ES2352799T3 - 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. - Google Patents
8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2352799T3 ES2352799T3 ES06800428T ES06800428T ES2352799T3 ES 2352799 T3 ES2352799 T3 ES 2352799T3 ES 06800428 T ES06800428 T ES 06800428T ES 06800428 T ES06800428 T ES 06800428T ES 2352799 T3 ES2352799 T3 ES 2352799T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- cyclopropyl
- quinoline
- fluoro
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula A **(Ver fórmula)** o un tautómero de fórmula B **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula A o de fórmula B, dondeR3 es hidrógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alcanoilo; R5 es hidrógeno, hidroxi, amino, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono o di-(C1-C4alquil)amino, o mono o di-C1-C4alquilhidrazinilo; R6 es hidrógeno, halógeno o amino; R7 es un grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, o R7 es un C1-C4alquilamino unido por nitrógeno sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S; R7 es un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o espiro, R7 es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno; cada R7 está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b); donde (a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino, nitro, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi, (b) es oxo, amino, ciano, hidroxiC1-C4alquilo, aminoC1-C4alquilo, C1-C6alquiltio, C2-C6alcanoilo, (mono- o di-C1-C4alquil)aminoC0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)aminoC0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)(C1-C4alquil)aminoC0-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo o (aril)C0-C4alquilo, donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4alquil)amino, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi; R9 es C1-C 4alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono- y di-(C1-C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo y C1-C2haloalcoxi.
Description
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas
y compuestos relacionados.
La presente invención estipula
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas
y compuestos relacionados, en los cuales el sustituyente en la
posición 7 es generalmente un sustituyente heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por N, que poseen actividad
antimicrobiana. Ciertos compuestos estipulados en este documento
poseen actividad antibacteriana, antiprotozoaria o antifúngica.
Compuestos particulares estipulados en este documento también son
inhibidores potentes y/o selectivos de la síntesis de ADN
procariótico y de la reproducción procariótica. La invención
estipula composiciones antimicrobianas, que comprenden las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más portadores,
diluyentes o excipientes. La invención estipula composiciones
farmacéuticas que contienen una
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
o compuestos relacionados como el único principio activo o que
contienen una
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
o compuestos relacionados en combinación con uno o más de otros
principios activos, tal como uno o más de otros antimicrobianos o
antifúngicos. La invención estipula compuestos para usar en métodos
para tratar o prevenir las infecciones microbianas en animales
mediante la administración de una cantidad eficaz de
9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
sustituida en la posición 7 o un compuesto relacionado a un animal
que sufre o que es propenso a sufrir una infección microbiana. La
invención también estipula compuestos para usar en métodos de
inhibición de la multiplicación y la supervivencia microbianas
mediante la aplicación de una cantidad eficaz de una
9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
sustituida en la posición 7 o de un compuesto relacionado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antimicrobianos son compuestos capaces de
destruir o suprimir el crecimiento o la reproducción de
microorganismos, como bacterias, protozoarios, micoplasmas,
levaduras y hongos. Los mecanismos de acción de los compuestos
antimicrobianos varían. Sin embargo, generalmente se cree que actúan
de una o más de las maneras siguientes: inhibiendo la síntesis o la
reparación de la pared celular; alterando la permeabilidad de la
pared celular; inhibiendo la síntesis de proteínas; o inhibiendo la
síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los antibacterianos
beta-lactámicos inhiben las proteínas de unión a las
penicilinas (PUP) esenciales en las bacterias, que son responsables
de la síntesis de la pared celular.
Las quinolonas actúan, al menos en parte,
inhibiendo la síntesis de ADN, evitando así que la célula se
replique.
Muchos intentos de producir mejores
antimicrobianos dieron resultados equívocos. Ciertamente, se
producen pocos antimicrobianos que sean verdaderamente aceptables
desde el punto de vista clínico en términos de su espectro de
actividad antimicrobiana, capacidad para evitar la resistencia
microbiana y farmacología. Existe una necesidad continua de
antimicrobianos de amplio espectro y una necesidad particular de
antimicrobianos eficaces contra microbios resistentes.
Se sabe que las bacterias patógenas adquieren
resistencia a través de varios mecanismos distintos que incluyen la
inactivación del antibiótico por enzimas bacterianas (por ej.,
beta-lactamasas que hidrolizan la penicilina y las
cefalosporinas); eliminación del antibiótico usando bombas de
eflujo; modificación del blanco del antibiótico a través de mutación
y recombinación genética (por ej., resistencia a la penicilina en la
Neiserria gonorrhea); y adquisición de un gen fácilmente
transferible de una fuente externa para crear un blanco resistente
(por ej., resistencia a la meticilina en el Staphylococcus
aureus). Hay ciertos patógenos grampositivos, como
Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, que son
virtualmente resistentes a todos los antibióticos que se
comercializan.
Los organismos resistentes de particular
destaque comprenden Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina y resistente a la vancomicina, Streptococcus
pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a
la vancomicina, E. coli resistente a la fluoroquinolona,
bacilos gramnegativos aeróbicos resistentes a las cefalosporinas y
Pseudomonas aeruginosa resistente al imipenem. Estos
organismos son causas significativas de infecciones nosocomiales y
están claramente asociados a un aumento de la morbimortalidad. El
número creciente de ancianos y pacientes inmunocomprometidos corre
particularmente riesgo de infección con estos patógenos. Por
consiguiente, existe una gran necesidad médica insatisfecha de
desarrollo de nuevos antimicrobianos. En los últimos años las
infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (SARM) se han tornado más comunes, particularmente en
instalaciones institucionales y hospitalarias. Hasta el 60% de las
infecciones por staphylococcus se pueden atribuir a cepas
resistentes a la meticilina en algunas partes de los Estados Unidos.
Algunas cepas de SARM son actualmente resistentes tanto a la
vancomicina como a la gentamicina, fármacos una vez considerados
como la última defensa contra las infecciones por staphylococcus.
Por consiguiente, existe una necesidad urgente de fármacos eficaces
contra cepas de SARM.
\newpage
La utilidad de las isotiazoloquinolinas como
productos farmacéuticos ha sido tratada en la bibliografía. Por
ejemplo, Pinol, et al analizaron el uso de las
isotiazoloquinolinas como bactericidas médicos en la patente de los
Estados Unidos 5,087,621, que incluye
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Proctor & Gamble Company analizó las
quinolonas antimicrobianas incluido el compuesto siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la solicitud publicada Nº. US
2003008894.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de compuestos isotiazoloquinolinas como
inhibidores de la producción de TNF también ha sido abordado, por
ejemplo por Sankyo Co., Ltd. en JP1010149, que incluye el compuestos
siguiente
Bayer Aktiengesellschaft consideró los
compuestos que contienen
biciclo[3.3.0]oct-7-ilo
útiles para tratar infecciones por H. pylori en WO 98/26768,
que comprenden isotiazoloquinolinas, que tienen la estructura
general que se muestra a continuación en la cual Y puede estar unida
por azufre al grupo carboxamida para formar un anillo de 5
miembros
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. analizó el uso
de isotiazoloquinolinas como antibacterianos en JP 01193275, que
incluye el siguiente compuesto que contiene carbamato
Los laboratorios Abbott trataron el uso de
isotiazoloquinolinas como antineoplásicos en la patente de los
Estados Unidos Nº 5,071,848 y trataron el uso de quinolonas
tricíclicas como antibacterianos en la patente de los Estados Unidos
4,767,762. Los compuestos de Abbott tienen hidrógeno, halógeno o
alquilos de cadena corta como sustituyentes en las posiciones 6 y 8
del núcleo de la isotiazoloquinolina.
WO 95/29894 para Demuth et al. trata los
compuestos que tienen la fórmula genérica
en los cuales R_{9} y R_{10}
pueden encerrar juntos un heterociclo. Todos los compuestos tratados
en WO 95/29894 tienen un sustituyente hidrazina sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
WO 02/48138 para Ledoussal, et al. trata
compuestos que tienen la fórmula genérica
WO 02/48138 no trata ningún compuesto de esta
fórmula en el cual A^{1} sea un carbono sustituido con metoxi.
La presente invención cumple con la necesidad de
fármacos eficaces contra cepas bacterianas de SARM y proporciona
otras ventajas relacionadas que se dan a conocer en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención estipula compuestos de fórmula I y
fórmula II (que se muestran a continuación) e incluye
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas
y compuestos relacionados de fórmula I y II, que poseen actividad
antimicrobiana. La invención estipula compuestos de fórmula I y
fórmula II, que poseen una potente y/o selectiva actividad
antibacteriana, antiprotozoaria y/o antifúngica. La invención
también estipula composiciones que contienen uno o más compuestos de
fórmula I o fórmula II, o una sal, un solvato o un profármaco, como
un profármaco acilado de dicho compuesto, y uno o más portadores,
excipientes o diluyentes.
La invención comprende además compuestos para
usar en métodos de tratamiento y prevención de infecciones
microbianas, particularmente infecciones bacterianas y protozoarias
mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I o fórmula II a un animal que sufre o que es propenso a
sufrir una infección microbiana. Estas infecciones microbianas
comprenden infecciones bacterianas, por ejemplo infecciones por
E. coli, infecciones por Staphylococcus, inclusive
infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina, infecciones por Salmonella e infecciones
protozoarias, por ejemplo infecciones por Chlamydia. La
invención incluye particularmente compuestos para usar en métodos de
prevención o tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos,
incluso seres humanos, pero también abarca métodos de prevención o
tratamiento de infecciones microbiana en otros animales, como peces,
aves, reptiles y anfibios.
Los métodos de tratamiento incluyen la
administración de un compuesto de fórmula I o fórmula II como el
único principio activo, o la administración de un compuesto de
fórmula I o fórmula II en combinación con uno o más de otros agentes
terapéuticos, como un antibacteriano, un antifúngico, un antiviral,
un interferón u otro modulador del sistema inmunitario, un inhibidor
de la bomba de eflujo, un inhibidor de la
beta-lactamasa, un antiinflamatorio u otro compuesto
de fórmula I o fórmula II.
La invención también estipula compuestos para
usar en métodos de inhibición de la multiplicación y la
supervivencia microbianas mediante la aplicación de una cantidad
eficaz de una
8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
o de un compuesto relacionado. La invención comprende, por ejemplo,
métodos de inhibición de la multiplicación y la supervivencia
microbianas en instrumentos médicos, o en superficies utilizadas
para la preparación de alimentos, mediante aplicación de una
composición que contiene un compuesto de fórmula I o fórmula II.
Por consiguiente, la invención comprende
compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I y
fórmula II, que se muestran en la sección Descripción detallada, y
comprende ciertos compuestos preferidos de fórmulas
A y B
A y B
Dentro de la fórmula A y la fórmula B las
variables (por ej. A_{1}, A_{8}, R_{2}, R_{3} y R_{5} a
R_{9}) tienen las definiciones siguientes.
A_{1} es S, O, SO o SO_{2}.
R^{2} es hidrógeno.
O, R_{2} es
C_{1}-C_{8}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
(C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
(aril)C_{0}-C_{4}carbohidrilo o
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}
alquiltio, NOR_{10}, =NR_{10}, -O(C=O)R_{10}, -(C=O)NR_{10}R_{11}, -O(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C=O)OR_{10}, -(C=O)NR_{10}OR_{11}, -NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}
R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
alquiltio, NOR_{10}, =NR_{10}, -O(C=O)R_{10}, -(C=O)NR_{10}R_{11}, -O(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C=O)OR_{10}, -(C=O)NR_{10}OR_{11}, -NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}
R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
R_{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, mono- o
di-C_{1}-C_{6}alquilcarbamato o
C_{1}-C_{6}alquilsulfonato; cada uno de los
cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{5} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o
tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}alquiléster,
C_{1}-C_{2}haloalquilo o
C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente
entre hidroxi, amino, halógeno, oxo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{6} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10}, o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10}, o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por
nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S.
O, R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno
sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o
2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8
miembros, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S.
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales
en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S, que forma
parte de un sistema bicíclico con un cicloalquilo o
heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada o
espiro.
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo de 6
miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos
adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S,
y puenteado por un puente metileno o etileno.
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y
(b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquiltio,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo, donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo, donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2}, C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{2}-C_{4}alquinilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{9} es
C_{1}-C_{8}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo
o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3
sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi,
amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi y
C_{2}-C_{4}alcanoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Antes de exponer la invención en detalle, puede
ser útil proporcionar definiciones de ciertos términos que se van a
usar en este documento. Los compuestos de la presente invención se
describen generalmente usando la nomenclatura estándar.
En algunas situaciones, los compuestos de
fórmula I y fórmula II pueden contener uno o más elementos
asimétricos como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y
análogos, por ej. átomos de carbono asimétricos, de modo que los
compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas.
Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas
ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos
asimétricos, estos compuestos pueden ser además mezclas de
diastereoisómeros. Para compuestos que tienen centros asimétricos,
se debe entender que están comprendidos todos los isómeros ópticos y
sus mezclas. Además, los compuestos con enlaces dobles
carbono-carbono pueden estar en las formas Z y E,
estando todas las formas isoméricas de los compuestos incluidas en
la presente invención. En esas situaciones, los enantiómeros
individuales, es decir, las formas ópticamente activas se pueden
obtener mediante síntesis asimétrica, síntesis a partir de
precursores ópticamente puros o por resolución de los racematos. La
resolución de los racematos también se puede llevar a cabo, por
ejemplo, por métodos convencionales como cristalización en presencia
de un agente de resolución, o cromatografía, usando por ejemplo una
columna de HPLC quiral.
Cuando un compuesto existe en varias formas
tautoméricas, la invención no está restringida a ninguno de los
tautómeros específicos, sino que incluye todas las formas
tautoméricas.
La presente invención pretende incluir todos los
isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la presente
invención. Los isótopos incluyen esos átomos que tienen el mismo
número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo
general, y sin restricciones, los isótopos del hidrógeno incluyen
tritio y deuterio y los isótopos del carbono incluyen ^{11}C,
^{13}C y ^{14}C.
Algunos compuestos se describen en este
documento usando una fórmula general que incluye variables, por ej.,
A_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A_{8} y
R_{9}. A menos que se indique lo contrario, cada variable dentro
de tales fórmulas se define independientemente de otras variables.
Por consiguiente, si se dice que un grupo está sustituido, p. ej.
con
0-2 R*, entonces dicho grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R*y R*cada vez que aparece se selecciona independientemente de la definición de R*. Asimismo, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables. Cuando un grupo está sustituido con un sustituyente "oxo" un enlace carbonilo reemplaza dos átomos de hidrógeno en un carbono. Un sustituyente "oxo" en un grupo aromático o heteroaromático destruye el carácter aromático de ese grupo, p. ej un piridilo sustituido con oxo es una piridona.
0-2 R*, entonces dicho grupo puede estar sustituido con hasta dos grupos R*y R*cada vez que aparece se selecciona independientemente de la definición de R*. Asimismo, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas combinaciones originan compuestos estables. Cuando un grupo está sustituido con un sustituyente "oxo" un enlace carbonilo reemplaza dos átomos de hidrógeno en un carbono. Un sustituyente "oxo" en un grupo aromático o heteroaromático destruye el carácter aromático de ese grupo, p. ej un piridilo sustituido con oxo es una piridona.
El término "sustituido" según se usa en
este documento, significa que cualquier hidrógeno o más de un
hidrógeno del átomo o grupo designado es reemplazado con una
selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia
normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir,
=O), entonces 2 hidrógenos del átomo son reemplazados. Se permiten
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si dichas
combinaciones originan compuestos estables o productos intermedios
sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable
pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para
sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la
subsiguiente formulación en un agente terapéutico eficaz. A menos
que se especifique lo contrario los sustituyentes se nombran dentro
de la estructura del núcleo. Por ejemplo, se debe comprender que
cuando se menciona (cicloalquil)alquilo como un posible
sustituyente el punto de unión de este sustituyente a la estructura
del núcleo es la porción alquilo.
La excepción a la denominación de sustituyentes
en el anillo es cuando el sustituido se indica con un guión
("-") o doble guión ("=") que no está entre dos letras o
símbolos. En ese caso el símbolo de guión o doble enlace se usa para
indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo,
-CONH_{2} se une a través del átomo de carbono.
Según se usa en este documento, "alquilo"
pretende incluir los grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto
de cadena lineal como ramificada, que tengan el número especificado
de átomos de carbono. Por lo tanto, el término
C_{1}-C_{6}alquilo según se usa en este
documento incluye grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Cuando en este documento se usa
C_{0}-C_{n}alquilo en conjunción con otro grupo,
por ejemplo, (aril)C_{0}-C_{4}alquilo, el
grupo indicado, en este caso aril, o bien está directamente unido
por un enlace covalente simple (C_{0}), o está unido por una
cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de
carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo y sec-pentilo.
"Alquenilo" según se usa en este documento,
indica una cadena hidrocarbonada de configuración lineal o
ramificada que tiene uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, que pueden estar presentes en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de
grupos alquenilo incluyen etenilo y propenilo.
"Alquinilo" según se usa en este documento,
indica una cadena hidrocarbonada de configuración lineal o
ramificada que tiene uno o más enlaces triples
carbono-carbono que pueden estar presentes en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como etinilo y
propinilo.
"Alcoxi" representa un grupo alquilo, según
se definió antes, con el número indicado de átomos de carbono unido
a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen,
pero no exclusivamente, metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
2-butoxi, t-butoxi,
n-pentoxi, 2-pentoxi,
3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
n-hexoxi, 2-hexoxi,
3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Un grupo
"(alcoxi)alquilo" es un grupo alcoxi, según se definió
en este documento, unido a través de su átomo de oxígeno a un puente
alquilo donde el punto de unión al grupo sustituido está en el
grupo
alquilo.
alquilo.
"Alcanoilo" indica un grupo alquilo según
se definió antes, unido a través de un puente ceto (-(C=O)-). Los
grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con
el átomo de carbono del grupo ceto incluido en los átomos de carbono
numerados. Por ejemplo un grupo C_{2}alcanoilo es un grupo acetilo
que tiene la fórmula CH_{3}(C=O)-.
Según se usan en este documento, los términos
"mono- o di-alquilamino" y "mono- y
di-alquilamino" indican grupos alquilamino
secundarios o terciarios, donde los grupos alquilo son los definidos
antes y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de
unión del grupo alquilamino es en el nitrógeno. Los ejemplos de
grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino,
dimetilamino y metil-propilamino. Un grupo mono- o
di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino
es un sustituyente alquilamino en el cual un primer grupo alquilo se
elige entre C_{3}-C_{6}alquilo y un segundo
grupo alquilo se elige entre C_{0}-C_{4}alquilo,
donde C_{0} indica la ausencia del segundo grupo alquilo, es decir
un
mono-C_{3}-C_{6}alquilamino.
El término "mono- o
di-alquilcarbamato" indica 1 o 2 grupos alquilo
elegidos independientemente, según se definió antes, unidos a través
de una unión carbamato (-O(C=O)NRR) en la que R
representa grupos alquilo. Los grupos
mono-alquilcarbamato tienen la fórmula
(-O(C=O)NHR).
El término "alquiléster" indica un grupo
alquilo, según se definió antes, unido a través de una unión éster.
La unión éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un
grupo de fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de fórmula
-(C=O)Oalquilo.
El término "mono-, di-, o
tri-alquilhidrazinilo" indica de 1 a 3 grupos
alquilo elegidos independientemente, según se definieron antes,
unidos a través de un enlace simple
nitrógeno-nitrógeno. Al menos uno de los grupos
alquilo está unido al nitrógeno terminal (el nitrógeno no unido a la
estructura del núcleo). Cuando se usa el término mono- o
di-alquilhidrazinilo sólo el nitrógeno terminal está
sustituido con alquilo. Los ejemplos de grupos alquilhidrazinilo
incluyen
2-butil-1-hidrazinilo,
2-butil-2-metil-1-hidrazinilo
y
1,2-dimetil-2-propil-1-hidrazinilo.
El término "alquilsulfonato" indica un
grupo alquilo, según se definió antes, unido a través de una unión
sulfonato (p. ej un grupo
-S(=O)_{2}O-alquilo).
El término "alquiltio" indica un grupo
alquilo, según se definió antes, unido a través de un azufre es
decir un grupo de fórmula alquil-S-. Los ejemplos
incluyen etiltio y pentiltio.
Según se usa en este documento, el término
"aminoalquilo" indica un grupo alquilo, según se definió antes,
sustituido con al menos un sustituyente amino. De manera similar, el
término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo, según se
definió antes, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo. En
algunos casos el grupo alquilo del grupo aminoalquilo o
hidroxialquilo puede estar además sustituido.
Según se usa en este documento, el término
"arilo" indica grupos aromáticos que contienen sólo carbono en
el anillo o anillos aromáticos. Los grupos arilo típicos contienen 1
a 3 anillos separados, fusionados o colgantes y entre 6 y
aproximadamente 18 átomos en el anillo, sin heteroátomos como
miembros del anillo. Cuando se indica, dichos grupos arilo pueden
estar además sustituidos con átomos de carbono o que no sean de
carbono o grupos. Dichas sustituciones pueden incluir la fusión a un
grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contenga opcionalmente
1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,
para formar, por ejemplo, un grupo
3,4-metilenodioxi-fenilo. Los grupos
arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, que incluye
1-naftilo y 2-naftilo, y
bi-fenilo.
En el término "(aril)alquilo", arilo
y alquilo son los definidos antes, y el punto de unión está en el
grupo alquilo. Este término abarca, pero no exclusivamente, bencilo,
feniletilo y piperonilo. Asimismo, en el término
(aril)carbohidrilo, arilo y carbohidrilo son los definidos
antes, y el punto de unión está en el grupo carbohidrilo, por
ejemplo un grupo fenilpropen-1-ilo.
De manera similar, en el término (aril)alcoxi, arilo y alcoxi
son los definidos antes, y el punto de unión es a través del átomo
de oxígeno del grupo alcoxi; si el alcoxi es un C_{0}alcoxi el
arilo está unido a través de un puente de oxígeno.
"Carbohidrilo" según se usa en este
documento, incluye grupos hidrocarburo tanto de cadena lineal como
ramificada, saturados o insaturados, que tienen el número de átomos
de carbono especificado. Cuando en este documento se usa
C_{0}-C_{n}carbohidrilo en conjunción con otro
grupo, por ejemplo,
(cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, el
grupo indicado, en este caso cicloalquil, o bien está directamente
unido por un enlace covalente simple (C_{0}), o está unido por una
cadena de carbohidrilo, como una cadena de alquilo, que tiene el
número de átomos de carbono especificado, en este caso de 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
carbohidrilo incluyen C_{1}-C_{6}alquilo, como
metilo o 5-butilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo como hexinilo, y
C_{2}-C_{6}alquenilo, como
1-propenilo.
"Cicloalquilo" según se usa en este
documento, indica un grupo hidrocarburo cíclico saturado, que tiene
sólo átomos de carbono en el anillo y que tiene el número de átomos
de carbono especificado, generalmente entre 3 y aproximadamente 8
átomos de carbono en el anillo, o entre 3 y aproximadamente 7 átomos
de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo al igual que
grupos cíclicos saturados puenteados o enjaulados como norborano o
adamantano.
"Cicloalquenilo" según se usa en ese
documento, indica un hidrocarburo cíclico insaturado, pero no
aromático, que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo contienen
entre 4 y aproximadamente 8 átomos de carbono, generalmente entre 4
y aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen
ciclohexenilo y ciclobutenilo.
En los términos
"(cicloalquil)alquilo",
"(cicloalquil)carbohidrilo" y
"(cicloalquil)alcoxi" los términos cicloalquilo,
alquilo, carbohidrilo y alcoxi son los definidos antes, y el punto
de unión está en el grupo alquilo, carbohidrilo o alcoxi,
respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos como
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilpropenilo y
ciclopentiletiloxi.
En los términos
"(cicloalquenil)alquilo" y
"(cicloalquenil)carbohidrilo" los términos
cicloalquenilo, alquilo y carbohidrilo son los definidos antes, y el
punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo,
respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos como
ciclobutenilmetilo, ciclohexenilmetilo y ciclohexilpropenilo.
"Haloalquilo" indica grupos hidrocarburo
alifáticos tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el
número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más
átomos de halógeno, generalmente hasta el máximo número de átomos de
halógeno aceptable. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no
exclusivamente, trifluorometilo, difluorometilo,
2-fluoroetilo y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo
como el definido antes unido través de un puente de oxígeno.
"Halo" o "halógeno" según se usan en
este documento se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo.
Según se usa en este documento,
"heteroarilo" indica un heterociclilo estable monocíclico de 5
a 7 miembros, o bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene al menos
1 anillo aromático que contiene de 1 a 4, o preferentemente de 1 a
3, heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos
del anillo átomos de carbono. Cuando el número total de átomos de S
y O en el grupo heteroarilo excede de 1, entonces esos heteroátomos
no son adyacentes. Se prefiere que el número total de átomos de S y
O en el grupo heteroarilo no sea mayor de 2. Se prefiere
particularmente que el número total de átomos de S y O en el grupo
heteroarilo no sea mayor de 1. Un átomo de nitrógeno en un grupo
heteroarilo puede estar opcionalmente cuaternizado. Cuando se
indica, dichos grupos heteroarilo pueden estar además sustituidos
con átomos de carbono o que no sean de carbono o grupos. Dicha
sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5
a 7 miembros que contenga opcionalmente 1 o 2 heteroátomos elegidos
independientemente entre N, O y S, para formar, por ejemplo, un
grupo
[1,3]-dioxolo[4,5-c]piridilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no exclusivamente,
piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo,
imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo,
benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo y
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
En los términos"(heteroaril)alquilo"
y "(heteroaril)carbohidrilo" los términos heteroarilo,
alquilo y carbohidrilo son los definidos antes, y el punto de unión
está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos
términos incluyen ejemplos como piridilmetilo, tiofenilmetilo y
(pirrolil) 1-etilo.
\newpage
El término "heterocicloalquilo" indica un
grupo cíclico saturado que contiene de 1 a aproximadamente 3
heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos
del anillo átomos de carbono. Los grupos heterocicloalquilo tienen
de 3 a aproximadamente 8 átomos en el anillo y más típicamente
tienen de 5 a 7 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos
heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo,
piperidinilo y pirrolidinilo. Un nitrógeno en un grupo
heterocicloalquilo puede estar opcionalmente cuaternizado.
La expresión "grupo heterocíclico" indica
un ciclo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o
aromático que contiene de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos
elegidos entre N, O y S, siendo los restantes átomos del anillo
átomos de carbono, o un heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene al menos
1 heteroátomo en el sistema de dos anillos, elegido entre N, O y S,
y que contiene hasta aproximadamente 4 heteroátomos elegidos
independientemente entre N, O y S en cada anillo del sistemas de dos
anillos. A menos que se indique lo contrario, el heterociclo puede
estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono que dé lugar a una estructura estable. Cuando se indique,
los heterociclos descritos en este documento pueden estar
sustituidos en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno si el
compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el
heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que
el número total de heteroátomos en los grupos heterocíclicos no sea
mayor de 4 y que el número total de átomos de S y O en el grupo
heterocíclico no sea mayor de 2, más preferentemente que no sea
mayor de 1. Los ejemplos de grupos heterocíclicos comprenden,
piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo,
imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo,
benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo,
pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y
pirrolidinilo.
Otros ejemplos de grupos heterocíclicos
incluyen, pero no exclusivamente, ftalazinilo, oxazolilo,
indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzoisoxolilo,
dihidro-benzodioxinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo,
isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo,
beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo,
cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo,
isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo,
isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo,
benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo,
benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, 5
pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo,
dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo,
dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo,
dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo,
dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo,
benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil
N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido,
indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolinil N-óxido,
quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido,
imidazolil N-óxido, isoxazolio N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil
N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil
N-óxido, bencimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil
N-óxido, tiadiazolil N-óxido, tetrazolil N-óxido, benzotiopiranil
S-óxido y benzotiopiranil S,S-dióxido.
Según se usa en este documento "principios
activos" son compuestos que tienen utilidad farmacéutica, p. ej
se pueden usar para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o
afección, o se pueden usar profilácticamente para prevenir el inicio
de una enfermedad o afección en un paciente, o se pueden usar para
mejorar la actividad farmacéutica de otros compuestos.
"Composiciones farmacéuticas" son
composiciones se contienen al menos un principio activo, como un
compuesto o una sal de fórmula I o fórmula II, y al menos otra
sustancia, como un portador, excipiente o diluyente. Las
composiciones farmacéuticas cumplen con los estándares de BPF
(buenas prácticas de fabricación) de la FDA de los Estados Unidos
para fármacos de uso humano o no humano.
Las "sales" de los compuestos de la
presente invención incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos y
orgánicos y sales de adición de base. Las sales de los compuestos de
la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto de
origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos
químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden
preparar haciendo reaccionar las formas de ácido libre de esos
compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada
(como hidróxido, carbonato o bicarbonato de Na, Ca, Mg o K, o
análogos), o haciendo reaccionar las formas de base libre de esos
compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido adecuado.
Dichas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un
solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, cuando es
viable, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo,
etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las sales de los compuestos de
la presente invención comprenden además solvatos de los compuestos y
de las sales de los compuestos.
Las "sales farmacéuticamente aceptables"
incluyen derivados de los compuestos dados a conocer en los que el
compuesto de origen es modificado preparando sales atóxicas de
adición de ácido o de base de éste, y además se refiere a los
solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichas
sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no exclusivamente, las sales de ácidos minerales u orgánicos de
residuos básicos como aminas; las sales alcalinas u orgánicas de
residuos ácidos como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales atóxicas
convencionales y las sales de amonio cuaternario formadas del
compuesto de origen, por ejemplo, a partir de ácidos atóxicos
orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, las sales convencionales
atóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como
acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
mesílico, esílico, besílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico,
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH donde n es
0-4, y análogos. Se pueden encontrar listas de otras
sales adecuadas, p. ej, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª
ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad
eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para
proporcionar un beneficio terapéutico como una mejoría de los
síntomas, p. ej., una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de
una infección microbiana, y/o una cantidad suficiente para disminuir
los síntomas de una infección bacteriana, fúngica o protozoaria. En
ciertas circunstancias un paciente que sufre de una infección
microbiana puede no presentar síntomas de estar infectado. Por
consiguiente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es
también una cantidad suficiente para prevenir un aumento
significativo o para reducir significativamente el nivel detectable
de microorganismos o de anticuerpos contra los microorganismos, en
la sangre, suero, otros líquidos corporales o tejidos del paciente.
La invención también incluye el uso de compuestos de fórmula I y
fórmula II en tratamientos profilácticos. En el contexto de un
tratamiento profiláctico o preventivo una "cantidad
terapéuticamente eficaz" es una cantidad suficiente para reducir
significativamente el riesgo del animal tratado de contraer una
infección por un microorganismo. Una reducción significativa es
cualquier cambio negativo detectable que sea estadísticamente
significativo, por ejemplo la significancia estadística se puede
medir en una prueba paramétrica estándar de significancia
estadística como la prueba T de Student, en la que p < 0.05.
\vskip1.000000\baselineskip
A los efectos de este documento, el sistema de
numeración siguiente se aplicará a la estructura del núcleo de
9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(cuando A_{1} = azufre) o a la estructura del núcleo de
9H-isoxazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(cuando A_{1} = oxígeno). Los números del 1 al 9 se refieren
específicamente a las posiciones dentro del sistema de anillo
tricíclico en tanto que las letras A, B y C se refieren a los seis
(anillos A y B) o cinco (anillo C) miembros específicos de los
anillos según se muestra a continuación.
Además de los compuestos de fórmula A y de
fórmula B descritos antes, la invención también incluye compuestos
de fórmula I y de fórmula II y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en los cuales la posición 8 de la estructura tricíclica
no necesita ser un átomo de carbono aromático sustituido con un
metoxi, sino que es A_{8}.
En la fórmula I y la fórmula II, A_{8} es un
átomo de nitrógeno o CR_{8} y R_{8} es hidrógeno, halógeno,
hidroxi, amino, ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{8} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o
tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}alquiléster,
C_{1}-C_{2}haloalquilo o
C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente
entre hidroxi, amino, halógeno, oxo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino. Por
lo tanto los compuestos de fórmula A y B son compuestos preferidos
de fórmula I y fórmula II en los cuales A_{8} es CR_{8} y
R_{8} es metoxi. En cada ocasión "formula I y/o fórmula II"
incluye los compuestos de fórmula A y de fórmula B.
Las variables A_{1}, A_{8} y R_{1} a
R_{9} tienen las definiciones siguientes.
A_{1} es S, O, SO o SO_{2}.
R_{2} es hidrógeno o R_{2} es
C_{1}-C_{8}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
(C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
(aril)C_{0}-C_{4}carbohidrilo o
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 5 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}alquiltio, NOR_{10}, =NR_{10},
-O(C=O)R_{10}, -(C=O)NR_{10}R_{11},
-O(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C=O)OR_{10},
(C=O)NR_{10}OR_{11},
-NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
-NR_{10}(C=O)R_{11}, -NR_{10}(C=O)OR_{11}, -NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -NR_{10}NR_{11}R_{12}, -SO_{3}R_{10}, -(S=O)OR_{10}, -SO_{2}R_{13}, -SO_{2}NR_{10}R_{11} y -NR_{10}SO_{2}R_{13}; donde R_{10}, R_{11} y R_{12} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{4} alquilo o arilo, y R_{13} es C_{1}-C_{4}alquilo o arilo.
R_{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, mono- o
di-C_{1}-C_{6}alquilcarbamato o
C_{1}-C_{6}alquilsulfonato; cada uno de los
cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
R_{5} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, nitro o NHNH_{2}, o R_{5} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o
tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}alquiléster,
C_{1}-C_{2}haloalquilo o
C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente
entre hidroxi, amino, halógeno, oxo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{6} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10} o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
-SO_{3}R_{10}, -SO_{2}R_{10} o -SO_{2}NR_{10}R_{11}.
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, donde cada grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo está sustituido con al menos un grupo de (ii) y
está sustituido con 0 o 1 o más de (i) e (iii).
O, R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno
sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o
2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo o un grupo
heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en
el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heteroarilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está sustituido con 0 o 1o
más sustituyentes elegidos independientemente de (i), (ii) e
(iii).
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, donde los grupos heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo forman parte de un sistema bicíclico con un
carbociclo o heterociclo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada
o espiro, y están sustituidos con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
independientemente de (i), (ii) e (iii), donde R_{7} no es
5H-furo[2,3-c]pirrol-5-ilo].
O, R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido
por nitrógeno, que tiene 5 a 8 miembros en el anillo, que incluyen
0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente
metileno o etileno, con la condición de que cuando R_{7} sea una
piperazina puenteada por 2,5 metileno esté sustituida con al menos
un grupo de (ii) o (iii).
Donde:
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{2}alquilo,
hidroxiC_{1}-C_{2}alquilo,
aminoC_{1}-C_{2}alquilo, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y
-CH_{2}CH_{2}F,
(ii) se elige entre oxo, ciano,
C_{3}-C_{6}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo,
(C_{1}-C_{6}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y
di-(C_{3}-C_{6}alquilo)(C_{0}-C_{4}alquil)amino,
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- y
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado),
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{2}haloalquilo diferente de
-CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquilo)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidril-O-, (C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (aril)
C_{0}-C_{6}carbohidrilo, (aril)C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{2}-C_{6} heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (heteroaril)C_{0}-C_{6}carbohidrilo aparte de pirimidin-2-ilo sin sustituir, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NH_{2}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NR_{10}(C_{1}-C_{4}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)R_{11} aparte de -N(CH_{2}CH_{3})(C=O)CF_{3}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)OR_{11} aparte de -NH(C=O)OC_{1}-C_{6}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)(C_{1}-C_{4}alquil)NR_{11}(C=O)O-R_{12},
-(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)N=NR_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{3}R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(S=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}R_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}NR_{10}R_{11} y -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}SO_{2}R_{13}; y
alquilo)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidril-O-, (C_{4}-C_{7}cicloalquenil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (aril)
C_{0}-C_{6}carbohidrilo, (aril)C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{2}-C_{6} heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo, (heteroaril)C_{0}-C_{6}carbohidrilo aparte de pirimidin-2-ilo sin sustituir, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)NR_{10}R_{11}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NH_{2}, -(C_{0}-C_{4}alquil)O(C=O)NR_{10}(C_{1}-C_{4}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)R_{11} aparte de -N(CH_{2}CH_{3})(C=O)CF_{3}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)OR_{11} aparte de -NH(C=O)OC_{1}-C_{6}alquil), -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=O)(C_{1}-C_{4}alquil)NR_{11}(C=O)O-R_{12},
-(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}(C=S)NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}NR_{11}R_{12}, -(C_{0}-C_{4}alquil)N=NR_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{3}R_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)(S=O)OR_{10}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}R_{13}, -(C_{0}-C_{4}alquil)SO_{2}NR_{10}R_{11} y -(C_{0}-C_{4}alquil)NR_{10}SO_{2}R_{13}; y
(iii) se elige entre -OR_{D},
-(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D},
-NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(aril)C_{0}-C_{2}alquilo, o
(heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo; donde
cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano y cada uno de (iii) está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{4}alcoxicarbonilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}carbohidrilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
alquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino, mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
A_{8} es N o CR_{8}.
R_{8} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino,
ciano, nitro o -NHNH_{2}.
O, R_{8} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, mono-, di- o
tri-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{4}alquiléster,
C_{1}-C_{2}haloalquilo o
C_{1}-C_{2}haloalcoxi; cada uno de los cuales
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente
entre hidroxi, amino, halógeno, oxo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino.
R_{9} es
C_{1}-C_{8}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo
o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3
sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi,
amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi y
C_{2}-C_{4}alcanoilo.
La invención estipula además compuestos y sales
de fórmula I y fórmula II en los cuales las variables (por ej.
A_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, etc.) tienen definiciones
diferentes de las establecidas antes. Realizaciones en las cuales se
cumplen una o más de las condiciones siguientes están incluidas en
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A_{1} es S; por ej, compuestos y sales de
fórmula III y fórmula IV están incluidos en este documento.
(2) A_{1} es SO; por ej, compuestos y sales de
fórmula V y VI están incluidos en este documento:
(3) A_{1} es SO_{2}; por ej, compuestos y
sales de fórmula VII y VIII están incluidos en este documento.
(4) A_{1} es O; por ej, compuestos y sales de
fórmula IX y X están incluidos en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{2} es hidrógeno, o R_{2} es
C_{1}-C_{6}alquilo o
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con al menos un sustituyente
elegido entre hidroxi, amino, -COOH,
-(C=O)NR_{10}OR_{11}, y -CONH_{2}; y está sustituido
con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno,
hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino, y
C_{2}-C_{4}alcanoilo.
(2) R_{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo o
C_{2}-C_{6}alcanoilo, cada uno de los cuales
está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente
entre halógeno, hidroxi, amino, ciano,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y
di-C_{1}-C_{2}alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(2) R_{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo o
C_{2}-C_{6}alcanoilo.
(3) R_{3} es hidrógeno.
(4) R_{3} es
C_{1}-C_{2}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{5} es hidrógeno, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, o mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo.
(2) R_{5} es hidrógeno, amino, mono- o
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, o mono- o
di-C_{1}-C_{2}alquilhidrazinilo.
(3) R_{5} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{6} es hidrógeno, halógeno o amino.
(2) R_{6} es fluoro o hidrógeno.
(3) R_{6} es fluoro.
(4) R_{6} es fluoro, y A_{8} es CR_{8}
donde R_{8} es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, cada uno de los grupos heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo está sustituido con al menos un grupo de (ii) y
está sustituido con 0 o 1 o más de (i) o (iii); o
R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno
sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o
2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo,
cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo,
que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo
elegidos independientemente entre N, O y S, donde cada grupo
heteroarilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo está
sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente
de (i), (ii) e (iii); o
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un
carbociclo o heterociclo de 3 a 8 miembros en orientación fusionada
o espiro, y que está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes
elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii); o R_{7} es un
grupo heterocicloalquilo unido por nitrógeno, que tiene 5 a 8
miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos
adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S,
y puenteado por un puente metileno o etileno, con la condición de
que cuando R_{7} sea una piperazina puenteada por 2,5 metileno
esté sustituida con al menos un grupo de (ii).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta definición de R_{7}
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y
-CH_{2}CH_{2}F;
(ii) se elige entre ciano, oxo,
C_{3}-C_{6}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo,
(C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y
di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino,
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado),
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de
-CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alcoxi,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10},
-(C_{0}-C_{4}
alquil)(C=O)R_{10}; y
alquil)(C=O)R_{10}; y
(iii) se elige entre -OR_{D},
-(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D},
-NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} es
C_{1}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(aril)C_{0}-C_{2}alquilo o
(heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo. Donde
cada uno de (ii) y (iii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano,
nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
(2) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, cada uno de los cuales está sustituido con al menos
un grupo de (ii) y está sustituido con 0 o 1 o más de (i) e
(iii).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta definición de R_{7}
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{2}alquilo, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino y
-CH_{2}CH_{2}F;
(ii) se elige entre oxo y ciano,
C_{3}-C_{6}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
C_{2}-C_{6}alquinilo,
(C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y
di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino,
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado),
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de
-CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alcoxi, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10} y
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}; y
alquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alcoxi, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{6}alquiltio, =NR_{10} y
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}; y
(iii) se elige entre -OR_{D},
-(C=O)R_{D}, -SO_{2}R_{D}, -SO_{3}R_{D},
-NR_{10}SO_{2}R_{D}, donde R_{D} is
C_{1}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(aril)C_{0}-C_{2}alquilo y
(heteroaril)C_{0}-C_{2}alquilo. Donde
cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano y cada uno de (iii) está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alcoxi,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
C_{2}-C_{4}alcanoilo y fenilo.
(3) R_{7} es un heterocicloalquilo de 4, 5 o 6
miembros unido por nitrógeno, que tiene de 0 a 1 átomo de nitrógeno
adicional, donde dicho heterocicloalquilo de 4, 5 o 6 miembros unido
por nitrógeno está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos
independientemente de (i) y un sustituyente de (ii).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización
(i) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{2}alquilo,
hidroxiC_{1}-C_{2}alquilo,
aminoC_{1}-C_{2}alquilo y ciano, y
(ii) se elige entre oxo, ciano,
C_{3}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
(C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y
di-(C_{3}-C_{6}alquil)
(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}
cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}
alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, =NR_{10} y -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Donde cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(C_{0}-C_{4}alquil)amino, di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo, mono- o di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo ramificado), (C_{3}-C_{7}
cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, C_{1}-C_{2}haloalquilo aparte de -CH_{2}CH_{2}F, C_{1}-C_{2}haloalcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}
alquilo, (C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, =NR_{10} y -(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Donde cada uno de (ii) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo, C_{2}-C_{4}alquenilo, C_{1}-C_{4}alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) R_{7} es un grupo pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo
sustituido con al menos un grupo de (ii) y sustituido con 0 o uno o
más grupos de (i) e (iii). En este documento (i) e (iii) tienen las
definiciones establecidas antes.
(5) R_{7} es un grupo pirrolidinilo o
piperazinilo sustituido con un grupo (ii) y 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo
o trifluorometoxi, donde (ii) es oxo, ciano,
C_{2}-C_{4}alcanoilo o (ii)
C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1
sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o (ii)
es C_{3}-C_{6}alquilo,
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado), o
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre amino, hidroxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino
y
(heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino
(6) R_{7} es un grupo pirrolidinilo o
piperazinilo sustituido con un grupo (ii) y opcionalmente sustituido
con 1 sustituyente metilo o halógeno donde (ii) es
C_{3}-C_{7}cicloalquilo sin sustituir o
sustituido con un sustituyente amino, o (ii) es
C_{3}-C_{6}alquilo sustituido con1 sustituyente
amino, hidroxi, C_{3}-C_{7}cicloalquilo o
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino,
o (ii) es o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado) o
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1
C_{3}-C_{7}cicloalquilo.
(7) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R_{15} es (ii); y
R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos independientemente
entre cloro, fluoro, metilo, metoxi, aminometilo, aminoetilo,
trifluorometilo y
trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en el
cual
R_{15} es oxo o ciano; o
R_{15} es
C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1
sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o
R_{15} es C_{3}-C_{6}
alquilo,
d_{1}-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado), o
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre amino, hidroxi y
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo;
o
R_{15} es mono- o
di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino,
o
R_{15} es =NR_{10} o
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, o
-(C_{0}-C_{4}alquil)NCH_{3}(C=O)OR_{11},
donde cada R_{10} y R_{11} son hidrógeno o
C_{1}-C_{4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en el
cual
R_{15} es
C_{3}-C_{7}cicloalquilo sin sustituir o
sustituido con un sustituyente amino, o R_{15} es
C_{3}-C_{6} alquilo,
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
mono- o
di-alquilamino(C_{2}-C_{4}alquilo
ramificado) o
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre amino, hidroxi y
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre
cloro, fluoro y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e) en
el cual
R_{15} es ciclopropilo sustituido con amino, o
R_{15} es C_{3}-C_{6}alquilo sustituido con
amino o C_{3}-C_{5}cicloalquilamino, o R_{15}
es mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre
cloro, fluoro y metilo.
\newpage
(11) R_{7} es un grupo de fórmula
(12) R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido
con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2
heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo,
cada uno de los cuales tiene 4 a 8 miembros en el anillo, y 1 o 2
heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O y
S, cada uno de los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes
elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii). En este documento
(i), (ii) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(13) R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido
con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2
heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que tiene uno
o 2 heteroátomos en el anillo elegidos independientemente entre N, O
y S, cada uno de los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo está
sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente
entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(14) R_{7} es
C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tienilo,
pirrolidinilo, furanilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está
sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente
entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(15) R_{7} es
C_{1}-C_{2}alquilamino sustituido con piridilo,
piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales
está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, metilo y metoxi.
(16) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un
carbociclo o heterociclo de 3 a 7 miembros en orientación fusionada
o espiro, y que está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes
elegidos independientemente de (i), (ii) e (iii). En este documento
(i) e (iii) tienen las definiciones establecidas antes.
(17) R_{7} es un grupo de fórmula
donde R_{17} es hidrógeno, cloro,
fluoro, amino, metilo, etilo, metoxi,
C_{1}-C_{6}alquilo sustituido con amino o
hidroxi, mono- y
di-(C_{0}-C_{4}alquil)amino; =NR_{10} o
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, donde
cada R_{10} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) R_{7} es un heterocicloalquilo unido por
nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomo de nitrógeno
adicional, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno que tiene
5 o 6 miembros es parte de un sistema bicíclico que tiene un
C_{3}-C_{6} cicloalquilo fusionado o un
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que contiene 1 átomo
de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0 a
3 sustituyentes elegidos independientemente de (i) e (ii).
\vskip1.000000\baselineskip
En esta realización
(i) se elige entre halógeno, hidroxi y amino,
y
(ii) se elige entre
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
(C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
=NR_{10} y
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Cada
uno de (ii) está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, ciano, oxo,
-C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
En algunas realizaciones el heterocicloalquilo
unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros que es parte de un sistema
bicíclico es un pirrolidinilo o piperidinilo y está fusionado a un
C_{3}-C_{6}cicloalquilo, pirrolidinilo o
piperidinilo; donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1
o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo
o metoxi.
En algunas de estas realizaciones el sistema
bicíclico es un sistema
3-aza-biciclo[3.1.0]hexanilo
o un
octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridinilo.
(19) R_{7} es un grupo heterocicloalquilo
unido por nitrógeno, que tiene 5 a 8 miembros en el anillo, que
incluyen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S, y puenteado por un puente
metileno o etileno, con la condición de que cuando R_{7} sea una
piperazina puenteada por 2,5 metileno esté sustituida con al menos
un grupo de (ii) o (iii) (otros grupos R_{7} de esta realización
están opcionalmente sustituidos con uno o más de (i), (ii) e (iii).
En este documento (i), (ii) e (iii) tienen las definiciones
establecidas antes.
(20) R_{7} es un piperidinilo puenteado o un
piperazinilo puenteado, cada uno de los cuales está sustituido con
0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de (i) e (ii).
En esta realización (i) se elige entre halógeno,
hidroxi y amino; y (ii) se elige entre oxo, ciano,
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{6}alquenilo,
(C_{1}-C_{4}alcoxi)C_{0}-C_{4}alquilo,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{2}-C_{6}heterocicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
=NR_{10} y
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}. Cada
uno de (ii) aparte de oxo y ciano está sustituido con 0 a 3
sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi,
amino, ciano, oxo, -C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
mono- y di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(21) R_{7} es un piperidinilo puenteado o un
piperazinilo puenteado, cada uno de los cuales está sustituido con
0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno,
hidroxi, amino, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo y
C_{1}-C_{2}alcoxi.
(22) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por
nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1
o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S donde dicho heterocicloalquilo
R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b),
donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}halquilo,
C_{1}-C_{6}alquitio,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo.
alquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo.
Donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está
sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
-C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un heterocicloalquilo unido por
nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomos de N, S u O
adicionales, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 4, 5
o 6 miembros está sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos
independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente (b), donde (a) y (b)
tienen las definiciones establecidas
antes.
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo sustituido con
0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de uno o más de (a)
y 0 o 1 sustituyente de (b), donde (a) y (b) tienen las definiciones
establecidas antes.
\vskip1.000000\baselineskip
(25) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo piperazinilo o
tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 2
sustituyentes elegidos independientemente de uno o más de (a) y 0 o
1 sustituyente de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi, y
(b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo (mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquil)amino
C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
C_{0}-C_{4}alquilo, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo sustituido con amino, (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo o (C_{3}-C_{7}
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(26) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, que está
sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de
uno o más de (a) y 0 o 1 sustituyente de (b), donde (a) y (b) pueden
tener cualquiera de las definiciones establecidas antes para estas
variables.
\newpage
(27) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo pirrolidinilo sustituido con
un grupo de (b) y opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo
o halógeno donde (b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo
sustituido con amino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo
o
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
(28) R_{8} es metoxi y
R_{7} es
Donde R_{15} es (b); y R_{16} es 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos entre amino, hidroxi, cloro, fluoro, metilo,
metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; (b) puede tener
cualquiera de las definiciones establecidas antes para estas
variables.
\vskip1.000000\baselineskip
(29) Algunos compuestos que cumplen los
requisitos de (28) más arriba, R^{15} es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo
sustituido con amino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo
o
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}
alquilo. En algunos de estos compuestos R_{15} es oxo, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, acetilo, (mono- y di-C_{1}-C_{2}alquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, ciclopropilo sustituido con amino, o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre hidroxi, amino, cloro y metilo.
alquilo. En algunos de estos compuestos R_{15} es oxo, ciano, hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo, aminoC_{1}-C_{4}alquilo, acetilo, (mono- y di-C_{1}-C_{2}alquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo, ciclopropilo sustituido con amino, o (C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre hidroxi, amino, cloro y metilo.
(30) R_{7} es un grupo de fórmula
(31) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido
con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2
heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros
en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S;
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1, o más
sustituyentes elegidos independientemente entre (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b), donde (a) y (b) pueden tener las
definiciones establecidas antes para estas variables.
\vskip1.000000\baselineskip
(32) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por N sustituido
con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2
heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 o 8
miembros, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S, donde cada grupo heteroarilo o
heterocicloalquilo está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo,
ciano, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(33) R_{8} es metoxi, y R_{7} es
C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada
uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo,
ciano, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(34) R_{8} es metoxi; y
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un
anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en
orientación fusionada o espiro.
Cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b), donde (a) y (b) tienen las definiciones
establecidas antes para estas variables.
\vskip1.000000\baselineskip
(35) R_{8} es metoxi y R_{7} es un grupo
piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, que es parte de un
sistema bicíclico que tiene un grupo
C_{3}-C_{4}cicloalquilo, dioxolanilo o
azetidinilo unido en orientación espiro, donde dicho sistema
bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(36) R_{8} es metoxi y R_{7} es un
heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene
0 o 1 átomo de nitrógeno adicional, donde el heterocicloalquilo
unido por nitrógeno que tiene 5 o 6 miembros es parte de un sistema
bicíclico que tiene un C_{3}-C_{6} cicloalquilo
fusionado o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que
contiene 1 átomo de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está
sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos independientemente
entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(37) R_{7} es un sistema cíclico
octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo
que está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, metilo o metoxi.
(38) R_{8} es metoxi y R_{7} es un grupo
heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 6 miembros, 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, y puenteado por un puente metileno o etileno. Cada
R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b), donde
(a) y (b) pueden tener cualquiera de las definiciones establecidas
antes para estas variables.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) A_{8} es nitrógeno.
(2) A_{8} es CR_{8}.
(3) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno,
halógeno, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo o
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno,
halógeno, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, trifluorometilo o
trifluorometoxi.
(5) A_{8} es CR_{8}, y R_{8} es hidrógeno,
halógeno o C_{1}-C_{2}alcoxi.
(6) A_{8} es CR_{8} y R_{8} es hidrógeno o
metoxi.
(7) A_{8} es CR_{8} y R_{8} es metoxi.
(8) R_{6} es fluoro y R_{8} es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) R_{9} es
C_{1}-C_{8}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{2}-C_{4}alcanoilo,
C_{1}-C_{2}haloalquilo,
C_{1}-C_{2}halo-
alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2} haloalcoxi.
alcoxi, (C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo, C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, C_{1}-C_{2}haloalquilo y C_{1}-C_{2} haloalcoxi.
(2) R_{9} es C_{1}-C_{
4}alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(3) R_{9} es
C_{1}-C_{4}alquilo o ciclopropilo, o
(4) R_{9} es fenilo sustituido con 2
sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
(4) R_{9} es etilo, t-butilo,
ciclopropilo o 2,4-difluorofenilo.
(5) R_{9} es ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquiera de las condiciones anteriores se
puede combinar, en tanto resulten compuestos estables de fórmula I
(o un tautómero o subfórmula de estos). Por ejemplo la invención
incluye compuestos de fórmula III (una subfórmula de la fórmula I),
en la cual se cumple la condición (3) para la variable R_{5}, se
cumple la condición (2) para la variable R_{6}, se cumple la
condición (8) para la variable R_{7}, se cumple la condición (7)
para la variable A_{8} y se cumple la condición (4) para la
variable R_{9}, es decir la invención incluye compuestos de
fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables en las cuales las variables R_{5} a R_{9} tienen las
definiciones
siguientes.
R_{5} es hidrógeno (3).
R_{6} es su fluoro o hidrógeno (2).
\newpage
R_{7} es un grupo de fórmula (a)-(e)
Donde:
R_{15} es oxo o ciano, o
R_{15} es
C_{3}-C_{7}cicloalquilo sustituido con 0 o 1
sustituyente C_{1}-C_{2}alquilo o amino, o
R_{15} es
C_{3}-C_{6}alquilo o mono- o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre amino, hidroxi,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilamino
y
(heterocicloalquilo)C_{0}-C_{2}alquilamino;
o
R_{15} es mono- o
di-(C_{3}-C_{6}alquil)(C_{0}-C_{4}alquil)amino,
o
R_{15} es =NR_{10} o
-(C_{0}-C_{4}alquil)(C=O)R_{10}, o
-(C_{0}-C_{4}alquil)NCH_{3}(C=O)OR_{11},
donde cada R_{10} y R_{11} son hidrógeno o
C_{1}-C_{4}alquilo.
R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
independientemente entre cloro, fluoro, metilo, metoxi, aminometilo,
aminoetilo, trifluorometilo y trifluorometoxi (8).
A_{8} es CR_{8} y R_{8} en metoxi (7);
y
R_{9} es etilo, t-butilo,
ciclopropilo; o 2,4-difluorofenilo (4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II
poseen una potente actividad antibacteriana, antifúngica y/o
antiprotozoaria. Compuestos particulares de la invención tienen una
concentración inhibitoria mínima (CIM) de 64 \mug/ml o menos
contra Staphyloccocus aureus y/o Eschericia coli en un
ensayo estándar para determinar la CIM de un compuesto contra estas
bacterias, como el ensayo provisto en el ejemplo 9 más adelante.
Compuestos preferidos de fórmula I y II tienen valores de CIM de 10
\mug/ml o menos contra Staphyloccocus aureus y/o
Eschericia coli. Los compuestos más preferidos de fórmula I y
II tienen valores de CIM de 4 \mug/ml o menos, o incluso más
preferentemente de 1 \mug/ml o menos, contra Staphyloccocus
aureus y/o Eschericia coli.
Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II son
antimicrobianos selectivos; que tienen la capacidad de eliminar o
inhibir el crecimiento o la reproducción de organismos microbianos,
pero no tienen efecto o tienen muy poco efecto sobre las células de
peces, anfibios, reptiles, aves o mamíferos. La selectividad de los
compuestos de fórmula I y de fórmula II puede ser evaluada
determinando la CC_{50} (la concentración a la cual son eliminadas
el 50% de las células) para células cultivadas de un animal
superior, como peces, reptiles, anfibios, aves o mamíferos. Ciertos
compuestos de la invención tienen una CC_{50} superior a 100
micromolar para células de mamíferos. Ciertos compuestos de la
invención tienen una CC_{50} superior a 100 micromolar para
hepatocitos humanos cultivados, y también tienen valores de CIM de
64 \mug/ml o menos, preferentemente de 10 \mug/ml o menos, o más
preferentemente de 4 \mug/ml o menos, o aún más preferentemente de
1 \mug/ml o menos contra Staphyloccocus aureus y/o
Eschericia coli.
Sin desear adherirnos a ninguna teoría en
particular se cree que las propiedades antimicrobianas de los
compuestos de fórmula I y de fórmula II se deben a la capacidad de
esos compuestos para inhibir la actividad de la ADN girasa
microbiana pero sin tener efecto o teniendo muy poco efecto sobre la
enzima análoga, topoisomerasa II, presente en los organismos
superiores. Ciertos compuestos preferidos de la invención son 100
veces o más, más selectivos para la ADN girasa bacteriana que para
la topoisomerasa II de los mamíferos, particularmente la humana.
\vskip1.000000\baselineskip
Se descubrió inesperadamente que la sustitución
de los compuestos de fórmula I y fórmula II con un sustituyente
metoxi en la posición R_{8} aumenta la actividad antimicrobiana
del compuesto contra la bacteria Staphylococcus aureus
resistente a la meticilina en tanto que disminuye simultáneamente la
toxicidad celular del compuesto. El aumento de la actividad del
compuesto simultáneamente con la disminución de la toxicidad del
mismo provee a los compuestos de fórmula I y fórmula II en los
cuales R_{8} es metoxi de un mayor rango terapéutico; es decir que
el rango de dosis de dichos compuestos que producirá efectos
beneficiosos sin efectos colaterales perjudiciales es mayor. La
actividad antimicrobiana se determina usando un ensayo estándar para
determinar la CIM de un compuesto contra una cepa de la bacteria
Staphylococcus aureus resistente la meticilina, como el
ensayo que se provee en el ejemplo 9 más adelante. El rango
terapéutico se determina utilizando un ensayo estándar de
citotoxicidad como el ensayo con azul de Alamar que se provee en el
ejemplo 10.
La tabla I proporciona una comparación de la
actividad antimicrobiana y la toxicidad celular de varios compuestos
descritos en este documento con y sin el sustituyente metoxi en la
posición R_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención estipula composiciones
antimicrobianas, que incluyen composiciones antibacterianas, que
contienen un compuesto o una de sus sales de fórmula I o fórmula II,
junto con un portador, diluyente o excipiente.
En ciertas realizaciones la invención estipula
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto o una de sus
sales de fórmula I o fórmula II, junto con un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica
se puede formular como cualquier forma farmacéuticamente útil, por
ejemplo, como un aerosol, una crema, un gel, una píldora, una
cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico o una
solución oftálmica.
Los compuestos y las sales de fórmula I y
fórmula II se pueden administrar como el compuesto químico puro,
pero se administran preferentemente como una composición o
formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención estipula
formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable de fórmula I o fórmula II, junto con uno
o más portadores, excipientes, adyudantes, diluyentes u otros
ingredientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmulas generales I y II se
pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por
inhalación o pulverización, sublingualmente, transdérmicamente,
mediante administración bucal, rectalmente, como una solución
oftálmica, o por otros medios, como formulaciones en formas
farmacéuticas que contienen portadores, excipientes, adyudantes y
vehículos convencionales, atóxicos y farmacéuticamente
aceptables.
Además del compuesto en cuestión, las
composiciones de la invención pueden contener un portador
farmacéuticamente aceptable, uno o más rellenos sólidos o líquidos
compatibles y diluyentes o sustancias encapsulantes, que sean
adecuados para la administración a un animal. Los portadores deben
tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad
suficientemente baja que los hagan adecuados para la administración
al animal que está siendo tratado. El portador puede ser inerte o
puede poseer beneficios farmacéuticos en sí mismo. La cantidad de
portador empleada junto con el compuesto es suficiente para
proporcionar una cantidad práctica de material para administración
por dosis del compuesto.
Los ejemplos de portadores o sus componentes
farmacéuticamente aceptables son azúcares, como lactosa, glucosa y
sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata;
celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de
magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de
cacahuate, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y
aceite de maíz; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol,
manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, como los
TWEEN; humectantes, como laurilsulfato de sodio; colorantes;
saborizantes; agentes para compresión, estabilizantes;
antioxidantes; conservantes; agua apirógena; solución salina
isotónica; y soluciones amortiguadoras de fosfato.
En particular, los portadores farmacéuticamente
aceptables para administración sistémica incluyen, azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones amortiguadoras de fosfato, emulsionantes,
solución salina isotónica y agua apirógena. Los portadores
preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol,
oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo.
Se pueden incluir principios activos opcionales
en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente
con la actividad del compuesto de la presente invención.
Concentraciones eficaces de uno o más de los
compuestos de la invención inclusive sus sales, ésteres u otros
derivados farmacéuticamente aceptables se mezclan con un portador,
excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente adecuado. En los
casos en que los compuestos tienen una solubilidad insuficiente, se
pueden usar métodos para solubilizar los compuestos. Dichos métodos
son conocidos por los expertos, e incluyen, pero no exclusivamente,
el uso de cosolventes como dimetilsulfóxido (DMSO), el uso de
surfactantes como Tween, o la disolución en solución acuosa de
bicarbonato de sodio. Los derivados de los compuestos, como las
sales de los compuestos o los profármacos de los compuestos también
se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas
eficaces.
En el momento de la mezcla o adición del
compuesto o los compuestos de fórmula I y/o formula II, la mezcla
resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o análogos.
La forma de la mezcla resultante depende de una serie de factores,
por ejemplo el modo de administración deseado y la solubilidad del
compuesto en el portador o vehículo elegido. La concentración eficaz
suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, el trastorno
o la afección en tratamiento puede ser determinada
empíricamente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos de fórmula general I y/o II pueden estar en una forma
adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos,
pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o
gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de
acuerdo con cualquier método conocido para la fabricación de
composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener
uno o más agentes como edulcorantes, saborizantes, colorantes y
conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones agradables al
paladar y elegantes desde el punto de vista farmacéutico.
La formulación oral contiene entre 0.1 y 99% de
un compuesto de la invención y habitualmente al menos
aproximadamente 5% (% en peso) de un compuesto de la presente
invención. Algunas realizaciones contienen entre aproximadamente 25%
y aproximadamente 50% o entre 5% y 75% de un compuesto de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
incorporar en preparaciones orales líquidas como, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o
elixires. Por otra parte, formulaciones que contienen estos
compuestos pueden ser presentadas como productos secos para
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales, como agentes de suspensión (por ej., jarabes de
sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio y grasas hidrogenadas comestibles), emulsionantes (por ej.,
lecitina, monooleato de sorbitán o acacia), vehículos no acuosos,
que pueden comprender aceites comestibles (por ej., aceite de
almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo,
propilenglicol y alcohol etílico), y conservantes (por ej.,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido
sórbico).
Las composiciones administradas oralmente
también pueden incluir soluciones líquidas, emulsiones,
suspensiones, polvos, gránulos, elixires, tinturas, jarabes y
análogos. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para
la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en el
área. Las formulaciones orales pueden contener conservantes,
saborizantes, edulcorantes, como sacarosa o sacarina, enmascaradores
del sabor y colorantes.
Los componentes típicos de los portadores para
jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones comprenden etanol,
glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida,
sorbitol y agua. Los jarabes y elixires se pueden formular con
edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o
sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
demulcente.
\vskip1.000000\baselineskip
Para una suspensión, los agentes de suspensión
típicos comprenden metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los
humectantes típicos comprenden lecitina y polisorbato 80; y los
conservantes típicos comprenden metil parabeno y benzoato de
sodio.
Las suspensiones acuosas contienen el o los
principios activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Este tipo de excipientes son
agentes de suspensión, como por ejemplo, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia;
dispersantes o humectantes que pueden ser fosfátidos naturales, por
ejemplo, lecitina, o productos de la condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno
o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o
productos de la condensación de óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como por ejemplo,
polioxietilensorbitol, o productos de la condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilensorbitán. Las
suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes,
por ejemplo, etil o n-propil
p-hidroxibenzoato.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral como por ejemplo parafina
líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
agregar edulcorantes y saborizantes como los mencionados antes para
proporcionar preparaciones agradables al paladar. Estas
composiciones se pueden conservar agregando un antioxidante como
ácido ascórbico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuate o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma
tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol,
anhídridos, por ejemplo monoleato de sorbitán y productos de
condensación de los ésteres parciales mencionados con óxido de
etileno, por ejemplo monoleato de polioxietilensorbitán.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polvos dispersables y gránulos adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante agregado de
agua proporcionan el principio activo mezclado con un dispersante o
humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los
dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados
están ejemplificados por los mencionados anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos comprenden típicamente
adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como
diluyentes inertes, por ejemplo carbonato de calcio, carbonato de
sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón,
gelatina y sacarosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y
croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido
esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes como dióxido de
silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en
polvo. Se pueden agregar colorantes, como los colorantes FD&C,
para el aspecto. Los edulcorantes y saborizantes, como aspartamo,
sacarina, mentol, menta y sabores frutales, son adyuvantes útiles
para los comprimidos masticables. Las cápsulas (inclusive las
formulaciones de liberación cronometrada y de liberación sostenida)
contienen típicamente uno o más diluyentes sólidos mencionados
antes. La selección de los componentes portadores depende a menudo
de consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad en el
almacena-
miento.
miento.
Dichas composiciones también se pueden recubrir
por métodos convencionales, típicamente recubrimientos dependientes
del pH o el tiempo, de modo que el compuesto en cuestión se libere
en el tracto gastrointestinal en las cercanías de la aplicación
tópica deseada, o en distintos momentos para prolongar la acción
deseada. Dichas formas farmacéuticas incluyen típicamente, pero no
exclusivamente, uno o más de: acetato ftalato de celulosa, acetato
ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y laca.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que se mezcla
el principio activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o
un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o
aceite de oliva.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta
suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas
en el área utilizando los dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión adecuados que se mencionaron antes. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o solvente atóxico, aceptable
para uso parenteral, como por ejemplo una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes
aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución
de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además,
convencionalmente se emplean aceites fijos, estériles, como solvente
o medio de suspensión. Para este propósito se puede utilizar
cualquier aceite fijo blando que incluye los mono o diglicéridos
sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico son útiles en
la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula I y fórmula
II se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. La
administración parenteral comprende las inyecciones subcutánea,
intravenosa, intramuscular, la inyección intratecal o las técnicas
de infusión. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración
utilizados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En
forma conveniente, se pueden disolver en el vehículo, adyuvantes
como anestésicos locales, conservantes y agentes amortiguadores. En
las composiciones para administración parenteral el portador
consiste en al menos 90% en peso de la composición total.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y fórmula II también
se pueden administrar como supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas corrientes pero líquido a la temperatura rectal y que
por lo tanto se derrita en el recto para liberar el fármaco. Estos
materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
formular para la aplicación local o tópica, como para la aplicación
tópica a la piel y las membranas mucosas, como en el ojo, en forma
de geles, cremas y lociones y para la aplicación ocular o para la
aplicación intracisternal o intraespinal. Las composiciones tópicas
de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluidas,
por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches,
limpiadores, cremas humectantes, aerosoles, parches cutáneos y
análogos.
Dichas soluciones se pueden formular como
soluciones isotónicas de 0.01%-10%, de pH aproximadamente
5-7, con sales adecuadas. Los compuestos de la
invención también se pueden formular para administración
transdérmica como un parche transdérmico.
Las composiciones tópicas que contienen el
principio activo también se pueden mezclar con diversos materiales
portadores bien conocidos en el área, como, por ejemplo, agua,
alcoholes, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, vitaminas A y E,
aceites, aceite mineral, propilenglicol, miristil propionato de
PPG-2 y análogos.
Otros materiales adecuados para usar en
portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes,
humectantes, espesantes y polvos. Los ejemplos de cada uno de esos
tipos de materiales, que se pueden utilizar solos o como mezclas de
uno o más materiales, son los siguientes:
Emolientes, como alcohol estearílico,
monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
propano-1,2-diol,
butano-1,3-diol, aceite de visón,
alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido
esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de
isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de
hexilo, oleato de decilo,
octadecan-2-ol, alcohol isocetílico,
palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de
di-n-butilo, miristato de
iso-propilo, palmitato de
iso-propilo, estearato de
iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol,
trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite
de arachis, aceite de castor, alcoholes de lanolina acetilados,
petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico,
ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lauril lactato, miristil
lactato, oleato de decilo y miristato de miristilo; propelentes,
como propano, butano, iso-butano, dimetil éter,
dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes, como alcohol etílico,
cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de castor,
éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de
dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes,
como glicerina, sorbitol,
2-pirrolidona-5-carboxilato
de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y
polvos, como tiza, talco, tierra de batán, caolín, almidón, gomas,
dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de
tetraalquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de
aluminio y magnesio químicamente modificado, arcilla montmorillonita
orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice
ahumado, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa sódica y
monoestearato de etilenglicol.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar tópicamente en forma de sistemas de administración de
liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras composiciones útiles para lograr la
administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen
formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Dichas
composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno
solubles como sacarosa, sorbitol y manitol, y aglutinantes como
acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir los
deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y
saborizantes dados a conocer antes.
Las composiciones para inhalación se pueden
proporcionar típicamente en forma de una solución, suspensión o
emulsión que se puede administrar como un polvo seco o en forma de
un aerosol utilizando un propelente convencional (por ej.,
diclorodifluorometano o triclorofluorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la presente invención
también pueden contener opcionalmente un potenciador de la
actividad. El potenciador de la actividad se puede elegir entre una
amplia diversidad de moléculas que actúan de diferentes maneras para
potenciar los efectos antimicrobianos de los compuestos de la
presente invención. Las clases particulares de potenciadores de la
actividad incluyen potenciadores de la penetración en la piel y
potenciadores de la absorción.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden contener otros principios activos que se pueden
elegir entre una amplia variedad de moléculas, que actúan de
diferente manera para potenciar los efectos antimicrobianos o
terapéuticos de un compuesto de la presente invención. Estos otros
principios activos opcionales, cuando están presentes, se emplean
típicamente en las composiciones de la invención a un nivel que
varía entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 15%. Algunas
realizaciones contienen entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente
10% en peso de la composición. Otras realizaciones contienen entre
aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5% en peso de la
composición.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención incluye formulaciones farmacéuticas
embaladas. Dicha formulaciones embaladas incluyen una composición
farmacéutica que contiene uno o más compuestos o sales de fórmula I
o fórmula II en un envase, e instrucciones de uso de la composición
para tratar un animal (típicamente un paciente humano) que sufre de
una infección por un microorganismo o prevenir la infección por un
microorganismo en un animal.
Las instrucciones pueden ser instrucciones de
uso de las composiciones para tratar una infección bacteriana,
micoplasmática o protozoaria. Por ejemplo la instrucciones pueden
ser instrucciones de uso de la composición para tratar una infección
del aparato urinario o genital, como pielonefritis, infecciones
gonocócicas de cuello de útero, cistitis, infecciones uretrales por
clamidia, infecciones de cuello de útero por clamidia, infecciones
gonocócicas uretrales y prostatitis, una infección respiratoria,
como infecciones de las vías respiratorias bajas, sinusitis aguda,
exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, neumonía
extrahospitalaria y neumonía nosocomial, infecciones cutáneas, como
infecciones en la estructura de la piel, impétigo, foliculitis,
forúnculos, síndrome de la piel escaldada y celulitis, y otras
infecciones como infecciones óseas, infecciones articulares, diarrea
infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intraabdominales, o
infecciones ginecológicas, inclusive síndrome de choque tóxico,
infecciones pélvicas e infecciones post quirúrgicas. Las
instrucciones pueden ser instrucciones para usar la composición para
tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana, como una
infección por S. aureus.
Todos los compuestos precedentes de la invención
pueden ser administrados solos o como mezclas, y las composiciones
pueden además incluir otros fármacos o excipientes según sea
adecuado para la indicación.
La invención incluye compuestos para usar en
métodos de prevención y tratamiento de infecciones por
microorganismos, particularmente infecciones bacterianas y
protozoarias, mediante administración de una cantidad eficaz de uno
o más compuestos de fórmula I y de fórmula II a un animal que corre
riesgo de sufrir una infección por un microorganismo o que sufre de
una infección por un microorganismo. El animal puede ser un pez, un
anfibio, un reptil o un ave, pero es preferentemente un mamífero. Se
prefieren particularmente los compuestos para usar en métodos de
tratamiento y prevención de infecciones por microorganismos, en
ganado, animales de compañía y pacientes humanos.
Los compuestos dados a conocer en este documento
son útiles para prevenir y tratar las infecciones bacterianas en
animales. Además los compuestos de la invención se pueden usar para
tratar diversas afecciones que no son atribuidas a infecciones
bacterianas. Éstas incluyen enfermedades y trastornos causados por
infecciones fúngicas, infecciones micoplasmáticas, infecciones
protozoarias u otras afecciones que involucran organismos
infecciosos.
En algunas circunstancias una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula I o fórmula II puede ser una cantidad
suficiente para reducir los síntomas de la infección por el
microorganismo. Alternativamente una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I puede ser una cantidad suficiente para reducir
significativamente la cantidad de microorganismo o de anticuerpos
contra el microorganismo, detectables en los tejidos o líquidos
corporales del paciente.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
métodos de tratamiento que implican inhibir la replicación del
microorganismo in vivo, en un animal que corre riesgo de
infección por un microorganismo o que sufre dicha infección,
mediante administración de una concentración suficiente de un
compuesto de fórmula I o fórmula II para inhibir la supervivencia
bacteriana in vitro. Por "concentración suficiente" de
un compuesto administrado a un paciente se debe entender la
concentración del compuesto disponible en el sistema del animal para
prevenir o combatir la infección. Dicha concentración puede ser
verificada experimentalmente, por ejemplo ensayando la concentración
sanguínea del compuesto, o teóricamente, calculando la
biodisponibilidad. La cantidad de un compuesto suficiente para
inhibir la supervivencia bacteriana in vitro se puede
determinar con un ensayo convencional de supervivencia bacteriana
como el ensayo de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) dado a
conocer en el ejemplo 9, más adelante.
La invención también incluye compuestos de
fórmula I y fórmula II para usar en tratamientos profilácticos. En
el contexto de un tratamiento profiláctico o preventivo una cantidad
eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente
para disminuir significativamente el riesgo del animal tratado de
contraer una infección por un microorganismo.
Los compuestos de la invención son
particularmente útiles para tratar y prevenir trastornos
infecciosos. Éstos incluyen por ejemplo: infecciones oculares como
conjuntivitis; infecciones del aparato urinario y genital, como
infecciones del aparato urinario complicadas, infecciones agudas del
aparato urinario e infecciones genitales, como pielonefritis,
infecciones gonocócicas de cuello de útero, cistitis, infecciones
uretrales por clamidia, infecciones de cuello de útero por clamidia,
infecciones gonocócicas uretrales y prostatitis, infecciones
respiratorias, como infecciones de las vías respiratorias bajas,
sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica,
neumonía extrahospitalaria y neumonía nosocomial, infecciones
cutáneas, como infecciones en la estructura de la piel, impétigo,
foliculitis, forúnculos, síndrome de la piel escaldada y celulitis,
y otras infecciones como infecciones óseas, infecciones articulares,
diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intraabdominales,
infecciones ginecológicas, inclusive síndrome de choque tóxico,
infecciones pélvicas e infecciones post quirúrgicas.
Los compuestos dados a conocer son útiles para
tratar infecciones causadas por los microorganismos siguientes:
Microorganismos aerobios grampositivos:
Incluidos, pero no exclusivamente, Enterococcus faecalis,
Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (incluso S.
aureus resistente a la meticilina), Staphylococcus
epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Staphylococcus haemolyticus y
Staphylococcus hominis.
Microorganismos aerobios gramnegativos:
Incluidos, pero no exclusivamente, Campylobacter jejuni,
Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae,
Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus
parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis,
Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis,
Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii,
Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella
typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae,
Shigella flexneri, Shigella sonnei, Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas
hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella
oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella
enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio
vulnificus, Yersinia enterocolitica y H. Pylorii.
Microorganismos no bacterianos: Mycoplasma,
Legionella y Chlamydia.
Niveles de dosificación en el orden de
aproximadamente 0.1 mg a 140 mg por kilogramo de peso corporal por
día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas antes
(aproximadamente de 0.5 mg a 7 g por paciente por día). La cantidad
de principio activo que se puede combinar con los materiales
portadores para producir una forma farmacéutica individual variará
dependiendo del huésped tratado y del modo específico de
administración. Las formas de dosificación contendrán generalmente
entre aproximadamente 1 mg y 500 mg de un principio activo.
La frecuencia de dosificación también puede
variar dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad
particular tratada. No obstante, para el tratamiento de la mayoría
de los trastornos infecciosos, se prefiere un régimen de
dosificación de 4 veces al día o menos y se prefiere particularmente
un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día.
Sin embargo, se comprenderá que el nivel de
dosificación específico para cualquier paciente en particular,
dependerá de una diversidad de factores incluidos la actividad del
compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado
general de salud, el sexo, la dieta, la hora de administración, la
vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se está
tratando.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles combinados con otros principios activos farmacéuticos
como antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiinflamatorios,
interferón, inhibidores de la bomba de eflujo, e inhibidores de la
beta-lactamasa. Los antibióticos incluyen todas las
moléculas que tienden a prevenir, inhibir o destruir la vida y como
tales, incluyen antibacterianos, antifúngicos, antivirales y
antiparasitarios.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden formas farmacéuticas individuales que contienen un
compuesto de fórmula I y/o fórmula II y uno o más de otros
principios activos, formas farmacéuticas que contienen más de un
compuesto de fórmula I y/o fórmula II, y la administración por
separado de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II con otro
principio activo.
Los principios activos siguientes, que son
útiles en combinaciones de la invención, se pueden aislar de un
organismo que produce dicho principio activo, o sintetizar con
métodos conocidos por los expertos en química medicinal, o adquirir
de una fuente comercial.
Los antibióticos antibacterianos incluyen, pero
no exclusivamente, penicilinas, cefalosporinas, carbacefems,
cefamicinas, carbapenems, monobactamas, aminoglucósidos,
glucopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y
fluoroquinolonas (consulte la tabla más adelante). Los ejemplos de
antibióticos incluyen, pero no exclusivamente, Penicilina G (Nº de
reg. CAS: 61-33-6); Meticilina (Nº
de reg. CAS: 61-32-5); Nafcilina (Nº
de reg. CAS: 147-52-4); Oxacilina
(Nº de reg. CAS: 66- 79-5); Cloxacilina (Nº de reg.
CAS: 61-72-3); Dicloxacilina (Nº de
reg. CAS: 3116-76-5); Ampicilina (Nº
de reg. CAS: 69-53-4); Amoxicilina
(Nº de reg. CAS: 26787-78-0);
Ticarcilina (Nº de reg. CAS:
34787-01-4); Carbenicilina (Nº de
reg. CAS: 4697-36-3); Mezlocilina
(Nº de reg. CAS: 51481-65-3);
Azlocilina (Nº de reg. CAS:
37091-66-0); Piperacilina (Nº de
reg. CAS: 61477-96-1); Imipenem (Nº
de reg. CAS: 74431-23-5); Aztreonam
(Nº de reg. CAS: 78110-38-0);
Cefalotina (Nº de reg. CAS:
153-61-7); Cefazolina (Nº de reg.
CAS: 25953-19-9); Cefaclor (Nº de
reg. CAS: 70356-03-5);
Cefamandol-formiato sódico (Nº de reg. CAS:
42540-40-9); Cefoxitina (Nº de reg.
CAS: 35607-66-0); Cefuroxima (Nº de
reg. CAS: 55268-75-2); Cefonicid (Nº
de reg. CAS: 61270-58-4); Cefmetazol
(Nº de reg. CAS: 56796-20-4);
Cefotetan (Nº de reg. CAS:
69712-56-7); Cefprozil (Nº de reg.
CAS: 92665-29-7); Loracarbef (Nº de
reg. CAS: 121961-22-6); Cefetamet
(Nº de reg. CAS: 65052-63-3);
Cefoperazona (Nº de reg. CAS:
62893-19-0); Cefotaxima (Nº de reg.
CAS: 63527-52-6); Ceftizoxima (Nº de
reg. CAS: 68401-81-0); Ceftriaxona
(Nº de reg. CAS: 73384-59-5);
Ceftazidima (Nº de reg. CAS:
72558-82-8); Cefepima (Nº de reg.
CAS: 88040-23-7); Cefixima (Nº de
reg. CAS: 79350-37-1); Cefpodoxima
(Nº de reg. CAS: 80210-62-4);
Cefsulodina (Nº de reg. CAS:
62587-73-9); Fleroxacina (Nº de reg.
CAS: 79660-72-3); Ácido nalidíxico
(Nº de reg. CAS: 389-08-2);
Norfloxacina (Nº de reg. CAS:
70458-96-7); Ciprofloxacina (Nº de
reg. CAS: 85721-33-1); Ofloxacina
(Nº de reg. CAS: 82419-36-1);
Enoxacina (Nº de reg. CAS:
74011-58-8); Lomefloxacina (Nº de
reg. CAS: 98079-51-7); Cinoxacina
(Nº de reg. CAS: 28657-80-9);
Doxiciclina (Nº de reg. CAS:
564-25-0); Minociclina (Nº de reg.
CAS: 10118-90-8); Tetraciclina (Nº
de reg. CAS: 60-54-8); Amikacina (Nº
de reg. CAS: 37517-28-5);
Gentamicina (Nº de reg. CAS:
1403-66-3); Kanamicina (Nº de reg.
CAS: 8063-07-8); Netilmicina (Nº de
reg. CAS: 56391-56-1); Tobramicina
(Nº de reg. CAS: 32986-56-4);
Estreptomicina (Nº de reg. CAS:
57-92-1); Azitromicina (Nº de reg.
CAS: 83905-01-5); Claritromicina (Nº
de reg. CAS: 81103-11-9);
Eritromicina (Nº de reg. CAS:
114-07-8); Estolato de eritromicina
(Nº de reg. CAS: 3521-62-8); Etil
succinato de eritromicina (Nº de reg. CAS:
41342-53-4); Glucoheptonato de
eritromicina (Nº de reg. CAS:
23067-13-2); Lactobionato de
eritromicina (Nº de reg. CAS:
3847-29-8); Estearato de
eritromicina (Nº de reg. CAS:
643-22-1); Vancomicina (Nº de reg.
CAS: 1404- 90-6); Teicoplanina (Nº de reg. CAS:
61036-64-4); Cloramfenicol (Nº de
reg. CAS: 56-75-7); Clindamicina (Nº
de reg. CAS: 18323-44-9);
Trimetoprim (Nº de reg. CAS:
738-70-5); Sulfametoxazol (Nº de
reg. CAS: 723-46-6); Nitrofurantoína
(Nº de reg. CAS: 67-20-9); Rifampin
(Nº de reg. CAS: 13292-46-1);
Mupirocina (Nº de reg. CAS:
12650-69-0); Metronidazol (Nº de
reg. CAS: 443-48-1); Cefalexina (Nº
de reg. CAS: 15686-71-2);
Roxitromicina (Nº de reg. CAS:
80214-83-1);
Co-amoxiclavuanato; combinaciones de Piperacilina y
Tazobactam; y sus diversas sales, ácidos, bases y otros
derivados.
Los antifúngicos incluyen, pero no
exclusivamente, Anfotericina B, Candicidina, Dermostatina, Filipina,
Fungicromina, Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina,
Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina, Azaserina,
Griseofulvina, Oligomicinas, Neomicina, Pirrolnitrina, Siccanina,
Tubercidina, Viridina, Butenafina, Naftifina, Terbinafina,
Bifonazol, Butoconazol, Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol,
Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol, Flutrimazol,
Isoconazol, Ketoconazol, Lanoconazol, Miconazol, Omoconazol,
Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol, Tolciclato,
Tolindato, Tolnaftato, Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol,
Terconazol, Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina,
Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Propionato de calcio,
Clorfenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol,
Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban,
Nifuratel, Yoduro de potasio, Ácido propiónico, Piritiona,
Salicilanilida, Propionato de sodio, Sulbentina, Tenonitrozol,
Triacetina, Ujotion, Ácido undecilenico y Propionato de cinc.
Los antivirales incluyen, pero no
exclusivamente, Aciclovir, Cidofovir, Citarabina, Didesoxiadenosina,
Didanosina, Edoxudina, Famciclovir, Floxuridina, Ganciclovir,
Idoxuridina, Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU, Penciclovir,
Sorivudina, Estavudina, Trifluridina, Valaciclovir, Vidarabina,
ZaIcitabina, Zidovudina, Acemanano, Acetil-leucina,
Amantadina, Amidinomicina, Delavirdina, Foscarnet, Indinavir,
Interferón-\alpha,
Interferón-\beta,
Interferón-\gamma, Ketoxal, Lisozima, Metisazona,
Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina,
Ritonavir2, Saquinavir, Estimicina, Estatolon, Tromantadina y Ácido
xenazoico.
Los antinflamatorios incluyen, pero no
exclusivamente, Ácido enfenámico, Etofenamato, Ácido fIufenámico,
Isonixina, Ácido meclofenámico, Ácido mefenámico, Ácido niflúmico,
Talniflumato, Terofenamato, Ácido tolfenámico, Aceclofenac,
Acemetacina, Alclofenac, Amfenac, Amtolmetin Guacil, Bromfenac,
Bufexamac, Cinmetacina, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Felbinac,
Ácido fenclózico, Fentiazac, Glucametacina, Ibufenac, Indometacina,
Isofezolac, Isoxepac, Lonazolac, Ácido metiazínico, Mofezolac,
Oxametacina, Pirazolac, Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida,
Tolmetina, Tropesina, Zomepirac, Bumadizona, Butibufeno, Fenbufeno,
Xenbucina, Clidanac, Ketorolac, Tinoridina, Alminoprofeno,
Benoxaprofeno, Bermoprofeno, Ácido buclóxico, Carprofeno,
Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam,
Indoprofeno, Ketoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina,
Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido protizínico,
Suprofeno, Ácido tiaprofénico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno,
Difenamizol, Epirizol, Apazona, Benzpiperilona, Feprazona,
Mofebutazona, Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Pipebuzona,
Propifenazona, Ramifenazona, Suxibuzona, Tiazolinobutazona,
Acetaminosalol, Aspirina, Benorilato, Bromosaligenina,
Acetilsalicilato de calcio, Diflunisal, Etersalato, Fendosal, Ácido
gentísico, Salicilato de glicol, Salicilato de imidazol,
Acetilsalicilato de lisina, Mesalamina, Salicilato de morfolina,
Salicilato de I-naftilo, Olsalazina, Parsalmida,
Acetilsalicilato de fenilo, Salicilato de fenilo, Salacetamida,
Ácido salicilamida O-acético, Ácido
salicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam, Droxicam,
Isoxicam, Lomoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Ácido
épsilon-acetamidocaproico,
S-Adenosilmetionina, Ácido
3-amino-4-hidroxibutírico,
Amixetrina, Bendazac, Bencidamina, alfa-Bisabolol,
Bucoloma, Difenpiramida, Ditazol, Emorfazona, Fepradinol,
Guaiazuleno, Nabumetona, Nimesulida, Oxaceprol, Paranilina,
Perisoxal, Procuazona, Superoxidodismutasa, Tenidap, Zileuton,
21-Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona,
Amcinonida, Beclometasona, Betametasona, Budesonida,
Cloroprednisona, Clobetasol, Clobetasona, Clocortolona, Cloprednol,
Corticosterona, Cortisona, Cortivazol, Deflazacort, Desonida,
Desoximetasona, Dexametasona, Diflorasona, Diflucortolona,
Difluprednato, Enoxolona, Fluazacort, Flucloronida, Flumetasona,
Flunisolida, Acetónido de fluocinolona, Fluocinonida, Fluocortin
butilo, Fluocortolona, Fluorometolona, Acetato de fluperolona,
Acetato de fluprednideno, Fluprednisolona, Flurandrenolida,
Propionato de fluticasona, Formocortal, Halcinonida, Propionato de
halobetasol, Halometasona, Halopredona Acetal, Hidrocortamato,
Hidrocortisona, Etabonato de loteprednol, Mazipredona, Medrisona,
Meprednisona, Metilprednisolona, Furoato de mometasona,
Parametasona, Prednicarbato, Prednisolona,
25-Dietilamino-acetato de
prednisolona, Fosfato sódico de prednisolona, Prednisona, Prednival,
Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol, Triamcinolona, Acetónido de
triamcinolona, Benetónido de triamcinolona y Hexacetónido de
triamcinolona.
Los compuestos de la invención se pueden
combinar con uno o más inhibidores de la
beta-lactamasa cuando se usan en combinación con un
antibiótico de la clase de las beta-lactamas, como
penicilina o cefalosporinas. Los inhibidores de la
beta-lactamasa incluyen, pero no exclusivamente,
Ácido clavulánico, Sulbactam, Sultamacilina y
Tazobactam.
Tazobactam.
Los compuesto de la invención también se pueden
combinar con uno o más de los inhibidores de la bomba de eflujo,
como inhibidores de la bomba de eflujo de quinazolinona,
d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinolina,
Phe-Arg-b-naftilamida,
propafenona, un inhibidor de la bomba de eflujo de fenotiazina o
tioxanteno,
1-aza-9-oxafluorenos,
N-[4-[2-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(1H)-isoquinolinil)etil]fenil]-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-acridinocarboxamida,
reserpina, Milbemicina, Cinchonina, Verapamil,
L-fenilalanil-N-2-naftalenil-L-Argininamida
(y análogos),
5'-metoxihidnocarpina-D,
metilxantinas, FK506, un inhibidor de la bomba de eflujo de
ciclosporina, Nocardamina y otros sideróforos, Amiodarona,
Ciclosporina A, Ro11-2933 (DMDP), Quinidina, y los
isómeros ópticos de Propranolol, Quinina (SQ1) y Quinidina,
Quinina-10,11-epóxido, Quercetina,
Amitriptilina, derivados de Taxuspina C, Emodina,
MC-002434; Agosterol A; Feoforbida; piridoquinolinas
como 2,2'-[(2,8,10-trimetilpirido
[3,2-g]quinolina-4,6-diil)bis(oxi)]bis[N,N-dimetil-etanamina,
Gitonavir y Gemfibrozil.
\newpage
Los compuestos de la invención se preparan de
acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en el área de la
síntesis química orgánica. Los materiales de partida utilizados en
la preparación de los compuestos de la invención son conocidos,
preparados por métodos conocidos, o están disponibles en el
comercio.
Se reconoce que los expertos en el área de la
química orgánica pueden llevar a cabo fácilmente manipulaciones
corrientes de los compuestos orgánicos sin más orientación.
Los expertos apreciarán fácilmente que ciertas
reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funciones están
enmascaradas o protegidas en el compuesto, aumentando así el
rendimiento de la reacción y/o evitando cualquier reacción colateral
indeseable. A menudo, los expertos utilizan grupos protectores para
lograr esos mayores rendimientos o para evitar las reacciones
indeseables. Esas reacciones se encuentran en la bibliografía y
también forman parte del conocimiento del experto.
Los compuestos de la invención pueden tener uno
o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar
selectivamente un isómero óptico, incluidos diastereoisómeros y
enantiómeros, respecto a otro, por ejemplo utilizando materiales de
partida, catalizadores o solventes quirales, o se pueden preparar
ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los
diastereoisómeros y los enantiómeros a la vez (una mezcla racémica).
Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como
mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluidos
diastereoisómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros se pueden
separar utilizando métodos conocidos, como mediante el uso, por
ejemplo, de sales quirales y cromatografía quiral.
Además, se reconoce que un isómero óptico,
incluido un diastereoisómero y un enantiómero, o un estereoisómero,
puede tener propiedades más favorables que otro. Cuando en este
documento se trata una mezcla racémica, está claramente contemplada
la inclusión de ambos isómeros ópticos, inclusive diastereoisómeros
y enantiómeros, o un estereoisómero sustancialmente exento del
otro.
La invención también incluye todos los isómeros
conformacionales y torsionales energéticamente accesibles de los
compuestos divulgados.
Esta invención se ilustra aún más mediante los
ejemplos siguientes que no deben ser interpretados como
limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas siguientes se utilizan en los
esquemas de reacción y los ejemplos de síntesis siguientes. Esta
lista no pretende ser una lista completa de las abreviaturas
utilizadas en la solicitud ya que otras abreviaturas corrientes, que
son fácilmente comprendidas por los expertos en síntesis orgánica,
también pueden ser utilizadas en los esquemas y ejemplos de
síntesis.
- (Boc)_{2}O
- - Dicarbonato de di-t-butilo
- Cbz-Cl
- - Cloruro de benciloxicarbonilo
- m-CPBA
- - Ácido m-cloroperoxibenzoico
- DMF
- - N,N-dimetilformamida
- DMSO
- - Dimetilsulfóxido
- Et_{3}N
- - Trietilamina
- Et_{2}O
- - Dietil éter
- EtOH
- - Etanol
- EtOAc
- - Acetato de etilo
LDA
- PPh_{3}
- - Trifenil fosfato
- PTLC
- - Cromatografía preparativa en capa delgada
- t-BuOK
- - Óxido tert-butílico
- TsCl
- - Cloruro de tosilo
- TFA
- - Ácido trifluoroacético
- THF
- - Tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones no acuosas se realizan en
atmósfera de gas argón seco (99.99%) utilizando material de vidrio
secado en horno o a la llama. Las síntesis asistidas con microondas
se llevan a cabo en un reactor de microondas comercial (Discover
System, CEM Corporation). El progreso de la reacción se controla
usando cromatografía en capa delgada (TLC) en placas de vidrio
recubiertas con gel de sílice Merck 60 (F_{254}). La cromatografía
en columna por desorción súbita se realiza en gel de sílice Merck 60
(230-400 mesh). Los espectros de NMR se registran a
temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker Avance 300
(^{1}H a 300.1 MHz, ^{13}C a 75.5 MHz, y ^{19}F a 282.4 MHz).
Los desplazamientos químicos para ^{1}H y ^{13}C se informan en
partes por millón (\delta) con respecto al tetrametilsilano
externo y son referenciados a señales de protones residuales en el
solvente deuterado. Los desplazamientos químicos para ^{19}F se
informan en partes por millón (\delta) con respecto al
fluorotriclorometano externo. La asignación de datos de NMR se basa
en experimentos de correlación bidimensionales
(^{1}H-^{1}H COSY,
^{1}H-^{13}C HMQC,
^{1}H-^{13}C HMBC, y
^{1}H-^{1}H NOESY) y los principios usuales de
espectroscopía de NMR (las magnitudes de las constantes de
acoplamiento y los desplazamientos químicos). Se realiza una HPLC
analítica usando una columna YMC Pack Pro C18 50 \times 4.6 mm 5
\mum con una elución isocrática de 0.24 min de 90:10 de
H_{2}O:CH_{3}CN que contiene 0.1% de TFA seguido de una elución
de gradiente lineal de 4 min desde 90:10 a 10:90 a una velocidad de
flujo de 2.5 mL/min con detección UV a 254 nm. A menos que se
indique algo diferente, la HPLC preparativa se realiza usando una
columna YMC Pack Pro C18.150 \times 20.0 mm 5 \mum con una
elución isocrática de 0.24 min de 97:3 de H_{2}O:CH_{3}CN que
contiene 0.1% de TFA seguido de una elución de gradiente lineal de
10 min desde 97:3 a 0:100 a una velocidad de flujo de 18.0 mL/min
con detección UV a 254 nm. Los espectros de masas de baja resolución
se registran en un instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ (que
opera en modo APCI) equipado con un cromatógrafo de líquidos Gilson.
A menos que se indique algo diferente, los iones casi moleculares,
[M + H]^{+}, observados en los espectros de masas de baja
resolución son los picos de base. Los análisis elementales se
realizan en Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, GA).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan
8-metoxi-sustituidas
9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas
a partir de los intermedios de los núcleos correspondientes
(1-4) de conformidad con el esquema de síntesis
descrito más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
7-cloro-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-1-tia-2,8,9-triazaciclopenta[b]naftaleno-3,4-diona
(1) a partir de
2,6-dicloro-5-fluoronicotinilacetato
de etilo usando el procedimiento de Chu y Claiborne (Chu, D. T. W.;
Claiborne, A. K. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,
1191-1195). Se prepara
9-ciclopropil-6,7-difluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(2) a partir de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico usando
procedimientos de Chu (Chu, D. T. W. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,
839-843).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
9-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(3) de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
Paso
1
Se calienta a reflujo una mezcla de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoico,
(154 mg, 0.75 mmol) y cloruro de tionilo (8 mL) durante 4 h. Se
elimina el exceso de cloruro de tionilo al vacío y el residuo
remanente se usa directamente en el paso de síntesis siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
El compuesto B se prepara usando el método
general de Wierenga y Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J.
Org. Chem. (1979) 44: 310-311). Se agrega
n-butil litio (1.6 M en hexanos) a una solución enfriada
(-78ºC) de tetrahidrofurano (10 mL) que contiene malonato ácido de
etilo (180 \muL, 1.50 mmol) y 2,2'-bipiridilo
(\sim1 mg como indicador). Se permite que la temperatura de la
mezcla de reacción se eleve hasta aproximadamente -5ºC durante la
adición de n-butil litio. Se agrega suficiente
n-butil litio (2.8 mL, 4.48 mmol) hasta que persiste un color
rosado a -5ºC durante 5-10 min. Se agrega en una
porción una solución de cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoilo
(0.75 mmol, ver más arriba) en tetrahidrofurano (\sim3 mL) a la
mezcla de reacción que se volvió a enfriar a -78ºC. Se permite que
la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente, se diluye con
acetato de etilo (50 mL), y se enfría rápidamente con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se lava con una
solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 30 mL),
seguido de solución saturada de cloruro de sodio (2 \times 50 mL),
se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar
el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía
en columna por desorción súbita (eluyendo con 20% v/v de acetato de
etilo en hexanos) para dar B puro como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): (enol, tautómero
predominante, \geq90%) \delta 1.32 (t,
J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 4.02 (t aparente,
J_{H-F} =1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.25 (q,
J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 5.79 (s, 1H,
CH_{3}C(OH)=CH-CO_{2}CH_{2}CH_{3}),
7.39 (ddd, J_{H-F}=11.0 Hz, 8.5 Hz, 6.5 Hz,
1H, aromático), 12.68 (s, 1H, OH). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz,
CDCl_{3}): \delta-146.8 (dd,
J_{F-F} = 21.5 Hz, 10.5 Hz, 1F), -140.2
(dd, J_{F-F} = 21.5 Hz, 13.5 Hz, 1F),
-131.3 (dd, J_{F-F} = 13.5 Hz, 10.5 Hz,
1F).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 31 mg, 0.78 mmol) a una solución enfriada (0ºC) que
contiene B (200 mg, 0.73 mmol), isotiocianato de ciclopropilo (120
\muL, 1.2 mmol) y dimetilformamida (2 mL). Se permite que la
mezcla resultante alcance la temperatura ambiente con agitación
durante toda la noche (18 h). Se agrega yoduro de metilo (80 \muL,
1.2 mmol) a la solución resultante y se agita durante otras 4 h
(hasta que la TLC indica consumo total de B). La mezcla de reacción
se diluye con acetato de etilo (100 mL) y se enfría rápidamente por
agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30
mL). La capa orgánica se lava con solución saturada de cloruro de
sodio (4 \times 30 mL), se seca en sulfato de sodio y se evapora a
presión reducida para dar el producto crudo. Este material se
purifica mediante cromatografía en columna por desorción súbita
(eluyendo con 40% v/v de acetato de etilo en hexanos) para dar C
como un aceite amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0.86 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 0.97 (m,
5H), 2.52 (s, 3H, SCH_{3}), 3.00 (m, 1H, CH ciclopropilo), 3.96
(q, J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 4.02 (t aparente,
J_{H-F}=1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 6.96 (m,
1H, aromático), 11.71 (s, 1H). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz,
CDCl_{3}): \delta -149.9 (br, 1F), -141.4 (br, 1F), -135.7 (br,
1F).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 82 mg, 2.1 mmol) a una solución de C (760 mg, 1.95
mmol) en dimetilformamida (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se calienta a 80ºC durante 3 d (hasta que la TLC indica
el consumo total de B), se enfría hasta temperatura ambiente, y se
enfría rápidamente mediante agregado de una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio (10 mL). La mezcla se extrae con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con
solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 30 mL), se secan
en sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida para dar D
crudo. Este material se purifica mediante cromatografía en columna
por desorción súbita (eluyendo con 30% v/v de acetato de etilo en
hexanos) para dar D como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.73 (m,
2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.19 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo),
1.38 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 2.66 (s, 3H, SCH_{3}), 3.74 (m, 1H, CH
ciclopropilo), 4.08 (d, J_{H-F} = 2.5 Hz
3H, OCH_{3}), 4.40 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz,
2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.76 (dd,
J_{H-F} =10.5 Hz, 8.5 Hz 1H, aromático).
^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -146.8 (d,
J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F), -137.7 (d,
J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F). LCMS m/z
calc. para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{4}S 369 ([M^{+}]);
encontrado 370 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Se agrega en una porción ácido
m-cloroperoxibenzoico (\leq77%, 34 mg, 0.15 mmol) a una
solución de D (50 mg, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 h, se
diluye con acetato de etilo (20 mL) y se lava con una solución
acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 10 mL). La capa
orgánica se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida
para dar el producto crudo. Este material se purifica por
cromatografía preparativa en capa delgada (eluyendo con 10% v/v de
hexanos en acetato de etilo) para dar E puro como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.62 (m,
1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.00 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo),
1.13 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.29 (m, 1H, CH_{2}
ciclopropilo), 1.36 (t, J_{H-H} = 7.5 Hz,
3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.22 (s, 3H,
S(O)CH_{3}), 3.85 (m, 1H, CH ciclopropilo), 4.09 (d,
J_{H-F} = 2.5 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.37 (q,
J_{H-H} = 7.5 Hz, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.75 (dd,
J_{H-F} = 10.0, 8.0 Hz, 1H, aromático).
^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -145.2 (d,
J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F), -136.2 (d,
J_{F-F} = 21.0 Hz, 1F). LCMS m/z
calc. para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{5}S 385 ([M^{+}]);
encontrado 386 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se agrega en una porción sulfuro ácido de sodio
anhidro (Alfa Aesar, 20 mg, 0.36 mmol) a una solución de DMF (6 mL)
que contiene E (93 mg, 0.24 mmol) a temperatura ambiente. La
solución resultante se calienta a 40ºC durante 2-3 h
(hasta que la TLC indica consumo total de E) y se permite que
alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría
rápidamente por agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico
al 5% (20 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 \times 25 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de
cloruro de sodio (4 \times 25 mL), se secan en sulfato de sodio y
se evaporan hasta sequedad a presión reducida para dar F crudo en
rendimiento cuantitativo. Este material se usa directamente en el
paso de síntesis siguiente para evitar su degradación oxidativa.
LCMS m/z calc. para C_{16}H_{15}F_{2}NO_{4}S 355
([M^{+}]); encontrado 356 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se agrega una solución de bicarbonato de sodio
(820 mg, 9.8 mmol) en agua (14 mL) a una solución de F (348 mg, 0.98
mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Se agrega
en una porción ácido hidroxilamina-O-sulfónico (465 mg, 4,1
mmol) a esa mezcla. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante \sim3 h y se enfría rápidamente por agregado de
una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (100 mL). El
precipitado que se forma se recoge por filtración, se lava con agua
(3 \times 5 mL), y se seca al vacío para dar 3 como un sólido
blanco. Este producto es de una pureza suficiente (\geq95% por
espectroscopía ^{1}H NMR) para usarlo directamente en el paso
final de acoplamiento de la amina. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1.12 (m, 4H, CH_{2}
ciclopropilo), 3.85 (m, 1H, CHciclopropilo), 4.01 (d,
J_{H-F} = 1.5 Hz, 3H, OCH_{3}), 7.85 (dd,
J_{H-F} =1 1.0 Hz, 9.0 Hz, 1H, aromático).
^{19}{^{1}H} NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}): \delta -146,4
(d, J_{F-F} = 23,0 Hz, 1F), -140,2 (d,
J_{F-F} = 23,0 Hz, 1F). LCMS m/z
calc. para C_{14}H_{10}F_{2}N_{2}O_{3}S 324 ([M^{+}]);
encontrado 325 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
9-ciclopropil-7-fluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona
(4) de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se forma diisopropilamida de litio (LDA)
agregando gota a gota n-butil litio (1.6 M en
hexanos, 39 mL, 62 mmol) a una solución en agitación de
diisopropilamina (9.1 mL, 65 mmol) en tetrahidrofurano (120 mL) a
-78ºC. La solución resultante se agita a -78ºC durante 5 min, a
-20ºC durante 15 min, y después se vuelve enfriar a -78ºC. Esta
solución de LDA se agrega gota a gota a una solución enfriada
(-78ºC) de
1,3-difluoro-2-metoxibenceno
(7.15 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) en el transcurso de
30 min. Se permite que la mezcla de reacción alcance -20ºC, se
enfría a -78ºC, se hace burbujear dióxido de carbono gas durante
\sim30 min. La mezcla resultante se acidifica a pH \sim2
agregando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M y el producto
se extrae con acetato de etilo (2 \times 200 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de
sodio (100 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan a presión
reducida. El residuo remanente se suspende en agua (80 mL). El
residuo se disuelve una vez que la solución se ajusta a pH \sim9
mediante el agregado de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2
M. Esta solución se lava con dietil éter (2 \times 30 mL) y se
acidifica lentamente a pH \sim2 mediante adición de una solución
acuosa de ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrae con acetato
de etilo (2 \times 200 mL), los extractos orgánicos combinados se
lavan con solución saturada de cloruro de sodio (100 mL), se secan
en sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar G
como un sólido amarillo pálido. Este producto se usa directamente en
el paso de síntesis siguiente. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3.93 (s, 3H, OCH_{3}), 7.24 (ddd,
J_{H-F} =10.5 Hz,
J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 2.0 Hz, 1H, H-5
aromático), 7.62 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 8.0 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6
aromático).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Se calienta a reflujo una mezcla de ácido
2,4-difluoro-3-metoxibenzoico,
(2.1 g, 11.1 mmol), cloruro de tionilo (5 mL) y acetato de etilo (30
mL) durante 4 h. Se eliminan todos los volátiles al vacío y el
residuo remanente se usa directamente en el paso de síntesis
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Se prepara el compuesto I usando el método
general de Wierenga y Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J.
Org. Chem. 1979, 44, 310-311). Se
agrega n-butillitio (1.6 M en hexanos) a una solución
enfriada (-78ºC) de tetrahidrofurano (50 mL) que contiene malonato
ácido de etilo (2.6 mL, 22 mmol) y 2,2'-bipiridilo
(\sim1 mg como indicador). Se permite que la temperatura de la
mezcla de reacción se eleve hasta aproximadamente -5ºC durante el
agregado de n-butil litio. Se agrega suficiente
n-butil litio (30 mL, 48 mmol) hasta que persiste un color
rosado a -5ºC durante 5-10 min. Se agrega en una
porción una solución de cloruro de
2,4-difluoro-3-metoxibenzoilo
(H) (11.1 mmol, ver más arriba) en tetrahidrofurano (10 mL) a la
mezcla de reacción que se volvió a enfriar a -78ºC. Se permite que
la mezcla resultante alcance la temperatura ambiente, se diluye con
acetato de etilo (100 mL), y se enfría rápidamente con una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se lava con una
solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 80 mL),
seguido de solución saturada de cloruro de sodio (2 \times 80 mL),
se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión reducida para dar
el producto crudo. Este material se purifica mediante cromatografía
en columna por desorción súbita (eluyendo con 20% v/v de acetato de
etilo en hexanos) para dar I puro como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): (ceto, tautómero
predominante, \sim80%) \delta 1.20 (t,
J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.88 (d, J_{H-F}
= 4.0 Hz, 2H, CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.98 (t aparente,
J_{H-F} = 1.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.15 (q,
J_{H-H} = 7.0 Hz, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 6.92 (ddd,
J_{H-F} = 11.0 Hz,
J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 2.0 Hz, 1H, H-5
aromático), 7.57 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 7.5 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6
aromático). LCMS m/z calc. para
C_{12}H_{12}F_{2}O_{4} 258 ([M^{+}]); encontrado 259 ([M +
H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 212 mg, 5.31 mmol) a una solución enfriada (0ºC) que
contiene I (1.28 g, 4.96 mmol), isotiocianato de ciclopropilo (781
\muL, 8.43 mmol) y dimetilformamida (13 mL). Se permite que la
mezcla resultante alcance la temperatura ambiente con agitación
durante toda la noche (18 h). Se agrega yoduro de metilo (525
\muL, 8.43 mmol) a la solución resultante y se agita durante otras
4 h (hasta que la TLC indica consumo total de I). La mezcla de
reacción se diluye con acetato de etilo (250 mL) y se enfría
rápidamente por agregado de una solución acuosa saturada de cloruro
de amonio (75 mL). La capa orgánica se lava con solución saturada de
cloruro de sodio (4 \times 100 mL), se seca en sulfato de sodio y
se evapora a presión reducida para dar el producto crudo. Este
material se purifica mediante cromatografía en columna por desorción
súbita (eluyendo con 40% v/v de acetato de etilo en hexanos) para
dar J como un aceite amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 0.80-1 .01 (m, 7H), 2.52 (s,
3H, SCH_{3}), 3.02 (m, 1H, CH ciclopropilo), 3.91 (q,
J_{H-H}= 7.5 Hz, 2H,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.97 (s, 3H, OCH_{3}), 6.88 (ddd,
J_{H-F} = 10.0 Hz,
J_{H-H} =9.0 Hz,
J_{H-F} = 1.5 Hz, 1H, H-5
aromático), 7.07 (ddd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} =7.0 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-6
aromático), 11.78 (s, 1H, OH). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz,
CDCl_{3}): \delta -130.8 (d, J_{F-F} =
10.5 Hz, 1F), -126.8 (d, J_{F-F} = 10.5 Hz,
1F),. LCMS m/z calc. para C_{17}H_{19}F_{2}NO_{4}S
371 ([M^{+}]); encontrado 372 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso
5
Se agrega en porciones hidruro de sodio (60% en
aceite mineral, 142 mg, 3.54 mmol) a una solución de J (1.25 g, 3.37
mmol) en dimetilformamida (18 mL) a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se calienta a 75ºC durante 18 horas (hasta que la TLC
indica el consumo total de J), se enfría hasta temperatura ambiente,
y se enfría rápidamente mediante agregado de una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (20 mL). La mezcla se extrae con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavan con solución saturada de cloruro de sodio (4 \times 50 mL),
se secan en sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida para
dar K crudo como un aceite amarillo pálido. Este producto es de una
pureza suficiente (\geq95% por espectroscopía NMR) para usarlo
directamente en el paso de síntesis siguiente.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0.72 (m,
2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.17 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo),
1.38 (t, J_{H-H} = 7.0 Hz, 3H,
CO2CH_{2}CH_{3}), 2.62 (s, 3H, SCH_{3}), 3.75 (in, 1H, CH
ciclopropilo), 4.00 (d, J_{H-F} = 2.0 Hz,
3H, OCH_{3}), 4.39 (q, J_{H-H} = 7.0 Hz,
2H, CO2CH_{2}CH_{3}), 7.12 (dd,
J_{H-F} = 11.0 Hz,
J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H, H-6
aromático), 7.95 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-5
aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta
-123.7 (s, 1F). LCMS m/z calc. para
C_{17}H_{18}FNO_{4}S 351 ([M^{+}]); encontrado 352 ([M +
H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Se agrega en una porción ácido
m-cloroperoxibenzoico (\leq77%, 527 mg, 2.35 mmol) a una
solución enfriada (-5ºC) de K (0.75 g, 2.14 mmol) en cloruro de
metileno (20 mL). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 2.5
h, se diluye con acetato de etilo (100 mL) y se lava con una
solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (2 \times 30 mL). La
capa orgánica se seca en sulfato de sodio y se evapora a presión
reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica
mediante cromatografía en columna por desorción súbita (eluyendo con
5% v/v de cloroformo en acetato de etilo) para dar L puro como un
sólido amarillo. ^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 0.60 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 0.99 (m, 1H, CH_{2}
ciclopropilo), 1.11 (m, 1H, CH_{2} ciclopropilo), 1.26 (m, 1H,
CH_{2} ciclopropilo), 1.35 (t, J_{H-H} =
7.5 Hz, 3H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 3.19 (s, 3H,
S(O)CH_{3}), 3.81 (m, 1H, CHciclopropilo), 4.00 (d,
J_{H-F} = 2.0 Hz, 3H, OCH_{3}), 4.37 (m,
2H, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7.15 (dd,
J_{H-F} = 10.5 Hz,
J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H, H-6
aromático), 7.93 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz, 1H, H-5
aromático). ^{19}F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta
-122.1 (s). LCMS m/z calc. para C_{17}H_{18}FNO_{5}S
367 ([M^{+}]); encontrado 368 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se agrega en una porción sulfuro ácido de sodio
anhidro (Alfa Aesar, 137 mg, 2.45 mmol) a una solución de
dimetilformamida (10 mL) que contiene L (600 mg, 1.63 mmol) a -5ºC.
La mezcla resultante se agita durante 15 min (hasta que la TLC
indica consumo total de L) y se permite que alcance la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente por agregado
de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (75 mL) y se
extrae con acetato de etilo (2 \times 100 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de
sodio (4 \times 75 mL), se secan en sulfato de sodio y se evaporan
hasta sequedad a presión reducida para dar M (> 90% pureza por
LC-MS). Este material se usa directamente en el paso
de síntesis siguiente para evitar su degradación oxidativa. LCMS
m/z calc. para C_{16}H_{16}FNO_{4}S 337 ([M^{+}]);
encontrado 338 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Se agrega una solución de bicarbonato de sodio
(1.3 g, 15.47 mmol) en agua (22 mL) a una solución de M (540 mg,
1.60 mmol) en tetrahidrofurano (16 mL) a temperatura ambiente. Se
agrega en una porción ácido hidroxilamina-O-sulfónico (761
mg, 6.73 mmol) a esa mezcla. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante -3 h y se enfría rápidamente por
agregado de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (150 mL).
El precipitado que se forma se recoge por filtración, se lava con
agua (3 \times 10 mL), y se seca al vacío para dar 4 como un
sólido blanco. Este producto es de una pureza suficiente (\geq95%
por espectroscopía ^{1}H NMR) para usarlo directamente en el paso
final de acoplamiento de la amina. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1.11 (m, 2H, CH_{2}
ciclopropilo), 1.26 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 3.92 (m, 1H, CH
ciclopropilo), 4.00 (d, J_{H-F} =1.5 Hz,
3H, OCH_{3}), 7.43 (dd, J_{H-F} =10.5 Hz,
J_{H-H} = 9.0 Hz 1H, H-6
aromático), 8.06 (dd, J_{H-H} = 9.0 Hz,
J_{H-F} = 6.0 Hz 1H, H-5
aromático). 19F {^{1}H} NMR (282 MHz, CDCl_{3}): \delta -119,1
(s). LCMS m/z calc. para C_{14}H_{11}FN_{2}O_{3}S 306
([M^{+}]); encontrado 307 ([M + H]^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se prepara
1-metil-1-pirrolidin-3-iletilamina
de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
Paso
1
Se agrega cloruro de metanosulfonilo (15 mL,
0.19 mol) a una solución enfriada (0ºC) de tolueno (300 mL) que
contiene
(S)-1-bencilpirrolidin-3-ol
(24.5 g, 0.14 mol) y trietilamina (80 mL, 0.57 mol). La mezcla
resultante se agita a 0ºC durante 15 min y se permite que alcance la
temperatura ambiente con agitación durante 2 h. La mezcla se enfría
rápidamente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%
(250 mL). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio al 5% (2 \times 250 mL), se lava con agua (1
\times 250 mL), se seca en sulfato de magnesio y se concentra a
presión reducida para dar N (35.1 g, 99%) como un aceite anaranjado.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2.07 (m,
1H), 2.30 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H),
2.98 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J =
13.0 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H). LCMS
m/z calc. para C_{12}H_{17}NO_{3}S 255 ([M^{+}]);
encontrado 256 ([M + H]^{+}, 100%), 160 (40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Pasos 2 y
3
La síntesis de O y P fue descrita previamente
por Fedij et al. (Fedij, V.; Lenoir, E. A., III; Suto, M.
J.; Zeller, J. R.; Wemple, J. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,
1131-1134).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Una mezcla que contiene P (7.4 g), 20% de
hidróxido de paladio sobre carbón (7.5 g) y etanol (75 mL) se agita
en atmósfera de gas hidrógeno (50 psi) a 45ºC durante 24 h. La
mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para
dar 5 (4.1 g, 95%) como un aceite amarillo. Este material se
almacena en atmósfera de gas argón. ^{1}H-NMR (300
MHz, CDCl_{3}): \delta 1.09 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (br s,
3H), 1.81 (m, 1H), 2.06 (pentete aparente, J = 8.5 Hz, 1H),
2.69 (dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H),
3.00 (dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS
m/z calc. para C_{7}H_{16}N_{2} 128 ([M^{+}]);
encontrado 129 ([M + H]^{+}, 60%), 112 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
de conformidad con el esquema de síntesis siguiente.
En atmósfera de argón, se carga un recipiente de
reacción con 5 (206.0 mg, 1.6 mmol), 3 (328.6 mg, 1.0 mmol),
dimetilsulfóxido (4.5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (750
\muL, 4.3 mmol). La mezcla resultante se irradia con microondas
(CEM Discover) a 125ºC durante 1 h (también se puede usar
calentamiento convencional: 115ºC en un baño de aceite durante 14
h), se deja enfriar y se evapora hasta sequedad a presión reducida
(\sim70ºC/2-3 mm Hg). El residuo oleoso se tritura
con acetato de etilo (15 mL) y el polvo resultante se recoge por
centrifugación. Este sólido se purifica usando HPLC preparativa para
dar el producto deseado. La HPLC preparativa se realiza utilizando
una columna YMC Pack Pro C18 150 \times 30.0 mm 5 \mum acoplada
a una columna YMC Pack Pro 50 \times 20 mm 5 \mum con una
elución isocrática de 0.37 min de 95:5 de H_{2}O:CH_{3}CN que
contiene 0.1% de TFA seguido de 15.94 min de elución de gradiente
lineal desde 95:5 a 25:75, seguido de un gradiente lineal de 0.69
min desde 25:75 a 5:95 a una velocidad de flujo de 30.0 mL/min con
detección UV a 254. El material crudo se carga como una solución que
contiene ácido acético (\sim2 mL), metanol (\sim1 mL) y agua
(\sim1 mL). El producto purificado se aísla como la sal de TFA y
se convierte en la sal de clorhidrato correspondiente por agregado
de una solución de ácido clorhídrico (\sim1.25 M el metanol)
seguido de evaporación; este proceso se repite dos veces para dar
un sólido amarillo. Pureza por HPLC: \geq99%; t_{R} =
10.08 min. ^{1}H NMR (300 MHz, TFA-d): \delta 1.28 (m,
2H), 1.53 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.35
(m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.01-4.38 (m, 5H), 8.17 (d,
J = 12.0 Hz, 1H, aromático). ^{19}F{^{1}H} (282 MHz,
TFA-d): \delta -118.0 (s). ^{13}C{^{1}H} (75 MHz,
TFA-d): \delta 13.5, 13.9, 25.0, 25.1, 29.1, 39.7, 49.6,
59.4 (br, W_{1/2} \approx 14 Hz), 59.8 (br, W_{1/2} \approx
14 Hz), 60.0, 66.8, 106.0, 112.1 (d J_{C-F}
= 23.0 Hz), 137.5 (br m, W_{1/2} \approx 24 Hz), 138.4, 144.8
(br, W_{1/2} \approx 10 Hz), 155.3 (d
J_{C-F} = 255.0 Hz), 169.8, 170.1, 171.5
(br, W_{1/2} \approx 9 Hz). LCMS m/z calc. para
C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}S 432 ([M^{+}]); encontrado 433 ([M
+ H]^{+}). Anal. Calc. para
C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}S\cdot1.5HCl\cdot1.5H_{2}O: C,
49.05; H, 5.78; N, 10.90; Cl, 10.34. Encontrado: C, 49.30; H, 5.60;
N, 10.83; Cl, 10.00.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]
quinolina-3,4(2H,9H)-diona (7) mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 4 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq99%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.92 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{3}S 414 ([M^{+}]); encontrado 415 ([M + H]^{+}).
quinolina-3,4(2H,9H)-diona (7) mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 4 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq99%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0.92 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H). LCMS m/z calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{3}S 414 ([M^{+}]); encontrado 415 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6
usando 2 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})/ácido
acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta 1.15 (m,
2H), 1.30 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.54
(m, 1H), 3.32-3.71 (m, 5H), 6.89 (d,
J_{H-F} = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d,
J_{H-F} = 14.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H}
(282 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4}
(\sim10:1 v/v)): \delta-131.8 (s). LCMS
m/z calc. para C_{20}H_{23}FN_{4}O_{2}S 402
([M^{+}]); encontrado 403 ([M + H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoroisotiazolo[5,4-b]
[1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 1 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta1.11 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.82 (d, J_{H-F} = 13.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H) (282 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta -139.8 (s). LCMS m/z calc. para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2}S 403 ([M^{+}]); encontrado 404 ([M + H]^{+}).
[1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona mediante el procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para 6 usando 1 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta1.11 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 7.82 (d, J_{H-F} = 13.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H) (282 MHz, DMSO-d_{6})/ácido acético-d_{4} (\sim10:1 v/v)): \delta -139.8 (s). LCMS m/z calc. para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2}S 403 ([M^{+}]); encontrado 404 ([M + H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropanamina
(10) se prepara usando el método de Inagaki et al. (Inagaki,
H.; Miyauchi, S.; Miyauchi, R. N.; Kawato, H. C.; Ohki, H.;
Matsuhashi, N.; Kawakami, K.; Takahashi, H.; Takemura, M. J. Med.
Chem. 2003, 46, 1005-1015).
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
(11) a través del procedimiento descrito en el ejemplo 6 para 6
usando 10 como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1.02 (m, 6H), 1.26 (m,
2H), 1.74 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.62
(m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 7.69 (d,
J_{H-F} =14.0 Hz, 1H). ^{19}F{^{1}H}
NMR (282 MHz, CD_{3}OD): \delta -126.2. LCMS m/z calc.
para C_{21}H_{23}FN_{4}O_{3}S 430 ([M^{+}]); encontrado
431 ([M + H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
7-((R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
(12) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para
6 usando 4 y 10 como materiales de partida. Pureza por HPLC:
\geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 0.93 (m, 6H),
1.18 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.32 (m,
1H), 3.47 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 6.91 (d,
J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (d,
J_{H-H} = 9.0 Hz, 1H). LCMS m/z
calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{3}S 412 ([M^{+}]);
encontrado 413 ([M + H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
(13) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para
6 usando
(rac)-cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina
comercial como material de partida. Pureza por HPLC: \geq98%.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1.13 (m, 2H,
CH_{2} ciclopropilo), 1.16 (m, 2H, CH_{2} ciclopropilo), 1.78
(m, 4H), 2.54(m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (s,
3H, OCH_{3}), 3.61-4.19 (m, 6H), 7.56 (d,
(J_{H-F} = 13.5 Hz, 1H, aromático).
^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
-125,3 (s). LCMS m/z calc. para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{3}S 430 ([M^{+}]); encontrado 431 ([M
+ H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
(14) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para
6 usando 2 y
(rac)-cis-octahidro-
pirrolo[3,4-b]piridina comercial como materiales de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1.22 (m, 4H, CH_{2} ciclopropilo), 1.81 (m, 4H), 2.89 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 6.75 (br, 1H, H-8 aromático), 7.44 (d, J_{H-F} = 14.0Hz, 1H, H-6 aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, CD_{3}OD): \delta-132.2 (s). LCMS m/z calc. para C_{20}H_{21}FN_{4}O_{2}S 400 ([M^{+}]); encontrado 401 ([M + H]^{+}).
pirrolo[3,4-b]piridina comercial como materiales de partida. Pureza por HPLC: \geq98%. ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 1.22 (m, 4H, CH_{2} ciclopropilo), 1.81 (m, 4H), 2.89 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 6.75 (br, 1H, H-8 aromático), 7.44 (d, J_{H-F} = 14.0Hz, 1H, H-6 aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz, CD_{3}OD): \delta-132.2 (s). LCMS m/z calc. para C_{20}H_{21}FN_{4}O_{2}S 400 ([M^{+}]); encontrado 401 ([M + H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
9-ciclopropil-6-fluoro-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b][1,8]naftiridina-3,4(2H,9H)-diona
(15) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para
6 usando 1 y
(rac)-cis-octahidropirrolo[3,4-b]piridina
comercial como materiales de partida. Pureza por HPLC:\geq98%.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): (datos seleccionados)
\delta 7.58 (br, aromático). ^{19}F{^{1}H} NMR (282 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta-140.5 (br). LCMS
m/z calc. para C_{19}H_{20}FN_{5}O_{2}S 401
([M^{+}]); encontrado 402 ([M + H]^{+}).
Se prepara clorhidrato de
9-ciclopropil-6-fluoro-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin
-6-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona
(16) a través del procedimiento descrito antes en el ejemplo 6 para
6 usando 3 y
(4aS,7aS)-octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina
como materiales de partida. PM = 430.496.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de fórmula I y II preparados
por los métodos ejemplificados en los ejemplos 1 a 7 se dan a
conocer en la Tabla II
La actividad antimicrobiana de los compuestos de
la invención se puede evaluar mediante una serie de métodos, por
ejemplo el ensayo visual de concentración inhibitoria mínima (CIM)
siguiente. Este ensayo determina la concentración mínima requerida
del compuesto para inhibir la proliferación de una cepa
bacteriana.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antibacteriana de la célula entera
se determina mediante microdilución en caldo usando las condiciones
recomendadas por el NCCLS (véase National Committee for Clinical
Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing: 11º suplemento informativo. Vol. 21, Nº. 1,
M100-S11. National Committee for Clinical Laboratory
Standards, Wayne, PA). Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO
y se diluyen 1:50 en caldo Mueller-Hinton II
(Becton-Dickinson) para producir una solución madre
de 256 \mug/ml. En una placa de microtitulación de 96 pocillos, la
solución del compuesto se diluye en serie por duplicado en caldo
Mueller-Hinton II. Después de la dilución de los
compuestos, se agrega una alícuota de 50 \mul del organismo de
prueba (\sim1 \times 10^{6} ufc/mL) a cada pocillo de la placa
de microtitulación. Las concentraciones de prueba finales varían
entre 0.125 y 128 \mug/mL. Las placas inoculadas se incuban al
aire ambiental a 37ºC durante 18 a 24 horas. Los organismos
seleccionados para la prueba incluyen cepas de laboratorio de S.
aureus ATCC 29213 y E. coli ATCC 25922 (cepas adquiridas
a la American Type Culture Collection, Manassas, VA), S.
aureus FQR700699 y P. aeruginosa 27853. La concentración
inhibitoria mínima (CIM) se determina como la menor concentración
del compuesto que inhibe visiblemente la proliferación del organismo
de prueba.
En este ensayo se analizaron los compuestos
17-46, 49 y 52-113 con respecto a su
actividad antimicrobiana contra S. aureus. Los compuestos
17-42, 44-46, 49,
52-83, 85-103 y
105-113 presentaron valores de CIM de 1
microgramo/ml o menos contra S. aureus. Algunos de esos
compuestos presentaron un valor de CIM de 0.1 microgramo/ml o menos
contra S. aureus, y algunos de esos compuestos también
presentaron un valor de CIM de 0.01 microgramo/ml contra S.
aureus cuando se los analizó en este ensayo. En este ensayo se
analizaron los compuestos 17, 20, 22, 38-46, 49 y
52-113 con respecto a su actividad antimicrobiana
contra S. aureus resistente a la meticilina. Los compuestos
42, 52-57, 59, 63, 66-67,
70-71, 73-77,
87-89,92-95, 100,
102-103, 107-108 y
111-112 presentaron valores de CIM de 1
microgramo/ml o menos contra el S. aureus resistente la
meticilina. Los compuestos 17-22,
26-46, 49, 52-58, 63,
67-68, 70-90, 93-95
y 100-106 también se analizaron en este ensayo con
respecto a su actividad antimicrobiana contra E. coli. Los
compuestos 17-22, 26-42,
44-46, 49, 52-58, 63,
67-68, 70-90, 93-95,
100-103 y 105-106 presentaron
valores de CIM de 1 microgramo/ml o menos contra E. coli.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar si los efectos microbicidas
observados contra S. aureus y E. coli son específicos
para las células bacterianas, se estudian los efectos sobre la
viabilidad celular de los compuestos en varios tipos de células
humanas.
En primer lugar se determina la densidad celular
óptima sembrando células en placas estériles estándar para cultivo
tisular de 96 pocillos, en 100 \mul de medio, 10% de FBS a seis
densidades celulares entre 500 células/pocillo y 15 000
células/pocillo. Se usa un pocillo sin células que contiene sólo
medio como control. Las células se incuban a 37ºC en una estufa de
incubación con 5% de CO_{2} durante 24 horas. Después se agrega
10% del volumen del cultivo (10 \mul) de azul de Alamar
(Biosource, DAL1100, 100 mL). Las células se incuban a 37ºC en una
estufa de incubación con 5% de CO_{2} y se leen en un lector de
placas Victor V, 544 nm de excitación, 590 nm de emisión, 3, 4 y 24
horas después del agregado del azul de Alamar. Se grafica el número
de células en función del cambio en la fluorescencia para determinar
la linealidad de la señal en función del número de células. La
densidad óptima varía entre 500-15 000
células/pocillo dependiendo del tipo específico de célula. La
densidad óptima se selecciona basándose en el mayor número de
células que permanecen en el rango de respuesta lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siembran células a la densidad celular óptima
en una placa estéril estándar para cultivo tisular de 96 pocillos y
se incuba a 37ºC O/N en una estufa de incubación con 5% de CO_{2}.
12 a 48 horas después de la siembra se elimina el medio. Las células
se lavan 1 o 2 veces con 1X PBS y se repone medio recién preparado
que contiene el compuesto de prueba en 1% de DMSO. 24 a 72 horas
después del agregado del compuesto, se elimina el medio y las
células se lavan 1 o 2 veces con 1X PBS. Después se agrega medio
recién preparado que contiene 1/10 del volumen de azul de Alamar.
Las placas se incuban 4 horas a 37ºC en una estufa de incubación con
5% de CO_{2} y se leen en un lector de placas Victor V, 544 nm de
excitación, 590 nm de emisión.
\newpage
Los compuestos se diluyen a 20 micromolar en 1%
de DMSO y medio, y se analizan por duplicado para obtener datos de
citotoxicidad de cada concentración. Se usan 8 concentraciones entre
0.78 micromolar y 100 micromolar, por duplicado, para determinar los
valores CC_{50} de citotoxicidad. Como control negativo se usan
células con 1% de DMSO y medio, como control positivo se usan los
compuestos que tienen una CC_{50} conocida contra un tipo
particular de células.
Se grafica el cambio en la fluorescencia en
función de la concentración del compuesto de prueba para determinar
la citotoxicidad del compuesto.
Las condiciones de los medios de muestra, las
densidades de siembra óptimas y los compuestos de control positivo
para dos tipos de células analizadas se presentan en la tabla
III.
Algunos compuestos dados a conocer en los
ejemplos 1 a 8 tienen valores de CC_{50} mayores de 10 \muM
contra cada una de las líneas celulares listadas a continuación. Se
pueden usar otros tipos de células incluidos, pero no
exclusivamente, Balb/3TC, CEM-SS, HeLa, Hep2, HepG2,
HT-29, MRC-5,
SK-N-SH, U-87 MG,
293T y Huh-7. Se prefieren más los compuestos con un
valor de CC_{50} mayor de 50 \muM. Los compuestos que más se
prefieren son los que tienen un valor de CC_{50} mayor de 100
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula A
o un tautómero de fórmula
B
o una sal farmacéuticamente
aceptable de fórmula A o de fórmula B,
donde
R_{3} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}alquilo o
C_{2}-C_{6}alcanoilo;
R_{5} es hidrógeno, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono o
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino, o mono o
di-C_{1}-C_{4}alquilhidrazinilo;
R_{6} es hidrógeno, halógeno o amino;
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por
nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1
o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S, o
R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno
sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o
2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros
en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S;
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un
cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación
fusionada o espiro,
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo de 6
miembros unido por nitrógeno, que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos
adicionales en el anillo elegidos independientemente entre N, O y S,
y puenteado por un puente metileno o etileno;
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b); donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquiltio,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está
sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi;
R_{9} es C_{1}-C_{
4}alquilo, ciclopropilo o fenilo, cada uno de los cuales está
sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1
de fórmula A.
3. Un compuesto o una sal de la reivindicación
1, donde R_{5} es hidrógeno, amino, mono- o
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino, o mono- o
di-C_{1}-C_{2}alquilhidrazinilo.
4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 3
donde R_{5} es hidrógeno.
5. Un compuesto o una sal de la reivindicación 4
donde R_{6} es fluoro o hidrógeno.
6. Un compuesto o una sal de la reivindicación
5, donde R_{6} es fluoro.
7. Un compuesto o una sal de la reivindicación
5, donde
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo unido por
nitrógeno, que tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1
o 2 heteroátomos adicionales en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S donde dicho heterocicloalquilo
R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
independientemente de (a) y 0 o 1 sustituyente elegido de (b);
donde
(a) se elige entre halógeno, hidroxi, amino,
nitro, C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi,
(b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{1}-C_{6}alquitio,
C_{2}-C_{6}alcanoilo, (mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo, (heterocicloalquil)C_{0}-C_{4}alquilo o (aril)C_{0}-C_{4}alquilo,
donde cada uno de (b) aparte de oxo y ciano está
sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH_{2},
C_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alquenilo,
C_{2}-C_{4}alquinilo,
C_{1}-C_{4}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{4}alquil)amino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto o una sal de la reivindicación
7, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo sustituido con
0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre uno o más
sustituyentes de (a) y 0 o 1 de (b).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto o una sal de la reivindicación
8, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo, que está
sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente entre
uno o más sustituyentes de (a) y 0 o 1 de (b).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto o una sal de la reivindicación
9, donde
R_{7} es un grupo pirrolidinilo sustituido con
un grupo de (b) y opcionalmente sustituido con 1 sustituyente metilo
o halógeno donde (b) es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo, (mono- y
di-C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo
sustituido con amino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo
o
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto o una sal de la reivindicación
6, donde R_{7} es un grupo de fórmula
en la
cual
R_{15} es (b); y
R_{16} es 0 o 1 o más sustituyentes elegidos
entre amino, hidroxi, cloro, fluoro, metilo, metoxi, trifluorometilo
y trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto o una sal de la reivindicación
11, donde
R_{15} es oxo, amino, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo,
C_{2}-C_{4}alcanoilo (mono- o
di-C_{1}-C_{4}alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo,
(C_{3}-C_{7}cicloalquil)C_{0}-C_{2}alquilo
sustituido con amino,
(C_{3}-C_{7}cicloalquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo
o
(C_{3}-C_{7}
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
cicloalquil)(C_{1}-C_{4}alquil)aminoC_{0}-C_{4}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto o una sal de la reivindicación
11, donde R_{15} es oxo, ciano,
hidroxiC_{1}-C_{4}alquilo,
aminoC_{1}-C_{4}alquilo, acetilo, (mono- o
di-C_{1}-C_{2}alquilamino)C_{1}-C_{4}alquilo,
ciclopropilo sustituido con amino, o
(C_{3}-C_{7}ciclo-
alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y
alquilamino)C_{0}-C_{4}alquilo; y
R_{16} es 0 o 1 sustituyente elegido entre
hidroxi, amino, cloro y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto o una sal de la reivindicación
6, donde R_{7} es
15. Un compuesto o una sal de la reivindicación
5, donde
R_{7} es un
C_{1}-C_{4}alquilamino unido por nitrógeno
sustituido con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1 o
2 heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, o
sustituido con un grupo heterocicloalquilo, que tiene 4 a 8 miembros
en el anillo, que incluyen 1 o 2 heteroátomos en el anillo elegidos
independientemente entre N, O y S;
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b).
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto o una sal de la reivindicación
15, donde
R_{7} es
C_{1}-C_{4}alquilamino sustituido con un grupo
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada
uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes
elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo,
ciano, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto o una sal de la reivindicación
15, donde
R_{7} es
C_{1}-C_{2}alquilamino sustituido con piridilo,
piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales
está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, metilo y metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto o una sal de la reivindicación
5, donde
R_{7} es un grupo heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo unido por nitrógeno, cada uno de los cuales
tiene 4 a 8 miembros en el anillo, que incluyen 0, 1 o 2
heteroátomos adicionales en el anillo elegidos independientemente
entre N, O y S, que forma parte de un sistema bicíclico con un
cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros en orientación
fusionada o espiro.
cada R_{7} está sustituido con 0 o 1 o más
sustituyentes elegidos independientemente de (a) y 0 o 1
sustituyente elegido de (b).
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto o una sal de la reivindicación
18, donde
R_{7} es un grupo piperidinilo, piperazinilo o
pirrolidinilo, que es parte de un sistema bicíclico que tiene un
grupo C_{3}-C_{4}cicloalquilo, dioxolanilo o
azetidinilo unido en orientación espiro, donde dicho sistema
bicíclico está sustituido con 0, 1 o 2 sustituyentes elegidos
independientemente entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, ciano,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto o una sal de la reivindicación
18, donde
R_{7} es un heterocicloalquilo unido por
nitrógeno de 5 o 6 miembros, que tiene 0 o 1 átomo de nitrógeno
adicional, donde el heterocicloalquilo unido por nitrógeno que tiene
5 o 6 miembros es parte de un sistema bicíclico que tiene un
C_{3}-C_{6}cicloalquilo fusionado o un
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros fusionado que contiene 1 átomo
de nitrógeno, donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1
o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno,
hidroxi, amino, oxo, ciano, C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto o una sal de la reivindicación
20, donde
el heterocicloalquilo unido por nitrógeno de 5 o
6 miembros que es parte de un sistema bicíclico es un pirrolidinilo
o piperidinilo y está fusionado a un
C_{3}-C_{6}cicloalquilo, pirrolidinilo o
piperidinilo; donde dicho sistema bicíclico está sustituido con 0, 1
o 2 sustituyentes elegidos independientemente entre halógeno, metilo
y metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto o una sal de la reivindicación
5, donde
R_{9} es
C_{1}-C_{4}alquilo o ciclopropilo, o
R_{9} es fenilo sustituido con 2 sustituyentes
elegidos entre halógeno, hidroxi, amino,
C_{1}-C_{2}alquilo,
C_{1}-C_{2}alcoxi, mono- y
di-(C_{1}-C_{2})alquilamino,
C_{1}-C_{2}haloalquilo y
C_{1}-C_{2}haloalcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto o una sal de la reivindicación
22 donde R_{9} es ciclopropilo.
24. Un compuesto o una sal de la reivindicación
1, donde el compuesto es
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(dimetilamino)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminociclopropil)pirrolidin
-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-etil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-7-(3-(2-aminopropan-2-il)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-etil-6-fluoro-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(S)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((4aS,7aS)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
7-(3-(2-aminopropan-2-il)-2,2,5,5-tetradeuterado-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-(piperazin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-
3,4(2H,9H)-diona;
3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(etilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-8-metoxi-7-((4aR,7aR)-octahidropirrolo[3,4-b]piridin-6-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(2-(metilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(dimetilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(dimetilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(2-(etilamino)propan-2-il)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((R)-1-(metilamino)propil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H;9H)-diona;
(2H;9H)-diona;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-(1-(ciclopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)-4-metilpirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
1-(9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)-4-metilpirrolidina-3-carbonitrilo;
(S)-9-ciclopropil-7-(3-((ciclopropilamino)metil)pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-
diona;
diona;
(R)-7-(3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-8-metoxi-7-(3-(1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-(aminometil)azetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-(3-aminoazetidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-7-(3-(etilamino)azetidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((R)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-((R)-3-((S)-1-(metilamino)etil)pirrolidin-1-il)isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
7-(3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
7-((R)-3-((R)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
7-((R)-3-((S)-1-aminoetil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona;
(R)-9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-(1-(isopropilamino)etil)pirrolidin-1-il)-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona;
(2H,9H)-diona;
(R)-7-(3-(1-(ciclopentilamino)etil)pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4
(2H,9H)-diona; o
(2H,9H)-diona; o
(R)-9-ciclopropil-7-(3-(1-ciclopropilmetilamino)etil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxiisotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4(2H,9H)-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto o una sal de la reivindicación 1, junto con un portador,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 25, donde la composición farmacéutica se formula como
un líquido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una píldora,
una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico o una
solución oftálmica.
27. Un embalaje que contiene la composición
farmacéutica de la reivindicación 25 en un envase y que contiene
además instrucciones de uso de la composición para tratar un
paciente que sufre de una infección por un microorganismo.
28. Un embalaje de la reivindicación 27 donde
las instrucciones son instrucciones de uso de la composición para
tratar un paciente que sufre de una infección bacteriana.
29. El compuesto o la sal de la reivindicación 1
para usar en un método de tratamiento o prevención de una infección
bacteriana o protozoaria o en la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir una infección bacteriana o protozoaria.
30. El compuesto de la reivindicación 29, donde
la infección es una infección por S. aureus y el paciente es
un paciente humano.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70281105P | 2005-07-27 | 2005-07-27 | |
| US702811P | 2005-07-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2352799T3 true ES2352799T3 (es) | 2011-02-23 |
Family
ID=37106335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06800428T Active ES2352799T3 (es) | 2005-07-27 | 2006-07-27 | 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8044204B2 (es) |
| EP (1) | EP1913004B1 (es) |
| JP (1) | JP5143000B2 (es) |
| KR (1) | KR101272263B1 (es) |
| CN (1) | CN101263146B (es) |
| AT (1) | ATE482219T1 (es) |
| AU (1) | AU2006272571B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0614456B8 (es) |
| CA (1) | CA2616768C (es) |
| DE (1) | DE602006017082D1 (es) |
| DK (1) | DK1913004T3 (es) |
| EA (1) | EA013244B1 (es) |
| ES (1) | ES2352799T3 (es) |
| HK (1) | HK1122024A1 (es) |
| IL (1) | IL189017A (es) |
| NO (1) | NO343376B1 (es) |
| NZ (1) | NZ566209A (es) |
| PL (1) | PL1913004T3 (es) |
| PT (1) | PT1913004E (es) |
| WO (1) | WO2007014308A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7902365B2 (en) | 2006-08-16 | 2011-03-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Method for synthesis of 8-alkoxy-9H-isothiazolo[5,4-B]quinoline-3,4-diones |
| US8173636B2 (en) * | 2009-04-03 | 2012-05-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| CN104628729B (zh) * | 2009-10-16 | 2018-11-06 | 梅琳塔治疗公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
| CN102725274A (zh) | 2009-10-16 | 2012-10-10 | Rib-X制药公司 | 抗微生物化合物和其制备和使用方法 |
| MX359743B (es) | 2009-10-16 | 2018-10-08 | Melinta Therapeutics Inc | Compuestos antimicrobianos y métodos para fabricar y utilizar los mismos. |
| TN2010000566A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-05-24 | Rekik Raouf | Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs |
| CN103819401B (zh) * | 2012-11-19 | 2016-04-13 | 浙江中欣氟材股份有限公司 | 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法 |
| KR20160070066A (ko) | 2013-09-09 | 2016-06-17 | 멜린타 테라퓨틱스, 인크. | 항균 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이용 방법 |
| MX2016003046A (es) | 2013-09-09 | 2016-09-08 | Melinta Therapeutics Inc | Compuestos antimicrobianos y métodos de fabricación y utilización de los mismos. |
| WO2015114317A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Redx Pharma Plc | 5h-isothiazolo[4,5-c]pyridine-3,4-dione or 5h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3,4-dione as antibacterial compounds |
| BR112017019349A2 (pt) | 2015-03-11 | 2018-06-05 | Melinta Therapeutics Inc | compostos antimicrobianos e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767762A (en) * | 1985-12-23 | 1988-08-30 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials |
| JPH01160985A (ja) | 1987-12-17 | 1989-06-23 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
| JPH01193275A (ja) | 1988-01-28 | 1989-08-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
| JP2681190B2 (ja) | 1988-04-13 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドン系抗菌剤 |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| JPH02174784A (ja) | 1988-12-27 | 1990-07-06 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | イソチアゾロキノリン誘導体 |
| JPH02243692A (ja) | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 三環式化合物 |
| JPH02255687A (ja) | 1989-03-27 | 1990-10-16 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 三環式化合物 |
| FR2645862B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-07-12 | Esteve Labor Dr | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| JP2787713B2 (ja) | 1989-07-28 | 1998-08-20 | 富山化学工業株式会社 | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 |
| US5071848A (en) * | 1989-10-23 | 1991-12-10 | Abbott Laboratories | Tricyclic quinoline antineoplastic agents |
| JP2939280B2 (ja) | 1990-01-10 | 1999-08-25 | 三共株式会社 | フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体 |
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| US5646163A (en) * | 1992-10-30 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials |
| CZ238698A3 (cs) | 1996-01-31 | 1998-12-16 | Sankyo Company, Limited | Prostředky pro léčení a prevenci AIDS |
| JP3616454B2 (ja) | 1996-04-19 | 2005-02-02 | 栄研化学株式会社 | 生体成分測定用試薬 |
| JPH10130149A (ja) | 1996-07-12 | 1998-05-19 | Sankyo Co Ltd | Ｔｎｆ産生抑制剤 |
| DE19652219A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| WO2002048138A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones |
| NZ545157A (en) * | 2003-08-12 | 2009-03-31 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents |
| KR20070085791A (ko) * | 2004-11-11 | 2007-08-27 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 항감염성 제제로서8ａ,9-디히드로-4ａ-ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및 관련 화합물 |
| DE602006018866D1 (de) * | 2005-02-16 | 2011-01-27 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Neue isothiazolochinolone und verwandte verbindungen als infektionsschutzmittel |
| US8173636B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-05-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents |
-
2006
- 2006-07-27 WO PCT/US2006/029302 patent/WO2007014308A1/en active Application Filing
- 2006-07-27 PL PL06800428T patent/PL1913004T3/pl unknown
- 2006-07-27 EP EP06800428A patent/EP1913004B1/en active Active
- 2006-07-27 AU AU2006272571A patent/AU2006272571B2/en not_active Ceased
- 2006-07-27 ES ES06800428T patent/ES2352799T3/es active Active
- 2006-07-27 CN CN200680033548XA patent/CN101263146B/zh active Active
- 2006-07-27 US US11/494,205 patent/US8044204B2/en active Active
- 2006-07-27 BR BRPI0614456A patent/BRPI0614456B8/pt active IP Right Grant
- 2006-07-27 DK DK06800428.2T patent/DK1913004T3/da active
- 2006-07-27 JP JP2008524168A patent/JP5143000B2/ja active Active
- 2006-07-27 PT PT06800428T patent/PT1913004E/pt unknown
- 2006-07-27 NZ NZ566209A patent/NZ566209A/en unknown
- 2006-07-27 CA CA2616768A patent/CA2616768C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-27 DE DE602006017082T patent/DE602006017082D1/de active Active
- 2006-07-27 KR KR1020087004769A patent/KR101272263B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-27 AT AT06800428T patent/ATE482219T1/de active
- 2006-07-27 EA EA200800444A patent/EA013244B1/ru unknown
-
2008
- 2008-01-24 IL IL189017A patent/IL189017A/en active IP Right Grant
- 2008-02-27 NO NO20081005A patent/NO343376B1/no unknown
-
2009
- 2009-03-06 HK HK09102201.2A patent/HK1122024A1/xx unknown
-
2011
- 2011-10-24 US US13/279,852 patent/US8946422B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5143000B2 (ja) | 2013-02-13 |
| CA2616768A1 (en) | 2007-02-01 |
| CA2616768C (en) | 2014-05-06 |
| IL189017A (en) | 2014-01-30 |
| BRPI0614456B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EA200800444A1 (ru) | 2008-06-30 |
| IL189017A0 (en) | 2008-08-07 |
| HK1122024A1 (en) | 2009-05-08 |
| US20070049586A1 (en) | 2007-03-01 |
| PT1913004E (pt) | 2010-12-09 |
| BRPI0614456A2 (pt) | 2011-03-29 |
| US20120040959A1 (en) | 2012-02-16 |
| PL1913004T3 (pl) | 2011-03-31 |
| CN101263146B (zh) | 2012-12-05 |
| CN101263146A (zh) | 2008-09-10 |
| ATE482219T1 (de) | 2010-10-15 |
| WO2007014308A1 (en) | 2007-02-01 |
| DK1913004T3 (da) | 2011-01-10 |
| JP2009502953A (ja) | 2009-01-29 |
| US8044204B2 (en) | 2011-10-25 |
| AU2006272571A1 (en) | 2007-02-01 |
| DE602006017082D1 (de) | 2010-11-04 |
| NO20081005L (no) | 2008-04-09 |
| US8946422B2 (en) | 2015-02-03 |
| NZ566209A (en) | 2011-03-31 |
| NO343376B1 (no) | 2019-02-11 |
| EP1913004A1 (en) | 2008-04-23 |
| KR20080035661A (ko) | 2008-04-23 |
| EA013244B1 (ru) | 2010-04-30 |
| KR101272263B1 (ko) | 2013-06-13 |
| EP1913004B1 (en) | 2010-09-22 |
| AU2006272571B2 (en) | 2012-03-08 |
| BRPI0614456B1 (pt) | 2019-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2352799T3 (es) | 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. | |
| US8173636B2 (en) | Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents | |
| US20110223132A1 (en) | Isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents | |
| ES2358048T3 (es) | Nuevas isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes antiinfecciosos. | |
| US7199128B2 (en) | 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents | |
| US7659399B2 (en) | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]napththalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents | |
| EP1809639B1 (en) | 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents | |
| JP2008519842A5 (es) | ||
| MX2008001344A (es) | 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-dionas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos |