DE60110278T2 - 4-Sulfonamid-Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Sulfonamid-Piperidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion als ein pathogener und/oder erschwerender Mechanismus bekannt ist. Diese pathologischen Zustände sind: Atherosklerose, das Vorhandensein von Gefäßrisikofaktoren (Dyslipidämie, Diabetes, systemische arterielle Hypertension), unterschiedliche klinische Formen von myokardischer oder peripherer Ischämie, Herzinsuffizienz und unterschiedliche Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich für die Behandlung von Patienten, welche einer Herztransplantation oder einer Gefäßrepermeabilisierung, wie der Anlegung eines Bypass, einer Thrombolyse oder einer Arteriendilatation mit oder ohne die Anwendung von einem Stent unterworfen worden sind.
  • Eine Verringerung der Gefäßverfügbarkeit für Stickstoffmonoxid (NO) stellt den Hauptmechanismus der endothelialen Dysfunktion dar, den man bei den oben genannten Krankheiten und pathologischen Zuständen vorfindet, und erklärt seine pathogene Rolle (Cardiovasc. Res., 43 (1999), 572; Coronary Art. Dis., 10 (1999), 277; Coronary Art. Dis., 10 (1999), 301; Coronary Art. Dis., 10 (1999), 287; Coronary Art. Dis., 10 (1999), 295).
  • In der Tat kann bei diesen pathologischen Zuständen die endotheliale Dysfunktion zu zwei Hauptmechanismen führen: 1) einer Insuffizienz der Produktion von NO, die mit einer Inhibierung der endothelialen NO-Synthase durch endogene Inhibitoren, wie ADMA (asymmetrisches Dimethylarginin) verknüpft ist, deren Konzentration im Plasma bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren ansteigt (Cardiovasc. Res., 43 (1999), 542; Hypertension, 29 (1997), 242; Circulation, 95 (1997), 2068) und 2) eine Inaktivierung des NO durch das Superoxidanion (O2 –), dessen Produktion bei pathologischen Zuständen erhöht ist (Cardiovasc. Res., 43 (1999), 562; Eur. J. Biochem., 245 (1997), 541; J. Clin. Invest., 91 (1993), 2546).
  • NO übt bei normalen Bedingungen die folgenden Hauptwirkungen aus: 1) die Regulierung der arteriellen Gefäßmotorik und dessen vasodilatatorischer Effekt (N Engl. J. Med., 329 (1993), 2002; Nature, 288 (1980), 373), 2) die Begrenzung der Haftung der Plättchenaggregation (Trends Pharmacol. Sci., 12 (1991), 87), 3) die Steuerung der Haftung von Leucocyten und Monocyten an den endothelialen Zellen (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 (1991), 4651), 4) die Inhibierung der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen (Cardiovasc. Res., 43 (1999), 580, Circulation, 87 (1993), V 51). Dies erklärt, daß ein NO-Mangel im Bereich der Arterienwand pathologische Phänomene begünstigt, wie eine Gefäßverengung, Thrombosen, die Lipidansammlung und die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen.
  • in vitro-Untersuchungen haben den Nachweis ermöglicht, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Einschränkung der endothelialen Dysfunktion und eine Verringerung der Gefäßverfügbarkeit von NO ermöglichen, welche bei Tests induziert worden sind, welche die oben bereits genannten beiden physiopathologischen Mechanismen bewirken: die Inhibierung der endothelialen NO-Synthase und ein oxidativer Stress durch die Produktion von O2 –.
  • Demzufolge sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung, welche es ermöglicht, die Entwicklung der endothelialen Dysfunktion zu begrenzen, neben der Tatsache, daß sie neu sind, nützlich zur Vorbeugung der Entwicklung, der Erschwerung und von Komplikationen von atherosklerösen Läsionen insbesondere bei Patienten, welche einen Gefäßrisikofaktor aufweisen (Dyslipidämie, Diabetes, arterielle Hypertension), zur Behandlung von unterschiedlichen klinischen Formen der myokardischen oder peripheren Ischämie, der Herzinsuffizienz und unterschiedlichen Formen der arteriellen Lungenhypertension. Diese Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen (Spasmen, Thrombose, Restenose, beschleunigte Atherosklerose) bei Patienten, die einer Bypass-Operation unterzogen worden sind, einer Gefäßerweiterung mit oder ohne Stent oder anderen Formen der Gefäß-Repermeabilisierung sowie einer Herztransplantation.
  • Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden bereits in der Literatur beschrieben. Dies trifft insbesondere auf die Patentanmeldung WO 94/13659 zu, welche insbesondere Benzofuranylpiperidin-Derivate als 5-HT1A-Inhibitoren beansprucht. Diese Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von psychischen und neurologischen Störungen. Sie unterscheiden sich deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einerseits durch ihre chemische Struktur und insbesondere die Abwesenheit der Sulfonamidfunktion, und durch ihre pharmakologischen Wirkungen.
  • Das Patent EP 0 526 342 beschreibt seinerseits neue (Isochinolin-5-yl)-sulfonsamide und beansprucht diese Verbindungen wegen ihrer Wirkung bei der Behandlung und der Vorbeugung von Erkrankungen, die eine Folge sind von Ge webeschädigungsphänomenen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00030001
    in der:
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
    R2a, R2b, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylamino- und geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylaminogruppen,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
    X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet,
    V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxy- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist,
    U eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet,
    W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Aryl und Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Amino-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylamino-, Pyridinyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl- (wobei der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylcarbonyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonyl- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylsulfonylgruppen,
    deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
    mit der Maßgabe, daß man:
    • – unter einer Arylgruppe eine Gruppe versteht ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl,
    • – unter einer Heteroarylgruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches System mit 5 bis 12 Kettengliedern, welches 1 bis 3 gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel versteht, wobei einer der Ringe im Fall eines bicyclischen Systems einen aromatischen Charakter aufweist, während der andere aromatisch oder teilweise hydriert sein kann.
  • Unter den Heteroarylgruppen kann man beispielsweise und in nicht einschränkender Weise nennen: die Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Dihydroisoxalyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Tetrahydroisochinolyl-, Benzofurazannyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolyl-, 2,1,3-Benzoxodiazolyl-, 2,1,3-Benzothiadiazolyl-, Thieno[2,3-c]pyridinyl- oder Furo[2,3-c]pyridinyl-gruppe.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin oder tert.-Butylamin nennen.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Dibenzylweinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Camphersäure nennen.
  • Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent X ist das Sauerstoffatom.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R1 sind das Wasserstoffatom und die Methylgruppe.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der Formel (I/A):
    Figure 00040001
    in der W, U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • In vorteilhafter Weise ist der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent W die Isochinolin-5-yl-gruppe. Gemäß einer weiteren Variante der Erfindung ist der bevorzugte Substituent W die 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-gruppe, die ge gebenenfalls in der 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -C(O)-A substituiert ist, in der A eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Amino (das seinerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert sein kann), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylsulfonyl und Trifluormethylsulfonyl.
  • Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der oben definierten Formel (I/A), in der U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W eine Isochinolin-5-yl-gruppe bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren besonders vorteilhaften Variante sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung die Verbindungen der oben definierten Formel (I/A), in der U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls in der 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -C(O)A substituiert ist, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
    • – N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}(isochinolin-5-yl)-sulfonamid,
    • – 5-{[({(1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2-(1H)-isochinolincarbonsäureethylester,
    • – N-({2-[2-Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-ethyl)-5-isochinolinsulfonamid,
    • – N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und
    • – 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäure-isopropylester.
  • Die Isomeren sowie die Hydrate, Solvate und die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00050001
    in der X, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, V1 eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C5)-Alkylenkette, die gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, und R5 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten,
    welche Verbindungen der Formel (II) man:
    • – entweder mit einer Verbindung der Formel (III/A) umsetzt:
      Figure 00060001
      zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
      Figure 00060002
      in der R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (IV) man die Ketalschutzgruppe unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese abspaltet und sie unter den Bedingungen der reduzierenden Aminierung mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: R'1-NH2 (V)in der R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI/A):
      Figure 00060003
      in der R'1, R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (III/B) umsetzt:
      Figure 00060004
      in der Boc eine t.-Butyloxycarbonylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII):
      Figure 00060005
      in der Boc, R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (VII) man die Schutzgruppe der endständigen Aminfunktion abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI/B):
      Figure 00070001
      in der R2a, R2b, V1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (VI/A) und (VI/B) die Verbindungen der Formel (VI) bildet:
      Figure 00070002
      in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VI) man mit einem der in dieser Weise in der organischen Synthese für die Reduktion von Amidfunktionen verwendeten Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
      Figure 00070003
      in der R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VIII) man mit einer Verbindung der Formel (IX) in Kontakt bringt: W-SO2Cl (IX)in der W die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00070004
      in der W, R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder mit einer Verbindung der Formel (III/C) umsetzt:
      Figure 00070005
      in der U1 eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C5)-Alkylenkette bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
      Figure 00080001
      in der U1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man mit Ammoniak oder einem Derivat der Formel (V), wie sie oben definiert worden ist, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI):
      Figure 00080002
      in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und U1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XI) man unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
      Figure 00080003
      in der U2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet und R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (IX), wie sie oben beschrieben worden ist, umgesetzt werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00080004
      in der W, R1, U2, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die endständige Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel (II), die durch eine Gruppe R'5 substituiert ist, welche die Bedeutungen von R5 mit Ausnahme des Chloratoms besitzt, reduziert und dann die erhaltene Hydroxygruppe mit Hilfe üblicher Methoden der organischen Synthese mit einem Halogenatom, wie Cl, Br oder I, substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/B):
      Figure 00090001
      in der X und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, welche Verbindung der Formel (II/B) man zu einer Verbindung der Formel (III/D) gibt:
      Figure 00090002
      in der U2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIII):
      Figure 00090003
      in der U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XIII) man entweder mit einem Reduktionsmittel oder mit einer stark alkalischen Base behandelt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIV):
      Figure 00090004
      in der R1a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XIV) man mit einer Verbindung der Formel (IX) in Kontakt bringt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00090005
      in der W, R1a, U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – oder man die Verbindung der Formel (II) in dem Sonderfall, da R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und V1 die Bedeutung V'1, welche eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette darstellt, aufweist, mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/C):
      Figure 00100001
      in der R2a, R2b, X und V'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/C) man mit irgendeiner der Verbindungen der Formeln (III/A), (III/B) oder (III/C) umsetzt, wobei die erhaltenen Zwischenprodukte mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren von ihren Schutzgruppen befreit befreit und funktionalisiert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (XV):
      Figure 00100002
      in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und V'1 die oben beschriebene Bedeutung aufweist,
    • – oder man die Verbindung der Formel (II) in dem Sonderfall, da sie eine Verbindung der Formel (II/D) darstellt:
      Figure 00100003
      in der R2a, R2b und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit irgendeiner der Verbindungen der Formeln (III/A), (III/B) oder (III/C) umsetzt, wobei die erhaltenen Zwischenprodukte mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren von ihren Schutzgruppen befreit und funktionalisiert werden, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVI):
      Figure 00100004
      in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVI) man in klassischer Weise reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
      Figure 00110001
      wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (XV) und (XVII) die Verbindungen der Formel (XVIII) bildet:
      Figure 00110002
      in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und V'1a eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigt (C1-C4)-Alkylenkette darstellt, bei welchen Verbindungen der Formel (XVIII) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese durch ein Halogenatom substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX):
      Figure 00110003
      in der Hal ein Halogenatom darstellt und R1, U, V'1a, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (XVIII) und (XIX) man mit einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (IX) umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00110004
      in der W, R1, U, X, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, V'1a die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und R6 eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, welche Verbindungen der Formel (I/d) man in dem besonderen Fall, da R6 eine Hydroxygruppe darstellt, der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Chemie unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
      Figure 00120001
      in der W, R1, U, V'1a, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/e), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können, bei welchen man die Substituenten R2a, R2b und jene der Gruppe W unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese, wie sie im Bereich der Aromaten-Chemie angewandt werden, moduliert und gewünschtenfalls die Gruppe W in dem Fall, da diese ein bicyclisches System darstellt, reduziert zur Bildung von bicyclischen Gruppen W, bei denen einer der Ringe teilweise hydriert ist, welche Gruppen anschließend unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Chemie substituiert werden können und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt und welche gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate vorliegen können.
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (III/A), (III/B), (III/C), (III/D), (V) und (IX) sind entweder im Handel erhältlich oder werden mit Hilfe bekannter und klassischer Methoden der organischen Synthese hergestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion bekannt ist. Aufgrund dieser Tatsache und wegen ihrer spezifischen pharmakologischen Wirkung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Vorbeugung, der Entwicklung, der Ausbreitung oder von Komplikationen von atherosklerotischen Schädigungen, bei der Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, von Herzinsuffizienz, der arteriellen Lungenhypertension, zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach der Anordnung von Bypassen, der Gefäßdilatation, der Gefäßrepermeabilisierung und von Herztransplantationen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I), seine optischen Isomeren, Hydrate, Solvate, Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), per- oder transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injiziere und trinkbare Präparate, Aerosole oder Augen- oder Nasentropfen.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich von 1 mg bis 200 mg bei einer oder mehreren Gaben täglich.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahren erhältlich. Die verschiedenen Herstellungsbeispiele führen zu Synthesezwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum oder Massenspektrum) bestimmt.
  • Die Schmelzpunkte wurden entweder mit der Kofler-Heizplatte (K.) oder mit der Heizplatte unter dem Mikroskop (M. K.) gemessen. Wenn die Verbindung in Form eines Salzes existiert, entspricht der angegebene Schmelzpunkt dem des Produkts in der Salzform.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methylamin
  • Stufe A: 1-(Benzofuran-3-ylacetyl)-4-piperidincarbonsäureethylester
  • Man gibt zu 23,9 g Benzofuran-3-yl-essigsäure in 250 ml Dichlormethan portionsweise 22 g Carbonyldiimidazol. Nach Beendigung der Gasentwicklung rührt man die Reaktionsmischung während 1 Stunde und gibt dann tropfenweise 21 ml Piperidin-4-yl-carbonsäureethylester zu. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit 1 N Natriumhydroxidlösung und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Dekantieren und dem Trocknen isoliert man das erwartete Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck.
  • Stufe B: 1-(Benzofuran-3-ylacetyl)-4-piperidincarbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 42,1 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 200 ml Ethanol 200 ml 1 N Natriumhydroxidlösung. Nach dem Rühren während 8 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Ethanol, wäscht das Medium mit Ether und säuert die wäßrige Phase mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an. Nach der Extraktion mit Dichlormethan, dem Dekantieren und dem Trocknen isoliert man das erwartete Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck.
  • Stufe C: 1-(Benzofuran-3-ylacetyl)-N-methyl-4-piperidincarboxamid
  • Man gibt zu 33 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 350 ml Dichlormethan portionsweise 19 g Carbonyldiimidazol. Nach Beendigung der Gasentwicklung rührt man das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei Raumtemperatur und leitet dann einen Methylamin-Strom ein. Nach dem Rühren während 12 Stunden verdünnt man das Medium mit Wasser, dekantiert, wäscht mit 1 N Natriumhydroxidlösung und dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, dekantiert, trocknet, dampft ein und isoliert das erwartete Produkt.
  • Stufe D: N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methylamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 28,7 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts in 1,5 l Tetrahydrofuran, welches auf 60°C erhitzt ist, portionsweise 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach dem Erhitzen während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß hydrolysiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 5,24 ml Wasser, 4,2 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich 19,2 ml Wasser. Nach dem Filtrieren, dem Trocknen und dem Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt. Sein Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert.
    Schmelzpunkt (M. K.): 270–280°C (Zersetzung)
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl-N-methylamin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von Benzofuran-2-ylessigsäure als Substrat in der Stufe A.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3:
  • {1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methylamin
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man in der Stufe C anstelle von einem Methylamin-Strom einen Ammoniak-Strom verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4:
  • N-({1-[2-(1-H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methylamin
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, wobei man in der Stufe A als Substrat 1H-Inden-3-yl-essigsäure verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5:
  • N-({1-[(2E)-3-(Benzofuran-2-yl)-2-propenyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methylamin
  • Stufe A: 3-(Benzofuran-2-yl)-acrylsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 20 g Benzofuran-2-yl-carbaldehyd und 14,25 g Malonsäure in 13,8 ml Pyridin bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 100°C. Nach dem Abkühlen fällt man das erwartete Produkt mit 1 N Chlorwasserstoffsäure aus, filtriert, wäscht mit Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet und isoliert das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 1-[(2E)-3-(Benzofuran-2-yl)-2-propenoyl]-4-piperidincarbonsäureethylester
  • Man gibt 25 g des Säurechlorids des Produkts der Stufe A (welches man durch Einwirkung von Thionylchlorid hergestellt hat) langsam bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 19 g Piperidin-4-yl-carbonsäureethylester und 9,75 ml Pyridin in 250 ml Acetonitril. Nach dem Rühren während 1 Stunde engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt es mit Ethylacetat auf, wäscht mit 1 N Chlorwasserstoffsäure und dann mit 0,1 N Natriumhydroxydlösung, trocknet und filtriert. Durch Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe C: N-({1-[(2E)-3-(Benzofuran-2-yl)-2-propenyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methylamin
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 1, Stufen B bis D, wobei man in der Stufe B als Substrat das in der obigen Stufe B isolierte Produkt einsetzt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6:
  • 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-N-methyl-4-piperidinamin
  • Stufe A: 8-(Benzofuran-3-ylacetyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
  • Man erhält das Produkt nach der Stufe A des Herstellungsbeispiels 1 unter Verwendung von 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan als Reaktionsteilnehmer.
  • Stufe B: 1-(Benzofuran-3-ylacetyl)piperidin-4-on
  • Man gibt zu einer Lösung von 5 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 200 ml Aceton 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man erneut 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt das Medium während 2 Stunden auf 50°C. Nach dem Abkühlen neutralisiert man das Reaktionsmedium durch Zugabe von 100 ml einer 10%-igen Natriumbicarbonatlösung, engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, dekantiert und trocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 1-(Benzofuran-3-ylacetyl)-N-methyl-4-piperidinamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 13,7 g des in der Stufe B erhaltenen Pro dukts in 130 ml Isopropanol tropfenweise eine 33%-ige Lösung von Methylamin in Ethanol. Nach 2 Stunden bei 10°C gibt man 3,5 g Natriumhydroxid zu und rührt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 10°C ab, gibt 2,8 g Natriumborhydrid zu, rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur und engt das Reaktionsmedium ein. Man nimmt mit Wasser und Dichlormethan auf, dekantiert, trocknet und dampft ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2/Me/OH/NH4OH: 95/5/0,5) isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe D: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-N-methyl-4-piperidinamin
  • Man gibt 7,2 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts zu einer Suspension von 2 g LiAlH4 in 210 ml Tetrahydrofuran. Nach 48 Stunde bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 1,4 ml Wasser, 1,1 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und dem Einengen isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel.
    Schmelzpunkt (M. K.): < 50°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7:
  • 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Stufe A: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 33 g 2-(Benzofuran-3-yl)-acetaldehyd und 41,3 g 4-Piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester in 1,4 l Dichlormethan nacheinander 13 ml Essigsäure und 61 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man eine 20%-ige Natriumhydroxidlösung zu. Nach 10 Minuten dekantiert man das Reaktionsmedium, wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 30/70) isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man gibt zu einer Lösung von 21 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 786 ml Ethanol 235 ml einer 2,9 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol. Nach 3 Stunden bei 70°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 150 ml Wasser auf und fällt das erwartete Produkt durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung aus.
    Schmelzpunkt (K.): 64–66°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8:
  • 1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Stufe A: 1-(1H-Inden-3-ylacetyl)-piperidin-4-on
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 6, Stufen A bis B, unter Verwendung von 1H-Inden-3-ylessigsäure als Sub strat in der Stufe A.
  • Stufe B: 1-(1H-Inden-3-ylacetyl)-4-piperidinon-oxim
  • Man erhitzt eine Mischung aus 11,5 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts, 12,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, 13,3 g Natriumacetat und 100 ml Ethanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium, engt ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase, dampft sie ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 190–192°C
  • Stufe C: 1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man gibt zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 12 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,8 g des in der Stufe B erhaltenen Produkt in 123 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man mit 2,8 ml Wasser, 2,2 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 10,1 ml Wasser, wonach man das Reaktionsmedium filtriert und unter vermindertem Druck einengt unter Isolierung des erwarteten Produkts.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9:
  • 1-[2-(5-Methoxy-1H-inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 8 unter Verwendung der (5-Methoxy-1H-inden-3-yl)-essigsäure als Substrat in der Stufe A.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10:
  • 1-[2-(6-Fluor-1H-inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 8 unter Verwendung der (6-Fluor-1H-inden-3-yl)-essigsäure als Substrat in der Stufe A.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11:
  • 1-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl]-N-methyl-4-piperidinamin
  • Stufe A: 8-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
  • Man erhitzt eine Lösung von 5 g 3-(Benzofuran-2-yl)-1-brompropan, 3 g 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan und 5,8 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht ihn mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 1-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl]-4-piperidinon
  • Man erhitzt eine Lösung von 6 g des Produkts der Stufe A, 60 ml 10%-iger Schwefelsäure und 30 ml Tetrahydrofuran während 12 Stunden auf 50°C und dampft dann ein. Man nimmt den Rückstand mit Ether auf, stellt mit 20%-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, dampft ein und isoliert das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 1-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl]-N-methyl-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe C des Herstellungsbeispiels 6 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Produkts als Substrat.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12:
  • 1[3-Benzofuran-3-yl)-propyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt mit Hilfe eines vierstufigen Verfahrens, wobei man in der ersten Stufe des Verfahrens der Stufe A des Herstellungsbeispiels 11 als Substrat 3-(Benzofuran-3-yl)-1-brompropan verwendet, dann das Verfahren der Stufe B des Herstellungsbeispiels 6 anwendet und dann das Verfahren der Stufen C und D des Herstellungsbeispiels 8.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13:
  • 1-[(4-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-4-piperidinamin
  • Stufe A: 1-(4-Methoxybenzofuran-3-carbonyl)-4-piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,3 ml Diisopropylethylamin und 2,75 g N-(4-Piperidinyl)-carbamidsäure-tert.-butylester in 43 ml Dichlormethan bei 0°C eine Lösung von 2,9 g 4-Methoxybenzofuran-3-yl-carbonsäurechlorid in 4 ml Dichlormethan. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser, dekantiert, trocknet und dampft zur Isolierung des erwarteten Produkts ein.
  • Stufe B: 1-(4-Methoxybenzofuran-3-carbonyl)-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe B des Herstellungsbeispiels 7 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Produkts als Substrat.
  • Stufe C: 1-[(4-Methoxybenzofuran-3-yl)-methyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe D des Herstellungsbeispiels 8 unter Verwendung des in der obigen Stufe B erhaltenen Produkts als Substrat.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14:
  • 1-[(Benzofuran-3-yl)-methyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 13, Stufen A bis C, wobei man als Substrat in der Stufe A Benzofuran-3-ylcarbonsäurechlorid einsetzt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15:
  • 1-[2-(6-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 13, Stufen A bis C, wobei man als Substrat in der Stufe A (6-Methoxy-benzofuran-3-yl)-essigsäure verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16:
  • 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-[(metylamino)-mthyl]-4-piperidinol
  • Stufe A: N-(1-Benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-methyl-carbamidsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 30 g 1-Benzyl-4-aminomethyl-piperidin-4-ol und 13,8 g Triethylamin in 250 ml Dichlormethan bei 0°C eine Lösung von 14,75 g Chlorameisensäureethylester in 125 ml Dichlormethan. Nach einer Kontaktzeit von 10 Minuten wäscht man das Reaktionsmedium mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung, trocknet über MgSO4, engt unter vermindertem Druck ein und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt.
  • Stufe B: N-(4-Hydroxy-4-piperidinyl)-methyl-carbamidsäureethylester
  • Man erhitzt eine Lösung von 47,7 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts, 51,4 g Ammoniumformiat, 9,5 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff und 1600 ml Methanol während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren isoliert man das erwartete Produkt durch Einengen unter vermindertem Druck.
  • Stufe C: N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-carbamidsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 15 g 2-(Benzofuran-3-yl)-1-bromethan, 13,5 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts, 73,5 g Kaliumcarbamat, 21,5 g Tetrabutylammoniumbromid und 150 ml Acetonitril heftig während 4 Tagen bei Raumtemperatur. Anschließend engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO4 und dampft ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 95/5/0,5) isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe D: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-[(methylamino)-methyl]-4-piperidinol
  • Man gibt zu einer Suspension von 3,63 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur des Reaktionsmediums von 20°C eine Lösung von 13,4 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts in 130 ml Tetrahydrofuran. Nach 9 Stunden am Rückfluß und 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium, filtriert, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17:
  • 4-(Aminomethyl)-1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhitzt eine Lösung aus 2 g des in der Stufe C des Herstellungsbeispiels 16 erhaltenen Produkts, 0,65 g Kaliumhydroxid, 23 ml Ethanol und 17 ml Wasser zum Sieden am Rückfluß. Nach 24 Stunden gibt man 0,65 g Kaliumhydro xid zu und setzt das Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 3 Tagen fort. Dann engt man das Reaktionsmedium ein, verdünnt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, neutralisiert, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 78°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18:
  • 1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-[(methylamino)-methyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis D, wobei man in der Stufe C 2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19:
  • 4-(Aminomethyl)-1-[2-(5-fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat N-{1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinylmethyl}-carbamidsäureethylester verwendet, den man in der Weise hergestellt hat wie das Produkt in der Stufe C des Herstellungsbeispiels 16 ausgehend von 2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-1-bromethan.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20:
  • 1-[2-(7-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-[(methylamino)-methyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis D, wobei man in der Stufe C 2-(7-Methoxy-benzofuran-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21:
  • 4-(Aminomethyl)-1-[2-(5-methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat N-({1-[2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-carbamidsäureethylester verwendet, den man nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis C hergestellt hat, wobei man in der Stufe C 2-(5-Methyloxy-benzofuran-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22:
  • 4-(Aminomethyl)-1-[2-(1H-inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat N-({1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-carbamidsäureethylester verwendet, welche man nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis C, hergestellt hat, wobei man in der Stufe C 2-(1H-Inden-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23:
  • 1-[2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]4-[(methylamino)-methyl]-4-piperdinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis D, wobei man in der Stufe C als Substrat 2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24:
  • 4-(Aminomethyl)-1-[2-(7-methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 17, wobei man als Substrat das in der Stufe C des Herstellungsbeispiels 20 erhaltene Produkt verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25:
  • 1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-[(methylamino)-methyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis D, wobei man in der Stufe C als Substrat 2-(1H-Inden-3-yl)-1-bromethan verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26:
  • 4-(2-Aminoethyl)-1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 16, Stufen A bis D, wobei man als Substrat in der Stufe A 4-(2-Aminoethyl)-1-benzyl-4-piperidinol verwendet und dann auf das Produkt des Verfahrens des Herstellungsbeispiels 17 anwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27:
  • 1-[2-(5-Hydroxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-[(methylamino)-methyl]-4-piperidinol
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,23 mMol des Produkts des Herstellungsbeispiels 23 in 14,3 ml Chloroform bei einer Temperatur von –5 bis –10°C 6,46 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Nach einer Reaktionszeit während 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium, stellt mit pulverförmigem Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert, reinigt und erhält das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28:
  • 2-(4-Amino-1-piperidinyl)-1-(benzofuran-3-yl)-ethanol
  • Stufe A: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-2-oxoethyl]-4-piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Suspension von 8,4 g N-(Piperid-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester, 17,3 g Kaliumcarbonat und 80 ml Acetonitril 10 g 1-(Benzofuran-3-yl)-2-brom-ethanon. Nach einer Reaktionsdauer von 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsmedium mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über MgSO4, engt unter vermindertem Druck ein und ge winnt das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 7,7 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 100 ml Ethanol portionsweise 1,2 g Natriumborhydrid. Nach der Reaktion während 1 Stunde dampft man die Lösung ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 2-(4-Amino-1-piperidinyl)-1-(benzofuran-3-yl)-ethanol
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7, wobei man als Substrat das in der obigen Stufe B erhaltene Produkt verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29:
  • 1-(4-Amino-1-piperidinyl)-3-(benzofuran-3-yl)-2-propanol
  • Stufe A: 1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Man erhitzt eine Lösung von 2,9 g 3-(2-Oxiranylmethyl)-benzofuran und 4 g 4-Piperidinyl-carbamidsäure-tert.-butylester in 35 ml Isopropanol während 5 Stunden auf 80°C. Nach dem Eindampfen zur Trockne isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel.
    Schmelzpunkt (K.): 118–120°C
  • Stufe B: 1-(4-Amino-1-piperidinyl)-3-(benzofuran-3-yl)-2-propanol
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe B des Herstellungsbeispiels 7, wobei man als Substrat das Produkt der obigen Stufe A verwendet.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30:
  • 1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-fluorpropyl]-4-piperidinamin
  • Stufe A: 1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-fluorpropyl]-4-piperidinylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2 g des in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 29 erhaltenen Produkts in 25 ml Dichlormethan unter Argon bei 0°C tropfenweise eine Lösung von 0,85 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 10 ml Dichlormethan. Nach einer Reaktion während 2 Stunden bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium bei 0°C mit einer 10%-igen NaHCO3-Lösung. Nach dem Dekantieren, dem Trocknen und dem Eindampfen isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol: 95/5).
    Schmelzpunkt: 118–120°C
  • Stufe B: 1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-fluorpropyl]-4-piperidinamin
  • Man leitet einen Strom von gasförmiger Chlorwassersäure durch eine Lösung von 3,64 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 70 ml Ethanol. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei 50°C engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und 20%-iger Natriumhydroxidlösung auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31:
  • 1-[2-(Benzofuran-3-yl)-1-(fluormethyl)-ethyl]-4-piperidinamin
  • Man erhält das Produkt nach der Verfahrensweise der Stufe B des Herstellungsbeispiels 30, wobei man als Substrat das erste Produkt verwendet, welches man bei der Chromatographie über Kieselgel in der Stufe A des Herstellungsbeispiels 30 erhalten hat.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 32:
  • 7-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-sulfonylchlorid
  • Stufe A: (2-Methoxy-3-nitro-4-pyridinyl)-acetonitril
  • Man gibt zu einer Lösung von 40 g 2-Methoxy-3-nitropyridin und 48,8 g 4-Chlorphenoxyacetonitril in 350 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur unterhalb –15°C im Verlaufe von 45 Minuten eine auf –30°C abgekühlte Lösung von 68,8 g Kalium-tert.-butylat in 250 ml Dimethylformamid. Nach der Reaktion während 1 Stunde 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen –20 und –10°C gießt man das Reaktionsmedium auf 2 l 1 N Chlorwasserstoffsäure und rührt die Lösung während 30 Minuten bei –10°C. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus wasserfreiem Ethanol um und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K.): 110–114°C
  • Stufe B: 7-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
  • Man gibt zu einer Lösung von 30,8 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 600 ml wasserfreiem Ethanol und 150 ml Essigsäure 3,1 g 10% Pd/C. Man hydriert das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur und 4 bar während 6 Stunden, filtriert dann und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml einer gesättigen Natriumbicarbonatlösung auf, verdünnt mit Ethylacetat, bringt durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K.): 129–132°C
  • Stufe C: 3-Brom-7-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
  • Man gibt zu einer Lösung von 16,5 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 340 ml wasserfreiem Ethanol im Verlaufe von 5 Minuten 19,7 g N-Brom succinimid. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium im Vakuum ein, nimmt mit Wasser und mit Ether auf, wäscht, trocknet und engt ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan: 80/20 bis 100/0) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K.): 130–134°C
  • Stufe D: 3-Brom-1-(tert.-butyldimethyl)-silyl-7-methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
  • Man gibt zu einer auf –76°C abgekühlten Lösung von 7,5 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts in 200 ml Tetrahydrofuran 22,7 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran. Nach dem Rührn während 20 Minuten bei dieser Temperatur gibt man 5,5 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran zu und setzt das Rühren während 3 Stunden bei –76°C fort. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man 15 ml Wasser, 200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und 600 ml Ether zu. Man dekantiert die Lösung ab, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan: 100%).
  • Stufe E: 7-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-sulfonylchlorid
  • Man gibt zu einer auf –80°C abgekühlten Lösung von 3 g des in der Stufe D erhaltenen Produkts in 80 ml Ether 11 ml tert.-Butyllithium. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei dieser Temperatur leitet man einen Schwefeldioxid-Strom während 10 Minuten in das Reaktionsmedium ein und gibt dann 2,3 g N-Chlorsuccinimid in 40 ml Tetrahydrofuran zu und bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck und dem Reinigen des Rückstands isoliert man das erwartete Produkt.
  • Herstellungsbeispiel 33:
  • 4-Brom-5-isochinolinsulfonylchlorid
  • Stufe 1: 4-Brom-5-nitro-isochinolin
  • Man gibt 11 g 4-Bromisochinolin zu 45 ml Schwefelsäure und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 9,1 g Kaliumnitrat in 45 ml Schwefelsäure zu, wobei man mit einem Eisbad kühlt. Man rührt das Reaktionsmedium während 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur, bevor man es auf Eis gießt. Nach dem Alkalischstellen der erhaltenen Lösung mit Ammoniak filtriert man die Kristalle ab, wäscht sie, trocknet sie und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K): 176–178°C
  • Stufe 2: 5-Amino-4-bromisochinolin
  • Man gibt 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu einer Suspension von 16 g der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 55 ml Ethanol. Man kühlt die Mischung mit Eis und gibt unter Rühren eine Lösung von 62,6 g SnCl2·2H2O in 100 ml Ethanol zu und setzt das Rühren während 3 Stunden fort.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verdünnt man den Rückstand mit 140 ml eisgekühlten Wassers und stellt mit 2 N Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert die gebildete wäßrige Phase 3-mal mit 350 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und dampft ein. Man reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH: 98/2) und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K): 151–153°C
  • Stufe 3: 4-Brom-5-isochinolinsulfonylchlorid
  • Man gibt zu einer Suspension von 5,4 g des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts in 66 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure tropfenweise bei –5°C eine Lösung von 3,45 g Natriumnitrit in 14 ml Wasser und rührt die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur (Lösung A). Getrennt davon bereitet man eine wäßrige Lösung (8,5 ml) von 1,95 g CuCl2·2H2O und gibt sie zu 42 ml einer mit Schwefeldioxid gesättigten Essigsäurelösung.
  • Man gießt die erhaltene Lösung tropfenweise zu der Lösung A und rührt dann das Reaktionsmedium während einer Stunde bei Raumtemperatur, bevor man es während 30 Minuten mit einem Wasserbad auf 30°C erwärmt. Nach der Extraktion mit Chloroform, dem Dekantieren und Waschen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und der üblichen Behandlung isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (K): 84–86°C
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 34:
  • 4-Fluor-5-isochinolinsulfonylchlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 33, Stufen 1 bis 3, wobei man jedoch in der Stufe 1 dieses Herstellungsbeispiels anstelle von 4-Bromisochinolin 4-Fluorisochinolin einsetzt, dessen Herstellung in J. Am. Chem. Soc., 1951, S. 687–688 beschrieben ist.
    Schmelzpunkt (K): 88–89°C
  • BEISPIEL 1:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 5,26 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 1 und 5,5 g Diisopropylethylamin in 750 ml Dichlormethan portionsweise 5,1 g 5-Isochinolinsulfonylchlorid-Hydrochlorid. Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Medium unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt, welches mit Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether in das Dihydrochlorid umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt: 237–239°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260001
  • BEISPIEL 2:
  • 2-Acetyl-8-chlor-N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Reaktionsteilnehmer 2-Acetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonylchlorid verwendet. Man wandelt das Produkt mit einer 0,172 M Lösung von Fumarsäure in Ethanol in das Fumarat um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 168–170°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260002
  • BEISPIEL 3:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-2-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 anstelle der des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 105–108°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260003
  • BEISPIEL 4:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 3 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet. Man wandelt das erhaltene Produkt in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 140–155°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00260004
  • BEISPIEL 5:
  • N-({1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 4 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet. Das Produkt wird aus Isopropylether kristallisiert.
    Schmelzpunkt (M. K.): 92–95°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270001
  • BEISPIEL 6:
  • N-({1-[(2E)-3-(Benzofuran-2-yl)-2-propenyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 5 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet. Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
    Schmelzpunkt (K.): 109°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270002
  • BEISPIEL 7:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 6 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet. Das Produkt wird in sein Hemifumarat umgewandelt, welches aus Ethylacetat umkristallisiert wird.
    Schmelzpunkt (M. K.): 122–124°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00270003
  • BEISPIEL 8:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet. Das Produkt wird in sein Fumarat umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 230–235°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280001
  • BEISPIEL 9:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 3,5 g des Produkts des Herstellungsbeispiels 7 und 1,85 g Diisopropylethylaminin 35 ml Dichlormethan 3,13 g Benzo[2,1,3]oxadiazol-4-sulfonsäurechlorid. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man das Reaktionsmedium mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit einer 0,172 M Lösung von Fumarsäure in Ethanol auf. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und liefert das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 200–210°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280002
  • BEISPIEL 10:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1-naphthylsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer Naphthalin-1-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet. Man wandelt das Produkt in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 226–230°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00280003
  • BEISPIEL 11:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-chlornaphthyl-1-sulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 5-Chlor-naphthalin-1-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 107–110°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290001
  • BEISPIEL 12:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-7-methoxynaphthyl-1-sulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 7-Methoxy-naphthalin-1-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet. Das Produkt kristallisiert aus einer Ether/Heptan-Mischung.
    Schmelzpunkt (M. K.): 140–145°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290002
  • BEISPIEL 13:
  • N-{1-[2.(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-7-chlor-furo[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 7-Chlor-furo[2,3-c]pyridin-3-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet. Das Produkt wird in sein Fumarat umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 185–195°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00290003
  • BEISPIEL 14:
  • 1-Chlor-N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 1-Chlor-isochinolin-5-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 130–132°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300001
  • BEISPIEL 15:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-7-chlorthieno[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 7-Chlorthieno[2,3-c]pyridin-3-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 170–173°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300002
  • BEISPIEL 16:
  • 1-Ethoxy-N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 1-Ethoxy-5-isochinolinsulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 109–114°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300003
  • BEISPIEL 17:
  • 1-Methoxy-N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 1-Methoy-5-isochinolinsulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolylsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 124–128°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00300004
  • BEISPIEL 18:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 205–210°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00310001
  • BEISPIEL 19:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-3,4-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer 3,5-Dimethyl-4-isoxazolsulfonylchlorid anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 266–268°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00310002
  • BEISPIEL 20
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-sulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 8, wobei man als Reaktionsteilnehmer das Produkt des Herstellungsbeispiels 32 anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 251–255°C
  • Mikroelementaranalyse
    Figure 00310003
  • BEISPIEL 21:
  • N-{1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 8 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 170–172°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320001
  • BEISPIEL 22:
  • N-{1-[2-(5-Methoxy-1H-inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 9 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 165–170°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320002
  • BEISPIEL 23:
  • N-{1-[2-(7-Fluor-1H-inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 10 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 215–222°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320003
  • BEISPIEL 24:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-2-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 11 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 146–148°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00320004
  • BEISPIEL 25:
  • N-{1-[3-Benzofuran-3-yl)-propyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 12 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 115–118°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00330001
  • BEISPIEL 26:
  • N-{1-[(4-Methoxy-benzofuran-3-yl)-methyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 13 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 204–219°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00330002
  • BEISPIEL 27:
  • N-{1-[(Benzofuran-3-yl)-methyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 14 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 203–208°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00330003
  • BEISPIEL 28:
  • N-{1-[2-(6-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 15 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 174–178°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 29:
  • 1-Methoxy-N-{1-[2-(6-methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 15 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet und als Reagens 1-Chlorisochinolin-5-sulfonylchlorid einsetzt. Man behandelt das nach der Chromatographie über Kieselgel erhaltene Produkt mit methanolischem Kaliumhydroxid zur Bildung des erwarteten Produkts.
    Schmelzpunkt (M. K.): 194–196°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00340002
  • BEISPIEL 30:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-piperidinyl}-methyl-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 115–120°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00340003
  • BEISPIEL 31:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2,1,3-benzothiadiazol-4-sulfonamid und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet und als Reaktionsteilnehmer 2,1,3-Benzothiadiazol-4-sulfonylchlorid.
    Schmelzpunkt (M. K.): 217–220°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350001
  • BEISPIEL 32:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 16 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und als Reaktionsteilnehmer 2,1,3-Benzoxadiazol-4-sulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 216–223°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350002
  • BEISPIEL 33:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 120–130°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350003
  • BEISPIEL 34:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 17 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und als Reaktionsteilnehmer 2,1,3-Benzoxadiazol-4-sulfonylchlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 140–142°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00350004
  • BEISPIEL 35:
  • N-({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-5-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 18 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 195–200°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 36:
  • N-({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 19 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 220–230°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360002
  • BEISPIEL 37:
  • N-({1-[2-(7-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 20 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 125–135°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00360003
  • BEISPIEL 38:
  • N-({1-[2-(7-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 20 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und als Reaktionsteilnehmer 2,1,3-Benzoxadiazol-4-sulfonyl chlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 175–178°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00370001
  • BEISPIEL 39:
  • N-({1-[2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 21 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 95–105°C
  • BEISPIEL 40:
  • N-({1-[2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 9, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 21 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 204–208°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00370002
  • BEISPIEL 41:
  • N-({1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid und dessen Sesquifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 22 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 200–210°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00370003
  • BEISPIEL 42:
  • N-({1-[2-(5-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 23 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 160–165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00380001
  • BEISPIEL 43:
  • N-({1-[2-(7-Methoxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 24 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 160–165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00380002
  • BEISPIEL 44:
  • N-({1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 25 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 160–162°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00380003
  • BEISPIEL 45:
  • N-({2-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-ethyl)-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 26 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 174–176°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390001
  • BEISPIEL 46:
  • N-({1-[2-(5-Hydroxy-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid und dessen Kaliumsalz
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,65 g des Produkts des Beispiels 42 in 14 ml Chloroform tropfenweise bei –15°C 6,46 ml einer molaren Lösung von Bortribromid in Dichlormethan. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmedium, stellt mit Natriumbicarbonat alkalisch, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und chromatographiert ihn über Kieselgel (Dichlormethan/EtOH/NH4OH: 90/10/1). Man isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt und wandelt es mit methanolischem Kaliumhydroxid in sein Kaliumsalz um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 185–190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390002
  • BEISPIEL 47:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 28 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 160–165°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00390003
  • BEISPIEL 48:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 29 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 102–109°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00400001
  • BEISPIEL 49:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-2-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Stufe A: N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-2-brombenzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 29 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und als Reaktionsteilnehmer 2-Brombenzolsulfonsäurechlorid verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 108–110°C
  • Stufe B: N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-2-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer Lösung von 3 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts 280 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium in 50 ml Toluol und während 2 Stunden bei Raumtemperatur 20,3 ml einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat und dann unter Argon 1,3 g Diethylboran-3-yl-pyridin in 25 ml Ethanol. Man erhitzt das Reaktionsmedium dann während 2 Tagen zum Sieden am Rückfluß, verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über MgSO4 und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 94–103°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00400002
  • BEISPIEL 50:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-2-[3-aminophenyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 49 unter Verwendung von 3-Aminophenylboronsäue als Reaktionsteilnehmer in der Stufe B.
    Schmelzpunkt (M. K.): 68–70°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00400003
  • BEISPIEL 51:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-3-[3-aminophenyl]-benzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 49, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe A 3-Brombenzolsulfonsäure und in der Stufe B 3-Aminophenylboronsäure verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 68–78°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00410001
  • BEISPIEL 52:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-3-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 49, Stufen A bis B, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe A 3-Brombenzolsulfonsäure verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 55–63°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00410002
  • BEISPIEL 53:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-fluorpropyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Difumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 30 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 197–204°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00410003
  • BEISPIEL 54:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-1-(fluormethyl)-ethyl]-4-piperidinyl}-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 31 anstelle jenes des Herstellungsbeispiels 1 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 143–153°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00420001
  • BEISPIEL 55:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Stufe A: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-brombenzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe A des Beispiels 49, wobei man als Substrat das Produkt des Herstellungsbeispiels 7 verwendet.
    Schmelzpunkt (K.): 105–108°C
  • Stufe B: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-brom-N-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-benzolsulfonamid
  • Man gibt zu einer Lösung von 15,8 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 180 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und unter Argon 1,9 g 60%-iges Natriumhydrid in Öl. Nach 5-minütigem Rühren gibt man 5 ml 2-Methoxyethoxymethanchlorid zu. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-2-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe B des Beispiels 49 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Produkts als Substrat.
  • Stufe D: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhitzt eine Lösung von 1,7 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts in 50 ml Ethanol und 50 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend dampft man das Reaktionsmedium ein, verdünnt mit Wasser, bringt durch Zugabe einer wäßrigen 10%-igen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt, welches in sein Fumarat umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt (M. K.): 189–191°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00430001
  • BEISPIEL 56:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-[3-aminophenyl]-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Stufe A: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-[(2-methoxyethoxy)-methyl]-2-(3-aminophenyl)-benzolsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 50 unter Verwendung des in der Stufe B des Beispiels 55 erhaltenen Produkts als Substrat.
  • Stufe B: N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-2-[3-aminophenyl]-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren der Stufe D des Beispiels 55 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Produkts als Substrat.
    Schmelzpunkt (M. K.): 97–102°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00430002
  • BEISPIEL 57:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-3-(3-pyridinyl)-benzolsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt, indem man nacheinander das Verfahren der Stufe A des Beispiels 49 unter Verwendung des Produkts des Herstellungsbeispiels 7 als Substrat und von 3-Brombenzolsulfonylchlorid als Reagens und dann das Verfahren der Stufe B des Beispiels 55, anschließend das Verfahren der Stufe B des Beispiels 49 und schließlich das Verfahren der Stufe D des Beispiels 55 durchführt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 191–194°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00430003
  • BEISPIEL 58:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-3-[3-aminophenyl]-benzolsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man erhält das Produkt dadurch, daß man nacheinander das Verfahren des Beispiels 50 unter Verwendung des in der zweiten Stufe des Beispiels 57 erhaltenen Produkts als Substrat und dann das Verfahren der Stufe D des Beispiels 55 durchführt. Man wandelt das erhaltene Produkt mit einer 2,5 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Dihydrochlorid um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 155–167°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440001
  • BEISPIEL 59:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man hydriert 13,3 g des Produkts des Beispiels 1 und 1,3 g Platinoxid in 500 ml Essigsäure bei 5 bar und Raumtemperatur während 4 Stunden. Anschließend dampft man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Wasser und Ethylacetat auf, stellt mit 1 N Natriumhydroxid alkalisch, dekantiert, wäscht, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 162–174°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440002
  • BEISPIEL 60:
  • 2-Acetyl-N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hydrochlorid
  • Man hydriert 2,2 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts und 0,1 g Platinoxid in 120 ml Essigsäure und 10 ml Essigsäureanhydrid bei 5 bar und Raumtemperatur während 12 Stunden. Man isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/2/02).
    Schmelzpunkt (M. K.): 108–110°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00440003
  • BEISPIEL 61
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-N-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid und dessen Fumarat
  • Man gibt 2 g des Produkts des Beispiels 59 in 4 ml Dichlormethan bei 10°C zu einer Lösung von 0,25 g Methylisocyanat in 1 ml Dichlormethan. Nach 45 Minuten wäscht man das Reaktionsmedium, dekantiert, trocknet und dampft ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 107–116°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00450001
  • BEISPIEL 62:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureethylester und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 2 g des Produkts des Beispiels 49 und 0,43 g Triethylamin in 7 ml Dichlormethan 0,41 ml Chlorameisensäureethylester. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur verdünnt man das Reaktionsmedium mit Wasser, dekantiert, trocknet und dampft ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 98/2) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 109–113°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00450002
  • BEISPIEL 63:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid und dessen Fumarat
  • Man bringt eine Lösung von 1 g des Produkts des Beispiels 59 in 10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 40 ml Wasser durch Zugabe von 20%-iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 3 und gibt dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,187 g Kaliumisocyanat in 0,5 ml Wasser zu.
  • Nach 20 Minuten erhöht sich der pH-Wert des Mediums bis auf 6 und wird durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 3 gebracht. Nach 3-stündiger Reaktion wiederholt man die obige Maßnahme. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 3 Stunden auf 50°C, wonach man erneut 0,187 g Kaliumisocyanat in 0,5 ml Wasser zugibt und den pH-Wert des Reaktionsmediums bei 3 hält. Nach 2 Stunden stellt man das Reaktionsmedium mit Natriumhydroxidlösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormethan und isoliert das erwartete Produkt nach der üblichen Behandlung.
    Schmelzpunkt: 105–113°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00460001
  • BEISPIEL 64:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-N,N-dimethyl-3,4-dihydro-2-(1H)-isochinolincarboxamid und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 1 g des Produkts des Beispiels 59 und 0,24 g Triethylamin in 15 ml Dichlormethan 0,22 ml N,N-Diethylcarbamoylchlorid. Nach 5-stündiger Reaktion bei Raumtemperatur und dann während 3 Stunden am Rückfluß gibt man 0,33 ml Triethylamin und 0,22 ml N,N-Diethylcarbamoylchlorid zu und erhitzt während einer weiteren Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach der klassischen Behandlung chromatographiert man den Verdampfungsrückstand über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 115–120°C
  • BEISPIEL 65:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2-(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 1,5 g des Produkts des Beispiels 59 und 0,36 g Triethylamin in 15 ml Dichlormethan 0,27 ml Methansulfonsäurechlorid. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten behandelt man das Reaktionsmedium in klassischer Weise und erhält in dieser Weise das erwartete Produkt, welches mit Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in sein Hydrochlorid umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt (M. K.): 223–233°C
  • BEISPIEL 66:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2-[(trifluormethyl)-sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer auf –5°C abgekühlten Lösung von 1 g des Produkts des Beispiels 59 in 20 ml Dichlormethan 0,36 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann nach 1 Stunde 0,36 g Triethylamin und 0,36 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Nach einer Reaktionsdauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur und der üblichen Behandlung isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 98/2).
    Schmelzpunkt (M. K.): 198–200°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00470001
  • BEISPIEL 67:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäuremethylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 62, wobei man als Reaktionsteilnehmer Chlorameisensäuremethylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 110–115°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00470002
  • BEISPIEL 68:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureisopropylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 62, wobei man als Reaktionsteilnehmer Chlorameisensäureisopropylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 175–180°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00470003
  • BEISPIEL 69:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuranyl-3-yl)-tehyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäure-tert.-butylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 62, wobei man als Reaktionsteilnehmer Chlorameisensäure-tert.-butylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 171–175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00470004
  • BEISPIEL 70:
  • N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-mthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man hydriert eine Lösung von 6,6 g der Verbindung des Beispiels 4, 150 ml Methanol, 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 0,7 g PtO2 bei 5 bar während 5 Stunden. Nach der klassischen Behandlung nimmt man den erhaltenen Rückstand mit Methanol auf und fällt das Dihydrochlorid mit Hilfe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol aus.
    Schmelzpunkt (M. K.): 125–135°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00480001
  • BEISPIEL 71:
  • 2-Acetyl-N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-1,2,3,4-tetrahyro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man gibt zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 2 g des Produkts des Beispiels 70 in 2,8 ml Diisopropylethylamin 0,32 ml Essigsäurechlorid. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur behandelt man das Reaktionsmedium in klassischer Weise. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 95/5) isoliert man das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 136–140°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00480002
  • BEISPIEL 72:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 70, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 7 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 134–136°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00480003
  • BEISPIEL 73:
  • 2-Acetyl-N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 71 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 72 als Substrat.
    Schmelzpunkt (M. K.): 118–120°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00490001
  • BEISPIEL 74:
  • 2-Trifluoracetyl-N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 66, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 72 und als Reaktionsteilnehmer Trifluormethylessigsäureanhydrid einsetzt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 102–106°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00490002
  • BEISPIEL 75:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Hemifumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 70, wobei man als Substrat das Produkt des Beispiels 8 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 286–288°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00490003
  • BEISPIEL 76:
  • 2-Acetyl-N-{1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 71 unter Verwendung des Produkts des Beispiels 75 als Substrat.
    Schmelzpunkt (M. K.): 70–80°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00500001
  • BEISPIEL 77:
  • 2-Ethyl-N-({1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Camphersulfonat
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran am Rückfluß eine Lösung von 1 g des Produkts des Beispiels 60 in 60 ml Tetrahydrofuran. Nach 1 Stunde am Rückfluß und dem anschließenden Abkühlen hydrolysiert man das Reaktionsmedium mit 0,1 ml Wasser, 0,08 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 0,37 ml Wasser. Nach der klassischen Behandlung isoliert man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol: 90/10).
    Schmelzpunkt (M. K.): 70–80°C
  • BEISPIEL 78:
  • 5-{]({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäuremethylester und dessen Fumarat
  • Stufe A: N-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)-methyl]-N-methyl-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von N-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)-methyl]-N-methylamin anstelle des Produkts des Herstellungsbeispiels 1.
  • Stufe B: N-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)-methyl]-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 70 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Produkts.
  • Stufe C: 5-{[[(1-Benzyl-4-piperidinyl)-methyl]-(methyl)amino]-sulfonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäuremethylester
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 60 unter Verwendung des in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Produkts als Substrat und von Chlorameisensäuremethylester als Reaktionsteilnehmer.
  • Stufe D: 5-{[[(4-Piperidinyl)-methyl]-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5,6 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts, 3,7 g Ammoniumformiat und 0,56 g 10% Pd/C in 120 ml Methanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann über Celit und dampft zur Trockne ein unter Erhalt des erwarteten Produkts.
  • Stufe E: 5-{[({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäuremethylester und dessen Fumarat
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2 g des in der Stufe D erhaltenen Produkts, 1,26 g 2-(5-Fluorbenzofuran-3-yl)-1-bromethan, 1,4 g Kaliumcarbonat und 30 ml Acetonitril während 2 Stunden auf 50°C. Nach dem Eindampfen zur Trockne nimmt man den Rückstand mit Wasser und Ethylacetat auf und unterwirft ihn einer üblichen Behandlung. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat) isoliert man das erwartete Produkt, welches in sein Fumarat umgewandelt wird.
    Schmelzpunkt (M. K.): 110–115°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00510001
  • BEISPIEL 79:
  • 5-{[({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureethylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 78, Stufen A bis E, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe C Chlorameisensäureethylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 115–120°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00510002
  • BEISPIEL 80:
  • 5-{[({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(H)-isochinolincarbonsäureisopropylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 78, Stufen A bis E, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe C Chlorameisensäureisopropylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 135–145°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00510003
  • BEISPIEL 81:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-ethyl)-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureethylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 78, Stufen A bis E, wobei man als Substrat in der Stufe A 4-Aminomethyl-1-benzylpiperidin-4-ol, in der Stufe C Chlorameisensäureethylester und in der Stufe E Methansulfonsäure-2-(benzofuran-3-yl)-ethylester einsetzt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 180–185°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00520001
  • BEISPIEL 82:
  • 5-{[({1-[2-(5-Fluor-benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-amino}-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureethylester und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 81, wobei man in der Stufe E als Reaktionsteilnehmer Methansulfonsäure-2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)-ethylester einsetzt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 165–175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00520002
  • BEISPIEL 83:
  • 2-Acetyl-N-{(1-[2-(benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl-4-hydroxy)-methyl}-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid und dessen Mesylat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 81, wobei man als Reaktionsteilnehmer in der Stufe C Acetylchlorid anstelle von Chlorameisensäureethylester verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 201–206°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00520003
  • BEISPIEL 84:
  • 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäureethylester
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 83, wobei man als Substrat in der Stufe A 1-Benzyl-4-(methylamino)-methyl-piperidin-4-ol verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 125–130°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00530001
  • BEISPIEL 85:
  • 5-{[{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 63, wobei man als Substrat die Verbindung des Beispiels 75 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 198–201°C
  • BEISPIEL 86:
  • N-{1-[2-(1H-Inden-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinsulfonamid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 59, wobei man als Substrat die Verbindung des Beispiels 5 verwendet.
    Schmelzpunkt (M. K.): 210–214°C
  • BEISPIEL 87:
  • N-{1-[3-(Benzofuran-3-yl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidinyl}-3-[2-aminophenyl]-benzolsulfonamid und dessen Dihydrochlorid
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 49, wobei man in der Stufe A 3-Brombenzolsulfonsäure und in der Stufe B 2-Aminophenylboronsäure verwendet. Man erhält das Dihydrochlorid durch Einwirkung einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether.
    Schmelzpunkt (M. K.): 145–148°C
  • BEISPIEL 88:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-4-brom-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrat die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und die Verbindung des Herstellungsbeispiels 33 anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid-Hydrochlorid verwendet. Man wandelt das Produkt anschließend in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt (M. K.): 234–236°C
  • BEISPIEL 89:
  • N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-4-fluor-5-isochinolinsulfonamid und dessen Fumarat
  • Man erhält das Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man als Substrate die Verbindung des Herstellungsbeispiels 7 anstelle jener des Herstellungsbeispiels 1 und die Verbindung des Herstellungsbeispiels 34 anstelle von 5-Isochinolinsulfonylchlorid-Hydrochlorid einsetzt. Das Produkt wird anschließend in sein Fumarat umgewandelt.
    Schmelzpunkt (M. K.): 219–221°C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Bei Standardbedingungen in vitro ist die Relaxation von Aortaringen durch Acetylcholin (ACh) vollständig von der Anwesenheit des Endotheliums abhängig und spiegelt die Produktion von NO (stimuliert durch ACh) wider, welches durch Diffundieren im Bereich der glatten Muskelzellen zu einer arteriellen Relaxation führt (Nature, 288 (1980), 373).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden anhand zweier Modelle untersucht, bei denen zwei unterschiedliche Mechanismen angewandt werden, die bei der in pathologischen Zuständen beobachteten Endothelial-Dysfunktion beteiligt sind:
    • – Das erste Modell besteht darin, durch Blockierung der für die Produktion von NO verantwortlichen Enzymaktivität (endotheliale NOS) eine Inhibierung der Relaxation durch ACh zu verursachen.
    • – Das zweite Modell besteht darin, in vitro einen oxidativen Stress mit Hilfe eines Enzymsystems, welches O2 – liefert (Xanthinoxidase -XO und Hypoxanthin-Hypo) zu induzieren.
  • BEISPIEL 90:
  • Gefäßschutzwirkungseffekte gegenüber einer durch einen NOS-Inhibitor induzierten endothelialen Dysfunktion
  • Man entnimmt die Thoraxaorta von auf intraperitonealem Wege mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubten Wistar-Ratten (325–375 g) und schneidet sie in Ringe mit einer Länge von 3 mm. Jeder Ring wird in einem isometrischen Spannungsaufnehmer befestigt, der mit einem Datenaufzeichnungssystem verbunden ist, und man wendet eine Anfangsspannung von 2,5 g an. Die auf 37°C thermostatisierte und mit Sauerstoff versorgte (95% O2 + 5% CO2) verwendete physiologische Lösung besitzt die folgende Zusammensetzung (in mM): 112,0 NaCl, 5,0 KCl, 2,5 CaCl2, 1,0 KH2PO4, 1,2 MgSO4, 25,0 NaHCO3 11,5 Glucose, 0,016 Ca-EDTA.
  • Nach einer Stabilisierungsperiode von 90 Minuten kontrahiert man die Präparate mit Phenylephrin (PHE 10–6 M) und relaxiert sie durch Zugabe von 10–5 M Acetylcholin, um in dieser Weise die Integrität der Endothelialschicht zu verifizieren. Wenn dies bestätigt ist, spült man die Präparate mit einer Konzentration des zu untersuchenden Produkts (oder des Lösungsmittels) und versetzt das Medium mit 3·10–7 M NG-Nitro-L-arginin (LNA). Die Präparate werden erneut mit Phenylephrin kontrahiert und 30 Minuten nach den Relaxationen mit Acetylcholin (ACh – 10–8 M bis 10–5 M) in Gegenwart von Indomethacin (10–5 M) bewertet.
  • Die Werte der Relaxation sind als Prozentsatz im Vergleich zu der maximalen Kontraktion durch PHE angegeben. Die Schutzwirkungen der Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion entsprechen der Differenz zwischen den Prozentsätzen der beobachteten maximalen Relaxation in Gegenwart oder in Abwesenheit des Produkts.
  • Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 8 bei 3 × 10–9 M die durch LNA induzierte endotheliale Dysfunktion um 23%.
  • BEISPIEL 91:
  • Gefäßschutzwirkungen gegenüber einer durch ein O2 – erzeugendes System induzierten endothelialen Dysfunktion
  • Dieses Protokoll, welches an Aortaringen von Neuseeländischen Kaninchen (2,5–3 kg) durchgeführt wird, ist vergleichbar mit dem oben angegebenen mit Ausnahme der folgenden Punkte: die angewandte Anfangsspannung beträgt 5 g und man verwendet anstelle von LNA die Kombination XO (3 mU/ml) – Hypo (10–4 M).
  • Beispielsweise inhibiert die Verbindung des Beispiels 8 bei 3 × 10–9 M die durch die Assoziation XO-Hypo induzierte endotheliale Dysfunktion um 28,3%.
  • BEISPIEL 92:
  • Beteiligung des NO-Wegs bei nachgewiesenen Gefäßschutzeffekten: Bewertung der Aortaproduktion von GMPc
  • Beim Diffundieren im Bereich der glatten Muskelzellen produziert NO durch die aktiven endothelialen Zellen lösliche Guanylat-cyclase, was zu einer Erhöhung des Anteils an cyclischem GMP führt, welcher für die Relaxation verantwortlich ist.
  • Dieser Mediator wurde dann auf die Aortaringe von Ratten dosiert, um die Schutzwirkungen der Verbindungen gegenüber der endothelialen Dysfunktion zu zeigen, welche durch eine Erhöhung der NO-Verfügbarkeit verursacht wird.
  • Die Aortaringe von Ratten werden in der oben angegebenen Weise präpariert. Man bewertet die Wirkungen einer Inkubation der erfindungsgemäßen Verbindungen bei unterschiedlichen Konzentrationen während 30 Minuten auf die Produktion von durch ACh (10–5 M – 1 Minute) in Gegenwart von LNA (3 × 10–6 M) stimulierte Produktion von GMPc. Diese Untersuchungen erfolgen in Gegenwart von Isobutyl methylxanthin (10–5 M), um einen Abbau von GMPc durch die Phosphodiesterasen zu vermeiden. Die Ringe werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Dosierung bei –80°C aufbewahrt. Der Gehalt an GMPc wird durch Radioimmundosierung gemessen und ist angegeben bezogen auf die Menge der in dem Gewebe vorhandenen Proteine (bestimmt nach der Methode von Bradford).
  • Beispielsweise steigert die Verbindung des Beispiels 8 bei 3 × 10–9 M die Produktion von durch ACh in Gegenwart von LNA stimulierte Produktion von GMPc um 142,7%. BEISPIEL 93: Pharmazeutische Zubereitung – Tabletten Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosierung von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 8 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Polyvinylpyrrolidon 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g

Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00570001
    in der: R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, R2a und R2b, die gleichartig oder verschieden sind, unabhängig voneinander jeweils eine Gruppe bedeuten, ausgewählt aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylamino- und geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylaminogruppen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet, V eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, Hydroxy- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen substituiert ist, U eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet, W eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Aryl und Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Hydroxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxy-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkyl-, Oxo-, Cyano-, Nitro-, Amino-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylamino-, geradkettigen oder verzweigten Di-(C1-C6)-alkylamino-, Pyridinyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl- (wobei der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylcarbonyl-, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylsulfonyl- und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Trihalogenalkylsulfonylgruppen, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß man: – unter einer Arylgruppe eine Gruppe versteht ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und Indenyl, – unter einer Heteroarylgruppe ein monocyclisches aromatisches oder bicyclisches System mit 5 bis 12 Kettengliedern, welches 1 bis 3 gleichartige oder verschiedenartige Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel versteht, wobei einer der Ringe im Fall eines bicyclischen Systems einen aromatischen Charakter aufweist, während der andere aromatisch oder teilweise hydriert sein kann.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom bedeutet, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/A) sind:
    Figure 00580001
    in der W, U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Isochinolin-5-yl-gruppe bedeutet, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W eine 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls in der 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -C(O)-A substituiert ist, in der A eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl, Amino (welches seinerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist), geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylsulfonyl und Trifluormethylsulfonyl, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/A) sind, wie sie oben definiert worden ist, in der U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und W eine Isochinolin-5-yl-gruppe bedeutet, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  8. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der Formel (I/A) sind, wie sie oben definiert worden ist, in der U, V, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und W eine 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-5-yl-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls in der 2-Stellung durch eine Gruppe der Formel -C(O)A substituiert ist, in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, deren Isomere, deren Hydrate, deren Solvate sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  9. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich: – N-{1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, – 5-{[({(1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2-(1H)-n-isochinolincarbonsäureethylester, – N-({2-[2-Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-ethyl)-5-isochinolinsulfonamid, – N-({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-hydroxy-4-piperidinyl}-methyl)-N-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamid und – 5-{[({1-[2-(Benzofuran-3-yl)-ethyl]-4-piperidinyl}-methyl)-(methyl)-amino]-sulfonyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarbonsäure-isopropylester.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
    Figure 00590001
    in der X, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, V1 eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C5)-Alkylenkette, die gegebenenfalls eine oder mehrere Unsättigungen aufweist, und R5 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, welche Verbindungen der Formel (II) man: – entweder mit einer Verbindung der Formel (III/A) umsetzt:
    Figure 00600001
    zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00600002
    in der R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (IV) man die Ketalschutzgruppe unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese abspaltet und sie unter den Bedingungen der reduzierenden Aminierung mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: R'1-NH2 (V)in der R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI/A):
    Figure 00600003
    in der R'1, R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (III/B) umsetzt:
    Figure 00600004
    in der Boc eine t.-Butyloxycarbonylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII):
    Figure 00600005
    in der Boc, R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welchen Verbindungen der Formel (VII) man die Schutzgruppe der endständigen Aminfunktion abspaltet zur Bildung der Verbindungen der Formel (VI/B):
    Figure 00610001
    in der R2a, R2b, V1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (VI/A) und (VI/B) die Verbindungen der Formel (VI) bildet:
    Figure 00610002
    in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R2a, R2b, X und V1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VI) man mit einem der üblicherweise in der organischen Synthese für die Reduktion von Amidfunktionen verwendeten Reduktionsmittel behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
    Figure 00610003
    in der R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VIII) man mit einer Verbindung der Formel (IX) in Kontakt bringt: W-SO2Cl (IX)in der W die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00610004
    in der W, R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder mit einer Verbindung der Formel (III/C) umsetzt:
    Figure 00620001
    in der U1 eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C5)-Alkylenkette bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (X):
    Figure 00620002
    in der U1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (X) man mit Ammoniak oder einem Derivat der Formel (V), wie sie oben definiert worden ist, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI):
    Figure 00620003
    in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und U1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XI) man unter klassischen Bedingungen der organischen Synthese reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (XII):
    Figure 00620004
    in der U2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette bedeutet und R1, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (IX), wie sie oben beschrieben worden ist, umgesetzt werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00620005
    in der W, R1, U2, V1, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die endständige Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel (II), die durch eine Gruppe R'5 substituiert ist, welche die Bedeutungen von R5 mit Ausnahme des Chloratoms besitzt, reduziert und dann die erhaltene Hydroxygruppe mit Hilfe üblicher Methoden der organischen Synthese mit einem Halogenatom, wie Cl, Br oder I, substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/B):
    Figure 00630001
    in der X und V die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, welche Verbindung der Formel (II/B) man zu einer Verbindung der Formel (III/D) gibt:
    Figure 00630002
    in der U2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIII):
    Figure 00630003
    in der U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XIII) man entweder mit einem Reduktionsmittel oder mit einer stark alkalischen Base behandelt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIV):
    Figure 00630004
    in der R1a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XIV) man mit einer Verbindung der Formel (IX) in Kontakt bringt zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00630005
    in der W, R1a, U2, V, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder man die Verbindung der Formel (II) in dem Sonderfall, da R5 ein Wasser stoffatom bedeutet und V1 die Bedeutung V'1, welche eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylenkette darstellt, aufweist, mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/C):
    Figure 00640001
    in der R2a, R2b, X und V'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (II/C) man mit irgendeiner der Verbindungen der Formeln (III/A), (III/B) oder (III/C) umsetzt, wobei die erhaltenen Zwischenprodukte mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren von ihren Schutzgruppen befreit befreit und funktionalisiert werden zur Bildung der Verbindungen der Formel (XV):
    Figure 00640002
    in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und V'1 die oben beschriebene Bedeutung aufweist, – oder man die Verbindung der Formel (II) in dem Sonderfall, da sie eine Verbindung der Formel (II/D) darstellt:
    Figure 00640003
    in der R2a, R2b und X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit irgendeiner der Verbindungen der Formeln (III/A), (III/B) oder (III/C) umsetzt, wobei die erhaltenen Zwischenprodukte mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren von ihren Schutzgruppen befreit und funktionalisiert werden, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVI):
    Figure 00640004
    in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (XVI) man in klassischer Weise reduziert zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII):
    Figure 00650001
    wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (XV) und (XVII) die Verbindungen der Formel (XVIII) bildet:
    Figure 00650002
    in der R1, U, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und V'1a eine Bindung oder eine geradkettige oder verzweigt (C1-C4)-Alkylenkette darstellt, bei welchen Verbindungen der Formel (XVIII) man gewünschtenfalls die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese durch ein Halogenatom substituiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XIX):
    Figure 00650003
    in der Hal ein Halogenatom darstellt und R1, U, V'1a, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (XVIII) und (XIX) man mit einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (IX) umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00650004
    in der W, R1, U, X, R2a und R2b die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, V'1a die oben angegebenen Bedeutungen aufweist und R6 eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, welche Verbindungen der Formel (I/d) man in dem besonderen Fall, da R6 eine Hydroxygruppe darstellt, der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unter klassischen Bedingungen der organischen Chemie unterwirft, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00660001
    in der W, R1, U, V'1a, X, R2a und R2b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, welche Verbindungen der Formeln (I/a) bis (I/e), welche die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können, bei welchen man die Substituenten R2a, R2b und jene der Gruppe W unter Anwendung klassischer Methoden der organischen Synthese, wie sie im Bereich der Aromaten-Chemie angewandt werden, moduliert und gewünschtenfalls die Gruppe W in dem Fall, da diese ein bicyclisches System darstellt, reduziert zur Bildung von bicyclischen Gruppen W, bei denen einer der Ringe teilweise hydriert ist, welche Gruppen anschließend unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Chemie substituiert werden können und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base überführt und welche gegebenenfalls in Form der Hydrate oder Solvate vorliegen können.
  11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich als Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen oder pathologischen Zuständen, bei denen eine endotheliale Dysfunktion bekannt ist.
  13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 11, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9, nützlich als Arzneimittel zur Vorbeugung der Entwicklung, der Ausbreitung oder von Komplikationen von atherosklerotischen Schädigungen, zur Vorbeugung von Gefäßkomplikationen nach der Anordnung von Bypassen, der Gefäßdilatation, der Gefäßrepermeabilisierung und von Herztransplantationen, oder zur Behandlung von myokardischer oder peripherer Ischämie, von Herzinsuffizienz und arterieller Lungenhypertension.
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