DE60309598T2 - Als histamin-h3-antagonisten geeignete indolderivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indole und Derivate davon, die als Histamin-H3-Antagonisten brauchbar sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, allergischer Zustände und Störungen des zentralen Nervensystems. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Kombination neuer erfindungsgemäßer Histamin-H3-Antagonisten mit Histamin-H1-Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und allergischer Zustände sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Kombination von einem oder mehreren neuen erfindungsgemäßen Histamin-H3-Antagonistverbindungen mit einer oder mehreren Histamin-H1-Verbindung(en) enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Histaminrezeptoren H1, H2 und H3 sind gut identifizierte Formen. Die H1-Rezeptoren sind jene, die die Reaktion vermitteln, die durch konventionelle Antihistamine antagonisiert wird. H1-Rezeptoren sind beispielsweise im Ileum, der Haut und der glatten Bronchialmuskeln von Menschen und anderen Säugern vorhanden. Durch H2-Rezeptor-vermittelte Reaktionen stimuliert Histamin die Magensäuresekretion bei Säugern und den chronotropen Effekt im isoliertem Herzvorhof von Säugern.
  • H3-Rezeptorstellen finden sich an sympathischen Nerven, wo sie sympathische Neurotransmission modulieren und eine Vielfalt von Endorganreaktion unter Kontrolle des sympathischen Nervensystems abschwächen. H3-Rezeptoraktivierung durch Histamin schwächt spezifisch die Norepinephrinausschüttung an Wi derstands- und Kapazitätsgefäße ab, was Vasodilatation (Gefäßerweiterung) herbeiführt.
  • In der Technik sind Imidazol-H3-Rezeptorantagonisten wohl bekannt. In neuerer Zeit sind Nicht-Imidazol-H3-Rezeptorantagonisten in WO-A-02/32893, eingereicht am 15. Oktober 2001, und US-A-6 849 621, eingereicht am 11 März 2002, offenbart worden.
  • US-A-5 869 479 offenbart Zusammensetzungen zur Behandlung von Symptomen der allergischen Rhinitis unter Verwendung einer Kombination von mindestens einem Histamin-H1-Rezeptorantagonisten und mindestens einem Histamin-H3-Rezeptorantagonisten.
  • WO-A-02/36589 offenbart Indonylpiperidinverbindungen und pharmakologisch annehmbare Salze davon, die Histamin-H1-Rezeptorantagonisten sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Verbindungen mit der Formel I
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    a 0 ist;
    b 0 ist;
    n 2 ist,
    p 2 ist;
    r 1 ist;
    X eine Bindung oder C1- bis C6-Alkylen ist;
    M1 N ist;
    M2 C(R3) ist;
    Y -C(=O)-, -C(=S)- oder -(CH2)q- ist;
    q 1 ist;
    Z eine Bindung, C1- bis C6-Alkylen, C2- bis C6-Alkenylen, -C(=O)-, -CH(CN)- oder -CH2C(=O}NR4- ist;
    R1
    Figure 00030001
    Q -N(R8)-, -S- oder -O- ist;
    k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
    die punktierte Linie für eine optionale Doppelbindung steht;
    R und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1- bis C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)Alkoxy-(C1-C6)alkyl-SO0-2, R32-Aryl(C1-C6)alkoxy-, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Aryloxy, R32-Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl, N(R30)(R31)(C1-C6)-Alkyl-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(R29); R22-S(O)0-2-, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)0-2-, N(R30)(R31)(C1-C6)-Alkyl-S(O)0-2-, Benzoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6)-alkoxy)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 und -NHC(O)R29; und wenn die optionale Doppelbindung nicht vorhanden ist, R7 OH sein kann;
    R8 H, C1- bis C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)alkyl-, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, R32-Heteroaryl(C1-C6)alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, R37-Heterocycloalkyl, R37-Heterocycloalkyl(C1-C6)alkyl, N(R30)(R31)-(C2-C6)-Alkyl-, R22-S(O)2-, Halo gen(C1-C6)alkyl-S(O)2-, R22-S(O)0-1(C2-C6)alkyl-, Halogen(C1-C6)-alkyl-S(O)0-1(C2-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2- oder R32-Heteroaryl-SO2 ist;
    R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen ist, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder N-O, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind, oder
    Figure 00040001
    wobei der sechsgliedrige Heteroarylring gegebenenfalls mit R6 substituiert ist;
    R3 H, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, -OH oder (C1-C6)-Alkoxy ist;
    R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)alkyl und R32-Heteroaryl;
    R5 Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, R33-Aryl(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)-Alkyl-SO2- ist;
    R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OH, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, -CF3, -NR4R5, -(C1-C6)-Alkyl-NR4R5, Phenyl, R33-Phenyl, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-Heteroaryl-SO2-NH-, R32-Aryl-(C1-C6)alkyl-NH-, R32-Heteroaryl-(C1-C6)alkyl-NH-, R32-Heteroaryl-NH-C(O)-NH-, R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)- und R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)-NH-;
    R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, Hydroxyl, C1- bis C6-Alkoxy oder Fluor mit der Maßgabe, dass, wenn R12 Hydroxy oder Fluor ist, dann R12 nicht an einen Kohlenstoff neben einem Stickstoff gebunden ist; oder R12 eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff an einen anderen Ringkohlenstoff bildet;
    R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, Hydroxyl, C1- bis C6-Alkoxy oder Fluor mit der Maßgabe, dass, wenn R13 Hydroxy oder Fluor ist, dann R13 nicht an einen Kohlenstoff neben einem Stickstoff gebunden ist; oder eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff an einen anderen Ringkohlenstoff bildet, oder R13 =O ist;
    R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxyl oder Methoxy; oder, wenn zwei R20-Gruppen vorhanden sind, die beiden R20-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
    R22 C1- bis C6-Alkyl, R34-Aryl oder Heterocycloalkyl ist;
    R24 H, C1- bis C6-Alkyl, -SO2R22 oder R34-Aryl ist;
    R25 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, Halogen, CN, -CF3, -OH, C1- bis C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, Halogen-(C1-C6)alkyl- oder Halogen-(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)alkyl-;
    R29 H, C1- bis C6-Alkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist;
    R30 H, C1- bis C6-Alkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist;
    R31 H, (C1-C6)-Alkyl-, R35-Aryl, R35-Aryl(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, R35-Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-S(O)2- oder R35-Aryl-S(O)2- ist;
    oder R30 und R31 zusammen -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- oder -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R32 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, R35-Aryl-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, Phenyl, R33-Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, -OCH2CH2OR22 und R35-Aryl(C1-C6)-alkyl-O-, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig ausgewählten Halogenen substituiert ist;
    R33 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -OCHF2 und -O-(C1-C6)Alkyl;
    R34 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH and -OCH3;
    R35 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, Hydroxy, C1- bis C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 und -NO2;
    R36 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; und
    R37 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl.
  • Diese Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung liefert ferner die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der. Luftwege (z. B. der oberen Luftwege), Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), Hypotension, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Gastrointestinal-(GI)-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen (z. B. Hypersomnie, Somnolenz und Narkolepsie), Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivität-Störung (AHDS), Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems (z. B. Agitiertheit und Depression) und andere Störungen des ZNS (wie Morbus Alzheimer, Schizophrenie und Migräne), wobei bei der Behandlung einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge des Medikaments verabreicht wird. "Patient" bedeutet einen Säuger, typischerweise einen Menschen, obwohl auch die Verwendung am Tier in Frage kommt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind besonders brauchbar zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege und/oder Schwellung.
  • Diese Erfindung liefert ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Kombination von mindestens einer Verbindung mit der Formel I und mindestens einem H1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung liefert ferner die Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in Kombination mit mindestens einem H1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege) und/oder Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), wobei die Behandlung die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Kombination des Medikaments und mindestens eines H1-Rezeptorantagonisten an einen Patienten beinhaltet, der dieser Behandlung bedarf (wie z. B. an einen Säuger, wie einen Menschen).
  • Es kommen auch Kits in Frage, die eine Verbindung der Formel I in einer pharmazeutischen Zusammensetzung und einen separaten H1-Rezeptorantagonisten in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer einzigen Packung enthalten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte Definitionen der Variablen in der Struktur der Formel I sind wie folgt:
    R1 ist vorzugsweise 3-Indonyl oder 1-Indolyl. Die Doppelbindung ist vorzugsweise in dem R1-Substituenten vorhanden.
    R ist vorzugsweise H, Alkyl, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-C(O)-. Wenn R(C1-C6)-Alkyl-N(R29)-C(O)- ist, ist R29 vorzugsweise H oder C1-C6-Alkyl. R ist insbesondere R32-Aryl oder R32-Heteroaryl. Beson ders bevorzugt sind R32-Phenyl und R32-Pyridyl. R7 ist vorzugsweise H.
    R8 ist vorzugsweise H, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Heteroaryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2- oder R37-Heterocycloalkyl(C1-C6)alkyl. Besonders bevorzugt sind H, R32-Benzyl, R32-Pyridylmethyl, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2-, wobei R29 H oder C1- bis C6-Alkyl ist, und Piperidinoethyl.
    R25 ist vorzugsweise H, Halogen oder -CF3 und k ist 0 oder 1. Wenn R1 ein Aza- oder Diazaderivat von Indol ist, ist R vorzugsweise wie oben definiert, und k1 und k2 sind vorzugsweise Null.
    X ist vorzugsweise eine Bindung.
    R2 ist vorzugsweise ein sechsgliedriger Heteroarylring, der gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist. R2 ist insbesondere Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl, gegebenenfalls substituiert mit -NH2.
    Y ist vorzugsweise -C(O)-.
    Z ist vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes C1- bis C3-Alkyl. Eine besonders bevorzugte Z-Gruppe ist Methylen.
  • Die optionale Doppelbindung in dem Ring, der M1 enthält, ist vorzugsweise nicht vorhanden (d. h. es ist eine Einfachbindung vorhanden).
  • M2 ist vorzugsweise C(R3), wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders angegeben:
    Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Arylalkyl und Alkoxy) steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis sechs Kohlenstoffatome;
    Alkylen steht für eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkylkette, z. B. Ethylen (-CH2-) oder Propylen (-CH2CH2CH2-);
    Halogenalkyl oder Halogenalkoxy steht für Alkyl- oder Alkoxyketten wie oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt worden sind, z. B. -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2- oder CF3O-;
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, mit mindestens einem aromatischen Ring (Aryl ist z. B. ein Phenylring oder Naphthylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind;
    Arylalkyl steht für eine Arylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe an die Verbindung gebunden ist;
    Cycloalkyl steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatome,
    Halo (Halogen) steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl steht für cyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatom(en) ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe enthalten keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome. Zu Beispielen gehören Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl (Furyl), Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyridyl-N-oxid (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid), Triazinyl, Pteridinyl, Indolyl (Benzopyrrolyl), Pyridopyrazinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Naphthyridinyl, jedoch nicht auf diese begrenzt; beispielhaft für die in die Definition von R2 eingeschlossenen 5- und 6-gliedrigen Heteroarylgruppen sind die oben aufgeführten Heteroarylgruppen, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome wie definiert substituiert sein können.
  • Heterocycloalkyl steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder -NR40- unterbrochen wird, wobei R40 für H, C1- bis C6-Alkyl, Arylalkyl, -C(O)R20, -C(O)OR20 oder -C(O)N(R20)2 steht (wobei jedes R20 unabhängig ausgewählt ist); Beispiele schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperizinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,3,5-Trithianyl, Pentamethylensulfid, Perhydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Trimethylenoxid, Azetidinyl, 1-Azacycloheptanyl, 1,3-Dithianyl, 1,3,5-Trioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,4-Thioxanyl und 1,3,5-Hexahydrotriazinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydropyranyl ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Eine punktierte Linie in der Struktur der Formel I oder in Strukturen, die R1 definieren, zeigt eine optionale Doppelbindung. Die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Doppelbindung in der Struktur I ist unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Doppelbindung in dem R1-Substituenten.
  • "Obere Luftwege" bedeutet hier auch üblicherweise das obere Atemsystem – d. h. Nase, Rachen und dazugehörige Strukturen.
  • "Wirksame Menge" bedeutet hier allgemein auch eine therapeutisch wirksame Menge.
  • Eine in das Ringsystem gezeichnete Linie zeigt, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und geometrische Formen). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen und Tautomere sind auch eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Liganden für den Histamin-H3-Rezeptor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Antagonisten des H3-Rezeptors beschrieben werden, oder als H3-Antagonisten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen können sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, unterscheiden, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • In Abhängigkeit von den Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es vielleicht möglich, Salze mit Basen zu bilden. Wenn es beispielsweise Carbonsäuresubstituenten in dem Molekül gibt, können Salze mit anorganischen sowie mit organischen Basen gebildet werden, wie beispielsweise NaOH, KOH, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat, vorliegen. Die solvatisierte Form mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen sind im Allgemeinen für erfindungsgemäße Zwekke zu den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden (d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden, oder die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit H1-Rezeptorantagonist verabreicht werden).
  • Bekanntermaßen haben zahlreiche chemische Substanzen Histamin-H1-Rezeptorantagonistaktivität und können daher in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet worden. Viele H1-Rezeptorantagonisten, die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, können als Ethanolamine; Ethylendiamine, Alkylamine, Phenothiazine oder Piperidine klassifiziert werden. Repräsentative H1-Rezeptorantagonisten schließen ohne Einschränkung ein: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Medizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin und Triprolidin. Andere Verbindungen können nach bekannten Verfahren leicht bewertet werden, um Aktivität an H1-Rezeptoren zu bestimmen, einschließlich spezifischer Blockade der kontraktilen Reaktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums auf Histamin. Siehe beispielsweise WO-A-98/06394, veröffentlicht am 19. Februar 1998.
  • Fachleute werden erkennen, dass der H1-Rezeptorantagonist in seiner bekannten, therapeutisch effektiven Dosis verwendet wird, oder dass der H1-Rezeptorantagonist in seiner normalerweise verschriebenen Dosis verwendet wird.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist vorzugsweise ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efleti rizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist insbesondere ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Norastemizol oder Terfenadin.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus: Azatadin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin oder Norastemizol.
  • Noch bevorzugter ist der H1-Antagonist ausgewählt aus Loratadin, Descarboethoxyloratadin, Fexofenadin oder Cetirizin. Besonders bevorzugt ist der H1-Antagonist Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Loratadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Descarboethoxyloratadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Fexofenadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Cetirizin.
  • Allergisch induzierte Reaktionen der Luftwege sollen vorzugsweise behandelt werden.
  • Allergie soll vorzugsweise auch behandelt werden.
  • Nasenschwellung soll vorzugsweise auch behandelt werden.
  • Wenn eine Kombination eines erfindungsgemäßen H3-Antagonisten (Verbindung der Formel I) mit einem H1-Antagonist verabreicht wird, können die Antagonisten simultan oder sequentiell (zuerst der eine und danach der andere über einen Zeitraum) verabreicht werden. Wenn die Antagonisten sequentiell verabreicht werden sollen, wird der erfindungsgemäße H3-Antagonist (die Verbindung der Formel I) allgemein zuerst verabreicht.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I kann auf vielerlei Weisen realisiert werden; die Fachleuten bekannt sind. Es folgen typische Verfahren zur Herstellung verschiedener Verbindungen, es können auch andere Verfahren anwendbar sein, und die Verfahren können modifiziert werden, um andere Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I herzustellen. Ein Fachmann wird erkennen, dass in Abhängigkeit von den angefügten Substituenten ein Weg optimal sein wird. Überdies wird ein Fachmann erkennen, dass in einigen Fällen die Reihenfolge der Stufen gesteuert werden muss, um Unverträglichkeiten der funktionalen Gruppen zu vermeiden.
  • Die Struktur der Formel I kann als aus vier Teilen, A, B, C und D, bestehend angesehen werden, wie nachfolgend gezeigt wird:
    Figure 00140001
  • Ein möglicher Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beinhaltet eine lineare Sequenz von Reaktionen, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten, d. h.
    A + B -> AB + C -> ABC + D -> ABCD
  • Die in diesem Ansatz verwendete Synthese wird nachfolgend für Verbindungen wiedergegeben, in denen R1 3-Indolyl ist, M1 N ist, M2 CH ist und Y -C(O)- ist:
    Figure 00150001
  • Indol (1), das kommerziell oder nach in der Technik wohl bekannten Verfahren erhalten wird, wird unter sauren Bedingungen, wie Essigsäure und Phosphorsäure oder dergleichen, bei einer Temperatur von 20° bis 100°C mit einem Keton für eine ausreichende Zeit umgesetzt, um die Reaktion zur Bildung von Verbindung (2) zu vollenden. Verbindung (2) kann mit einem Metallkatalysator, wie Palladium, Platin oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder dergleichen, bei einer Temperatur von 20° bis 50°C unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder in Gegenwart einer Wasserstoffquelle, wie NH4Cl oder NH4HCO2, umgesetzt werden, um das Fragment AB zu ergeben. Andere AB-Ringanaloga können nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten wohl bekannt sind, siehe beispielsweise J. Heterocyclic Chem., 30, (1993), 445, US-A-5 846 982, WO-A-01/46181 und EP-A-470 039.
  • Figure 00150002
  • Amin AB kann an Säure C, wobei PG eine Schutzgruppe ist, unter Verwendung zahlreicher Verfahren gekoppelt werden, die in der Technik wohl bekannt sind, wie unter Verwendung von EDC, DCC oder PyBOP (Benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphoniumhexaflurphosphat). Die Säure C kann alternativ durch Umwandlung in das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid aktiviert und danach mit dem Amin AB umgesetzt werden, um ABC zu ergeben. Zu geeigneten Schutzgruppen für C gehören t-BOC oder dergleichen.
  • ABC + D -> ABCD Stufe 1:
    Figure 00160001
  • Verbindung ABC wird unter Verwendung von Bedingungen entschützt, die zur Entfernung der Schutzgruppe, PG, geeignet sind, um ABC" zu ergeben.
  • Stufe 2:
    Figure 00160002
  • Bei Verbindungen, in denen Z-R2 = -(CH2)1-6-R2, kann ABC" mit einem Aldehyd der Formel R2(CH2)1-5CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH4, NaBH(ORc)3 oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dichlormethan oder dergleichen, umgesetzt werden, um ABCD zu ergeben. Alternativ kann ABC mit einem Alkylierungsmittel R2-(CH2)-X, wobei X eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Mesylat oder dergleichen ist, in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF oder dergleichen, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, um ABCD zu ergeben.
  • Bei Verbindungen, worin Z-R2 = C(O)-R2, kann ABC" mit einer Säure R2CO2H in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie EDC, DCC oder PyBOP, gekoppelt werden. Alternativ kann die Säure durch Umwandlung in das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid aktiviert und danach mit dem Amin ABC umgesetzt werden, um ABCD zu ergeben.
  • Andere Reagenzien können auch in ähnlicher Weise verwendet werden, um Z-R2 einzuführen, einschließlich beispielsweise Sulfonylhalogeniden, R2SO2X oder Isocyanaten mit der Formel R2NCO.
  • Einführung von R8:
    Figure 00170001
  • Bei Verbindungen, worin R8 über eine Alkylkette an den Indolstickstoff gebunden ist, kann R8 eingeführt werden, indem der Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R8-X, wobei X eine Abgangsgruppe ist, wie ein Halogen oder Mesylat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF oder dergleichen, in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um das Endprodukt zu ergeben. Für Verbindungen, in denen R8 über eine -SO2-Gruppe an den Indolstickstoff gebunden ist, wird der Indolstickstoff in Gegenwart einer Base, wie Et3N, in einem Lösungsmittel, wie CH2Cl2, bei einer Temperatur von 0° bis 80°C mit einem Sulfonylchlorid umgesetzt.
  • Ein alternativer Ansatz für die Synthese von Verbindungen der Formel I beinhaltet die Synthese der beiden Hälften des Moleküls (AB und CD), gefolgt von Koppeln der beiden Stücke, d. h.
    A + B -> AB
    C + D -> CD
    AB + CD -> ABCD
  • Die Synthese des AB-Fragments ist die gleiche wie zuvor beschrieben. Das CD-Fragment wird wie nachfolgend gezeigt synthetisiert.
  • Figure 00170002
    Stufe 1:
  • Bei Z-R2 = -(CH2)1-6-R2, kann C mit einem Aldehyd der Formel R2(CH2)1-5CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaBH4, NaBH(OAc)3 oder dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dichlormethan oder dergleichen, umgesetzt werden, um CD zu ergeben. Alternativ kann C mit einem Alkylierungsmittel R2-(CH2)-X, wobei X eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Mesylat oder dergleichen ist, in einem Lösungsmittel, wie DMSO, DMF oder dergleichen, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, um CD zu ergeben.
  • Bei Z-R2 = C(O)-R2, kann C mit einer Säure R2CO2H in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie EDC, DCC oder PyBOP gekoppelt werden. Alternativ kann die Säure durch Umwandlung in das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid aktiviert und danach mit dem Amin C umgesetzt werden, um CD zu ergeben.
  • Andere Reagenzien können auch in ähnlicher Weise verwendet werden, um Z-R2 einzuführen, einschließlich beispielsweise Sulfonylhalogeniden, R2SO2X oder Isocyanaten mit der Formel R2NCO.
  • Stufe 2:
    Figure 00180001
  • Verbindung CD wird in einem gemischten Lösungsmittel, wie einer Kombination von EtOH oder CH3OH und Wasser, oder einer Kombination von THF, Wasser und CH3OH unter Verwendung einer Alkalimetallbase, wie LiOH oder NaOH, bei einer Temperatur von 20 bis 100°C verseift, um CD' zu ergeben.
  • Figure 00180002
  • Amin AB kann mit zahlreichen Verfahren, die in der Technik wohl bekannt sind, wie unter Verwendung von EDC, DCC oder PyBOP, an CD' gekoppelt werden. Alternativ kann CD' durch Umwandlung in das Säurechlorid oder gemischte Anhydrid aktiviert und danach mit dem Amin AB umgesetzt werden, um ABCD zu ergeben.
  • Das Ausgangsmaterial und die Reagenzien, die zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Anbietern, wie Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) und Acros Organics Co. (New Jersey, USA) erhältlich oder wurden nach im Stand der Technik bekannten Literaturverfahren hergestellt.
  • Nach den bereits beschriebenen Verfahren können Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Spezielle beispielhafte Verbindungen wurden wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben aus Ausgangsmaterialien hergestellt, die in der Technik bekannt sind oder wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden. Diese Beispiele werden zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben.
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Abkürzungen in den folgenden Beispielen die angegebenen Bedeutungen:
    • Me
    = Methyl; Et = Ethyl; Bu = Butyl; Pr = Propyl; Ph = Phenyl; t-BOC = tert.-Butoxycarbonyl und Ac = Acetyl;
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin;
    DMF
    = Dimethylformamid;
    EDCI
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    NaBH(OAc)3
    = Natriumtriacetoxyborhydrid
    RT
    = Raumtemperatur;
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TEMPO
    = 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
    HRMS
    = hochauflösende Massenspektroskopie
    LRMS
    = niedrigauflösende Massenspektroskopie,
    nM
    = nanomolar
    Ki
    = Dissoziationskonstante für Substrat/Rezeptor-Komplex
    pA2
    = –logEC5O, wie in J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335 definiert
    Ci/mmol
    = Curie/mmol (ein Maß für die spezifische Aktivität).
  • Präparation 1
    Figure 00200001
  • Stufe 1:
    Figure 00200002
  • Zu einer Lösung von (10,81 g; 100 mmol) 2-Amino-4-methylpyridin in 250 ml tert.-Butanol wurde BOC-Anhydrid (26,19 g, 120 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, trocken auf Silikagel geladen und flashchromatographiert (von 30 % Hexanen/CH2Cl2 bis 0 bis 2 % Aceton/CH2Cl2), um 15,25 g (73,32 mmol, 73 %) 1 als weißen Feststoff zu produzieren.
  • Stufe 2:
    Figure 00210001
  • In eine Lösung von 1 (35,96 g, 173 mmol) in THF (1,4 L) wurde im Zeitverlauf von 30 Minuten bei –78°C eine 1,4 M Bu-Li-Lösung (272 ml, 381 mmol) in Hexanen portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach aufwärmen gelassen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, was zur Bildung eines orangen Niederschlags führte. Die Mischung wurde wieder auf –78°C abgekühlt, und vorgetrockneter Sauerstoff (durch eine Drierit-Säule geleitet) wurde 6 Stunden durch die Suspension perlen gelassen, während die Temperatur auf –78°C gehalten wurde. Die Farbe der Reaktionsmischung änderte sich während dieser Zeit auf gelb. Die Reaktion wurde danach bei –78°C mit (CH3)2S (51, 4 ml, 700 mmol), gefolgt von AcOH (22 ml, 384 mmol) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde erwärmen gelassen und wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit EtOAc folgten Konzentration und Flashchromatographie (0 bis 15 % Aceton/CH2Cl2), um (20,15 g, 90 mmol; 52 %) Alkohol 2 als blassgelben Feststoff zu liefern.
  • Stufe 3:
    Figure 00210002
  • Zu einer Lösung von Alkohol 2 (19,15 g, 85,5 mmol) in CH2Cl2 (640 ml) wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaH-CO3 (8,62 g, 103 mmol) und NaBr (444 mg, 4,3 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und TEMPO (140 mg, 0,90 mmol) wurde zugefügt. Unter kräftigem Rühren wurden 122 ml 0,7 M (85,4 mmol) handelsübliche Bleichlösung (5,25 NaOCl) portionsweise im Verlauf von 40 Minuten zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesät tigtem wässrigem Na2S2O3 gequencht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit CH2Cl2 und anschließende Konzentration und Flashchromatographie (von 30 % Hexanen/CH2Cl2 bis 0 bis 2 % Aceton/CH2Cl2) ergab 15,97 g (71,9 mmol; 84 %) Aldehyd 3 als schmutzigweißen Feststoff.
  • Stufe 4:
    Figure 00220001
  • Zu einer Lösung von Aldehyd 3 (11,87 g, 53,5 mmol) in CH2Cl2 (370 ml) wurde Ethyoisonipecotat (9,07 ml, 58,8 mmol) gegeben, gefolgt von 4 Tropfen AcOH. Die Reaktionsmischung wurde danach 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Konzentration und Flashchromatographie (0 bis 4 % gesättigtes NH3 in CH3OH/CH2Cl2) lieferte 19,09 mg (52,6 mmol; 98 %) 4 als schmutzigweißen Feststoff.
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung von 1,57 g (4,33 mmol) Ester 4 in 10 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-CH3OH wurden 0,125 g (5,21 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 1,59 g der rohen Säurepräparation 5 als gelblichen Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Präparation 2
    Figure 00220002
  • Stufe 1:
    Figure 00230001
  • Zu einer Lösung von 5 (10 g, 79,4 mmol) und DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Phthaloyldichlorid (16,1 g, 79,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, danach mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um Verbindung 6 als gelben Feststoff (20 g, 99,80 zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2:
    Figure 00230002
  • Eine Lösung von Verbindung 6, NBS und Benzoylperoxid in CCl4 wurde 5 Stunden bei 80°C unter Rückfluss gehalten, gekühlt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und konzentriert, und der Rückstand wurde an der Flash-Säule gereinigt (30 % EtOAc/Hexan), um die gewünschte Verbindung 7 zu erhalten.
  • Stufe 3:
  • Verbindung 7 (0,5 g, 1,5 mmol) und Hydrazin (0,5 M in Ethanol, 5 ml, 2,5 mmol) wurden kombiniert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand an einer Flash-Säule (3 % CH3OH in EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (0,2 g, 66 %) zu ergeben.
  • Präparation 3, 3A und 3B
    Figure 00240001
  • Stufe 1:
    Figure 00240002
  • Zu einer Mischung von Dialdehyd 19 (900 mg, 7,1 mmol) und Guanidinhydrochlorid (678 mg, 7,1 mmol) in absolutem EtOH (20 ml) wurde Natriumethoxid (483 mg, 7,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden auf 90°C erwärmt, auf RT gekühlt, konzentriert, trocken auf Silikagel geladen und Flashchromatographie unterzogen (0 bis 10 % CH3OH/20 bis 30 % Aceton/CH2Cl2), um 20 als gelblichen Feststoff zu produzieren (355 mg, 2,9 mmol; 41 %). Alternativ kann 20 nach dem in JP 63227573 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Stufe 2:
    Figure 00240003
  • Zu einer Mischung von 20 (166 mg, 1,35 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) und Et3N (418 μl, 3,00 mmol) in THF (10 ml) wurde (BOC)2O (589 mg, 2,7 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und trocken auf Silikagel geladen und flashchromatographiert (1 bis 3 % Aceton/CH2Cl2), um 117 mg (0,36 mmol, 27 %) 21 als klares Öl zu produzieren.
  • Stufe 3:
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung von Aldehyd 21 (117 mg, 0,36 mmol) in CH2Cl2 (7 ml) wurde Ethylisonipecotat (67 μl, 0,43 mmol) gegeben, gefolgt von AcOH (5 μl). 30 Minuten später wurden 153 mg (0,72 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit wässriger NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert, und der rohe Rückstand wurde flashchromatographiert (0 bis 4 % gesättigtes NH3 in CH3OH/CH2Cl2), um 133 mg (0,29 mmol, 81 %) 22 als weißen Film zu produzieren.
  • Stufe 4:
  • Zu einer Lösung von 22 in 5 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-CH3OH wurden 11 mg (0,44 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 134 mg Präparation 3 als gelblichen Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wobei Stufe 2 jedoch weggelassen wurde, wurde Präparation 3A erhalten.
  • Präp. 3B wurde hergestellt, indem Ethylisonipecotat durch Ethyl-4-(4-fluorpiperidin)carboxylat ersetzt wurde. Ethyl-4-(4-fluorpiperidin)carboxylat wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
    Figure 00250002
  • Eine Lösung von (a) (100 g, 0,389 Mol) in THF (400 ml) wurde tropfenweise in 1,0 Stunden zu einer Lösung von LDA (233 ml, 2,0 M in THF/Heptan/Ethylbenzol, 0,466 Mol) in THF (300 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C ge rührt und danach mittels Kanüle in eine vorgekühlte (0°C) Lösung von N-Fluorbenzolsulfonimid (153 g, 0,485 Mol) in trockenem THF (etwa 600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gesamtlösungsmittelvolumen wurde auf etwa ein Drittel reduziert und EtOAc (etwa 1 L) zugegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,1 N wässriger HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um eine rohe Flüssigkeit zu ergeben. Trennung durch Flashchromatographie (6:1 Hexane-EtOAc) ergab Verbindung (b) (93,5 g, 87 %). Die BOC-Schutzgruppe wurde mit Standardverfahren entfernt, die in der Technik bekannt sind.
  • Präparation 4, 4A, 4B, 4C, 4D, 4E
    Figure 00260001
  • Präparation 4:
    Figure 00260002
  • Eine Lösung von Indol 31 (10 g) und Piperidonhydrochlorid (19,7 g) in Eisessig (100 ml) und H3PO4 (40 ml einer 1 M Lösung in Wasser) wurde auf 80°C erwärmt und 90 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in eisgekühltes NH4OH (500 ml) gegossen und drei Mal mit EtOAc (200 ml) und zwei Mal mit CH2Cl2 (200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und am Rotationsverdampfer konzentriert, um die rohe Präparation 4 zu liefern. Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 10 bis 20 % NH3 gesättigtem CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel lieferte reine Präparation 4.
  • Präparation 4A:
  • Eine Lösung von Präparation 4 (1,1 g) in CH3OH (100 ml) wurde mit 10 % Pd/C (250 mg) und Ammoniumformiat (2,8 g) behandelt und über Nacht unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert. Konzentration des Filtrats lieferte rohe Präparation 4A.
  • In ähnlicher Weise wurden Präparationen 4B, 4C, 4D und 4E hergestellt:
    Figure 00270001
    Präparation 4B Präparation 4C Präparation 4D Präparation 4E
  • Präparation 5
    Figure 00270002
  • Stufe 1:
    Figure 00270003
  • 3,4-Pyridindicarboximid (10,0 g; 67,5 mmol) wurde in 162 g 10 % wässriger NaOH gelöst und die Lösung wurde in einem Eis-Salz-Bad auf eine Innentemperatur von 7°C gekühlt. Es wurde tropfenweise Brom (3,6 ml; 70 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde nach der Zugabe 45 Minuten auf eine Badtemperatur von 80 bis 85°C erwärmt. Die gelbe Lösung wurde dann auf eine Innentemperatur von 37°C abgekühlt, danach wurden 17 ml Eisessig tropfenweise auf einen pH-Wert von 5,5 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit 5 ml Wasser und 5 ml CH3OH gewaschen. Die Reaktion ergab 6,35 g Produkt, das bei 280 bis 285°C schmolz (Zersetzung).
  • Stufe 2:
    Figure 00280001
  • Die feste Verbindung 61 (9,5 g, 69 mmol) wurde vorsichtig in 3 Aliquoten zu einer Aufschlämmung von LiAlH4 (9,5 g, 250 mmol) in trockenem THF (200 ml) gegeben. Die resultierende heiße Mischung wurde 2 Tage lang bei RT gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Reaktion durch vorsichtige sequentielle tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser, gefolgt von 10 ml 15 % wässriger NaOH, danach 30 ml Wasser gequencht. Der resultierende Feststoff wurde durch ein Celitekissen filtriert und mehrfach mit THF gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Öl wurde beim Stehen lassen fest. Die Reaktionsmischung wurde durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5 % CH3OH (NH3)/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, was 6,21 g (72 %) 62 ergab. LC-MS: m/z = 125 (M + 1).
  • Stufe 3:
    Figure 00280002
  • MnO2 (29 g, 334 mmol) wurde in einer Portion unter gutem Rühren bei RT zu einer Suspension von 3-Amino-4-hydroxymethylpyridin (5,0 g, 40,3 mmol) in CHCl3 (500 ml) gegeben. Der Feststoff wurde nach zwei Tagen durch ein Celitekissen filtriert und mit CHCl3 gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 4,2 g (85 %) eines gelben Feststoffs.
  • Stufe 4:
    Figure 00290001
  • Eine trockene Lösung von Ethylisonipecotat (12,5 g, 79,5 mmol) und des Produkts von Stufe 3 (3,33 g, 27,3 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) wurde bei RT eine Stunde gerührt, danach wurden 60 g aktivierte 3 Å Molekularsiebe zugefügt. Die Mischung wurde weitere 90 Minuten gerührt, danach wurde NaHB(OAc)3 (20 g, 96,4 mmol) bei RT in einer Portion zugegeben. Nachdem drei Tage gerührt worden war, wurde der Feststoff durch ein Celitekissen filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen. Die Lösung wurde 15 Minuten mit 100 ml gesättigtem wässrigem NaHCO3 gerührt, danach von der wässrigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde 2 weitere Male mit gesättigter wässriger NaHCO3, danach mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das resultierende Öl durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von EtOAc:Hexanen:CH3OH (NH3) [50:45:5] als Eluierungsmittel gereinigt. Das Verfahren ergab 6,8 g (94 %) Verbindung 64. FAB-MS:
    m/z = 264 (M + 1).
  • Stufe 5:
  • Das Produkt von Stufe 4 (4,75 g, 18,04 mmol) wurde 24 Stunden bei RT mit LiOH-Monohydrat (1,51 g, 36 mmol) in CH3OH (75 ml) gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung von vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Präparation 6
    Figure 00290002
  • Stufe 1:
    Figure 00300001
  • (Modifiziertes veröffentlichtes Verfahren: G. Heinisch, E. Luszczak und M. Pailer: Monatshefte für Chemie, 1973 (104), 1372.
  • 65 (4,5 g, 47,8 mmol), 66 (8,12 g, 76,5 mmol) und wasserfreies ZnCl2 wurde unter N2 in einer trockenen Apparatur 5 Stunden auf eine Badtemperatur von 160°C erwärmt. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 30 % Hexanen/EtOAc gereinigt, was 5,92 g (67 %) 67 ergab.
  • Stufe 2:
  • OsO4 (5,0 ml in t-Butanol, 2,5 % Gew./Gew.) wurde zu 67 (5,9 g, 32,38 mmol) gegeben, das in p-Dioxan (87 ml) und Wasser (29 ml) gelöst war. NaIO4 (14,1 g, 65,92 mmol) wurde unter gutem Rühren in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 6 Stunden zugefügt. Die Mischung wurde dann mit p-Dioxan verdünnt und filtriert. Nachdem das meiste des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurde der Rückstand in CH2Cl2 (600 ml) aufgenommen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die Mischung durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5 % CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um Präparation 6 zu erhalten. Ausbeute: 2,89 g (82 %)
  • Präparation 7
    Figure 00300002
  • Stufe 1:
    Figure 00300003
  • Eine Lösung von 68 (50 g, 0,41 Mol) in CH3OH (300 ml) wurde auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit NaBH4 (20 g, 0,53 Mol in 6 Chargen) im Verlauf von 20 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde danach auf 20°C erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit gesättigter wässriger NH4Cl gequencht und konzentriert.
  • Flashchromatographie (5-10 % 7 N NH3-CH3OH/CH2Cl2) lieferte 69 (31 g, 62 %) als hellgelben Feststoff.
  • Stufe 2:
  • Eine Aufschlämmung von 69 (31 g, 0,25 Mol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit SOCl2 (55 ml, 0,74 Mol über 30 Minuten) behandelt. Die Reaktion wurde dann über Nacht bei 20°C gerührt. Das Material wurde konzentriert, in Aceton aufgeschlämmt und danach filtriert. Die resultierende beige feste Präparation 7 wurde über Nacht im Vakuum getrocknet (38,4 g, 52 %, HCl-Salz).
  • Beispiel 1
    Figure 00310001
  • Stufe 1:
    Figure 00310002
  • Präparation 1 (1,85 g, 5,43 mmol), Präparation 4E (1,0 g, 3,62 mmol), DEC (1,04 g, 5,43 mmol), HOBT (0,73 g, 5,43 mmol) und DMF/CH2Cl2 (1:1, 30 ml) wurden kombiniert und bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit 0,5 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Konzentration ergab einen Rückstand, der mit Ether trituriert wurde, um 11 (2,0 g, 93 %) zu ergeben. MS:(M + H)+ = 594
  • Stufe 2
  • Verbindung 11 (0,18 g, 0,3 mmol) wurde bei RT 2,5 Stunden in einer 1:1 Mischung aus TFA:CH2Cl2 (4 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen und mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Flashsäulenchromatographie (SiO2, 15 % CH3OH in EtOAc) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,14 g, 94 %) zu ergeben.
    MS:(M + H)+ = 494.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren und mit dem passenden Ausgangsmaterial der Formel
    Figure 00320001
    wobei Q O oder S ist, hergestellt wie in J. Heterocyclic Chem., 30 (1993), Seite 445, beschrieben, wurden Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt:
    Figure 00320002
    wobei Q und R wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00330001
  • Beispiel 2
    Figure 00330002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 1 (0,1 g, 0,2 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C wurde NaH (0,016 g, 0,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 45 Minuten bei RT gerührt. Es wurde Benzylbromid (0,34 g, 0,2 mmol) zugegeben und die Reaktion 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NH4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Flash-Säulenchromatographie (10 % CH3OH in EtOAc) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,02 g, 17 %) zu ergeben.
    MS: (M + H)+ = 584.
  • In einer ähnlichen Weise wie in dem Verfahren von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • Figure 00340001
  • Beispiel 3
    Figure 00340002
  • Stufe 1:
    Figure 00340003
  • Eine Lösung von 11 (0,2 g, 0,34 mmol) in CH2Cl2/DMF (1: 1, 10 ml) wurde bei 0°C mit Et3N (0,1 g) und Dimethylsulfamoylchlorid (0,097 g, 0,68 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Es wurde weiteres Dimethylsulfamoylchlorid und Et3N zugegeben und die Reaktion 6 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt und konzentriert und der Rückstand an einer Flash-Säule (SiO2, EtOAc bis 5 CH3OH in EtOAc) gereinigt, um 12 (0,08 g, 34 %) zu ergeben.
    MS:(M + H)+ = 701.
  • Stufe 2:
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben wurde 12 (0,08 g, 0,11 mmol) in die Titelverbindung (0,06 g, 100 %) überführt. MS: (M + H)+ = 601.
  • Beispiel 4
    Figure 00350001
  • Stufe 1:
    Figure 00350002
  • Eine Lösung von 13 (5,07 g, 35 mmol HCl-Salz, das durch Behandlung mit NH3-gesättigtem CH3OH in die freie Base umgewandelt worden war) und 14 (4,25 g, 35 mmol) in EtOH (10 Mol) wurde 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit kaltem EtOH gewaschen wurde, um 15 (6,9 g, 94 %) zu ergeben. MS: (M + H)+ = 212.
  • Stufe 2:
    Figure 00350003
  • Verbindung 15 (1,86 g, 8,8 mmol) und Polyphosphorsäure (30 g) wurden 6 Stunden auf 110°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C gekühlt, mit 10 % wässriger NaOH neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 1.6 als weißen Feststoff (1,1 g, 64 %) zu ergeben.
    MS: (M + H)+ = 195.
  • Stufe 3:
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von 16 (1,6 g, 8,24 mmol) in AcOH (30 ml) wurden bei 80°C 4-Piperidonhydrochlorid (3,7 g, 23,9 mmol) und H3PO4 (10 ml) gegeben. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 72 Stunden und bei 100°C 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde auf RT gekühlt und in Eis/NH4OH gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Flash-Säule (20 % EtOAc in Hexan bis 10 % CH3OH/NH3 in CH2Cl2) gereinigt, um 17 zu ergeben (0,5 g, 44 %, bezogen auf zurückgewonnenes Ausgangsmaterial). MS: (M + H)+ = 276.
  • Stufe 4:
    Figure 00360002
  • Verbindung 17 (0,5 g, 1,8 mmol), 10 % Pd/C (0,05 g) und NH4CHO2 (0,92 g, 14,5 mmol) wurden in CH3OH (20 ml) kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt, durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit weiterem CH3OH gewaschen. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, um 18 (0,6 g, > 100 %) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS:(M + H)+ = 278.
  • Stufe 5:
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufen 1 und 2, beschrieben wurde 18 (0,6 g, 2,2 mmol) in die Titelverbindung (0,08 g, 72 % über 2 Stufen) überführt. MS:(M + H)+ = 495. Beispiel 5
    Figure 00370001
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben wurde die Verbindung von Beispiel 4 (0,12 g, 0,24 mmol) in die Titelverbindung (0,05 g, 36 %) überführt. MS-Spektrum:(M + H) = 586.
  • Beispiel 6
    Figure 00370002
  • Stufe 1:
    Figure 00370003
  • Verbindung 23 (0,08 g, 0,13 mmol), 3,5-Difluorphenylboronsäure (0,04 g, 0,26 mmol), Cu(OAc)2 (0,005 g, 0,026 mmol), TEMPO (0,023 g, 0,143 mmol), Pyridin (0,021 g, 0,26 mmol) und 3 A Molekularsiebe (0,1 g) wurden in CH2Cl2 (10 ml) kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Das CH2Cl2 wurde im Vakuum entfernt, DMF (5 ml) zugegeben und die Reaktion 7 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Flashchromatographie (SiO2, 3 CH3OH in EtOAc) gereinigt, um 24 (0,031 g, 33 %) zu ergeben.
    MS:(M + H)+ = 725.
  • Stufe 2:
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, Stufe 4, beschrieben wurde 24 (0,031 g) in die Titelverbindung (0,02 g) überführt.
    MS:(M + H)+ = 625.
  • Unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials und der Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
  • Beispiel 7 und 7A
    Figure 00400002
  • Stufe 1:
    Figure 00400003
  • Eine Mischung von 25 (10 g, 51,2 mmol) und dem Piperidon HCl-Salz (8 g, 51,2 mmol) in AcOH (100 ml) und H3PO4 (40 ml 1 M Lösung in Wasser) wurde 2 Tage unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert, zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (100 ml) partitioniert und mit KOH alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde isoliert, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Konzentration im Vakuum lieferte das rohe 26, das durch Flashchromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wurde, wobei mit 5 % CH3OH in CH2Cl2 (mit 0,5 % gesättigter wässriger NH4OH) eluiert wurde. Es wurde reines 26 als hellbrauner Feststoff erhalten (2,5 g, 18 % Ausbeute).
  • Stufe 2:
    Figure 00410001
  • 26 (1,15 g) wurde mit Präparation 1 mit EDC unter Standard-Amidkopplungsbedingungen gekoppelt. Nach der Aufarbeitung ergab Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5 % CH3OH in CH2Cl2 mit 0,5 % gesättigtem wässrigem NH4OH als Eluierungsmittel reines 28 (1,5 g (60 % Ausbeute). HCl-Entschützen des Pyridinamins ergab quantitativ die Titelverbindung. MS (ES) m/e = 488 (MH+).
  • Ausgehend von Präparation 4B wurde die folgende Verbindung in ähnlicher Weise wie Beispiel 7 hergestellt:
    Figure 00410002
    • Beisp. 7B: MS (ES) m/e = 430 (MH+).
  • Beispiel 8
    Figure 00410003
  • Stufe 1:
    Figure 00410004
  • 26 (1,4 g) wurde in EtOH gelöst, mit Pd(OH)2 (0,1 g) behandelt, mit HCl (12 N, 1 ml) angesäuert und unter einer Wasserstoffatmosphäre, die von einem Ballon bereitgestellt wurde, 60 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Celite filtriert und konzentriert, um 29 zu liefern.
  • Stufe 2:
    Figure 00420001
  • 29 (0,8 g) wurde mit Präparation 1 unter Standard-Amidkopplungsbedingungen gekoppelt, um nach Flashchromatographie an Silikagel (5 % CH3OH in CH2Cl2 mit 0,5 % gesättigter wässriger NH4OH) 30 (1,1 g, 64 % Ausbeute) als schmutzigweißen Feststoff zu liefern. HCl-Entschützen des Pyridinamins ergab quantitativ die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff. MS (ES) m/e = 490 (MH+).
  • Beispiel 9
    Figure 00420002
  • Ausgehend von Präparation 4A wurde die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie Beispiel 7 hergestellt: MS (ES) m/e = 418 (MH+).
  • Beispiele 10, 10A, 10B und 10C
    Figure 00430001
  • Eine Lösung von Isopropylamin (59 mg, 1 mmol) in Toluol (10 ml) wurde bei RT mit Trimethylaluminium (2,0 M Lösung in Toluol, 2 mmol) behandelt und 30 Minuten bei RT gerührt, woraufhin Verbindung 28 (0,21 g, 0,35 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt, über Nacht bei jener Temperatur gerührt und danach auf RT gekühlt und vorsichtig mit gesättigter wässriger Na2SO4 gequencht. Nachdem die Wasserstoffbläschenbildung geendet hatte, wurde festes Na2SO4 zugegeben, um Wasser zu absorbieren. Filtration durch ein Filterpapier und Konzentration im Vakuum lieferte rohes Beispiel 10 und 33. Die gesamte Produktmischung wurde mit HCl (1,5 N CH3OH/Dioxan) behandelt und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert und durch eine Silikagel-Flash-Säule gegeben (10 % CH3OH in CH2Cl2 mit 0,5 % gesättigtem wässrigem NH4OH). Es wurden zwei Produkte erhalten:
    Beispiel 10 (45 mg, schmutzigweißer Feststoff) MS (ES) m/e = 586 (MH+); und Beispiel 10A (7 mg, helloranger Feststoff) MS (ES) m/e = 501 (MH+).
  • In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 28 und im Handel erhältlichem 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin Beispiel 10B hergestellt:
    Figure 00440001
    • Beisp. 10B: MS (ES) m/e = 724 (MH+).
  • In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 28 (nur der t-Butylcarbamatanteil des Moleküls und nicht der Ester reagierten mit dem Amin) und von kommerziell erhältlichem 2-Aminopyridin Beispiel 10C hergestellt:
    Figure 00440002
    • Beisp. 10C: MS (ES) m/e = 608 (MH+).
  • Beispiele 11 und 11A
    Figure 00450001
  • Eine Lösung von 32 (0,2 g, 0,38 mmol) in DMF (5 ml) wurde bei RT mit NaH (0,12 g, 60 % Dispersion in Mineralöl) behandelt und 30 Minuten gerührt. 3-Picolylchlorid (0,38 mmol, HCl-Salz) wurde dann zugefügt und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. CH2Cl2 (20 ml) wurde dann zugefügt, um das Substrat zu solubilisieren, und die Mischung wurde über das Wochenende gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wässrigem Na2SO4 gequencht, bis die Wasserstoffentwicklung endete, und wurde mit festem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Produktmischung wurde in 2 N HCl (CH3OH/Dioxan) aufgenommen, 2 Stunden bei 60°C gerührt und im Vakuum konzentriert. Präparative Plattentrennung an Silikagel (10 % CH3OH in CH2Cl2 mit 0,3 % gesättigtem NH4OH) ergab Beispiel 11A (40 mg) als schmutzigweißen Feststoff (MS (ES) m/e = 509 (MH+)) und Beispiel 11 (22 mg) als schmutzigweißen Feststoff (MS (ES) m/e = 600 (MH+)).
  • Unter Verwendung von 32 und 2-Picolylchlorid wurde in einem Verfahren ähnlich Beispiel 11 die folgende Verbindung hergestellt:
    Figure 00460001
    • Beisp. 11B: MS (ES) m/e = 509 (MH+).
  • Beispiel 12
    Figure 00460002
  • Eine Lösung von 30 (1,1 g) in Dioxan/H2O (12:1, 25 ml) wurde mit LiOH·H2O (0,3 g) behandelt und über Nacht bei 70°C gerührt. Konzentration im Vakuum lieferte rohes 35, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 35 (0,27 g) wurde mit Isopropylamin unter Verwendung von EDC unter Standard-Amidkopplungsbedingungen gekoppelt, um rohes 36 zu liefern. Trennung an einer präparativen Silikagelplatte (10 % CH3OH in CH2Cl2 mit 0,25 % gesättigter wässriger NH4OH) lieferte reines 36. Spaltung der BOC-Schutzgruppe mit HCl lieferte die Titelverbindung (90 mg, HCl-Salz) als schmutzigweißen Feststoff. MS (ES) m/e = 503 (MH+).
  • Unter Verwendung des entsprechenden Amins in dem Verfahren von Beispiel 12 wurden die Verbindungen mit der folgenden Struktur hergestellt:
    Figure 00470001
    worin R wie in der Tabelle definiert ist:
    Figure 00470002
  • Beispiel 13
    Figure 00470003
  • Beispiel 13 wurde unter Verwendung von Präparation 4B und 2-Picolylchlorid in einem Verfahren ähnlich Beispiel 12 hergestellt. MS (ES) m/e = 521 (MH+).
  • Unter Verwendung von Präparation 4B oder Präparation 4C und dem entsprechenden Halogenid wurden die folgenden Verbindungen in einer Weise ähnlich Beispiel 13 hergestellt:
    Figure 00480001
    worin R wie in der Tabelle definiert ist:
    Figure 00480002
  • Beispiel 14
    Figure 00480003
  • Figure 00490001
  • Eine Lösung von Präparation 4 (4,5 g, 22,6 mmol) in CH3OH (100 ml) wurde mit BOC2O (9,9 g, 45,2 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Konzentration zur Trockne und Reinigung durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 7 % NH3-gesättigtem CH3OH in CH2Cl2 lieferte sauberes 37. Eine Lösung von 37 (2,5 g, 8,4 mmol) in DMF (15 ml) bei 0°C wurde mit 3 Moläquivalenten NaH behandelt und 10 Minuten bei 0°C und 45 Minuten bei RT gerührt. Es wurde ein Moläquivalent CH3I zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die Mischung wurde danach konzentriert und zwischen NH4Cl-gesättigtem Wasser (100 ml) und EtOAc (100 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde isoliert und konzentriert, um rohes 38 (2,3 g) zu liefern, das in ähnlicher Weise wie bei 29 in 39 überführt wurde.
  • Das gesamte 39 wurde in CH2Cl2 (50 ml) aufgenommen und nacheinander mit Silikagel (15 ml) und N-Bromsuccinimid (0,3 g, 1,6 mmol) im Dunkeln behandelt und 1,5 Stunden bei RT gerührt. Filtration durch einen Frittentrichter und Konzentration lieferte rohes 40, das an einer Silikagel-Flashsäule gereinigt wurde, wobei mit 20 % EtOAc in Hexan eluiert wurde.
  • Eine Mischung von 40 (0,45 g, 1,14 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (176 mg, 1,26 mmol), Ba(OH)2·8 H2O (0,54 g, 1,7 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 0,022 mmol) wurde 4 Stunden in Dimethoxyethan/H2O (2:1, 100 ml) unter Rückfluss gehalten und danach im Vakuum konzentriert. Die rohe Produktmischung wurde zwischen CH2Cl2 (100 ml) und Wasser (75 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde isoliert und mit MgSO4 getrocknet. Trennung an präparativen Silikagelplatten unter Verwendung von Hexan/EtOAc (9:1) als Eluierungsmittel lieferte reines 41 (0,4 g). HCl-Spaltung der BOC-Schutzgruppe ergab Amin 42, das in ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 in die Titelverbindung umgewandelt wurde. MS (ES) m/e = 526 (MH+).
  • Beispiel 15
    Figure 00500001
  • Der Indolstickstoff von 29 wurde, während das Piperidinamin mit einer BOC-Gruppe geschützt wurde, mit NaHMDS in DMF entprotoniert und mit CH3I alkyliert. HCl-Entschützen des resultierenden Intermediats lieferte 43. Standard-Amidkopplung von 43 und Präparation 3A ergab die Titelverbindung. MS (ES) m/e = 505 (MH+).
  • Beispiel 16
    Figure 00500002
  • Die Titelverbindung wurde durch Standard-Amidkopplung von Präparation 4B an Präparation 3 erhalten. MS (ES) m/e = 431 (MH+).
  • Figure 00510001
  • Beispiel 17
    Figure 00510002
  • Eine Lösung von 44 (225 mg, 0,42 mmol), erhalten durch Amid-Kopplung von Präparation 4C und 28 in DMF (3 ml) bei 0°C, wurde mit NaH (51 mg, 1,3 mmol) behandelt und 10 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde CH3I (0,43 mmol) zugefügt und die resultierende Mischung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum konzentriert und zwischen gesättigter wässriger NH4Cl (30 ml) und CH2Cl2 (50 ml) partitioniert. Konzentration und Flashchromatographie an Silikagel (2 % NH3-gesättigtes CH3OH in CH2Cl2) lieferte den N,N'-Dimethylaminvorläufer der Titelverbindung (48 mg). Spaltung der BOC-Gruppe mit TFA lieferte die Titelverbindung. MS (ES) m/e = 460 (MH+).
  • Beispiel 18
    Figure 00520001
  • Eine Mischung von 45 (2,1 g, 10 mmol), BOC-Piperidon (3,4 g, 17 mmol) und KOH (0,28 g, 5 mmol) in CH3OH (150 ml) wurde acht Tage unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum konzentriert, zwischen Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (100 ml) partitioniert und mit AcOH angesäuert. Die organische Phase wurde isoliert und konzentriert, um rohes 46 zu liefern. Spaltung der BOC-Gruppe mit HCl lieferte 47. Standard-Amidkopplung von 47 an 48 (Präp. 3B) unter Verwendung von EDC lieferte die Titelverbindung. MS (ES) m/e = 526 (MH+).
  • Beispiel 19
    Figure 00520002
  • Stufe 1:
    Figure 00530001
  • 4-Fluoranilin (13,3 g, 120 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (18,9 g, 100 mmol) wurden bei RT unter N2 in trockenem CH2Cl2 (120 ml) 4 Stunden lang gerührt. NaHB(OAc)3 (32 g, 151 mmol) wurde dann zugegeben und die Mischung 60 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde nach Verdünnen mit CH2Cl2 (100 ml) 30 Minuten mit gesättigter wässriger NaHCO3 gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 30 % EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, gefolgt von 50 % EtOAc/Hexanen, danach 20 % Hexanen/EtOAc. Ausbeute: 22,13g. (78 %). MS: m/z = 285 (M + 1).
  • Stufe 2:
    Figure 00530002
  • 4 M HCl in p-Dioxan (20 ml, 80 mmol) wurde zu einer vorgekühlten Lösung (Eisbad) von 49 (4,06 g, 14,28 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) gegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde tropfenweise unter gutem Rühren in Wasser (10 ml) gelöstes NaNO2 (1,97 g, 28,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde nach der Zugabe weitere 3 Stunden im Eisbad gerührt, danach mit gesättigter wässriger NaHCO3 alkalisch gemacht und weitere 30 Minuten bei RT gerührt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde mit Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20 % EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 3,0 g (67 %) MS: m/z = 314 (M + 1).
  • Stufe 3:
    Figure 00540001
  • Eine trockene THF-Lösung (25 ml) von 50 (3,0 g, 9,6 mmol) wurde langsam tropfenweise unter N2 einer (im Eisbad) vorgekühlten Aufschlämmung von LiAlH4 (0,76 g, 20 mmol) in trockenem THF (30 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung aufwärmen gelassen und 15 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde dann erneut in einem Eisbad gekühlt und die Reaktion gequencht, indem tropfenweise unter N2 Wasser (1,0 ml), danach wässrige NaOH (1,0 ml von 15 %), gefolgt von 3,0 ml Wasser zugegeben wurde. Der resultierende Feststoff wurde durch ein Celitekissen filtriert und mehrfach mit THF gewaschen. Die Reaktionsmischung wurde mit Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 50 % EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 1,95 g. (66 %). MS: m/z = 300 (M + 1).
  • Stufe 4:
    Figure 00540002
  • Unverdünntes 2-Acetylpyridin (0,73 g, 6,0 mmol) und 51 (1,0 g, 3,34 mmol) wurden in einem Druckrohr 19 Stunden auf eine Badtemperatur von 140°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20 % EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 1,09 g. (81 %). MS: m/z = 403 (M + 1).
  • Stufe 5:
    Figure 00550001
  • Trifluoressigsäureanhydrid (0,37 ml, 2,6 mmol) wurde tropfenweise unter N2 zu einer trockenen THF-Lösung von 52 (0,816 g, 2,03 mmol) gegeben, die in einem Eisbad vorgekühlt worden war. Die Lösung wurde nach der Zugabe 90 Minuten bei 0°C gerührt, danach 5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Nachdem das Lösungsmittel unter Verwendung von reduziertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem NaH-CO3 behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde mit Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 15 EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,56 g. (71 %). MS: m/z = 386 (M + 1).
  • Stufe 6:
    Figure 00550002
  • 1-Chlorethylchlorformiat (0,42 g, 3,9 mmol) wurde unter N2 bei RT einer Lösung von 53 (0,5 g, 1,3 mmol), gelöst in 1,2-Dichlorethan (10 ml), zugefügt. Die Lösung wurde danach 2 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf RT gekühlt, es wurde CH3OH (5,0 ml) zugegeben und die Lösung wieder 90 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurde die Reaktionsmischung durch präparative DC unter Verwendung von 10 % CH3OH (NH3)/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,23 g, (59 %). MS: m/z = 296 (M + 1).
  • Stufe 7:
  • 54 (92 mg, 1,58 mmol), Präparation 5 (113 mg, 0,47 mmol), EDC·HCl (0,105 mg, 0,55 mmol) und HOBT (74 mg, 0,55 mmol) wurden bei RT in trockenem DMF (2,0 ml) 2 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit 0,5 N wässriger NaOH (5,0 ml) gequencht, danach wurde die Lösung mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Titelverbindung wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von EtOAc:Hexanen:MeOH (NH3) (70:25:5) als Eluierungsmittel isoliert. Ausbeute: 82 mg (51 %). MS: m/z = 513 (M + 1).
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00560001
    • Beisp. 19A: MS: m/z = 495 (M + 1).
    Figure 00560002
    • Beisp. 19B: MS: m/z = 481 (M + 1).
    Figure 00560003
    • Beisp. 19C: MS: m/z = 481 (M + 1).
    Figure 00560004
    • Beisp. 19D: MS: m/z = 499 (M + 1).
    Figure 00570001
    • Beispiel 19E: MS: m/z = 517 (M + 1).
  • Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und der oben gezeigten geeigneten Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00570002
    wobei R, R8 und R2 wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 00580001
  • Beispiel 30
    Figure 00590001
  • Eine Mischung von Indolincarbonsäure 55 (10 g, 6,1 mmol) und HCl-Salz von Amin 56 (5,97 g, 6,1 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei RT mit EDC (9,15 mmol), HOBT (6,1 mmol) und Diisopropylethylamin (2 ml) behandelt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum konzentriert, zwischen Wasser (100 ml) und CH2Cl2 (100 ml) partitioniert und mit NaHCO3 alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und konzentriert, um rohes 57 zu liefern. Das gesamte 57 wurde in AcOH (100 ml) gelöst und nacheinander mit BOC-Piperidon (6,1 mmol) und Na(OAc)3BH (12,2 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach zwischen Wasser (300 ml) und CH2Cl2 (200 ml) partitioniert und mit NaOH alkalisch gemacht. Die organische Phase wurde isoliert, mit Salzlösung gewaschen und mit kristallinem Na2SO4 getrocknet.
  • Konzentration unter Vakuum lieferte quantitativ rohes 58 als schmutzigweißen Feststoff. Spaltung der BOC-Gruppe mit HCl lieferte 59. Unter Verwendung von Standard-Amidkopplungstech niken wie oben beschrieben wurde 59 in die Titelverbindung überführt. MS (M + 1) = 508.
  • Mit geeigneten Indolen-Ausgangsmaterialien wurden in einem ähnlichen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00600001
    • Beisp. 31: MS (M + 1) = 420.
    Figure 00600002
    • Beisp. 32: MS (M + 1) = 439.
  • Allgemeines Verfahren für den H3-Rezeptorbindungsassay:
  • Die Quelle für die H3-Rezeptoren in diesem Experiment war Meerschweinchenhirn. Die Tiere wogen 400-600 g. Das Hirngewebe wurde mit einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration von Gewebe in dem Homogenisierungspuffer war 10 % Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und Trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann mit 50.000 × g 20 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die danach drei Mal in Homogenisierungspuffer gewaschen wurden (50.000 × g jeweils 20 Minuten). Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C gelagert.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und danach mit dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) mit 0,1 DMSO verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 μg/ml betrug. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugefügt (400 μg Protein). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [3H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [3H]N-α-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubation bei 30°C 30 Minuten fortgesetzt. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Ligand getrennt, und die Menge an radioaktivem Ligand, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden doppelt durchgeführt, und die Standardabweichung war immer weniger als 10 %. Verbindungen, die mehr als 70 der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an den Rezeptor inhibierten, wurden seriell verdünnt, um den Ki (nM) zu bestimmen.
  • Verbindungen der Formel I haben eine Ki im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 nM. Bevorzugte Verbindungen der Formel I haben eine Ki im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 nM. Bevorzugtere Verbindungen der Formel I haben eine Ki im Bereich von etwa 1 bis etwa 20 nM. Die Verbindung von Beispiel 5 hatte eine Ki von 1, 50 nM.
  • In dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "mindestens eine Verbindung der Formel I", dass eine bis drei unterschiedliche Verbindungen der Formel I in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einem Behandlungsverfahren verwendet werden können. Es wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel I verwendet. In ähnlicher Weise bedeutet "mindestens ein H1-Rezeptorantagonist", dass ein bis drei verschiedene H1-Antagonisten in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einem Behandlungsverfahren verwendet werden können. Es wird vorzugsweise ein H1-Antagonist verwendet.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitszubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 150 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 75 mg, insbe sondere etwa 1 mg bis etwa 50 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten. sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 75 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Wenn die Erfindung eine Kombination von H3-Antagonist- und H1-Antagonistverbindungen enthält, können die beiden aktiven Komponenten simultan miteinander verabreicht werden, oder können sequentiell verabreicht werden, oder es kann eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die einen H3-Antagonisten und einen H1-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Komponenten der Kombination können individuell oder zusammen in jeder konventionellen Dosierform verabreicht werden, wie Kapsel, Tablette, Pulver, Medizinalkapsel, Suspension, Lösung, Zäpfchen, Nasenspray usw. Die Dosierung des H1-Antagonisten kann Literaturveröffentlichungen entnommen werden und kann im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Dosis liegen. Die Dosierniveaus der individuellen Komponenten sind bei Verwendung in Kombination wegen des vorteilhaften Effekts der Kombination vorzugsweise niedriger als die empfohlenen individuellen Dosen.
  • Wenn separate pharmazeutische Zusammensetzungen aus H3- und H1-Antagonist verabreicht werden sollen, können sie in einem Kit bereitgestellt werden, der eine Einzelpackung enthält, wobei ein Behälter einen H3-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und ein separater Behälter einen H1-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, wobei die H3- und H1-Antagonisten in Mengen vorhanden sind, so dass die Kombination therapeutisch wirksam ist. Ein Kit ist vorteilhaft zur Verabreichung einer Kombination, wenn die Komponenten beispielsweise in unterschiedlichen Zeitintervallen verabreicht werden müssen, oder wenn sie in unterschiedlichen Dosierformen vorliegen.

Claims (17)

  1. Verbindung, die durch die Strukturformel
    Figure 00650001
    wiedergegeben wird, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, bei der: a 0 ist; b 0 ist; n 2 ist; p 2 ist; r 1 ist; X eine Bindung oder C1-C6-Alkylen ist; M1 N ist; M2 C(R3) ist; Y -C(=O)-, -C(=S)- oder -(CH2)q- ist; q 1 ist; Z eine Bindung, C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, -C(=O)-, -CH(CN)- oder -CH2C(=O)NR4- ist; R1
    Figure 00650002
    ist; Q -N(R8)-, -S- oder -O- ist; k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; die gepunktete Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; R und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl-, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-SO0-2, R32-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-, R32-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, R32-Aryl, R32-Aryloxy, R32-Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl, N(R30)(R31)-(C1-C6)-Alkyl-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-alkyl, -NHC(O)NH(R29), R22-S(O)0-2-, Halogen-(C1-C6)-alkyl-S(O)0-2- N(R30)(R31)-(C1-C6)-Alkyl-S(O)0-2-, Benzoyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-N(C1-C6-alkoxy)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 und -NHC(O)R29; und wenn die optionale Doppelbindung nicht vorhanden ist, kann R7 OH sein; R8 H, C1-C6-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl-, R32-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, R32-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, R37-Heterocycloalkyl, R37-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, N(R30)(R31)-(C2-C6)-Alkyl-, R22-S(O)2-, Halogen-(C1-C6)-alkyl-S(O)2-, R22-S(O)0-1-(C2-C6)-Alkyl-, Halogen-(C1-C6)-alkyl-S(O)0-1-(C2-C6)-alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2- oder R32-Heteroaryl-SO2 ist; R2 ein 6-gliedriger Heteroarylring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus N oder N-O ist, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, oder
    Figure 00670001
    ist; wobei der 6-gliedrige Heteroarylring gegebenenfalls mit R6 substituiert ist; R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH oder (C1-C6)-Alkoxy ist; R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)-Alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)-Alkyl und R32-Heteroaryl; R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, R33-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C1-C6)-Alkyl-SO2-ist; R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OH, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -NR4R5, -(C1-C6)-Alkyl-NR4R5, Phenyl, R33-Phenyl, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -NHC(O)N(R4)2, R32-Heteroaryl-SO2-NH-, R32-Aryl-(C1-C6)-alkyl-NH-, R32-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-NH-, R32-Heteroaryl-NH-C(O)-NH-, R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)- und R37-Heterocycloalkyl-N(R29)-C(O)-NH-; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy oder Fluor, vorausgesetzt, dass, wenn R12 Hydroxy oder Fluor ist, R12 nicht an einen Kohlenstoff in Nachbarschaft zu einem Stickstoff gebunden ist; oder R12 eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff zu einem anderen Ringkohlenstoff bildet; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy oder Fluor, vorausgesetzt, dass, wenn R13 Hydroxy oder Fluor ist, R13 nicht an einen Kohlenstoff in Nachbarschaft zu einem Stickstoff gebunden ist; oder eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff zu einem anderen Ringkohlenstoff bildet; oder R13 =O ist; R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxyl oder Methoxy; oder wenn zwei R20-Gruppen vorhanden sind, die zwei R20-Gruppen zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; R22 C1-C6-Alkyl, R34-Aryl oder Heterocycloalkyl ist; R24 H, C1-C6-Alkyl, -SO2R22 oder R34-Aryl ist; R25 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, -CF3, -OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, Halogen-(C1-C6)-alkyl- oder Halogen-(C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl-; R29 H, C1-C6-Alkyl-, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)-alkyl- ist; R30 H, C1-C6-Alkyl-, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)-alkyl- ist; R31 H, C1-C6-Alkyl-, R35-Aryl, R35-Aryl-(C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, R35-Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-S(O)2- oder R35-Aryl-S(O)2- ist; oder R30 und R31 zusammen -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- oder -(CH2)2-N(R29)-(CH2)2- sind und einen Ring mit dem Stickstoff bilden, mit dem sie verknüpft sind; R32 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, R35-Aryl-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, Phenyl, R33-Phenyl, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, -OCH2CH2OR22 und R35-Aryl-(C1-C6)-alkyl-O-, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 unabhängig ausgewählten Halogenen; R33 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -OCHF2 und -O-(C1-C6)-Alkyl; R34 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH und -OCH3; R35 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 und -NO2; R36 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; und R37 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die optionale Doppelbindung in dem Ring, der M1 enthält, nicht vorhanden ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der M2 C(R3) ist, wobei R3 Wasserstoff oder Halogen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y -C(O)- ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R2 ein 6-gliedriger Heteroarylring ist, der gegebenenfalls mit einem R6-Substituenten substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1
    Figure 00700001
    ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der R H, Alkyl, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-C(O)- ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der R R32-Phenyl oder R32-Pyridyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, bei der R7 Wasserstoff ist; R8 H, R32-Aryl-(C1-C6)-alkyl-, R32-Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2- oder R37-Heterocycloalkyl-(C1-C6)-alkyl- ist; R25 H, Halogen oder -CF3 ist; und k 0 oder 1 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der R8 H, R32-Benzyl, R32-Pyridylmethyl, Piperidinoethyl oder (C1-C6)-Alkyl-N(R29)-SO2- ist, wobei R29 H oder C1-C6-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formel
    Figure 00710001
    wobei R, R8, R25 und R2 wie in der Tabelle definiert sind:
    Figure 00710002
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch wirksamen Träger enthält.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Atemwegsreaktionen, Kongestion, Hypotonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des Magen-Darm-Traktes, Fettsucht, Schlafstörungen, Störungen des Zentralnervensystems, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Hypo- und Hyperaktivität des zen tralen Nervensystems, Alzheimer'sche Krankheit, Schizophrenie und Migräne.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und eine wirksame Menge eines H1-Rezeptorantagonisten und einen pharmazeutisch wirksamen Träger enthält.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in Kombination mit einem H1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Allergie, allergie-induzierten Atemwegsreaktionen und Kongestion.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, bei der der H1-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Prometazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
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