KR20140036312A - Ｐａｒｐ 저해 활성을 갖는 신규 화합물 - Google Patents

Ｐａｒｐ 저해 활성을 갖는 신규 화합물 Download PDF

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KR20140036312A
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히로시 에노모토
겐지 가와시마
신지 다카오카
야스타카 후지오카
마모루 마츠다
고지 오하시
유키에 후지타
신이치로 히라이
히로아키 구라시마
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure pct00085

R1은 할로겐 원자 등을 나타내고; R2 및 R3은 수소 원자 등을 나타내며; R4 및 R5는 수소 원자 등을 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고; Ra 및 Rb는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 등을 나타내거나 또는 결합하여 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며; Rc는 치환기를 가져도 좋은 아릴기 등을 나타내고; 고리 A는 벤젠 고리 등을 나타내며; m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

Description

ＰＡＲＰ 저해 활성을 갖는 신규 화합물{NOVEL COMPOUND HAVING PARP INHIBITORY ACTIVITY}
본 발명은, PARP 저해 활성을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
PARP[Poly ADP Ribose Polymerase: 폴리(ADP 리보오스)폴리메라아제]는 여러 가지 기관의 세포의 핵에 있는 효소로서, DNA 쇄 절단의 수복에 관여하는 것으로 생각되고 있다. PARP 저해 활성을 갖는 화합물(이하, 「PARP 저해제」라고도 함)로서는, 지금까지 복수의 화합물이 보고되어 있지만, 예컨대 국제 공개 제02/48117호(특허문헌 1), 국제 공개 제03/055865호(특허문헌 2), 국제 공개 제03/063874호(특허문헌 3)에 복수의 화합물이 개시되어, 이들이 많은 질환의 치료제가 될 수 있는 것이 시사되고 있다.
또한, 최근, PARP 저해제는 신규 항암제로서 주목을 모으고 있고, Annals of Oncology, 22, 268-279(2011)(비특허문헌 1)에는, 복수의 PARP 저해제가 항암제로서 개발중인 것이 기재되어 있다.
또한, 국제 공개 제2009/041565호(특허문헌 4) 및 국제 공개 제2009/041566호(특허문헌 5)에는, PARP 저해제가 각각 각결막 장해 및 후안부 질환을 예방 또는 치료하는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제02/48117호 특허문헌 2 : 국제 공개 제03/055865호 특허문헌 3 : 국제 공개 제03/063874호 특허문헌 4 : 국제 공개 제2009/041565호 특허문헌 5 : 국제 공개 제2009/041566호
비특허문헌 1 : Annals of Oncology, 22, 268-279(2011)
이상과 같이, PARP 저해제는 여러 가지 질환의 치료제가 될 수 있는 가능성을 생각할 수 있기 때문에, PARP 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.
그래서 본 발명자들은, 새로운 PARP 저해제를 탐색하기 위해 여러 가지 화합물을 합성하고, 그 PARP 저해 활성을 비교 검토한 결과, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 염이 강한 PARP 저해 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 이들을 총칭하여 「본 화합물이라고도 함」)이다.
Figure pct00001
상기 화학식 (1) 중, R1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고; Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고; 또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋고; Rc는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내며; 고리 A는 벤젠 고리 또는 불포화 단환식 복소환을 나타내고; m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 화합물은, 상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고; Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 중수소 원자, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋으며; 또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋고; Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋으며; 고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내고; m은 0 또는 1을 나타내는 것이 바람직하다.
또한, 본 화합물은, 상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; R2 및 R3은 수소 원자를 나타내며; R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋으며; Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋고; 또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 단환식 함질소 복소환 또는 2환식 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며; Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋으며, 고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내고; m은 0 또는 1을 나타내는 것이 바람직하다.
본 화합물은 또한, 바람직하게는, 상기 화학식 (1)에 있어서, Ra 및 Rb는, 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 이 저급 알킬기는, 페닐기, 피리딜기, 모르포닐기, 아미노기 또는 디메틸아미노기로 치환되어도 좋다.
또한, 본 화합물은, 바람직하게는, 상기 화학식 (1)에 있어서, Ra와 Rb는 결합하여, 하기 화학식 (2a) 또는 (3a)로 표시되는 함질소 복소환을 형성하고;
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 화학식 (2a)에 있어서, X는, CH2, CH2CHRcβ, CH=CRcβ, CH2NRcβ 또는 CH2CH2NRcβ를 나타내고; Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며; Rcβ는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
또한, 본 화합물은, 바람직하게는, 상기 화학식 (1)에 있어서, Ra와 Rb는 결합하여, 하기 화학식 (2a)로 표시되는 함질소 복소환을 형성하고;
Figure pct00004
상기 화학식 (2a)에 있어서, Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며; X는 CH2CHRc β, CH=CRc β 또는 CH2NRc β를 나타내고; Rc β는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기를 나타내며, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
본 화합물은, 바람직하게는, 상기 화학식 (2a)에 있어서, Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타내고; Rcβ는 수소 원자, 메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 피리딜기, 피페리딜기, 티아졸기, 모르포닐기, 인돌릴기, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 에톡시카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, 이 메틸기, 이 시클로헥실기, 이 페닐기, 이 피리딜기, 이 피페리딜기, 이 티아졸기, 이 모르포닐기, 이 인돌릴기, 이 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기 또는 이 1,3-벤조디옥솔-5-일기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 디메틸아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
또한, 본 화합물은, 상기 화학식 (2a)에 있어서, Rcα는 수소 원자를 나타내고, X는 CH2NRcβ를 나타내며, Rcβ는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 페닐기를 나타내는 것이 바람직하다.
본 화합물은, 상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 할로겐 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
또한, 본 화합물은, 상기 화학식 (1)에 있어서, R2 및 R3은 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
본 화합물은, 상기 화학식 (1)에 있어서, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
본 화합물은 또한, 상기 화학식 (1)에 있어서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 하기 화학식 (4a)로 표시되는 불포화 단환식 복소환을 나타내는 것이 바람직하다.
Figure pct00005
본 발명은, 이하에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그의 염에 관해서도 제공한다.
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-시클로헥실피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-시클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(3-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(페닐아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-메틸호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[2-(모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(벤질아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(2-페닐에틸아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(3-페닐프로필아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-시클로헥실피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(3-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
·7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-[1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,1-디듀테리오메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
·2-(호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온 염산염,
·2-(피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온, 및
·2-[4-시클로프로필카르보닐호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 화합물로 이루어진 PARP 저해제이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제이다.
본 발명의 다른 양태는, 본 화합물의 적어도 하나를 인 비트로(in vitro) 또는 인 비보(in vivo)로 PARP에 접촉시키는 공정을 포함하는 PARP 활성의 저해 방법이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 본 화합물 중 적어도 하나를 약리상 유효한 양으로 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 후안부 질환의 예방 또는 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, PARP 활성을 저해하기 위해서 사용되는 본 화합물이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 후안부 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 본 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는, PARP 저해제를 제조하기 위한 본 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 다른 양태는, 후안부 질환의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 본 화합물의 용도이다.
본 화합물은 강한 PARP 저해 활성을 갖기 때문에, 후안부 질환을 비롯한 여러 가지 질환의 치료제가 될 수 있다.
본 명세서 내에서 사용되는 문언(원자 및 기)의 정의에 대해서 이하에 상세하게 설명한다. 또한, 이하의 문언의 정의가 별도의 문언의 정의에 준용되는 경우, 각 정의의 바람직한 범위 및 특히 바람직한 범위도 준용되는 것으로 한다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개, 특히 바람직하게는 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 「저급 알킬기」의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼10개, 바람직하게는 3∼8개, 특히 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 「저급 시클로알킬기」의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노나닐기, 시클로데카닐기를 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 알콕시기」의 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥실옥시기, n-헵틸옥시기, n-옥틸옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 알킬카르보닐기」의 구체예로서는, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기, n-헵틸카르보닐기, n-옥틸카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 시클로알킬카르보닐기」의 구체예로서는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로노나닐카르보닐기, 시클로데카닐카르보닐기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1분자를 제거한 잔기를 나타낸다. 「아릴기」의 구체예로서는, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페닐기가 특히 바람직하다.
「저급 알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 알킬아미노기」의 구체예로서는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 시클로알킬아미노기」의 구체예로서는, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헥실(메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 알킬아미노카르보닐기」의 구체예로서는, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 에틸(메틸)아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬아미노카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬아미노기로 치환된 기를 나타낸다. 「저급 시클로알킬아미노카르보닐기」의 구체예로서는, 시클로프로필아미노카르보닐기, 시클로부틸아미노카르보닐기, 시클로펜틸아미노카르보닐기, 시클로헥실아미노카르보닐기, 시클로헵틸아미노카르보닐기, 시클로옥틸아미노카르보닐기, 디시클로헥실아미노카르보닐기, 시클로헥실(메틸)아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, n-헵틸옥시카르보닐기, n-옥틸옥시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환, 또는 2환식 혹은 3환식 복소환을 나타낸다.
본 발명에 있어서의 「포화 단환식 복소환」으로서는, 1∼3개의 헤테로 원자 및 2∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 3∼8원환의 포화 단환식 복소환이 바람직하고, 1∼3개의 헤테로 원자 및 3∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 5∼7원환의 포화 단환식 복소환이 특히 바람직하다. 「포화 단환식 복소환」의 구체예로서는, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 트리아졸리딘 고리, 피페리딘 고리, 헥사히드로피리다진 고리, 헥사히드로피리미딘 고리, 피페라진 고리, 호모피페리딘 고리, 호모피페라진 고리 등; 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로피란 고리 등; 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜 고리, 테트라히드로티오피란 고리 등; 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘 고리, 이소옥사졸리딘 고리, 모르폴린 고리 등; 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘 고리, 이소티아졸리딘 고리, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「불포화 단환식 복소환」으로서는, 1∼3개의 헤테로 원자 및 2∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 3∼8원환의 포화 단환식 복소환이 바람직하고, 1∼3개의 헤테로 원자 및 3∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 5∼7원환의 포화 단환식 복소환이 특히 바람직하다. 「불포화 단환식 복소환」의 구체예로서는, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤 고리, 디히드로피롤 고리, 피라졸 고리, 디히드로피라졸 고리, 이미다졸 고리, 디히드로이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 디히드로트리아졸 고리, 피리딘 고리, 디히드로피리딘 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 피리다진 고리, 디히드로피리다진 고리, 테트라히드로피리다진 고리, 피리미딘 고리, 디히드로피리미딘 고리, 테트라히드로피리미딘 고리, 피라진 고리, 디히드로피라진 고리, 테트라히드로피라진 고리 등; 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란 고리, 푸란 고리, 디히드로피란 고리, 피란 고리 등; 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜 고리, 티오펜 고리, 디히드로티오피란 고리, 티오피란 고리 등; 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸 고리, 디히드로옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 디히드로이소옥사졸 고리, 옥사진 고리, 디히드로옥사진 고리 등; 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸 고리, 디히드로티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 디히드로이소티아졸 고리, 티아진 고리, 디히드로티아진 고리 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「2환식 복소환」 또는 「3환식 복소환」으로서는, 1∼3개의 헤테로 원자 및 7∼13개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 2환식 또는 또는 3환식의 축합 다환식 복소환이 바람직하다. 「2환식 복소환」 또는 「3환식 복소환」은 상기 포화 또는 불포화 단환식 복소환이 벤젠 고리 등과 축합하여 형성되지만, 그 구체예로서는, 질소 원자를 고리 내에 갖는 인돌 고리, 디히드로인돌 고리, 인다졸 고리, 디히드로인다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 디히드로벤조이미다졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 퀴놀린 고리, 디히드로퀴놀린 고리, 테트라히드로퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 디히드로이소퀴놀린 고리, 테트라히드로이소퀴놀린 고리, 신놀린 고리, 디히드로신놀린 고리, 테트라히드로신놀린 고리, 프탈라진 고리, 디히드로프탈라진 고리, 테트라히드로프탈라진 고리, 퀴나졸린 고리, 디히드로퀴나졸린 고리, 테트라히드로퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 디히드로퀴녹살린 고리, 테트라히드로퀴녹살린 고리, 페난트리딘 고리, 카르바졸 고리, β-카르볼린 고리, 아크리딘 고리, 페난트롤린 고리, 페나진 고리, 페리미딘 고리 등; 산소 원자를 고리 내에 갖는 벤조푸란 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 디히드로이소벤조푸란 고리, 크로멘 고리, 이소크로멘 고리, 크로만 고리, 이소크로만 고리, 크산텐 고리 등; 황 원자를 고리 내에 갖는 벤조티오펜 고리, 디히드로벤조티오펜 고리, 이소벤조티오펜 고리, 디히드로이소벤조티오펜 고리, 티오크로만 고리, 이소티오크로만 고리, 티오크로멘 고리, 이소티오크로멘 고리 등; 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 벤조옥사졸 고리, 디히드로벤조옥사졸 고리, 벤조이소옥사졸 고리, 디히드로벤조이소옥사졸 고리, 벤조옥사진 고리, 디히드로벤조옥사진 고리, 푸로[3,2-c]피리딘 고리, 페녹사진 고리 등; 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 벤조티아졸 고리, 디히드로벤조티아졸 고리, 벤조이소티아졸 고리, 디히드로벤조이소티아졸 고리, 벤조티아진 고리, 디히드로벤조티아진 고리, 페노크산틴 고리, 페노티아진 고리 등을 들 수 있다.
「함질소 복소환」이란, 상기 복소환 중, 1 또는 복수개의 질소 원자를 고리 내에 갖는 것을 나타내고, 단환식 함질소 복소환 또는 2환식 함질소 복소환이 바람직하다.
「단환식 함질소 복소환」이란, 바람직하게는 1∼3개의 질소 원자 및 2∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 3∼8원환의 단환식 함질소 복소환을 나타내고, 특히 바람직하게 1∼3개의 질소 원자 및 3∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 5∼7원환의 단환식 함질소 복소환을 나타낸다. 그 구체예로서는, 상기 「질소 원자를 고리 내에 갖는 불포화 혹은 포화 단환식 복소환」, 상기 「질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 불포화 혹은 포화 단환식 복소환」, 상기 「질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 불포화 혹은 포화 단환식 복소환」으로서 예시된 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 「단환식 함질소 복소환」의 바람직한 구체예는, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 테트라히드로피리딘 고리(1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리 등), 피페라진 고리 또는 호모피페라진 고리이다.
「2환식 함질소 복소환」이란, 바람직하게는, 1∼3개의 헤테로 원자 및 7∼9개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 2환식 축합 다환식 복소환을 나타내고, 그 구체예로서는, 상기 「질소 원자를 고리 내에 갖는 2환식 복소환」, 상기 「질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 2환식 복소환」, 상기 「질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 2환식 복소환」으로서 예시된 것을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 「2환식 함질소 복소환」의 바람직한 구체예는, 테트라히드로이소퀴놀린 고리(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리)이다.
「복소환기」란, 상기 복소환으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 본 발명에 있어서의 「복소환기」로서는, 「1∼3개의 헤테로 원자 및 2∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 3∼8원환의 포화 또는 불포화 단환식 복소환」으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기인 「단환식 복소환기」가 바람직하고, 「1∼3개의 헤테로 원자 및 3∼5개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 5∼7원환의 포화 또는 불포화 단환식 복소환」으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기인 「단환식 복소환기」가 특히 바람직하다. 또한, 「1∼3개의 헤테로 원자 및 7∼9개의 탄소 원자를 고리 내에 갖는 2환식의 축합 다환식 복소환」으로부터 수소 1원자를 제거한 잔기인 「2환식 복소환기」도 본 발명에 있어서의 「단환식 복소환기」로서 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「단환식 복소환기」의 바람직한 구체예로서는, 티아졸기(티아졸2-일기 등), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등), 피페리딜기(1-피페리딜기 등), 모르포닐기(모르폴린-4-일기(모르폴리노기) 등) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「2환식 복소환기」의 바람직한 구체예로서는, 인돌릴기(1H-인돌-4-일기 등), 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」란, 예컨대, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」를 나타내고, 바람직하게는, 저급 시클로알킬기(시클로프로필기 등), 아릴기(페닐기 등), 할로겐 원자로 치환된 아릴기(클로로페닐기, 플루오로페닐기 등) 및 복소환기(피리딜기, 모르포닐기 등)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」란, 예컨대, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 아릴기」란, 예컨대, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「아릴기」를 나타내고, 바람직하게는, 할로겐 원자(불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), 저급 알킬기(메틸기 등), 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기(트리플루오로메틸기 등), 히드록시기, 저급 알콕시기(메톡시기, 이소프로폭시기) 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기(디메틸아미노에톡시기 등)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「아릴기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 복소환기」란, 예컨대, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「복소환기」를 나타내고, 바람직하게는, 1 또는 복수개의 할로겐 원자(염소 원자 등)로 치환되어도 좋은 「복소환기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」란, 예컨대, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알콕시기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 시클로알킬카르보닐기」, 「저급 알킬아미노카르보닐기」, 「저급 시클로알킬아미노카르보닐기」 및/또는 「저급 알콕시카르보닐기」를 나타낸다.
본 발명에 있어서의 「복수개의 치환기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 또한, 치환 부위가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다. 상기 「복수개의 치환기」는, 바람직하게는 2 또는 3의 기를, 특히 바람직하게는 2의 기를 나타낸다.
(A) 본 화합물의 예로서, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure pct00006
(A1) R1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고; 및/또는
(A2) R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(A3) R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고; 및/또는
(A4) Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고; 및/또는
(A5) Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(A6) Rc는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고;
(A7) 고리 A는 벤젠 고리 또는 불포화 단환식 복소환을 나타내며; 및/또는
(A8) m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
즉, 본 화합물은, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) 및 (A8)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염이다.
(B) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(B1) R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(B2) R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(B3) R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고; 및/또는
(B4) Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 중수소 원자, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋으며; 및/또는
(B5) Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋고; 및/또는
(B6) Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내며, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋고; 및/또는
(B7) 고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내며; 및/또는
(B8) m은 0 또는 1을 나타낸다.
즉, 본 화합물은, 바람직하게는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7) 및 (B8)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염이다.
(C) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(C1) R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
(C2) R2 및 R3은 수소 원자를 나타내며;
(C3) R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋으며;
(C4) Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋고;
(C5) 또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 단환식 함질소 복소환 또는 2환식 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며;
(C6) Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋으며,
(C7) 고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내고;
(C8) m은 0 또는 1을 나타낸다.
즉, 본 화합물은, 바람직하게는, 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 상기 (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C6), (C7) 및 (C8)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그의 염이다.
(D) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 Ra 및 Rb가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있으며, 이 경우에 있어서, 이 저급 알킬기는, 페닐기, 피리딜기, 모르포닐기, 아미노기 또는 디메틸아미노기로 치환되어도 좋다.
또한, 이 조건 (D)와 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(E) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 Ra 및 Rb가 결합하여, 하기 화학식 (2a) 또는 (3a)로 표시되는 함질소 복소환을 형성하는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
이 경우에 있어서, X는 CH2, CH2CHRcβ, CH=CRcβ, CH2NRcβ 또는 CH2CH2NRcβ를 나타내고;
Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며;
Rcβ는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
이 조건 (E)에 있어서, 상기 함질소 복소환은, 상기 화학식 (2a)로 표시되는 함질소 복소환인 것이 보다 바람직하다.
이 조건 (E)에 있어서, Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 페닐기인 것이 특히 바람직하다.
이 조건 (E)에 있어서, X는 CH2CHRcβ, CH=CRcβ 또는 CH2NRcβ인 것이 바람직하다.
이 조건 (E)에 있어서, Rcβ는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기인 것이 보다 바람직하고, 이 경우에 있어서, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
또한, 이 조건 (E)에 있어서, Rcβ는 수소 원자, 메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 피리딜기, 피페리딜기, 티아졸기, 모르포닐기, 인돌릴기, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 에톡시카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기 또는 디메틸아미노기인 것이 특히 바람직하고, 이 경우에 있어서, 이 메틸기, 이 시클로헥실기, 이 페닐기, 이 피리딜기, 이 피페리딜기, 이 티아졸기, 이 모르포닐기, 이 인돌릴기, 이 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기 또는 이 1,3-벤조디옥솔-5-일기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 디메틸아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋다.
나아가서는, 이 조건 (E)에 있어서, 상기 화학식 (2a)에서, Rcα는 수소 원자를 나타내고, X는 CH2NRcβ를 나타내며, Rcβ는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 페닐기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
또한, 이 조건 (E)와 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(F) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 R1이 할로겐 원자인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
또한, 이 조건 (F)와 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(G) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 R2 및 R3이 수소 원자인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
또한, 이 조건 (G)와 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(H) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 R4 및 R5가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
또한, 이 조건 (H)와 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(I) 본 화합물의 바람직한 예로서, 화학식 (1)의 고리 A가 벤젠 고리 또는 하기 화학식 (4a)로 표시되는 불포화 단환식 복소환인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure pct00009
또한, 이 조건 (I)과 상기 (A), (B) 및/또는 (C)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 본 화합물로서 보다 바람직하다.
(J) 본 화합물의 바람직한 구체예로서, 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-1」),
·2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-2」),
·2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-3」),
·2-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-4」),
·2-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-5」),
·2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-6」),
·2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-7」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-8」),
·2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-9」),
·2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-10」),
·2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-11」),
·2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-12」),
·2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-13」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-14」),
·2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-15」),
·2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-16」),
·2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-17」),
·2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-18」),
·2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-19」),
·2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-20」),
·2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-21」),
·2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-22」),
·2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-23」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-24」),
·2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-25」),
·2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-26」),
·2-(4-시클로헥실피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-27」),
·2-[4-시클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-28」),
·2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-29」),
·2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-30」),
·2-(3-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-31」),
·2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-32」),
·2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-33」),
·2-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-34」),
·2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-35」),
·2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-36」),
·2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-37」),
·2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-38」),
·2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-39」),
·2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-40」),
·7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 1-41」),
·7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 1-42」),
·7-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 1-43」),
·7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-44」),
·7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-45」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-46」),
·2-[4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-47」),
·2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-48」),
·2-(페닐아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-49」),
·2-(4-메틸호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-50」),
·2-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-51」),
·2-[(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-52」),
·2-[2-(모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-53」),
·2-(벤질아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-54」),
·2-(2-페닐에틸아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-55」),
·2-(3-페닐프로필아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-56」),
·2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-57」),
·2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 1-58」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-1」),
·2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-2」),
·2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-3」),
·2-(4-페닐피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-4」),
·2-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-5」),
·2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-6」),
·2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-7」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-8」),
·2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-9」),
·2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-10」),
·2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-11」),
·2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-12」),
·2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-13」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-14」),
·2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-15」),
·2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-16」),
·2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-17」),
·2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-18」),
·2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-19」),
·2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-20」),
·2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-21」),
·2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-22」),
·2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-23」),
·2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-24」),
·2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-25」),
·2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-26」),
·2-(4-시클로헥실피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-27」),
·2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-28」),
·2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-29」),
·2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-30」),
·2-(3-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-31」),
·2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-32」),
·2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-33」),
·2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-34」),
·2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-35」),
·2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-36」),
·2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-37」),
·2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-38」),
·2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-39」),
·2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-40」),
·7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 2-41」),
·7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 2-42」),
·7-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온(후술하는 「화합물 2-43」),
·7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-44」),
·7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-45」),
·2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-46」),
·2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 2-47」),
·2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 3-1」),
·2-[1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,1-디듀테리오메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 4-1」),
·2-(호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온 염산염(후술하는 「화합물 5-1」),
·2-(피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 5-2」),
·2-[4-시클로프로필카르보닐호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(후술하는 「화합물 6-1」).
본 화합물은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 하기의 합성 경로 중에서 표시되어 있는 X는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 화합물은 합성 경로 1에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(2)을 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, 디이소프로필에틸아민(이하, 「DIEA」라고 함) 등의 염기 존재 하, 아민(3)과, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 화합물을 얻을 수 있다.
(합성 경로 1)
Figure pct00010
본 화합물(1a)[화학식 (1)에 있어서 R4 및 R5가 수소 원자인 화합물]은 합성 경로 2에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 화합물(1c)[화학식 (1)에 있어서 R4 및 R5가 옥소기를 나타냄]을 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함) 등의 유기 용매 중, 수소화리튬알루미늄(이하, 「LAH」라고 함) 등의 환원제 존재 하, 실온∼70℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 화합물(1a)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 2)
Figure pct00011
본 화합물(1b)[화학식 (1)에 있어서 R4 및 R5가 중수소 원자인 화합물]은 합성 경로 3에 따라 합성할 수 있다. 즉, 본 화합물(1c)을 THF 등의 유기 용매 중, 중수소화리튬알루미늄 등의 환원제 존재 하, 실온∼70℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 화합물(1b)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 3)
Figure pct00012
본 화합물(1c)[화학식 (1)에 있어서 R4 및 R5가 옥소기를 형성하고 있는 화합물]은 합성 경로 4에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(4)을 DMF 등의 유기 용매 중, DIEA 등의 염기, O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(이하, 「HCTU」라고 함) 등의 축합제 존재 하, 아민(3)과, 실온∼70℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 화합물(1c)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 4)
Figure pct00013
화합물(2)은 합성 경로 5에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(5)을 1,4-디옥산 등의 유기 용매 중, 삼브롬화인이나 염화티오닐 등의 할로겐화제 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 동안 반응시킴으로써 화합물(2)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 5)
Figure pct00014
화합물(5)은 합성 경로 6에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(6)을 THF 등의 유기 용매 중, LAH 등의 환원제 또는 메틸리튬 혹은 염화메틸마그네슘 등의 알킬화 시약 존재 하, 실온∼70℃에서 3시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(5)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 6)
Figure pct00015
화합물(6)[화학식 (6)에 있어서, R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄]은 합성 경로 7에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(7)을 THF 등의 유기 용매 중, LAH 등의 환원제 또는 염화메틸마그네슘 등의 알킬화 시약 존재 하, 실온에서 3시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물(6)을 얻을 수 있다. 또한, 화합물(7)은 합성 경로 4에 따라 화합물(4)과 메톡시메틸아민염산염으로부터 얻을 수 있다.
(합성 경로 7)
Figure pct00016
화합물(4)은 합성 경로 8에 따라 합성할 수 있다. 즉, 화합물(8)을 47% 브롬화수소산 등의 강산 중, 100℃에서 3시간∼24시간 동안 처리함으로써 화합물(4)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 18)
Figure pct00017
합성 경로 8에서 이용하는 화합물(8)은 합성 경로 9에 따라 합성할 수 있다. 즉, 칼륨염(11)(Z. Chem. 1961, 1, 349)과 대응하는 아민(10)을 물과 아세트산의 혼합 용액 중, 100℃에서 10분간∼30분간 반응시킴으로써 화합물(9)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물(9)을 에탄올 등의 유기 용매 중, 나트륨에톡시드 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼3시간 동안 반응시킴으로써 화합물(8)을 얻을 수 있다.
(합성 경로 9)
Figure pct00018
합성 경로 1과 4에서 이용하는 여러 가지 아민(3) 및 합성 경로 9에서 이용하는 아민(10)은 시판되고 있는 화합물 혹은 문헌 기지의 일반적인 합성 수법으로 조제하였다. 구체적인 조제 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다.
본 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들의 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 화합물에 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.
본 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 철, 아연 등과의 금속염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「PARP」란 「폴리(ADP 리보오스)폴리메라아제」를 의미한다. PARP에는 PARP1, PARP2 등의 여러 가지 아이소폼이 존재하지만, 이들 아이소폼도 본 발명에 있어서의 「PARP」에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, 「PARP 저해제」란, 상기 PARP의 활성을 저해하는 것을 말한다. 또한, 후술하는 실시예의 「약리시험」의 항에서 상세히 설명하지만, 본 화합물의 PARP 저해 활성은, 히스톤 코팅 스트립 웰을 이용한 일반 비색 PARP 분석 키트(Universal Colorimetric PARP Assay kit with Histone-Coated Strip Wells)(Trevigen사 제조, Cat No. 4677-096-K)를 이용하여 용이하게 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「의약 조성물」이란 의약으로서 이용 가능한 조성물을 의미한다.
본 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 특별히 그 사용 용도를 제한하는 것은 아니지만, 예컨대, 가령(加齡) 황반 변성(초기 가령 황반증, 위축형 가령 황반 변성 및 삼출형 가령 황반 변성을 포함함), 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 추체(錐體) 디스트로피, 암 관련 망막증, 망막색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막동맥 폐색증, 망막정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막박리, 망막색소 상피박리, 중심성 장액성 맥락망막증, 중심성 삼출성 맥락망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생혈관 황반증, 망막 동맥류, 이들 질환에 기인한 시신경장해, 녹내장에 기인한 시신경 장해, 녹내장성 시야 협착, 허혈성 시신경장해 등의 후안부 질환; 드라이 아이, 점상 표층 각막증, 각막상피 결손, 각막 미란, 각막 궤양, 결막 상피 결손, 건성 각결막염, 상윤부 각결막염, 사상 각결막염, 감염성 각막염, 비감염성 각막염, 감염성 결막염, 비감염성 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 전부(前部) 포도막염 등의 전안부 질환; 전안부의 수술 후 염증; 안조직 이식 거부 반응에 의한 염증, 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 종양 및 그 전이의 치료약(암치료에 있어서의 보조제 또는 전리 방사선 혹은 화학 요법제에 의한 치료의 증강제를 포함함); 허혈, 외상 또는 괴상 출혈에 의해 발생하는 신경변성질환 및 신경성장해, 졸중 또는 두부(頭部) 외상, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등의 신경 변성 질환 및 신경성 장해의 치료약; 면역부전 또는 류머티즘 장해 혹은 류머티즘성 관절염의 치료약; 패혈증 등의 염증의 치료약; 허혈성 심질환 후의 심장 장해의 치료약; 중증의 협착 관상동맥 혹은 중증의 협착 말초동맥의 치료약; 급성의 심근경색 또는 의학적 용해 혹은 기계적 용해 동안 및 그 후의 손상을 치료하기 위한 약제; 당뇨병 치료약; 다조직 부전의 패혈증 및 급성 호흡 궁박 증후군의 치료약; 신 허혈 후의 신장 장해의 치료약; 신 이식시 및 신 이식 후의 치료약 등에 이용할 수도 있다.
또한, 후술하는 실시예의 「약리시험」의 항에서 상세히 설명하지만, 본 화합물은 특히 후안부 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하며, 특히 본 화합물이 유용한 상기 후안부 질환의 구체예로서는, 가령 황반 변성, 망막색소 변성증, 망막박리, 당뇨병 황반 부종, 망막정맥 폐색증, 망막색소 상피박리 등을 들 수 있다.
본 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제; 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제; 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제; 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제, 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여, 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제; 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제; 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제; 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제; 벤질알코올 등의 무통화제, 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여, 조제할 수 있다.
본 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v)의 농도인 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
실시예
이하에 본 화합물의 제조예, 제제예 및 약리시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
(참고예 1: 2-포르밀숙시노니트릴 칼륨염(E체/Z체 혼합물)(참고 화합물 1-1))
숙시노니트릴(27.5 g, 0.344 mol)과 포름산에틸(33 ㎖, 0.410 mol)의 톨루엔(230 ㎖)/t-부탄올(46 ㎖) 용액에, 빙냉 하, 칼륨 t-부톡시드(39.3 g, 0.350 mol)의 t-부탄올(300 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 에탄올(50 ㎖)과 t-부틸메틸에테르(100 ㎖)로 세정하였다. 감압 하, 80℃에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 1-1(49.3 g, 수율: 98%)을 담갈색 고체로서 얻었다(Z. Chem. 1961, 1, 349 참조).
Figure pct00019
(참고예 2: 2-(2,3-디시아노프로펜-1-일아미노)안식향산메틸에스테르(E체/Z체 혼합물)(참고 화합물 2-1))
2-포르밀숙시노니트릴 칼륨염(E체/Z체 혼합물)(참고 화합물 1-1, 32.8 g, 0.224 mmol)과 안트라닐산메틸에스테르(33.0 ㎖, 0.225 mmol)의 수용액(100 ㎖)에 아세트산(100 ㎖)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 10분간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 물과 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 2-1(40.1 g, 수율: 74%)을 갈색 고체로서 얻었다(Z. Chem. 1961, 1, 349 참조).
Figure pct00020
이하, 3-아미노티오펜-2-카르복실산메틸에스테르, 2-아미노-5-플루오로안식향산메틸에스테르를 사용하여, 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 2-2, 2-3을 얻었다.
Figure pct00021
(참고예 3: 5-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴나졸린-2-카르보니트릴(참고 화합물 3-1))
빙냉 하, 2-(2,3-디시아노프로프로펜-1-일아미노)안식향산메틸에스테르(E체/Z체 혼합물)(참고 화합물 2-1, 40.1 g, 0.166 mol)의 에탄올(700 ㎖) 용액에 나트륨에톡시드(28.2 g, 0.414 mol)의 에탄올(300 ㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 빙냉 하에서 1 M 염산(500 ㎖)을 첨가하였다. 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물(33.8 g, 수율: 97%)을 무색 분말로서 얻었다(Z. Chem. 1961, 1, 349 참조).
Figure pct00022
이하, 참고 화합물 2-2, 2-3을 사용하여, 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 3-2, 3-3을 얻었다.
Figure pct00023
(참고예 4: 5-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴나졸린-2-카르복실산(참고 화합물 4-1))
5-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴나졸린-2-카르보니트릴(참고 화합물 3-1, 33.8 g, 0.162 mol)의 47% 브롬화수소산(400 ㎖) 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 물(1.0 ℓ)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 80℃에서 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 4-1(36.2 g, 수율: 98%)을 갈색 분말로 얻었다.
Figure pct00024
이하, 참고 화합물 3-2, 3-3을 사용하여, 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 4-2, 4-3을 얻었다.
Figure pct00025
(참고예 5: 4-(4-플루오로페닐)피페리딘염산염(참고 화합물 5-1))
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘염산염(1.07 g, 5.0 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.10 g)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 이 혼합물을 여과하고, 메탄올(20 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시킴으로써, 표기 참고 화합물 5-1(1.02 g, 수율: 94%)을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
(참고예 6: 4-이소프로폭시요오드벤젠(참고 화합물 6-1))
4-요오도페놀(2.20 g, 10.0 mmol) 및 탄산칼륨(2.77 g, 20.0 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 현탁액에, 요오드화이소프로필(1.10 ㎖, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 방냉한 후, 반응액을 물(200 ㎖)로 희석하고, 디에틸에테르(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 농축시킴으로써, 표기 참고 화합물 6-1(2.45 g, 수율: 94%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00027
이하, 2-브로모-5-플루오로페놀 및 N-(2-클로로에틸)디메틸아민염산염을 사용하여, 참고 화합물 6-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 6-2를 얻었다.
Figure pct00028
(참고예 7: 4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(참고 화합물 7-1))
아르곤 분위기 하, 1-Boc-피페라진(2.98 g, 16.0 mmol), 아세트산팔라듐(115 ㎎, 0.0512 mmol), rac-BINAP(391 ㎎, 0.628 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(2.10 g, 21.9 mmol)의 무수 톨루엔(50 ㎖) 현탁액에, 2-브로모-5-플루오로아니솔(1.88 ㎖, 14.6 mmol)을 첨가하고, 반응액을 밤새 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 7-1(2.63 g, 수율: 58%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00029
이하, 1-Boc-피페라진과 참고 화합물 6-1, 6-2 또는 시판되고 있는 화합물을 사용하여 참고 화합물 7-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 7-2∼4를 얻었다.
Figure pct00030
(참고예 8: 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진이염산염(참고 화합물 8-1))
4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(참고 화합물 7-1, 2.59 g, 8.34 mmol)의 메탄올(5 ㎖) 용액에 4 M 염화수소/1,4-디옥산(20 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 8-1(1.55 g, 수율: 66%)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure pct00031
이하, 참고 화합물 7-2∼7-5를 이용하여, 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 8-2∼8-4를 얻었다.
Figure pct00032
(참고예 9: 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸피페라진(참고 화합물 9-1))
아르곤 분위기 하, 2-메틸피페라진(3.15 g, 31.3 mmol), 아세트산팔라듐(220 ㎎, 0.980 mmol), rac-BINAP(750 ㎎, 1.20 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(4.00 g, 42.0 mmol)의 무수 톨루엔(90 ㎖) 용액에, 1-브로모-4-플루오로벤젠(3.14 ㎖, 28.5 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 밤새 환류하고, 방냉한 후, 물(30 ㎖)을 첨가하였다. 톨루엔층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 9-1(4.24 g, 수율: 77%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00033
(실시예 1: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(화합물 1-1))
5-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴나졸린-2-카르복실산(참고 화합물 4-1, 3.00 g, 13.1 mmol)과 4-플루오로페닐피페라진이염산염(3.98 g, 15.7 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(11.4 ㎖, 65.5 mmol)과 HCTU(8.11 g, 19.6 mmol)를 첨가하고, 반응액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응액에 물(100 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여, 10분간 교반하였다. 유기층에서 석출된 고체를 여과하여 취하고, 감압 하, 50℃에서 건조시켜 표기 화합물 1-1(2.80 g)을 담갈색 분말로서 얻었다. 또한, 수층을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 식염수(100 ㎖)로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하, 농축하여 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 감압 하, 50℃에서 건조시켜 표기 화합물 1-1(0.48 g)을 담갈색 분말로서 얻었다(총 수량: 3.28 g, 수율: 63%).
Figure pct00034
이하, 참고 화합물 4-1∼4-3, 5-1, 8-1∼8-5, 9-1 및 시판되고 있는 화합물을 사용하여, 화합물 1-1의 제조 방법에 준하여 화합물 1-2∼1-58을 얻었다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
(실시예 2: 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(화합물 2-1))
빙냉 하, 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(상기 화합물 1-1, 3.38 g, 8.66 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(75 ㎖) 용액에 수소화리튬알루미늄(657 ㎎, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 이 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 소량 적하하고, 타르타르산나트륨칼륨사수화물의 포화 수용액(100 ㎖), 물(100 ㎖)을 순차 더 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(100 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(2.85 g, 수율: 87%)을 담황색 분말로서 얻었다.
이하, 화합물 1-2∼1-45, 1-57 및 1-58 중 어느 하나를 사용하여, 화합물 2-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 2-2∼2-47을 얻었다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
(실시예 3: 2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(화합물 3-1))
빙냉 하, 2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(상기 화합물 2-16, 200 ㎎, 0.515 mmol)의 염화메틸렌(3.0 ㎖) 용액에 삼브롬화붕소(0.100 ㎖, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉 하, 메탄올(2.0 ㎖)로 희석한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어지는 잔류물을 1 M 수산화나트륨 수용액(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 2 M 염산을 용액의 pH가 7이 될 때까지 첨가하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 화합물 3-1(43.2 ㎎, 수율: 22%)을 주황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00071
(실시예 4: 2-[1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,1-디듀테리오메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(화합물 4-1))
빙냉 하, 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(상기 화합물 1-1, 278 ㎎, 0.712 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(6 ㎖) 용액에 중수소화리튬알루미늄(66.4 ㎎, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 소량 적하하고, 타르타르산나트륨칼륨사수화물의 포화 수용액(3 ㎖)과 물(20 ㎖)을 순차 더 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(40 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 여과하여 취함으로써, 표기 화합물(174 ㎎, 수율: 65%)을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00072
(실시예 5: 2-(호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온 염산염(화합물 5-1))
2-[4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(상기 화합물 1-47, 156 ㎎, 0.380 mmol)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 10% 염산메탄올(3 ㎖)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 화합물(102 ㎎, 수율: 87%)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure pct00073
이하, 화합물 1-48을 사용하여, 화합물 5-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 5-2를 얻었다.
Figure pct00074
(실시예 6: 2-[4-시클로프로필카르보닐호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온(화합물 6-1))
2-(호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온 염산염(화합물 5-1, 70.0 ㎎, 0.20 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.50 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11 ㎖, 0.63 mmol)과 시클로프로판카르보닐클로라이드(30 ㎕, 0.33 mmol)를 순차 첨가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 0.1 M 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)과 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정하였다. 수층을 클로로포름(20 ㎖)으로 2회 추출하고, 아세트산에틸층과 합일하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(25.8 ㎎, 수율: 34%)을 무색 분말로서 얻었다.
Figure pct00075
[제제예]
이하에 본 화합물을 포함하는 일반적인 제제예를 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 화합물과 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 화합물과 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리시험]
1. PARP 저해 활성 측정 시험
본 화합물의 PARP 저해 활성을 평가하기 위해서, Trevigen사 제조의 히스톤 코팅 스트립 웰을 이용하는 일반 비색 PARP 분석 키트(Cat No.: 4677-096-K)를 이용하여, 각 피험 화합물의 인간 재조합체 PARP1에 대한 저해 활성을 측정하였다. 시험은 본 kit에 첨부된 설명서의 순서에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 조작을 기재한다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, kit 부속의 PARP buffer로 희석하여 50 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
히스톤을 코트한 96웰 플레이트의 각 웰에 10 ㎕의 피험 화합물 용액(50 μM)과 15 ㎕의 인간 재조합체 PARP1(33.3 Unit/㎖) 및 25 ㎕의 PARP cocktail(활성화 DNA 및 비오틴화 NAD 함유)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이트하였다(최종 반응량: 50 ㎕). 200 ㎕의 0.1% Triton-X 함유 둘베코 인산 버퍼로 2회 세정하고, 200 ㎕의 둘베코 인산 버퍼로 2회 더 세정한 후, 50 ㎕의 Strep-HRP를 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 인큐베이트하였다. 200 ㎕의 0.1% Triton-X 함유 둘베코 인산 버퍼로 2회 세정하고, 또한 200 ㎕의 둘베코 인산 버퍼로 2회 세정한 후, 50 ㎕의 TACS-Sapphire coloriometric substrate를 첨가하고, 실온에서 15분간 인큐베이트하였다. 50 ㎕의 0.2 M의 HCl을 첨가하여 반응을 멈춘 후, 450 ㎚에 있어서의 흡광도(Abs450)를 마이크로 플레이트 리더로 측정하였다. 또한, 각 군의 예수는 1∼2이다.
(음성 대조)
피험 화합물 용액 및 인간 재조합체 PARP1 대신에 디메틸술폭시드 및 PARP buffer를 첨가한 웰을 이용하여, 상기한 조작을 행하여, 음성 대조로 하였다.
(양성 대조)
피험 화합물 용액 대신에 디메틸술폭시드를 포함하는 PARP buffer를 첨가한 웰을 이용하여, 상기한 조작을 행하여, 양성 대조로 하였다.
(PARP1 저해율의 산출)
하기 수학식 1에 따라, PARP1 저해율(%)을 산출하였다.
[수학식 1]
PARP1 저해율(%)=(AbsB-AbsX)/(AbsB-AbsA)×100
AbsA: 음성 대조의 흡광도(Abs450)
AbsB: 양성 대조의 흡광도(Abs450)
AbsX: 피험 화합물 처치군의 흡광도(Abs450)
(결과)
각 피험 화합물의 PARP 저해율(화합물 농도: 10 μM)을 이하의 표 58 및 표 59에 나타낸다.
Figure pct00076
Figure pct00077
(고찰)
표 58 및 표 59로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물이 강한 PARP 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.
2. 래트 MNU 유발 모델에 있어서의 망막 변성 억제 작용 평가 시험
본 화합물이 망막 변성에 미치는 영향을 검토하기 위해서, 래트 N-메틸-N-니트로소우레아(이하, 「MNU」라고 함) 야기 망막 변성 모델을 이용하여, 피험 화합물의 망막 변성 억제 작용을 평가하였다. 또한, 래트 MNU 야기 망막 변성 모델은 DNA 알킬화제인 MNU의 투여에 의해, 망막 광수용 세포의 세포사를 유발시킨 모델 동물로서, 망맥락막 변성 질환, 예컨대, 망막색소 변성증 등의 모델 동물로서 범용되고 있다[Exp. Eye. Res., 84(2), 285-292(2007)].
(시험 방법 및 측정 방법)
MNU 투여 전날까지, 8주령의 브라운 노르웨이 웅성 래트의 망막 체적을 광간섭 단층 촬영(optical coherence tomography(OCT))(Carl Zeiss사 제조, 모델 번호: STRATUS OCT Model3000)를 이용하여 측정하였다. 래트에게 MNU 투여액을 50∼60 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여하고, 투여 후 7일째에 OCT를 이용하여 망막 체적을 측정하였다. 또한, 정상 대조군은 무처치로 하고, MNU 투여군과 같은 날에 망막 체적을 측정하였다. 각 군의 예수는 4마리(8안)이다.
(투여 방법)
·피험 화합물 투여군: 1%(w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 각 피험 화합물의 용액을 1∼30 ㎎/㎏의 용량으로, MNU 투여의 30분 전에 1회, 경구 투여하였다.
·정상 대조군 및 기제 투여군
1%(w/v) 메틸셀룰로오스 수용액을, MNU 투여의 30분 전에 1회, 경구 투여하였다.
(망막 체적 감소 억제율의 산출)
하기 수학식 2에 따라, 망막 체적 감소 억제율(%)을 산출하였다.
[수학식 2]
망막 체적 감소 억제율(%)=(RVX-pre/RVX-post-RVB-pre/RVB-post)/(RVA-pre/RVA-post-RVB-pre/RVB-post)×100
RVA-pre: 정상 대조군의 MNU 투여 전의 망막 체적(㎣)
RVA-post: 정상 대조군의 MNU 투여 후 7일째의 망막 체적(㎣)
RVB-pre: 기제 투여군의 MNU 투여 전의 망막 체적(㎣)
RVB-post: 기제 투여군의 MNU 투여 후 7일째의 망막 체적(㎣)
RVX-pre: 피험 화합물 투여군의 MNU 투여 전의 망막 체적(㎣)
RVX-post: 피험 화합물 투여군의 MNU 투여 후 7일째의 망막 체적(㎣)
(결과)
각 피험 화합물의 망막 체적 감소 억제율(투여량: 1, 10 또는 30 ㎎/㎏)을 표 60에 나타낸다.
Figure pct00078
(고찰)
표 60에서 밝혀진 바와 같이, 본 화합물이 래트 MNU 유발 모델에 있어서 확인되는 망막 체적의 감소를 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 화합물은 가령 황반 변성, 망막색소 변성증, 망막박리, 당뇨병 황반 부종, 추체 디스트로피, 암 관련 망막증, 망막정맥 폐색증, 망막색소 상피박리 등의 후안부 질환의 치료약이 될 수 있는 것으로 생각된다.
3. 래트 트롬빈 모델에 있어서의 망막혈관 투과성 항진 억제 작용 평가 시험
본 화합물이 망막혈관 투과성 항진에 미치는 영향을 검토하기 위해서, 래트 트롬빈 야기 망막혈관 투과성 항진 모델을 이용하여, 피험 화합물의 망막혈관 투과성 항진 억제 작용을 평가하였다. 또한, 래트 트롬빈 야기 망막혈관 투과성 항진 모델은 트롭빈의 투여에 의해 망막혈관의 투과성을 항진시킨 동물이며, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 모델 동물로서 사용되고 있다(IOVS, 2000, 41(4), S18, 92).
(시험 방법 및 측정 방법)
8주령의 브라운 노르웨이 웅성 래트의 유리체 내에 트롬빈 투여액을 3 U/eye의 용량으로 유리체 내에 투여하고, 투여 다음 날에 유리체를 채취하여, Bradford법으로 유리체내 단백 농도를 측정하였다. 또한, 정상 대조군에는 DPBS를 유리체 내에 투여하였다. 각 군의 예수는 4마리(7-8안)이다.
(투여 방법)
·피험 화합물 투여군: 1%(w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 각 피험 화합물의 용액을 100 ㎎/㎏의 용량으로, 트롬빈 투여의 1.5시간 전 및 22.5시간 후에 경구 투여하였다.
·정상 대조군 및 기제 투여군
1%(w/v) 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시킨 각 피험 화합물의 용액을 ㎎/㎏의 용량으로, 트롬빈 투여의 1.5시간 전 및 22.5시간 후에 경구 투여하였다.
(망막혈관 투과성 항진 억제율의 산출)
하기 수학식 3에 따라, 망막혈관 투과성 항진 억제율을 산출하였다.
[수학식 3]
망막혈관 투과성 항진 억제율(%)=(PB-PX)/(PB-PA)×100
PA: 정상 대조군의 유리체내 단백 농도
PB: 기제 투여군의 유리체내 단백 농도
PX: 피험 화합물 투여군의 유리체내 단백 농도
(결과)
피험 화합물의 망막혈관 투과성 항진 억제율을 표 61에 나타낸다.
Figure pct00079
(고찰)
표 61로부터 밝혀진 바와 같이, 본 화합물이 망막혈관 투과성 항진을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 화합물은, 망막혈관 투과성 항진을 수반하는 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 후안부 질환의 치료약이 될 수 있는 것으로 생각된다.
본 화합물은 강한 PARP 저해 활성을 가지며, 후안부 질환을 비롯한 여러 가지 질환의 치료제가 될 수 있다는 점에서 유용하다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00080

    [R1은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아미노기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고;
    또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rc는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고;
    고리 A는 벤젠 고리 또는 불포화 단환식 복소환을 나타내며;
    m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋고;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 중수소 원자, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋으며;
    또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 함질소 복소환을 형성하여도 좋고;
    Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내며, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 중수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋고;
    고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내며;
    m은 0 또는 1을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    R1은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    R2 및 R3은 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 중수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나 또는 R4와 R5로 옥소기를 형성하여도 좋으며;
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 이 저급 알킬기 또는 이 아릴기는, 아릴기, 복소환기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 치환되어도 좋고;
    또한, Ra와 Rb는 결합하여, 1 또는 복수개의 Rc로 치환되어도 좋은 단환식 함질소 복소환 또는 2환식 함질소 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rc는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 카르복시기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 복소환기, 이 저급 알콕시기, 이 저급 알킬카르보닐기, 이 저급 시클로알킬카르보닐기, 이 저급 알킬아미노카르보닐기, 이 저급 시클로알킬아미노카르보닐기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 알킬아미노기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋으며,
    고리 A는 벤젠 고리 또는 5원환의 불포화 단환식 복소환을 나타내고;
    m은 0 또는 1을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 이 저급 알킬기는 페닐기, 피리딜기, 모르포닐기, 아미노기 또는 디메틸아미노기로 치환되어도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    Ra와 Rb는 결합하여, 하기 화학식 (2a) 또는 (3a)로 표시되는 함질소 복소환을 형성하고;
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    상기 화학식 (2a)에 있어서,
    X는 CH2, CH2CHRcβ, CH=CRcβ, CH2NRcβ 또는 CH2CH2NRcβ를 나타내고;
    Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며;
    Rcβ는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기를 나타내고, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    Ra와 Rb는 결합하여, 하기 화학식 (2a)로 표시되는 함질소 복소환을 형성하고;
    Figure pct00083

    상기 화학식 (2a)에 있어서,
    Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내며;
    X는 CH2CHRcβ, CH=CRcβ 또는 CH2NRcβ를 나타내고;
    Rcβ는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 단환식 복소환기, 2환식 복소환기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기 또는 저급 알킬아미노기를 나타내며, 이 저급 알킬기, 이 저급 시클로알킬기, 이 아릴기, 이 단환식 복소환기, 이 2환식 복소환기, 이 저급 알콕시카르보닐기 또는 이 저급 시클로알킬카르보닐기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 (2a)에 있어서,
    Rcα는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 페닐기를 나타내고;
    Rcβ는 수소 원자, 메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, 피리딜기, 피페리딜기, 티아졸기, 모르포닐기, 인돌릴기, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 에톡시카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기 또는 디메틸아미노기를 나타내며, 이 메틸기, 이 시클로헥실기, 이 페닐기, 이 피리딜기, 이 피페리딜기, 이 티아졸기, 이 모르포닐기, 이 인돌릴기, 이 푸로[3,2-c]피리딘-4-일기 또는 이 1,3-벤조디옥솔-5-일기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기 및 디메틸아미노기로 치환된 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 (2a)에 있어서, Rcα는 수소 원자를 나타내고, X는 CH2NRcβ를 나타내며, Rcβ는 페닐기를 나타내고, 이 페닐기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수개의 기로 치환되어도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서, R1은 할로겐 원자를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서, R2 및 R3은 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서, R4 및 R5는 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 하기 화학식 (4a)로 표시되는 불포화 단환식 복소환을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00084
  13. 2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-시클로헥실피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-시클로프로필메틸피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(3-페닐피페리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-(피롤리딘-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(tert-부톡시카르보닐)호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(페닐아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-메틸호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[2-(모르폴린-4-일에틸)아미노카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(벤질아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(2-페닐에틸아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(3-페닐프로필아미노카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-벤질피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-시클로헥실피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(4-시클로프로필메틸피페라진-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(3-페닐피페리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    7-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-(피롤리딘-1-일메틸)피롤로[1,2-a]티에노[2,3-e]피리미딘-4(5H)-온,
    7-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    7-플루오로-2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-플루오로페닐]피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-[1-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,1-디듀테리오메틸]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온,
    2-(호모피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온 염산염,
    2-(피페라진-1-카르보닐)피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온, 및
    2-[4-시클로프로필카르보닐호모피페라진-1-카르보닐]피롤로[1,2-a]퀴나졸린-5(4H)-온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 PARP 저해제.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 인 비트로(in vitro) 또는 인 비보(in vivo)로 PARP에 접촉시키는 공정을 포함하는 PARP 활성의 저해 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염 중 적어도 하나를 약리상 유효한 양으로 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 후안부 질환의 예방 또는 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 활성을 저해하기 위해서 사용되는 화합물 또는 그의 염.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 후안부 질환을 예방 또는 치료하기 위해서 사용되는 화합물 또는 그의 염.
  21. PARP 저해제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  22. 후안부 질환의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
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