KR19990082201A - 에이즈 치료제 또는 예방제 - Google Patents

에이즈 치료제 또는 예방제 Download PDF

Info

Publication number
KR19990082201A
KR19990082201A KR1019980705927A KR19980705927A KR19990082201A KR 19990082201 A KR19990082201 A KR 19990082201A KR 1019980705927 A KR1019980705927 A KR 1019980705927A KR 19980705927 A KR19980705927 A KR 19980705927A KR 19990082201 A KR19990082201 A KR 19990082201A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
piperazin
dihydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1019980705927A
Other languages
English (en)
Inventor
도모아끼 고마이
도시노리 오미네
다까시 니시가끼
도미오 기무라
데쓰시 가쓰베
Original Assignee
가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
나카히로 마오미
우베 고산 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가와무라 요시부미, 상꾜 가부시키가이샤, 나카히로 마오미, 우베 고산 가부시키가이샤 filed Critical 가와무라 요시부미
Publication of KR19990082201A publication Critical patent/KR19990082201A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 AIDS 치료 또는 예방을 위해 퀴나졸론카르복실산 기재 항 HIV 제중에서 선택된 하나 이상의 약제와 역전사효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제중에서 선택된 하나 이상의 약제의 병용적 사용; 및 유효성분으로서 퀴나졸론카르복실산 기재 항 HIV 제중에서 선택된 하나 이상의 약제와 함께 역전사효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제중에서 선택된 하나 이상의 약제를 함유하는 AIDS 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.

Description

에이즈 치료제 또는 예방제
에이즈의 치료 또는 발증의 예방을 목적으로 많은 약제가 시판, 개발 또는 연구되고 있다. 예를 들면, 역전사효소를 저해하는 약제나 HIV 프로테아제를 저해하는 약제가 에이즈의 치료나 발증의 예방에 유효함이 알려져 있다.
그러나, 단제로서의 치료나 예방에는 한계가 있어서 복수의 약제를 사용한 치료 또는 발증의 예방이 시도되고 있다.
한편, 본 발명자들은 퀴놀론카르복실산계 화합물이 항 HIV 활성을 가지며, 에이즈의 치료 또는 발증의 예방에 유효함을 이미 발견하였다 (EP 572,259 호 공개공보, WO 96/02512 호 공개공보).
본 발명자들은 에이즈의 치료 또는 발증 예방의 중요성을 감안하여 여러 가지 연구를 거듭한 결과, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 병용적으로 사용함으로써, 또한 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 병용적으로 사용함으로써, 그리고 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 병용적으로 사용함으로써, 더욱 유효한 에이즈의 치료 또는 발증의 예방을 할 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은 에이즈의 치료 또는 예방을 위한 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용 및 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용 그리고 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로 하는 에이즈 치료제 또는 예방제, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로 하는 에이즈 치료제 또는 예방제 및 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로타아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로 하는 에이즈 치료제 또는 예방제를 제공한다.
발명의 개시
본 발명에 관한 에이즈의 치료 또는 예방을 위한 병용적 사용의 유효성분 및 에이즈의 치료제 또는 예방제의 유효성분은, 1) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를, 2) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를, 또는 3) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 함유한다.
본 발명의 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제는, 대표적인 것으로서 하기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 로 표시되는 퀴놀론카르복실산 또는 약리상 허용되는 그 염이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 중, X 는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, Y 는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기, 아미노기, 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 또는 제 1 내지 2 개의 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬기로 치환된 모노 혹은 디아랄킬치환아미노기를 나타내고, Z 는 보호되어 있어도 좋은 카르복시기 또는 5-테트라졸릴기를 나타내고, Q 는 질소원자 또는 화학식 (d)
[화학식 (d) 중, R2는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타내고, W 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, T 는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기를 나타내고, R1은 수소원자 ; 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 [이 알킬기의 치환기는 히드록시, 카르복시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 5 개의 알카노일옥시, 화학식 (e)
(화학식 (e) 중, R9및 R10은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내거나, 혹은 R9및 R10이 함께 되어 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 경우에 따라서는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원의 복소포화단환을 형성하여도 좋다) 로 표시되는 기, 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기이다] ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 5 개의 알케닐기 ; 탄소수 2 내지 4 개의 알키닐기 ; 아미노기 ; 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 ; 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 또는 N, 0 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내거나, R1과 Q 에 있어서 화학식 (d) 의 R2가 함께 되어 화학식 (f)
[화학식 (f) 중, A 는 수소원자 또는 할로겐, 히드록시 혹은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고, G 는 질소원자 또는 화학식 (g)
기를 나타내고, G1은 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 또는 -N(R11)- 기 (화학식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타낸다] 로 표시되는 기를 나타내고, R 은 화학식 (h) 또는 화학식 (i)
[화학식 (h) 및 화학식 (i) 중, R3및 R6는 R0(R0는 할로겐, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 불소로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬티오, 아미노 및 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노에서 선택되는 기를 나타낸다) 로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내고 ; R4, R5및 R7은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고 ; R8은 수소원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타내고 ; n 은 1 또는 2 를 나타내고 ; m 은 0 또는 1 을 나타내고 ; n' 는 1 또는 2 를 나타내고 ; n" 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다] 를 나타낸다.
즉, 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 로 표시되는 화합물에는 화학식 (Ⅰa-1), (Ⅰb-1) 및 (Ⅰc-1) 그리고 화학식 (Ⅰa-2), (Ⅰb-2) 및 (Ⅰc-2) 로 표시되는 하기 화합물
(각 화학식에 있어서 X, Y, Z, W, Q, T, R1및 R3내지 R8그리고 m, n, n' 및 n" 는 상술한 바와 동일한 의의이다) 가 포함된다.
그리고, 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서 화학식 (Ⅰa-3), (Ⅰb-3) 및 (Ⅰc-3), 화학식 (Ⅰa-4), (Ⅰb-4) 및 (Ⅰc-4), 화학식 (Ⅰa-5), (Ⅰb-5) 및 (Ⅰc-5) 그리고 화학식 (Ⅰa-6) 및 (Ⅰa-7) 로 표시되는 하기 화합물
(각 화학식에 있어서 A, X, Y, Z, W, R, T 및 R1은 상술한 바와 동일한 의의이고, 또한 -OR12은 할로겐 (특히 불소) 으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 (특히 디플루오로메톡시기) 를 나타내고, R13은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐 (특히 불소) 으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 (특히 트리플루오로메틸기) 를 나타내고, 그리고 A' 는 수소원자 또는 할로겐 (특히 불소) 으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타낸다) 가 포함된다.
본 발명에서는 화학식 (Ⅰa-3), (Ⅰb-3), (Ⅰc-3), (Ⅰa-4) 및 (Ⅰa-6) 으로 표시되는 화합물이 바람직하며, 특히 화학식 (Ⅰa-3), (Ⅰa-4) 및 A' 가 불소로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기인 화학식 (Ⅰa-6) 으로 표시되는 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 X 의 할로겐원자로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 및 염소원자이며, 더욱 바람직하게는 불소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 X 로서는, 바람직하게는 수소, 불소 및 염소원자이고, 보다 바람직하게는 불소 및 염소원자이며, 가장 바람직하게는 불소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Y 로서는, 수소원자 ; 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 아미노기 ; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노알킬치환아미노기 ; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 디알킬치환아미노기 ; 벤질아미노, 페닐에틸아미노기와 같은 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬로 치환된 모노아랄킬치환아미노기 ; 디벤질아미노, 디(페닐에틸)아미노기와 같은 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬로 치환된 디아랄킬치환아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 수소원자, 불소, 아미노기, 메틸기 및 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰc) 에 있어서 Z 의「보호되어 있어도 좋은 카르복시기」의 카르복시기의 보호기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 벤질, 1-페닐에틸, 1-나프틸메틸기와 같은 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬기 ; 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알카노일옥시알킬기 ; 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시카르보닐옥시알킬기 ; N,N-디메틸아미노카르보닐메틸기와 같은 N,N-디알킬치환아미노카르보닐알킬기 ; 2-(N,N-디메틸아미노)에틸기와 같은 N,N-디알킬치환아미노알킬기 ; 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-(4-메틸피페리디노)에틸기와 같은 N, O 및 S에서 선택되는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6 원의 복소포화 단환기 치환의 알킬기 ; 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기 또는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기와 같은 생체내에서 용이하게 탈보호되어 카르복시기로 변환할 수 있는 기를 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Z 로서는, 바람직하게는 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, 더욱 바람직하게는 카르복시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Q 가 화학식 (d) 로 표시되는 경우의 R2의 할로겐원자로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 및 염소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Q 가 화학식 (d) 로 표시되는 경우의 R2의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸기와 같은 알킬기 ; 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸기와 같은 불소치환알킬기 ; 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 4-클로로부틸기와 같은 염소치환알킬기를 들 수 있으며, 바람직하게는 무치환 알킬기 또는 불소치환알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 플루로오메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸기이며, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Q 가 화학식 (d) 로 표시되는 경우의 R2의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기와 같은 알콕시기 ; 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시기와 같은 불소치환알콕시기 ; 2-클로로에톡시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 4-클로로부톡시기와 같은 염소치환알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 무치환 알콕시기 또는 불소치환알콕시기 (특히 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2-플루오로에톡시기) 이며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 플루로오메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시기이고, 더욱 더 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시기이며, 가장 바람직하게는 디플루오로메톡시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Q 가 화학식 (d) 로 표시되는 경우의 R2로서는, 바람직하게는 수소원자 ; 할로겐원자 ; 불소원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 불소로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기이고, 특히 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸기이고, 가장 바람직하게는 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 Q 로서는, 바람직하게는 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸기인 화학식 (d) 이다.
상기 화학식 (Ⅰb) 에 있어서의 W 로서는, 바람직하게는 황원자이다.
상기 화학식 (Ⅰc) 에 있어서의 T 로서는, 메틸렌, 에틸리덴 [-CH(CH3)-], 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 ; -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기를 들 수 있고, 바람직하게는 에틸리덴, -CH=CH- 및 -C(CH3)=CH- 기이며, 특히 바람직하게는 에틸리덴기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의「탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸기와 같은 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이며, 더욱 바람직하게는 메틸 및 에틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 할로겐원자로서는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소 및 염소원자이며, 더욱 바람직하게는 불소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 탄소수 2 내지 5 개의 알카노일옥시기로서는, 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 아세톡시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 상기 화학식 (e) 에 있어서 R9및 R10의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서는, 상기 R1의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서 설명한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸 및 에틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 상기 화학식 (e) 에 있어서의 R9와 R10가 함께 되어 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 경우에 따라서는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7 원의 복소포화단환으로서는, 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 피페라지노기를 들 수 있고, 바람직하게는 피페리디노 및 모르폴리노기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인 상기 화학식 (e) 로서는, 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피페리디노 및 모르폴리노기이고, 더욱 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인, 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기의「탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」로서는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인, 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향 단환기와 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기 (이하, 복소방향 단환기와 복소방향환기를 함께 복소방향환기라고도 함) 의「N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향 단환기와 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기」로서는, 예를 들면 2-티에닐, 2-푸릴, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 3-벤조이소옥사졸릴, 3-벤조이소티아졸릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-티에닐, 2-푸릴, 2-피리딜 및 2-피리미디닐기이며, 더욱 바람직하게는 2-피리딜기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인, 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 그리고 복소방향환기의 R0로서는, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드원자와 같은 할로겐원자 ; 니트로기 ; 히드록시기 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸기와 같은 불소원자로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 ; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬티오기 ; 아미노기 ; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 모노알킬치환아미노기 ; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 에틸(메틸)아미노기와 같은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 디알킬치환아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소원자 ; 메틸기 ; 메톡시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 전체로서는, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸 ; 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 ; 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오드에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4-플루오로부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 시클로프로필메틸 ; 2-아세톡시에틸, 2-아세톡시프로필, 3-아세톡시프로필 ; 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸 ; 2-메톡시에틸 ; 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 나프틸메틸, 2-플루오로페닐메틸, 3-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메틸, 2-메틸페닐메틸, 3-메틸페닐메틸, 4-메틸페닐메틸, 2-클로로페닐메틸, 3-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 2-메톡시페닐메틸, 3-메톡시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 2-피리딜메틸 및 2-피리미디닐메틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-아세톡시에틸, 페닐메틸, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-디메틸아미노에틸 및 2-모르폴리노에틸기이며, 더욱 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸 및 2-플루오로에틸기이다.
가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 5 개의 알케닐기로서는, 비닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐, 2-플루오로비닐, 2-(2-플루오로)프로페닐, 3,3-디플루오로-2-프로페닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐, 2-프로페닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐 및 3,3-디클로로-2-프로페닐이며, 더욱 바람직하게는 비닐 및 2-프로페닐기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 탄소수 1 내지 4 개의 알키닐기로서는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐기와 같은 탄소수 2 내지 4 개의 알키닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐 및 2-프로피닐기이며, 더욱 바람직하게는 2-프로피닐기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기로서는, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노기와 같은 모노알킬치환아미노기 ; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노기와 같은 디알킬치환아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노, 에틸아미노 및 디메틸아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-플루오로시클로프로필, 2-클로로시클로프로필, 2-브로모시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-클로로-2-플루오로시클로프로필, 2-플루오로시클로부틸, 2-플루오로시클로펜틸, 2-플루오로시클로헥실기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 2-플루오로시클로프로필기이며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기와 같은 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시 및 에톡시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기의「탄소수 6 내지 10 개의 아릴기」그리고 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기의「N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기」로서는, 상술한 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기로서 예로 든 것과 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-벤조옥사졸릴 및 2-벤조티아졸릴기이며, 더욱 바람직하게는 페닐 및 2-피리딜기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 그리고 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기의 R0로서는, 상술한 상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인, 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 복소방향환기의 R0와 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소원자 ; 메틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서의 R1은, 바람직하게는 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸 ; 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 ; 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 ; 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 시클로프로필메틸 ; 2-아세톡시에틸, 2-아세톡시프로필, 3-아세톡시프로필 ; 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸 ; 2-메톡시에틸 ; 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 나프틸메틸, 2-플루오로페닐메틸, 3-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메틸, 2-메틸페닐메틸, 3-메틸페닐메틸, 4-메틸페닐메틸, 2-클로로페닐메틸, 3-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 2-메톡시페닐메틸, 3-메톡시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸 ; 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 2-피리딜메틸, 2-피리미디닐메틸 ; 아미노 ; 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 나프틸, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐 ; 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴 ; 비닐, 2-프로페닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐 ; 에티닐, 2-프로피닐기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 2-페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐 ; 2-프로페닐 ; 2-프로피닐기이며, 더욱 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 및 메틸아미노기이고, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸 및 메틸아미노기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1과 R2가 함께 되어 화학식 (f) 로 표시되는 결합이 형성되어 있는 경우의 화학식 (f) 에 있어서 A 의「할로겐원자, 히드록시기 혹은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기」로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸기와 같은 알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸기와 같은 할로게노치환알킬기 ; 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸기와 같은 히드록시치환알킬기 ; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸기와 같은 알콕시치환알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 플루오로메틸 및 히드록시메틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1과 R2가 함께 되어 화학식 (f) 로 표시되는 결합이 형성되어 있는 경우의 화학식 (f) 에 있어서 A 로서는, 바람직하게는 수소원자, 메틸, 플루오로메틸 및 히드록시메틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1과 R2가 함께 되어 화학식 (f) 로 표시되는 결합이 형성되어 있는 경우의 화학식 (f) 에 있어서 G 로서는, 바람직하게는 화학식 (g) 로 표시되는 기이고, 또한 화학식 (f) 의 G1의 -N(R11)- 의 R11의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸 및 에틸기이고, 화학식 (f) 의 G1으로서는, 바람직하게는 산소원자 및 황원자이고, 더욱 바람직하게는 산소원자이다.
상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1과 R2가 함께 되어 화학식 (f) 로 표시되는 결합이 형성되어 있는 경우의 화학식 (f) 에 있어서의 p 는 바람직하게는 1 이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서 R3및 R6의 상기 아릴기 및 복소방향환기상의 치환기 R0로서는, 상술한 상기 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 에 있어서 R1의 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기의 치환기인, 상기 R0로 치환되어 있어도 좋은 복소방향환기의 R0와 동일한 것을 들 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소원자 ; 메틸, 에틸 ; 트리플루오로메틸 ; 메톡시, 에톡시 ; 메틸티오, 에틸티오기이며, 더욱 바람직하게는 불소, 염소원자 ; 메틸 ; 트리플루오로메틸 ; 메톡시 ; 메틸티오기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서 R3및 R6의 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기로서는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서 R3및 R6의 복소방향환기로서는, 예를 들면 2-티에닐, 2-푸릴, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 3-벤조이소옥사졸릴, 3-벤조이소티아졸릴기를 들 수 있고, 바람직하게는 2-티아졸릴, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-벤조이소티아졸릴, 2-피리딜, 2-피리미디닐, 2-벤조티아졸릴 및 2-벤조옥사졸릴기이며, 더욱 바람직하게는 2-피리미디닐, 2-피리딜, 2-벤조티아졸릴 및 2-벤조옥사졸릴기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서의 R3및 R6로서는, R0로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 그리고 R0로 치환되어 있어도 좋은 복소방향환기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 R 이 화학식 (h) 이며 또한 화학식 (h) 중 R3가 R0로 치환되어 있어도 좋은 복소방향환기인 경우이며, 특히 바람직하게는 R 이 화학식 (h) 이며 또한 화학식 (h) 중의 R3가 R0로 치환되어 있어도 좋은 질소원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향환기인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 R 이 화학식 (h) 이며 또한 화학식 (h) 중의 R3는 R0로 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 벤조옥사졸릴기이다.
또한, 더욱 구체적으로 말하면, 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서의 R3및 R6로서는, 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 ; 2-피리딜 ; 2-피라지닐 ; 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 ; 디메톡시-2-피리미디닐 ; 2-티아졸릴 ; 2-벤조옥사졸릴 ; 2-벤조티아졸릴 ; 3-벤조이소티아졸릴 ; 2,3- 혹은 4- 위치에 불소, 염소, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노가 치환한 페닐 ; 메톡시, 아미노 또는 니트로가 치환한 2-피리딜 ; 염소, 메틸 또는 에틸이 치환한 2-피리미디닐 ; 염소, 메틸 또는 에틸이 치환한 4-피리미디닐 ; 염소, 메틸 또는 메톡시가 치환한 2-벤조옥사졸릴 ; 염소, 메틸 또는 메톡시가 치환한 2-벤조옥사졸릴기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐 ; 2-피리딜 ; 2-피라지닐 ; 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 ; 2-티아졸릴 ; 3-벤조옥사졸릴 ; 2-벤조티아졸릴 ; 2-, 3- 혹은 4- 위치에 불소, 염소, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노가 치환한 페닐 ; 메톡시 또는 니트로가 치환한 2-피리딜 ; 염소, 메틸 또는 에틸이 치환한 2-피리미디닐 ; 염소, 메틸 또는 에틸이 치환한 4-피리미디닐 ; 메톡시가 치환한 2-벤조티아졸릴 ; 메톡시가 치환한 2-벤조옥사졸릴기이며, 더욱 더 바람직하게는 페닐 ; 2-피리딜 ; 2-피리미디닐 ; 2-티아졸릴 ; 2-벤조티아졸릴 ; 2-벤조옥사졸릴 ; 6-메톡시벤조티아졸릴 ; 6-메톡시벤조티아졸릴기이고, 가장 바람직하게는 2-피리미디닐 ; 2-벤조티아졸릴 ; 2-벤조옥사졸릴 ; 6-메톡시벤조티아졸릴기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서 R4, R5및 R7의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸기 등의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기이며, 특히 메틸 및 에틸기가 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (h) 및 (i) 에 있어서의 R4, R5및 R7로서는, 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 바람직하고, 특히 수소원자, 메틸 및 에틸기가 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (i) 에 있어서 R8의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸기와 같은 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기이며, 더욱 바람직하게는 메틸 및 에틸기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (i) 에 있어서의 R8의 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기와 같은 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서 R 의 화학식 (i) 에 있어서의 R8으로서는, 수소원자, 수산기, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기가 바람직하고, 특히 수소원자, 수산기, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 R 에 있어서, 화학식 (h) 에 있어서 n 은 1 이 바람직하고, 화학식 (i) 에 있어서 n' 와 n" 의 합계가 3, 4 또는 5 인 것이 바람직하며, 특히 3 또는 4 인 것이 바람직하고, 또한 m 은 0 이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 에 있어서의 R 은, 바람직하게는 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 및 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기이고, 더욱 바람직하게는 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일 및 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일이다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 가 분자내에 카르복시기를 가지는 경우, 이들의 카르복시기는 보호기로 보호되어 에스테르로 되어 있어도 되며, 이와 같은 보호기로서는 상술한 Z 의「보호되어 있어도 좋은 카르복시기」에 대하여 예로 든 것과 동일한 것을 들 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 로 표시되는 화합물은 필요에 따라 약리상 허용되는 염일 수 있다.
이와 같은 염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염 ; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 구연산염과 같은 유기산의 산부가염 ; 또는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 알루미늄염과 같은 카르복실산의 금속염을 들 수 있다.
그리고, 본 발명의 화합물 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 는 수화물로서도 존재할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 의 화합물 중 바람직한 것으로서는, 1) X 가 불소원자인 화합물, 2) Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기인 화합물, 3) Y 가 수소원자인 화합물, 4) Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기인 화합물, 5) Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기인 화합물, 6) W 가 황원자인 화합물, 7) T 가 에틸리덴, -CH=CH- 또는 -C(CH3)=CH- 기인 화합물, 8) T 가 에틸리덴기인 화합물, 9) R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기인 화합물, 10) R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기인 화합물, 11) R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물, 12) R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분인 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc) 로 표시되는 화합물은 표 1 내지 표 31 그리고 표 A 내지 표 G 에 예시할 수 있다.
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-에톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐2-메틸페닐3-메틸페닐3-히드록시페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜6-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐6-에틸-4-피리미디닐6-클로로-4-피리미디닐6-에틸-4-피리미디닐-6-클로로-4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐4-메틸페닐4-히드록시페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R1 R2 R3
메틸4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸이소프로필이소프로필4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐시클로부틸시클로헵틸시클로헥실메톡시2-플루오로시클로프로필에틸H2-히드록시에틸2-아세톡시에틸카르복시메틸2-디메틸아미노에틸2-모르폴리노에틸2-피리딜메틸메틸아미노2-히드록시에틸메틸아미노비닐2-프로페닐에티닐2-프로피닐시클로프로필메틸2,4-디플루오로페닐 메톡시메톡시메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시에톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시 3-클로로페닐4-니트로페닐4-디메틸아미노페닐2-메틸페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-히드록시페닐4-클로로페닐4-플루오로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐
R1 R2 R3
벤질메틸메틸메틸2-히드록시에틸2-메톡시에틸H시클로프로필메틸아미노 디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메틸디플루오로메톡시 2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴6-클로로-2-벤조티아졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-피리미디닐2-벤조티아졸릴2-피리미디닐2-벤조옥사졸릴
X R1 R2 R3
FClClClFClClClFClClClFClClClClFClClClClFClClClFFFF 에틸에틸에틸에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필에틸에틸에틸에틸에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필이소프로필시클로프로필 메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시에톡시프로폭시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시플루오로메톡시트리플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시플루오로메톡시트리플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시플루오로메톡시트리플루오로메톡시플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시 2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2,4-디플루오로페닐2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2,4-디플루오로페닐2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2-옥사졸릴2-피리딜2-메톡시페닐2-벤조티아졸릴
R1 R2 n R3 R4 R5
에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필에틸2-플루오로에틸시클로프로필메틸에틸시클로프로필메틸 메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시트리플루오로메틸 2222221111112222221111111111 2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-벤조옥사졸릴 HHHHHH메틸메틸메틸메틸메틸메틸HHHHHH메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸H HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH메틸메틸메틸메틸
R1 R2 R3
시클로프로필에틸2-플루오로페닐4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐시클로프로필에틸2-플루오로에틸4-플루오로페닐시클로프로필메틸에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸시클로프로필4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐메틸4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐메틸메틸4-플루오로페닐2,4-디플루오로페닐에틸시클로프로필t-부틸2,4-디플루오로페닐2-플루오로에틸2-히드록시에틸에틸에틸에틸 HHHHHHHHHFFFFFFFFClClClBr메틸메틸메틸플루오로메틸HHHFFCl메틸디플루오로메틸 2-메톡시페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-트리플루오로메틸페닐3-아미노페닐2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-메톡시페닐2-플루오로페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리딜2-피리딜4-메톡시페닐4-아미노페닐3-플루오로페닐2-니트로페닐2-디메틸아미노페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-니트로페닐3-디메틸아미노페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐
X Y n R3 R4
ClClClClFFFF HH아미노아미노HHHH 11112211 2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2-피리딜2-피리미디닐2-피리딜2-피리미디닐 HHHHHH메틸메틸
R3 G A R3 G A
2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-니트로페닐3-니트로페닐4-니트로페닐2-아미노페닐3-아미노페닐4-아미노페닐2-디메틸아미노페닐3-디메틸아미노페닐4-디메틸아미노페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐 CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH2ClCH2OHCH2OCH3 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-니트로-2-피리딜3-아미노-2-피리딜3-메틸아미노-2-피리딜3-에틸아미노-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐2-피리미디닐2-피리미디닐 CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHN CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3HCH3
R3 G G1 A p
2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐 CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHNCH SSSNHNCH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO HCH3CH2FCH3CH3HCH3CH2FHCH3CH3CH3 111111110011
X Y n R3 R4
ClClClClFFFF HH아미노아미노HHHH 11112211 2,4-디클로로페닐3,4-디클로로페닐1-나프틸2-나프틸2-피리딜2-피리미디닐2-피리딜2-피리미디닐 HHHHHH메틸메틸
R1 R3
시클로프로필에틸2-플루오로에틸4-플루오로페닐에틸에틸2,4-디플루오로페닐 2-피리딜2-피리딜2-피리딜2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리미디닐
X Y Z R1 R2 R3
HFFFFFFFFFFFFF HHFHHHHH메틸메틸아미노디메틸아미노벤질아미노벤질아미노H 카르복시5-테트라졸릴카르복시에톡시카르보닐2-모르폴리노에톡시카르보닐2-피페리디노에톡시카르보닐2-(4-메틸피페리디노)에톡시카르보닐2-모르폴리노에톡시카르보닐카르복시카르복시카르복시카르복시카르복시아세톡시메톡시카르보닐 에틸에틸시클로프로필에틸에틸에틸에틸메틸에틸에틸에틸에틸에틸에틸 디플루오로메톡시디플루오로메톡시F디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시H디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시 2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐페닐2-피리미디닐
R6 R7 R8 m n' n"
2-피리미디닐페닐페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐 HHH메틸H메틸H메틸HH H4-OH4-OCH3HHHHHHH 0000110000 1111112211 2222222231
R2 R3 T
H 2-피리미디닐 -CH(CH3)-
메톡시 2-피리미디닐 -CH(CH3)-
디플루오로메톡시 2-피리미디닐 -CH(CH3)-
디플루오로메톡시 2-피리미디닐 -CH2CH2-
디플루오로메톡시 2-피리미디닐 -CH=CH-
디플루오로메톡시 2-피리미디닐 -C(CH3)=CH-
R1 R2 R3 W
에틸에틸에틸에틸에틸에틸 디플루오로메톡시메톡시디플루오로메톡시메톡시디플루오로메톡시메톡시 2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리딜2-피리딜 SSOOSS
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-에톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐2-메틸페닐3-메틸페닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐3-벤조이소옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐6-에틸-4-피리미디닐6-클로로-4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-에톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐2-메틸페닐3-메틸페닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐6-에틸-4-피리미디닐6-클로로-4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R3 R3
페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-에톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2,4-디플루오로페닐2-메틸페닐3-메틸페닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴 2-옥사졸릴2-티아졸릴2-이미다졸릴2-피리딜6-메톡시-2-피리딜3-플루오로-2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-벤조옥사졸릴5-클로로-2-벤조옥사졸릴2-벤조티아졸릴5-메틸-2-벤조티아졸릴2-벤조이미다졸릴2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4-메톡시-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐4-피리미디닐6-에틸-4-피리미디닐6-클로로-4-피리미디닐5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐3-피리다지닐6-클로로-3-피리다지닐2-피라지닐3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴
R1 R3 R1 R3
프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필프로필3-아미노프로필 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐2-피리미디닐 이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐
R1 R3 R1 R3
부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸부틸 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐 이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸이소부틸 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐
R1 R3 R1 R3
수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자수소원자 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐 시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸시클로부틸 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐
R1 R3 R1 R3
메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노메틸아미노 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐 2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸2-히드록시에틸 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐
R1 R3 R1 R3
2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐2-플루오로페닐3-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐2-트리플루오로메틸페닐3-트리플루오로메틸페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜3-피리딜4-피리딜2-피리미디닐4-피리미디닐2-메틸티오페닐3-메틸티오페닐4-메틸티오페닐2-에틸티오페닐3-에틸티오페닐4-에틸티오페닐 2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸2-클로로에틸2,2,2-트리플루오로에틸 페닐페닐2-클로로페닐2-클로로페닐4-플루오로페닐4-플루오로페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리딜2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐
R1 R3 R4
메틸메틸메틸메틸에틸에틸에틸에틸이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸 2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐 메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸
R1 R3
메틸메틸메틸메틸에틸에틸에틸에틸이소프로필이소프로필이소프로필이소프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸 2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-클로로페닐
R1 R3
프로필이소프로필 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
R1 R3
부틸이소부틸 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
R1 R3
수소원자시클로부틸 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
R1 R3
시클로펜틸메틸아미노 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
R1 R3
2-플루오로에틸2-히드록시에틸 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
R1 R3 R4
메틸에틸 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴 메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸
R1 R3
메틸에틸 3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴3-벤조이소옥사졸릴3-벤조이소티아졸릴6-메톡시-2-벤조옥사졸릴5-메톡시-2-벤조옥사졸릴6-메톡시-2-벤조티아졸릴5-메톡시-2-벤조티아졸릴2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴
본 발명의 유효성분인 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 로 표시되는 보다 바람직한 화합물로서는, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-페닐피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-이소프로필-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-이소프로필-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-이소프로필-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-(4-페닐피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-메틸티오페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(5-클로로-2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 2-모르폴리노에틸에스테르, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[3-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)호모피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 및 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산을 들 수 있고, 더욱 바람직한 화합물로서는 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 1-에틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 및 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산을 들 수 있으며, 특히 바람직한 화합물로서는 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 및 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산을 들 수 있고, 가장 바람직한 화합물로서는 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 및 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-메틸옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분인 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 로 표시되는 화합물은 EP 572,259 호 공개공보 (일본 공개특허공보 평6-116241 호) 에 기재된 방법 및/또는 WO 96/02512 호 공보에 기재된 방법 및 이들에 준한 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 유효성분의 역전사효소 저해제란, HIV 의 유전자가 코드하고 있는 역전사효소를 저해하는 약제를 말하고, 대표적인 것으로서는 뉴클레오시드계 화합물, 디피리도디아제핀계 화합물일 수 있고, 바람직하게는 ZDV (지도부딘(zidovudine)), DDI (디다노신(didanosine)), DDC (잘시타빈(zalcitabine)), d4T (스타부딘(stavudine)), 3TC (라미부딘(lamivudine)), FTC (524W91) 및 네비라핀(nevirapine)이며, 더욱 바람직하게는 ZDV, DDI 및 네비라핀이고, 가장 바람직하게는 ZDV 이다.
이하, 역전사효소 저해제의 대표적인 것의 구조식을 나타낸다.
ZDV (지도부딘) 은 EP 287,215 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 1-(3-아지드-2,3-디데옥시-β-D-에리트로-펜토푸라노실)-5-메틸-2-(1H)-피리미돈이다.
DDI (디다노신) 은 US특허 4,835,104 호 공보 등에 기재되며, 그 화학명은 2',3'-디데옥시이노신이다.
DDC (잘시타빈) 은 EP 285,884 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 2',3'-디데옥시시티딘이다.
d4T (스타부딘) 는 EP 334,368 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 2',3'-디데옥시-2',3'-데히드로티미딘이다.
3TC (라미부딘) 는 WO 91/17159 호 공보 등에 기재되며, 그 화학명은 4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티오란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온이다.
FTC (524W91) 는 EP 526,253 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티오란)-(1H)-피리미딘-2-온이다.
네비라핀은 EP 429,987 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 11-시클로프로필-5,11-디히드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온이다.
또한, 본 발명의 역전사효소 저해제는 상기 화합물의 수화물도 포함한다.
본 발명의 유효성분인 HIV 프로테아제 저해제란, HIV 의 프로테아제를 저해하는 약제를 말하며, 대표적인 것으로서는 디펩티드계 화합물, 트리펩티드계 화합물일 수 있고, 바람직하게는 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir) 및 화합물 A 이고, 이의 구조를 하기에 나타내고, 더욱 바람직하게는 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 및 인디나비르이다.
이하, HIV 프로페아제 저해제의 대표적인 것의 구조식을 나타낸다.
VX-478 은 WO 94/05639 호 공보, WO 95/33464 호 등에 기재되며, 그 화학명은 [2R-히드록시-3-[[(4-아미노페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카르밤산 3S-테트라히드로푸라닐 에스테르이다.
KNI-272 는 EP 574,135 호 공개공보에 기재되며, 그 화학명은 [4R-[3[2S*,3S*(R*)],4R*]]-N-(1,1-디메틸에틸)-3-[2-히드록시-3-[[2-[[5-이소퀴놀리닐옥시)아세틸]아미노]-3-(메틸티오)-1-옥소프로필]아미노]-1-옥소-4-페닐부틸-4-카르복사미드이다.
AG-1343 은 WO 95/09843 호 공보 등에 기재되며, 그 화학명은 [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2-히드록시-3'-페닐티오메틸]-4'-아자-5'-옥소-5'-(2"-메틸-3"-히드록시페닐)펜틸]데카히드로이소퀴놀린-3-N-t-부틸카르복사미드이다.
사퀴나비르는 EP 432,695 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 N-t-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라길)아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드이다.
리토나비르는 WO 94/14436 호 공보 등에 기재되며, 그 화학명은 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카르보닐)발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카르보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥사논이다.
인디나비르는 EP 541,168 호 공개공보 등에 기재되며, 그 화학명은 N-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2-(S)-N'-(t-부틸카르복사미드)-피페라지닐))-펜탄아미드이다.
화합물 A 는 WO 96/28423 호 공보에 기재되며, 그 화학명은 (2S,3S)-3-(3-히드록시-2-메틸벤조일)아미노-2-히드록시-4-페닐부타노일-[4(S)-클로로]-L-프롤린 tert-부틸아미드이다.
또한, 본 발명의 HIV 프로테아제 저해제는 상기 화합물의 수화물도 포함한다.
본 발명에 있어서, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제는 1 종 또는 2 종 이상으로 사용되고, 역전사효소 저해제는 1 종 또는 2 종 이상으로 사용되고, HIV 프로테아제 저해제는 1 종 또는 2 종 이상으로 사용되는데, 바람직하게는 1) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종의 약제, 2) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종의 약제, 3) 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종의 약제가 병용된다.
본 발명의 에이즈 치료제 또는 예방제는, 바람직하게는 1) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 인 치료제 또는 예방제, 2) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 인 치료제 또는 예방제, 3) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물인 치료제 또는 예방제, 4) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa)에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물인 치료제 또는 예방제, 5) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산인 치료제 또는 예방제, 6) 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV (지도부딘), DDI (디다노신), DDC (잘시타빈), d4T (스타부딘), 3TC (라미부딘), FTC (524W91) 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 7) 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 8) 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 인 치료제 또는 예방제, 9) 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제 및 10) 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르인 치료제 또는 예방제를 들 수 있다.
또한, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제를 1) 내지 5) 에서 선택하고, 유효성분의 역전사효소 저해제를 6) 내지 8) 에서 선택하고, 유효성분의 HIV 프로타아제 저해제를 9) 내지 10) 에서 선택하여, 이들을 조합하여 얻어지는 치료제 또는 예방제도 바람직하며, 예를 들면 다음의 것을 들 수 있다.
11) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 12) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 13) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 14) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 15) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 16) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀인 치료제 또는 예방제, 17) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 인 치료제 또는 예방제, 18) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 19) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 20) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 21) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 22) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 23) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르인 치료제 또는 예방제, 24) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 25) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 26) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-디플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 및 네비라핀이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 27) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 28) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 화학식 (Ⅰa) 에 있어서, X 가 불소원자이고, Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이고, Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고, Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이고, R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고, R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 또는 네비라핀이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르인 치료제 또는 예방제, 29) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 화합물 A 인 치료제 또는 예방제, 30) 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산, 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산이고, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 이고, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 및 인디나비르인 치료제 또는 예방제.
본 발명의 병용적 사용 또는 에이즈 치료제 혹은 예방제로서 사용하는 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제 및/또는 역전사효소 저해제 및/또는 HIV 프로테아제 저해제의 조합으로서는, 구체적으로 다음과 같은 조합이 있는데, 본 발명은 이들의 조합에 한정되는 것은 아니다.
그리고, 표 H 중 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제는 제조예 번호로 나타낸다.
번호 퀴놀론카르복실산 역전사효소 저해제 프로테아제 저해제
123456789101112131415161718192021222324252627282930 117144147149151156117144147117144147117144147149151156117144147149151156117144147149151156 ZDVZDVZDVZDVZDVZDVDDIDDIDDI네비라핀네비라핀네비라핀ZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDVZDV ------------AG-1343AG-1343AG-1343AG-1343AG-1343AG-1343사퀴나비르사퀴나비르사퀴나비르사퀴나비르사퀴나비르사퀴나비르리토나빌리토나빌리토나빌리토나빌리토나빌리토나빌
본 발명에 의하면, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제가 병용됨으로써 각각의 단제와 비교하여 뛰어난 효과를 나타낸다.
또한, 이와 같은 효과는 반드시 2 내지 3 계통의 약제가 동시에 체내에 존재하고 있지 않아도 얻을 수 있다.
즉, 2 내지 3 계통의 약제가 동시에 어느 정도 이상의 혈중농도를 가지지 않아도 효과를 나타내는 것이다.
에이즈 치료에 있어서는, 병용요법이 지향되며, 이들 2 내지 3 계통의 약제가 동시에 투여되는 것이 적절하기 때문에, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제 및/또는 HIV 프로테아제 저해제는 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 제제기술상, 두 약제를 물리적으로 동시에 혼합하는 것이 바람직하지 못한 경우에는 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또한, 상술한 바와 같이 2 내지 3 계통의 약제는 동시에 투여하지 않아도 뛰어난 효과를 발휘하기 때문에, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 상전후해서 투여할 수도 있다. 이러한 2 내지 3 계통의 약제에 의해 얻어지는 뛰어난 효과가 달성되는 데에 허용되는 최대한의 2 내지 3 계통의 약제의 투여간격은 임상상 또는 동물실험에 의해 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제의 투여루트는 경구루트 또는 비경구루트이다.
따라서, 2 내지 3 계통의 약제는 각각 단독으로 별도의 단위투여형태로 또는 혼합하여 물리적으로 1 개의 단위투여형태로 조제할 수 있다. 이러한 단위투여형태는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여제, 혹은 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 좌약 등에 의한 비경구투여제일 수 있으며, 통상의 제제기술에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제의 투여량과 투여비율은 개개 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 가지 조건에 따라 크게 변화할 수 있다.
또한, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제의 용량은, 이들 2 내지 3 계통의 약제의 병용에 의한 뛰어난 효과에 의해 이들의 용량은 단제의 경우에 비하여 저하된다.
예를 들면, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제와 역전사효소 저해제의 경우에는 각각 15 ㎎ 및 100 ㎎ 이고, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제와 HIV 프로테아제 저해제의 경우에는 각각 5 ㎎ 및 300 ㎎ 이고, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제와 역전사효소 저해제와 HIV 프로테아제 저해제의 경우에는 3 ㎎, 20 ㎎ 및 180 ㎎ 이다.
본 발명에서 사용되는 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제의 용량은 크게 변화할 수 있는데, 일반적으로 말해서 이들의 용량 (㎎ 약량/일) 은 각각 약 1 내지 100 ㎎, 10 내지 500 ㎎ 및 10 내지 500 ㎎ 일 수 있다.
이들 2 내지 3 계통의 약제의 투여량의 비율도 역시 크게 변화할 수 있는데, 일반적으로 말해서 중량비로 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제 및 역전사효소 저해제의 경우에는 1 대 500 내지 1 대 5 의 범위내일 수 있고, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제 및 HIV 프로테아제 저해제의 경우에는 1 대 500 내지 1 대 5 의 범위내일 수 있고, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제는 최대량의 약제와 최소량의 약제의 비가 1 대 500 내지 1 대 5 의 범위내일 수 있다.
본 발명에 있어서 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제, 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제는, 각각 상기한 투여량을 1 일 1 회, 또는 수회로 분산하여 각각을 동시에 또는 시간을 달리 하여 따로따로 투여된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
(실시예) 시험관내(in vitro) 병용시험
1) 세포 및 바이러스주
인체 T 세포 형질전환 세포 계통 MT4 는 10 % 소태아혈청을 함유하는 RPMI1640 배지에서 배양한 것을 사용한다. 또한, HIV-1ⅢB주는 동주지속감염 몰트(Molt)-4 세포의 배양상청으로서 회수하여 바이러스용액으로서 사용한다. 이 바이러스용액의 바이러스력가는 한계희석에 의한 적정을 MT4 세포상에서 실시하여 50 % 조직 배양 감염량 (TCID50) 으로 나타낸다.
2) 약제병용시험
96 웰 플레이트(well plates) 6 장을 사용하여 제조예 117 의 화합물을 종방향으로 단계희석계열을 따라 첨가하고, ZDV (SIGMA 사 제조) 를 횡방향으로 단계희석계열을 따라 첨가함으로써, 여러 농도의 화합물이 혼합된 희석액을 96 웰 플레이트상에 제작한다 (n = 4).
MT4 세포에 감염의 다중도 (m.o.i.) 0.001 TCID50/㎖ 로 되도록 HIV-1ⅢB를 첨가하여 37 ℃ 에서 1 시간 흡착시킨 후, 이 세포를 PBS 로 2 회 세정하고, 상술한 각종 약액을 함유하는 웰 플레이트에 5 × 104세포/웰로 되도록 분주한다. 6 일간 배양후, 감염 MT4 세포의 생존율을 MTT 에 의한 세포생존시험을 실시하여 결정한다. 그리고, 이 시험에 있어서 0.D.504 ㎚ 의 흡광도를 플레이트 리더에 의해 측정하여 세포생존곡선을 그려서 생존율을 결정한다.
3) 병용시험테이터의 해석
해석은 바렌바움(Barenbaum) 의 방법을 따라 아이소볼로그램과 복합지수(CI)를 사용하여 실시한다 (바렌바움, M.C. Pharmacol. Rev., 41, 93-141, 1989). 그리고, CI 값은 통계 아이소볼(isobole)식에 의해 구한다. 상승, 상가 및 경합저해의 결정은 아이소볼로그램의 곡선패턴 및/또는 CI 실험치와 전형적 상가효과에 있어서의 CI 값 (동일화합물 끼리를 병용하였을 때의 CI 값 (0.85±0.11, Taylor, D.L. et al. Antiviral Chem. Chemother., 6, 143-152, 1995)) 의 통계적인 비교에 의해 실시한다.
제조예 117 의 화합물과 ZDV 를 병용한 경우의 IC50값을 아이소볼로그램에 있어서 플롯한 결과, 플롯한 점을 연결하는 선이 이론적 상가효과를 나타내는 직선보다 크게 아래에 위치하고 있으며, 전형적인 상승효과를 나타내는 곡선이 그려졌다 (도 1). 이 경우, 0.55 ∼ 0.75 의 CI 값을 나타내고, 통계학적으로도 유의한 상승효과가 나타난다. 마찬가지로 제조예 117 의 화합물과 DDI 및 제조예 117 과 3TC 를 병용한 경우에도 상승효과가 인정되었다.
제조예117[ng/㎖] ZDV[ng/㎖] 복합 지수 스튜덴트 t-검정 판정
39.028.025.024.116.212.511.16.255.303.131.560 00.781.201.563.135.606.2511.612.513.914.522.7 -0.750.690.690.550.570.560.670.690.690.68- P＜0.001 상승효과
제조예117[ng/㎖] 3TC[㎍/㎖] 복합 지수 스튜덴트 t-검정 판정
00.960.380.781.563.134.576.258.012.412.713.016.0 0.600.500.500.520.430.340.250.190.1250.0630.03130.01560 -0.890.860.920.810.760.700.710.710.880.850.84- P＜0.001 상승효과
제조예117[ng/㎖] DDI[μM] 복합 지수 스튜덴트 t-검정 판정
00.390.781.563.133.856.257.7010.010.511.014.0 5.404.274.383.652.802.501.671.250.630.3130.1560 -0.820.870.790.740.740.760.780.830.810.81- P＜0.001 상승효과
본 발명은 에이즈 치료 또는 예방을 위한 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용 및 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용 그리고 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제 및 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
도 1 은 ZDV 또는 제조예 117 의 화합물의 고정농도하에 있어서의 제조예 117 의 화합물 또는 ZDV 의 IC50값을 플롯한 그래프. 세로축은 ZDV 의 농도를 나타내고, 가로축은 제조예 117 의 화합물의 농도를 나타낸다. 직선은 상가효과를 나타내는 경우의 이론직선을 나타낸다.
이어서 제제예, 제조예 및 참고예를 나타낸다.
(제제예 1) 제조예 117 의 화합물과 ZDV 의 합제
1) 캡슐제
제조예 117 의 화합물을 15 g, ZDV 를 100 g, 유당을 140.5 g, 크로스포비돈(crospovidone)을 15 g, 스테아르산마그네슘을 3 g 및 라우릴황산나트륨 1.5 g 을 균일하게 혼합하여 혼합물을 얻어 2 호 캡슐에 275 ㎎ 씩 충전한다. 이 캡슐제는 1 캡슐당 제조예 117 의 화합물을 15 ㎎, ZDV 를 100 ㎎ 함유한다.
2) 정제
제조예 117 의 화합물을 15 g, ZDV 를 100 g, 무수유당을 150 g, 결정셀룰로오스를 79 g, 크로스카르멜로스나트륨을 25 g, 스테아르산마그네슘을 4 g 및 경질무수규산 2 g 을 균일하게 혼합한 후, 정제기를 사용하여 직경 10 ㎜, 중량 375 ㎎ 의 정제를 얻는다. 이 정제는 1 정당 제조예 117 의 화합물을 15 ㎎, ZDV 를 100 ㎎ 함유한다.
3) 세립제
제조예 117 의 화합물을 30 g, ZDV 를 200 g, 무수유당을 640 g 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 균일하게 혼합한 후, 유동층 조립기를 사용하고, 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 (고형분으로서 30 g) 을 분무·조립하여 세립제를 얻는다. 본 세립제는 1 g 당 제조예 117 의 화합물을 30 ㎎, ZDV 를 200 ㎎ 함유한다.
4) 과립제
제조예 117 의 화합물을 30 g, ZDV 를 200 g, 유당을 800 g, 결정셀룰로오스를 275 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 150 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 45 g 을 균일하게 혼합한 후, 정제수를 첨가하여 고속교반 조립기를 사용하여 혼합반죽한 후, 압출조립기로 제과, 건조기로 건조시켜 과립제를 얻는다. 본 과립제 1.5 g 당 제조예 117 의 화합물을 30 ㎎, ZDV 를 200 ㎎ 함유한다.
(제제예 2) 제조예 117 의 화합물과 화합물 A 의 합제
1) 캡슐제
제조예 117 의 화합물을 5 g, 화합물 A 를 300 g, 유당을 162.5 g, 크로스포비돈을 25 g, 스테아르산마그네슘을 5 g 및 라우릴황산나트륨 2.5 g 을 균일하게 혼합하여 혼합물을 얻어 0 호 캡슐에 500 ㎎ 씩 충전한다. 이 캡슐제는 1 캡슐당 제조예 117 의 화합물을 5 ㎎, 화합물 A 를 300 ㎎ 함유한다.
2) 정제
제조예 117 의 화합물을 5 g, 화합물 A 를 300 g, 무수유당을 115 g, 결정셀룰로오스를 40 g, 크로스카르메로스나트륨을 25 g, 스테아르산마그네슘을 10 g 및 경질무수규산 5 g 을 균일하게 혼합한 후, 정제기를 사용하여 직경 15 ㎜, 단경 7.5 ㎜, 중량 500 ㎎ 의 정제를 얻는다. 이 정제는 1 정당 제조예 117 의 화합물을 5 ㎎, 화합물 A 를 300 ㎎ 함유한다.
3) 세립제
제조예 117 의 화합물을 10 g, 화합물 A 를 600 g, 유당을 695 g 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 150 g 을 균일하게 혼합한 후, 유동층 조립기를 사용하고, 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 (고형분으로서 45 g) 을 분무·조립하여 세립제를 얻는다. 본 세립제는 1.5 g 당 제조예 117 의 화합물을 10 ㎎, 화합물 A 를 600 ㎎ 함유한다.
4) 과립제
제조예 117 의 화합물을 10 g, 화합물 A 를 600 g, 유당을 850 g, 결정셀룰로오스를 280 g, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 200 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 60 g 을 균일적으로 혼합한 후, 정제수를 첨가하고 고속교반 조립기를 사용하여 혼합반죽한 후, 압출조립기로 제과, 건조기로 건조시켜 과립제를 얻는다. 본 과립제 2 g 당 제조예 117 의 화합물을 10 ㎎, 화합물 A 를 600 ㎎ 함유한다.
(제제예 3) 제조예 117 의 화합물, ZDV 및 화합물 A 의 합제
1) 캡슐제
제조예 117 의 화합물을 3 g, ZDV 를 20 g, 화합물 A 를 180 g, 유당을 119 g, 크로스포비돈을 18 g, 스테아르산마그네슘을 8 g 및 라우릴황산나트륨 2 g 을 균일하게 혼합하여 혼합물을 얻어 1 호 캡슐에 350 ㎎ 씩 충전한다. 이 캡슐제는 1 캡슐당 제조예 117 의 화합물을 3 ㎎, ZDV 를 20 ㎎, 화합물 A 를 180 ㎎ 함유한다.
2) 정제
제조예 117 의 화합물을 3 g, ZDV 를 20 g, 화합물 A 를 180 g, 무수유당을 190 g, 결정셀룰로오스를 67 g, 크로스카르멜로스나트륨을 25 g, 스테아르산마그네슘을 10 g 및 경질무수규산 5 g 을 균일하게 혼합한 후, 정제기를 사용하여 장경 15 ㎜, 단경 7.5 ㎜, 중량 500 ㎎ 의 정제를 얻는다. 이 정제는 1 정당 제조예 117 의 화합물을 5 ㎎, ZDV 를 20 ㎎, 화합물 A 를 180 ㎎ 함유한다.
3) 세립제
제조예 117 의 화합물을 3 g, ZDV 를 20 g, 화합물 A 를 180 g, 유당을 667 g 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 균일하게 혼합한 후, 유동층 조립기를 사용하고, 히드록시프로필셀룰로오스 용액 (고형분으로서 30 g) 을 분무·조립하여 세립제를 얻는다. 본 세립제는 1 g 당 제조예 117 의 화합물을 3 ㎎, ZDV 를 20 ㎎, 화합물 A 를 180 ㎎ 함유한다.
4) 과립제
제조예 117 의 화합물을 3 g, ZDV 를 20 g, 화합물 A 를 180 g, 유당을 827 g, 결정셀룰로오스를 275 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 150 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 45 g 을 균일하게 혼합한 후, 정제수를 첨가하고 고속교반 조립기를 사용하여 혼합반죽한 후, 압출조립기로 제과, 건조기로 건조시켜 과립제를 얻는다. 본 과립제 1.5 g 당 제조예 117 의 화합물을 3 ㎎, ZDV 를 20 ㎎, 화합물 A 를 180 ㎎ 함유한다.
(제조예 1)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·염산염의 합성
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.66 g (0.005 몰) 과 1-(2-메톡시페닐)피페라진 2.4 g (0.0125 몰) 을 피리딘 20 ㎖ 에 용해시키고, 105 내지 110 ℃ 에서 3 시간 교반후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 클로로포름-메탄올의 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 목적화합물의 자유체 1.33 g 을 얻는다. 이어서 이 프리체 1.33 g 을 클로로포름과 메탄올의 4 : 1 혼합액 100 ㎖ 에 용해시키고, 진한염산 2 ㎖ 를 첨가하여 감압농축하여 잔류물을 메탄올과 에탄올의 4 : 1 혼합액으로 세정하고, 건조시켜 표기의 목적화합물 1.08 g 을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 223 ∼ 225 ℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.04∼1.07 (2H, m), 1.16∼1.17 (2H, m), 3.30 (4H, br.s), 3.47 (4H, br.s), 3.86 (3H, s), 4.09∼4.12 (1H, m), 6.90∼7.27 (5H, m), 7.95∼7.98 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.79 (1H, s)
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 504 (M+＋1)
(제조예 2 내지 62)
제조예 1 과 동일한 방법에 의해 표 35 내지 표 38 의 화합물을 합성한다.
제조예 Y R1 R2 R3 mp (℃)
23456789101112131415 HHHHHHHHHHHHHH 시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필 디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시 페닐2-클로로페닐3-클로로페닐4-클로로페닐4-플루오로페닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐4-니트로페닐4-아미노페닐4-디메틸아미노페닐4-트리플루오로메틸페닐2-피리딜6-메톡시-2-피리딜4-아미노-2-피리딜 209∼211281∼284201∼203 (HCl 염)263∼265 (1/2H2O 부가물)224∼226 (HCl 염)209∼212253∼255278∼283255∼260 (H2O 부가물)265∼271 (분해)224∼226 (1/2H2O 부가물)230∼232 (HCl 염)209∼212 (1/2H2O 부가물)238∼244 (HCl·1/2H2O 부가물)
제조예 Y R1 R2 R3 mp (℃)
1617181920212223242526272829 HHHHHH아미노HHHHHH아미노 시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필메틸메틸이소프로필이소프로필2-플루오로에틸에틸이소프로필 디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시F디플루오로메톡시디플루오로메톡시 3-에틸아미노-2-피리딜3-니트로-2-피리딜2-피리미디닐5-클로로-2-피리미디닐4,6-디메톡시-2-피리미디닐2-벤조옥사졸릴2-피리딜2-메톡시페닐2-피리미디닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-메톡시페닐2-메틸페닐2-메톡시페닐 232∼234233∼237264∼266258∼266 (1/2H2O 부가물)291∼293269∼272288∼290 (1/2H2O 부가물)238∼239 (1/2H2O 부가물)272∼274192∼196278∼281 (1/2H2O 부가물)248∼250262∼264232∼233
제조예 Y R1 R2 R3 mp(℃)
3031323334353637383940414243 HHHHHHHHHHHHHH 에틸에틸에틸에틸에틸에틸에틸에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸메틸메틸메틸메틸 디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시 2-에톡시페닐2-티아조릴2-피리딜3-니트로-2-피리딜5-클로로-2-피리미디닐6-에틸-2-피리미디닐6-클로로-4-피리미디닐2-피라지닐2-메톡시페닐2-피리미디닐3-메톡시페닐4-메톡시페닐4-플루오로페닐2-피리딜 186∼188242∼244251∼253218∼219(HCl염·1/2H2O 부가물)285∼288197∼201224∼226257∼260230∼231264∼266171∼172255∼257270∼272254∼255
제조예 Y R1 R2 R3 mp (℃)
44454647484950515253545556575859606162 HHHHHHHHHHHHFHHHH메틸H H2-히드록시에틸2-아세톡시에틸카르복시메틸2-디메틸아미노에틸2-모르폴리노에틸2-피리딜메틸메틸아미노2-히드록시에틸메틸아미노2-히드록시에틸에틸시클로프로필2-프로페닐2-프로피닐에틸2,4-디플루오로페닐에틸에틸 디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시FClF디플루오로메톡시디플루오로메톡시메틸디플루오로메톡시H디플루오로메톡시 2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-메톡시페닐4-피리미디닐 254∼256237∼241209∼211231∼232236∼237215∼217237∼239234∼236254∼256231∼233239∼241230∼231 (1/2H2O 부가물)255∼257255∼256 (1/2H2O 부가물)254∼255270∼272 (1/2H2O 부가물)188∼190242∼243238∼240
(제조예 63)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실산의 합성
1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 5.0 g (0.016 몰) 과, 메틸이소부틸케톤 20 ㎖ 의 현탁액에 삼불화붕소디에틸에테르 착체 4.54 g (0.032 몰) 을 첨가하여 가열환류하에서 6 시간 교반한다. 반응액을 방랭후, 석출한 결정을 여과하고, 에테르와 클로로포름으로 세정하여 1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-옥소퀴놀린-3-카르복실산·BF2킬레이트 화합물 32 g 을 담도색 결정으로서 얻는다.
이와 같이 하여 얻어진 킬레이트 화합물 0.5 g (0.00136 몰) 과, 1-(2-메톡시페닐)피페라진 1.3 g (0.0068 몰) 과, 트리에틸아민 2 ㎖ 를 디메틸술폭시드 5 ㎖ 에 첨가하여 실온에서 5 시간 교반후 하룻밤 방치한다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 석출되는 황색결정을 여과하여 얻어 물로 세정한다. 이 결정을 트리에틸아민 2.5 ㎖ 를 포함하는 80 % 메탄올 100 ㎖ 에 용해시키고, 12 시간 가열환류후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 에탄올과 물의 혼합용매로 세정하여 건조후 표기의 목적화합물 0.5 g 을 담적색 분말로서 얻는다.
융점 : 219 ∼ 222 ℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.28 (3H, t, J = 7.O Hz), 3.11 (4H, br.s), (4H, Br.s), 3.81 (3H, s), 4.74 (2H, q, J = 7.O Hz), 6.92∼7.32 (5H, m), 8.01∼8.04 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.96 (1H, s)
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 492 (M+＋1)
(제조예 64 내지 89)
제조예 63 과 동일한 방법으로 표 39 내지 표 41 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R2 R3 n mp (℃)
64656667686970717273 시클로프로필시클로프로필시클로프로필에틸에틸에틸2-플루오로에틸시클로프로필시클로프로필시클로프로필 메톡시메톡시메톡시디플루오로메톡시디플루오로메톡시메톡시메톡시FHF 2-메톡시페닐2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐4-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리딜 1111111111 201∼203(H2O 부가물)209∼213(HCl염·H2O부가물)262∼264251∼253247∼249245∼247239∼241207∼209227∼229(1/2H2O 부가물)238∼241(HCl 염)
제조예 R1 R2 R3 n mp (℃)
74757677787980818283 에틸에틸4-플루오로페닐시클로프로필에틸에틸시클로프로필2,4-디플루오페닐2-플루오로에틸에틸 FHH디플루오로메톡시에톡시디플루오로메톡시HHF디플루오로메톡시 2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-피리딜2-피리미디닐2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐 1112121111 221∼223(1/2H2O 부가물)208∼209(1/4H2O 부가물)＞300279∼282223∼225246∼248296∼298(1/2 H2O 부가물)＞300(1/2 H2O 부가물)260∼262252∼255(HCl 염)
제조예 A G R3 mp (℃)
848586878889 -CH3-CH3-CH2F-CH2F-H-CH3 ＞CH-＞CH-＞CH-＞CH-＞CH-＞N- 2-메톡시페닐2-피리딜2-피리딜2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐 262∼264267∼272 (1/2 H2O 부가물)272∼273 (분해)(HCl 염·H2O 부가물)290∼299289∼298 (분해)(HCl 염·H2O 부가물)＞300
(제조예 90)
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 합성
1-(2-메톡시페닐)피페라진 0.81 g (0.0042 몰) 을 에탄올 40 ㎖ 에 용해시키고, 30 ℃ 에서 교반하면서 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산에틸에스테르 1.02 g (0.0028 몰) 을 조금씩 첨가한다. 완전히 첨가한 후 동온도에서 4 시간 반응시킨다. 반응액을 방랭후, 석출한 액정을 여과하여 얻어 에탄올로 세정한다. 이 결정에 6N 염산 수용액 12 ㎖ 를 첨가하여 6 시간 가열환류한다. 방랭후, 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8.5 로 조정하여 석출액정을 여과하여 얻고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 0.87 g 을 미황색 분말로서 얻는다.
융점 : 272 ∼ 273 ℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.97 (4H, br.s), 3.71 (4H, br.s), 3.80 (3H, s), 6.86∼7.70 (8H, m), 8.17∼8.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 8.70 (1H, s), 15.13 (1H, s)
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 493 (M+＋1)
(제조예 91 내지 93)
제조예 90 과 동일한 방법으로 표 42 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R3 mp (℃)
919293 에틸에틸2,4-디플루오로페닐 2-메톡시페닐2-피리니디닐2-피리미디닐 218∼220296∼298271∼272
(제조예 94)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[3-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.19 g (0.01 몰) 과 2-메틸피페라진 3.0 g (0.03 몰) 을 피리딘 60 ㎖ 에 용해시키고, 105 ∼ 110 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물에 물을 첨가하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 물과 에탄올로 세정하여 건조시킨 후, 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.23 g 을 담황색 분말로서 얻는다.
이 분말 1.6 g (0.004 몰) 과 2-클로로피리미딘 0.9 g (0.008 몰) 과 트리에틸아민 0.81 g (0.008 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 첨가하고, 130 ℃에서 15 시간 교반후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 석출되는 결정을 여과하여 얻고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 0.34 g 을 담황색 분말로서 얻는다.
융점 : 219 ∼ 221 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 478 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C22H22F3N5O4로서
이론치 : C, 55.35, H, 4.64, N, 14.67
실측치 : C, 55.41, H, 4.56, N, 14.65
(제조예 95 내지 97)
제조예 94 와 동일한 방법으로 표 43 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R2 R3 R4 mp (℃)
959697 t-부틸에틸(제조예 67시클로프로필 H디플루오로메톡시과 동일한 화합물메톡시 2-피리미디닐2-피리미디닐이나 제법이 상2-피리미디닐 HH이함)메틸 276∼278252∼254235∼237
(제조예 98)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-3-(5-테트라졸릴)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
3-시아노-1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 4.85 g 과, 1-(2-피리미디닐)피페라진 9.49 g 을 제조예 1 과 동일하게 반응시켜 3-시아노-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 4.2 g 을 담황색 분말 (m.p. 286 ∼ 290 ℃) 로서 얻는다.
3-시아노-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 0.5 g (0.0011 몰) 과, 아지드화나트륨 0.21 g (0.0033 몰) 과, 염화트리부틸주석 1.07 g (0.0033 몰) 을 크실렌 25 ㎖ 에 첨가하여 가열환류하에서 9 시간 교반한다. 실온으로 냉각후, 1N 염산 수용액 7 ㎖ 를 첨가하고, 교반후 석출되는 결정을 여과하여 얻어 에탄올과 톨루엔으로 세정하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 0.37 g 을 담황색 분말로서 얻는다.
융점 : 265 ∼ 268 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 488 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C21H20F3N9O2·1/2H2O 로서
이론치 : C, 50.81, H, 4.06, N, 25.39
실측치 : C, 50.96, H, 4.16, N, 25.58
(제조예 99)
1-에틸-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산과, 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일하게 반응시켜 표기의 목적화합물을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : ＞300 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 446 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C21H21F2N5O4로서
이론치 : C, 56.63, H, 4.75, N, 15.72
실측치 : C, 56.70, H, 4.62, N, 15.34
(제조예 100)
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1H,4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
6,7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1H,4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산에틸 2.0 g (0.0064 몰) 과, 1-(2-피리미디닐)피페라진 2 염산염 3.0 g (0.0129 몰) 과, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 3.9 g (0.0256 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 16 ㎖ 에 첨가하여 실온에서 5 일간 교반한다. 반응액을 물에 첨가하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 물로 세정하여 건조시킨 후, 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1H,4H-[1,3]티아제토[3,2-a]퀴놀린-3-카르복실산에틸 2.8 g 을 담황색 분말로서 얻는다.
이 분말 0.8 g (0.0018 몰) 에 메탄올 5 ㎖, 디옥산 1 ㎖, 물 1 ㎖ 및 1N 수산화나트륨 7 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 3 일간 교반한다. 반응액에 희석 아세트산 수용액을 첨가하여 pH 7.2 로 조정하여 석출결정을 여과하여 얻고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 0.22 g 을 미황색 분말로서 얻는다.
융점 : 266 ∼ 268 ℃ (분해)
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 428 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C20H18FN5O3S·1/2H2O 로서
이론치 : C, 55.04, H, 4.39, N, 16.05
실측치 : C, 54.85, H, 4.19, N, 15.92
(제조예 101)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[(4-히드록시-3-페닐아미노)피롤리딘-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.9 g (0.0028 몰) 과, (4-히드록시-3-페닐아미노)피롤리딘염산염 1.52 g (0.0071 몰) 과, 트리에틸렌디아민 1.6 g (0.0142 g) 을 피리딘 20 ㎖ 에 첨가하여 실온에서 30 분 교반하고, 105 ∼ 110 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물에 물을 첨가하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 에탄올로 세정하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 0.71 g 을 미대황백색 분말로서 얻는다.
융점 : 223 ∼ 235 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 478 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C23H22F3N3O5로서
이론치 : C, 57.86, H, 4.64, N, 8.80
실측치 : C, 57.83, H, 4.59, N, 8.80
(제조예 102 내지 103)
제조예 101 과 동일한 방법으로 표 44 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R2 R6 R8 mp (℃)
102103 에틸에틸 디플루오로메톡시디플루오로메톡시 2-피리미디닐페닐 H메톡시 223∼225209∼211
(제조예 104)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-2-모르폴리노에틸에스테르의 합성
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 58.94 g (0.127 몰) 과, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 25.05 g (0.191 몰) 과, 4-디메틸아미노피리딘 23.3 g (0.191 몰) 과, 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 48.8 g (0.254 몰) 을 염화메틸렌 3 ℓ 에 첨가하여 실온에서 4 일간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 시클로포름에 용해시켜 1N 염산 수용액으로 세정하고, 이어서 물로 세정하여 건조시킨 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 표기의 목적화합물 50.25 g 을 미대황백색 분말로서 얻는다.
융점 : 162 ∼ 164 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 577 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C27H31F3N6O5·1/2H2O 로서
이론치 : C, 55.38, H, 5.34, N, 14.35
실측치 : C, 55.06, H, 5.20, N, 14.26
(제조예 105 내지 108)
제조예 104 와 동일한 방법으로 표 45 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R3 Z mp (℃)
105106107108 에틸에틸에틸메틸 2-피리미디닐2-피리미디닐2-피리미디닐2-메톡시페닐 에톡시카르보닐2-피페리디노에톡시카르보닐2-(4-메틸피페리디노)에톡시카르보닐2-모르폴리노에톡시카르보닐 138∼141140∼143186∼188192∼193
(제조예 109)
9-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5.4-b]퀴놀린-3,4-디온의 합성
9-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-2,3,4,9-테트라히드로이소티아졸로[5.4-b]퀴놀린-3,4-디온의 500 ㎎ (1.44 밀리몰) 과 1-(2-피리미디닐)피페라진 1.9 g (11.5 밀리몰) 에서 제조예 1 과 동일한 방법으로 표기의 목적화합물 10 ㎎ 을 담황색 분말로서 얻는다.
융점 : 259 ∼ 262 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 493 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C21H19F3N6O3S·1/2H2O 로서
이론치 : C, 50.30, H, 3.82, N, 16.75
실측치 : C, 50.56, H, 3.51, N, 17.03
(제조예 110)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.0 g (0.003 몰) 과 1-(2-피리미디닐)피페라진 1.23 g (0.0075 몰) 을 피리딘 20 ㎖ 에 용해시켜 105 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 0.68 g 을 황색 분말로서 얻는다.
융점 : 285 ∼ 287 ℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.91 (2H, m), 1.17∼1.18 (2H, m), 3.49 (4H, br.s), 3.94 (4H, br.s), 4.07 (1H, m), 6.69∼6.71 (1H, t, J = 9.3 Hz), 8.06∼8.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 8.42∼8.43 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.85 (1H, s), 14.58 (1H, s).
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 478 (M+＋1)
(제조예 111 내지 140)
제조예 110 과 동일한 방법으로 표 46 의 화합물을 합성한다.
제조예 R1 R3 성상 융점(℃)
111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138 시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필시클로프로필메틸메틸에틸에틸에틸이소프로필이소프로필이소프로필2-플루오로에틸2-플루오로에틸2-플루오로에틸메틸메틸메틸메틸메틸메틸에틸에틸에틸에틸에틸 2-피리딜2-메톡시페닐페닐3-클로로페닐4-플루오로페닐3-트리플루오로메틸페닐2-피리미디닐2-피리딜2-피리미디닐2-피리딜2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리딜2-메톡시페닐2-피리미디닐2-피리딜2-메톡시페닐2-메톡시페닐2-클로로페닐페닐4-플루오로페닐2-티아졸릴2-메틸티오페닐4-메톡시페닐4-클로로페닐5-클로로-2-피리미디닐2-플루오로페닐3-메톡시페닐 황색 분말 225∼226백도색 분말 196∼197미적색 분말 245∼247황토색 분말 235∼237박등색 분말 230.5∼231.5회백색 분말 233∼234담황색 분말 280∼282황색 분말 264∼266황색 분말 265.5∼267황색 분말 259∼260대황백색 분말 197∼199황색분말 285∼288담황색 분말 266∼268황토색 분말 196∼198황색 분말271.5∼273.5황색분말 246∼248대황백색 분말 225∼226황토색 분말 252∼253명등색 분말 275∼278명등색 분말 258.5∼260.5명등색 분말 269∼270황색 분말 266∼267황토색 분말 242∼243박적색 분말 235∼236도색 분말 274∼276담황색 분말 283∼285황토색 분말 228∼230박적색 분말 217.5∼218.5
제조예 R1 R3 성상 융점(℃)
139140 메틸메틸 2-벤조티아졸릴2-벤조옥사졸릴 황색 분말 285∼287황색 분말 300 이상
(제조예 141)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 2-모르폴리노에틸에스테르의 합성
1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 100 ㎎ (0.21 밀리몰) 과 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 0.055 g (0.42 밀리몰) 과 4-디메틸아미노피리딘 0.045 g (0.37 밀리몰) 과 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 0.091 g (0.48 밀리몰) 을 염화메틸렌 5 ㎖ 에 첨가하고, 실온에서 7 일간 방지한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 2-모르폴리노에틸에스테르 60 ㎎ 을 담황색 분말로서 얻는다.
융점 : 203 ∼ 205 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 590 (M+＋1)
(제조예 142)
6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[3-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.5 g (0.0049 몰) 과 2-메틸피페라진 1.5 g (0.015 몰) 을 피리딘 30 ㎖ 에 용해시키고, 105 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 석출되는 결정을 여과하여 얻고, 얻어진 결정을 에탄올로 세정하여 건조시킨 후, 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[3-메틸페페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실산 1.49 g 을 황색 분말로서 얻는다.
얻어진 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-(3-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르복실산 1.49 g (0.0039 몰), 2-클로로피리미딘 0.88 g (0.0077 몰) 트리에틸아민 0.78 g (0.0077 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 에 첨가하고, 130 ℃ 에서 10 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[3-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 0.35 g 을 황토색 분말로서 얻는다.
융점 : 283 ∼ 284.5 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 466 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C21H19F4N5O3·1/2H2O 로서
이론치 : C, 53.17, H, 4.25, N, 14.76
실측치 : C, 53.47, H, 4.07, N, 14.95
(제조예 143)
6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)호모피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.8 g (0.0026 몰) 과 1-(2-피리미디닐)호모피페라진 2.1 g (0.0118 몰) 을 피리딘 12 ㎖ 에 용해시키고, 105 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 용매를 감압증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9.5 : 0.5 혼합액) 를 실시하여 6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)호모피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 0.45 g 을 황색 분말로서 얻는다.
융점 : 243 ∼ 245 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 466 (M+＋1)
원소분석치 (%) : C21H19F4N5O3로서
이론치 : C, 54.20, H, 4.11, N, 15.05
실측치 : C, 54.06, H, 4.03, N, 14.96
(제조예 144)
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-에틸-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 246 ∼ 247 (황토색 분말)
(제조예 145)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 63 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 248.5 ∼ 249.5 (백색 분말)
(제조예 146)
1-벤질-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-벤질-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 283 ∼ 285 (백색 분말)
(제조예 147)
1-메틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 251 ∼ 253 (미황색 분말)
(제조예 148)
1-메틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 300 이상 (황색 결정, 3/2H2O)
(제조예 149)
1-메틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 244 ∼ 245 (황색 결정, 1/2H2O)
(제조예 150)
5-아미노-1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 300 이상 (황색 분말)
(제조예 151)
1-(2-히드록시에틸)-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(2-히드록시에틸)-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 254.5 ∼ 256.5 (황색 분말)
(제조예 152)
1-(2-메톡시에틸)-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(2-메톡시에틸)-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 229.5 ∼ 231.0 (황색 분말)
(제조예 153)
6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 263 ∼ 265 (황토색 분말)
(제조예 154)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 246 ∼ 248 (미황갈색 분말)
(제조예 155)
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 264 ∼ 265 (황색 결정)
(제조예 156)
1-메틸아미노-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸아미노-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-벤조옥사졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 227 ∼ 229 (미황백색 분말)
(제조예 157)
9-플루오로-3-플루오로메틸-7-옥소-10-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]-2,3-디히드로-7H-피리도-[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산의 합성
9,10-디플루오로-3-플루오로메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도-[1,2,3-de][1,4]벤조옥사진-6-카르복실산 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 63 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 280 ∼ 282 (황색 분말)
(제조예 158)
1-메틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피라지닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸아미노-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-피라지닐)피페라진을 사용하여 제조예 110 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 285 ∼ 287 (황색 분말)
(제조예 159)
1-메틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(3-벤조이소티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(3-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 296 ∼ 298 (황색 분말)
(제조예 160)
1-(3-아미노프로필)-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
160-1)
1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 7.56 g (0.0158 몰) 과 1-(2-피리미디닐)피페라진 9.1 g (0.0554 몰) 과 N-에틸디이소프로필아민 12.3 g (0.095 몰) 을 아세토니트릴 50 ㎖ 에 용해시켜 가열환류하, 48 시간 교반한다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 7 : 3 의 혼합용액) 를 실시하여 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 2.2 g 을 황색분말로서 얻는다.
융점 (℃) : 188 ∼ 190
160-2)
1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 2.2 g (0.0035 몰) 에 아세토니트릴 50 ㎖ 를 첨가한 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 21.2 ㎖ 에 첨가하여 가열환류하, 1 시간 교반한다. 반응종료후, 반응액을 방랭후, 1N 염산 수용액 21.2 ㎖ 를 첨가하고, 용매를 감압하 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 의 혼합용액) 를 실시하여 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.04 g 을 황색분말로서 얻는다.
융점 (℃) : 246 ∼ 248
160-3)
1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.04 g (0.0034 몰) 을 염화메틸렌 50 ㎖ 에 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산 21.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 감압하 증류후, 물을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH 7.5 로 조정하고, 석출결정을 여과하여 얻어 이것을 물로 세정하여 1-(3-아미노프로필)-6-플루오로-8-디플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 1.36 g 을 미황색 분말로서 얻는다.
융점 (℃) : 243 ∼ 245
(제조예 161)
1-메틸-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-벤조옥사졸릴)-3-메틸피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-메틸-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-메틸-1-(2-벤조티아졸릴)피페라진을 사용하여 제조예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성한다.
융점 (℃) : 300 이상 (담황색 분말)
(참고예 1)
6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산 30 g (0.124 몰) 을 톨루엔 37 ㎖ 에 용해, 염화티오닐 35 ㎖ 와 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 를 첨가하여 4 시간 가열환류한다. 반응후, 톨루엔 및 과잉의 염화티오닐을 감압증발시켜 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산클로리드를 얻는다.
한편, 마그네슘에톡시드 15.5 g (0.135 몰) 과 말론산디에틸에스테르 20.9 g (0.130 몰) 을 무수테트라히드로푸란 100 ㎖ 중에서 2.5 시간 교반하, 가열환류함으로써, 에톡시마그네슘말론산디에틸에스테르의 테트라히드로푸란 현탁액을 얻는다. 이것에 실온에서 교반하, 상기한 산클로리드를 테트라히드로푸란 20 ㎖ 에 용해시킨 액을 적하하고, 다시 실온에서 2 시간 교반한다. 반응혼합물에 1N 염산 100 ㎖ 를 첨가하여 격렬하게 교반하고 나서 분액하고, 유기층을 세척, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증발시켜 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일말론산디에틸에스테르 51.8 g 을 담적색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 385 (M+＋1),
339 (M+－OC2H5)
이어서, 이것을 디옥산 200 ㎖ 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 23.6 g (0.124 몰) 을 첨가하여 8.5 시간 가열환류한다. 반응액을 감압농축하여 잔류물에 물과 탄산수소나트륨 10.41 g (0.124 몰) 을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세척하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하여 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일아세트산에틸에스테르 32.0 g 을 황색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 313 (M+＋1),
225 (M+－CH2COOC2H5)
상기한 바와 같이 하여 얻은 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일아세트산에틸에스테르 4.85 g (0.0155 몰) 에 무수아세트산 11 ㎖ 와 오르토포름산에틸 3.2 ㎖ 를 첨가하여 2 시간 가열환류한 후, 감압하에 과잉의 무수아세트산과 오르토포름산에틸을 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 150 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭교반하 2-아미노메틸피리딘 2.01 g (0.0186 몰) 을 적하하여 빙랭하 1 시간 교반한다. 반응액을 감압농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 톨루엔 : 아세트산에틸 = 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 2-(2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-(2-피리딜메틸아미노)아크릴산에틸에스테르 6.56 g 을 조청색 액체로서 얻는다. n-헥산을 사용하여 재결정함으로써 3.6 g 의 백색 결정을 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 431 (M+＋1)
상기한 바와 같이 하여 얻은 2-(2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-(2-피리딜메틸아미노)아크릴산에틸에스테르 5.6 g (0.013 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖ 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 2.2 g (0.026 몰) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 물 200 ㎖ 에 부어 첨가하여 석출결정을 여과하여 얻는다. 여과물을 물 및 에탄올로 세정한 후, 건조시켜 6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 2.6 g 을 황색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 411 (M+＋1)
이어서, 이 에스테르체 1.7 g (0.0041 몰) 을 아세트산 4.2 ㎖, 물 1.5 ㎖ 및 진한황산 0.48 ㎖ 의 혼합액에 현탁하여 교반하에 2 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 불용물을 여과하여 얻고, 여과물을 세척한 후, 건조시켜 6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.1 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
융점 : 207 ∼ 213 ℃ (분해)
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 383 (M+＋1)
(참고예 2 ∼ 9)
참고예 1 과 동일한 방법으로 하기 표 47 에 나타내는 화합물을 합성한다.
참고예 R1 물성 테이터
MS 스펙트럼 (CI) m.p. 형상
2 H m/e 292 (M+＋1)247 (M+－CO2) 275∼277℃ 백색 결정
3 -CH2CH2OH m/e 336 (M+＋1)291 (M+－CO2) 176∼177℃ 백색 분말
4 -CH2CH=CH2 m/e 332 (M+＋1)288 (M+－CO2) 149∼151℃ 백색 결정
5 -CH2-C≡CH m/e 330 (M+＋1)285 (M+－CO2) 168∼169℃ 백색 결정
6 m/e 405 (M+＋1) 161∼167℃ 미황색 분말
7 -CH2CH2-O-CO-CH3- m/e 363 (M+＋1) 186∼188℃ 백색 분말
8 -CH2CH2-O-CO-CH3 m/e 378 (M+＋1)333 (M+－CO2) 115.5∼116.5℃ 백색 분말
9 -CH2-CO-O-CH3 m/e 364 (M+＋1) 187∼189℃ 미황색 분말
(참고예 10)
1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
2-플루오로-6-니트로페놀 26.4 g (0.168 몰) 과 무수아세트산 17.2 g (0.168 몰) 을 아세트산 290 ㎖ 에 용해시킨 후, 5 % 팔라듐탄소 3.0 g 을 첨가하여 실온에서 교반하면서 수소가스를 2 시간 통과시킨다. 반응혼합물을 여과하여 여과액을 감압농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세척, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 2 혼합액) 를 실시하여 2-아세틸아미노-6-플루오로페놀 25.9 g 을 갈색결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 170 (M+＋1)
127 (M+＋1－COCH3)
상기한 바와 같이 하여 얻은 2-아세틸아미노-6-플루오로페놀 25.9 g (0.153 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 110 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 25.4 g (0.184 몰) 및 클로로디플루오로메탄 33.1 g (0.383 몰) 을 첨가하고, 오토클레이브중 100 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 반응종료후, 반응액을 물 1 ℓ 에 부어 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 아세트산에틸층을 세척하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 3 혼합액) 를 실시하여 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아세토아닐리드 30.4 g 을 미갈색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 220 (M+＋1)
상기한 바와 같이 하여 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아세토아닐리드 30.3 g (0.138 몰) 을 에틸알코올 180 ㎖ 에 용해시키고, 진한염산 50.3 ㎖ 를 첨가하여 3 시간 가열환류한다. 반응종료후 에틸알코올 및 진한염산을 감압증류하여 잔류물에 물 200 ㎖ 를 첨가하여 탄산칼륨으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화식염수로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름) 를 실시하여 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 22.4 g 을 적색 액체로서 얻는다.
상기한 바와 같이 하여 얻은 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 22.4 g (0.127 몰) 과 에톡시메틸렌말론산디에틸 27.4 g (0.127 몰) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 5 시간 가열한다. 실온으로 냉각한 후, n-헥산을 첨가하여 여과하여 얻고, 여과물을 n-헥산으로 세정한 후에 건조시켜 N-(2,2-디에톡시카르보닐비닐)-3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 37.5 g 을 백색 분말로서 얻는다.
상기한 바와 같이 하여 얻은 N-(2,2-디에톡시카르보닐비닐)-3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 10.0 g (0.029 몰) 및 디페닐에테르 70 ㎖ 의 혼합물을 30 분간 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, n-헥산을 첨가하여 석출되는 결정을 여과하여 얻고, 건조후, 7-플루오로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 5.25 g 을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 218 ∼ 219 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 302 (M+＋1)
상기한 바와 같이 하여 7-플루오로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 3.0 g (0.01 몰) 을 N,N-디메틸포름아미드 96 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 6.9 g (0.05 몰) 과 요오드화에틸 12.5 g (0.08 몰) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 14 시간 교반한다. 반응종료후, 용매를 감압증발시켜 잔류물에 물을 첨가하여 석출되는 결정을 여과하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 혼합액) 를 실시하여 1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 11 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
융점 : 214.5 ∼ 215.5 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 329 (M+＋1)
이어서, 이 에스테르체 1.1 g (0.0033 몰) 을 아세트산 9 ㎖, 물 6.6 ㎖ 및 진한황산 1.2 ㎖ 의 혼합액에 현탁하여 교반하, 2 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하여 불용물을 여과하여 얻어 여과물을 세척한 후, 건조시켜 1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.85 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
융점 : 169 ∼ 170 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 302 (M+＋1)
(참고예 11)
3-시아노-1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산 36.0 g (0.15 몰) 에 톨루엔 45 ㎖, 염화티오닐 15 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ㎖ 를 첨가하여 4 시간 가열환류한다. 반응후 톨루엔 및 과잉의 염화티오닐을 감압증발시켜 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산클로리드를 얻는다.
3-디메틸아미노아크릴로니트릴 15.2 g (0.158 몰) 을 무수테트라히드로푸란 75 ㎖ 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 16.7 g (0.165 몰) 을 첨가하고, 실온에서 상기한 산클로리드를 무수테트라히드로푸란 15 ㎖ 에 용해시킨 액을 서서히 적하한다. 적하종료후 1 시간 가열환류하여 실온까지 냉각시킨 후에 여과한다. 여과액에 트리에틸아민 9.7 ㎖ 와 에틸아민염산염 14.7 g (0.18 몰) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 3 : 7 혼합액) 를 실시하여 2-(2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-에틸아미노아크릴로니트릴 39.3 g 을 적색 액체로서 얻는다. 이것을 무수디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합액 700 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 60 % 수소화나트륨-미네랄오일 4.9 g (0.123 몰) 을 서서히 첨가하여 동온도에서 1 시간 교반한다. 반응혼합액에 1N 염산 120 ㎖ 를 첨가하여 격렬하게 교반해서 반응액 전체를 산성으로 하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 세척하고, 이어서 디에틸에테르로 세정하여 3-시아노-1-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 17.2 g 을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 194 ∼ 195 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 301 (M+＋1)
(참고예 12)
1-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)피페라진의 합성
1-벤질피페라진 10 g (0.0567 g) 을 아세토니트릴 100 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 11.7 g (0.085 몰) 및 4,6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘 14.8 g (0.068 몰) 을 첨가하여 5 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각후 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 9 혼합액) 를 실시하여 4-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-1-벤질피페라진 17.6 g 을 무색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 315 (M+＋1)
상기한 바와 같이 하여 얻은 4-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-1-벤질피페라진 3.9 g (0.0125 몰) 을 에탄올 110 ㎖ 에 용해시킨 후, 5 % 팔라듐탄소 2.5 g 을 첨가하여 가열환류하 수소가스를 6 시간 통과시킨다. 반응혼합물을 실온까지 냉각후 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)피페라진 1.38 g 을 담적색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 225 (M+＋1)
(참고예 13)
1-(6-메톡시-2-피리딜)피페라진의 합성
피페라진 8.6 g 과 2-클로로-6-메톡시피리딘 2.9 g (0.02 몰) 을 밀봉관중에서 150 ℃ 로 4 시간 반응시킨다. 반응후, 반응혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(6-메톡시-2-피리딜)피페라진 2.4 g 을 담황색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 194 (M+＋1)
(참고예 14)
1-(2-티아졸릴)피페라진의 합성
2-브로모티아졸 5.0 g (0.0305 몰) 을 아세토니트릴 50 ㎖ 에 용해시키고, 피페라진 13.1 g (0.153 몰) 과 탄산칼륨 8.4 g (0.061 몰) 과 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 5 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(2-티아졸릴)피페라진 3.62 g 을 무색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 170 (M+＋1)
(참고예 15)
1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진의 합성
1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진 3.13 g (0.015 몰) 을 메탄올 30 ㎖ 에 용해시킨 후, 5 % 팔라듐탄소 2 g 을 첨가하여 실온에서 교반하면서 수소가스를 1 시간 통과시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압농축하여 1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진 2.56 g 을 담황색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 179 (M+＋1)
(참고예 16)
1-(2-벤조옥사졸릴)피페라진의 합성
피페라진 33.6 g (0.39 몰) 과 2-클로로벤조옥사졸 10.0 g (0.065 몰) 을 아세토니트릴 200 ㎖ 에 용해시키고, 탄산칼륨 9.0 g (0.065 몰) 과 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 교반하에 11 시간 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(2-벤조옥사졸릴)피페라진 7.54 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 204 (M+＋1)
(참고예 17)
3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘염산염의 합성
(1) 1-t-부톡시카르보닐-3-에폭시피롤리딘 5 g (0.027 몰) 을 에틸알코올 20 ㎖ 에 용해시키고, 아닐린 12.6 g (0.135 몰) 을 첨가하여 20 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압증류하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 4 혼합액) 를 실시하여 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 4.85 g 을 황갈색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (EI) : m/e 278 (M+＋1),
57 (C4H9 +)
(2) 상기한 바와 같이 하여 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 2.4 g (0.0086 몰) 을 메탄올 100 ㎖ 에 용해시키고, 6N 염산 30 ㎖ 를 첨가하여 2.5 시간 가열환류한 후, 용매를 감압증발시킨다. 얻어진 잔류물을 에탄올과 에테르로 세정하여 3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘염산염 1.52 g 을 담갈색 분말로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 179 (M+＋1)
(참고예 18)
3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘염산염의 합성
60 % 수소화나트륨-미네랄오일 0.34 g (0.0085 몰) 을 무수테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 첨가하여 45 ∼ 50 ℃ 에서 교반하면서 요오드화메틸 1.21 g (0.0085 몰) 을 첨가한다. 이 혼합액에 참고예 17 의 (1) 에서 얻어진 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 2.37 g 을 무수테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해시킨 액을 적하하여 동온도에서 다시 1 시간 교반한다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압증발시켜 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 4 혼합액) 를 실시하여 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘 1.98 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (EI) : m/e 292 (M+)
상기한 바와 같이 하여 얻은 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘 1.98 g (0.0068 몰) 을 메탄올 100 ㎖ 에 용해시키고, 6N 염산 23.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 방치한다. 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 에탄올로 세정하여 3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘염산염 1.71 g 을 백색 분말로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 193 (M+＋1)
(참고예 19)
1-(6-에틸-4-피리미디닐)피페라진의 합성
6-에틸-4-히드록시피리미딘 12.4 g (0.1 몰) 에 1,2-디클로로에탄 50 ㎖ 를 첨가한 후, 옥시염화인 18.4 g (0.12 몰) 을 첨가하여 3 시간 가열환류한다. 냉각후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증발시켜 4-클로로-6-에틸피리미딘 10.38 g 을 미적색 액체로서 얻는다.
이어서, 이것을 아세토니트릴 100 ㎖ 에 용해시키고, 1-에톡시카르보닐피페라진 11.5 g (0.073 몰) 과 탄산칼륨 20.2 g (0.146 몰) 과 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하여 10 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(6-에틸-4-피리미디닐)-4-에톡시카르보닐피페라진 20.69 g 을 등색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 265 (M+)
상기한 바와 같이 하여 얻은 1-(6-에틸-4-피리미디닐)-4-에톡시카르보닐피페라진 20.69 g (0.78 몰) 에 6N 염산 200 ㎖ 를 첨가하여 18 시간 가열환류한다. 반응액에 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 10 이상으로 조정하고, 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(6-에틸-4-피리미디닐)피페라진을 무색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 193 (M+＋1)
(참고예 20)
9-에틸-6,7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-2,3,4,9-테트라히드로티아졸로[5,4-b]퀴놀린-3,4-디온의 합성
일본 공개특허공보 평3-209367 호에 있어서의 참고예 23 에 기재되어 있는 방법에 준하여 반응을 실시하여 표기 화합물을 도색 분말로서 얻는다.
융점 : 211 ∼ 213 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 349 (M+＋1)
(참고예 21)
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산 8.5 g (0.0348 몰) 에 벤젠 30 ㎖, 염화티오닐 17 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 몇방울을 첨가하여 3 시간 가열환류한다. 반응후 벤젠 및 과잉의 염화티오닐을 감압증발시켜 2,4,5-트리플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산클로리드를 얻는다.
3-디메틸아미노아크릴산에틸 5.47 g (0.0383 몰) 을 무수테트라히드로푸란 30 ㎖ 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 4.2 g (0.0415 몰) 을 첨가하여 실온에서 상기한 산클로리드를 무수테트라히드로푸란 7 ㎖ 에 용해시킨 액을 서서히 적하한다. 적하종료후 50 ℃ 에서 3 시간 가열하여 실온까지 냉각시킨 후에 여과한다. 여과액에 시클로프로필아민염산염 3.9 g (0.0417 몰) 을 첨가하여 40 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 4 혼합액) 를 실시하여 2-(2,4,5-트리플루오로-3-트리플루오로메틸벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴산에틸 10.63 g 을 담황색 고체로서 얻는다. 이것을 무수디에틸에테르 100 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 62.4 % 수소화나트륨-미네랄오일 1.6 g (0.0416 몰) 을 서서히 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응혼합액에 1N 염산 41.7 ㎖ 를 첨가하여 격렬하게 교반해서 반응액 전체를 산성으로 하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 세척하고, 이어서 디에틸에테르로 세정하여 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 7.32 g 을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 184 ∼ 185 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 362 (M+＋1)
이어서, 이 에스테르체 0.8 g (0.0022 몰) 을 아세트산 5 ㎖, 물 3 ㎖ 및 진한황산 0.3 ㎖ 의 혼합액에 현탁하고, 교반하, 2 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 불용물을 여과하여 얻어 여과물을 세척한 후, 건조시켜 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.7 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
융점 : 210 ∼ 212 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 334 (M+＋1)
(참고예 22)
1-에틸-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
시클로프로필아민염산염 대신에 에틸아민을 사용하여 참고예 21 과 동일한 방법으로 반응시켜 1-에틸-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 159 ∼ 162 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 322 (M+＋1)
(참고예 23)
6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
시클로프로필아민염산염 대신에 이소프로필아민염산염을 사용하여 참고예 21 과 동일한 방법으로 반응시켜 6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 197.5 ∼ 199 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 308 (M+＋1)
(참고예 24)
6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-이소프로필-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
시클로프로필아민염산염 대신에 이소프로필아민염산염을 사용하여 참고예 21 과 동일한 방법으로 반응시켜 6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-1-이소프로필-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 197.5 ∼ 200 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 336 (M+＋1)
(참고예 25)
6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
시클로프로필아민염산염 대신에 2-플루오로에틸아민염산염을 사용하여 참고예 21 과 동일한 방법으로 반응시켜 6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 183 ∼ 185 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 340 (M+＋1)
(참고예 26)
1-(2-피리미딜)호모피페라진의 합성
호모피페라진 10.0 g (0.1 몰), 2-클로로피리미딘 2.9 g (0.025 몰), 탄산칼륨 6.9 g (0.05 몰) 과 촉매량의 요오드화칼륨에 아세토니트릴 50 ㎖ 를 첨가하여 11 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 여과하여 얻어진 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 = 8 : 2 혼합액) 를 실시하여 1-(2-피리미딜)호모피페라진 2.14 g 을 담황색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 179 (M+＋1)
(참고예 27)
1-(2-메틸티오페닐)피페라진의 합성
2-메틸티오아닐린 2.8 g (0.02 몰) 과 브롬화수소산 N-비스(2-브로모에틸)아민 13.7 g (0.044 몰) 에 에탄올 40 ㎖ 를 첨가하여 10 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 탄산칼륨 10.2 g 을 첨가하여 10 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 얻어진 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(2-메틸티오페닐)피페라진 1.31 g 을 담황색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 209 (M+＋1)
(참고예 28)
1-(2-티아졸릴)피페라진의 합성
2-브로모티아졸 5.0 g (0.0305 몰) 을 아세토니트릴 50 ㎖ 에 용해시키고, 피페라진 13.1 g (0.153 몰) 과 탄산칼륨 8.4 g (0.061 몰) 과 촉매량의 요오드화 칼륨을 첨가하여 5 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각한 후, 여과하여 여과액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 40 : 9 : 1 혼합액) 를 실시하여 1-(2-티아졸릴)피페라진 3.62 g 을 무색 액체로서 얻는다.
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 170 (M+＋1)
(참고예 29)
1-브로모-3-디플루오로메틸-2,4,5-트리플루오로벤젠의 합성
3 ℃ 로 냉각한 1-브로모-2,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 2.39 g (0.01 몰) 에 디에틸아미노황트리플루오리드 1.61 g (0.01 몰) 을 첨가하여 동온도에서 30 분간 교반한 후, 발열이 시작되는 온도까지 주의하면서 승온시킨다.
발열이 끝난 시점에서 80 ℃ 로 승온시키고, 그 온도에서 30 분간 교반을 계속한다. 실온까지 냉각한 후, 클로로포름을 첨가하여 세척, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; n-헥산) 를 실시하여 1-브로모-3-디플루오로메틸-2,4,5-트리플루오로벤젠 1.47 g 을 무색 액체로서 얻는다.
HS 스펙트럼 (CI) : m/e 260 (M+＋1)
(참고예 30)
3-디플루오로메틸-2,4,5-트리플루오로벤조산의 합성
1-브로모-3-디플루오로메틸-2,4,5-트리플루오로벤젠 42.72 g (0.164 몰) 을 무수디에틸에테르 500 ㎖ 에 용해시킨 후, -70 ℃ 로 냉각한다. 이 용액에 1.63M n-부틸리튬n-헥산 용액 108 ㎖ (0.177 몰) 를 30 분에 걸쳐서 적하한 후, 동온도에서 5 분간 교반한다.
무수디에틸에테르 500 ㎖ 에 드라이아이스 1 ㎏ 을 첨가한 용액에 상기한 반응액을 한번에 첨가하여 실온으로 될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 1N 염산 569 ㎖ 를 첨가하여 에테르층을 분액한다. 에테르층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액 212 ㎖ 로 2 회 추출한 후, 수층을 6N 염산으로 pH 1 로 한다. 석출한 오일을 디에틸에테르 500 ㎖ 로 2 회 추출하고, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압증발시켜 3-디플루오로메틸-2,4,5-트리플루오로벤조산 34.0 g 을 백색 결정으로서 얻는다.
융점 : 95 ∼ 97 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 227 (M+＋1)
(참고예 31)
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메틸벤조산 10.0 g (0.0442 몰) 에 벤젠 37.7 ㎖, 염화티오닐 21.8 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 몇방울을 첨가하여 3 시간 가열환류한다. 반응후 벤젠 및 과잉의 염화티오닐을 감압증발시켜 2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메틸벤조산클로리드를 얻는다.
3-디메틸아미노아크릴산에틸 6.95 g (0.0486 몰) 을 무수테트라히드로푸란 38 ㎖ 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 5.37 g (0.0530 몰) 을 첨가하여 실온에서 상기한 산클로리드를 무수테트라히드로푸란 8 ㎖ 에 용해시킨 액을 서서히 적하한다. 적하종료후 50 ℃ 에서 3 시간 가열하여 실온까지 냉각시킨 후에 여과한다. 여과액에 시클로프로필아민염산염 6.2 g (0.0663 몰) 을 첨가하여 40 ℃ 에서 20 분간 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 여과액을 감압농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 ; 아세트산에틸 : 톨루엔 = 1 : 4 혼합액) 를 실시하여 2-(2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-시클로프로필아미노아크릴산에틸 14.27 g 을 담황색 고체로서 얻는다. 이것을 무수디에틸에테르 200 ㎖ 에 용해시키고, 빙냉하 60.0 % 수소화나트륨-미네랄오일 2.36 g (0.059 몰) 을 서서히 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응혼합액에 1N 염산 59 ㎖ 를 첨가하여 격렬하게 교반해서 반응액 전체를 산성으로 하고, 석출되는 결정을 여과하여 얻어 세척하고, 이어서 디에틸에테르로 세정하여 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-디플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르 11.40 g 을 백색 분말로서 얻는다.
융점 : 208 ∼ 210 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 344 (M+＋1)
이어서, 이 에스테르체 2.0 g (0.0058 몰) 을 아세트산 13.1 ㎖, 물 7.8 ㎖ 및 진한염산 0.78 ㎖ 의 혼합액에 현탁하고, 교반하, 2 시간 가열환류한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 불용물을 여과하여 얻어 여과물을 세척한 후, 건조시켜 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.72 g 을 백색 침상결정으로서 얻는다.
융점 : 190.5 ∼ 192.5 ℃
MS 스펙트럼 (CI) : m/e 315 (M+＋1)
(참고예 32)
1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르의 합성
2,4,5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산 대신에 2,4,5-트리플루오로-3-트리플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산을 사용하고, 2-아미노메틸피리딘 대신에 N-tert-부톡시카르보닐프로필렌디아민을 사용하여 참고예 1 과 동일한 방법으로 1-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로필)-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산에틸에스테르를 백색 분말로서 얻는다.
융점 (℃) : 131 ∼ 133
본 발명의 퀴놀론카르복실산 유도체 및 역전사효소 저해제 및/또는 HIV 프로테아제 저해제를 병용하여 사용함으로써, HIV 의 증식억제에 관하여 현저한 상승효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 퀴놀론카르복실산 유도체 및 역전사효소 저해제의 조합은 항 HIV 제, 에이즈 치료제로서 유용하다.

Claims (26)

  1. 에이즈의 치료 또는 예방을 위한, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용.
  2. 에이즈 치료 또는 예방을 위한, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용
  3. 에이즈 치료 또는 예방을 위한, 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 병용적 사용.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 로 표시되는 퀴놀론카르복실산, 약리상 허용되는 그 염 또는 그 에스테르:
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    [화학식 Ic]
    {상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 중,
    X 는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    Y 는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기, 아미노기, 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 또는 1 내지 2 개의 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬기로 치환된 모노 혹은 디아랄킬치환아미노기를 나타내며,
    Z 는 보호되어 있어도 좋은 카르복시기 또는 5-테트라졸릴기를 나타내고,
    Q 는 질소원자 또는 화학식 (d)
    [화학식 d]
    [화학식 (d) 중, R2는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타낸다] 를 나타내며,
    W 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    T 는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기를 나타내며,
    R1은 수소원자 ; 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 [이 알킬기의 치환기는 히드록시, 카르복시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 5 개의 알카노일옥시, 화학식 (e)
    [화학식 e]
    [화학식 (e) 중, R9및 R10은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내거나, 혹은 R9및 R10이 함께 되어 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 경우에 따라서는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 더욱 포함하는 3 내지 7 원의 복소포화단환을 형성하여도 된다] 로 표시되는 기, 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기이다] ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 5 개의 알케닐기 ; 탄소수 2 내지 4 개의 알키닐기 ; 아미노기 ; 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 ; 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, 0 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내거나,
    R1과 Q 에 있어서 화학식 (d) 의 R2가 함께 되어 화학식 (f)
    [화학식 f]
    [화학식 (f) 중, A 는 수소원자 또는 할로겐, 히드록시 혹은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고, G 는 질소원자 또는 화학식 (g)
    [화학식 g]
    기를 나타내고, G1은 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 또는 -N(R11)- 기 (화학식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, p 는 0 또는 1 을 나타낸다] 를 나타내고,
    R 은 화학식 (h) 또는 화학식 (i)
    [화학식 h]
    [화학식 i]
    [화학식 (h) 및 화학식 (i) 중, R3및 R6는 R0(R0는 할로겐, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 불소로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬티오, 아미노 및 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노에서 선택되는 기를 나타낸다) 로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내고 ; R4, R5및 R7은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고 ; R8은 수소원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타내고 ; n 은 1 또는 2 를 나타내고 ; m 은 0 또는 1 을 나타내고 ; n' 는 1 또는 2 를 나타내고 ; n" 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다] 를 나타낸다} 인 병용적 사용.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 의 화합물인 병용적 사용.
  6. 제 5 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa) 에 있어서,
    X 가 불소원자이고,
    Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이며,
    Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고,
    Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이며,
    R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고,
    R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물인 병용적 사용.
  7. 제 5 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa) 에 있어서,
    X 가 불소원자이고,
    Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이며,
    Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고,
    Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이며,
    R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고,
    R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물인 병용적 사용.
  8. 제 5 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가,
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산인 병용적 사용.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀(nevirapine)인 병용적 사용.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 및 네비라핀인 병용적 사용.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 인 병용적 사용.
  12. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir) 및 하기 화합물 A 인 병용적 사용.
    화합물 A
  13. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르인 병용적 사용.
  14. 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제.
  15. 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제.
  16. 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 역전사효소 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 HIV 프로테아제 저해제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효성분으로서 함유하는 에이즈 치료제 또는 예방제.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 로 표시되는 퀴놀론카르복실산, 약리상 허용되는 그 염 또는 그 에스테르:
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    [화학식 Ic]
    {상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 또는 (Ⅰc) 중,
    X 는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    Y 는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기, 아미노기, 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 또는 1 내지 2 개의 탄소수 7 내지 14 개의 아랄킬기로 치환된 모노 혹은 디아랄킬치환아미노기를 나타내며,
    Z 는 보호되어 있어도 좋은 카르복시기 또는 5-테트라졸릴기를 나타내고,
    Q 는 질소원자 또는 화학식 (d)
    [화학식 d]
    [화학식 (d) 중, R2는 수소원자, 할로겐원자, 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타낸다] 를 나타내며,
    W 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    T 는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기를 나타내며,
    R1은 수소원자 ; 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 [이 알킬기의 치환기는 히드록시, 카르복시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 5 개의 알카노일옥시, 화학식 (e)
    [화학식 e]
    (화학식 (e) 중, R9및 R10은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내거나, 혹은 R9및 R10이 함께 되어 이들이 결합하는 질소원자와 함께, 경우에 따라서는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 더욱 포함하는 3 내지 7 원의 복소포화단환을 형성하여도 된다) 로 표시되는 기, 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기이다] ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 내지 5 개의 알케닐기 ; 탄소수 2 내지 4 개의 알키닐기 ; 아미노기 ; 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노기 ; 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기 ; 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기 ; 혹은 후기 R0로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기, N, 0 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내거나,
    R1과 Q 에 있어서 화학식 (d) 의 R2가 함께 되어 화학식 (f)
    [화학식 f]
    [화학식 (f) 중, A 는 수소원자 또는 할로겐, 히드록시 혹은 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고, G 는 질소원자 또는 화학식 (g)
    [화학식 g]
    기를 나타내고, G1은 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 또는 -N(R11)- 기 (화학식중, R11은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타낸다) 를 나타내며, p 는 0 또는 1 을 나타낸다] 를 나타내고,
    R 은 화학식 (h) 또는 화학식 (i)
    [화학식 h]
    [화학식 i]
    [화학식 (h) 및 화학식 (i) 중, R3및 R6는 R0(R0는 할로겐, 니트로, 히드록시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 불소원자로 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬티오, 아미노 및 1 내지 2 개의 탄소수 1 내지 4 개의 알킬로 치환된 모노 혹은 디알킬치환아미노에서 선택되는 기를 나타낸다) 로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 6 내지 10 개의 아릴기 또는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 내지 6 원의 복소방향 단환기 또는 이들의 복소방향단환과 벤젠환이 축합한 복소방향 축합환기를 나타내며 ; R4, R5및 R7은 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기를 나타내고 ; R8은 수소원자, 수산기, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기를 나타내고 ; n 은 1 또는 2 를 나타내며 ; m 은 0 또는 1 을 나타내고 ; n' 는 1 또는 2 를 나타내고 ; n" 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다] 를 나타낸다} 인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  18. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가 상기 화학식 (Ⅰa) 의 화합물인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  19. 제 18 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa) 에 있어서,
    X 가 불소원자이고,
    Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이며,
    Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고,
    Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이며,
    R1이 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 ; 2-히드록시에틸 ; 카르복시메틸 ; 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 ; 2-아세톡시에틸 ; 페닐메틸, 페닐에틸 ; 2-피리딜메틸 ; 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 ; 아미노 ; 메틸아미노 ; 메톡시 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-플루오로시클로프로필 ; 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 ; 비닐, 2-프로페닐 ; 또는 2-프로피닐기이고,
    R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일, 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(2-피리딜)피페라진-1-일기인 화합물인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  20. 제 18 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가, 화학식 (Ⅰa) 에 있어서,
    X 가 불소원자이고,
    Y 가 수소원자, 불소원자, 아미노기, 메틸기 또는 에틸기이며,
    Z 가 보호되어 있어도 좋은 카르복시기이고,
    Q 가 화학식 (d) 이며, 또한 화학식 (d) 의 R2가 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸기이며,
    R1이 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 시클로프로필 또는 메틸아미노기이고,
    R 이 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일, 4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일, 4-(2-피리딜)피페라진-1-일, 4-(2-벤조옥사졸릴)피페라진-1-일 또는 4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일기인 화합물인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  21. 제 18 항에 있어서, 유효성분의 퀴놀론카르복실산계 항 HIV 제가,
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-에틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸-7-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-(2-히드록시에틸)-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산 또는
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-1-메틸아미노-7-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]퀴놀린-3-카르복실산인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  22. 제 14 항 또는 제 16 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI, DDC, d4T, 3TC, FTC 또는 네비라핀인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  23. 제 14 항 또는 제 16 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV, DDI 및 네비라핀인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  24. 제 14 항 또는 제 16 항에 있어서, 유효성분의 역전사효소 저해제가 ZDV 인 에이즈 치료제 또는 예방제.
  25. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 VX-478, KNI-272, AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 및 하기 화합물 A 인 에이즈 치료제 또는 예방제.
    화합물 A
  26. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 유효성분의 HIV 프로테아제 저해제가 AG-1343, 사퀴나비르, 리토나비르 또는 인디나비르인 에이즈 치료제 또는 예방제.
KR1019980705927A 1996-01-31 1997-01-30 에이즈 치료제 또는 예방제 KR19990082201A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP96-14825 1996-01-31
JP1482596 1996-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990082201A true KR19990082201A (ko) 1999-11-25

Family

ID=11871826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980705927A KR19990082201A (ko) 1996-01-31 1997-01-30 에이즈 치료제 또는 예방제

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0878194A1 (ko)
KR (1) KR19990082201A (ko)
CN (1) CN1214632A (ko)
AU (1) AU713704B2 (ko)
CA (1) CA2245179A1 (ko)
CZ (1) CZ238698A3 (ko)
HU (1) HUP9901642A3 (ko)
NO (1) NO983512L (ko)
WO (1) WO1997027856A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0955054A4 (en) * 1996-11-08 2003-01-29 Japan Energy Corp AIDS CURE
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
CN1446213A (zh) * 2000-06-13 2003-10-01 盐野义制药株式会社 含丙烯酮衍生物的药用组合物
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
EP1730135B1 (en) 2004-03-10 2010-09-22 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Qiunolin-4-ones as inhibitors of retroviral integrase for the treatment of hiv, aids and aids related complex (arc)
WO2006074317A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006084053A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-n-substituted-2h-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents
ES2358048T3 (es) 2005-02-16 2011-05-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Nuevas isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes antiinfecciosos.
CN101263146B (zh) 2005-07-27 2012-12-05 艾其林医药公司 抗感染试剂8-甲氧基-9h-异噻唑并[5,4-b]喹啉-3,4-二酮及相关化合物
CA2745787A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 The Government Of The United States Of America D.B.A.The Department Of V Eterans Affairs Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
US8598354B2 (en) 2008-12-05 2013-12-03 University Of South Florida Compounds having antiparasitic or anti-infectious activity
CA2756701A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Hydroxythienoquinolones and related compounds as anti-infective agents
JP6345664B2 (ja) * 2013-07-10 2018-06-20 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規ｐｄｅ４阻害剤
WO2015078799A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
CN103961684B (zh) * 2014-05-23 2016-05-18 滨州医学院 沙奎拉韦在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2993316B2 (ja) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
JPH08311024A (ja) * 1995-03-15 1996-11-26 Sankyo Co Ltd Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901642A2 (hu) 1999-09-28
EP0878194A1 (en) 1998-11-18
CN1214632A (zh) 1999-04-21
CZ238698A3 (cs) 1998-12-16
CA2245179A1 (en) 1997-08-07
HUP9901642A3 (en) 2000-07-28
WO1997027856A1 (fr) 1997-08-07
AU713704B2 (en) 1999-12-09
NO983512D0 (no) 1998-07-30
AU1556497A (en) 1997-08-22
NO983512L (no) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102124005B (zh) cMET抑制剂
WO2021073439A1 (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
CN113544128A (zh) Kras-g12c抑制剂
KR20190099209A (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
EP3312180B1 (en) Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor
CA3033459C (en) Thienopyrimidine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof
KR19990082201A (ko) 에이즈 치료제 또는 예방제
AU2019218187B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
EP2799437A1 (en) Quinoline and cinnoline compounds and use thereof
CN108530444B (zh) 一种新型nampt和ido双重抑制剂及其制备方法和医药用途
KR102374033B1 (ko) 특정 단백질 키나제 억제제
KR102169940B1 (ko) 암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체
EP3319602B1 (en) Fused quinoline compounds as pi3k/mtor inhibitors
JP2015531399A (ja) 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用
KR20140036312A (ko) Ｐａｒｐ 저해 활성을 갖는 신규 화합물
US11407760B2 (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
JPH09323932A (ja) エイズ治療剤又は予防剤
KR101854117B1 (ko) 1,6-이치환된 인돌 화합물을 함유하는 약물 내성 및 부작용이 저감된 만성골수성백혈병 치료제
KR101777475B1 (ko) 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도
CN109879887B (zh) 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用
KR102674711B1 (ko) 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물을 사용한 항종양 효과 증강제
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物
KR101995533B1 (ko) [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240228486A1 (en) Sulfone- and sulfoximine-based selective parp1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid