CN101263146A - 抗感染试剂8-甲氧基-9h-异噻唑并[5,4-b]喹啉-3,4-二酮及相关化合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开的式I和II的化合物，包括式A和式B的化合物。这些化合物具有有益的抗微生物获悉。本发明对式A和B中的变量R₂、R₃、R₅、R₆、R₇和R₉进行了定义。本发明公开的式I和II的具体化合物是原核DNA合成和原核复制的有效的和/或选择性的抑制剂。本发明涉及的抗微生物组合物，含有一种或多种式I或式II的化合物，以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。本发明涉及的药物组合物可以含有式I或式II的化合物作为唯一的活性剂，或者可以含有式I或式II的化合物以及其它活性试剂。本发明涉及治疗或预防动物微生物感染的方法。

Description

抗感染试剂8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮及相关化合物

技术领域

本发明涉及8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮及相关化合物，其中7位的取代基通常为N-连接的杂环烷基或杂环烯基取代基，该化合物具有抗微生物活性。本发明涉及的具体化合物具有抗微生物、抗原生动物或抗真菌的活性。本发明涉及的具体化合物也是原核DNA合成和原核复制的有效的和/或选择性的抑制剂。本发明涉及的抗微生物组合物，包括含有一种或多种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明涉及的药物组合物含有8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相关化合物作为位移的活性试剂，或者含有8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相关化合物及一种或多种其它的活性试剂，如一种或多种其它抗微生物或抗真菌试剂。本发明涉及治疗或预防动物微生物感染的方法，该方法包括给患有或易于患微生物感染的动物施用有效量的7-取代的-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相关化合物。本发明也涉及抑制微生物生长或存活的方法，该方法包括使用有效量的7-取代的-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相关化合物。

背景技术

抗微生物化合物是指能够破坏或抑制微生物如细菌、原生动物、支原体、酵母和真菌生长的化合物。抗微生物化合物的作用机理是不同的。不过，它们通常被认为是按照下述一种或多种方式作用的：抑制细胞壁的合成或修复；改变细胞壁的渗透性；抑制蛋白质的合成；或者抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺抗菌剂抑制了细菌中用于细胞壁合成的必要的青霉素结合蛋白质(PBPs)。喹诺酮至少部分通过抑制DNA的合成阻止了细胞的复制。

许多研究人员试图生产出具有同样效果的改进的抗微生物试剂。事实上，根据光谱和药理学，很少有抗微生物试剂真正具有临床上可接受的、不产生细菌耐药性的抗微生物活性。因而，仍然需要宽光谱范围的抗微生物剂和有效对抗细菌耐药性的抗微生物试剂。

一般都知道，病原性细菌可以通过几种不同的机理获得耐药性，这些机理包括：通过细菌酶(如水解青霉素和头孢菌素的β-内酰胺酶)灭活抗生素；用外排泵(efflux pump)除去抗菌素；用突变和基因重组对抗菌素有目的的诱发变异(如淋病双球菌中的耐青霉素)；以及从外源获取传递基因，从而产生耐药性靶(resistant target)(如葡萄状球菌中的耐甲氧苯青霉素)。有一些革兰氏阳性病原体，如万古霉素-抵抗粪肠球菌(Enterococcus faecium)，可以对所有商业得到的抗生素具有耐药性。

特别有名的有耐药性的有机体包括耐甲氧苯青霉素和万古霉素的葡萄状球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐氟喹诺酮的E.大肠杆菌、耐头孢菌素的好氧革兰氏阴性杆菌和耐亚胺硫霉素的绿浓杆菌。这些有机体是医院感染的重要原因，并明显和增加的发病率和死亡率相关。越来越多的高龄和免疫差的病人特别容易感染这些病原体。因此现实上医学非常需要开发新的抗微生物试剂。近几年，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)感染变得非常平常，特别是在研究机构和医院里。在美国的一些地方，有60％的葡萄状球菌感染是由于耐甲氧苯青霉素菌株的影响。现在一些MRSA菌株耐万古霉素和庆大霉素，这些药物以前认为是抗葡萄状球菌感染最后的办法。因此，现实迫切需要抗MRSA菌株的有效药物。

现有文献公开了异噻唑并喹啉作为药物试剂的应用。例如，Pinol等人在美国专利US5,087,621中讨论了异噻唑并喹啉作为药物杀菌剂的应用，其中包括：

Proctor & Gamble公司在美国公开的专利申请2003008894中讨论了包括下述化合物的抗菌奎诺酮。

Sankyo Co.，Ltd在JP1010149中也讨论了作为TNF抑制的异噻唑并喹啉化合物的应用，其中包括下述化合物：

Bayer Aktiengesellschaft在WO 98/26768讨论了含有用于治疗幽门螺杆菌感染的化合物的双环[3.3.0]辛-7-基，包括具有下述结构的异噻唑并喹啉，其中的Y连接到甲酰胺的硫，从而形成5元环。

Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd在JP 01193275中讨论了异噻唑并喹啉作为抗菌剂的应用，包括下述含有的氨基甲酸酯的化合物。

Abbott实验室在美国专利US5,071,848中讨论了异噻唑并喹啉作为抗肿瘤试剂的应用。，在美国专利US4,767,762中讨论了三环奎诺酮作为抗菌剂的应用。Abbott化合物在异噻唑并喹啉核的6-和8-位以氢、卤素活低烷烃作为取代基。

本发明满足了对有效抗MRSA菌株的药物的需求，并进一步阐明了本发明的优点。

发明内容

发明概述

本发明涉及式I和式II的化合物(如下所示)，包括8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮和具有抗菌活性的式I和式II的相关化合物。本发明涉及的式I和式II的化合物具有有效的和/或选择性的抗菌、抗原生动物或抗真菌的活性。本发明也涉及组合物，该组合物含有一种或多种式I或式II的化合物，或盐、溶剂化物，或前驱物，如该化合物酰化的前驱物，以及一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。

本发明进一步涉及治疗和预防微生物感染、特别是细菌和原生动物感染的方法，该方法包括给患有或易于患微生物感染的动物施用有效量的I或式II的化合物。所述微生物感染包括：细菌感染，如E.大肠杆菌感染；葡萄状球菌感染，包括耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌感染；沙门氏菌感染和原生动物感染，如衣原体感染。具体来说，本发明包括预防或治疗哺乳动物(包括人)的微生物感染的方法，也包括预防或治疗其它动物的微生物感染的方法，包括鱼、鸟、爬行动物和两栖动物。

治疗方法包括式I或式II作为单一活性剂给药，或者式I或式II的化合物和其它一种或多种治疗剂联合给药，所述治疗剂包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、干扰素或其它免疫系统调制剂、外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂、消炎试剂或式I或式II所示的其它化合物。

本发明也涉及抑制微生物生长和存活的丰富，该方法使用有效量的8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮或相关的化合物。例如，本发明通过使用含有式I或式II化合物的组合物，抑制医疗设备或准备食物的表面上的微生物生长或存活。

因此，本发明包括具体实施例部分的式I和式II所示的化合物或药学上可接受的盐，以及式A和式B所示的具体的优选的化合物。

     

式A    式B

在式A和式B中的变量(如A₁，A₈、R₂、R₃和R₅-R₉)定义如下：

A₁为S、O、SO或SO₂；

R₂为氢；或者

R₂为C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烃基(carbohydryl)、(C₄-C₇环烯基)C₀-C₄烃基、(芳基)C₀-C₄烃基或(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₄烃基，其中可以分别被0-5个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷氨基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷硫基、＝NOR₁₀、＝NR₁₀、-O(C＝O)R₁₀、-(C＝O)NR₁₀R₁₁、-O(C＝O)NR₁₀R₁₁、-(C＝O)OR₁₀、-(C＝O)NR₁₀OR₁₁、-NR₁₀(C＝O)R₁₁、-NR₁₀(C＝O)OR₁₁、-NR₁₀(C＝O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₀(C＝S)NR₁₁R₁₂、-NR₁₀NR₁₁R₁₂、-SO₃R₁₀、-(S＝O)OR₁₀、-SO₂R₁₃、-SO₂NR₁₀R₁₁和-NR₁₀SO₂R₁₃；其中R₁₀、R₁₁和R₁₂分别为氢、C₁-C₄烷基或芳基，以及R₁₃为C₁-C₄烷基或芳基的取代基取代；

R₃为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、单-或二-C₁-C₆氨基甲酸酯基或C₁-C₆烷磺酸酯；其中分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代；

R₅为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH₂，或R₅为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、单-或二-或三-C₁-C₄烷肼基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷酯基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；其中分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基和单-或二-C₁-C₄烷氨基的取代基取代；

R₆为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、-SO₃R₁₀、-SO₂R₁₀或-SO₂NR₁₀R₁₁；

R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的杂原子；

R₇或为N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中被5-或6-元杂交芳基取代，该杂交芳基有1或2个分别选自N、O和S的杂原子；或者被杂环烷基取代，其中该杂环烷基为4-8元环，包括1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；

R₇或为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子，并和3-8元环烷基或杂环烷基环在稠环或螺旋方向形成双环系统的一部分；

R₇或为N-连接的6-元杂环烷基，其中0、1或2个附加环杂原子分别选自N、O和S，和亚甲基或乙烯基桥桥接；

其中的每个R₇被0或1或多个选自(a)的取代基取代，以及被0或1个的选自(b)的取代基取代，其中：

(a)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；以及

(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₆烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基，或(芳基)C₀-C₄烷基；其中，除了氧基和氰基外，(b)中的每个基团被0-2个取代基取代，这些取代基分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基；

R₉为C₁-C₈烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基或苯基，其中的每个基团分别被0-3个取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂氯烷基、C₁-C₂氯烷氧基和C₂-C₄烷酰基。

具体实施方式

化学物质说明和术语说明

在详细说明本发明之前，先对具体的术语和定义进行说明。本发明中的化合物通常用标准命名法命名。

在一些情况下，式I和式II化合物可以含有一种或多种不对称元素，如立体中心(stereogenic center)、立体轴和类似物，如不对称碳原子，从而化合物可以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋物或旋光型的。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应该理解为包括所有的光学异构体和其混合物。另外，碳碳双键的化合物可以是Z-和E-形式，所有的异构体都包括在本发明的范围内。在这些情况中，单对映体即旋光型可以通过不对称合成、纯旋光前体的合成或外消旋物的溶解得到。外消旋物的溶解也可以通过现有技术合成，如在溶解试剂中结晶或如用手性HPLC柱子中的层析法。

另外，化合物存在多种互变异构体，本发明不限于任何一种具体的互变异构体，而是包括所有的互变异构体。

本发明中的化合物包括所有同位素原子。同位素即原子的原子序数相同，但原子量不同。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。

本发明通式表示的化合物包括变量如A₁、R₂、R₃、R₅、R₆、R₇、A₈和R₉。除非特别说明，分子式中的变量和其它变量不相关。因此，如果一个基团被如0-2R*取代，则所述基团可以被最多2个R*取代，每次取代都分别单独从R*中选择。另外，取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合得到稳定的化合物。当基团被“氧基(oxo)”取代时，羰键取代了碳原子上的两个氢原子。芳基或杂芳基上的“氧基”取代基破坏了该基团的芳香特性，如氧基取代的吡啶基为吡啶酮。

此处所用的术语“取代的”表示的是指定的原子或基团上的任意一个或多个氢原子被所述的基团代替，假如没有超过指定原子的化合价。当取代基是“oxo”(即＝O)时，原子上的2个氢原子被取代。取代基和/或变量的组合是可以的，只要这种组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意味着该化合物可以从反应混合物中分离出来，随后配制成医疗有效的试剂。除非特别说明，取代基进入核心结构。例如，可以理解的是，当环烷基(烷基)作为一种可能的取代基，则取代基连接到核心结构的连接点成为烷基部分。

例外的是，用不是两个字母或符号之间的破折号(″-″)或双键(“＝”)命名进入环中的取代基。在这种情况下，破折号或双键用于表明取代基的连接点。例如，-CONH₂通过碳原子连接。

本发明中的“烷基”包括直链或支链、具有特定数目的碳原子的饱和脂肪烃基团。因此，本发明中的短语C₁-C₆烷基包括碳原子为1-6的烷基基团。当C₀-C_n烷基和其它基团连接时，比如，芳基C₀-C₄烷基，此时芳基要么直接以单共价键(C₀)连接，要么通过具有特定碳原子数目的烷基链连接，其中碳原子数目为1-4个。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、t-丁基、正戊基和sec-戊基。

本发明中的“烯基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个碳碳双键，碳碳双键可以在沿着链的稳定点上。烯基的例子如乙烯基和丙烯基。

本发明中的“炔基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个碳碳三键，碳碳三键可以在沿着链的稳定点上，如乙炔基和丙炔基。

本发明中的“烷氧基”表示的是上述烷基通过氧桥和特定碳原子连接的基团。烷氧基基团的一些实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、t-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基己氧基。“(烷氧)烷基”是上述的烷氧基通过氧原子和烷基桥连接，其中和取代的基团的连接点在烷基中。

“烷酰基”表示的上述烷基通过酮桥(-(C＝O)-)连接。烷酰基有一定数目的碳原子，其中酮基的碳原子也包括在内。例如，一个C₂烷酰基是乙酰基，分子式为CH₃(C＝O)-。

本发明中的术语“单-或二-烷氨基”和“单-和二-烷氨基”表示的是次级或三级烷氨基团，其中烷基如上所述，具有一定数目的碳原子。烷氨基基团的连接点为氮原子。单-和二-烷氨基基团包括乙胺基、二甲胺基和甲-丙胺基。单-或二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基为烷氨基取代基，其中第一烷基选自C₃-C₆烷基，第二烷基选自C₀-C₄烷基，其中C₀表示没有第二烷基，即单-C₃-C₆烷氨基。

术语“单-或二-氨基甲酸烷基酯”表示的是上述1或2个分别选择的烷基通过氨基甲酸酯基(-O(C＝O)NRR)而连接，其中R表示的是烷基。单-氨基甲酸烷基酯的分子式为(-O(C＝O)NHR。

术语“烷基酯”表示的是上述烷基通过酯基连接。该酯键可以是分子式-O(C＝O)烷基或分子式-(C＝O)O烷基。

术语“单-或二-或三-C₁-C₄烷肼基”表示的是上述1-3个单独选择的烷基通过氮氮单键连接。其中至少一个烷基连接到末端氮上(氮没有连接到核心结构上)。当使用术语单-或二-烷肼基时，只有末端氮烷基取代。烷肼基的实例包括2-丁基-1-肼基、2-丁基-2-甲基-1-肼基和1，2-二甲基-2-丙基-1-肼基。

术语“烷基磺酸酯基”表示的是上述烷基通过磺酸酯基键连接(如-S(＝O)₂O-烷基)。

术语“烷硫基”表示的是上述烷基通过硫连接，即分子式为烷基-S-。实例包括乙基硫和戊基硫。

本发明所用的术语“氨烷基”表示的是上述烷基至少被一个氨基取代基取代。类似的，术语“羟烷基”表示的是上述烷基至少被一个羟基取代基取代。在具体的实例中，氨烷基或羟烷基中的烷基可以进一步被取代。

本发明中的术语“芳基”表示的是芳香环中只有碳原子的芳香基团。典型的芳基含有1到3个分开的、稠环的或侧环，以及或6到18个原子的环，并且环中没有杂原子。正如所述，这种芳基可以进一步被碳原子或非-碳原子取代。这种取代可以包括稠环到5-7元饱和环，饱和环选择性的含有1或2个杂原子，杂原子分别选自N、O和S，从而形成一个3，4-亚甲基二氧基-苯基。芳基包括苯基、萘基，如1-萘基、2-萘基和联苯。

在术语“芳基(烷基)”中，芳基和烷基如上所述，连接点在烷基上。该术语包括但不限于苯基、苯乙基和胡椒基。同样，在术语烃基(芳基)中，芳基和烃基如上所述，连接点在烃基上，如苯丙烯-1-基。类似的，在术语(芳基)烷氧基中，芳基和烷氧基如上所述，连接点通过烷氧基上的氧原子；如果烷氧基为C₀烷氧基，芳基通过氧桥连接。

本发明中的“烃基”包括支链或直链、具有特定数目碳原子的饱和或不饱和烃基。例如，当本发明中的C₀-C_n烃基和其它基团如(环烷基)C₀-C₄烃基连接时，其中环烷基可以直接通过单共价键(C₀)连接，或者通过具有特定数目碳原子的烃链如烷基链连接，如约1-4个碳原子。烃基的实例包括C₁-C₆烷基，如甲基或5-丁基；C₂-C₆炔基如己炔基和C₂-C₆烯基如1-丁烯基。

本发明中的“环烷基”表示的饱和的、有一定数目的碳原子烃基环，通常是3-8个环碳原子，或3-7个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，乙基桥式或笼式的饱和环如降莰烷或三环癸烷。

本发明中的“环烯基”表示的是不饱和、非芳香的烃环，该烃环至少有一个碳碳双键。环烯基含有4-8个碳原子，通常为4-7个碳原子。如包括环己烯即和环丁烯基。

在术语“(环烷基)烷基”、“(环烷基(烃基))”和“(环烷基)烷氧基”中，术语环烷基、烷基、烃基和羰基如上所述，连接点分别在烷基、烃基或烷氧基上。这些术语的实例包括环丙基甲基、环己基甲基、环己基丙基和环戊基乙氧基。

在术语“(环烯基)烷基”、“(环烯基)烃基”中，术语环烯基、烷基和烃基如上述。连接点分别在烷基或烃基上。这些术语的实例包括环丁烯甲基、环己烯甲基和环己基丙烯基。

“卤烷基”表示的是一定碳原子数目的支链和直链的饱和脂肪烃，被1或多个卤原子取代，通常可以允许最多的卤原子。卤烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。

“卤烷氧基”表示的是上述通过氧桥连接的卤烷基。

本发明中的“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。

本发明中使用的“杂芳基”表示的是稳定的5-7元单环或7-10元的双杂环，含有至少一个芳香环，并含有1-4个选自N、O、S的杂原子，优选为1-3个，环中其余的原子是碳原子。当杂芳基中全部的S和O原子数目超过1个时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中全部的S和O原子数不超过2个。特别优选的是杂芳基中全部的S和O原子数不超过1个。杂芳基中的氮原子可选择的季铵化。需要时，这种杂芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括稠环到5-7元饱和环，该环选择性的含有1或2个分别选自N、O和S的杂原子，从而形成[1，3]二氧[4，5-c]吡啶基。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、异氮杂茚基和5，6，7，8-四氢异喹啉。

在术语“(杂芳)烷基”和“(杂芳基)烃基”中，杂芳基、烷基和烃基如上所述，其中的连接点分别在烷基或烃基上。这些术语包括但不限于吡啶甲基、苯硫甲基和吡咯(1-乙基)。

术语“杂环烷基”用于表示含有1到3个选自N、O、S的杂原子的饱和环，剩下的环原子是碳原子。杂环烷基有3到8个环原子，通常是5到7个环原子。杂环烷基的例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。杂环烷基上的氮可选择性的季铵化。

本发明中使用的“杂环基”表示的是5-6元饱和环、部分不饱和环、或含有1-4个选自N、O、S的杂原子的芳香环，剩下的环原子为碳原子；或者是7-10元饱和双环、部分不饱和双环、或在量个环中至少含有1个选自N、O、S的杂原子的芳香杂环，两个环中的每个环最多含有4个选自N、O、S的杂原子。除非特别说明，杂环可以连接到杂原子或碳原子的侧基形成稳定的结构。如果得到的化合物是稳定的，所述的杂环可以在碳原子或氮原子上取代。杂环烷基上的氮可选择性的季铵化。优选的，杂环上的杂原子数不超过4个，杂环上的S和O不超过2个，特别优选不超过1个。杂环基团的例子包括吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、异氮杂茚基、二氢异氮杂茚基、5，6，7，8-四氢异喹啉、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。

杂环基的其它例子包括但不限于二氮杂萘基、呃唑基、氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂茂基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢-苯并二氧芑基、氧杂二唑基、硫杂二唑基、三唑基、四唑基、噁唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、异噻唑并基、萘啶基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃4酮基、异苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并嘧啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧基、三嗪基、吩嗪基、噻吩嗪基、5-蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑嘧啶基、咪唑噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、达嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹肟啉基N-氧化物、二氮杂萘基N-氧化物、二氮杂茂基N-氧化物、异唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、恶二唑N-氧化物、硫代二唑基N-氧化物、四唑N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-氧化物。杂环基的其它例子包括但不限于二氮杂萘基、呃唑基、氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂茂基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢-苯并二氧芑基、氧杂二唑基、硫杂二唑基、三唑基、四唑基、噁唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、异噻唑并基、萘啶基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃4酮基、异苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并嘧啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧基、三嗪基、吩嗪基、噻吩嗪基、5-蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑嘧啶基、咪唑噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁嗪酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、达嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹肟啉基N-氧化物、二氮杂萘基N-氧化物、二氮杂茂基N-氧化物、异唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、恶二唑N-氧化物、硫代二唑基N-氧化物、四唑N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-氧化物。

本发明中的“活性试剂”是具有药物实用性的化合物，如可以用作治疗病人，或可以用作预防疾病，或者用于提高其它化合物的药物活性。

“药物组合物”是含有至少一种活性试剂(如式I或式II所示的盐或化合物)的组合物，以及至少一种其它物质，如载体、赋形剂或稀释剂。药物组合物符合美国FDA关于人类或非人类药物的GMP(好的生产实践)标准。

本发明化合物的“盐”包括有机和无机酸盐以及碱式盐。本发明的盐可以通过常规化学方法，用含有碱基或酸基的母化合物进行合成制得。通常，这些盐可以通过这些化合物的酸的形式和合适的化学计量的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，重碳酸盐)进行反应制备，或者通过这些化合物的碱的形式和合适的化学计量的酸进行反应制备。这些反应通常在水中或有机溶剂中进行，或水和有机溶剂的混合物中进行。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙氰是优选的。本发明的化合物可以进一步包括化合物的溶剂化物和化合物盐的溶剂化物。

“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过无毒的酸和碱盐改性，该药学上可接受的盐进一步指的是这些化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于矿物或有机酸盐的碱性残基如胺；碱或有机盐的酸性残基如羧酸；以及类似物。药学上可接受的盐包括常见的无毒盐和通过无毒的无机或有机酸形成的母化合物的季铵盐。例如，常见的无毒酸盐包括从无机酸中得到的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺胺盐、磷酸盐、硝酸盐；从有机酸得到的盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、乙二酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、维生素C盐、哌酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、甲磺酰盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、酢浆草盐、羟乙基磺酸盐、HOOC-(CH₂)_n-COOH，其中n为0-4。所有列出的合适的盐可以在兄弟出版公司出版的雷明顿的第17版的药物科学(1985)的第1418页中找到。

术语“前驱物”包括任何在给哺乳动物服用时通过代谢作用变成式I化合物的化合物。前驱物的例子包括但不限于式I和式II化合物中的官能团(如醇基或胺基)的乙酸盐、甲酸盐、安息香酸盐和类似的衍生物。

本发明中的术语化合物的“治疗有效量”指的是病人或其它病体服用有效量时能够改善病症，如有效量可以降低病毒感染的症状，优选的有效量足以降低细菌、真菌和原生动物感染的症状。在某些实例中，遭受微生物感染的病人不会出现被感染的症状。因而，化合物的治疗有效量也是防止大量增加或极度降低病体血液、血清或组织中微生物可测水平或对抗微生物抗体的足够量。本发明也包括在预防治疗中使用式I和式II化合物。在预防或预防性治疗的内容中，“治疗有效量”是能够极大的降低被治疗动物微生物感染的足够量。极大的降低是任何可测的阴性变化，该变化是统计显著性的，例如，统计显著性可以通过统计显著性的标准参数测试如Student’s的T-测试进行测定，其中p＜0.05。

抗微生物化合物

对于本发明，下述计数方法将应用到9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(当A₁为硫)核心结构中，或核心9H-异唑酮[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(当A₁为氧)核心结构中。从1到9的数字具体指代三个环的位置，其中字母A、B、C表示下述具体的6(环A和环B)或5(环C)元环。

此外，本发明上述的式A和式B的化合物也包括式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐，其中三环结构的8位不要求是甲氧基取代的芳香碳原子，即A₈。

     

式I    式II

在式I和式II中，A₈为氮原子或CR₈和R₈为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH₂，或R₈为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、单、二或三-C₁-C₄烷肼基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷酯基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；其中分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基和单-或二-C₁-C₄烷氨基的取代基取代。因而，式A和式B的化合物为式I和式II的优选化合物，其中A₈为CR₈，R₈为甲氧基。在每种情况下，“式I和/或式II”包括式A和式B的化合物。

变量A₁、A₈和R₁至R₉定义如下。

A₁为S、O、SO或SO₂。

R₂为氢；或R₂为C₁-C₈烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烃基、(C₄-C₇环烯基)C₀-C₄烃基、(芳基)C₀-C₄烃基或(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₄烃基，其中可以分别被0-5个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷氨基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷硫基、＝NOR₁₀、＝NR₁₀、-O(C＝O)R₁₀、-(C＝O)NR₁₀R₁₁、-O(C＝O)NR₁₀R₁₁、-(C＝O)OR₁₀、-(C＝O)NR₁₀OR₁₁、-NR₁₀(C＝O)R₁₁、-NR₁₀(C＝O)OR₁₁、-NR₁₀(C＝O)NR₁₁R₁₂、-NR₁₀(C＝S)NR₁₁R₁₂、-NR₁₀NR₁₁R₁₂、-SO₃R₁₀、-(S＝O)OR₁₀、-SO₂R₁₃、-SO₂NR₁₀R₁₁和-NR₁₀SO₂R₁₃；其中R₁₀、R₁₁和R₁₂分别为氢、C₁-C₄烷基或芳基，以及R₁₃为C₁-C₄烷基或芳基的取代基取代；

R₃为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷酰基、单-或二-C₁-C₆氨基甲酸酯基或C₁-C₆烷磺酸酯；其中分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-C₁-C₄烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代；

R₅为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH₂，或R₅为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、单-或二-或三-C₁-C₄烷肼基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷酯基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；其中分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基和单-或二-C₁-C₄烷氨基的取代基取代；

R₆为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、-SO₃R₁₀、-SO₂R₁₀或-SO₂NR₁₀R₁₁；

R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基或杂环烯基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的杂原子；其中每个基团被至少一个基团(ii)取代，以及被0或1或多个(i)和(iii)的取代基取代；

R₇或为N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中被5-或6-元杂交芳基取代，该杂交芳基有1或2个分别选自N、O和S的杂原子；或者被杂环烷基或杂环烯基取代，其中每个基团为4-8元环，包括1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；其中每个杂芳基、杂环烷基或杂环烯基被0或1个或多个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；

R₇或为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子；其中杂环烷基或杂环烯基和3-8元碳环或杂环一起在稠环或螺旋方向形成双环的一部分，并被分别选自(i)、(ii)和(iii)的0或1个或多个取代基取代；其中R₇不是5H-氟[2，3-c]吡咯-5-基]；

R₇为5-8元环的N-连接的杂环烷基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子，并和亚甲基或乙烯基桥接；条件：当R₇为2，5亚甲基桥接的哌嗪时，被至少(ii)或(iii)中的一个取代基取代。

其中：

(i)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₂烷基、羟基C₁-C₂烷基、氨基C₁-C₂烷基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基和-CH₂CH₂F；

(ii)选自为氧基、氰基、C₃-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₁-C₆烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-和二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)、(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基、C₁-C₂卤烷基但不是-CH₂CH₂F、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烃基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烃基-O-、(C₄-C₇环烯基)C₀-C₄烃基、(芳基)C₀-C₆烃基、(芳基)C₁-C₄烷氧基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₄烃基、(杂芳基)C₀-C₆烃基但表示未取代的嘧啶-2-基、C₁-C₆烷硫基、＝NR₁₀、-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀、-(C₀-C₄烷基)O(C＝O)R₁₀、-(C₀-C₄烷基)(C＝O)NR₁₀R₁₁、-(C₀-C₄烷基)O(C＝O)NH₂、-(C₀-C₄烷基)O(C＝O)NR₁₀(C₁-C₄烷基)、-(C₀-C₄烷基)(C＝O)OR₁₀、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀(C＝O)R₁₁但不是-N(CH₂CH₃)(C＝O)CF₃、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀(C＝O)OR₁₁但不是-NH(C＝O)OC₁-C₆烷基)、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀(C＝O)NR₁₁R₁₂、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀(C＝O)(C₁-C₄烷基)NR₁₁(C＝O)O-R₁₂、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀(C＝S)NR₁₁R₁₂、-(C₀-C₄烷基)NR₁₀NR₁₁R₁₂、-(C₀-C₄烷基)N＝NR₁₃、-(C₀-C₄烷基)SO₃R₁₀、-(C₀-C₄烷基)(S＝O)OR₁₀、-(C₀-C₄烷基)S₂R₁₃、-(C₀-C₄烷基)SO₂NR₁₀R₁₁和-(C₀-C₄烷基)NR₁₀SO₂R₁₃；以及

(iii)选自-OR_D、-(C＝O)R_D、-SO₂R_D、-SO₃R_D、-NR₁₀SO₂R_D，其中R_D为C₁-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、(芳基)C₀-C₂烷基或(杂芳基)C₀-C₂烷基；其中每个(ii)(除氧基和氰基)和(iii)被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧烃基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烃基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基、(杂环烷基)C₀-C₂烷氨基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₂-C₄烷酰基和苯基的取代基取代；

A₈为N或CR₈；

R₈为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH₂；

R₈或为C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、单-或二-或三-C₁-C₄烷肼基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₄烷酯基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；其中分别被选自羟基、氨基、卤素、氧基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基和单-和二-C₁-C₄烷氨基的取代基取代；

R₉为C₁-C₈烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基或苯基，其中的每个基团分别被0-3个取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂氯烷基、C₁-C₂氯烷氧基和C₂-C₄烷酰基。

本发明进一步提供式I和式II的化合物和盐，其中的变量(如A₁、R₂、R₃、R₄等)除了上述外，定义如下。本发明还包括符合下述条件的实例。

变量A1

(1)A₁为S；例如，包括下述式III和式IV的化合物和盐。

                     

式III                 式IV

(2)A₁为SO；例如，包括下述式V和式VI的化合物和盐。

式V                式VI

(3)A₁为SO₂；例如，包括下述式VII和式VIII的化合物和盐。

式VI               式VIII

(4)A₁为O；例如，包括下述式IX和式X的化合物和盐。

式IX               式X

变量R₂(式I的化合物和盐)：

(1)R₂为氢，或R₂为C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基(C₀-C₄烷基)，每种基团至少被一种选自羟基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR₁₀OR₁₁和CONH₂的取代基取代；并且被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、单-和二-(C₁-C₄)烷氨基和C₂-C₄烷酰基的取代基取代。

(2)R₂为氢。

变量R₃(式II的化合物和盐)：

(1)R₃为氢、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷酰基，其中每个基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₄)烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代；

(2)R₃为氢、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷酰基；

(3)R₃为氢；

(4)R₃为C₁-C₂烷基。

变量R₅：

(1)R₅为氢、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、单-和二-C₁-C₄烷肼基；

(2)R₅为氢、氨基、单-或二-(C₁-C₂)烷氨基、C₁-C₂卤烷基或单-和二-C₁-C₂烷肼基；

(3)R₅为氢。

变量R₆：

(1)R₆为氢、卤素或氨基；

(2)R₆为氟或氢；

(3)R₆为氟；

(4)R₆为氟，A₈为CR₈，其中R₈为甲氧基。

变量R₇：

(1)R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基或杂环烯基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子；其中每个基团被至少一个(ii)基团取代，以及被0或1或多个(i)和(iii)的取代基取代；或

R₇为N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中被5-或6-元杂交芳基取代，该杂交芳基有1或2个分别选自N、O和S的杂原子；或者被杂环烷基或杂环烯基取代，其中每个基团为包括1或2个分别选自N、O和S的环杂原子的4-8元的环；其中每个杂芳基、杂环烷基或杂环烯基被0或1个或多个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；或

R₇或为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子；其中杂环烷基或杂环烯基和3-8元碳环或杂环一起在稠环或螺旋方向形成双环的一部分，并被分别选自(i)、(ii)和(iii)的0或1个或多个取代基取代；其中R₇不是5H-氟[2，3-c]吡咯-5-基]；

R₇为5-8元环的N-连接的杂环烷基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子，并和亚甲基或乙烯基桥接；条件：当R₇为2，5亚甲基桥接的哌嗪时，被至少(ii)中的一个取代基取代；

在R₇的定义中：

(i)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₂烷基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基和-CH₂CH₂F；

(ii)选自为氰基、氧基、C₃-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₁-C₄烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-和二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)、(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基、C₁-C₂卤烷基但不是-CH₂CH₂F、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氧基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、C₁-C₆烷硫基、＝NR₁₀、-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀；以及

(iii)选自-OR_D、-(C＝O)R_D、-SO₂R_D、-SO₃R_D、-NR₁₀SO₂R_D，其中R_D为C₁-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、(芳基)C₀-C₂烷基或(杂芳基)C₀-C₂烷基；其中每个(ii)和(iii)被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₂-C₄烷酰基和苯基的取代基取代；

(2)R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基或杂环烯基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子；其中每个基团被至少一个(ii)基团取代，以及被0或1或多个(i)和(iii)的取代基取代；

在R₇的定义中：

(i)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₂烷基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基和-CH₂CH₂F；

(ii)选自为氧基、氰基、C₃-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₁-C₄烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-和二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)、(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基、C₁-C₂卤烷基但不是-CH₂CH₂F、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氧基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、C₁-C₆烷硫基、＝NR₁₀、-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀；以及

(iii)选自-OR_D、-(C＝O)R_D、-SO₂R_D、-SO₃R_D、-NR₁₀SO₂R_D，其中R_D为C₁-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、(芳基)C₀-C₂烷基和(杂芳基)C₀-C₂烷基；其中每个(ii)(除氧基和氰基)和(iii)被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、C₂-C₄烷酰基和苯基的取代基取代。

(3)R₇为含有0或1个附加氮原子的4-、5-或6-元N-连接的杂环烷基，其中4-、5-或6-元N-连接的杂环烷基被0-2个分别选自(i)的取代基和一个取代基(ii)取代；

在该实例中：

(i)选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、羟基C₁-C₂烷基、氨基C₁-C₂烷基和氰基；以及

(ii)选自为氧基、氰基、C₃-C₄烷基、C₂-C₆烯基、(C₁-C₄烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-和二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)、(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基、C₁-C₂卤烷基但不是-CH₂CH₂F、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、＝NR₁₀和-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀；其中每个(ii)(除氧基和氰基)和(iii)被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(4)R₇为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，其中至少被(ii)中的一个基团取代，以及被0或1或多个(i)和(iii)的基团取代。此处的(i)和(iii)如上述任一定义。

(5)R₇为吡咯烷基或哌啶基，被(ii)中的一个基团取代，以及被0或1或2个分别选自卤素、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代；其中(ii)为氧基、氰基、C₂-C₄烷酰基或(ii)为被0或1个C₁-C₂烷基或氨基取代基取代的C₃-C₇环烷基，或(ii)为C₃-C₆烷基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-或二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)，或(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基，其中每个基团分别0、1或2个被选自氨基、羟基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基和(杂环烷基)C₀-C₂烷氨基的取代基取代。

(6)R₇为吡咯烷基或哌嗪基，其中被(ii)中的一个基团取代，以及选择性的被1个甲基或卤素取代基取代，其中(ii)为C₃-C₇环烷基，被一个氨基取代或未取代；或(ii)为被1个氨基、羟基、C₃-C₇环烷基、或(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基取代基取代的C₃-C₆烷基，或(ii)为二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-或二-烷氨基(支链的C₂-C₄烷基)或(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基，每个基团被0或1个C₃-C₇环烷基取代。

(7)R₇为式(a)-(e)中的一个基团。

其中R₁₅为(ii)；以及R₁₆为0或1或多个分别选自氯、氟、甲基、甲氧基、氨甲基、氨乙基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。

(8)R₇为式(a)-(e)中的一个基团，其中：

R₁₅为氧基或氰基；或

R₁₅为0或1个C₁-C₂烷基或氨基取代的C₃-C₇环烷基；或

R₁₅为C₃-C₆烷基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-或二-烷氨基(支链的C₂-C₄烷基)、或(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基，其中每个基团被0、1或2个分别选自氨基、羟基和(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基的取代基取代；或

R₁₅为单-或二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基；或

R₁₅为＝NR₁₀或-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀，，或-(C₀-C₄烷基)NCH₃(C＝O)OR₁₁，其中每个R₁₀和R₁₁为氢或C₁-C₄烷基。

(9)R₇为式(a)-(e)中的一个基团，其中：

R₁₅为氨基取代基取代或未取代的C₃-C₇环烷基，或R₁₅为C₃-C₆烷基、二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基、单-或二-烷基氨基(支链的C₂-C₄烷基)或(C₃-C₇环烷氨基)C₁-C₄烷基，其中每个基团被0、1或2个分别选自氨基、羟基和(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基的取代基取代。

R₁₆为选自氯、氟和甲基的0或1个取代基。

(10)R₇为式(a)-(e)中的一个基团，其中：

R₁₅为氨基取代的环丙基，或R₁₅为氨基或C₃-C₅环烷氨基取代的C₃-C₆烷基，或R₁₅为单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基。

R₁₆为选自氯、氟和甲基的0或1个取代基。

(11)R₇为下式基团。

(12)R₇为含有1或2个杂原子的5-或6-元杂芳基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中的杂原子分别选自N、O和S，R₇或为杂环烷基、杂环烯基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中每个杂环烷基、杂环烯基为4-8元环，并含有1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；其中的杂芳基、杂环烷基或杂环烯基被0或1或多个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。此处的(i)、(ii)和(iii)定义如上。

(13)R₇为含有1或2个杂原子的5-或6-元杂芳基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中的杂原子分别选自N、O和S，R₇或为含有1或2个分别选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环烷基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基；其中的杂芳基或杂环烷基被0或1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(14)R₇为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或吡咯烷基取代的C₁-C₄烷氨基，其中每个基团被0、1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(15)R₇为吡啶基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基基取代的C₁-C₂烷氨基，其中每个基团被0、1或2个分别选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代。

(16)R₇为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，包括0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子；其中杂环烷基或杂环烯基和3-7元碳环或杂环一起在稠环或螺旋方向形成双环的一部分，并被分别选自(i)、(ii)和(iii)的0或1个或多个取代基取代。此处的(i)、(ii)和(iii)定义如上。

(17)R₇为下式基团。

其中R₁₇为氢、氯、氟、氨基、甲基、乙基、甲氧基、C₁-C₆烷基，并被氨基或羟基、单-和二-(C₀-C₄烷基)氨基、＝NR₁₀或-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀取代，其中R₁₀为氢或C₁-C₄烷基。

(18)R₇为5-或6-元的N-连接的杂环烷基，含有0或1个附加氮原子，其中5-或6-元的N-连接的杂环烷基为双环系统的一部分，其中的双环含有稠环C₃-C₆环烷基或包含1个氮原子的稠环4-6元的杂环烷基；其中的双环系统被0-3个分别选自(i)和(ii)的取代基取代。

在该实例中：

(i)选自卤素、羟基和氨基；以及

(ii)选自C₁-C₄烷基、C₂-C₆烯基、(C₁-C₄烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、＝NR₁₀和-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀。每个(ii)被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧基、-C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

在这些具体的实例中，作为双环系统一部分的5-或6-元N-连接的杂环烷基为吡咯烷基或哌啶基，并和C₃-C₆环烷基、吡咯烷基或哌啶基稠环；其中的双环被0、1或2个分别选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代。

在这些具体的实例中，双环系统为3-氮杂-双环[3.1.0]己基或八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶环。

(19)R₇为5-8元的N-连接的杂环烷基，含有0或1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子，并和亚甲基或乙烯基桥接，条件：当R₇为2，5亚甲基桥接的哌嗪时，R₇被至少一个(ii)或(iii)取代(该实例中的其它R₇可选择的被1个或多个(i)、(ii)和(iii))取代。其中的(i)、(ii)和(iii)如上所述。

(20)R₇为桥接的哌啶基或桥接的哌嗪基，其中被0-3个分别选自(i)和(ii)的取代基取代。

在该实例中，(i)选自卤素、羟基和氨基；以及(ii)选自氧基、氰基、C₁-C₄烷基、C₂-C₆烯基、(C₁-C₄烷氧基)C₀-C₄烷基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₂-C₆杂环烷基)C₀-C₂烷基、＝NR₁₀和-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀。(ii)中除氧基和氰基外，每个基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂环烷基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(21)R₇为桥接的哌啶基或桥接的哌嗪基，其中被0-2个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基取代。

(22)R₈为甲氧基；以及

R₇为4-8元的N-连接的杂环烷基，含有0或1或2个分别选自N、O和S的附加杂原子，其中的R₇被0或1或多个分别选自(a)的取代基和0或1个选自(b)的取代基取代；其中：

(a)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基；

(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₆烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基氨基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基或(芳基)C₀-C₄烷基。

(b)中除氧基和氰基外，每个基团被0-2分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(23)R₈为甲氧基；以及

R₇为4-、5-、或6-元的N-连接的杂环烷基，含有0或1个分别选自N、O和S的附加杂原子，其中的4-、5-、或6-元的N-连接的杂环烷基被0-2个分别选自(a)的取代基和0或1个选自(b)的取代基取代；其中(a)和(b)如上任一定义。

(24)R₈为甲氧基；以及

R₇为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基，其中被0-2个分别选自(a)的取代基和0或1个选自(b)的取代基取代；其中(a)和(b)如上任一定义。

(25)R₈为甲氧基；以及

R₇为哌嗪基或硫代吗啉基，其中每个基团被0-2个分别选自(a)的取代基和0或1个选自(b)的取代基取代；其中：

(a)选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基；以及

(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、氨基取代的(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基氨基)C₀-C₄烷基或(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基。

(26)R₈为甲氧基；以及

R₇为吡咯烷基，其中被0-2个分别选自(a)的取代基和0或1个选自(b)的取代基取代；其中(a)和(b)如上任一定义。

(27)R₈为甲氧基；以及

R₇为吡咯烷基，其中被选自(b)的1个取代基取代，并选择性的被1个甲基或卤素取代，其中(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、(单-和二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、氨基取代的(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基或(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基。

(28)R₈为甲氧基；以及R₇为

其中R₁₅为(b)；R₁₆为0或1或多个选自氨基、羟基、氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；(b)如上任一定义。

(29)符合上述(28)要求的具体化合物中的R₁₅为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、(单-和二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、氨基取代的(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基或(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基。在这些具体的化合物中，R₁₅为氧基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、乙酰基、(单-和二-C₁-C₂烷基)氨基C₁-C₄烷基、氨基取代的环丙基或(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基；以及R₁₆为0或1个选自羟基、氨基、氯和甲基的取代基。

(30)R₇为下式基团。

(31)R₈为甲氧基；以及

R₇为含有1或2个选自N、O和S杂原子的5或6元杂芳基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基，或者为含有1或2个选自N、O和S杂原子的4-8元的杂环烷基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基；

每个R₇被0或1或多个分别选自(a)的取代基与0或1个选自(b)的取代基取代，其中的(a)和(b)如上任一定义。

(32)R₈为甲氧基；以及

R₇为含有1或2个选自N、O和S杂原子的5或6元杂芳基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基，或者为含有1或2个选自N、O和S杂原子的4-8元的杂环烷基取代的N-连接的C₁-C₄烷氨基；每个杂芳基或杂环烷基被0或1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(33)R₈为甲氧基，以及R₇为吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基取代的C₁-C₄烷氨基，每个基团分别被选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(34)R₈为甲氧基；以及

R₇为含有0、1或2个选自N、O和S的附加杂原子的4-8元的N-连接的杂环烷基或杂环烯基，和3-8元的环烷基或杂环烷基环在稠环或螺旋方向形成双环系统的一部分。

每个R₇被0或1或多个分别选自(a)的取代基与0或1个选自(b)的取代基取代，其中的(a)和(b)如上任一定义。

(35)R₈为甲氧基，以及R₇为哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，其中R₇为螺旋连接C₃-C₄环烷基、dioxolanyl或吖丁啶的双环系统的一部分，其中的双环系统被0或1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(36)R₈为甲氧基，以及R₇为含有0或1个附加氮原子的5或6元的N-连接的杂环烷基，其中的N-连接的杂环烷基是双环系统的一部分，该双环系统含有稠环C₃-C₆环烷基或含有包含1个氮原子的稠环4-6元杂环烷基，其中的双环系统被0或1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

(37)R₇为八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6基环，其中被0、1或个分别选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代。

(38)R₈为甲氧基，以及R₇为6元的N-连接的杂环烷基，其中的0或1个附加环杂原子分别选自N、O和S，并和亚甲基或乙烯基桥接。每个R₇被0或1或多个分别选自(a)的取代基与0或1个选自(b)的取代基取代，其中的(a)和(b)如上任一定义。

变量A₈：

(1)A₈为氮；

(2)A₈为CR₈；

(3)A₈为CR₈，R₈为氢、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；

(4)A₈为CR₈，R₈为氢、卤素、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；

(5)A₈为CR₈，R₈为氢、卤素或C₁-C₂烷氧基；

(6)A₈为CR₈，R₈为氢或甲氧基；

(7)A₈为CR₈，R₈为甲氧基；

(8)R₆为氟，R₈为甲氧基。

变量R₉：

(1)R₉为C₁-C₈烷基、C₁-C₄烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₂-C₄烷酰基、C₁-C₂卤烷基、C₁-C₂卤烷氧基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基或苯基，其中的每个基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代；

(2)R₉为C₁-C₄烷基、环丙基或苯基，其中的每个基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代；

(3)R₉为C₁-C₄烷基或环丙基；或

(4)R₉为被2个选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代的苯基；

(4)R₉为乙基、t-丁基、环丙基或2，4-二氟苯基；

(5)R₉为环丙基。

只要能够得到稳定的式(I)化合物(互变异构体或衍生物)，上述的任一条件的可以合并。例如，本发明包括式(II)的化合物(式I的衍生物)，其中当变量R₅满足条件(3)，变量R₆满足条件(2)，变量R₇满足条件(8)，变量A₈满足条件(7)，以及变量R₉满足条件(4)时，即本发明包括式III的化合物和其药学上可接受的盐，其中R₅-R₉如下定义。

式III

R₅为氢(3)；

R₆为氟或氢(2)；

R₇为式(a)-(e)中的一个基团；

其中：

R₁₅为氧基或氰基；或

R₁₅为0或1个C₁-C₂烷基或氨基取代基取代的C₃-C₇环烷基；或

R₁₅为C₃-C₆烷基或单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基C₁-C₄烷基，每个基团被0、1或个分别选自氨基、羟基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷氨基和(杂环烷基)C₀-C₂烷氨基的取代基取代；或

R₁₅为单-或二-(C₃-C₆烷基)(C₀-C₄烷基)氨基；或

R₁₅为＝NR₁₀或-(C₀-C₄烷基)(C＝O)R₁₀或-(C₀-C₄烷基)NCH₃(C＝O)OR₁₁，其中每个R₁₀和R₁₁为氢或C₁-C₄烷基。

R₁₆为0或1或多个分别选自氯、氟、甲基、甲氧基、氨甲基、氨乙基、三氟甲基和三氟甲氧基(8)的取代基。

A₈为CR₈，R₈为甲氧基(7)；以及

R₉为乙基、t-丁基、环丙基或2，4-二氟苯基(4)。

式I和式II的具体化合物具有有效的抗菌、抗真菌和/或抗原生动物活性。本发明的具体化合物显示了在测试化合物抗细菌的MIC的标准试验中，本发明具体的化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为64μg/ml或更小，该试验如下述实例9所示。

式I和II的优选化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为10μg/ml或更小。式I和II更加优选的化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为4μg/ml或更小，特别优选的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为1μg/ml或更小。

式I和式II的具体化合物为选择性的抗微生物试剂，能够杀死或抑制微生物体的生长或再生，并对鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类或哺乳动物的细胞没有或有很小影响。式I和式II的化合物的选择通过高级动物(如鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类或哺乳动物)的培养细胞的CC₅₀(50％的细胞的致死浓度)进行筛选。本发明的具体化合物对哺乳动物的CC₅₀大于100微摩尔。本发明的具体化合物对于培养的人类肝细胞的CC₅₀大于100微摩尔，同时显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC值为64μg/ml或更小，优选为10μg/ml或更小，更加优选为4μg/ml或更小，特别优选为1μg/ml或更小。

不受特定理论的限制，可以确信的是，本发明式I和式II化合物的抗菌性能是因为这些化合物具有抑制微生物DNA活性的能力；同时，对较高级有机体中出现的类似酶、拓扑异构酶II没有或有很小的影响。和对哺乳动物、特别是人类、拓扑异构酶II相比，本发明优选化合物对细菌DNA旋转酶的选择性为100倍或更大。在测试化合物抗细菌的MIC的标准试验中，本发明具体的化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为64μg/ml或更小，该试验如下述实例9所示。

式I和II的优选化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为10μg/ml或更小。式I和II更加优选的化合物显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为4μg/ml或更小，特别优选的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC为1μg/ml或更小。

式I和式II的具体化合物为选择性的抗微生物试剂，能够杀死或抑制微生物体的生长或再生，并对鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类或哺乳动物的细胞没有或有很小影响。式I和式II的化合物的选择通过高级动物(如鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类或哺乳动物)的培养细胞的CC₅₀(50％的细胞的致死浓度)进行筛选。本发明的具体化合物对哺乳动物的CC₅₀大于100微摩尔。本发明的具体化合物对于培养的人类肝细胞的CC₅₀大于100微摩尔，同时显示的抗金黄色葡萄球菌和/或大肠杆菌的MIC值为64μg/ml或更小，优选为10μg/ml或更小，更加优选为4μg/ml或更小，特别优选为1μg/ml或更小。

不受特定理论的限制，可以确信的是，本发明式I和式II化合物的抗菌性能是因为这些化合物具有抑制微生物DNA活性的能力；同时，对较高级有机体中出现的类似酶、拓扑异构酶II没有或有很小的影响。和对哺乳动物、特别是人类、拓扑异构酶II相比，本发明优选化合物对细菌DNA旋转酶的选择性为100倍或更大。

增加了治疗范围的化合物

意外发现，R₈为上有甲氧基取代基的式I和式II化合物的取代物增加了化合物抗耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌的抗菌活性，同时降低了化合物的细胞毒性。增加化合物活性的同时降低化合物毒性使得R₈为上有甲氧基的式I和式II化合物能够有更大的治疗范围，即这些能够产生好的效果并没有副作用的化合物的剂量范围得到了增加。用测定化合物抗耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌株的MIC的标准试验方法测定抗菌活性，如下述实例9所示的试验。用测试细胞毒性的标准方法测定治疗范围，如实例10中所示的Alamar blue试验。

表I列出了此处所述多个R₈位有或没有甲氧基的化合物的抗菌活性和细胞毒性。

抗菌剂和药物制剂

本发明提供抗菌组合物，包括抗细菌组合物，该组合物含有式I或式II所示的化合物或其盐，以及载体、稀释剂或赋形剂。

在具体的实施例中，本发明的组合物含有式I或式II所示的化合物或其盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可以配制成任何有用的药物剂型，如气雾剂、膏状物、胶体、药丸、药片、胶囊、糖浆、皮肤贴或滴眼液的形式。

式I和式II化合物和其盐可以作为纯的化学物质服用，但是优选作为药物组合物或制剂服用。相应的，本发明提供的药物制剂包括式I或式II的化合物或其药物上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂、稀释剂或其它组分。

通式I和II所述的化合物可以口服、皮下注射、肠胃外的服用，以及通过吸入或喷雾，舌下、真皮、口腔服用、直肠、滴眼液或其它方式服用，一个剂量单位的制剂含有常规的没有毒性的可接受载体、赋形剂、助剂和媒介物。

除了主要化合物外，本发明的组合物可以含有药学上可接受的载体，一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或形成胶囊的物质，这些物质适于动物服用。载体的纯度要足够高，毒性足够低，从而适于被治疗动物的服用。载体可以是惰性或其本身具有药物活性。载体和化合物的量对每剂量化合物的实际应用是足够的。

药学上可接受的载体或组分的例子包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；研磨的黄芪胶；麦芽；白明胶；云母；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多羟基化合物，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，如非离子活性剂(TWEENS)；润湿剂，如月桂醇硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原纯水；等张生理盐水；以及磷酸缓冲液。

特别的，系统服用的药学上可接受的载体包括糖类，淀粉，纤维素和其衍生物，麦芽，白明胶，云母，硫酸钙，植物油，合成油，多羟基化合物，褐藻酸，磷酸缓冲液，乳化剂，等张生理食盐水和无热原纯水。肠胃外投药的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。

可选择的活性试剂可以包含在药物组合物中，该活性试剂对本发明化合物的活性没有影响。

本发明中有效浓度的一种或多种化合物，包括药学上可接受的盐、酯或其衍生物，和一种或多种合适的药物载体、赋形剂、辅剂或媒介物混合。在一些实例中，化合物的溶解度不够，要使用用于溶解化合物的方法。本领域公知的方法包括但不限于使用助溶剂如二甲亚砜，使用表面活性剂如非离子活性剂，或在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，如化合物的盐或化合物的前驱物可以在有效药物组合物的制剂中使用。

混合或加入本发明式I和/或式II的化合物时，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括服用的方式和化合物在选择的载体或防腐剂中的溶解性。用于改善疾病、失常或治疗状态下的症状的有效浓度靠经验进行决定。

含有通式I和/或式II化合物的药物组合物可以是适于口服的制剂，例如，药片、片剂、锭剂、水溶液或油状悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳状液、硬的或软的胶囊或糖浆或西也剂。用于口服用的组合物可以通过本领域公知的药物组合物的制备方法进行制备。为了使药物的口感和药效更好，该药物组合物可以含有一种或多种试剂，如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。

口服制剂含有0.1-99％的本发明化合物，通常至少约5％(wt％)的本发明化合物。一些实施例中，通常含有约25％-50％或5％-75％的本发明化合物。

液体制剂

本发明的化合物可以加入到口服液体制剂如水溶液或口服悬浮液、溶液、乳液、糖浆或西也剂中。而且，含有这些化合物的制剂在使用前可以是干燥的固体和水或其它合适的媒介物一起构成的形式。这种液体制备可以含有常规的添加剂如：悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、白明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂、山梨聚糖(sorbitan monsoleate)或阿拉伯树胶)；可以含有食用油的非水媒介物(如杏仁油、分馏的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙二醇)；以及防腐剂(如甲基或丙基p-羟基安息香酸盐和山梨酸)。

口服组合物也包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉末、颗粒、西也剂、酊剂、糖浆和类似物。适于该组合物制备的药学上可接受的载体也是本领域公知的。口服制剂可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂如乳糖或糖精、掩饰味觉的试剂和着色剂。

用于糖浆、西也剂、乳液和悬浮液的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖和水。糖浆和西也剂可以和甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。这些制剂中也可以含有润肤剂。

悬浮液

悬浮液的典型悬浮试剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、胶黄芪和藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括甲基帕拉胶(paraben)和安息香酸钠。

水悬浮液含有和合适的水悬浮液生产的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为：悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂；赋形剂可以是自然生成的磷脂如卵磷脂，或者是脂肪酸烷撑的凝聚物如硬脂酸聚氧乙烯，或者长链脂肪醇乙烯撑的凝聚物如十七烷乙烯氧化十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或具有脂肪酸和己糖醇如聚氧乙烯山梨糖醇取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物，或具有脂肪酸和己糖醇酐如聚乙烯山梨聚糖取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物。水悬浮液可以含有一种或多种防腐剂，如乙荃或正丙基p-羟基安息香酸盐。

油悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油中配制，植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油中配制如液体石蜡。油悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。如上所述的甜味剂和调味剂可以加入其中改善口服制剂的味道。这些组合物可以通过加入的抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。

乳液

本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油或矿物油如液体石蜡或上述化合物。合适的乳化剂可以是自然生成的树脂如黄蓍胶，自然生成的磷脂如大豆、卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇反应得到的酯或偏酯，酐如山梨聚糖含油酸基化合物，以及所述乙撑氧偏酯的凝聚物如聚氧乙烯山梨聚糖含油酸基化合物。

可分散的粉末

适于通过加入水制备水悬浮液的可分散的粉末和颗粒使分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂与活性组分混合。合适的分散或润湿剂和悬浮剂如上所述。

药片和胶囊

药片通常含有常见的药学上相容的辅剂：惰性稀释剂如硫酸钙、硫酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、白明胶和蔗糖；分解质如淀粉、褐藻酸和交联羧甲纤维素(croscarmelose)；滑润剂如硬脂酸镁、硬脂酸和云母。助流剂如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流动性。着色剂如FD&C染色剂可以加入改善外观。甜味剂和调味剂如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果味剂对咀嚼的药片是有益的辅剂。胶囊(包括延时和缓释制剂)通常包括一种或多种上述的固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于第二因素如味觉、成本和保藏期。

这些组合物也可以用常规的方法进行涂敷，通常用pH或时间依赖性包衣(time-dependent coatings)，从而使主要的物质在接近治疗部分时释放，或者多次释放，从而扩展疗效。这些配料形式通常包括但不限于一种或多种纤维素醋酸邻苯二甲酸盐、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸盐、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。

口服制剂可以是硬的白明胶胶囊，其中活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；口服制剂或者是软的白明胶胶囊，其中活性组分和水或油介质如花生油、液体蜡或橄榄油混合。

可注射的和不经肠道的制剂

药物组合物可以是灭菌的注射水液或油质悬浮液。这种悬浮液可以根据使用上述合适的分散或润湿剂和悬浮剂的现有技术进行配制。灭菌注射液的制备也可以是灭菌注射液或无毒稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的悬浮液。这些可以使用的可接受媒介物和溶剂是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。此外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。因此，可以使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸在注射液的制备中也是有益的。

本发明的式I和式II化合物可以在灭菌介质中不经肠胃服用。不经肠胃服用包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腱鞘注射或其它注射技术。本发明的药物根据媒介物和所使用的浓度可以是悬浮的或溶于媒介物。有利的是，辅剂如麻醉剂、防腐剂和缓释剂可以溶于媒介物中。对于许多肠胃外投药的组合物，载体至少约占全部组合物的90wt％。

栓剂

本发明的式I和式II化合物也可以栓剂的剂型在直肠使用。这些组合物可以通过将药物和合适的非-刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温时是固体，在直肠的温度下是液体，从而可以在直肠中熔化并释放出药物。这种物质是可可油和聚乙二醇。

局部使用的制剂

本发明的化合物可以是局部应用的制剂，如在皮肤和黏膜的局部应用，比如在眼睛中，其形态为凝胶体、膏状物和洗剂的形式用于眼睛，或用于脑池内或脊柱内。本发明局部使用的组合物可以是包括溶液、膏状物、药膏、凝胶体、洗剂、乳状液、清洁剂、润湿剂、喷雾剂、皮肤贴或其它类似的形式。

这种溶液可以是0.01％-10％的等张溶液，pH约为5-7，同时含有合适的盐。本发明的化合物也可以是皮肤上使用的皮肤贴的形式。

局部用制剂使用的组合物含有的活性化合物可以和许多本领域公知的载体物质混合，如水、乙醇、芦荟膏、尿囊素、丙三醇、维他命A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、十四烷丙酸酯及其类似物。

其它适合局部用制剂的载体物质包括润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。这些物质可以单独或混合使用。这些物质的典型物质如下所示：

润肤剂，如硬脂醇、丙三基蓖麻醇酸酯、丙三基硬脂酸、丙基-1，2-二醇、丁基-1，3-二醇、貂油、十六醇、异丙基硬脂酸盐、硬脂酸、异丁基棕榈酸盐、十六烷基硬脂酸盐、油醇、异丙基月桂酸酯、己基月桂酸酯、癸基油酸盐、十八烷-2-醇、异十六烷基醇、鲸蜡、二甲基聚硅醚、二-n-丁基癸二酸酯、异丙基十四酯、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸盐、丁基硬脂酸盐、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、矿物油、丁基十四酸酯、异硬脂酸、棕榈酸、异丙基亚油酸酯、月桂醇乳酸盐、十四烷基乳酸盐、癸基油酸盐和十四烷基十四酸酯；挥发剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基乙醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙烷、蓖麻油、乙基乙二醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇一乙基醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原质、二丁基邻苯二甲酸酯和白明胶；以及粉末，如白垩、云母、漂白土、高岭土、淀粉、树脂、胶状二氧化硅、丙烯酸钠、四烷基氨蒙脱石、三烷基芳基氨蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱粘土、水合硅酸铝、煅制氧化硅、羧乙基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙基乙二醇单硬脂酸盐。

本发明的所述的化合物也可以脂质体输送系统的形式局部用药，如小的薄片囊、大的薄片囊和多层薄片囊。脂质体可以是多种磷脂，如胆固醇、十八胺或卵磷脂。

其它的剂型

其它用于输送所述化合物的组合物包括舌下的、口腔的和鼻腔的剂型。这些组合物通常包括一种或多种可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘结剂如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。本发明公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也包括在内。

吸入的组合物的形式通常是溶液、粉末在常用挥发剂(如二氯二氟甲烷或氯氟甲烷)中形成的悬浮液或乳液。

其它组分

本发明公开的组合物可选择性的包括活性增强剂。活性增强剂可以大范围的从不同作用方式的分子中选择，从而增强本发明化合物的抗菌效果。具体的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。

药物组合物也可以含有从大范围分子选择的附加活性试剂，这些试剂以不同的方式增强本发明化合物的抗菌或治疗效果。当含有这些选择性的其它活性试剂时，这些活性试剂通常在所述药物组合物中的含量范围约为0.01％-15％。在一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.1％-10％。在另一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.5％-5％。

包装的剂型

本发明公开了药物包装的剂型。这些包装的剂型的试剂盒里包括含有一种或多种式I或式II化合物或其盐的药物组合物，以及含有使用该组合物的说明书，该组合物用于治疗遭受微生物感染或失常的动物(通常是病人)或防止病体的微生物感染。

其中的说明书为使用该组合物治疗遭受细菌、支原体或原生动物感染的说明书。例如，其中的说明书为使用该组合物治疗：尿道或生殖道感染，如肾盂肾炎、子宫颈淋病感染、膀胱炎、尿道衣原体感染、子宫颈衣原体感染、尿道淋病感染和前列腺炎；呼吸感染，如下呼吸道感染、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎；皮肤感染，如皮肤结构感染、脓疱病、毛囊炎、疖、烫伤皮肤综合征；蜂窝织炎；其它感染，如骨骼感染、关节感染、传染性痢疾、伤寒、腹内感染、妇产科医学感染，包括中毒性休克综合征、骨盆感染；以及手术后感染。其中的说明书可以是使用该组合物治疗遭受细菌感染如金黄色葡萄球菌感染的患者的说明书。

所有前述的本发明化合物可以单独服用或作为混合物施用，该组合物进一步包括合适的其它药物或赋形剂。

治疗方法

本发明包括预防和治疗微生物感染的方法，特别是细菌和原生动物感染的方法，该方法通过对处于微生物感染风险或遭受微生物感染的动物服用治疗有效量的一种或多种式I和式II化合物。动物可以是鱼、两栖动物、爬行动物或鸟类，但是优选为哺乳动物。治疗和预防家畜、家禽和人体的微生物感染的方法是优选的。

本发明公开的化合物适合预防和治疗动物的细菌感染。本发明的化合物进一步用于治疗除了细菌感染之外的其它情况。这些情况包括真菌感染引起的疾病和失常，支原体感染、原生动物感染或其它有机体的感染。

在一些情况下，式I或式II化合物的有效量足以降低微生物感染的症状。相应的，式I化合物的有效量足以极大的降低病体组织或体液中的微生物的数量或可测抗体的数量。

本发明的治疗方法也包括抑制有机体内、处于微生物感染风险和已遭受微生物感染的动物体内微生物的复制，该方法通过服用足够浓度的式I或式II化合物抑制细菌在有机体内的生存。病人服用“足够浓度”的化合物指的是该化合物在动物体内可以预防和抗击感染。这种浓度可以通过试验测试血液中化合物的浓度确定，或者理论上计算该化合物的生物利用度加以确定。足以抑制细菌在体内存活的化合物足够的量可以通过细菌存活的常规试验进行测定，如下述实例10中公开的最小抑菌浓度(MIC)试验。

本发明也包括在预防治疗中使用式I和式II的化合物。在预防或治疗中，本发明化合物的有效量足以极大的降低被治疗动物微生物感染的风险。

本发明的化合物特别适用于治疗和预防感染失常。这些失常包括：眼睛感染，如结膜炎；尿道和生殖器感染，如并发性的尿道感染，急性尿道感染和生殖器感染，如肾盂肾炎、子宫颈球菌感染、膀胱炎、尿道衣原体感染、子宫颈衣原体感染、尿道球菌感染和前列腺炎；呼吸道感染，如下呼吸道感染、急性窦炎、慢性支气管炎的急剧恶化、流行性肺炎和医院内肺炎；皮肤感染，如皮肤结构感染、脓疱病、毛囊炎、疔疮、皮肤烫伤综合症和脂肪团炎；以及其它感染，如骨骼感染、关节感染、传染性痢疾、伤寒症、腹内感染、妇科感染，包括中毒性综合症、骨盆感染和手术后感染。

本发明公开的化合物适于治疗下述微生物引起的感染：

需氧型革兰氏阳性微生物：包括但不限于排泄物肠球菌、粪便肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、生脓原葡萄球菌、溶血葡萄球菌和人葡萄球菌。

需氧型革兰氏阴性微生物：包括但不限于空肠曲状杆菌、克氏柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、埃希氏肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎菌、卡他莫拉菌、Morganella morganfi、奈瑟氏淋病双球菌、奇异变型杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、斯图普罗威登菌、绿脓杆菌、嗜麦芽黄杆菌、沙氏杆菌症、粘质沙雷菌、鲍氏志贺菌、痢疾杆菌、弗氏志贺菌、宋内氏志贺杆菌、Acinetobacter Iwoffi、嗜水气单胞菌、迟钝爱德华氏菌、产气肠杆菌、产酸克雷伯菌、嗜肺军团菌、巴氏德杆菌、肠炎沙门菌、就霍乱弧菌、副溶血性弧菌、Vibrio vulfzificus、耶耳辛氏肠炎杆菌和幽门螺杆菌。

非细菌微生物：支原体，军团菌和衣原体

对于治疗上述病况(每个病体每天约0.5mg-7g)的剂量水平约为每公斤体重0.1mg-140mg是有效的。可以和载体物质结合产生单一剂型的活性组分的量根据治疗对象和服药方式的不同而不同。剂量单位通常含有约1mg-500mg的活性组分。

给药频率根据使用的化合物和具体治疗的疾病不同而不同。不过，对于治疗大多数传染性失常，每天四次或更少的给药方案是优选的，每天1或2次的给药方案是特别优选的。

然而，可以理解的是，任何具体病人的具体剂量水平取决于很多因素，包括具体使用的化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、服药途径、排泄速度、药物组合和所治疗具体疾病的严重性。

联合给药

本发明中的化合物也可以和其它药物活性试剂联合使用，如抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗发炎剂、干扰素、外泵抑制剂和β-内酰胺酶抑制剂。抗生素试剂包括任何可以防止、抑制或破坏包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生物剂的分子。

本发明单独剂型的药物组合物含有式I和/或式II化合物，以及一种或多种其它活性试剂，剂型含有超过一种的式I和/或式II化合物，以及和其它活性试剂分开服用式I和/或式II化合物。

下述和本发明联合使用的活性试剂可以从有机体内分离，也可以用医药化学领域一般技术人员公知的方法进行合成，或从商业途径购买。

抗菌剂包括但不限于青霉素、头孢菌素、碳头孢烯类、头霉素、碳青霉烯类、单杆菌、氨基糖苷类、糖肽、喹诺酮、四环素、大环内酯物和氟化喹诺酮(如下表所述)。抗菌剂的实例包括但不限于青霉素G(化学文摘服务处登记号：61-33-6)；二甲氧基苯青霉素(化学文摘服务处登记号：61-32-5)；乙氧萘胺青霉素(化学文摘服务处登记号：147-52-4)；苯甲异噁唑青霉素(化学文摘服务处登记号：66-79-5)；邻氯青霉素(化学文摘服务处登记号：61-72-3)；双氯青霉素(化学文摘服务处登记号：3116-76-5)；氨比西林(化学文摘服务处登记号：69-53-4)；羟氨苄青霉素(化学文摘服务处登记号：26787-78-0)；羧噻吩青霉素(化学文摘服务处登记号：34787-01-4)；羧苄青霉素(化学文摘服务处登记号：4697-36-3)；梅兹洛西林(化学文摘服务处登记号：51481-65-3)；阿洛西林(化学文摘服务处登记号：37091-66-0)；哔哌青霉素(化学文摘服务处登记号：61477-96-1)；亚胺培南(化学文摘服务处登记号：74431-23-5)；噻肟单酰胺菌素(化学文摘服务处登记号：78110-38-0)；头孢菌素(化学文摘服务处登记号：153-61-7)；头孢菌素V(化学文摘服务处登记号：25953-19-9)；氯氨苄青霉素(化学文摘服务处登记号：70356-03-5)；头孢羟唑甲酸钠(化学文摘服务处登记号：42540-40-9)；头孢甲氧霉素(化学文摘服务处登记号：35607-66-0)；头孢氨呋肟(化学文摘服务处登记号：55268-75-2)；头孢尼西(化学文摘服务处登记号：61270-58-4)；头孢氮烯(化学文摘服务处登记号：56796-20-4)；头孢双硫唑甲氧(化学文摘服务处登记号：69712-56-7)；头孢丙烯(化学文摘服务处登记号：92665-29-7)；氯碳头孢(化学文摘服务处登记号：121961-22-6)；头孢美特酯(化学文摘服务处登记号：65052-63-3)；头孢哌酮(化学文摘服务处登记号：62893-19-0)；头孢噻肟(化学文摘服务处登记号：63527-52-6)；头孢去甲噻肟(化学文摘服务处登记号：68401-81-0)；头孢三嗪噻肟(化学文摘服务处登记号：73384-59-5)；头孢噻甲羧肟(化学文摘服务处登记号：72558-82-8)；头孢吡肟(化学文摘服务处登记号：88040-23-7)；头孢克肟(化学文摘服务处登记号：79350-37-1)；头孢泊肟(化学文摘服务处登记号：80210-62-4)；磺吡下头孢霉素(化学文摘服务处登记号：62587-73-9)；氟罗沙星(化学文摘服务处登记号：79660-72-3)；萘啶酮酸(化学文摘服务处登记号：389-08-2)；诺氟沙星(化学文摘服务处登记号：70458-96-7)；卷须霉素(化学文摘服务处登记号：85721-33-1)；吡啶羧酶(化学文摘服务处登记号：82419-36-1)；依诺沙星(化学文摘服务处登记号：74011-58-8)；洛美沙星(化学文摘服务处登记号：98079-51-7)；噌恶星(化学文摘服务处登记号：28657-80-9)；强力霉素(化学文摘服务处登记号：564-25-0)；二甲胺四环素(化学文摘服务处登记号：10118-90-8)；四环素(化学文摘服务处登记号：60-54-8)；氨基羟丁基卡那霉素A(化学文摘服务处登记号：37517-28-5)；庆大霉素(化学文摘服务处登记号：1403-66-3)；卡那徽素(化学文摘服务处登记号：8063-07-8)；乙基西梭霉素(化学文摘服务处登记号：56391-56-1)；拓扑霉素(化学文摘服务处登记号：32986-56-4)；链霉素(化学文摘服务处登记号：57-92-1)；阿奇霉素(化学文摘服务处登记号：83905-01-5)；克拉霉素(化学文摘服务处登记号：81103-11-9)；红霉素(化学文摘服务处登记号：114-07-8)；丙酸红霉素(化学文摘服务处登记号：3521-62-8)；红霉素乙基琥珀酸酯(化学文摘服务处登记号：41342-53-4)；红霉素葡萄糖酸盐(化学文摘服务处登记号：23067-13-2)；红霉素乳酸盐(化学文摘服务处登记号：3847-29-8)；红霉素硬脂酸盐(化学文摘服务处登记号：643-22-1)；万古霉素(化学文摘服务处登记号：1404-90-6)；壁霉素(化学文摘服务处登记号：61036-64-4)；氯霉素(化学文摘服务处登记号：56-75-7)；氯洁霉素(化学文摘服务处登记号：18323-44-9)；甲氧苄氨嘧啶(化学文摘服务处登记号：738-70-5)；磺胺甲氧唑(化学文摘服务处登记号：723-46-6)；呋喃妥英(化学文摘服务处登记号：67-20-9)；甲哌力复霉素(化学文摘服务处登记号：13292-46-1)；莫匹罗星(化学文摘服务处登记号：12650-69-0)；甲硝哒唑(化学文摘服务处登记号：443-48-1)；头孢氨苄(化学文摘服务处登记号：15686-71-2)；聚酰胺纤维(化学文摘服务处登记号：80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；氧哌嗪青霉素和他唑巴坦钠的组合；以及它们不同的盐、酸、碱，以及其它衍生物。

抗真菌试剂包括但不限于两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、抗滴虫霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、游霉素、制真菌素、表霉素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素、杀结核菌素、绿胶霉素、布替萘芬、焦油不饱和烃、特比萘芬、联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环匹罗司、Cloxyquin、科帕腊分纳特、地莫康唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、合克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、羟基吡啶硫酮、N-水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、甘油醋酸酯、下硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸和丙酸锌。

抗病毒试剂包括但不限于无环鸟苷、西多福韦、阿糖胞苷、二脱氧腺苷、去羟肌苷、依度尿苷、泛昔洛韦、氟尿苷、更昔洛韦、疱疹净、异丙肌苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索立夫定、司他夫定、三氟尿苷、伐西洛韦、阿糖腺苷、扎西他宾、叠氮胸苷、乙醯多甘露糖、乙酰亮氨酸、三环癸胺、米霉素、地拉韦定、膦甲酸钠、克滤满、干扰素-、干扰素-、干扰素-、乙氧二羟丁酮、溶霉菌、甲吲噻腙、吗啉双胍、内维拉平、鬼臼霉素、病毒唑、金刚乙胺、Ritonavir2、沙奎那维、司他霉素、甫枝青霉菌素、醋胺金刚烷和珍那佐酸。

抗炎药包括但不限于恩芬那酸、依托芬那酯、氟灭酸、异尼克辛、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸、醋氯芬酸、醋炎痛、阿氯芬酸、氨基苯酰基苯乙酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯乙肟、吲哚拉斯、氯吡酸、环氟拉嗪、依托度酸、联苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、葡美辛、异丁苯乙酸、茚甲新、三苯唑酸、异肟、氯那唑酸、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、草氨酸乙酯、吡拉唑酸、丙谷美辛、苏灵大、噻拉米特、甲苯酰吡酸、Tropesin、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、丁丙二苯肼、布替布芬、联苯丁酮酸、联苯丁酸、氯环茚酸、酮咯酸、替诺立定、阿明洛芬、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、苯氧苯丙酸、氟诺洛芬、氟联苯丙酸、对异丁基苯异丙酸、异丁普生、吲哚洛芬、酮丙酸、氯索洛芬、甲氧萘丙酸、恶丙嗪、吡酮洛芬、吡丙芬双吡苯丙酸、吩噻嗪丙酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬、双苯咪唑、甲嘧啶唑、炎爽痛、Benzpiperylon、戊烯保泰松、布他酮、吗拉宗、羟保泰松、苯基保泰松、哌保松、丙炔制剂、异丙基氨基比林、琥保松、Thiazolinobutazone、水杨酸对乙酰氨苯酯、阿司匹林、扑炎痛、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟苯水杨酸、依特柳酯、芬多沙、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、咪唑水杨酸酯、赖氨酸乙酰水杨酸酯、美沙拉嗪、水杨吗啉、I-萘基水杨酸酯、奥沙拉嗪、帕沙米特、苯基乙酰水杨酸酯、水杨酸苯酯、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶、氨必罗赫、屈噁昔康、异索昔康、氯诺昔康、吡氧噻嗪、替诺昔康、E-阿撒米酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米曲林、苯吲酸、苄达明、α-没药醇、丁基环己基巴比妥、联苯吡胺、双苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈创烯、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、过氧歧化酶、替尼达普、齐留通(Zileuton)、21-乙酰氧基娠、阿氯米松、阿尔孕酮、醋酸环戊、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯强的松、氯倍他索、氯氟美松酮、氯可托龙、氯泼尼醇、肾上腺酮、皮质酮、可的伐唑、地氟可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、双醋二氟松、双氟米松、双氟泼尼酯、甘草次酸、氟恶米松、氟氯奈德、氟甲松、9-去氟肤轻松、氟轻松、氟新诺龙酯、氟考丁酯、氟考龙、氟甲龙、氟培龙乙酸酯、氟泼尼定乙酸酯、氟氢化泼尼松、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、醛基缩松、氯氟松、卤倍他索丙酸酯、卤甲松、卤泼尼松缩醇、氢可的松-21-二乙氨基醋酸酯、皮质醇、Loteprednol Etabonale、马泼尼酮、甲羟孕酮、甲泼尼松、甲基去氢氢化可的松、糠酸莫米他松、对氟米松、泼尼卡酯、氢化泼尼松、氢化泼尼松25-二乙氨基-乙酸酯、强的松龙磷酸钠、强的松、Prednival、泼尼立定、利美索龙、氢可的松、醋酸去炎松、丙炎松、苯曲安缩松和己曲安缩松。

当在和β-内酰胺如青霉素或头孢菌素联合使用时，本发明的化合物可以和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂联合使用，β-内酰胺酶包括但不限于克拉布兰酸、舒巴坦酸、舒他西林碱和他唑巴坦酸。

本发明的化合物也可以和一种或多种外泵抑制剂联合使用，如喹唑啉酮外泵抑制剂、d-鸟氨酸-d-苯基丙氨酸-3-氨基喹啉、苯-精氨酸-b-萘氨基化合物、丙胺苯丙酮、吩噻嗪或噻吨外泵抑制剂、1-氮杂-9-氧芴、N-[4-[2-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉)乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-氮蒽羧酰胺、利血平、杀螨菌素、弱金鸡纳碱、戊脉安、L-苯丙氨酰-N-2-萘基-L-精氨酸乙酯(和类似物)、5’-甲氧基大风子品-D、甲基黄嘌呤、FK506、环孢霉素外泵抑制剂、诺卡胺素和其它含铁细胞、乙胺磺呋酮、环孢菌素A、Ro11-2933(DMDP)、奎纳定，以及萘异丙仲胺的光学异构体、奎宁(SQ1)和奎纳定、奎宁-10、11-环氧化物、槲皮酮、阿米替林、Taxuspine C衍生物、大黄素、MC-002434；Agosterol A、脱镁叶绿酸；吡啶并喹啉，如2，2’-[(2，8，10-三甲基[3，2-g]喹啉-4，6-二基)二(氧)]二[N，N-二甲基-乙胺、Gitonavir和吉非罗齐。

化合物的合成

本发明的化合物可以根据本领域技术人员公知的方法进行有机合成。制备本发明化合物的反应物是公知的，可以通过常规方法制备，或从商业渠道购买。

可以认识到，本领域技术人员在没有进一步启示的情况下可以通过标准有机合成方法得到本发明的化合物。

本领域的技术人员容易理解，将化合物其它功能团保护起来后进行反应，能够增加反应效率和/或避免不必要的副反应。通常，本领域技术人员利用保护基团实现增加效率或避免副反应的发生。这些反应在文献中已经公开，也被本领域技术人员知晓。

本发明化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性的通过手性反应物、催化剂或溶剂制备光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或者制备立体异构体或光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体(外消旋混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物、光学异构体混合物，包括非对映异构体和对映异构体，或者用公知的方法分离立体异构体，如用手性盐和手性层析法。

此外，可以意识到，光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体或立体异构体，具有很好的性能。此处讨论的外消旋混合物包括光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体。

本发明也包括公开化合物的可能的构型和异构体。

本发明进一步通过下述实例进行说明，但不受实例的限制。本发明引用的参考文献和专利文献并入本发明作为参考。

实例

缩写词

下述缩写词用于反应方程式和合成的实例中。这些缩写词并没有完全包括本申请中所有的缩写。对于本领域技术人员可以理解的标准缩写词，也用于反应式和实例中。

(Boc)₂O：二-t-丁基碳酸氢钠

Cbz-Cl：苄氧羰基氯

m-CPBA：m-氯过氧安息香酸

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

Et3N：三乙基胺

Et2O：二乙醚

EtOH：乙醇

EtOAc：乙酸乙酯

LDA

PPh₃：三苯基磷酸盐

PTLC：预备薄层色谱法

t-BuOK：叔-丁基氧化物

TsCl：对甲苯磺酰氯

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

常规方法

所有的无水反应在干氩气(99.99％)、1个大气压下进行，使用的玻璃器皿用烘箱或火焰烘干。微波辅助合成法在商业购买的微波反应器(DiscoverSystem，CEM公司)中进行。在涂敷有Merck硅胶60(F₂₅₄)的玻璃盘上进行的反应过程用薄层色谱法进行监测。快速柱层析法在Merck硅胶60(230-400目)上进行。NMR色谱用Bruker Avance 300分光计(300.1MHz处的¹H，75.5MHz处的¹³C，282.4MHz处的¹⁹F)在环境温度下进行记录。相对于外部四甲基硅烷，¹H和¹³C的化学位移以部分每百万(δ)记录，并被参考为含重氢溶剂残余质子的信号。相对于外部氟三氯甲烷，¹⁹F的化学位移以部分每百万(δ)记录。NMR的数据转化以广义两维相关试验(¹H-¹H COSY，¹H-¹³C HMQC，¹H-¹³C HMBC和¹H-¹HNOESY)和NMR光谱理论(耦合常数和化学位移的量级)为基础。分析HPLC采用YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5um色谱柱，在含有0.1％TFA的90∶10的H₂O∶CH₃CN中等度洗脱0.24分钟，接着在90∶10到10∶90中进行线形梯度洗脱4分钟，流速为2.5ml/min，254nm处测试UV。除非特别说明，预备的HPLC采用YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5um色谱柱，在含有0.1％TFA的97∶3的H₂O∶CH₃CN中等度洗脱0.24分钟，接着在97∶3到0∶100中进行线形梯度洗脱10分钟，流速为18.0ml/min，254nm处测试UV。低分辨率的质谱用Thermo FinniganSurveyor MSQ设备(在APCI模式下操作)和Gilson液体色谱进行记录。除非特别说明，在低分辨率质谱中观测到的准分子离子[M+H]⁺作为基准峰。元素分析在Atlantic Microlab，Inc.(Norcross，GA)进行。

实例1：8-甲氧基-取代的-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的制备

根据下述合成路线，由相应的核中间体(1-4)制备8-甲氧基-取代的-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮。

1.Y＝F，X＝Cl，A＝N

2.Y＝F，X＝F，A＝CH

3.Y＝F，X＝F，A＝COMe

4.Y＝H，X＝F，A＝COMe

实例2：式1和式2的化合物的合成

通过Chu和Claiborne(Chu，D.T.W.；Claiborne，A.K.J.Heterocycl.Chem.1990，27，1191-1195)中公开的方法由2，6-二氯-5-氟氯烟脂制备7-氯-9-环丙基-6-氟-9H-1-硫-2，8，9-三氮杂环戊二烯并[b]萘-3，4-二酮(1)。通过Chu(Chu，D.T.W.J.Heterocycl.Chem.1990，27，839-843)中公开的方法由2，4，5-三氟安息香酸制备9-环丙基-6，7-二氟-9H-异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(2)。

实例3：9-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(化合物3)的合成

根据下述合成路线制备9-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(3)。

步骤1：2，4，5-三氟-3-甲氧苯甲酰氯(A)的合成

2，4，5-三氟-3-甲氧基安息香酸(154mg，0.75mmol)和亚硫醯氯(8mL)的混合物回流4h。在真空中除去过量的亚硫醯氯，剩下的残余物直接用于下一步合成步骤。

步骤2：(Z)-乙基3-羟基-3-(2，4，5-三氟-3-甲氧苯基)丙烯酸酯(B)的合成

用Wierenga和Skulnick(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.(1979)44：310-311)中公开的常规方法制备化合物B。n-丁基锂(在己烷中的浓度1.6M)加入到冷却的(-78℃)、含有丙二酸单乙酯(180μL，1.50mmol)和2，2’-二吡啶基(～1mg，作为指示剂)的四氢呋喃(10ml)溶液中。在加入n-丁基锂的过程中，允许反应混合物的温度上升到-5℃。加入足量的n-丁基锂(2.8mL，4.48mmol)，直至粉红色在-5℃保持5-10分钟。2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯(0.75mmol，见上)的四氢呋喃(～3ml)溶液加入到再次冷却到-78℃的反应混合物中。得到的混合物回到室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用1M的盐酸溶液急冷。有机层用5％的碳酸氢钠(2×30mL)清洗，接着用溴(2×50mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到粗产品。用快速柱色谱(用己烷中含有的20％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯该粗产品，得到纯的白色固体B。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：(烯醇，主要的互变异构，≥90％)δ1.32(t，J_H-H＝7.0Hz，3H，CO₂CH₂CH₃)，4.02(表观t，J_H-F＝1.0Hz，3H，OCH₃)，4.25(q，J_H-H＝7.0Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，5.79(s，1H，CH₃C(OH)＝CH-CO₂CH₂CH₃)，7.39(ddd，J_H-F＝11.0Hz，8.5Hz，6.5Hz，1H，芳香的)，12.68(s，1H，OH)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-146.8(dd，J_F-F＝21.5Hz，10.5Hz，1F)，-140.2(dd，J_F-F＝21.5Hz，13.5Hz，1F)，-131.3(dd，J_F-F＝13.5Hz，10.5Hz，1F)。

步骤3：(E)-2-((Z)-N-环丙基(甲基硫)碳亚氨基)-3-羟基-3-(2，4，5-三氟-3-甲氧苯基)丙烯酸乙酯(C)的合成

将氢化钠(在矿物油中的比例为60％，31mg，0.78mmol)逐步加入到含有B(200mg，0.73mmol)、环丙基异硫氰酸(120μL，1.2mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)的冷却溶液(0℃)中。得到的混合物在搅拌过夜(18h)的情况下回到室温。将甲基碘(80μL，1.2mmol)加入到得到的溶液中，再搅拌4小时(直至TLC显示B完全用完)。得到的反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和的氯化铵(30ml)水溶液急冷。有机层用溴(4×30mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到粗产品。用快速柱色谱(用己烷中含有的40％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯该粗产品，得到黄色油状物C。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.86(m，2H，环丙基CH₂)，0.97(m，5H)，2.52(s，3H，SCH₃)，3.00(m，1H，环丙基CH)，3.96(q，J_H-H＝7.0Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，4.02(表观t，J_H-F＝1.0Hz，3H，OCH₃)，6.96(m，1H，芳香的)，11.71(s，1H)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-149.9(br，1F)，-141.4(br，1F)，-135.7(br，1F)。

步骤4：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-2-(甲基硫)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(D)的合成

将氢化钠(在矿物油中的比例为60％，82mg，2.1mmol)在室温下逐步加入到C(760mg，1.95mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。反应混合物加热到80℃，持续3天(直至TLC表明B完全消耗)，冷却到室温，加入饱和的氯化铵(10ml)水溶液急冷。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用溴(4×30mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到粗产品D。用快速柱色谱(用己烷中含有的30％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯该粗产品，得到淡黄色油状物D。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.73(m，2H，环丙基CH₂)，1.19(m，2H，环丙基CH₂)，1.38(t，J_H-H＝7.0Hz，3H，CO₂CH₂CH₃)，2.66(s，3H，SCH₃)，3.74(m，1H，环丙基CH)，4.08(d，J_H-F＝2.5Hz 3H，OCH₃)，4.40(q，J_H-H＝7.0Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，7.76(dd，J_H-F＝10.5Hz，8.5Hz 1H，芳香的)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-146.8(d，J_F-F＝21.0Hz，1F)，-137.7(d，J_F-F＝21.0Hz，1F)。C₁₇H₁₇F₂NO₄S的LCMS m/z计算值为369([M⁺])；实测值为370([M+H]⁺)。

步骤5：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(E)的合成

在室温下，将m-氯过氧苯甲酸(≤77％，34mg，0.15mmol)加入到D(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。反应混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用5％的碳酸氢钠(2×10mL)水溶液清洗。有机层用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发干燥，得到粗产品。该粗产品用预备的薄层色谱(用己烷中含有的10％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯，得到纯的白色固体E。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.62(m，1H，环丙基CH₂)，1.00(m，1H，环丙基CH₂)，1.13(m，1H，环丙基CH₂)，1.29(m，1H，环丙基CH₂)，1.36(t，J_H-H＝7.5Hz，3H，CO₂CH₂CH₃)，3.22(s，3H，S(O)CH₃)，3.85(m，1H，环丙基CH)，4.09(d，J_H-F＝2.5Hz，3H，OCH₃)，4.37(q，J_H-H＝7.5Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，7.75(dd，J_H-F＝10.0，8.0Hz，1H，芳香性的)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-145.2(d，J_F-F＝21.0Hz，1F)，-136.2(d，J_F-F＝21.0Hz，1F)。C₁₇H₁₇F₂NO₅S的LCMS m/z计算值为385([M⁺])；实测值为386([M+H]⁺)。

步骤6：1-环丙基-6，7-二氟-2-巯基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(F)的合成

在室温下，将无水硫氢化钠(Alfa Aesar，20mg，0.36mmol)加入到含有E(93mg，0.24mmol)的DMF(6mL)溶液中。得到的溶液加热到40℃持续2-3小时(直至TLC表明E被完全消耗)，冷却到室温。通过加入5％的盐酸(20mL)水溶液急冷反应混合物，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用溴(4×25mL)清洗，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发干燥，得到粗产品F。该产品直接用于下一步的合成，从而防止氧化分解。C₁₆H₁₅F₂NO₄S的LCMS m/z计算值为355([M⁺])；实测值为356([M+H]⁺)。

步骤7：9-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(3)的合成

在室温下，将碳酸氢钠(820mg，9.8mmol)的水溶液(14mL)加入到F(348mg，0.98mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将羟胺-O-磺酸(465mg，4.1mmol)加入到该混合物中。反应混合物在室温下搅拌～3h，并通过加入5％的盐酸(100ml)水溶液急冷。通过过滤收集形成的沉淀，用水清洗(3×5mL)，在真空下干燥，得到白色固体3。该产品的纯度(¹H NMR光谱测定的浓度为≥95％)足以直接用于最后的氨偶联步骤。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.12(m，4H，环丙基CH₂)，3.85(m，1H，环丙基CH)，4.01(d，J_H-F＝1.5Hz，3H，OCH₃)，7.85(dd，J_H-F＝11.0Hz，9.0Hz，1H，芳香的)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，DMSO-d₆)：δ-146.4(d，J_F-F＝23.0Hz，1F)，-140.2(d，J_F-F＝23.0Hz，1F)。C₁₄H₁₀F₂N₂O₃S的LCMS m/z计算值为324([M⁺])；实测值为325([M+H]⁺)。

实例4：9-环丙基-7-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(4)的合成

9-环丙基-7-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(4)按照下述合成路线合成。

步骤1：2，4-二氟-3-甲氧基安息香酸(G)的合成

在-78℃时，在搅拌的二异丙基胺(9.1mL，65mmol)四氢呋喃(120mL)溶液中逐滴加入n-丁基锂(己烷中的浓度为1.6M，39mL，62mmol)，形成二异丙基酰胺(LDA)。得到的溶液在-78℃时搅拌5分钟，-20℃时搅拌15分钟，然后再次冷却到-78℃。LDA溶液用30分钟逐滴加入到1，3-二氟-2-甲氧基苯(7.15g，50mmol)的四氢呋喃(150mL)冷却溶液(-78℃)中。反应混合物可以回到-20℃，冷却到-78℃，并用二氧化碳气体鼓泡～30分钟。通过加入2M的盐酸溶液，将反应混合物的pH值调至～2，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取产品。合并的有机层用溴(100mL)清洗，用硫酸钠干燥，然后减压蒸发干燥。剩下的残余物在水(80mL)中悬浮。通过加入2M的氢氧化钠溶液将溶液的pH调到～9时，残余物溶解。溶液用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤，慢慢加入2M的盐酸水溶液酸化至pH～2。产品用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，合并的有机层用溴(100mL)清洗，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩得到浅黄色固体G。该产品可以直接用于下步合成。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.93(s，3H，OCH₃)，7.24(ddd，J_H-F＝10.5Hz，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝2.0Hz，1H，芳香H-5)，7.62(ddd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝8.0Hz，J_H-F＝6.0Hz，1H，芳香的H-6)。

步骤2：2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯(H)的合成

在2，4-二氟-3-甲氧基安息香酸(2.1g，11.1mmol)、亚硫酰氯(5mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物回流4小时。在真空中除去所有的挥发物，剩下的残余物直接用于下步合成。

步骤3：(Z)-3-羟基-3-(2，4-二氟-3-甲氧苯基)丙烯酸乙酯(I)的合成

用Wierenga和Skulnick(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.1979，44，310-311)中公开的常用方法制备化合物I。将n-丁基锂(己烷中的浓度1.6M)加入到冷却的(-78℃)、含有丙二酸单乙酯(2.6mL，22mmol)和2，2’-二吡啶(～1mg作为指示剂)的四氢呋喃(50mL)溶液中。在加入n-丁基锂时，允许反应混合物的温度升至-5℃。加入足量的n-丁基锂(2.8mL，4.48mmol)，直至粉红色在-5℃保持5-10分钟。2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酰氯(H)(11.1mmol，见上)的四氢呋喃(10ml)溶液加入到再次冷却到-78℃的反应混合物中。得到的混合物回到室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用1M的盐酸溶液急冷。有机层用5％的碳酸氢钠(2×80mL)清洗，接着用溴(2×80mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到粗产品。用快速柱色谱(用己烷中含有的20％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯该粗产品，得到纯的白色固体I。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：(酮，主要的互变异构体，～80％)δ1.20(t，J_H-H＝7.0Hz，3H，CO₂CH₂CH₃)，3.88(d，J_H-F＝4.0Hz，2H，CH₂CO₂CH₂CH₃)，3.98(表观t，J_H-F＝1.0Hz，3H，OCH₃)，4.15(q，J_H-H＝7.0Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，6.92(ddd，J_H-F＝11.0Hz，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝2.0Hz，1H，芳香H-5)，7.57(ddd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝7.5Hz，J_H-F＝6.0Hz，1H，芳香H-6)。C₁₂H₁₂F₂O₄的LCMS m/z计算值为258([M⁺])；实测值为259([M+H]⁺)。

步骤4：(E)-2-((Z)-N-环丙基(甲基硫)碳亚氨基)-3-羟基-3-(2，4-二氟-3-甲氧苯基)丙烯酸乙酯(J)的合成

将氢化钠(在矿物油中的比例为60％，212mg，5.31mmol)逐步加入到含有I(1.28g，4.96mmol)、环丙基异硫氰酸(781μL，8.43mmol)和二甲基甲酰胺(13mL)的冷却溶液(0℃)中。得到的混合物在搅拌过夜(18h)的情况下回到室温。将甲基碘(525μL，8.43mmol)加入到得到的溶液中，再搅拌4小时(直至TLC显示I完全用完)。反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，加入饱和的氯化铵(75ml)水溶液急冷。有机层用溴(4×100mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到粗产品。用快速柱色谱(用己烷中含有的40％v/v的乙酸乙酯洗堤)提纯该粗产品，得到黄色油状物J。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.80-1.01(m，7H)，2.52(s，3H，SCH₃)，3.02(m，1H，环丙基CH)，3.91(q，J_H-H＝7.5Hz，2H，CO₂CH₂CH₃)，3.97(s，3H，OCH₃)，6.88(ddd，J_H-F＝10.0Hz，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝1.5Hz，1H，芳香H-5)，7.07(ddd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝7.0Hz，J_H-F＝6.0Hz，1H，芳香H-6)，11.78(s，1H，OH)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-130.8(d，J_F-F＝10.5Hz，1F)，-126.8(d，J_F-F＝10.5Hz，1F)。C₁₇H₁₉F₂NO₄S的LCMS m/z计算值为371([M⁺])；实测值为372([M+H]⁺)。

步骤5：1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-2-(甲基硫)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(K)的合成

将氢化钠(在矿物油中的比例为60％，142mg，3.54mmol)在室温下逐步加入到J(1.25g，3.37mmol)的二甲基甲酰胺(18mL)溶液中。反应混合物加热到75℃，持续18小时(直至TLC表明J完全消耗)，冷却到室温，加入饱和的氯化铵(20ml)水溶液急冷。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机萃取液用溴(4×50mL)清洗，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发干燥得到浅黄色油状物的粗产品K。该产品的纯度(≥95％，NMR)足以用于下步的合成。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.72(m，2H，环丙基CH₂)，1.17(m，2H，环丙基CH₂)，1.38(t，J_H-H＝7.0Hz，3H，CO2CH₂CH₃)，2.62(s，3H，SCH₃)，3.75(m，1H，环丙基CH)，4.00(d，J_H-F＝2.0Hz，3H，OCH₃)，4.39(q，J_H-H＝7.0Hz，2H，CO2CH₂CH₃)，7.12(dd，J_H-F＝11.0Hz，J_H-H＝9.0Hz，1H，芳香H-6)，7.95(dd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝6.0Hz，1H，芳香H-5)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-123.7(s，1F)。C₁₇H₁₈FNO₄S的LCMS m/z计算值为351([M⁺])；实测值为352([M+H]⁺)。

步骤6：1-环丙基-7-氟-8-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(L)的合成

将m-氯过氧苯甲酸(≤77％，527mg，2.35mmol)加入到K(0.75g，2.14mmol)的二氯甲烷(20ml)的冷却溶液(-5℃)中。反应混合物在0℃搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用5％的碳酸氢钠(2×30mL)水溶液清洗。有机层用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发干燥，得到粗产品。该粗产品用快速色谱柱(用乙酸乙酯中含有的5％v/v的氯仿洗堤)提纯，得到纯的黄色固体L。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.60(m，1H，环丙基CH₂)，0.99(m，1H，环丙基CH₂)，1.11(m，1H，环丙基CH₂)，1.26(m，1H，环丙基CH₂)，1.35(t，J_H-H＝7.5Hz，3H，CO₂CH₂CH₃)，3.19(s，3H，S(O)CH₃)，3.81(m，1H，环丙基CH)，4.00(d，J_H-F＝2.0Hz，3H，OCH₃)，4.37(m，2H，CO₂CH₂CH₃)，7.15(dd，J_H-F＝10.5Hz，J_H-H＝9.0Hz，1H，芳香H-6)，7.93(dd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝6.0Hz，1H，芳香H-5)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-122.1(s)。C₁₇H₁₈FNO₅S的LCMS m/z的计算值为367([M⁺])；实测值为368([M+H]⁺)。

步骤7：1-环丙基-7-氟-2-巯基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(M)的合成

在-5℃将无水硫氢化钠(Alfa Aesar，137mg，2.45mmol)加入到含有L(600mg，1.63mmol)的DMF(10mL)溶液中。得到的溶液搅拌15分钟(直至TLC表明L被完全消耗)，回到室温。通过加入5％的盐酸(75mL)水溶液急冷反应混合物，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用溴(4×75mL)清洗，用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发干燥，得到粗产品M(LC-MS纯度为≥90％)。该产品直接用于下一步的合成，从而防止氧化分解。C₁₆H₁₆FNO₄S的LCMS m/z的计算值为337([M⁺])；实测值为338([M+H]⁺)。

步骤8：9-环丙基-7-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(4)的合成

在室温下将碳酸氢钠(1.3g，15.47mmol)水溶液(22mL)加入到M(540mg，1.60mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液中。将羟胺-O-磺酸(761mg，6.73mmol)加入到该混合物中。反应混合物在室温下搅拌～3h，并通过加入5％的盐酸(150ml)水溶液急冷。通过过滤收集形成的沉淀，用水清洗(3×10mL)，在真空下干燥，得到白色固体4。该产品的纯度(¹H NMR光谱测定的浓度为≥95％)足以直接用于最后的氨偶联步骤。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.11(m，2H，环丙基CH₂)，1.26(m，2H，环丙基CH₂)，3.92(m，1H，环丙基CH)，4.00(d，J_H-F＝1.5Hz，3H，OCH₃)，7.43(dd，J_H-F＝10.5Hz，J_H-H＝9.0Hz 1H，芳香H-6)，8.06(dd，J_H-H＝9.0Hz，J_H-F＝6.0Hz 1H，芳香H-5)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CDCl₃)：δ-119.1(s)。C₁₄H₁₁FN₂O₃S的LCMS m/z的计算值为306([M⁺])；实测值为307([M+H]⁺)。

实例5：1-甲基-1-吡咯烷-3-基乙胺(5)的合成

根据下述合成路线合成1-甲基-1-吡咯烷-3-基乙胺。

步骤1：(S)-1-苯甲吡咯烷基-3-基甲磺酸酯(N)的合成

将甲磺酰氯(15mL，0.19mol)加入到含有(S)-1-苯甲基吡咯烷基-3-醇(24.5g，0.14mol)和三乙胺(80mL，0.57mol)的、冷却的(0℃)甲苯(300mL)溶液中。得到的混合物在0℃搅拌15分钟，回到室温后搅拌2小时。加入5％的碳酸氢钠(250ml)急冷混合物。有机层用5％的碳酸氢钠(2×250mL)水溶液清洗，并用水(1×250mL)清洗，用硫酸镁肝脏，在减压下浓缩得到桔黄色油状物N(35.1g，99％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，2.49(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，2.98(s，3H)，3.61(d，J＝13.0Hz，1H)，3.68(d，J＝13.0Hz，1H)，5.18(m，1H)，7.15-7.30(m，5H)。C₁₂H₁₇NO₃S的LCMS m/z的计算值为255([M⁺])；实测值为256([M+H]⁺，100％)，160(40％)。

步骤2和3：(R)-1-苯甲吡咯烷-3-腈(O)和2-((R)-1-苯甲吡咯烷基-3-基)丙烷-2-胺(P)的合成

O和P的合成如Fedij等人的(Fedij，V.；Lenoir，E.A.，III；Suto，M.J.；Zeller，J.R.；Wemple，J.Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1131-1134)所述。

步骤4：1-((R)-甲基-1-吡咯烷基-3-基)-乙胺(5)的合成

含有P(7.4g)、负载有20％的氢氧化钯的碳(7.5g)和乙醇(75mL)的混合物在45℃、1个大气压的氢气(50psi)下搅拌24小时。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到黄色油状的5(4.1g，95％)。该物质在1个大气压的氩气中储藏。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.09(s，6H)，1.51(m，1H)，1.64(br s，3H)，1.81(m，1H)，2.06(apparent pentet，J＝8.5Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.0Hz，J＝8.5Hz，1H)，2.94(m，2H)，3.00(dd，J＝11.0Hz，J＝8.5Hz，1H)。C₇H₁₆N₂的LCMS m/z的计算值为128([M⁺])；实测值为129([M+H]⁺，60％)，112(100％)。

实例6：最终的胺偶合的一般方法：7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物的合成

根据下述合成路线合成7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物。

7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(6)的合成

在1个大气压的氮气下，反应器中注入5(206.0mg，1.6mmol)、3(328.6mg，1.0mmol)、二甲基亚砜(4.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(750μL，4.3mmol)。得到的混合物在125℃下用微波(CEM Discover)照射1小时(也可以用常规的加热-115℃的油浴进行1小时)，冷却，减压(～70℃/2-3mm Hg)下蒸发干燥。油状残余物和乙酸乙酯(15mL)一起研碎，离心收集得到的粉末。用预备的HPLC提纯该固体，得到所需的产品。预备的HPLC采用YMC Pack Pro C18150×30.0mm 5um色谱柱和YMC Pack Pro 50×20mm 5μm色谱柱偶合，在含有0.1％TFA的95∶5的H₂O∶CH₃CN中等度洗脱0.37分钟，接着在95∶5到25∶75中进行线形梯度洗脱15.94分钟，接着在25∶75到5∶95中进行线形梯度洗脱0.69分钟，流速为18.0ml/min，254nm处测试UV。将粗产品溶入含有乙酸(～2mL)、甲醇(～1mL)和水(～1mL)的溶液中。提纯的产品分离成TFA盐的形式，加入氯化氢溶液(甲醇中的浓度为～1.25M)将其转化为相应的氢氯化物盐；重复上述过程两次，得到黄色的固体。HPLC纯度：≥99％；t_R＝10.08分钟。¹H NMR(300MHz，TFA-d)：δ1.28(m，2H)，1.53(m，2H)，1.66(s，6H)，2.43(m，1H)，2.57(m，1H)，3.35(m，1H)，3.97(s，3H)，4.01-4.38(m，5H)，8.17(d，J＝12.0Hz，1H，芳香的)。¹⁹F{¹H}(282MHz，TFA-d)：δ-118.0(s)。¹³C{¹H}(75MHz，TFA-d)：δ13.5，13.9，25.0，25.1，29.1，39.7，49.6，59.4(br，W_1/2≈14Hz)，59.8(br，W_1/2≈14Hz)，60.0，66.8，106.0，112.1(d J_C-F＝23.0Hz)，137.5(br m，W_1/2≈24Hz)，138.4，144.8(br，W_1/2≈10Hz)，155.3(d J_C-F＝255.0Hz)，169.8，170.1，171.5(br，W_1/2≈9Hz)。C₂₁H₂₅FN₄O₃S的LCMS m/z计算值为432([M⁺])；实测值为433([M+H]⁺)。C₂₁H₂₅FN₄O₃S·1.5HCl·1.5H₂O的分析计算值为：C，49.05；H，5.78；N，10.90；Cl，10.34；实测值：C，49.30；H，5.60；N，10.83；Cl，10.00。

实例7：7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(7)的合成

以4为反应物，通过上述6的实例6的方法制备7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(7)。HPLC纯度：≥99％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ0.92(m，2H)，1.34(m，2H)，1.33(s，6H)，1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，3.44(m，2H)，3.49(s，3H)，3.55(m，2H)，3.78(m，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)。C₂₁H₂₆N₄O₃S的LCMSm/z计算值为414([M⁺])；实测值为415([M+H]⁺)。

7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(8)的合成

以2为反应物，通过上述6的实例6的方法制备7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(8)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)/乙酸-d₄(～10∶1v/v))：δ1.15(m，2H)，1.30(s，6H)，1.33(m，2H)，1.84(m，1H)，2.04(m，1H)，2.54(m，1H)，3.32-3.71(m，5H)，6.89(d，J_H-F＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J_H-F＝14.0Hz，1H)。¹⁹F{¹H}(282MHz，DMSO-d₆)/乙酸-d₄(～10∶1v/v))：δ-131.8(s)。C₂₀H₂₃FN₄O₂S的LCMS m/z计算值为402([M⁺])；实测值为403([M+H]⁺)。

7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟异噻唑并[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(9)的合成

以1为反应物，通过上述6的实例6的方法制备7-((R)-3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟异噻唑并[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(9)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)/乙酸-d₄(～10∶1v/v))：δ1.11(m，2H)，1.20(m，2H)，1.28(s，6H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.48(m，1H)，3.27(m，1H)，3.51(m，1H)，3.64(m，1H)，3.93(m，2H)，7.82(d，J_H-F＝13.0Hz，1H)。¹⁹F{¹H}(282MHz，DMSO-d₆)/乙酸-d₄(~10∶1v/v))：δ-139.8(s)。C₁₉H₂₂FN₅O₂S的LCMS m/z计算值为403([M⁺])；实测值为404([M+H]⁺)。

1-((R)-吡咯烷基-3-基)环丙胺(10)的合成

用Inagaki等人(Inagaki，H.；Miyauchi，S.；Miyauchi，R.N.；Kawato，H.C.；Ohki，H.；Matsuhashi，N.；Kawakami，K.；Takahashi，H.；Takemura，M.J.Med.Chem.2003，46，1005-1015)的方法制备1-((R)-吡咯烷基-3-基)环丙胺(10)。

7-((R)-3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(11)的合成

以10为反应物，通过上述6的实例6的方法制备7-((R)-3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(11)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ1.02(m，6H)，1.26(m，2H)，1.74(m，1H)，2.16(m，1H)，2.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.62(m，2H)，3.74(m，1H)，3.87(m，2H)，7.69(d，J_H-F＝14.0Hz，1H)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CD₃OD)：δ-126.2。C₂₁H₂₃FN₄O₃S的LCMS m/z计算值为430([M⁺])；实测值为431([M+H]⁺)。

7-((R)-3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(12)的合成

以4和10为反应物，通过上述6的实例6的方法制备7-((R)-3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(12)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ0.93(m，6H)，1.18(m，2H)，1.69(m，1H)，2.10(m，1H)，2.65(m，1H)，3.32(m，1H)，3.47(s，3H)，3.60(m，3H)，3.80(m，1H)，6.91(d，J_H-H＝9.0Hz，1H)，7.91(d，J_H-H＝9.0Hz，1H)。C₂₁H₂₄N₄O₃S的LCMS m/z计算值为412([M⁺])；实测值为413([M+H]⁺)。

9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(13)的合成

以商业上得到的(rac)-顺-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶为反应物，通过上述6的实例6的方法制备9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(13)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.13(m，2H，环丙基CH₂)，1.16(m，2H，环丙基CH₂)，1.78(m，4H)，2.54(m，1H)，2.89(m，1H)，3.17(m，1H)，3.56(s，3H，OCH₃)，3.61-4.19(m，6H)，7.56(d，(J_H-F＝13.5Hz，1H，芳香的)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，DMSO-d₆)：δ-125.3(s)。C₂₁H₂₃FN₄O₃S的LCMS m/z计算值为C₂₁H₂₃FN₄O₃S 430([M⁺])；实测值为431([M+H]⁺)。

9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(14)的合成

以2和商业上得到的(rac)-顺-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶为反应物，通过上述6的实例6的方法制备9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(14)。HPLC纯度：≥98％。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)：δ1.22(m，4H，环丙基CH₂)，1.81(m，4H)，2.89(m，3H)，3.20(m，1H)，3.63(m，2H)，3.89(m，3H)，6.75(br，1H，芳香的H-8)，7.44(d，J_H-F＝14.0Hz，1H，芳香的H-6)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，CD₃OD)：δ-132.2(s)。C₂₀H₂₁FN₄O₂S的LCMS m/z计算值为400([M⁺])；实测值为401([M+H]⁺)。

9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(15)的合成

以1和商业上得到的(rac)-顺-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶为反应物，通过上述6的实例6的方法制备9-环丙基-6-氟-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮氢氯化物(15)。HPLC纯度：≥98％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：(选择的数据)δ7.58(br，芳香的)。¹⁹F{¹H}NMR(282MHz，DMSO-d₆)：δ-140.5(br)。C₁₉H₂₀FN₅O₂S的LCMS m/z计算值为401([M⁺])；实测值为402([M+H]₊)。

9-环丙基-6-氟-7-((4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(16)的合成

以3和(4aS，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶为反应物，通过上述6的实例6的方法制备9-环丙基-6-氟-7-((4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(16)。HPLC纯度：≥98％。分子量为430.496。

实例8：9H-异噻唑并[5，4-B]喹啉-3，4-二酮和相关化合物的合成

通过实例1-7公开的方法制备的式I和式II的其它化合物列于表II。

实例9：化合物的抗微生物活性

本发明化合物的抗微生物活性可以通过很多方法进行评价，包括下述的可视(VISUAL)最小抑菌浓度(MIC)试验。该试验测定了需要抑制细菌菌株生长的最小化合物浓度。

最小抑菌浓度(MIC)试验

全细胞(W_HOLE-CELL)抗微生物活性用微量培养液稀释法测定，条件为NCCLS(参照：临床试验标准国家委员会，2001，抗菌感受性试验执行标准：第十一次信息增刊，21卷，第一本，M100-S11；临床试验标准国家委员会，W_AYNE，PA)中推荐的。测试的化合物溶于DMSO，并在M_UELLER-H_INTON II培养液(B_ECTON-D_ICKINSON)中以1∶50稀释，生成256UG/ML的储备溶液。在96孔的微量滴定板中，化合物溶液在M_UELLER-H_INTON II培养液中连续两倍稀释。化合物稀释后，50UL约数的测试有机体(～1×106CFU/ML)加入到微量滴定板的每个孔中。最终的测试浓度范围为0.125-128UG/ML。接种盘在37℃的空气氛围中培育18-24小时。选择用于测试的有机体包括实验室菌株金黄色葡萄球菌ATCC 29213和E.大肠杆菌ATCC 25922(菌株从A_MERICANT_YPEC_ULTURE C_OLLECTION，M_ANASSAS，VA购得)、金黄色葡萄球菌FQR700699和P_AERUGINOSA 27853。最小抑菌浓度(MIC)作为化合物抑制测试有机体的直观生长的最低浓度。

在该试验中测试了化合物17-46、49和52-113抗金黄色葡萄球菌的抗微生物活性。化合物17-42、44-46、49、52-83、85-103和105-113显示的抗金黄色葡萄球菌的MIC值为1微克/毫升或更小。其中的一些化合物显示的抗金黄色葡萄球菌的MIC值为0.1微克/毫升或更小，一些化合物在该试验中显示的抗金黄色葡萄球菌的MIC值为0.01微克/毫升或更小。在该试验中测试了化合物17、20、22、38-46、49和52-113的抗耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌的抗微生物活性。化合物42、52-57、59、63、66-67、70-71，、73-77、87-89、92-95、100、102-103、107-108和111-112显示的抗耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌的MIC值为1微克/毫升或更小。该试验中也测试了化合物17-22、26-46、49、52-58、63、67-68、70-90、93-95和100-106的抗大肠杆菌的抗微生物活性。化合物17-22、26-42、44-46、49、52-58、63、67-68、70-90、93-95、100-103和105-106显示的抗大肠杆菌的MIC值为1微克/毫升或更小。

实例10：A_LAMAR蓝着色的细胞成活力

为了测试观察到的对抗S._AUREUS和E.大肠杆菌的微生物效应是否针对具体细菌细胞，筛选了对人体不同细胞类型细胞成活力影响的化合物。

优选地细胞密度首先通过在96孔标准无菌组织培养板上确定，每孔含100UL培养基和10％FBS，共有6个细胞密度，从500细胞/孔到15,000细胞/孔。仅含有培养基的无细胞孔作为对照。细胞在5％的CO2培养箱中、37℃下培养24小时。然后加入A_LAMAR B_LUE(B_IOSOURCE，DAL1100，_LOOML)10％体积的培养基(10UL)。细胞在5％的CO2培养箱中、37℃下培养，从V_ICTOR V板阅读器读数，加入A_LAMAR B_LUE后在3、4和24小时时，544NM激发，590NM喷射。细胞数和荧光变化绘成曲线，计算信号和细胞数的线形。优选的密度在500-15000细胞/孔之间变化，取决于具体的细胞类型。优选密度的选择取决于最多的细胞数，并仍在线形响应的范围内。

化合物细胞毒性的测定

细胞在标准无菌组织培养96孔板中获得理想的细胞密度，并在37℃CO/N、5％的CO2培养箱中培育。12-48小时后除去平板培养基。细胞用1×PBS清洗1或2次，并被1％DMSO中的含有测试化合物的新鲜培养基取代。加入化合物24-72小时后，除去培养基，细胞用1×PBS清洗1或2次。然后加入含有体积比10％的A_LAMAR B_LUE新鲜培养基。板用5％的CO2培养箱、在37℃下培养，从V_ICTOR V板阅读器读数，544NM激发，590NM喷射。

化合物在培养基和1％DMSO中稀释成20微摩尔，筛选两次，得到单一浓度的细胞毒性数据。从0.78微摩尔到100微摩尔之间的8个浓度点，重复试验，用于测定细胞毒性的CC50值。细胞、1％DMSO和培养基作为阴性对照，对抗特殊细胞类型的已知CC50的化合物作为阳性对照。

荧光性的变化和测试化合物浓度的曲线决定了化合物的细胞毒性。

样品培养基条件、优选的板密度和筛选的两种细胞类型的阳性对照化合物在表III中列出。

和下述每种细胞系相比，实例1到8公开的优选化合物显示的CC50值大于10UM。其它可以使用的细胞类型包括但不限于B_ALB/3TC、CEM-SS、H_EL_A、H_EPG2、HT-29、MRC-5、SK-N-SH、U-87MG、293T和H_UH-7。更加优选的化合物的CC50值大于50UM。最优选的是CC50值大于100UM的化合物。

表III

细胞系	培养基	板密度	阳性对照
				CHO(中国仓鼠细胞)	1.F-12营养混合物(Gibco#11765-054)含有10％FBS，1％的青链霉素混合液，1.5g/L碳酸氢钠2.McCoy’s 5a培养基，10％FBS和PS/Gln	7,000细胞/孔	特非那定CC50＝4.3-6.5uM
Hep 2(喉癌)	最低必要培养基-α培养基(Gibco # 12571-063)含有10％FBS，1％的青链霉素混合液，1.5g/L碳酸氢钠	7,000细胞/孔	特非那定CC50＝3-5uM

Claims (30)

1.一种式A或其互变异构体式B的化合物，或式A或B的药学上可接受的盐，

式A

式B

其中：

R₃为氢、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷酰基；

R₅为氢、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-或二-(C₁-C₄烷基)氨基或单-或二-C₁-C₄烷肼基；

R₆为氢、卤素或氨基；

R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；

R₇或为N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中被5-或6-元杂交芳基取代，该杂交芳基有1或2个分别选自N、O和S的杂原子；或者被杂环烷基取代，其中该杂环烷基为4-8元环，包括1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；

R₇或为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，含有0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子，并和3-8元环烷基或杂环烷基环在稠环或螺旋方向形成双环系统的一部分；

R₇或为N-连接的6-元杂环烷基，其中0、1或2个附加环杂原子分别选自N、O和S，并和亚甲基或乙烯基桥桥接；

其中的每个R₇被0或1或多个选自(a)的取代基取代，以及被0或1个选自(b)的取代基取代，其中：

(a)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；

(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₆烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基，或(芳基)C₀-C₄烷基；其中，除了氧基和氰基外，(b)中的每个基团被0-2个取代基取代，这些取代基分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基；

R₉为C₁-C₄烷基、环丙基或苯基，其中的每个基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₂烷基)氨基、C₁-C₂氯烷基和C₁-C₂氯烷氧基的取代基取代。

2.权利要求1所述的式A的化合物或盐。

3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R₅为氢、氨基、单-或二-(C₁-C₂)烷氨基或单-或二-C₁-C₂烷肼基。

4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中R₅为氢。

5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R₆为氟或氢。

6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R₆为氟。

7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中：

R₇为N-连接的4-8元环的杂环烷基，包括0、1或2个分别选自N、O和S的环杂原子，其中的R₇被0或1或多个选自(a)与0或1个选自(b)的取代基取代；其中：

(a)选自卤素、羟基、氨基、硝基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₂卤烷基或C₁-C₂卤烷氧基；

(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₁-C₆烷硫基、C₂-C₆烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基、(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、(杂环烷基)C₀-C₄烷基，或(芳基)C₀-C₄烷基；

其中，除了氧基和氰基外，(b)中的每个基团被0-2个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH₂、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、单-和二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中R₇为被0-2个分别选自多个(a)和0或1个(b)的取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚烷基。

9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R₇为吡咯烷基，被0-2个分别选自1或多个(a)和0或1个(b)的取代基取代。

10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中R₇为被选自(b)的1个基团取代的、以及可选择的被1个甲基或卤素取代的吡咯烷基，其中的(b)为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₂-C₆烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基、氨基取代的(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基或(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基。

11.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R₇为下式所示的基团：

其中：

R₁₅为(b)；以及

R₁₆为0或1或多个选自氨基、羟基、氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。

12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R₁₅为氧基、氨基、氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、(单-或二-C₁-C₄烷氨基)C₀-C₄烷基、氨基取代的(C₃-C₇环烷基)C₀-C₂烷基、(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基或(C₃-C₇环烷基)(C₁-C₄烷基)氨基C₀-C₄烷基。

13.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R₁₅为氧基氰基、羟基C₁-C₄烷基、氨基C₁-C₄烷基、乙酰基、(单-或二-C₁-C₂烷氨基)C₁-C₄烷基、氨基取代的环丙基或(C₃-C₇环烷氨基)C₀-C₄烷基；以及

R₁₆为0或1或多个选自氨基、羟基、氯和甲基的取代基。

14.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中R₇为下式所示的基团：

15.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R₇为N-连接的C₁-C₄烷氨基，其中被5-或6-元杂交芳基取代，该杂交芳基有1或2个分别选自N、O和S的杂原子；或者被杂环烷基取代，其中该杂环烷基为4-8元环，包括1或2个分别选自N、O和S的环杂原子；

其中的每个R₇被0或1或多个选自(a)的取代基与0或1个选自(b)的取代基取代。

16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R₇为吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或吗啉基取代的C₁-C₄烷氨基，每个基团被0、1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

17.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R₇为吡啶基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基取代的C₁-C₂烷氨基，每个基团被0、1或2个分别选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代。

18.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R₇为N-连接的杂环烷基或杂环烯基，其中该杂环烷基或杂环烯基为4-8元环，含有0、1或2个分别选自N、O和S的附加环杂原子，并和3-8元环烷基或杂环烷基环在稠环或螺旋方向形成双环系统的一部分；

其中的每个R₇被0或1或多个分别选自(a)与0或1个选自(b)的取代基取代。

19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中R₇为哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，R₇为双环系统的一部分，该双环系统具有螺旋连接的C₃-C₄环烷基、二氧戊环或吖丁啶，该双环系统被0、1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

20.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中R₇为5-或6-元的N-连接的杂环烷基，含有0或1个附加的氮原子，其中5-或6-元的N-连接的杂环烷基为双环系统的一部分，该双环系统具有稠环的C₃-C₆环烷基或含有1个氮原子的稠环4-6元杂环烷基，该双环系统被0、1或2个分别选自卤素、羟基、氨基、氧基、氰基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代。

21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中作为双环系统一部分的5-或6-元的N-连接的杂环烷基为稠环到C₃-C₆环烷基、吡咯烷基或哌啶基的吡咯烷基或哌啶基，其中该双环系统被0、1或2个分别选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代。

22.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中：

R₉为C₁-C₄烷基或环丙基；或

R₉为2个选自卤素、羟基、氨基、C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、单-和二-(C₁-C₂)烷氨基、C₁-C₂卤烷基和C₁-C₂卤烷氧基的取代基取代的苯基。

23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R₉为环丙基。

24.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中的化合物为：

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-7-(二甲氨基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-8-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-7-(3-(二甲氨基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(1-氨基环丙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-乙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-乙基-6-氟-8-甲氧基-7-(哌嗪基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-7-(3-(氨甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-7-(3-(氨甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-(氨甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(氨甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-(2-氨基丙烷-2-基)-2，2，5，5-四氮-吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-8-甲氧基-7-(哌嗪基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-(1-(甲氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-(2-(甲氨基)丙基-2-基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-7-(3-(1-(乙氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-8-甲氧基-7-((4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶基-6-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-8-甲氧基-7-(3-(2-(甲氨基)丙基-2-基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-7-(3-(1-(二甲氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-7-(3-(2-(二甲氨基)丙基-2-基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-9-环丙基-7-(3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-((甲氨基)甲基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-9-环丙基-7-(3-((环丙氨基)甲基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-7-(3-(2-(乙氨基)丙基-2-基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(氨甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((R)-3-((S)-1-(甲氨基)丙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((R)-3-((R)-1-(甲氨基)丙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-7-(3-(1-(环丙氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(S)-9-环丙基-7-(3-(1-(环丙氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-(氨甲基)-4-甲基吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-氨基吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-氨基吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-(甲氨基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-8-甲氧基-7-(3-(甲氨基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

1-(9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-7-基)-4-甲基吡咯烷-3-腈；

(S)-9-环丙基-7-(3-((环丙氨基)甲基)吡咯烷基-1-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-7-(3-(1-氨乙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-8-甲氧基-7-(3-(1-(甲氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-(氨甲基)吖丁啶-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-氨基吖丁啶-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-7-(3-(乙氨基)吖丁啶-1-基)-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((R)-3-((R)-1-(甲氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((R)-3-((S)-1-(甲氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-(3-氨基-3-(羟甲基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-((R)-3-((R)-1-氨乙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

7-((R)-3-((S)-1-氨乙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；

(R)-9-环丙基-6-氟-7-(3-(1-(异丙氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮；或

(R)-7-(3-(1-(环戊氨基)乙基)吡咯烷基-1-基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮。

25.一种药物组合物，含有权利要求1所述化合物或盐，以及药学上可接受的载体、修饰剂或赋形剂。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中该组合物配制成注射流体、气雾剂、膏状物、胶体、药丸、胶囊、片剂、糖浆、皮肤贴或滴眼液。

27.一种容器中含有权利要求25所述的药物组合物的试剂盒，该试剂盒进一步含有用组合物治疗遭受微生物感染的患者的说明书。

28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中的说明书为用所述组合物治疗遭受细菌感染的患者的说明书。

29.一种治疗或预防细菌或原生动物感染的方法，该方法包括给所需患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。

30.根据权利要求29所述的方法，其中的感染为金黄色葡萄球菌感染，患者为人。