyrimidinyl	Methyl
Ethyl	2-Methoxy-f tenyl	Methyl
Ethyl	2 - Chloro; -f enyl	Methyl
Isopropyl	2-Pyridyl	Methyl
Isopropyl	2-Pyrimidinyl	Methyl
Isopropyl	2-Methoxy-f enyl	Methyl
Isopropyl	2-Chloro 4“ enyl	Methyl
Cyklopropyl	2-Pyridyl	Methyl
Cyklopropyl	2-Pyrimidinyl	Methyl
Cyklopropyl	2 -Methoxy f enyl	Methyl
Cyklopropyl	2 - Chloro; 4 enyl	Methyl
2 -Fluoroethyl	2-Pyridyl	Methyl
2-Fluoroethyl	2-Pyrimidinyl	Methyl
2-Fluoroethyl	2-Methoxy4 enyl	Methyl
2 -Fluoroethyl	2 - Chloro 4 ;eny 1	Methyl

-Jo4

4» ·* ·· • 4 4 4 4 ·

4 4 444 • 444 4 · • 4 4 4 4

44 «· úd,u(U Ϊ4

R¹	R³
Methyl	2-Pyridyl
Methyl	2-Pyrimidinyl
Methyl	2 - Methoxy £ enyl
Methyl	2-Chloroj-f! enyl
Ethyl	2-Pyridyl
Ethyl	2-Pyrimidinyl
Ethyl	2-Methoxy-p enyl
Ethyl	2 - Chlor o -f lenyl
Isopropyl	2-Pyridyl
Isopropyl	2-Pyrimidinyl
Isopropyl	2 -Methoxy] f enyl
Isopropyl	2-Chloro ·? enyl
Cyklopropyl	2-Pyridyl
Cyklopropyl	2-Pyrimidinyl
Cyklopropyl	2-Methoxy]·? enyl
Cyklopropyl	2 - Chloro -f tenyl
2-Fluoroethyl	2-Pyridyl
2-Fluoroethyl	2-Pyrimidinyl
2-Fluoroethyl	2-Methoxy,4' enyl
2-Fluoroethyl	2-Chloro £ enyl

-SVTabulka A • 99 · ·

9 • · · • · • 99 9999 « ·* 9* *·

9 9 9 9 9 · • · « 9 9 99 • · « 9 999 9 9

9 9 9 9 9

COOH

R¹	R³
Propyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl
Isopropyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

• ··

Tabulka B

R¹	R³
Butyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Me thoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl
Isobuty1	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Me thoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

Tabulka C • · · · ·

R¹	R³
H	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl
Cy&lobutyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

-JV

Tabulka D

R¹	R³
Cyklopentyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl
Methylamino	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

Tabulka E

R¹	R³
2 -Fluoroethyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl
2-Hydroxye thyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5- Methoxy-2-benzoxazolyl 6- Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

R¹	R³	R⁴
Methyl	3-Benzisoxazolyl	Methyl
	3-Benzisothiazolyl	Methyl
	6-Methoxy-2-benzoxazolyl	Methyl
	5-Methoxy-2-benzoxazolyl	Methyl
	6-Methoxy-2-benzothiazolyl	Methyl
	5-Methoxy-2-benzothiazolyl	Methyl
	2-Benzoxazolyl	Methyl
Ethyl	3-Benzisoxazolyl	Methyl
	3-Benzisothiazolyl	Methyl
	6-Methoxy-2-benzoxazolyl	Methyl
	5-Methoxy-2-benzoxazolyl	Methyl
	6-Methoxy-2 -benzothiazolyl	Methyl
	5-Methoxy-2-benzothiazolyl	Methyl
	2-Benzothiazolyl	Methyl
	2-Benzoxazolyl	Methyl

• ·

Tabulka G

R¹	R³
Methyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl
	5-Methoxy-2-benzoxazoly1 6-Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl
	2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl
Ethyl	3-Benzisoxazolyl 3-Benzisothiazolyl 6-Methoxy-2-benzoxazolyl 5-Methoxy-2-benzoxazolyl
	6-Methoxy-2-benzothiazolyl 5-Methoxy-2-benzothiazolyl 2-Benzothiazolyl 2-Benzoxazolyl

> · · <

I · ·· • · · · 4 • · 4 ·· ··

Sloučeniny vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic) jako aktivní složky podle tohoto patentu přednostně zahrnují:

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 yl] chino 1 in-3 -karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3 -karboxylová kyselina,

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifIuoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]chinolinolin-3-karboxylová kyselina,

-cyklopropyl-6-fIuoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-fenylpiperazin-1 -yl)chinolin3-karboxylová kyselina,

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-chlorofenyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (4-fluorofenyl)piperazin-lyl]chinolin-3-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-trifluoroniethylfenyl)piperazin- l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-íIuoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3karboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, l-ethyl-6-íluoro-8-triíluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3karboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-isopropyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylJchinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-isopropyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-isopropyl-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, • ·

6-fluoro-l-(2-fluoroethyl)-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-lyl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-l-(2-fluoroethyl)-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-1 -(2-fluoroethyl)-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l -methyl-7-[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-fenylpiperazin-1 -yl]chinolin-3karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7- [4-(4-fluorofenyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-thiazolyl)piperazin-1 -yljchinolin3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-methylthiofenyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

1- ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(fluorofenyl)piperazin-l-yl]-chinolin3-karboxylová kyselina,

-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-methoxyfenyl)piperazin-l -yl jchinolin-3-karboxylová kyselina,

2- morfolinoethylester 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethýl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2pyridyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny,

6-fluoro-8-trifluorornethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[3-methyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

44 4 44 44 ·· • 4 · 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 44444 44

4 · 44 44 4444 4

444 444

444 4444 444 44 44 44

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)homopiperazin-1 yI]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-diíluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-íluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a

6-fluoro-8-diíluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, výhodněji;

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -y 1 ]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-l -methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yI]-chinolin3-karboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluoro-8-trífluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(4-fluorofenyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-thiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1 ]ehinolin-3-karboxylová kyselina, • ·

··· · « • · « ·· ·· ó-fluoro-8-diíluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-diíluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, a

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl)chinolin-3-karboxylová kyselina, * ještě výhodněji:

l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinoIin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin3-karboxylová kyselina,

6-íluoro-8-trifluoromethyM,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, i

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina, j

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]- gr- i chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-l -methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yljchinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, a

nej výhodněji:

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinol inol in-3 -karboxy lová kysel ina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

• · · · • · ·· <

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-(2-hydroxyethyl) -7- [4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, a

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina.

Sloučeniny vzorce (Ia), (Ib) and (Ic) jako aktivní složky podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle metody popsané v EP-A-572,259 (JP-A-HG-116241) a/nebo způsobem popsaným v WO 96/02512 popř. analogickými způsoby.

Inhibitor reverzní transkriptázy, který je aktivní složkou podle tohoto vynálezu označuje léčivo, které inhibuje reverzní transkriptázu kódovanou HIV genem, typický příklad zahrnuje sloučeniny nukleosidového typu a dipyridodiazepiny, přednostně ZDV (zidovudin), DDI (didanosin), DDC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), FTC (524W91) a nevirapin, výhodněji ZDV, DDI a nevirapin a nejvýhodněji ZDV.

Strukturní vzorce typických příkladů inhibitorů reverzní transkriptázy jsou uvedeny níže.

• ····

ZDV (zidovudin: 1 -(3-azido-2,3-dideoxy-p-D-erythropentofuranosyl)-5-methyl-2-( 1H)pyrimidon) je popsán v EP-A-287,215.

DDI (didanosin: 2’,3’-dideoxyinosin) je popsán v USP-4,835,104.

DDC (zalcitabin: 2’,3’-dideoxycytidin) je popsán v EP A-285,884.

d4T (stavudin: 2’,3’-dideoxy-2’,3’-dehydrothymidin) je popsán v EP-A-334,368.

3TC (lamivudin: 4-amino-1 -(2-hydroxymethyl-1,3-oxathioran-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-on) je popsán v WO 91/17159.

FTC (524W91: 4-amino-5-fluoro-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathioran)-(lH)-pyrimidin-2on) je popsán v EP-A-526,253.

Nevirapin (1 l-cyklopropyl-5,1 l-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2’,3’-e] [1,4] diazepin-6-on) je popsán v EP-A-429,987.

Kromě toho zahrnují inhibitory reverzní transkriptázy podle tohoto patentu také hydráty výše zmíněných sloučenin.

Inhibitor HIV proteázy, který je aktivní složkou podle tohoto vynálezu, označuje léčivo, které inhibuje HIV proteázu, typické příklady zahrnují sloučeniny dipeptidového a tripeptidového typu, přednostně VX-478, KNI-272, AG-1343, saquinavir, ritonavir, indinavir a sloučeninu A, jejichž struktury jsou uvedeny níže, výhodněji AG-1343, saquinavir, ritonavir a indinavir.

Strukturní vzorce některých typických příkladů inhibitorů HIV proteázy jsou uvedeny níže.

.¾.

• to • to • to > totototo

• toto to · ·« ·· » · · « » to ·· ··· to • · <

·· ··

VX-478

AG-1343

VX-478 (3S-tetrahydrofuranyl ester [2R-hydroxy-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2methylpropyl)amino]-lS-(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny) je popsán v WO 94/05639, WO 95/33464 a pod.

KNI-272 ([4R-[3[2S*,3S*(R*),4R*]]-N-(l,l-dimethylethyl)-3-[2-hydroxy-3-[[2-[[5-isochinolinyloxy)acetyl]amino]-3-(methylthio)-1 -oxopropyljamino]-1 -oxo-4-fenylbutyl-4karboxamid) je popsán v EP-A-574,135.

AG-1343 ([3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2’S*, 3’S*)]-2-[2’-hydroxy-3’-fenylthiomethyl]-4’-aza5^,-oxo-5’-(2“-methyl-3“-hydroxyfenyl)pentyl]dekahydroisochinolin-3-N-terc.butyl-karboxamid) je popsán například v WO 95/09843.

Saquinavir (N-terc.butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparagyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid) je popsán například v EP-A-432,695.

Ritonavir ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan) je popsán například v WO 94/14436.

Indinavir (N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l -(4-(3pyridylmethyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid) je popsán například vEP-A-541,168.

Sloučenina A ((2S,3S)-3-(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl[4(S)-chloro]-L-prolin terc.butylamid) je popsán v WO 96/28423.

Kromě toho zahrnují inhibitory HIV proteázy podle tohoto vynálezu také hydráty výše zmíněných sloučenin.

V tomto vynálezu, je-li použit jeden nebo dva nebo více druhů chinolonových karboxylových kyselin majících anti-HIV aktivitu, jeden nebo dva nebo více druhů inhibitorů reverzní transkriptázy a jeden nebo dva nebo více druhů inhibitorů HIV proteázy, je s výhodou kombinovaně použit

1) jeden druh chinolonové karboxylové kyseliny mající anti-HIV aktivitu a jeden druh inhibitoru reverzní transkriptázy,

2) jeden druh chinolonové karboxylové kyseliny mající anti-HIV aktivitu a jeden druh inhibitoru HIV proteázy a • · · · · • · · ·· ··

3) jeden druh chinolonové karboxylové kyseliny mající anti-HIV aktivitu, jeden druh inhibitoru reverzní transkriptázy a jeden druh inhibitoru HIV proteázy.

AIDS therapeutické prostředky a prostředky pro prevenci AIDS podle tohoto vynálezu jsou přednostně

1) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající antiHIV aktivitu (aktivní složka) je sloučenina vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic),

2) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající antiHIV aktivitu (aktivní složka) je sloučenina vzorce (Ia),

3) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající antiHIV aktivitu (aktivní složka) je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R² ve vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R¹ je atom vodíku nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2-fluoroethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina a

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2benzothiazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylová skupina.

4) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu (aktivní složka) je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R² ve vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina, • · · · · ··· ··· ···· ··· ·· ·· ··

R¹ je methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, cyklopropyl nebo methylamino skupina,

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-ylová skupina,

5) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající antiHIV aktivitu (aktivní složka) je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin~ 3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]ehinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV (zidovudin), DDI (didanosin), DDC (zalcitabin), d4T (stavudin), 3TC (lamivudin), FTC (524W91) nebo Nevirapin,

7) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin,

8) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, • ·· 4 4 4 *· ·· • · · c 4 4 4 · 4 4 4 • · 4 · 4 4 4 44

4 · 44 44 44 · 4

4 4 4 4 4 4

444 4444 444 44 44 44

9) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A a

10) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je AG-1343, Saquinavir, Ritonavir nebo indinavir.

Dále, chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka je vybrána z 1) až 5), inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je vybrán z 6) až 8), inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je vybrán z 9) a 10) a therapeutické nebo preventivní prostředky s výhodou získané kombinací výše jmenovaných zahrnuje např. následující therapeutická nebo preventivní prostředky,

11) therapeutický nebo preventivní prostředek, ve kterém chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HÍV aktivitu eoby aktivní složka, je výše zmíněného vzorce (Ia), (Zb) nebo (Ic) a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo Nevirapin.

12) therapeutický nebo preventivní prostředek, ve kterém chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je výše zmíněného vzorce (Ia) a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo Nevirapin.

13) therapeutický nebo preventivní prostředek, ve kterém chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je sloučenina reprezentovaná vzorcem (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-merfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina.

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-270 • · · ·· · · · · · · · • · · · · · · · ······· · · · ·· · · ·· benzothiazolyl)-piperazín-l-yl nebo 4-(2-pyridyI)piperazin-l-ylová skupina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin.

14) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R ve vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-ylová skupina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin.

15) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3 -karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -ethyl-7- [4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo Nevirapin.

16) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yljchinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-l -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin.

17) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, • · · · » · « « I · * · ·· · · 4 • · <

·· ··

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljchinolin3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-l -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-l -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1]ehinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV.

18) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu, coby aktivní složka je výše zmíněného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic) a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

19) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu, coby aktivní složka je výše zmíněného vzorce (Ia) a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

20) therapeutický nebo preventivní prostředek, ve kterém chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina, * ·· ·· ·· • · ♦ · · ·· · » · · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4- .

fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina.

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2- £3 benzoxazolyl)piperazin-l-yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl, 4-(6-methoxy-2benzothiazolylj-piperazin-1 -yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-1 -ylová skupina a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A, _;

21) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající , anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina, .

R¹ je methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, cyklopropyl nebo methylamino skupina, _;w

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1-ylová skupina a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

22) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, ♦ to to •to to ·· to· ·* • ««toto ···* • · ··«···· • ·· ·····«··· • to ··· ··· ··· ·*·· ··· ·· ·· ·*

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)pÍperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

23) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3 -karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -y 1] chinoIin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin3-karboxyIová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1] ehinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

44 4 44 44 ·· ·· · · 44 4 4 4 4 4 4 • 4 44444 44

4 4 44 44 ···· ·

444 444

444 4444 444 44 44 44

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je AG-1343, Saquinavir, Ritonavir nebo indinavir, i

24) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající > anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je výše uvedeného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic), inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo Nevirapin a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

25) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je výše uvedeného vzorce (Ia), inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo Nevirapin a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A, _#

26) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je reprezentována vzorcem (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

R¹ je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina, φφ φ

·· ·· • φ φ φ • · φφ φφ · φ · φ φ φ • Φ φφ

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2benzothiazolyl)-piperazin-1 -yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-1 -ylová skupina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

27) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1-ylová skupina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI nebo Nevirapin a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

28) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je sloučenina vzorce (Ia), kde

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methyl nebo ethylskupina,

Z je případně chráněná karboxylová skupina,

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1-ylová skupina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV, DDI • φφ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φφ · · ΦΦΦ· • φ ΦΦΦΦ··· φ φ φ ΦΦΦΦ φφφ · · • Φ φφφ φφφ ··· ΦΦΦΦ φφφ «φ φφ φφ nebo Nevirapin a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je AG-1343, Saquinavir, Ritonavir nebo indinavir,

29) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, ς

6-íluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]- g.

chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, _;.

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]- .' chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]- ? fc chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, ’ >

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)- . # piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je VX-478, KNI-272, AG-1343, Saquinavir, Ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A,

30) therapeutický nebo preventivní prostředek, kde chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu coby aktivní složka, je

-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l -y 1] chinolin-3 -karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina, • 44 ·· 44 • 4 4 4 4 • · 4 · 4 • 4 444 4 4

4 4 4

44

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l -y 1] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinoIin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzo thiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyI)piperazinl-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina a inhibitor reverzní transkriptázy coby aktivní složka je ZDV a inhibitor HIV proteázy coby aktivní složka je AG-1343, Saquinavir, Ritonavir nebo indinavir.

V tomto vynálezu specifické kombinace chinolonové karboxylové kyseliny, mající antiHIV aktivitu, a/nebo inhibitoru reverzní trasnkriptázy a/nebo inhibitoru HIV proteázy použité v kombinaci pro léčení a prevenci AIDS, zahrnují níže popsané kombinace, nejsou ovšem omezeny jen na tyto kombinace.

Chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, uvedené v Tabulce H jsou označeny čísly, které jsou stejné jako příklady jejich přípravy v oddílu Příklady provedení vynálezu.

• A* · ·· ·· AA

AA A · AA · A A A A A • A A A A A A AA

A AA A A A A AA A A A

AA AAA AAA

AAA AAAA AAA AA AA AA

Tabulka H

Číslo	Chinolonová karboxylová kyselina	Inhibitor reverzní transkriptázy	Inhibitor proteázy
1	117	ZDV	-
2	144	ZDV	-
3	147	ZDV	-
4	149	ZDV	-
5	151	ZDV	-
6	156	ZDV	-
7	117	DDI	-
8	144	DDI	-
9	149	DDI	-
10	117	Nevirapin	-
11	144	Nevirapin	-
12	147	Nevirapin	-
13	117	ZDV	AG-1343
14	144	ZDV	AG-1343
15	147	ZDV	AG-1343
16	149	ZDV	AG-1343
17	151	ZDV	AG-1343
18	156	ZDV	AG-1343
19	117	ZDV	Saquinavir
20	144	ZDV	Saquinavir
21	147	ZDV	Saquinavir
22	149	ZDV	Saquinavir
23	151	ZDV	Saquinavir
24	156	ZDV	Saquinavir
25	117	ZDV	Ritonavir
26	144	ZDV	Ritonavir
27	147	ZDV	Ritonavir
28	149	ZDV	Ritonavir
29	151	ZDV	Ritonavir
30	156	ZDV	Ritonavir

V tomto vynálezu jsou vynikající účinky, které jsou vyšší než v případě použití jednotlivých složek, demonstrovány na kombinovaném použití chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy.

Kromě toho, takovéto účinky nastávají dokonce i tehdy, nejsou-li dva nebo tři druhy činidel přítomny současně v organismu. Účinek se totiž projeví i tehdy, nejsou-li dva nebo tři druhy činidel detekovány současně v krvi.

Při léčení AIDS je tendence uplatňovat kombinovanou terapii a je příhodné podávat dva nebo tři druhy léčiv najednou. Z těchto důvodů mohou být chinolonové karboxylové kyseliny ·· »· φφ φ φ · φ · φ φ φ φ φ φφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ •φ φφ φφ mající anti-HIV aktivitu, inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo inhibitory HIV proteázy podávány ve formě směsných prostředků. Z hlediska výrobní technologie, kde není žádoucí fyzicky míchat několik složek najednou, mohou být podávány jednotlivé složky simultánně. Kromě toho, jak již bylo dříve řečeno, vzhledem k tomu, že vynikající účinky byly pozorovány dokonce i tehdy, nejsou-li dva nebo tři druhy činidel podávány současně, může být jedno z činidel podáváno ve vhodných intervalech po podání ostatních. Maximální dovolený limit intervalu podávání dvou nebo tří druhů léčiv k zajištění vynikajícího účinku těchto léčiv může být potvrzen klinickými testy nebo experimenty na zvířatech.

Způsob podávání chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy použitý v tomto vynálezu je orální a neorální podávání.

Dva nebo tři druhy léčiv mohou tedy být připraveny v oddělené jednotkové formě pro podávání nebo v jediné formě pro podávání, vzniklé fyzickým smícháním dvou nebo tří druhů léčiv. Příklady jednotkových forem pro podávání zahrnují formulace pro orální podávání jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, syrupy a pod. nebo formulace pro neorální podávání, jako třeba intravenózní injekce, intramuskulární injekce, supository a pod. a tyto formulace mohou být připraveny rutinní výrobní technologií.

Dávky a poměry dávek chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy používané v tomto vynálezu se budou pohybovat v širokém rozmezí, v závislosti na aktivitách individuálních látek a dalších podmínkách jako jsou symptomy, věk a hmotnost těla pacienta.

Kromě toho, dávka chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy je nižší než v případě použití individuálních léčiv, díky vynikajícím účinkům vyvolaným kombinovaným použitím dvou nebo tří druhů léčiv.

Například, v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu a inhibitoru reverzní transkriptázy jsou dávky 15 mg a 100 mg, v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu a inhibitoru HIV proteázy jsou dávky 5 mg a 300 mg, a v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy jsou dávky 3 mg, 20 mg a 180 mg.

Ačkoliv dávky chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy používané v tomto vynálezu se budou • φφ φ φφ ♦♦ ·· φφφφ φ· · φ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ * φ · φφ φφφφ φ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ pohybovat v širokém rozmezí, jejich dávky jsou obecně (mg použitého léčiva/den) kolem 1 až 100 mg, 10 až 500 mg a 10 až 500 mg.

Poměry dávek těchto dvou nebo tří druhů léčiv se budou pohybovat v rozmezí 1:500 až 1:5 v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu a inhibitoru reverzní transkriptázy, v rozmezí 1:500 až 1:5 v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající antiHIV aktivitu a inhibitoru HIV proteázy, a v případě chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru HIV proteázy je poměr největšího >

množství léčiva k nejmenšímu množství léčiva v rozmezí 1:500 až 1:5.

Podle tohoto vynálezu jsou chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu, inhibitor reverzní transkriptázy a inhibitor HIV proteázy podávány jednou denně ve výše £ zmíněných dávkách nebo několikrát denně současně nebo v různých časech.

Tento vynález bude detailněji popsán pomocí příkladů, rozsah tohoto vynálezu ovšem -$ není omezen pouze na tyto příklady. í

-I

Příklady provedení vynálezu o/i (Příklad) In Vitro kombinovaný test í

1) Buňky a virový kmen

Lidské T buňky transformované buněčné linie MT4 byly kultivovány v RPMI 1640 J médiu, obsahujícím 10% séra hovězího plodu. HIV-Ijhb kmen byl získán jako kapalina z buněk Molt-4 chronicky infikovaných s HIV-Ihib coby zdroj infekčních virů. 50% infekční dávka ‘ · t tkáňové kultury (TCID₅₀) byla určena pomocí metody titrace na koncový bod. $

2) Test kombinovaného léčiva

Sloučenina z Příkladu přípravy 117 byla přidána v sériovém zředění ve vertikálním směru do 96-jamkových mikrotitračních desek. Přidáním ZDV (Sigma) v sériovém zředění v horizontálním směru do 96-jamkových mikrotitračních desek (n=4) byly získány ředěné roztoky obsahující směsí různých koncentrací.

MT4 buňky byly vystaveny HIV-lme kapalině vícenásobnou infikací (m.o.i) 0,001 TCID₅o/ml 1 h při 37°C, poté byly buňky promyty dvakrát sPBS a alikvotní podíly (5 x 10⁴buněk/jamku) byly umístěny do desek obsahujících různé koncentrace činidla připraveného podle výše posaného postupu. Po šestidenní inkubaci byl stupeň přežití infikovaných MT4 buněk určen

99 99« 99 9·

9 9 999 9 9 99 9

9 999 9999

9 9 99 99 99 9 9 9

999 999

9«* 9999 999 99 99 ·· pomocí testu na přežití buněk s použitím MTT (Sigma). V tomto testu byla absorbance při O.D.

540 nm měřena pomocí deskové čtečky a stupeň přežití byl urěen vynesením příslušné křivky.

3) Analýza dat z kombinovaných testů

Analýza byla prováděna podle metody Barenbaum s využitím isobologramu a kombinačního indexu (Cl) (Barenbaum, M. C., Pharmacol. Rev., 41, 93-141, 1989). V tomto případě byla hodnota Cl spočtena pomocí obecné isobolové rovnice. Určení synergie, adiění a kompetitivní inhibice bylo prováděno na základě tvaru isobolové křivky a/nebo statistickým srovnáním experimentálních Cl hodnot s Cl hodnotami v typických aditivních efektech (Cl hodnoty při použití identických látek se používají v kombinaci (0,85±0,l 1, Taylor, D. L. et al., Antiviral Chem. Chemother., 6,143-152, 1995)).

Při vynesení hodnot IC50 do isobologramu v případě kombinovaného použití sloučeniny z příkladu přípravy 117 se ZDV byla linie vzniklá pospojováním bodů značně pod přímkou, což naznačuje teoreticky aditivní efekty a byla získána křivka, která indikuje typické synergistické efekty (Obrázek 1). V tomto případě hodnoty Cl byly 0,55-0,75 a indikovaly statisticky významné synergistické efekty. Podobně, synergistické efekty byly také pozorovány v případě kombinovaného použití sloučeniny z příkladu přípravy 117 sDDI a v případě kombinovaného použití sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 3TC.

Tabulka 32

Příklad přípravy 117 (ng/tnl]	ZDV [ng/tnl]	Kombinační index	Studentův t-test	Vyhodnocení
39.0	0	-
28.0	0.78	0.75
25.0	1.20	0.69
24.1	1.56	0.69
16.2	3.13	0.55
12.5	5.60	0.57	PcO.001	Synergický efekt
11.1	6.25	0.56
6.25	11.6	0.67
5.30	12.5	0.69
3.13	13.9	0.69
1.56	14.5	0.68
0	22.7	-

• 44 • 4 · 4 • 4

4

444 4444

4«

4 4 4

4 ·

4 4 • 4 4

444 44 • 4

4

4« 4 • «

4 «4

Tabulka 33

Příklad přípravy 117 [ng/ml]	3TC [gg/ml]	Kombinační index	Studentův t-test	Vyhodnocení	-i
0	0.60	-
0.96	0.50	0.89
0.38	0.50	0.86			• /
0.78	0.52	0.92			i
1.56	0.43	0.81			' i
3.13	0.34	0.76	P<0.001	Synergický efekt
4.57	0.25	0.70
6.25	0.19	0.71
8.0	0.125	0.71
12.4	0.063	0.88
12.7	0.0313	0.85			ý i
13.0	0.0156	0.84
16.0	0	-			“ I

• 44

4 · • ·

4 4

4

444 4444

44

4 4

444 44

44

4 4 4

4 44

444 4 4

4 4

44

Tabulka 34

Příklad přípravy 117 tng/ml]	DDI [μΜ]	Kombinační index	Studentův t-test	Vyhodnocení
0	5.40	-
0.39	4.27	0.82
0.78	4.38	0.87
1.56	3.65	0.79
3.13	2.80	0.74
3.85	2.50	0.74	P<0.001	Synergický efekt
6.25	1.67	0.76
7.70	1.25	0.78
10.0	0.63	0.83
10.5	0.313	0.81
11.0	0.156	0.81
14.0	0	-

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 je graf ukazující hodnoty IC50 sloučeniny z příkladu přípravy 117 nebo ZDV za fixní koncentrace ZDV nebo sloučeniny z příkladu přípravy 117. Koncentrace ZDV je vynesena na vertikální ose, zatímco koncentrace sloučeniny z příkladu přípravy 117 je vynesena na ose horizontální. Přímka indikuje teoretickou přímku v případě aditivních efektů.

• · · · β · • · · · · · • · · · ··

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických preparátů, příklady přípravy a referenční příklady.

(Příklad formulace 1) formulace směsi sloučeniny z příkladu přípravy 117 a ZDV

1) Kapsle g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 100 g ZDV, 140,5 g laktosy, 15 g crospovidonu, g stearátu hořečnatého a 1,5 g natriumlaurylgulfátu byly smíchány za vzniku homogenní směsi.

275 mg alikvotní podíly této směsi pak byly naplněny do kapslí č. 2. Kapsle obsahuje 15 mg 5 sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 100 mg ZDV na jednu kapsli.

2) Tablety g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 100 g ZDV, 150 g bezvodé laktosy, 79 g krystalické celulosy, 25 g natriumcrosscarmelosy, 4 g stearátu hořečnatého a 2 g lehkého silicového anhydridu bylo smícháno za vzniku homogenní směsi, ze které byly vyrobeny „ s použitím tabletovacího stroje tablety o průměru 10 mm a hmotnosti 375 mg. Tyto tablety obsahují 15 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 100 mg ZDV v jedné tabletě.

3) Jemná zrna

Po homogenním smíchání 30 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 200 g ZDV, 640 g < laktosy a 100 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy byla směs rozprášena svodným v roztokem hydroxypropylcelulosy (30 g pevné látky) a byly vytvořeny zrna s využitím fluidního granulovacího přístroje. Tato jemná zrna obsahují 30 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a j

200 mg ZDV na gram.

4) Granule

Po homogenním smíchání 30 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 200 g ZDV, 800 g lactosy, 275 g krystalické celulosy, 150 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy a 45 g hydroxypropylcelulosy byla přidána čistá voda a směs byla zadělána pomocí vysokorychlostního granulovacího přístroje. Poté byla směs převedena na suché granule pomocí vytlačovacího granulačního zařízení a následného sušení vlhkých granulí. Tyto granule obsahují 30 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 200 mg ZDV na 1,5 g granulí.

(Příklad formulace 2) formulace směsi sloučeniny z příkladu přípravy 117 a Sloučeniny A

1) Kapsle g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 300 g Sloučeniny A, 162,5 g laktosy, 25 g crospovidonu, 5 g stearátu hořečnatého a 2,5 g natriumlauiylsulfátu byly smíchány za vzniku

44 • 4 44 homogenní směsi. 500 mg alíkvotní podíly této směsi pak byly naplněny do kapslí č. 0. Kapsle obsahují 5 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 300 mg Sloučeniny A na jednu kapsli.

2) Tablety g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 300 g Sloučeniny A, 115 g bezvodé laktosy, 40 g krystalické celulosy, 25 g natriumcrosscarmelosy, 10 g stearátu hořečnatého a 5 g lehkého silicového anhydridu bylo smícháno za vzniku homogenní směsi, ze které byly vyrobeny s použitím tabletovacího stroje tablety o délce 15 mm, šířce 7,5 mm a hmotnosti 500 mg. Tyto tablety obsahují 5 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 300 mg Sloučeniny A v jedné tabletě.

3) Jemná zrna

Po homogenním smíchání 10 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 600 g Sloučeniny A, 695 g laktosy a 150 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy byla směs rozprášena s vodným roztokem hydroxypropylcelulosy (45 g pevné látky) a byly vytvořeny zrna s využitím fluidního granulovacího přístroje. Tato jemná zrna obsahují 10 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 600 mg Sloučeniny A na 1,5 g.

4) Granule

Po homogenním smíchání 10 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 600 g Sloučeniny A, 850 g lactosy, 280 g krystalické celulosy, 200 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy a 60 g hydroxypropylcelulosy byla přidána čistá voda a směs byla zadělána pomocí vysokorychlostního granulovacího přístroje. Poté byla směs převedena na suché granule pomocí vytlačovacího granulačního zařízení a následného sušení vlhkých granulí. Tyto granule obsahují 10 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117 a 600 mg Sloučeniny A na 2 g granulí.

(Příklad formulace 3) formulace směsi sloučeniny z příkladu přípravy 117, ZDV a Sloučeniny A

1) Kapsle g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 g ZDV, 180 g Sloučeniny A, 119 g laktosy, 18 g crospovidonu, 8 g stearátu hořečnatého a 2 g natriumlaurylsulfátu byly smíchány za vzniku homogenní směsi, 350 mg alikvotní podíly této směsi pak byly naplněny do kapslí č. 1. Kapsle obsahují 3 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 mg ZDV a 180 mg Sloučeniny A na jednu kapsli.

2) Tablety g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 g ZDV, 180 g Sloučeniny A, 190 g bezvodé laktosy, 67 g krystalické celulosy, 25 g natriumcrosscarmelosy, 10 g stearátu hořečnatého a 5 g lehkého silicového anhydridu bylo smícháno za vzniku homogenní směsi, ze které byly vyrobeny ·· · · • · · · · ··· ··· ···· ··· ·· ·· ·· s použitím tabletovacího stroje tablety o délce 15 mm, šířce 7,5 mm a hmotnosti 500 mg. Tyto tablety obsahují 5 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 mg ZDV a 180 mg Sloučeniny A v jedné tabletě.

3) Jemná zrna

Po homogenním smíchání 3 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 g ZDV, 180 g Sloučeniny A, 667 g laktosy a 100 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy byla směs rozprášena s vodným roztokem hydroxypropylcelulosy (30 g pevné látky) a byly vytvořeny zrna s využitím fluidního granulovacího přístroje. Tato jemná zrna obsahují 3 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 mg ZDV a 180 mg Sloučeniny A na 1 g.

4) Granule

Po homogenním smíchání 3 g sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 g ZDV, 180 g Sloučeniny A, 827 g lactosy, 275 g krystalické celulosy, 150 g nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy a 45 g hydroxypropylcelulosy byla přidána čistá voda a směs byla zadělána pomocí vysokorychlostního granulovacího přístroje. Poté byla směs převedena na suché granule pomocí vytlačovacího granulačního zařízení a následného sušení vlhkých granulí. Tyto granule obsahují 3 mg sloučeniny z příkladu přípravy 117, 20 g ZDV a 180 mg Sloučeniny A na 1,5 g granulí.

(Příklad přípravy 1)

Syntéza hydrochloridu 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-difluormethoxy-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

1,66 g (0,005 mol) l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny a 2,4 g (0,0125 mol) l-(2-methoxyfenyl)piperazinu bylo rozpuštěno ve 20 ml pyridinu a roztok byl 3 h míchán při 105-110 °C. Rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol=9,5:5) za vzniku 1,33 g produktu ve volné formě. Tento produkt byl poté rozpuštěn ve 100 ml směsi chloroformu a methanolu (4:1), bylo přidáno 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl promyt směsí methanolu a ethanolu (4:1) a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 1,08 g titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.

b.t.: 223-225°C

NMR (DMSO-dó, δ): 1,04-1,07 (2H, m), 1,16-1,17 (2H, m), 3,30 (4H, brs), 3,47 (4H, brs), 3,86 (3H, s), 4,09-4,12 (1H, m), 6,90-7,27 (5H, m), 7,95-7,98 (1H, d, J=12,l Hz), 8,79 (1H, s)

MS spectrum (Cl): m/e 504 (M++1)

9

99 (Příklad přípravy 2)

Sloučeniny uvedené v Tabulkách 35 až 38 byly připraveny podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1.

Tabulka 35

Příklad přípravy	y	R¹	R²	R³	bod tání (»c)
2	H	Cyklopropy1	Difluoromethaxy	F.enyl	209-211
3	H	Cybrl opropy 1	Difluaramethaxy	2-Chloro f enyl	281-284
4	H	Cyklopropy1	Difluoromethaxy	3-Chloro f .enyl	201-203 (HC1 SŮ1 )
5	H	Cyfclopropyl	Difluoncmethoxy	4-Chloro fenyl	263-265 (i/2HjO rozklad )
6	H	Cyfclopropyl	Difluaromethoxy	4-Fluorq f enyl	224-226 (HC1 SŮ1 )
7	H	Cyfclopropyl	Difluoromethaxy	3-Methoxy f enyl	209-212
8	H	Cyfclopropyl	Difluoromethaxy	4-Methaxy f enyl	253-255
9	n	Cyfclopropyl	Difluciromethaxy	4-Nitro f enyl	278-283
10	H	Cyklopropyl	Difluancmethaxy	4-Amino f enyl	255-260 (HjO rozklad}
11	H	Cyfclopropyl	Difluaramethaxy	4 -Dimethylaminq f enyl	265-271 ( rozklad )
12	H	Cyfclopropyl	Difluarometliaxy	4 -Triflueerartóthyl f enyl	224-226 (i/2HjO adukt )
13	H	Cyfclopropyl	Difluoromethaxy	2-pyridyl	230-232 (Hel Sůl )
14	H	Cyfcl opropy1	Diflunramethaxy	6 -Methoxy-2 -pyridyl	209-212 (i/2HjO adukt )
15	K	Cyfclopropyl	Difluaramethaxy	4 -Amino- 2 -pyridyl	238-244 (HC1 sůl . 1/21^0 adukt )

Tabulka 36

Příklad přípravy	Y	R¹	R²	R³	bod tání pc)
16	H	Cyklcprcpyl	Dif luarcmethoxy	3-Ethylamino-2- pyridyl	232-234
17	H	Cyklcprcpyl	Difluarcmethoxy	3-Nitro-2-pyridyl	233-237
18	H	Cyklcprcpyl	Dif luarcmethoxy	2 - Pyrimidinyl	264-266
19	H	Cyklcprcpyl	Dif luarcmethoxy	5-Chlono-2- pyrimidinyl	258-260 (1/211,0 adukt )
20	H	Cyklcprcpyl	Difluorcmethaxy	4,6-Dimethaxy-2- pyrimidinyl	291-293
21	H	Cyklcprcpyl	Difluorcmethaxy	2-Benzoxazolyl	269-272
22	Amino	Cyklcprcpyl	Dif luarcmethoxy	2 -Pyridyl	288-290 (1/2H₂O adukt )
23	H	Methyl	Dif luarcmethoxy	2-Methoxy f enyl	238-239 (1/2H/5 adukt)
24	11	Methyl	Dif luarcmethoxy	2-Pyrimidinyl	272-274
25	H	Iecprcpyl	Dif luarcmethoxy	2-Methoxy f enyl	192-196
26	H	Isopropyl	Difluorcmethaxy	2-Pyrimidinyl	278-281 (1/211,0 adukt)
27	H	2-Fluoroethyl	F	2-Methoxy f enyl	248-250
28	H	Ethyl	Difluorcmethaxy	2-Methyl f enyl	262-264
29	Amino	Iecprcpyl	Difluorcmethaxy	2-Methoxy f enyl	232-233

Tabulka 37 ·· ·· • · · · · ·· · • · · · · · · • · » · ···· · • · · · · · ··· ·· ·· ··

COOH

Příklad přípravy	Y	R¹	R³	R³	bod tání	»C)
30	H	Ethyl	Difluaranethaxy	2-Ethoxyf enyl	186-188
31	H	Ethyl	Difluaranethaxy	2-Thiazolyl	242-244
32	H	Ethyl	Difluaranethaxy	2-Pyridyl	251-253
33	H	Ethyl	Dif luaromethaxy	3 -Nitro- 2 -pyridyl	218-219 (HC1 SŮ1 adukt )	• 1/2HjO
34	H	Ethyl	Difluaromethaxy	5-Chloro-2- pyrimidinyl	285-288
35	H	Ethyl	Difluaranethaxy	6-Ethyl-2- pyrimidinyl	197-201
36	H	Ethyl	Dif luaromethaxy	6-Chloro-4- pyrimidinyl	224-226
37	H	Ethyl	Difluaranethaxy	2-Pyrazinyl	257-260
38	H	2-Fluoroethyl	Dif luaromethaxy	2-Methoxy f enyl	230-231
39	H	2-Fluoroethyl	Difluaranethaxy	2-Pyrimidinyl	264-266
40	H	Methyl	Dif luaromethaxy	2-Methoxy f enyl	171-172
41	H	Methyl	Difluarcmethaxy	4-Methaxyf enyl	255-257
42	H	Methyl	Difluaranethaxy	4-Fluoro f enyl	270-272
43	H	Methyl	Difluaranethaxy	2-Pyridyl	254-255

• 9

Tabulka 38

9 9 ·

COOH

Příklad přípravy	Y	R	R²	R³	bod tání	»C,
44	II	H	Diťluancmethaxy	2-Methoxy f enyl	254-256
45	II	2-Hydraxy- ethyl	Dif luarcmethaxy	2-Methoxy fenyl	237-241
46	II	2-Acetaxy- ethyl	Difluarcmethaxy	2-Methoxy f enyl	209-211
47	H	Karbaxymethyl	Dif luarcmethaxy	2-Methoxy f enyl	231-232
48	H	2-Dimethy1aminoethyl	Difluoramethaxy	2-Methoxy f enyl	236-237
49	H	2-Morpholino- ethyl	Dif luarcmethaxy	2-Methoxy f enyl	215-217
50	H	2-Pyridyl- methyl	Difluarcmethaxy	2-Methoxy f enyl	237-239
51	II	Methylamino	Dif luarcmethaxy	2-Methoxy f enyl	234-236
52	H	2-Hydraxy- ethyl	Dif luarcmethaxy	2-Pyrimidinyl	254-256
53	II	Methylamino	Dif luarcmethaxy	2-Pyrimidinyl	231-233
54	H	2-Hydroxy- ethyl	F	2-Pyrimidinyl	239-241
55	H	Ethyl	Cl	2-Pyrimidinyl	230-231 (l/2HjO	adukt )
56	F	Cyklcpropyl	F	2-Pyrimidinyl	255-257
57	11	2-Přepěny 1	Dif luarcmethaxy	2-Pyrimidinyl	255-256 (1/21^0	adukt )
58	11	2-Prcpynyl	Dif luarcmethaxy	2-Pyrimidinyl	254-255
59	H	Ethyl	Methyl	2-Pyrimidinyl	270-272 (1/2HjO	adukt )
60	H	2,4-Difluaro- fenyl	Di f luarcmethaxy	2-Pyrimidinyl	188-190
61	Ifethyl	Ethyl	H	2-Methoxy f enyl	242-243
62	H	Ethyl	Dif luarcmethaxy	4-Pyrimidinyl	238-240

4· · • · ·· » a ·« (Příklad přípravy 63)

Syntéza 1 -ethyl-6-fluoro-8-difluormethoxy-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -y 1] -1,4-dihydro-4oxochinol in-3 -karboxylové kyseliny

COOH

4,54 g (0,032 mol) BF3*Et₂O bylo přidáno do suspenze 5,0 g (0,016 mol) l-ethyl-6,7difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve 20 ml methyl isobutylketonu a směs byla míchána 6 hod za refluxu. Po ochlazení reakční směsi byla sraženinaoddělena filtrací, promyta etherem a chloroformem za vzniku 32 g l-ethyl-6,7-difluoro8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyselinyBFj chelátové sloučeniny ve formě světle růžových krystalků.

0,5 g (0,00136 mol) takto získané chelátové sloučeniny, 1,3 g (0,0068 mol) l-(2methoxyfenol)piperazin a 2 ml triethylaminu bylo přidáno do 5 ml dimethylsulfoxidu a směs byla míchána 5 h při laboratorní teplotě a poté nechána stát přes noc. K reakční směsi byla přidána voda, žlutá sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou. Krystaly byly rozpuštěny ve 100 ml 80% methanolu obsahujícího 2,5 ml triethylaminu a roztok byl zahříván k refluxu 12 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl promyt směsí methanolu a vody a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 0,5 g titulní sloučeniny coby světle rudý prášek, b.t: 219-222°C

NMR (DMSO-dů, δ): 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,11 (4H, brs), 3,47 (4H, brs), 3,81 (3H, s), 4,74 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,92-7,32 (5H, m), 8,01-8,04 (1H, d, J=12,l Hz), 8,96 (1H, s).

MS spectrum (GI): m/e 492 (M⁺ +1) t

O?

Příklady přípravy 64 až 89)

Sloučeniny v Tabulkách 39 až 41 byly připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 63.

Tabulka 39 ·· ·· » · · « » · ·· ··· · « • · « • · ··

Příklad přípravy	R³	R²	R³	n	bod tání (°c)
64	Cyklopropyl	Methoxy	2-Methoxy f enyl	1	201-203 (HjO adukt )
65	Cyklopropyl	Methoxy	2-Pyridyl	1	209-213 (HCl SŮ1 .HjO adukt )
66	Cyklopropyl	Methoxy	2-Pyrimidinyl	1	262-264
67	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	1	251-253
68	Ethyl	Difluaromethaxy	4-Methoxy f enyl	1	247-249
69	Ethyl	Methoxy	2-Methoxy f enyl	1	245-247
70	2 -Fluoroethyl	Methoxy	2-Methoxy f enyl	1	239-241
71	Cyklcpexpyl	F	2- Methoxy f enyl	1	207-209
72	Cyklopropyl	H	2-Methoxy f enyl	1	227-229 (1/20,0 adukt )
73	Cyklopropyl	F	2-Pyridyl	1	238-241 (HCl sůl )

Tabulka 40

AA AA AA

AAAA A A A AA

A A AAAA A • AAA

AA AA AA

Příklad přípravy	r^!	R²	R³	n	bod tání («cí
74	Ethyl	F	2-Methoxy f enyl	1	221-223 (i/2H₂o adukt )
75	Ethyl	H	2-Methoxy f enyl	1	208-209 (i/4HjO adukt )
76	4-Fluoro f enyl	H	2-Pyridyl	1	>300
77	Cyklopropyl	Dif luorcmethaxy	2-Pyrimidinyl	2	279-282
78	Ethyl	Ethoxy	2-Methoxy f enyl	1	223-225
79	Ethyl	Difluoromethaxy	2-Pyrimidinyl	2	246-248
80	Cyklopropyl	H	2-Pyrimidinyl	1	296-298 (1/2HjO adukt )
81	2,4 -Difluoira f enyl	H	2 -Pyrimidinyl	1	>300 <i/2H₂o adukt )
82	2-Fluoroethyl	F	2 -Pyrimidinyl	1	260-262
83	Ethyl	Difluoromethaxy	2-Pyrimidinyl	1	252-255 (HCl sůl )

Tabulka 41 • 9 · 9 9 ·9

9999 9999

9 9 · 9 9 99 · 99 99 9999 9

9 9 · 999

999 999 99 99 99

O

COOH

Přiklad přípravy	A	G	R³	bod tání	(O
84	-CH,	>CH-	2-Methoxy f enyl	262-264
85	-CH,	>CH-	2-Pyridyl	267-272 (i/211,0 adukt )
86	-CH,F	>CH-	2-Pyridyl	272-273 (HCl sůl	(rozklad ) •H,O adukt )
87	-CH₂F	>CH-	2-Pyrimidinyl	290-299
88	-H	>CH-	2-Pyrimidinyl	289-298 (HCl sůl	( ) •Η,Ο adukt )
89	-CH,	>N-	2-Pyrimidinyl	>300

·· 44 • 4 4 4 4 4

4 4 44

4 « 444 4 4 · 4 4 4 ·· 44 44 (Příklad přípravy 90)

Syntéza 6-fluoro-1 -(4-fluorofenyl)-7-[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -y 1]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naftyliden-3-karboxylové kyseliny

COOH

0,81 g (0,0042 mol) l-(2-methoxyfenyl)piperazin bylo rozpuštěno ve 40 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku byl za míchání při 30°C přidán po částech ethyl 7-chloro-6-fluoro-l-(4fluorofenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyliden-3-karboxylát. Po přidání celého množství byla směs míchána při stejné teplotě 4 h. Reakční směs pak byla ochlazena, sraženina oddělena filtrací a poté promyta ethanolem. Ke sraženině bylo přidáno 12 ml 6N vodné HC1 a směs byla 6 h ₄ zahřívána krefluxu. Reakční směs byla ochlazena a pH bylo adjustováno na 8,5 pomocí IN vodného roztoku NaOH. Sraženina byla oddělena filtrací a podrobena kolonové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform :methanol=9,5:0,5) za vzniku 0,87 g titulní sloučeniny ve formě lehce žlutého prášku. . i

b.t.: 272-273°C

NMR (DMSO-dg, δ): 2,97 (4H, brs), 3,71 (4H, brs), 3,80 (3H, s), 6,86-7,70 (8H, m), 8,17-8,20 * (1H, d, J-13,6 Hz), 8,70 (1H, s), 15,13 (1H, s). í

MS spectrum (Cl): m/e 493 (M⁺+l) • φ · · · · ·· ·· φφ φ « ···♦ ···· • φ φ · · φ φ φφ φ · φ φ * · φ ··· φ · φφ φφφ · · · φφφ φφφφ ··· φφ ·· ·· (Příklady přípravy 91 až 93)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 42 byly připraveny podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu přípravy 90.

Tabulka 42

COOH

Příklad přípravy	R¹	R³	bod tání (»C)
91	Ethyl	2-Methoxy f enyl	218-220
92	Ethyl	2-Pyrimidinyl	296-298
93	2,4-Difluoro f enyl	2-Pyrimidinyl	271-272

·· ·· ·· • · · 4 • · ·· ··· · « • · « ·· ·· (Příklad přípravy 94)

Syntéza l-ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[3-methyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4d ihydro-4-oxochino lin-3 -karboxylové kyseliny

3,19 g (0,01 mol) l-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny a 3,0 g (0,03 mol) 2-methylpiperazinu bylo rozpuštěno v 60 ml pyridinu a roztok byl míchán 2 h při 105-110°C. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda a sraženina byla odstraněna filtrací. Sraženina byla promyta vodou a ethanolem, rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 3,23 g l-ethyl-6-íluoro-8difluoromethoxy-7-(3-methylpiperazin-l -yl)-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého prášku.

1,6 g (0,004 mol) tohoto prášku, 0,9 g (0,008 mol) 2-chlorpyrimidinu a 0,81 g (0,008 mol) triethylaminu bylo přidáno do 20 ml N,N-diethylformamidu a směs byla míchána 15 h při 130°C. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethanol, sraženina byla oddělena filtrací a byla podrobena kolonové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroforrmmethanol = 9,5:0,5) za vzniku 0,34 g titulní sloučeniny jako světle žlutého prášku.

b.t.: 219-221 °C

MS spectrum (Cl): m/e 478 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C22H22F3N5O4 teoretické hodnoty: C: 55,35, H: 4,64, N: 14,67 nalezené hodnoty: C: 55,41, H: 4,56, N: 14,65

't r.

100 • to • to ··

I · · 4

I · ·· ··· · 4 • · 4 ·· toto (Příklad přípravy 95 až 97)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 43 byly připraveny podobným způsobem jaký byl popsán v příkladu přípravy 94.

Tabulka 43

COOH

Příklad přípravy	R¹	R³	R³	R⁴	bod tání (°C)
95	t-Butyl	H	2-Pyrimidiny1	H	276-278
96	Ethyl	Di fluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	H	252-254

(Toto je stejná sloučenina jako byla ukázána v příkladu přípravy 67, syntetický proces je ovšem odlišný od syntézy popsané v příkladu přípravy 67)

Cyklopropyl

Methoxy

2-Pyrimidiny1

Methyl

235-237

101 φφφφ φφ φ φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φφ

Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ φφ φ·φ ΦΦΦ

Φ9ΦΦΦΦΦ «ΦΦ ΦΦ ·· Φ· (Příklad přípravy 98)

Syntéza 1 -ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]-3-(5-tetrazolyl)1,4-dihydro-4-oxochinolin

4,85 g 3-kyano-l-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin byl nechán reagovat s 9,49 g l-(2-pyrimidinyl)piperazin podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku 4,2 g 3-kyano-l-ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4-dihydro-4-oxochinolinu ve formě světle žlutého prášku (bod tání: 286-290°C).

0,5 g (0,0011 mol) 3-kyano-l-ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4-dihydro-4-oxochinolinu, 0,21 g (0,0033 mol) azidu sodného a 1,07 g (0,0033 mol) tributylcínchloridu bylo přidáno k 25 ml xylenu a směs byla refluxována 9 h. Reakční směs pak byla ochlazena na pokojovou teplotu a bylo přidáno 7 ml IN vodné HC1. Po promíchání byla sraženina oddělena filtrací, promyta ethanolem a toluenem a sraženina byla poté podrobena sloupcové chromatografii na silikagelu (eluění činidlo: směs chloroform:methanol - 9:1) za vzniku 0,37 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého prášku.

b.t.: 265-268°C

MS spectrum (Cl): m/e 488 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro CiiI^oFaNciChH/ŽHíO teoretické hodnoty: C: 50,81, H: 4,06, N: 25,39 nalezené hodnoty: C: 50,96, H:4,16, N: 25,58 (Příklad přípravy 99)

Syntéza 1 -ethyl-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

102

• Φ φφ φ φφφφ φ φ φ φφ φ φ φφφφ · φ φφφ φφ φφ

COOH l-Ethyl-7-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina byla nechána reagovat s 1-(2-pyrimidinyl)piperazinem podobným zapůsobem jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.

b.t.: > 300°C

MS spectrum (Cl): m/e 446 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C21H21F2N5O4 teoretické hodnoty: C: 56,63, H: 4,75, N: 15,72 nalezené hodnoty: C: 56,70, H: 4,62, N: 15,34 (Příklad přípravy 100)

Syntéza 6-fluoro-l-methyl-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-lH,4H-[l,3]thiazeto[3,2a]chinolin-3-karboxylové kyseliny

2,0 g (0,0064 mol) ethyl 6,7-difluoro-l-methyl-4-oxo-lH,4H-[l,3]thiazeto[3,2a]chinolin-3-karboxylátu, 3,0 g (0,0129 mol) l-(2-pyrimidinyl)piperazin hydrochloridu a 3,9 g (0,0256 mol) l,8-diazabieyklo[5.4.0]-7-undecenu bylo přidáno do 16 ml N,Ndimethylformamídu a směs byla míchána 5 dnů při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá sraženina byla oddělena filtrací. Sraženina byla promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 2,8 g ethyl 6-fluoro-l-methyl-4-oxo-7-[4-(2pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-lH,4H-[l,3]thiazeto[3,2-a]chinolin-3-karboxylátu ve formě světle žlutého prášku.

103 * 9

99

9 9 9 9

9 9 99

9999 9

9 9 9 «9 99 • 99

K 0,8 g tohoto prášku bylo přidáno 5 ml methanolu, 1 ml dioxanu, 1 ml vody a 7 ml IN roztoku NaOH a směs byla míchána 3 dny při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána ředěná vodná kyselina octová až do pH 7,2 a sraženina byla oddělena filtrací. Po sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol = 20:1) bylo získáno 0,22 g titulní sloučeniny jako světle žlutého prášku.

b.t.: 266-268°C (rozklad)

MS spectrum (Cl): m/e 428 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C2oHi8pN₅03*l/2H20 teoretické hodnoty: C: 55,04, H: 4,39, N: 16,05 nalezené hodnoty: C: 54,85, H:4,19, N: 15,92 (Příklad přípravy 101)

Syntéza 1 -ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[(4-hydroxy-3-fenylamino)pyrrolidin-1 -y 1)]-1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

0,9 g (0,0028 mol) 1-ethyl 6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny, 1,52 g (0,0071 mol) (4-hydroxy-3-fenylamino)pyrrolidin hydrochloridu a 1,6 g (0,0142 mol) triethylendiaminu bylo přidáno ke 20 ml pyridinu. Směs byla míchána 30 min při pokojové teplotě, potom 3 h při teplotě 105-110°C a rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda, sraženina byla oddělena filtrací a promyta ethanolem. Sraženina byla podrobena sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol = 9,5:0,5) za vzniku 0,71 g titulní sloučeniny ve formě lehce nažloutlého bílého prášku.

b.t.: 233-235°C (rozklad)

MS spectrum (Cl): m/e 478 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C23H22F3N3O5 teoretické hodnoty: C: 57,86, H: 4,64, N: 8,80

104 • ·· 9* 99 • 9 · · · · · 9

9 9 · 9 99 • · 9 9 999 9 ·

9 9 9 9 «

999 99 99 99 nalezené hodnoty; C: 57,83, H: 4,59,

N: 8,80 (Příklad přípravy 102 a 103)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 44 byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu přípravy 101.

.COOH

Příklad přípravy	R¹	R²	R⁶	R⁸	bod tání <°O
102	Ethyl	Difluoromethoxy	2-Pyrimidinyl	H	223-225
103	Ethyl	Difluoromethoxy	1’ enyl	Methoxy	209-211

(Příklad přípravy 104)

Syntéza 2-morfolinoethylester 1 -ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

58,94 g (0,127 mol) l-ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-lyl]-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, 25,05 g (0,191 mol) 4-(2hydroxyethyl)morfolinu, 23,3 g (0,191 mol) 4-dimethylaminopyridinu a 48,8 g (0,254 mol) 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu bylo přidáno do 3 litrů methylenchloridu. Směs byla míchána 4 dny při laboratorní teplotě a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu, promyt s IN vodným roztokem HCl, poté s vodou a po sušení bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben

105 • 44 ·· · · • 4 • 4 4 • ·

444 ···· • ·· 44 44 • 4 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 44 • 4 4 4 444 4 4 • 4 4 4 4 4

4*4 44 44 44 sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol:28% vodný amoniak = 40:9:1) za vzniku 50,25 g titulní sloučeniny coby lehce nažloutlého bílého prášku, b.t.: 162-164°C

MS spectrum (Cl): m/e 577 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C27H3iF3N6O₅*l/2H₂O teoretické hodnoty: C: 55,38, H: 5,34, N: 14,35 nalezené hodnoty: C: 55,06, H: 5,20, N: 14,26 (Příklad přípravy 105 až 108)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 45 byly připraveny podobným způsobem jako v příkladu přípravy 104.

Tabulka 45

Příklad přípravy	R¹	R³	Z	bod tání (°C)
105	Ethyl	2-Pyrimidinyl	Ethoxy karbonyl	138-141
1OG	Ethyl	2-Pyrimidinyl	2 -Piperidinoethoxykarbonyl	140-143
107	Ethyl	2-Pyrimidinyl	2-(4-Methylpiperidino)ethoxykarbonyl	186-188
108	Methyl	2-Methoxyphenyl	2-Morpholinoethoxycarbonyl	192-193

(Příklad přípravy 109)

Syntéza 9-ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]-2,3,4,9tetrahydroisothiazolo[5,4-b]chinolin-3,4-dionu

106 • · • fl · ·

Reakce 9-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-2,3,4,9-tetrahydroisothiazolo[5,4-b]chinolin-3,4-dionu (500 mg (1,44 mmol)) s l-(2-pyrimidinyl)piperazinem (1,9 g (11,5 mmol)) včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo uvedeno v příkladu přípravy 1 za vzniku 10 mg titulní sloučeniny jako světle žlutého prášku.

b.t.: 259-262°C

MS spectrum (Cl): m/e 493 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C2iHi9F3N603S*l/2H₂O teoretické hodnoty: C: 50,30, H: 3,82, N: 16,75 nalezené hodnoty: C: 50,56, H:3,51, N: 17,03 (Příklad přípravy 110)

Syntéza 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

1,0 g (0,003 mol) l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny a 1,23 g (0,0075 mol) l-(2-pyrimidinyl)piperazin bylo rozpuštěno ve 20 ml pyridinu a roztok byl míchán 3 h při 105°C. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografie na silikagelu (eluční činidlo: směs chlorofornrmethanol = 9,5:0,5) za vzniku l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4dihydro-4-oxo-7-[4-(2rpyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě žlutého prášku. Mi'

b.t.: 285-287°C

NMR (DMSO-dó, δ): 0,91 (2H, m), 1,17-1,18 (2H, m), 3,49 (4H, brs), 3,94 (4H, brs), 4,07 (1H, ;

m), 6,69-6,71 (1H, t, >9,3 Hz), 8,06-8,09 (1H, d, >11,7 Hz), 8,42-8,43 (2H, d, J=4,4 Hz), 8,85 (1H, s), 14,58 (1H, s).

MS spektrum (Cl): m/e 478 (M⁺ +1) (Příklad přípravy 111 až 140)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 46 byly připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu přípravy 110.

107 • · «I • · · • ·

Tabulka 46

Příklad přípravy	R¹	R³	Fyzikální stav bod tání (° C)
111	Cyklopropyl	2-Pyridyl	žlutý prášek 225-226
112	Cyklopropyl	2 -Methoxy f enyl	bělavě-růžový prášek 196-197
113	Cyklopropyl	Fenyl	lehce červený prášek 245-247
114	Cyklopropyl	3-Chloro f enyl	okrový prášek 235-237
115	Cyklopropyl	4 - Fluoro; f enyl	světle oranžový prášek 230.0-231.5
116	Cyklopropyl	3-Trifluoromethylphenyl	šedavé bílý prášek 233-234
117	Methyl	2-Pyrimidinyl	světle žlutý prášek 280-282
118	Methyl	2-Pyridyl	žlutý prášek 264-266
119	Ethyl	2-Pyrimidinyl	žlutý prášek

265.5-267

108 • · · · · · ·

120	Ethyl	2-Pyridyl	žlutý prášek 259-260
121	Ethyl	2 -Methoxy f enyl	žlutavě bílý prášek 197-199
122	Isoprcpyl	2 - Pyrimidinyl	žlutý prášek 285-288
123	Isopropyl	2-Pyridyl	světle žlutý prášek 266-268
124	Isopropyl	2-Methoxy f enyl	žlutavě bílý prášek 196-198
125	2-Fluoroethyl	2-Pyrimidinyl	žlutý prášek 271.5-273.5
126	2-Fluoroethyl	2-Pyridyl	žlutý prášek 246-248
127	2-Fluoroethyl	2 -Methoxy f enyl	žlutavě bílý prášek 225-226
128	Methyl	2-Methoxy f enyl	okrový prášek 252-253
129	Methyl	2-Chloro f enyl	jasně oranžový prášek 275-278
130	Methyl	Fenyl	jasně oranžový prášek 258.5-260.5
131	Methyl	4-Fluoro f enyl	jasně oranžový prášek 269-270
132	Methyl	2-Thiazolyl	žlutý prášek 266-267
133	Methyl	2-Methylthio f enyl	okrový prášek 242-243
134	Ethyl	4-Methoxy f enyl	světle červený prášek 235-236
135	Ethyl	4-Chloro f enyl	růžový prášek 274-276
136	Ethyl	5-Chloro-2 -pyrimidinyl	světle žlutý prášek 283-285
137	Ethyl	2-Fluoro f enyl	okrový prášek 228-230
138	Ethyl	3 -Methoxy f enyl	světle červený prášek 217.5-218.5
139	Methyl	2-Benzothiazolyl	žlutý prášek 285-287
140	Methyl	2 -Benzoxazolyl	žlutý prášek

300 nebo více

109 • · · · · · • · · ·· ·· (Příklad přípravy 141)

Syntéza 2-morfolinoethylester 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4(2-pyridyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

100 mg (0,21 mmol) l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny, 0,55 g (0,42 mmol) 4-(2hydroxyethyl)morfolin, 0,045 g (0,37 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,091 g (0,48 mmol) 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu bylo přidáno do 5 ml dichlormethanu, směs byla ponechána stát 7 dní za laboratorní teploty a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol:28% vodný amoniak = 40:9:1) za vzniku 60 mg 2morfolinoethylester 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny coby světle žlutého prášku.

b.t.: 203-205°C

MS spektrum (Cl): m/e 590 (M⁺ + 1) (Příklad přípravy 142)

Syntéza 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[3-methyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

1,5 g (0,0049 mmol) 6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin3-karboxylové kyseliny a 1,5 g (0,015 mmol) 2-methylpiperazinu bylo rozpuštěno ve 30 ml pyridinu, roztok byl míchán 3 h při 105°C a rozpouštědlo bylo poté odpařeno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethanol a sraženina byla odfiltrována. Takto vzniklá sraženina byla promyta ethanolem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 1,49 g 6-fluoro-8trifIuoromethyl-l,4dihydro~4-oxo-l-methyl-7-(3-methylpiperazin-l-yl)chinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě žlutého prášku.

Takto získaných 1,49 g (0,0039 mol) 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-lmethyl-7-(3-methylpiperazin-l-yl)chinolin-3-karboxylové kyseliny, 0,88 g (0,0077 mol) 2chlorpyrimidinu a 0,78 g (0,0077 mol) triethylaminu bylo přidáno do 20 ml N,Ndimethylformamidu, směs byla míchána 10 h při 130°C a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku.

Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol - 9:1) za vzniku 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7110 ·· ·· » · · « » A · ·

A A · A <

A · «

A· ·· [3-methyl-4-(2-pyrímidinyI)-piperazín-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny jako okrového prášku.

b.t.: 283-284,5°C

MS spectrum (Cl): m/e 466 (M⁺+l)

Elementární analýza (%), pro C2iHi9F4N₅O3*l/2H2O teoretické hodnoty: C: 53,17, H: 4,25, N: 14,76 nalezené hodnoty: C: 53,47, H: 4,07, N: 14,95 (Příklad přípravy 143)

Syntéza 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)homo- _w... piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

0,8 g (0,0026 mol) 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny, 2,1 g (0,0118 mol) l-(2-pyrimidinyl)homopiperazinu bylo rozpuštěno ve 12 ml pyridinu, roztok byl míchán 3 h při teplotě 105°C a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatograíii na silikagelu (eluění činidlo: směs chloroforrmmethanol = 9,5:0,5) za vzniku 0,45 g 6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)homo-piperazin-l -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny b.t.: 243-245°C

MS spectrum (Cl): m/e 466 (M⁺+l) >

Elementární analýza (%), pro C21H19F4N5O3 teoretické hodnoty: C: 54,20, H:4,ll, N: 15,05 nalezené hodnoty: C: 54,06, H: 4,03, N: 14,96 v , (Příklad přípravy 144)

Syntéza 1 -ethyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)-piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce l-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s 1-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 246-247°C (okrový prášek) (Příklad přípravy 145)

111 ·· ·· • · 4 • · · • · · · 4 • · 4 ·· ··

Syntéza 1 -cykIopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin1 -yl] chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -cyklopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s 1-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 63 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 248,5-249,5°C (bílý prášek) (Příklad přípravy 146)

Syntéza 1 -benzyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s 1-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 283-285°C (bílý prášek) (Příklad přípravy 147)

Syntéza 1 -methyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce l-methyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3 -karboxylové kyseliny s l-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 251-253°C (světle žlutý prášek) (Příklad přípravy 148)

Syntéza 1 -methyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(6-chloro-2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -methyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s l-(6-chloro-2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 300°C nebo vyšší (žluté krystaly, 3/2 H2O) (Příklad přípravy 149)

112

Syntéza 1 -methyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -methyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3 -karboxylové kyseliny s l-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny, bod tání; 244-245°C (žluté krystaly, 1/2 H2O) (Příklad přípravy 150)

Syntéza 5-amino-1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s l-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 300°C nebo vyšší (žlutý prášek)

(Příklad přípravy 151) í

Syntéza 1 -(2-hydroxyethyl)-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzo- t thiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny J

Reakce l-(2-hydroxyethyl)-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny s 1-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla j provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny. J bod tání: 254,5-256,5°C (žlutý prášek) (Příklad přípravy 152)

Syntéza 1 -(2-methoxyethyl)-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -(2-methoxyethyl)-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin3-karboxylové kyseliny s l-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 229,5-23l,0°C (bílý prášek)

113 ·

► 4

4 4 4 «

4 I

44 (Příklad přípravy 153)

Syntéza 6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxyIové kyseliny

Reakce 6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s l-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 263-265°C (okrový prášek) (Příklad přípravy 154)

Syntéza 1-cyklopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin-1 yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dibydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s l-(2-benzoxazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 246-248°C (světle nažloutlý hnědý prášek) (Příklad přípravy 155)

Syntéza 1 -cyklopropyl-6-fluoro-8-difluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethy{-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny s l-(2-pyrimidinyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 264-265°C (žluté krystaly) (Příklad přípravy 156)

Syntéza 1 -methylamino-6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl] chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -methylamino-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny s 1-(2-benzoxazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 227-229°C (světle nažloutlý bílý prášek)

114 • 4 (Příklad přípravy 157)

Syntéza 9-fluoro-3-fluoromethyl-7-oxo-10-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-7Hpyrido[l ,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karboxylové kyseliny

Reakce 9,10-difluoro-3-fluoromethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karboxylové kyseliny s l-(2-benzothiazolyl)piperazinem včetně izolace produktu z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno na příkladu přípravy 63 za vzniku titulní sloučeniny.

bod tání: 280-282°C (žlutý prášek) • J (Příklad přípravy 158) i

Syntéza l-methyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrazinyl)piperazin-l- >

yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny * /

Reakce l-methyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochmolin-3- ' >

karboxylové kyseliny s 1-(2-pyrazinyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 110 za vzniku titulní sloučeniny.

·>

bod tání: 285-287°C (žlutý prášek) (Příklad přípravy 159)

Syntéza l-methyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(3-benzo- ⁴ isothiazolyl)piperazin-l -yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce l-methyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3- 1 karboxylové kyseliny s l-(3-benzoisothiazolyl)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla ř / provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny. i bod tání: 296-298°C (žlutý prášek) (Příklad přípravy 160) ?

Syntéza 1 -(3-aminopropyl)-6-fluoro-8-trifluoromethyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -ylj -1,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny (160-1)

7,56 g (0,0158 mol) ethyl l-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyll,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, 9,1 g (0,0554 mol) s l-(2-pyrimidinyl)piperazinu a 12,3 g (0,095 mol) N-ethyldiisopropylaminu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu a roztok byl míchán 48 h za refluxu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben

115 • 9 99 • 9 · ·

9 99 sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs ethylacetát:toluen — 7:3) za vzniku 2,2 g ethyl l-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)-6-fluoro-8-trifluoromethyl-7-[4-(2pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu ve formě žlutého prášku, bod tání: 188-190°C (160-2)

K roztoku ethyl l-(3-terc.butoxykarbonyIaminopropyl)-6-fluoro-8-trifluoromethyl-7-[4(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu (2,2 g (0,0035 mol)) v 50 ml acetonitrilu bylo přidáno 21,2 ml IN vodného roztoku NaOH a směs byla refluxována 1 h za míchání. Po ochlazení bylo přidáno 21,2 ml IN vodného roztoku HC1 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol = 9:1) za vzniku 2,04 g l-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)-6-fluoro-8-trifluoromethyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako žlutého prášku.

bod tání: 246-248°C (160-3)

21,5 ml trifluoroctové kyseliny bylo přidáno do roztoku l-(3-terc.butoxykarbonyl-aminopropyl)6-fluoro-8-trifluoromethyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny (2,04 g (0,0034 mol)) v 50 ml dichlormethanu s směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda a pH směsi bylo nastaveno na 7,5 pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhíičitanu sodného. Sraženina byla oddělena filtrací a promyta vodou za vzniku 1,36 g l-(3-aminopropyl)6-fluoro-8-difluoromethyl-1,4-díhydro-4-oxo-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3karboxylové kyseliny jako světle žlutého prášku.

bod tání: 243-245°C (Příklad přípravy 161)

Syntéza 1 -methyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-benzoxazolyl)-3-methylpiperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce 1 -methyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3 karboxylové kyseliny s 2-methyl-l-(2-benzoxazolyI)piperazinem včetně izolace z reakční směsi byla provedena podobně jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1 za vzniku titulní sloučeniny.

116 • 4 44

4 4 4

4 44

444 4 4

4 4

44 « «· · 44 • · · 4 «44 4

4 4 4 4 • * · 4 4 4 4 • 4 «44

444«444 44· 44 bod tání: 300°C nebo vyšší (světle žlutý prášek) (Referenční příklad 1)

Syntéza 6,7-difluoro-8-difluoroinethoxy-1 -(2-pyridylmethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny

g (0,124 mol) 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoové kyseliny bylo rozpuštěno ve 37 ml toluenu, bylo přidáno 35 ml thionylchloridu a 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá směs byla zahřívána 4 h krefluxu. Po ukončení reakce byl nadbytek thionylchloridu a toluen odpařen za sníženého tlaku za vzniku chloridu 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoové kyseliny.

Mezitím byla získána suspenze diethylesteru ethoxymagnesium malonové kyseliny v tetrahydrofuranu mícháním 15,5 g (0,135 mol) ethoxidu hořečnatého a 20,9 g (0,130 mol) diethylmalonátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 2,5 h za varu. Roztok výše zmíněného chloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu byl při laboratorní teplotě přikapán za míchání do této suspenze a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak bylo do reakční směsi přidáno 100 ml 1H HC1, vzniklá smfe byla intenzivně rozmíchána a vrstvy rozděleny. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena bezvodým MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku 51,8 g diethylesteru 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoylmalonové kyseliny jako světle červené kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 385 (M⁺ + 1)

339 (M⁺ - OC₂H₅)

Takto získaná sloučenina pak byla rozpuštěna ve 200 ml dioxanu, bylo přidáno 23,6 g (0,124 mol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá směs byla zahřívána 8,5 h k refluxu. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku, ke zbytku byla přidána voda a 10,41 g

117

99 ··

9 9 9 9 9

9 9 99 • 9 9 999 9 9

9 9 9 9

99 99 (0,124 mol) hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO4 a poté koncentrována za sníženého tlaku za vzniku 32,0 g ethylesteru 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoyloctové kyseliny ve formě žluté kapaliny.

MS spektrum (Cl); m/e 313 (M⁺ + 1)

225 (M⁺ - CH₂COOC₂H₅) ml acetanhydridu a 3,2 ml ethylorthoformiátu bylo přidáno k 4,85 g (0,0155 mol) takto získaného ethylesteru 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoyloctové kyseliny a směs byla 2 h zahřívána k refluxu. Přebytečný acetanhydrid a orthoformiát byl odstraněn za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu a za chlazení ledem bylo za míchání přikapáno 2,01 g (0,0186 mol) 2-aminomethylpyridinu. Vzniklá směs byla míchána za chlazeni ledem 1 h. Po zakoncentrování při sníženém tlaku byl zbytek podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluění činidlo: směs toluen:ethylacetát - 9:1) za vzniku 6,56 g ethylesteru 2-(2,4,5trifluoro-3-difluoromethoxybenzoyl)-3-(2-pyridylmethylamino)akrylové kyseliny ve formě jantarově žluté kapaliny. Takto získaná sloučenina byla rekrystalizována z n-hexanu za vzniku 3,6 g bílé krystalické látky.

MS spektrum (Cl): m/e 431 (M⁺ + 1)

5,6 g takto získaného ethylesteru 2-(2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoyl)-3-(2pyridylmethylamino)akrylové bylo rozpuštěno v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 2,2 g (0,026 mol) hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla míchána 30 min při 120°C. Reakční směs byla nalita do 200 ml vody a sraženina byla oddělena filtrací. Sraženina byla promyta vodou a ethanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za vzniku 2,6 g ethylesteru 6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-1 -(2-pyridylmethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě žlutých krystalů.

MS spektrum (Cl): m/e 411 (M⁺ + 1)

Ester (1,7 g) byl poté suspendován ve směsi 4,2 ml octové kyseliny, 1,5 ml vody a 0,48 ml koncentrované kyseliny sírové a suspenze byla míchána 2 h za refluxu. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, byla přidána voda a sraženina byla oddělena filtrací. Sraženina byla promyta vodou a po jejím oddestilování bylo získáno 1,1 g 6,7-difluoro-8-difluoromethoxy1-(2-pyridylmethyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny coby bílé krystalické látky.

bod tání: 207-213°C (rozklad)

118 • ·· 44 44

4 4 4 4 4 4

4» 4 4 44

4 44 4444 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 44 >4

MS spektrum (Cl): m/e 383 (M⁺ + 1) (Referenční příklady 2 až 9)

Sloučeniny uvedené v Tabulce 47 byly připraveny podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu přípravy 1.

Tabulka 47

I chf₂

Referenční příklad	R¹	Fyzikální data
MS spektrum (Cl)	bod tání	Forma
2	H	m/e 292 (M’+l) 247 (M -OOj)	275-277^oC	bílé krystaly
3	-CHjCHjOH	m/e 336 (M+l) 291 (M-CO₂)	176-177-C	bílý prášek
4	- CH₂CH«CH₂	m/e 332 (M'+l) 288 (M‘-CO₂)	149-151*>C	bílé krystaly
5	-CHjCHbCH	m/e 330 (M+l) 285 (M’-O0₂)	168-169°C	bílé krystaly
6	--CH₂CH₂-O	m/e 405 (M'+l)	161-167”C	světle žlutý prášek
7	-CHjCH₃-N(CH₃)_;	m/e 363 (M+l)	186-188°C	bílý prášek
8	- CHjCHj-O-CO-CH-,	m/e 378 (M+l) 333 (M'-CO₂)	115.5-116.5“C	bílý prášek
9	-CH₂-CO-O-CH₃	m/e 364 (M'+l)	187-189°C	světle žlutý prášek

119 • 4 44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 44

4 4 444 4 · · 4 4 4

44 44 (Referenční příklad 10)

Syntéza 1 -ethyl-7-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

chf₂

26,4 g (0,168 mol) 2-fluoro-6-nitrofenolu a 17,2 g (0,168 mol) acetanhydridu bylo rozpuštěno ve 290 ml octové kyseliny, bylo přidáno 3,0 g 5% paladia na uhlíku a do reakční směsi byl za laboratorní teploty uváděn za míchání vodík po dobu 2 h. Reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a sušena nad MgSOp Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluění činidlo: směs ethylacetát:toluen = 1:2) za vzniku 25,9 g 2-acetylamino-6-fluorofenol jako hnědá krystalická látka.

MS spektrum (Cl): m/e 170 (M⁺ + 1)

127 (M⁺ + 1 - COCH₃)

25,9 g (0,153 mol) takto získaného 2-acetylamino-6-fluorfenolu bylo rozpuštěno ve 110 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 25,4 g (0,184 mol) uhličitanu draselného a 33,1 g (0,383 mol) chlorodifluoromethanu a vzniklá směs byla míchána 5 h při 100°C v autoklávu. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita do 1 1 vody a extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluění činidlo: směs ethylacetátu:toluen = 1:3) za vzniku 30,4 g 3-fluoro-2-difluoromethoxyacetoanilidu ve formě lehce nahnědlých krystalů.

MS spektrum (Cl): m/e 220 (M⁺ + 1)

30,3 g (0,138 mol) takto připraveného 3-fluoro-2-difluoromethoxyacetoanilidu bylo rozpuštěno ve 180 ml ethanolu, k roztoku bylo přidáno 50,3 ml koncentrované HC1 a směs byla zahřívána k refluxu 3 h. Po ukonční reakce byl ethanol a chlorovodíková kyselina odpařeny za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 200 ml vody, směs byla neutralizována s uhličitanem draselným a extrahována s chloroformem. Organická vrstva byla promyta s nasyceným roztokem NaCl, sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben

120 φ φφ φ ·· ·· ·· φφφφ φ··· φφφφ φ φ ΦΦΦ···· • φ φ φφφφ φφφ φ · φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φ· φφ sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: chloroform) za vzniku 3-fluoro-2difluoromethoxyanilinu ve formě červené kapaliny.

Směs 22,4 g (0,127 mol) takto připraveného 3-fluoro-2-difluoromethoxyanilinu a 27,4 g (0,127 mol) diethyl ethoxymethylenmalonátu byla zahřívána 5 h při teplotě 120°C. Směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu a byl přidán n-hexan. Sraženina byla zfiltrována a promyta s n-hexanem a po oddestilování rozpouštědla bylo získáno 37,5 g N-(2,2-diethoxykarbonylvinyl)3-fluoro-2-difluoromethoxyanilinu ve formě bílého prášku.

Směs 10,0 g (0,029 mol) takto získaného N-(2,2-diethoxykarbonylvinyl)-3-fluoro-2difluoromethoxyanilinu a 70 ml difenyletheru byla zahřívána krefluxu po dobu 30 min. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke směsi přidán n-hexan, sraženina byla oddělena filtrací a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku 5,25 g diethylesteru 7-fluoro-8-difluoromethoxy-4hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny jako bílého prášku.

bod tání: 218-219°C

MS spektrum (Cl): m/e 302 (M⁺ + 1)

3,0 g (0,01 mol) takto získaného diethylesteru 7-fluoro-8-difluoromethoxy-4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny byly rozpuštěny v 96 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno

6,9 g (0,05 mol) uhličitanu draselného a 12,5 g (0,08 mol) ethyljodidu a směs byla míchána 14 h při 100°C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a ke zbytku byla přidána voda. Sraženina byla zfiltrována a podrobena sloupcové chromatografii na silikagelu , (eluění činidlo: směs chlorofornrmethanol = 95:5) za vzniku 1,1 g ethylesteru l-ethyl-7-fluoro8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin~3-karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů, bod tání: 214,5-215,5°C

MS spektrum (Cl): m/e 329 (M⁺ +1)

1,1 g (0,0033 mol) esteru bylo poté suspendováno ve směsi 9 ml octové kyseliny, 6,6 ml vody a 1,2 ml konc. kyseliny sírové a suspenze byla zahřívána 2 h pod refluxem. Po ochlazení reakční směsi na pokojovou teplotu byla do směsi přidána voda a sraženina byla zfiltrována. Po promytí sraženiny vodou a jejím oddestilování bylo získáno 0,85 g l-ethyl-7-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů, bod tání: 169-170°C

MS spektrum (Cl): m/e 302 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 11)

121 ·4 44 44 · 4 4 4 4 4

4 4 4 · 44 • 4 · · 44 4 · 4

4 4 4 4 4 • 44 «4 44 44 ·4·4

Syntéza 3-kyano-l-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolinu

ml toluenu, 15 ml thionylchloridu a 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno k

36,9 g (0,15 mol) 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoové kyseliny a směs byla 4 h zahřívána k refluxu. Po ukončení reakce byl toluen a přebytek thionylchloridu odpařen za sníženého tlaku za vzniku chloridu 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoové kyseliny.

V 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 15,2 g (0,158 mol) 3dimethylaminoakrylonitrilu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 16,7 g (0,165 mol) triethylaminu. K této směsi byl přikapán za laboratorní teploty roztok výše zmíněného chloridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku byla vzniklá směs zahřívána pod refluxem 1 h, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. K filtrátu bylo přidáno 9,7 ml triethylaminu a 14,7 g (0,18 mol) ethylaminu a směs byla míchána 2 h při 40°C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: směs ethylacetát:toluen = 3:7) za vzniku 39,3 g 2-(2,4,5-trifluoro-3-difluoromethoxybenzoyl)-3ethylaminoakrylonitril ve formě červené kapaliny. Červená kapalina byla rozpuštěna v 700 ml směsi bezvodého dietbyletheru a tetrahydrofuranu za chlazení ledem bylo postupně přidáno 4,9 g (0,123 mol) 60% suspenze NaH v minerálním oleji. Směs pak byla 1 h míchána při stejné teplotě. K reakční směsi pak bylo přidáno 120 ml IN HC1 a vzniklá směs byla intenzivně promíchána aby došlo k okyselení celé směsi. Sraženina byla zfliltrována a promyta vodou a diethyletherem za vzniku 17,2 g 3-kyano-l-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4oxochinolinu ve formě bílého prášku.

bod tání: 194-195°C

MS spektrum (Cl): m/e 301 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 12)

Syntéza 1 -(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)piperazinu

122 • •φφφ « ·· φφ φφ ·· · · φ · φ · φφφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ

g (0,0567 mol) 1-benzylpiperazinu bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu, bylo přidáno 11,7 g (0,085 mol) uhličitanu draselného a 14,8 g (0,068 mol) 4,6-dimethoxy-2methylsulfonylpyrimidinu a směs byla 5 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfíltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo: směs ethylacetát:toluen = 1:9) za vzniku 17,6 g 4-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyI)-l-benzylpiperazinu ve formě bezbarvé kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 315 (M⁺ + 1)

3,9 g (0,0125 mol) takto získaného 4-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)-l-benzylpiperazinu bylo rozpuštěno ve 110 ml ethanolu a bylo přidáno 2,5 g 5% paladia na uhlíku. Do reakční směsi byl zaveden vodík a směs byla zahřívána 6 h k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfíltrována. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo: směs chloro formmiethanol = 9:1) za vzniku 1,38 g l-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)piperazinu ve formě červených krystalů. MS spektrum (Cl): m/e 225 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 13)

Syntéza 1 -(6-methoxy-2-pyridyl)piperazinu

Reakce piperazinu (8,6 g) s 2-chlor-6-methoxypyridinem (2,9 g, 0,02 mol) byla provedena 4 h zahříváním na 150°C v zatavené trubici. Po ukončení reakce byla směs podrobena sloupcové chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol:28% vodný amoniak = 40:9:1) za vzniku 2,4 g l-(6-methoxy-2-pyridyl)piperazinu ve formě světle žluté kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 194 (M⁺ + 1)

123

• ·· ·· r · « · ♦ • · · · • · · ·♦· »· ·« ♦· • · · · • · ·· ·· · · · • · · t· ·· (Referenčí příklad 14)

Syntéza l-(2-thiazolyl)piperazinu

N

5,0 g (0,0305 mol) 2-bromthiazolu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu, k roztoku bylo přidáno 13,1 g (0,153 mol) piperazinu, 8,4 g (0,061 mol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného a směs byla zahřívána 5 h k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluění činidlo: směs chloroform:methanol: 28% vodný amoniak = 40:9:1) za vzniku 3,62 g l-(2-thiazolyl)piperazinu jako bezbarvé kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 170 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 15)

Syntéza 1 -(3-amino-2-pyridyl)piperazinu

l-(3-nitro-2-pyridyl)piperazin (3,13 g, 0,015 mol) bylo rozpuštěno ve 30 ml methanolu, bylo přidáno 2 g 5% paladia na uhlíku a ke vzniklé směsi byl za laboratorní teploty 1 h přiváděn vodík za neustálého míchání. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát koncentrován za sníženého tlaku za vzniku 2,56 g l-(3-amino-2-pyridyl)piperazinu jako světle žluté kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 179 (M⁺ + 1)

Referenční příklad 16)

Syntéza 1 -(2-benzoxazoly l)piperazinu

124

»» ·Φ ·· · · · · Φ • · · · ·· • · · ΦΦ Φ Φ Φ • « ΦΦΦ • Φ· ·Φ «Φ

33,6 g (0,39 mol) piperazinu a 10,0 g (0,065 mol 2-chlorbenzoxazolu bylo rozpuštěno ve 200 ml acetonitrilu, bylo přidáno 9,0 g (0,065 mol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného a směs byla 11 h míchána za refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl podroben sloupcové chromatografíi na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroform:methanol = 9:1) za vzniku 7,54 g 1 -(2-benzoxazolyl)piperazinu ve formě bílých krystalů.

MS spektrum (Cl): m/e 204 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 17)

Syntéza 3-hydroxy-4-fenylaminopyrrolidin hydrochloridu

(1) 5 g (0,027 mol) l-terc.butoxykarbonyl-3-epoxypyrrolidinu bylo rozpuštěno ve 20 ml ethanolu, bylo přidáno 12,6 g (0,135 mol) anilinu a směs byla zahřívána 20 h kvaru. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu (eluent: směs ethylacetát:toluen = 1:4) za vzniku 4,85 g l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenylaminopyrrolidinu ve formě žlutohnědých krystalů.

MS spektrum (El): m/e 278 (M⁺) (C₄H₉ ⁺) (2) 2,4 g (0,0086 mol) takto získaného l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenylaminopyrrolidinu bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu, bylo přidáno 30 ml 6H HC1 a vzniklá směs byla poté zahřívána pod refluxem 2,5 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl promyt ethanolem a etherem za vzniku 1,52 g 3-hydroxy-4-fenylaminopyrrolidin hydrochloridu ve formě světle hnědého prášku.

MS spektrum (Cl): m/e 179 (M⁺) (Referenční příklad 18)

Syntéza 3-methoxy-4-fenylaminopyrrolidin hydrochloridu

125

ΦΦ • · ·« φφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ

NH. HC1

MeO

0,34 g (0,0085 mol) 60% NaH v minerálním oleji byl přidán k 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak bylo za míchání přidáno 1,21 g (0,0085 mol) methyljodidu při 45 až 50°C. Ke vzniklé směsi byl přikapán roztok 2,37 g l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4fenylaminopyrrolidinu (získaného v (1) referenčního příkladu 17) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla dále 1 h míchána za stejné teploty. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silkagelu (eluent: směs methylacetát:toluen = 1:4) za vzniku 1,98 g l-terc.butoxykarbonyl-3-methoxy-4-fenylaminopyrrolidinu ve formě bílých krystalů.

MS spektrum (Cl): m/e 292 (M⁺)

1,98 g (0,0068 mol) takto získaného l-tere.butoxykarbonyl-3-methoxy-4-fenylaminopyrrolidinu bylo rozpuštěno ve 100 ml methanolu a bylo přidáno 23,5 ml 6N HC1. Vzniklá směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt ethanolem za vzniku 1,71 g l-terc.butoxykarbonyl-3-methoxy-4fenylaminopyrrolidin hydrochloridu jako bílého prášku.

MS spektrum (Cl): m/e 193 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 19)

Syntéza 1 -(6-ethyl-4-pyrimidinyl)piperazinu

ml 1,2-dichlorethanu bylo přidáno k 12,4 g (0,1 mol) 6-ethyl-4-hydroxypyrimidinu, bylo přidáno 18,4 g (0,12 mol) POCI3 a vzniklá směs byla zahřívána 3 h pod refluxem. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s chloroformem. Cloroformová vrstva byla promyta vodou a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku za vzniku 10,38 g 4-chloro-6-ethylpyrimidinu ve formě světle červené kapaliny.

126 • 44

4 4 • * • · · • 4

444 4444 * ·4 ·· 4«

4 · 4 4 4 4

4 4 · 4 ·· • · 4 4 444 4 4

4 4 4 4 4

444 44 44 44

Tato kapalina byla rozpuštěna ve 100 ml acetonitrilu, bylo přidáno 11,5 g (0,073 mol) 1ethoxykarbonylpiperazinu, 20,2 g (0,146 mol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného a směs byla 10 h zahřívána krefluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol = 4:1) za vzniku 20,69 g 1 -(6-ethyl~4-pyrimidinyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu ve formě oranžové kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 265 (M⁺ + 1)

Ke 20,69 g (0,78 mol) takto získaného l-(6-ethyl-4-pyrimidinyl)-4-ethoxykarbonylpiperazmu . * bylo přidáno 200 ml 6N HC1 a směs byla zahřívána 18 h k refluxu. K reakční směsi byl přidán 1

NaOH až do pH 10 nebo vyšší a reakční směs byla extrahována s diethyletherem. Organická # vrstva byla sušena nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol = 4:1) za ..ý vzniku l-(6-ethyl-4-pyrimidinyl)piperazinu ve formě bezbarvé kapaliny. |

MS spektrum (Cl): m/e 193 (M⁺ +1) ' (Referenční příklad 20) ř

Syntéza 9-ethyl-6,7-difluoro-8-difluoromethoxy-2,3,4,9-tetrahydrothiazolo[5,4-b]chinolin-3,4- f dionu $

Reakce byla provedena podobným způsobem jaký byl popsán v referenčním příkladu 23 v japonské patentové přihlášce Kokai No. Hei 3-209367 za vzniku titulní sloučeniny ve formě růžového prášku.

bod tání: 211-213°C

MS spektrum (Cl): m/e 349 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 21)

Syntéza 1 -cyklopropyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

127 • · • · · · · • · · · · « • · · · ·· * · · · · · · 4

K 8,5 g (0,0348 mol) 2,4,5-trifluoro-3-trifluoromethylbenzoové kyseliny bylo přidáno 30 ml benzenu, 17 ml thionylchloridu a několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá směs byla zahřívána 3 h k refluxu. Po ukončení reakce byl benzen a thionylchlorid odpařen za sníženého tlaku za vzniku chloridu 2,4,5-trifluoro-3-trifluoromethylbenzoové kyseliny.

5,47 g (0,0383 mol) ethyl 3-dimethylaminoakrylátu bylo rozpuštěno ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno 4,2 g (0,0415 mol) triethylaminu a k tomuto roztoku byl při laboratorní teplotě přikapán roztok výše zmíněného chloridu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po ukončení přídavku byla směs zahřívána 3 h na 50°C a poté ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. K. filtrátu bylo přidáno 3,9 g (0,0417 mol) cyklopropylamin hydrochloridu a směs byla míchána 30 min při 40°C. Reakční směs byla poté ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs ethylacetát:toluen = 1:4) za vzniku 10,63 g ethyl 2(2,4,5-trifluoro-3-trifluoromethylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylátu ve formě světle žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna ve 100 ml bezvodého diethyletberu, za chlazení bylo postupně přidáno 1,6 g (0,0416 mol) 62,4% suspenze NaH v minerálním oleji a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. 41,7 ml IN chlorovodíkové kyseliny bylo přidáno k reakční směsi a vzniklá směs byla intenzivně míchána aby byl okyselen veškerý objem. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a diethyletherem za vzniku 7,32 g ethylesteru l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 184-185°C

MS spektrum (Cl): m/e 362 (M⁺ + 1)

0,8 g (0,0022 mol) tohoto esteru bylo suspendováno ve směsi 5 ml octové kyseliny, 3 ml vody a 0,3 ml koncentrované kyseliny sírové a tato suspenze byla míchána 2 h za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla k reakční směsi přidána voda a sraženina byla zfiltrována. Sraženina byla promyta vodou a po oddestilování vody bylo získáno 0,7 g l-cyklopropyl-6,7difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalů.

bod tání: 210-212°C

MS spektrum (Cl): m/e 334 (M⁺ + 1)

128

4 (Referenční příklad 22)

Syntéza 1 -ethyl-6,7-difluoro-8-triíluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v referenčním příkladu 21 s využitím ethylaminu namísto hydrochloridu cyklopropylaminu za vzniku l-ethyl-6,7-diíluoro-8-triíluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 159-162°C

MS spektrum (Cl): m/e 322 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 23) >

Syntéza 6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny 4

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v referenčním příkladu 21 s využitím methylaminu hydrochloridu namísto hydrochloridu cyklopropylaminu za vzniku 6,7-difluoro-8trifluoro-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 197,5-199°C MS spektrum (Cl): m/e 308 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 24)

Syntéza 6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-l -isopropyl-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v referenčním příkladu 21 s využitím isopropylaminu hydrochloridu namísto hydrochloridu cyklopropylaminu za vzniku 6,7-diíluoro8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-l~isopropyl-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku. * bod tání: 197,5-200°C <

MS spektrum (Cl): m/e 336 (M⁺ +1) | i

(Referenční příklad 25) 4

Syntéza 6,7-difluoro-1 -(2-fluoroethyl)-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny

Reakce byla provedena podobným způsobem jako v referenčním příkladu 21 s využitím *

2-íluoroethylaminu hydrochloridu namísto hydrochloridu cyklopropylaminu za vzniku 6,7129 • · φ φ · φφφ φ φ • Φ φφ difluoro-1 -(2-fluoroethyl)-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 183-185°C

MS spektrum (Cl): m/e 340 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 26)

Syntéza 1 -(2-pyrimidyl)homopiperazinu ml acetonitrilu bylo přidáno ke směsi 10,0 g (0,1 mol) homopiperazinu, 2,9 g (0,025 mol) 2-chlorpyrimidinu, 6,9 g (0,05 mol) uhličitanu draselného a katalytického množství jodidu draselného a směs byla zahřívána k refluxu 11 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol = 8:2) za vzniku 2,14 g l-(2pyrimidyl)homopiperazinu ve formě světle žluté kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 179 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 27)

Syntéza 1 -(2-methylthiofenyl)piperazinu ml ethanolu bylo přidáno k 2,8 g (0,02 mol) 2-methylthioanilinu a 13,7 g (0,044 mol) N-bis(2-bromethyl)aminu hydrochloridu a směs byla zahřívána kvaru 10 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo k reakční směsi přidáno 10,2 g uhličitanu draselného a. směs byla zahřívána 10 h k refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol:28% vodný amoniak - 40:9:1) za vzniku 1,31 g 1(2-methylthiofenyl)piperazinu ve formě světle žluté kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 209 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 28)

Syntéza 1 -(2-thiazolyl)pipearzinu . .

5,0 g (0,0305 mol) 2-bromthiazolu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu, bylo přidáno 13,1 g (0,153 mol) piperazinu, 8,4 g (0,061 mol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného a směs byla zahřívána 5 h za refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl

130 • · · · « • · 4 • · · » • · podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs chloroform:methanol:28% vodný amoniak = 40:9:1) za vzniku 3,62 g l-(2-thiazolyl)piperazinu ve formě bezbarvé kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 170 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 29)

Syntéza 1 -bromo-3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzenu

1,61 g (0,01 mol) diethylaminosulfurtrifluoridu bylo přidáno k 2,39 g (0,01 mol) 1bromo-2,4,5-trifluorobenzaldehydu, ochlazeného na 3°C. Reakční směs byla míchána 30 min při této teplotě a poté 30 min při 80°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl k reakční směsi přidán chloroform. Vzniklá směs byla promyta vodou a sušena nad Na2SC>4. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: n-hexan) za vzniku 1,47 g l-bromo-3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzenu ve formě bezbarvé kapaliny.

MS spektrum (Cl): m/e 260 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 30)

Syntéza 3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoové kyseliny

42,72 g (0,164 mol) l-brom-2,4,5-difluoromethylbenzenu bylo rozpuštěno v 500 ml bezvodého diethyletheru a směs byla ochlazena na -70°C. K tomuto roztoku bylo během 30 min přikapáno 108 ml (0,177 mol) 1,63N roztoku n-butyllithia vn-hexanu a směs byla míchána 5 minut při stejné teplotě.

Výše zmíněná reakční směs byla najednou přidána k roztoku vzniklém přidáním 1 kg suchého ledu do 500 ml bezvodého diethyletheru a směs byla míchána tak dlouho, dokud teplota nevystoupila na laboratorní teplotu. K reakční směsi pak bylo přidáno 569 ml 1N HCl a etherická vrstva byla oddělena. Etherická vrstva byla extrahována dvakrát s 212 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a pH vodné vrstvy bylo upraveno na 1 přidáním 6N HCl. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát s 500 ml diethyletheru, etherický extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 34,0 g 3-difluoromethyl-2,4,5-trifluorobenzoové kyseliny ve formě bílých krystalů.

bod tání: 95-97°C

MS spektrum (Cl): m/e 227 (M⁺ + 1) (Referenční příklad 31)

131 • · · · • · • · « • · · · ·

Syntéza 1 -cyklopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3 -karboxylové kyseliny

Směs 37,7 ml benzenu, 21,8 ml thionylchloridu a několika kapek N,N-dimethylformamidu byla přidána k 10,0 g (0,0442 mol) 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethylbenzoové kyseliny a směs byla zahřívána pod refuxem 3 h. Po ukončení reakce byl benzen a přebytečný thionylchlorid odstraněn za sníženého tlaku za vzniku chloridu 2,4,5-trifluoro-3-difluoromethylbenzoové kyseliny.

6,95 g (0,0486 mol) ethyl 3-dimethylaminoakrylátu bylo rozpuštěno ve 38 ml bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno 5,37 g (0,0530 mol) triethylaminu a ke vzniklé směsi byl za laboratorní teploty postupně přikapán roztok výše uvedeného chloridu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání byla směs zahřívána 3 h na 50°C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. K filtrátu bylo přidáno 6,2 g (0,0663 mol) cyklopropylamin hydrochloridu a směs byla míchána 20 min při 40°C. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a filtrát koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluent: směs ethylacetátdoluen = 1:4) za vzniku 14,27 g ethyl 2(2,4,5-trifluoro-3-difluoromethylbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylátu ve formě světle žluté pevné látky. Látka byla rozpuštěna ve 200 ml bezvodého diethyletheru, pak bylo za chlazení ledem postupně přidáno 2,36 g (0,059 mol) 60,0% suspenze NaH v minerálním oleji a reakční směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty. Ke směsi bylo přidáno 59 ml 1N HCl a směs byla intenzivně míchána aby došlo k okyselení celé směsi. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a diethyletherem za vzniku 11,40 g ethylesteru l-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-difluoromethyl-l,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 208-210°C

MS spektrum (Cl): m/e 344(M⁺+1)

2,0 g (0,0058 mol) tohoto esteru bylo suspendováno ve směsi 13,1 ml octové kyseliny, 7,8 ml vody a 0,78 ml koncentrované kyseliny sírové a směs byla míchána 2 h za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla k reakční směsi přidána voda a sraženina byla zfiltrována. Sraženina byla promyta vodou a po jejím oddestilování bylo získáno 1,72 g l-cyklopropyl-6,7diíluoro-8-difluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny bod tání: 190,5-192,5°C

MS spektrum (Cl): m/e 315(M⁺ + 1)

132 • toto · toto • · · · · · to · • to to · · • · · * · · • · to · · • ••«•toto ··· ·· • ·· · • · · · toto·· · • to to • to · * (Referenční příklad 32)

Syntéza ethylesteru l-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-l ,4dihydro-4-oxochinolin-3 -karboxylové kyseliny

Reakce byla provedena podobným způsobem jako bylo popsáno referenčním příkladu 1 s využitím 2,4,5-trifluoro-3-trifluoromethylbenzoové kyseliny a Nterc.butoxykarbonylpropylendiaminu namísto 2,4,5-trifluoro-3-difluorobenzoové kyseliny a 2aminomethylpyridinu za vzniku ethylesteru l-(3-terc.butoxykarbonylaminopropyl)-6,7-difluoro8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílého prášku.

bod tání: 131-133°C

Průmyslová využitelnost

Kombinované využití derivátů chinolonových karboxylových kyselin společně s inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo inhibitory HIV proteázy bylo dosaženo významného synergického efektu při inhibici a proliferaci HIV. Výše zmíněné využití podle tohoto vynálezu tedy vede k anti-HIV činidlům a terapeutickým prostředkům pro léčení AIDS.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že zahrnuje nejméně jednu chinolonovu karboxylovou kyselinu, mající anti-HIV aktivitu, v kombinaci s jednou nebo oběma následujícími položkami:

a) nejméně jeden inhibitor reverzní transkriptázy, a

b) nejméně jeden inhibitor HIV proteázy.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje nejméně jednu chinolonovu karboxylovou kyselinu, mající anti-HIV aktivitu, v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem reverzní transkriptázy.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačujíc i se tím, že zahrnuje nejméně jednu chinolonovu karboxylovou kyselinu, mající anti-HIV aktivitu, v kombinaci s alespoň jedním inhibitorem HIV proteázy.
4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 3, v y z n a č u j i c i se t i m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je chinolonová karboxylová kyselina obecného vzorce Ia, Ib nebo Ic:

Y O

R Q N

R¹

134

Λ · ·· ·· • · ·

9 · • · · · · kde X reprezentuje vodík nebo atom halogenu,

Y je vodík, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina, ve které je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma alkyly majícími 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- nebo diaralkylaminová skupina, ve které je aminoskupina substituována jednou nebo dvěma aralkylovými skupinami, majícími od 7 do 14 uhlíkových atomů,

Z představuje volnou nebo chráněnou karboxylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu,

Q představuje dusíkový atom nebo skupinu vzorce d:

\-R² d kde R² představuje vodík, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, nebo alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem,

W představuje kyslíkový atom nebo atom síry,

T představuje alkylenovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním alkylem, majícím od 1 do 4 uhlíkových atomů,

R¹ představuje V vodíkový atom, volnou nebo substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde jsou případné substituenty vybrány z:

hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, halogeny, alkoxyskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny, mající 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny mající 2 až 5 uhlíkových atomů, skupiny obecného vzorce e:

/^R9 —N _e \r.o kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R⁹ a R¹⁰ mohou tvořit dohromady 3- až 7-člennou nasycenou heteromonocyklickou skupinu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, přičemž zmíněná skupina obsahuje případně heteroatom vybraný ze skupiny obsahující N, O a S, arylová skupina

135 • ·· · ·· ·· · · ·«· · ··· · · · · · • · ·»«···· • · · » » ·· ·· · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 999 99 99 99 mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním substituentem R° podle definice uvedené dále, 5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny N, O a S, která může být substituována nejméně jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, a aromatické heterocyklické skupiny s kondenzovanými kruhy, ve kterých je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, podle definice uvedené výše, která může být substituována nejméně jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, alkenylová skupina, mající 2 až 5 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, alkynylová skupina, mající 2 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino skupina, ve které je aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, mající od 6 do 10 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice,
5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny N, O a S, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, nebo aromatická heterocyklická skupina s kondenzovanými kruhy, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, nebo

R a R ve vzorci (d) v definici substituentu Q tvoří společně skupinu obecného vzorce f:

1 /(j f kde

A představuje vodík nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být substituována nejméně jedním halogenem, hydroxylem nebo alkoxylem, majícím 1 až 4 uhlíkové atomy,

136

G reprezentuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce g:

G reprezentuje methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, kyslíkový atom, síru nebo skupinu vzorce -N(R* *)-, kde R¹¹ představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, a p reprezentuje 0 nebo 1, a

R reprezentuje skupinu obecného vzorce h nebo i:

R3—N N— _R5^(ClÍ2)_n

R6 ý^H’ý

N-(GH₂)_m—ó N— i ^R7 RsAcHdrf' kde 3 6

R a R jsou stejné nebo rozdílné, a každý představuje arylovou skupinu, mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním substituentem R°, kde R° je vybrán ze skupiny obsahující halogeny, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku substituované fluorem, alkoxyskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny a mono- nebo dialkylamino skupiny, substituovaná s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 atomy uhlíku, 5- nebo 6-tičlenná aromatická heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z N, O a S, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle výše uvedené definice nebo aromatická heterocyklická skupina s kondenzovanými kruhy, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, podle výše uvedené definice, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle výše uvedené definice,

R⁴, R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku,

137 • «* ·· · · «· · · · · · ♦ • · « · · · · • · φ « ··« · · • · · · · ««» ·· ♦ · ·»

R⁸ je vodíkový atom, hydroxylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, n představuje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1, n’ reprezentuje 1 nebo 2 a n” představuje 1, 2, 3 nebo 4, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich estery.

5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce la.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vy zn a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce la, kde X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methylová nebo ethylová skupina,

Z je volná nebo případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R ve zmíněném vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R¹ je vodík nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina, a

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2benzothiazolyl)piperazin-l-yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylová skupina.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce la, kde X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methylová nebo ethylová skupina,

138 • · ·· ·· • · · · · · • · · · ·« • · · ··· · 9 • · · · · • *· ·· «·

Z je volná nebo případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R² ve zmíněném vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R¹ je methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, cyklopropyl nebo methylaminová skupina, a

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2pyridyl)piperazin-1 -yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl nebo skupina.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vy zn a č u j í c í se t í m, že chinolonová karboxylová kyselina, mající anti-HIV aktivitu, je vybrána z následující skupiny: l-cyklopropyl-6-f]uoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 ~methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -y 1] chinoIin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yl] chinolin3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-1 -y 1]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina. ⁹
9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1, 2 a 4 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako inhibitor reverzní transkriptázy použije ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo nevirapin.

139 • ·· ·· 99 • 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 99

9 9 » · 999 9 9

9 9 9 9 9 9 • 99 · · 99 99
10. Farmaceutický přípravek podle nároků l,2a4až 8, vyznačující se tím, že se jako inhibitor reverzní transkriptázy použije ZDV, DDI nebo nevirapin.
11. Farmaceutický přípravek podle nároků l,2a4 až 8, vyznačující se t í m, že se jako inhibitor reverzní transkriptázy použije ZDV.
12. Farmaceutický přípravek podle nároků la3 až 8, vyznačující se t í m, že se jako inhibitor HIV proteázy použije VX-478, KNI-272, AG-1343, saquinavir, ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A, jejíž vzorec je uveden dále:
13. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 3 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako inhibitor HIV proteázy použije AG-1343, saquinavir, ritonavir nebo indinavir.
14. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 13, v y z n a č u j í c í se t í m, že se používají pro léčení a prevenci AIDS.
15. Souprava obsahující množství nádobek, vyznačující se t í m, že se obsahy nejméně dvou nádobek navzájem liší zcela nebo částečně, kde alespoň jedna ze zmíněných nádobek obsahuje nejméně jednu chinolonovou karboxylovou kyselinu, mající anti-HIV aktivitu a kde alespoň jedna další nádobka obsahuje jednu nebo obě z následujících položek:

a) nejméně jeden inhibitor reverzní transkriptázy a

b) nejméně jeden inhibitor HIV proteázy

140 ·· 44 4«

4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 44

4 4 4 444 4 4

4 4 4 4 4 • ·· 44 44
16. Souprava obsahující množství nádobek podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že se obsahy nejméně dvou nádobek navzájem liší zcela nebo částečně, kde alespoň jedna ze zmíněných nádobek obsahuje nejméně jednu chinolonovou karboxylovou kyselinu, mající antiHIV aktivitu a kde alespoň jedna další nádobka obsahuje nejméně jeden inhibitor reverzní transkriptázy.
17. Souprava obsahující množství nádobek podle nároku 15,vyznačující se tím, že se obsahy nejméně dvou nádobek navzájem liší zcela nebo částečně, kde alespoň jedna ze zmíněných nádobek obsahuje nejméně jednu chinolonovou karboxylovou kyselinu, mající antiHIV aktivitu a kde alespoň jedna další nádobka obsahuje nejméně jeden inhibitor HIV proteázy.
18. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15 až 18, v y z n a č u j í c í se tím, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je chinolonová karboxylová kyselina je obecného vzorce Ia, lb nebo Ic:

kde

X reprezentuje vodík nebo atom halogenu,

141 • Φ· φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφ φφ ·· φφφ · · φ φ φφφ φ · φφ φ φ φφ φφφφ φ • φ φ φφφ φφ φφ φφ φφ

Υ je vodík, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina, ve které je aminoskupina substituována jedním nebo dvěma alkyly majícími 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mono- nebo diaralkylaminová skupina, ve které je aminoskupina substituována jednou nebo dvěma aralkylovými skupinami, majícími od 7 do 14 uhlíkových atomů,

Z představuje volnou nebo chráněnou karboxylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu,

Q představuje dusíkový atom nebo skupinu vzorce d:

\-R² d kde R představuje vodík, halogen, alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, nebo alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována halogenem,

W představuje kyslíkový atom nebo atom síry,

T představuje alkylenovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jednou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním alkylem, majícím od 1 do 4 uhlíkových atomů,

R¹ představuje vodíkový atom, volnou nebo substituovanou alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, kde jsou případné substituenty vybrány z:

hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, halogeny, alkoxyskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny, mající 3 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupiny mající 2 až 5 uhlíkových atomů, skupiny obecného vzorce e:

/^R9 —N _e \r.o kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R⁹ a R¹⁰ mohou tvořit dohromady 3- až 7-člennou nasycenou heteromonocyklickou skupinu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, přičemž zmíněná skupina obsahuje případně heteroatom vybraný ze skupiny obsahující N, O a S, arylová skupina mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním substituentem R°

142 • ♦· · ·· ·· ·· ·· ♦ * ·· · · · · · · • · ······· • ♦ · »········ • · · · · ··<

······· ··« ·· ·· ·* podle definice uvedené dále, 5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny N, O a S, která může být substituována nejméně jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, a aromatické heterocyklické skupiny s kondenzovanými kruhy, ve kterých je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, podle definice uvedené výše, která může být substituována nejméně jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, alkenylová skupina, mající 2 až 5 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, alkynylová skupina, mající 2 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino skupina, ve které je aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována nejméně jedním halogenem, alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, mající od 6 do lO atomů uhlíku, která může být·substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice,

5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklická skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané ze skupiny N, O a S, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, nebo aromatická heterocyklická skupina s kondenzovanými kruhy, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle dále uvedené definice, nebo

R¹ a R² ve vzorci (d) v definici substituentu Q tvoří společně skupinu obecného vzorce f:

1 /(j f kde

A představuje vodík nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 uhlíkové atomy, která může být substituována nejméně jedním halogenem, hydroxylem nebo alkoxylem, majícím 1 až 4 uhlíkové atomy,

G reprezentuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce g:

143 ·· ·· • · · · • « ·· ··· · · • · · ·« 99

G¹ reprezentuje methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, kyslíkový atom, síru nebo skupinu vzorce -N(Rⁿ)-, kde R¹¹ představuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 uhlíkových atomů, a p reprezentuje 0 nebo 1, a

R reprezentuje skupinu obecného vzorce h nebo i:

R4 , Va

R3—Ν N— _R5/\cH₂)_n

R6_x

N—(CH₂)_m—6 N— i ^R7 R8^/'(CH₂)n kde

R³ a R⁶jsou stejné nebo rozdílné, a každý představuje arylovou skupinu, mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být substituována nejméně jedním substituentem R°, kde R° je vybrán ze skupiny obsahující halogeny, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku substituované fluorem, alkoxyskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny a mono- nebo dialkylamino skupiny, kde. aminoskupina je substituovaná s jednou > nebo dvěma alkylovými skupinami, majícími 1 až 4 atomy uhlíku,·5- nebo 6-tičlenná aromatická heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané zN, O a S, která může být substituována nejméně sjedním substituentem R° podle výše uvedené definice nebo aromatická heterocyklická skupina s kondenzovanými kruhy, ve které je benzenové jádro kondenzováno s aromatickou heteromonocyklickou skupinou, podle výše uvedené definice, která může být substituována nejméně s jedním substituentem R° podle výše uvedené definice,

R⁴, R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodíkový atom nebo alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁸ je vodíkový atom, hydroxylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina, mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

144 ···· • ·· ·· • 9 · 9 ·

9 9 9 9* • · *999 9

9 9 9 9

9 99 99 n představuje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1, n’ reprezentuje 1 nebo 2 a n” představuje 1, 2, 3 nebo 4, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli nebo jejich estery.
19. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15 až 18, vyznačující se tím, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce Ia.
20. Souprava obsahující množství nádobek podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce Ia, kde:

X je atom fluoru

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methylová nebo ethylová skupina,

Z je volná nebo případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R² ve zmíněném vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R¹ je vodík nebo methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, karboxymethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-acetoxyethyl, fenylmethyl, fenylethyl, 2pyridylmethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morfolinoethyl, amino, methylamino, methoxy, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 2-fluorcyklopropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, vinyl, 2-propenyl nebo 2-propynylová skupina, a

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl, 4-(6-methoxy-2benzothiazolyl)piperazin-l -yl nebo 4-(2-pyridyl)piperazin-l-ylová skupina.
21. Souprava obsahující množství nádobek podle nároku 19, vy zn a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je sloučenina obecného vzorce Ia, kde:

X je atom fluoru

145 ·· ·· » · · « v · ·· ··· · « • · « ·· ··

Y je vodík nebo fluor, nebo aminoskupina nebo methylová nebo ethylová skupina,

Z je volná nebo případně chráněná karboxylová skupina,

Q je skupina vzorce (d) a R ve zmíněném vzorci (d) je methoxy, difluormethoxy nebo trifluormethylová skupina,

R¹ je methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluorethyl, cyklopropyl nebo methylaminová skupina, a

R je 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl, 4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl, 4-(2pyridyljpiperazin-1 -yl, 4-(2-benzoxazolyl)piperazin-1 -yl nebo 4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl nebo skupina.
22. Souprava obsahující množství nádobek podle nároku 19, vy zn a č u j í c í se t í m, že chinolonovou karboxylovou kyselinou, mající anti-HIV aktivitu, je vybrána z následující skupiny:

l-cyklopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin~l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methyl-7-[4-(2-pyridyl)piperazin-1 -yljchinolin3-karboxylová kyselina, ó-fluoro-8-trifluoromethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yljchinolin-3 -karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-ethyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l,4-dihydro-4-oxo-l-methyl-7-[4-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina,

6-fluoro-8-difluoromethoxy-l ,4-dihydro-4-oxo-1 -(2-hydroxyethyl)-7-[4-(2-benzothiazolyl)piperazin-l-yl]chinolin-3-karboxylová kyselina nebo

6-fluoro-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -methylamino-7-[4-(2-benzoxazolyl)piperazin1 -yl]chinolin-3-karboxylová kyselina.

146

4 44 ·· ··

4 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 44

4 4 4· 44 4 · 4

4 4 4 4 4 4

4 · 4 4 44 4 4
23. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15, 16a 18až 22, vyznačuj ící se t í m, že inhibitorem reverzní transkriptázy je ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC nebo nevirapin.
24. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15, 16 a 18 až 22, v y z n a č u j ící se t í m, že inhibitorem reverzní transkriptázy je ZDV, DDI nebo nevirapin.
25. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15, 16 a 18 až 22, vyznačuj ící se t í m, že inhibitorem reverzní transkriptázy je ZDV.
26. Souprava obsahující množství: nádobek podle nároků 15 a 17 až 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že inhibitorem HIV proteázy je VX-478, KNI-272, AG-1343, saquinavir, ritonavir, indinavir nebo Sloučenina A, jejíž vzorec je uveden dále:

•
27. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15 a 17 až 22, v y z n a č u j í c í se : t í. m, že inhibitorem HIV proteázy je AG-1343, saquinavir, ritonavir nebo indinavir.
28. Souprava obsahující množství nádobek podle nároků 15 až 22, v y z n a č u j í c í se tím, že se používá pro léčení a prevenci AIDS.
29. Použití chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, pro přípravu léků na léčení nebo prevenci AIDS, vyznačující se t í m, že se použije nejméně jedna chinolonová karboxylová kyselina v kombinaci s nejméně jednou aktivní složkou vybranou ze skupiny obsahující inhibitor reverzní transkriptázy a inhibitor HIV proteázy,.

147 *4« 4 44 ·· 44 • · 9 · 44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · · · · ·· • · · · · ·· 4 4 4 · ·

44 444 4 4 4

444 4444 4*4 44 44 44
30. Použití chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, pro přípravu léků na léčení nebo prevenci AIDS podle nároku29, v y z n a ě u j í c í se t í m, že se použije nejméně jedna chinolonová karboxylová kyselina v kombinaci s nejméně jedním inhibitorem reverzní transkriptázy.
31. Použití chinolonové karboxylové kyseliny, mající anti-HIV aktivitu, pro přípravu léků na léčení nebo prevenci AIDS podle nároku 29, v y z n a ě uj í c í se t í m, že se použije nejméně ' jedna chinolonová karboxylová kyselina v kombinaci s nejméně jedním inhibitorem HIV proteázy.

;
32. Použití podle nároků 29 až 31, v y z n a ě u j í c í se tím, že chinolonová karboxylová . . kyselina, mající anti-HIV aktivitu, je definována v libovolném nároku 4 až 8.
33. Použití podle nároků 29, 30 a 32, v y z n a č u j í c í se tím, že inhibitor reverzní transkriptázy je definován v libovolném nároku 9 až 11.
34. Použití podle nároků 29, 31 a 32, vy zn a č u j í c í se t í m, že inhibitor HIV transkriptázy je definován v libovolném nároku 12 až 13.