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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino,
6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido- und 2,3-Dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate
der allgemeinen Formel I und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
Die Erfindung betrifft außerdem
verwandte Aspekte wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen,
pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen
der Formel I enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als Orexin-Rezeptor-Antagonisten.
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Die
Orexine (Hypokretine) umfassen zwei Neuropeptide, die im Hypothalamus
produziert werden: Orexin A (OX-A) (ein 33-Aminosäure-Peptid)
und Orexin B (OX-B) (ein 28-Aminosäure-Peptid) (Sakurai T. et al.,
Cell, 1998, 92, 573–585).
Orexine stimulieren erwiesenermaßen den Nahrungsmittelverbrauch
bei Ratten, wodurch eine physiologische Rolle für diese Peptide als Mediatoren
im zentralen Rückkopplungsmechanismus nahe
gelegt wird, der das Fressverhalten reguliert (Sakurai T. et al.,
Cell, 1998, 92, 573–585).
Andererseits wurde auch vorgeschlagen, dass Orexime Schlaf- und
Wachzustände
regulieren und damit neuartige therapeutische Ansätze für narkoleptische
Patienten eröffnen
(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437–451). Zwei Orexinrezeptoren
wurden in Säugetieren
kloniert und charakterisiert. Sie gehören zur Überfamilie des G-Protein-gekoppelten
Rezeptors (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573–585): der
Orexin-1-Rezeptor (OX1) ist im Hinblick
auf OX-A selektiv und der Orexin-2-Rezeptor (OX2)
kann OX-A sowie OX-B binden.
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Orexinrezeptoren
sind im Säugetierwirt
zu finden und können
für viele
biologische Funktionen, wie unter anderem die folgenden Pathologien,
verantwortlich sein: Depressionen; Angst; Sucht; obsessive Zwangsstörungen;
Affektneurosen; depressive Neurosen; Angstneurosen; Dysthymiestörungen;
Verhaltensstörungen;
Stimmungsstörungen;
Sexualdysfunktion; psychosexuelle Dysfunktion; Geschlechtsstörungen;
Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; starke geistige
Unterentwicklung und Dyskinesie wie die Huntingtonsche Krankheit
und das Tourette-Syndrom; Essstörungen
wie Anorexie, Bulimie, Kachexie und Adipositas; Diabetes; Appetit-/Geschmacksstörungen;
Erbrechen/Übelkeit;
Asthma; Krebs; Parkinsonsche Krankheit; Cushingsche(s) Syndrom/Krankheit;
basophiles Adenom; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; Hypopituitarismus; Hypophysentumor/-adenom;
hypothalamische Krankheiten; entzündliche Darmerkrankung; gastrische Dyskinesie;
Magengeschwür;
Fröhlichsches
Syndrom; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysenwachstumshormon; Adrenohypophysenhypofunktion;
Adrenohypophysenhyperfunktion; hypothalamischer Hypogonadismus;
Kallman-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychogene Amenorrhoe;
Hypopituitarismus; hypothalamischer Hypothyreoidismus; hypothalamisch-adrenale
Dysfunktion; idiopathische Hyperprolaktinämie; durch hypothalamische
Störungen
bedingte Wachstumshormondefizienz; idiopathische Wachstumsdefizienz;
Zwergwuchs; Riesenwuchs; Akromegalie; gestörter biologischer und zirkadischer
Rhythmus; Schlafstörungen
in Verbindung mit Krankheiten wie neurologische Störungen,
neuropathische Schmerzen und das Syndrom der unruhigen Beine; Herz-
und Lungenkrankheiten, akute und kongestive Herzinsuffizienz; Hypotension;
Hypertension; Urinretention; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarzierung;
ischämischer
oder hämorrhagischer
Anfall; Subarachnoidalblutung; Geschwüre; Allergien; gutartige Prostatahypertrophie;
chronisches Nierenversagen; Nierenerkrankung; beeinträchtigte
Glucosetoleranz; Migräne;
Hyperalgesie; Schmerzen; verstärkte
oder übertriebene
Empfindlichkeit gegenüber
Schmerzen wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akute Schmerzen;
Verbrennungsschmerzen; atypische Gesichtsschmerzen; neuropathische
Schmerzen; Rückenschmerzen;
komplexes regionales Schmerzsyndrom I und II; arthritische Schmerzen;
Sportverletzungsschmerzen; Schmerzen in Verbindung mit Infektionen,
z.B. HIV, Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem
Hirnschlag; postoperative Schmerzen; Neuralgie; Zustände in Verbindung
mit viszeralen Schmerzen wie Reizdarmsyndrom, Migräne und Angina;
Harnblaseninkontinenz, z.B. Dranginkontinenz; Narkotikatoleranz
oder Narkotikaentzug; Schlafstörungen; Schlafapnoe;
Narkolepsie; Insomnie; Parasomnie; Jetlag-Syndrom; und neurodegenerative
Störungen
wie nosologische Entitäten
wie Disinhibition-Demenz-Parkinsonismus-Amyothrophie-Komplex; Pallido-Ponto-Nigral-Degenerationsepilepsie;
Anfallsstörungen
und andere orexinbezogene Krankheiten.
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Die
vorliegende Erfindung stellt 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino-, 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido-
und 2,3-Dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate bereit,
die Nicht-Peptid-Antagonisten von humanen Orexinrezeptoren sind.
Insbesondere sind diese Verbindungen möglicherweise in der Behandlung
von Adipositas und/oder Schlafstörungen
von Nutzen.
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Die
internationalen Patentanmeldungen WO099/09024, WO099/58533, WO00/47577,
WO00/47580 offenbaren Phenylharnstoffderivate und die WO00/47576
offenbart Chinolinylcinnamid-Derivate als Orexinantagonisten.
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Ferner
wurde die WO 0196302 veröffentlicht,
in der Piperidin-Derivate als OX1 und OX2 Antagonisten offenbart sind, und die WO
0185693 wurde veröffentlicht,
in der N-Acyltetrahydroisochinolin-Derivate als selektive OX2 Antagonisten offenbart sind. Darüber hinaus
beschreibt die WO 0244172 Morpholin-Derivate als Antagonisten von
Orexinrezeptoren.
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Die
neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören im Vergleich
zu allen bisher veröffentlichten
Orexinrezeptorantagonisten des Standes der Technik zu einer ganz
anderen Klasse von Verbindungen von geringer relativer Molekülmasse.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-azepino-,
6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido- und 2,3-Dihydro-2N-pyrrolo[2,1-b]-chinazolinon-Derivate
der allgemeinen Formel (I)
Formel
(I) wobei:
X O oder S ist;
n die ganze Zahl
1, 2 oder 3 ist;
m die ganze Zahl 0, 1, 2, 3 ist;
R
1, R
2, R
3,
R
4 unabhängig
Cyano, Nitro, Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes
Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-niederes-Alkyloxy,
R
8CO-, NR
9R
10CO-, R
9R
10N-, R
8OOC-, R
8SO
2NH-, R
11-CO-NH- repräsentieren oder R
2 und
R
3 zusammen oder R
1 und
R
2 zusammen oder R
3 und
R
4 zusammen mit dem Phenylring einen fünf-, sechs-
oder siebengliedrigen Ring bilden können, der ein oder zwei Sauerstoffatome
enthält,
die durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt sind;
R
5 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl
repräsentiert;
R
6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trifluormethyl,
-(CH
2)
m-OH, -(CH
2)
m-O-niederes-Alkyl,
-(CH
2)
m-CO
2H, -(CH
2)
m-CO
2-niederes-Alkyl,
-(CH
2)
mCONH
2 oder -(CH
2)
m-CONH-niederes-Alkyl
oder -(CH
2)
m-CON-(niederes Alkyl)
2 oder -(CH
2)
m-N-(niederes Alkyl)
2 repräsentiert;
R
7 Aryl, Aralkyl, niederes Alkyl, niederes
Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Heterocyclyl oder
Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert;
R
8 niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl
oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl repräsentiert;
R
9 und
R
10 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkyl-niederes-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-niederes-Alkyl
repräsentieren;
R
11 Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl,
R
9R
10N- oder R
8O- repräsentiert.
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Die
Verbindungen der Formel I können
ein oder mehrere Asymmetriezentrum/zentren enthalten und in Form
von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren wie
z.B. Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen von
Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen, Gemischen von diastereoisomeren
Racematen oder den meso-Formen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen
davon vorliegen.
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In
der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "niederes Alkyl" alleine oder in
Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise auf eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele
für geradkettige
und verzweigte C1-C8 Alkylgruppen
sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl,
n-Heptyl, n-Octyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die
isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl
und n-Pentyl.
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Der
Begriff "niederes
Alkenyl" bezieht
sich alleine oder in Kombination auf eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Allyl
und Vinyl.
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Der
Begriff "niederes
Alkoxy" bezieht
sich alleine oder in Kombination auf eine Gruppe der Formel Alkyl-O-,
wobei der Begriff "Alkyl" die zuvor angegebene
Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und
Ethoxy.
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Niedere
Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise Vinyloxy und Allyloxy.
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Der
Begriff "Cycloalkyl" betrifft alleine
oder in Kombination einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für
C3-C8 Cycloalkyl sind
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepyl und
Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl oder durch niederes
Alkyl substituiertes Cycloalkyl, das vorzugsweise durch niederes
Alkyl wie Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl,
Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl substituiert
sein kann.
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Der
Begriff "Aryl" bezieht sich alleine
oder Kombination auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die optional
einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten,
trägt,
die jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus Cyano, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl,
niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Amino, Carboxy; Alkoxycarbonyl und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl,
4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl,
4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl. Bevorzugt werden Carboxyphenyl, niederes Alkoxyphenyl,
Hydroxyphenyl und insbesondere Phenyl.
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Der
Begriff "Aralkyl" bezieht sich alleine
oder in Kombination auf eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wie zuvor
definiert, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe wie
zuvor definiert ersetzt wurde. Bevorzugt werden Benzyl und im Phenylring
durch Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Fluor,
substituiertes Benzyl. Besonders bevorzugt wird Benzyl.
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Bei
den Begriffen "Heterocyclyl" und "Heterocyclyl-niederes-Alkyl" ist die Heterocyclylgruppe
vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriger monozyklischer oder bizyklischer
Ring, der gesättigt,
teilweise ungesättigt
oder aromatisch sein kann und zum Beispiel 1, 2 oder 3 Heteroatome
enthält,
ausgewählt
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die gleich oder unterschiedlich
sein können.
Beispiele für
solche Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Pyrrolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl,
Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolidinyl,
Isobenzofuranyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyranyl. Die Heterocyclylgruppe
kann bis zu 5, vorzugsweise 1, 2 oder 3, optionale Substituenten haben.
Beispiele für
geeignete Substituenten sind Halogen, niederes Alkyl, Amino, Nitro,
Cyano, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy und niedere Alkyloxy-Carbonyle.
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Der
Begriff "Halogen" bezieht sich auf
Fluor, Clor, Brom oder Iod und vorzugsweise auf Chlor und Fluor,
insbesondere auf Fluor.
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Der
Begriff "Carboxy" bezieht sich alleine
oder in Kombination auf eine -COOH Gruppe.
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Bevorzugte
Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei n
die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, R1, R2, R3,
R4, R5, R6 und R7 die in der
Formel I oben gegebene Bedeutung haben und X Sauerstoff repräsentiert.
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Beispiele
für bevorzugte
Verbindungen sind:
1-(9-Oxo-1,2,3,9-Tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Naphthalen-1-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(7-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydrq-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(6,7-difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]
chinazolin-3-yl)-harnstoff;
1-Butyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-Benzyl-3-biphenyl-2-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff;
1-Benzyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-harnstoff;
1-Benzyl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Naphthalen-1-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(2,3-difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-naphthalen-1-yl-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I, wobei n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, m die ganze Zahl 0 ist,
R5 Methyl repräsentiert, R6 Phenyl
repräsentiert,
R1, R2, R3, R4 und R7 die in der Formel I oben gegebene Bedeutung
haben und X Sauerstoff repräsentiert.
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Beispiele
für besonders
bevorzugte Verbindungen sind:
3-Biphenyl-2-yl-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(6-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-2-yl-1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff;
1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff;
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff;
3-Biphenyl-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff.
-
Beispiele
für physiologisch
nützliche
oder pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel
(I) sind Salze mit physiologisch kompatiblen Mineralsäuren wie
Chlorwasserstoffsäure,
Schwefel- oder Phosphorsäure;
oder mit organischen Säuren
wie Methansulfonsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Zitronensäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Weinsäure,
Bernsteinsäure
oder Salicylsäure.
Die Verbindungen der Formel (I) mit freien Säuregruppen können auch
Salze mit physiologisch kompatiblen Basen bilden. Beispiele für solche
Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze
wie Na, K, Ca oder Tetraalkylammoniumsalz. Die Verbindungen der
Formel (I) können
auch in Form eines Zwitterions vorliegen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) können
mehrere Asymmetriezentren enthalten und in Form von optisch reinen
Enantiomeren, Gemischen von Enantiomeren wie z.B. Racematen, optisch
reinen Diastereoisomeren, Gemischen von Diastereoisomeren, diastereomeren
Racematen oder Gemischen von diastereomeren Racematen oder den meso-Formen vorliegen.
-
Die
wie oben beschrieben bevorzugten Verbindungen haben einen IC50-Wert unter 500 nM; besonders bevorzugte
Verbindungen haben einen IC50-Wert unter
100 nM, der mit dem FLIPR-(Fluorometric Imaging Plates Reader)-Verfahren,
das zu Beginn des Versuchskapitels beschrieben wird, bestimmt wurde.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch
nützlichen
Salze können
zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendet werden, bei
denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich
ist, wie Adipositas, Diabetes, Prolaktinom, Herz-Kreislauf-Störungen,
Krebs, Schmerzen, Narkolepsie, Schlafstörungen wie Insomnie, Schlafapnoe,
Parasomnie, Depressionen, Angst, Sucht, Schizophrenie, neurodegenerative
Störungen
und Demenz.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen
Salze sind für
die Behandlung von Adipositas und Schlafstörungen besonders geeignet.
-
Die
Verbindungen der Formel I können
auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch
nützlichen
Substanzen, z.B. mit anderen Orexinrezeptor-Antagonisten, mit Lipidsenkern, mit
Anoretika, mit schlafinduzierenden Mitteln, mit Antidepressiva oder
mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die zur Vorbeugung gegen
oder Behandlung von Adipositas oder Schlafstörungen nützlich sind.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen
Salze können
als Medikament (z.B. in Form pharmazeutischer Präparate) eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Präparate
können
in enterischer oder oraler Form (z.B. in Form von Tabletten, beschichteten
Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen,
Emulsionen oder Suspensionen), nasal (z.B. in Form von Nasensprays)
oder rektal (z.B. in Form von Suppositorien) verabreicht werden.
Die Verabreichung kann aber auch parenteral wie z.B. intramuskulär oder intravenös (z.B.
in Form von Injektionslösungen)
erfolgen.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch nützlichen
Salze können
mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Adjuvanzien
zur Produktion von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und
harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder
Derivate davon, Talk, Stearinsäure
oder ihre Salze usw. können
zum Beispiel als solche Adjuvanzien für Tabletten, Dragees und harte
Gelatinekapseln verwendet werden.
-
Für weiche
Gelatinekapseln geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse,
Fette, halbfeste Substanzen und flüssige Polyole usw.
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Für die Herstellung
von Lösungen
und Sirups geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel Wasser, Polyole,
Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw.
-
Für Injektionslösungen geeignete
Adjuvanzien sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle, usw.
-
Für Suppositorien
geeignete Adjuvanzien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette,
halbfeste oder flüssige
Polyole usw.
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Ferner
können
die pharmazeutischen Präparate
Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler,
viskositätserhöhende Substanzen,
Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe,
Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel
oder Antioxydationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch
nützliche
Substanzen enthalten.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung
werden gemäß der allgemeinen
Sequenz von Reaktionen hergestellt, die in den folgenden Schemata
dargestellt sind, wobei R1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7 der
Definition in Formel (I) oben entsprechen. Je nach Fall kann jede
erhaltene Verbindung mit einem oder mehreren optisch aktiven Kohlenstoffatom(en)
in reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen von Enantiomeren
oder Diastereomeren, diastereomeren Racematen und den meso-Formen
in einer an sich bekannten Weise zerlegt werden.
-
Die
erhaltenen Verbindungen können
auch in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer an sich
bekannten Weise umgewandelt werden.
-
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von den entsprechenden
2-Aminobenzoesäure-Derivaten
mit dem gewünschten
Lactam durch eine Behandlung mit POCl3 (Karimov
A. et al Chemistry of Natural Compounds 1982, 18, 4, 466–472; Bhardwaj
V. et al Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 1999, 8, 173–176) hergestellt
werden. Eine anschließende
radikalische Bromierung (Kamal A. et al J. Org. Chem. 2001, 66,
997–1001)
gefolgt von einer Substitution durch das entsprechende Primäramin bringt
das Sekundäraminintermediat
hervor, das dann durch eine Reaktion mit handelsüblichem oder synthetisiertem
Isocyanat oder Isothiocyanat in die gewünschte Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindung
umgewandelt wird (Schema 1) (March J. Advanced Organic Chemistry-Reactions,
Mechanisms and Structure 1992, Seite 418, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons).
-
-
2-Aminobenzoesäurederivate,
wobei R1 und R4 Wasserstoff
sind, die nicht handelsüblich
sind, können von
Benzoesäurederivaten
mit Standardverfahren hergestellt werden (Giencke A. et al Liebigs
Ann. Chem. 1990, 569–579;
Follope M.-P. et al Eur. J. med. Chem. 1992, 27, 291–295) wie
im Schema 2 beschrieben ist.
-
-
Ferner
können
2-Aminobenzoesäurederivate
auch von Anilinderivaten durch eine Reaktion mit Chloralhydrat in
Anwesenheit von Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt werden, gefolgt
von einer Säurebehandlung,
die das Isatinintermediat liefert. Dies wurde in das entsprechende
Anthranilsäurederivat
durch eine Reaktion mit Hydrogenperoxid unter basischen Bedingungen
umgewandelt (Schema 3) (Neal Bramson H. et al J.Med. Chem. 2001,
44, 4339–4358;
Deady L.W. et al J.Med.Chem. 1997, 40, 2040–2046; Rowley M. et al J.Med.Chem.
1993, 36, 3386–3396;
Hughes P. et al J.Heterocyclic Chem. 1990, 27, 2151–2163).
-
-
Versuchskapitel
-
I. Biologie
-
Bestimmung von OX1 und OX2 Rezeptor-antagonistische
Aktivitäten
-
Die
OX1 und OX2 Rezeptor-antagonistische
Aktivität
der Verbindungen der Formel (I) wurde gemäß der folgenden Versuchsmethode
bestimmt.
-
Versuchsmethode:
-
Intrazelluläre Calciummessungen
-
Ovarialzellen
des chinesischen Hamsters (CHO), die den humanen Orexin-1-Rezeptor oder den
humanen Orexin-2-Rezeptor exprimierten, wurden in Kulturmedium (Ham
F-12 mit L-Glutamin) wachsen gelassen, das 300 μg/ml G418, 100 U/ml Penicillin,
100 μg/ml
Streptomycin und 10% inaktiviertes fötales Kälberserum (FCS) enthielt.
-
Die
Zellen wurden zu 80.000 Zellen/Well in schwarze, sterile 96-Well-Platten
mit Klarboden (Costar) geimpft, die zuvor mit 1% Gelatine in Hanks
balancierter Salzlösung
(HBSS) beschichtet worden waren. Alle Reagenzien stammten von Gibco
BRL.
-
Die
angeimpften Platten wurden über
Nacht bei 37°C
in 5% CO2 kultiviert.
-
Humanes
Orexin-A wurde als Agonist als 1 mM Vorratslösung in Methanol:Wasser (1:1)
präpariert,
in HBSS, die 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM HEPES enthielt,
zur Verwendung in dem Assay auf eine Endkonzentration von 10 nM
verdünnt.
-
Antagonisten
wurden als 10 mM Vorratslösung
in DMSO hergestellt, anschließend
in 96-Well-Platten verdünnt, zuerst
in DMSO, dann in HBSS, die 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) und 2 mM
HEPES enthielt.
-
Am
Tag des Assays wurden 100 μl
des Lademediums (HBSS mit 1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM Probenecid (Sigma))
und 3 μM
des fluoreszierenden Calciumindikators fluo-3 AM (1 mM Vorratslösung in
DMSO mit 10% Pluronsäure)
(Molekularsonden) in jedes Well gegeben.
-
Die
96-Well-Platten wurden 60 min lang bei 37°C in 5% CO
2 inkubiert.
Die Ladelösung
wurde dann abgesaugt und Zellen wurden 3 Mal mit 200 μl HBSS, die
2,5 mM Probenecid, 0,1% BSA, 2 mM HEPES enthielt, gewaschen. 100 μl desselben
Puffers wurden in jedem Well zurückgelassen.
Innerhalb des Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular
Devices) wurden Antagonisten zur Platte in einem Volumen von 50 μl gegeben,
20 min lang inkubiert, und schließlich wurden 100 μl des Agonisten
hinzugefügt.
Die Fluoreszenz wurde für
jedes Well in einem 1-Sekunden-Intervall gemessen und die Höhe jedes
Fluoreszenzpeaks wurde mit der Höhe
des mit 10 nM Orexin-A mit Puffer anstelle von Antagonist induzierten
Fluoreszenzpeaks verglichen. Für
jeden Antagonist wurde der IC
50-Wert (die
Konzentration der Verbindung, die zum Inhibieren von 50% der agonistischen
Reaktion notwendig ist) bestimmt. Die IC
50-Werte
ausgewählter
Verbindungen sind in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle
1
-
II. Chemie
-
Anhand
der folgenden Beispiele wird die Herstellung von pharmakologisch
aktiven Verbindungen der Erfindung erläutert. Alle Temperaturangaben
sind in °C.
-
Alle
Hydrochloridsalze wurden durch Auflösen der freien Base in Dichlormethan
und eine Behandlung mit einem Überschuss
an etherischem HCl (2M) hergestellt.
-
A. Abkürzungen
-
-
- AIBN
- 2,2'-Azobisisobutyronitril
- BSA
- Rinderserumalbumin
- CHO
- Ovarialzellen des
chinesischen Hamsters
- DMF
- Dimethylformamid
- eq
- äquivalent
- ES
- Elektronenspray
- EtOH
- Ethanol
- FC
- Flashchromatographie
- FCS
- Fötales Kälberserum
- FLIPR
- Fluorescent imaging
plate reader
- HBSS
- Hanks balancierte
Salzlösung
- HEPES
- 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure
- m
- Multiplett (NMR)
- MeCN
- Acetonitril
- MeOH
- Methanol
- MS
- Massenspektrometrie
- NBS
- N-Bromsuccinimid
- NMR
- kernmagnetische Resonanz
- LC
- Flüssigkeitschromatographie
- q
- Quartett (NMR)
- Rt
- Retentionszeit
- rt
- Raumtemperatur
- s
- Singulett (NMR)
- t
- Triplett (NMR)
- TEA
- Triethylamin
- THF
- Tetrahydrofuran
-
B. 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
-
Allgemeines Verfahren:
-
Zu
einem Gemisch aus einem 2-Aminobenzoesäurederivat (1 g), 2-Pyrrolidon
(1,5 eq) wurde vorsichtig POCl3 (2,5 ml)
gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 100°C 1 h lang unter Stickstoff
gerührt.
Nach dem Kühlen
wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit ges. NaHCO3 basisch gestellt, mit CH2Cl2 (3 × 100
ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies
MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein
braun-gelbes viskoses Rohöl
zu erhalten.
FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) brachte die Titelverbindung als einen Feststoff hervor.
-
1) 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,97
g, 71%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
2,92 min. m/z = 187 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,2 (2H,
m), 3,2 (2H, m), 4,2 (2H, m), 7,4 (1H, t), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H,
d).
-
2) 5-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als einen braunen Feststoff (0,92
g, 70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,21 min. m/z = 205 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,25 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (2H, m), 8,1 (1H, d).
-
3) 6-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,79 g, 60%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,16 min. m/z = 206 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,15 (1H, m), 7,4 (1H, dd), 8,3 (1H,
t).
-
4) 7-Fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (0,97 g, 74%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,1 min. m/z = 206 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H,
dd).
-
5) 6,7-Difluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als orangefarbene Kristalle (0,86
g, 67%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,39 min. m/z = 224 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
t), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 8,00 (1H, m).
-
6) 6-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als gelbe Kristalle (1,11 g, 86%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,55 min. m/z = 222 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H,
d).
-
7) 7-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (1,14
g, 89%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,52 min. m/z = 222 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,6 (2H, q), 8,3 (1H, s).
-
8) 8-Chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,97
g, 75%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,30 min. m/z = 222 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (2H, m).
-
9) 8-Trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
Ein
Gemisch aus 2-Amino-6-trifluormethyl-benzoesäure (0,97 g), 2-Methoxypyrrolin (0,703
g, 1,5 eq) in trockenem Toluol (12 ml) wurde unter Rückfluss
3 h lang gerührt.
Die orangefarbene Lösung
wurde dann zur Trockne eingedampft, um einen orangefarbenen Rohfeststoff
zu erhalten.
- FC (CH2Cl2/MeOH:
9/1) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Pulver (0,89 g, 74%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,90 min. m/z = 255 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,3 (2H,
q), 3,2 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,75 (1H, t), 7,85 (2H, d).
-
C. 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
-
Allgemeines Verfahren:
-
Ein
Gemisch aus einem 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivat
(1 eq), NBS (1 eq), AIBN (0,085 eq) in trockenem CHCl3 (20
ml/g) wurde unter Rückfluss 20
h lang unter Stickstoff gerührt.
Nach dem Kühlen
wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert, der resultierende
Rohfeststoff wurde durch FC (AcOEt/Heptan: 7/3) gereinigt, um die
Titelverbindung zu erhalten.
-
1) 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als braune
Kristalle (40%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,49 min. m/z = 266 (M + 1).
- 1H-NMR 300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H,
m), 4,1–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H, d).
-
2) 3-Brom-5-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
orangefarbenen Feststoff (35%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,77 min. m/z = 285 (M + 2).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H,
m), 4,2–4,45
(2H, m), 5,35 (1H, d), 7,5 (2H, m), 8,1 (1H, d).
-
3) 3-Brom-6-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
orangefarbenen Feststoff (52%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,70 min. m/z = 284 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H,
m), 4,1–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,2 (1H, m), 7,5 (1H, m), 8,3 (1H, m).
-
4) 3-Brom-7-fluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
rötlichen
Feststoff (53%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,65 min. m/z = 284 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H,
m), 4,2–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H, m).
-
5) 3-Brom-6,7-difluor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
roten Feststoff (69%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,01 min. m/z = 302 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,8 (2H,
m), 4,05–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 8,1 (1H, m).
-
6) 3-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
rötlichen
Feststoff (42%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,16 min. m/z = 300 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,6–2,85 (2H,
m), 4,1–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,7 (1H, s), 8,3 (1H, d).
-
7) 3-Brom-7-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
pinkfarbenen Feststoff (49%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,12 min. m/z = 300 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H,
m), 4,1–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,7 (2H, s), 8,3 (1H, s).
-
8) 3-Brom-8-chlor-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
violettfarbenes Pulver (38%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,56 min. m/z = 300 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H,
m), 4,1–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (2H, m).
-
9) 3-Brom-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
roten Feststoff (36%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,47 min. m/z = 334 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,55–2,85 (2H,
m), 4,2–4,5
(2H, m), 5,3 (1H, d), 7,8 (1H, t), 7,9 (2H, m).
-
C. 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
-
Allgemeines Verfahren
-
Ein
Gemisch aus einem 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivat (0,56 g,
2,11 mmol), (D,L)-α-Methylbenzylamin
(1 eq), TEA (1,5 eq) in trockenem EtOH (10 ml) wurde unter Rückfluss
20 h lang unter Stickstoff gerührt.
Nach dem Kühlen
wurde das Reaktionsgemisch mit CH2Cl2/Wasser kombiniert und die wässrige Phase
wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert.
Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies MgSO4), filtriert und konzentriert, um einen
dunkelgrünen
Rest als Gemisch von Diastereoisomeren zu erhalten.
-
1) 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen
dunkelgrünen
Feststoff (69%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,00 min. m/z = 306 (M + 1).
-
2) 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkles Öl
(56%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,18 min. m/z = 324 (M + 1).
-
3) 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkelbraunes Öl
(62%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,06 min. m/z = 324 (M + 1).
-
4) 6,7-Difluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkelgrünes Öl (42%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,31 min. m/z = 342 (M + 1).
-
5) 6-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkelgrünes Öl (50%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,40 min. m/z = 340 (M + 1).
-
6) 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkelbraunes Öl
(54%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,34 min. m/z = 340 (M + 1).
-
7) 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein
dunkelbraunes Öl
(71%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,21 min. m/z = 340 (M + 1).
-
8) 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b] chinazolin-9-on
-
- Reaktion mit dem (S)-α-Methylbenzylamin
- FC (AcOEt) ergab die Titelverbindung als ein dunkelbraunes Öl (68%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,63 min. m/z = 374 (M + 1).
-
9) 5-Fluor-3-((S)-1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
-
- Reaktion mit dem (S)-α-Methylbenzylamin
- FC (AcOEt) ergab die Titelverbindung als ein dunkelgrünes Öl (58%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,36 min. m/z = 324 (M + 1).
-
D. 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
-
Allgemeines Verfahren
-
Zu
einer Suspension aus 2-Aminobenzoesäurederivat (1 eq) in trockenem
CHCl3 (20 ml/g) wurde langsam POCl3 (1,3 eq) unter Rühren 15 min lang bei rt unter
Stickstoff gegeben. Anschließend
wurde δ-Valerolactam
(1,1 eq) portionsweise über
einen Zeitraum von 10 min zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde
unter Rückfluss
und unter Stickstoff 3 h lang gerührt. Wässriges HCl 5% wurde zum Reaktionsgemisch
gegeben, die wässrige
Phase wurde getrennt (dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt).
Die kombinierten wässrigen
Extrakte wurden durch Zugabe von Aktivkohle geklärt und durch Celit filtriert.
Die resultierende hellgelbe Lösung wurde
mit konzentriertem wässrigem
Ammoniak basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert (dreimal). Die kombinierten
organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies
Na2SO4), unter reduziertem
Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten, der für den nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
1) 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Hellorangefarbene Kristalle (41%)
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
2,83 min. m/z = 201 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H,
m), 3,1 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,5 (1H, t), 7,6–7,8 (2H, m), 8,3 (1H, d).
-
2) 3-Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelbe Kristalle (44%)
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,34 min. m/z = 219 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H,
m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,1 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,3 (1H,
t).
-
3) 2-Fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelber Feststoff (56%)
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,39 min. m/z = 219 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H,
m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,9 (1H,
dd).
-
4) 2,3-Difluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelbe Kristalle (45%)
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,82 min. m/z = 237 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,00 (4H,
m), 2,95 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,35 (1H, q), 8,0 (1H, t).
-
E. 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
-
Diese
Verbindungen wurden wie für
die 3-Brom-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate beschrieben
hergestellt.
-
1) 6-Brom-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Hellgelbe Kristalle (55%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,86 min. m/z = 280 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H,
m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,7 (2H,
m), 8,3 (1H, d).
-
2) 6-Brom-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Hellgelbe Kristalle (65%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,21 min. m/z = 298 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H,
m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,2–7,5 (2H, m), 8,3 (1H, d).
-
3) 6-Brom-2-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Weißer
Feststoff (69%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,20 min. m/z = 298 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H
m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H,
m), 7,9 (1H, dd).
-
4) 6-Brom-2,3-difluor-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Weißer
Feststoff (55%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,49 min. m/z = 316 (M + 1).
- 1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2,1–2,6 (4H
m), 3,95 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,45 (1H, t), 8,05
(1H, t).
-
F. 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on-Derivate
-
Diese
Verbindungen wurden wie für
die 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on-Derivate
beschrieben (Gemisch von Diastereoisomeren) hergestellt.
-
1) 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Hellgelber Feststoff (72%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
2,98 und 3,19 min. m/z = 320 (M + 1).
-
2) 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelber Feststoff (40%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,18 min. m/z = 33 8 (M + 1).
-
3) 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelber Feststoff (26%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,14 min. m/z = 338 (M + 1).
-
4) 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
-
- Gelber Feststoff (40%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
3,15 min. m/z = 356 (M + 1).
-
1. Beispiel
-
1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
Zu
einer Lösung
aus 3-(1-Phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(50 mg, 0,163 mmol) in trockenem CH2Cl2 (1 ml) wurde 2-n-Propylphenylisocyanat (26,3 mg, 0,163
mmol) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 20 h lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert
und der Rest wurde durch FC (AcOEt/Heptan: 7/3) gereinigt, um die
Titelverbindung als einen weißen
Schaum zu erhalten (45%).
LC-MS (MeCN/H2O:
1/1): Rt = 3,00 min. m/z = 467 (M + 1).
-
2. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Biphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(63%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,89 und 5,49 min. m/z = 500 (M).
-
3. Beispiel
-
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3- yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Ethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(55%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,60 und 5,23 min. m/z = 468 (M).
-
4. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo
[2,1- b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(62%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,76 und 5,33 min. m/z = 470 (M).
-
5. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(6-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(82%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,01 und 5,61 min. m/z = 518 (M).
-
6. Beispiel
-
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein beigefarbenes
Pulver (61%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,06 und 5,61 min. m/z = 484 (M).
-
7. Beispiel
-
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
(72%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,92 und 5,61 min. m/z = 526 (M).
-
8. Beispiel
-
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,98 und 5,48 min. m/z = 484 (M).
-
9. Beispiel
-
1-(6-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo(2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein braunes Öl (77%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,72 und 5,28 min. m/z = 492 (M).
-
10. Beispiel
-
1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl (75%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,99 und 5,53 min. m/z = 484 (M).
-
11. Beispiel
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1-(7-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein braunes Öl (83%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,85 und 5,52 min. m/z = 526 (M + 1).
-
12. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelb-braunes Öl (70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,02 und 5,59 min. m/z = 518 (M).
-
13. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(7-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Fluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,77 und 5,32 min. m/z = 470 (M).
-
14. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(6,7-difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo(2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenyl- ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2- Biphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellgrauen
Schaum (56%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,27 und 5,84 min. m/z = 536 (M).
-
15. Beispiel
-
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen braunen
Schaum (61%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,07 und 5,74 min. m/z = 544 (M).
-
16. Beispiel
-
1-(6,7-Difluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6,7-Difluor-3-(1-phenylethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen braunen
Schaum (67%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,22 und 5,74 min. m/z = 502 (M).
-
17. Beispiel
-
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen
Schaum (66%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,09 und 5,73 min. m/z = 487 (M).
-
18. Beispiel
-
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Feststoff (47%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,99 und 5,61 min. m/z = 509 (M).
-
19. Beispiel
-
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo
[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen grauen
Feststoff (87%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,30 und 5,81 min. m/z = 501 (M).
-
20. Beispiel
-
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(58%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,34 und 5,92 min. m/z = 501 (M).
-
21. Beispiel
-
1-(7-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbraunen
Schaum (74%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,18 und 5,92 min. m/z = 542 (M).
-
22. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(7-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 7-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(72%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,36 und 5,99 min. m/z = 535 (M).
-
23. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (22%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,99 und 5,80 min. m/z = 515 (M + 1).
-
24. Beispiel
-
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (53%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,18 und 5,86 min. m/z = 481 (M + 1).
-
25. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes Öl (72%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,87 und 5,54 min. m/z = 467 (M + 1).
-
26. Beispiel
-
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Feststoff (41%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,81 und 5,67 min. m/z = 483 (M + 1).
-
27. Beispiel
-
3-Naphthalen-1-yl-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 6-(1-Phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Feststoff (28%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,87 und 5,51 min. m/z = 489 (M + 1).
-
28. Beispiel
-
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (80%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
6,13 min. m/z = 517 (M + 1).
-
29. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(2,3-difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (48%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,57 und 6,22 min. m/z = 551 (M + 1).
-
30. Beispiel
-
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (97%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,35 und 5,92 min. m/z = 503 (M + 1).
-
31. Beispiel
-
1-(2,3-Difluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2,3-Difluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (60%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,22 und 6,07 min. m/z = 519 (M + 1).
-
32. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (42%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,38 und 6,10 min. m/z = 533 (M + 1).
-
33. Beispiel
-
1-(3-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (98%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,29 und 5,96 min. m/z = 499 (M + 1).
-
34. Beispiel
-
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen Schaum
(88%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,03 und 5,93 min. m/z = 501 (M + 1).
-
35. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(3-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen Schaum
(47%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,07 und 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
-
36. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes
Pulver (43%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,38 und 6,07 min. m/z = 533 (M + 1).
-
37. Beispiel
-
1-(2-Fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein orange-braunes
Pulver (53%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,29 und 5,94 min. m/z = 499 (M + 1).
-
38. Beispiel
-
3-(2-Ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethoxyphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes
Pulver (44%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,03 und 5,86 min. m/z = 501 (M + 1).
-
39. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(2-fluor-11-oxo-6,8,9,11-tetrahydro-7H-pyrido[2,1-b]chinazolin-6-yl)-1-(1-phenylethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 2-Fluor-6-(1-phenyl-ethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als ein gelbes
Pulver (54%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,07 und 5,72 min. m/z = 485 (M + 1).
-
40. Beispiel
-
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(phenylethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum
(74%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,97 und 5,74 min. m/z = 542 (M).
-
41. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(8-chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff (Gemisch
von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen gelben
Schaum (70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,16 und 5,80 min. m/z = 535 (M).
-
42. Beispiel
-
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-isopropyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Isopropylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (70%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,11 und 5,67 min. m/z = 501 (M).
-
43. Beispiel
-
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-naphthalen-1-yl-1(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 1-Naphthylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (57%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,83 und 5,46 min. m/z = 509 (M).
-
44. Beispiel
-
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-(1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)- 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (64%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,11 und 5,74 min. m/z = 501(M).
-
45. Beispiel
-
1-(8-Chlor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo
[2,1-b]chinazolin-3-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-1-(1-phenyl-ethyl)-harnstoff
(Gemisch von Diastereoisomeren)
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 8-Chlor-3-(1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat (1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen
Schaum (83%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
4,86 und 5,53 min. m/z = 486 (M).
-
46. Beispiel
-
1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellbeigefarbenen
Schaum (57%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,27 und 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
-
47. Beispiel
-
3-Biphenyl-2-yl-1-(5-fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]
chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen grünen Schaum
(73%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,39 und 5,94 min. m/z = 519 (M + 1).
-
48. Beispiel
-
1-(5-Fluor-9-oxo-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 5-Fluor-3-((S)1-phenyl-ethylamino)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen hellgrünen Feststoff
(62%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,13 und 5,72 min. m/z = 527 (M + 1).
-
49. Beispiel
-
1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo
[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-trifluormethoxy-phenyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-trifluormethoxyphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (68%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,39 und 6,14 min. m/z = 577 (M + 1).
-
50. Beispiel
-
1-(9-Oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-3-(2-n-propyl-phenyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-n-Propylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (54%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,54 und 6,13 min. m/z = 535 (M + 1).
-
51. Beispiel
-
3-(2-Ethyl-phenyl)-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Ethylphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (62%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,34 und 5,96 min. m/z = 521 (M + 1).
-
52. Beispiel
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3-Biphenyl-1-(9-oxo-8-trifluormethyl-1,2,3,9-tetrahydro-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-3-yl)-1-((S)-1-phenyl-ethyl)-harnstoff
-
- Analog zum 1. Beispiel unter Verwendung von 3-((S)-1-Phenyl-ethylamino)-8-trifluormethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-b]chinazolin-9-on
(1 eq) und 2-Biphenylisocyanat
(1 eq).
- FC (AcOEt/Heptan: 7/3) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen
Schaum (72%).
- LC-MS (MeCN/H2O: 1/1): Rt =
5,64 und 6,22 min. m/z = 569 (M + 1).