CN101378807A - H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合 - Google Patents

H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101378807A
CN101378807A CNA2006800531644A CN200680053164A CN101378807A CN 101378807 A CN101378807 A CN 101378807A CN A2006800531644 A CNA2006800531644 A CN A2006800531644A CN 200680053164 A CN200680053164 A CN 200680053164A CN 101378807 A CN101378807 A CN 101378807A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
halogen
independently selected
alkoxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800531644A
Other languages
English (en)
Inventor
M·凡希克
J·J·华
M·P·葛雷兹诺
J·E·拉克威兹
T·J·柯华斯基
E·P·维尔崔
K·D·麦可寇米克
M·Y·柏林
R·G·亚斯兰安
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38110672&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101378807(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN101378807A publication Critical patent/CN101378807A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及医药组合物，其包含治疗组合，此组合包含：一种或多种H3拮抗剂/反相激动剂；一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)；及任选地之一种或多种HMG－CoA还原酶抑制剂。本发明亦关于药剂与试剂盒，其包含本发明的医药组合物，及使用本发明的医药组合物治疗肥胖、肥胖相关病症及糖尿病的方法。

Description

H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及医药组合物，其包含治疗组合，此组合包含:一种或多种H3拮抗剂/反相激动剂；一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)；及任选地一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。本发明还涉及药物与试剂盒，其包含本发明的医药组合物，及使用本发明的医药组合物治疗肥胖、肥胖相关病症及糖尿病的方法。
背景技术
组胺受体H1、H2、H3及H4已通过其药理学行为作特征鉴定。H1受体为介导通过常用抗组胺类所拮抗的响应的受体。H1受体存在于例如人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤及支气管平滑肌中。最显著的H2受体所介导的响应为哺乳动物中胃酸的分泌，及在经分离的哺乳动物前心房中的变时性作用。H4受体主要于嗜酸性细胞和肥大细胞上表达，且已被证实涉及两种细胞类型的趋化性。
在外周部中，H3受体部位被发现于交感神经上，其于此处调制交感神经传递，并使在交感神经系统控制下的多种末端器官响应变小。具体地说，经由组胺的H3受体活化作用，使去甲肾上腺素流出量对脉管的电阻与电容变小，而造成血管扩张。此外，在啮齿动物中，末梢H3受体被表达于褐色脂肪组织中，这表明其可能涉及生热作用调节。
H3受体还存在于CNS中。H3受体表达在人类与动物脑部的大脑皮质、海马构造、下丘脑及其它部分中被发现。H3受体表达于组胺能神经元上，其于此处作为自身受体，且表达于涉及其它神经递质系统的神经元上，其于此处作为异源受体。在两种情况中，H3受体活化作用会造成神经递质释出的突触前抑制。再组胺能神经元的特定情况中，H3受体与丘脑下部组胺张力的调节有关联，其依次与人类脑部中的睡眠、进食及认知过程的调制有关联(参阅，例如Leurs等人，NatureReviews，Drug Discovery，4，(2005)，107)。
还已知且已被描述于文献中的是，组胺涉及人类脑部中认知与记忆过程的调节(参阅，例如Life Sciences(生命科学)，72，(2002)，409-414)。因此，组胺能脑部功能经过中枢H3受体的间接调制，可作为调制这些过程的一种方式。H3受体配位体的不同种类已被描述，且其对于神经病与精神病学疾病的用途已被指出(参阅，例如美国专利公开No.20040224953、国际公开WO2004089373、国际公开WO2004101546)。H3受体拮抗剂可用于治疗各种神经精神病学症状，其中认知力不足为该疾病的一个组成部分，明确地为ADHD、精神分裂症及阿尔海默氏病。
咪唑H3受体拮抗剂为本领域所公知。最近，非咪唑H3受体拮抗剂已被公开于美国专利6,720,328与6,849,621，及美国公开申请2004/0097483、2004/0048843及2004/0019099中。
US5,869,479公开使用至少一种组胺H1受体拮抗剂与至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合，作为治疗过敏性鼻炎病征的组合物。
WO 95/14007公开咪唑类型的H3受体拮抗剂。
WO 99/24405公开咪唑类型的H3受体配位体。
US5,869,479公开使用至少一种组胺H1受体拮抗剂与至少一种组胺H3受体拮抗剂的组合，作为治疗过敏性鼻炎病征的组合物。
HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀类(statins)，例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、弗伐他汀(fluvastatin)及瑞伐他汀(resuvastatin)，会减缓冠状与颈动脉中动脉粥样硬化性损伤的进展。辛伐他汀(Simvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)及普伐他汀(pravastatin)还已被证实会在患有高胆固醇血症和/或动脉粥样硬化性冠状心脏疾病(CHD)的病人中降低冠状心脏疾病事件的危险。
辛伐他汀(Simvastatin)被市售于全世界，且在美国以商标名
Figure A200680053164D0056085914QIETU
销售。其制造方法描述于美国专利号4,444,784；4,916,239；4,820,850中；以及其它专利与文献刊物。
CB1受体为脑部中最丰富神经调制受体之一，且以高水平在海马、皮质、小脑及基底神经节中(例如Wilson等人，Science，2002，第296卷，678-682)表达。选择性CB1受体拮抗剂，例如吡唑衍生物，例如利莫那班(rimonabant)，可用以治疗各种症状，例如肥胖与代谢综合征(例如Bensaid等人，Molecular Pharmacology(分子药理学)，2003第63卷，第4期，第908-914页；Trillou等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284卷，R345-R353；Kirkham，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2002第284卷，R343-R344；Sanofi-AventisPublication，Bear Stearns Conference，New York，2004年9月14日；NicolCranois与Jean-Marc Podvin，Sanofi-Synthelabo，出版物报告RIO-LIPIDS AND STRATUS-US研究结果，American College ofCardiology Annual Meeting(美国大学心脏病学年会)，New Orleans，2004年3月9日)、神经炎性病症(例如Adam等人，Expert Opin.Ther.Patents，2002，第12卷，第10期，1475-1489)、认知病症、精神病、上瘾、胃肠病症(例如Lange等人，J.Med.Chem.2004，第47卷，627-643)及心血管症状(例如Porter等人，Pharmacology and Therapeutics(药理学与治疗学)，2001第90卷，45-60)。
最近，已证实以CB1受体拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))治疗患者，可在患者中增加血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，降低三酸甘油酯含量，及降低腰围(Sanofi-Aventis Publication，Bear StearnsConference，New York，2004年9月14日，第19-24页)。
西布曲明(Sibutramine)已被证实会降低食物摄取(例如Halford等人，British Journal of Pharmacology(英国药理学期刊)1994，114:Proc Suppl(387P)；Stricker-Krongrad等人，International Journal of Obesity(国际肥胖期刊)1995，19:补充2(145))，及增加耗氧量和身体核心温度(Connoley等人，British Journal of Pharmacology(英国药理学期刊)1994，114:Proc Suppl(388P))。
芬特明(Phentermine)为一种用于治疗肥胖的食欲抑制剂(例如D.Craddock，Drugs 1976；11:378)。
WO 2004/110368描述用于治疗高血压的联合疗法，其包含抗肥胖剂和抗高血压剂的组合。
WO 2005/000217描述用于治疗脂血症障碍的联合疗法，其包括抗肥胖剂和抗脂血症障碍剂的组合的给药。
WO 2004/110375描述用于治疗糖尿病的联合疗法，其包括抗肥胖剂和抗糖尿病剂的组合的给药。
US 2004/0122033描述用于治疗肥胖的联合疗法，其包括食欲抑制剂和/或代谢速率增强剂和/或营养物吸收抑制剂的组合的给药。US2004/0229844描述用于治疗动脉粥样硬化的联合疗法，其包括烟酸或另一种烟酸受体激动剂和DP受体拮抗剂的组合的给药。
但是，上述专利、已公开的专利申请或文章均未明确地描述H3拮抗剂/反相激动剂(inverse agonist)和食欲抑制剂的组合，该抑制剂选自CB1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramate)。
U.S.6,437,147，6,756,384及2003/0135056描述结合至H3受体的咪唑并杂环族化合物和抗肥胖剂或食欲调节剂的组合，该调节剂包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.6,437,147、6,756,384及2003/0135056的结合至H3受体的化合物，不同于本发明式(I)-(VI)的H3拮抗剂/反相激动剂。
U.S.6,673,829和2003/0130253描述结合至H3受体的氨基氮杂环丁烷、吡咯烷及哌啶衍生物与抗肥胖剂或食欲调节剂的组合，该调节剂包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.6,673,829和2003/0130253的结合至H3受体的化合物，不同于本发明式(I)-(VI)的H3拮抗剂/反相激动剂。
U.S.6,417,218和2002/0058659描述结合至H3受体的咪唑化合物和抗肥胖剂或食欲调节剂的组合，该调节剂包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.6,417,218和2002/0058659的结合至H3受体的化合物，不同于本发明式(I)-(VI)的H3拮抗剂/反相激动剂。
U.S.2004/0248938和2003/0186963描述结合至H3受体的经取代哌啶类和抗肥胖剂或食欲调节剂的组合，该调节剂包括西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)、托吡酯(topiramat)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。但是，U.S.2004/0248938和2003/0186963的结合至H3受体的化合物，不同于本发明式(I)-(VI)的H3拮抗剂/反相激动剂。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且联合一种或多种代谢速率增强剂，包括式(I)-(VIII)(如本文定义)的H3拮抗剂/反相激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医药组合物，其包含一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且联合一种或多种代谢速率增强剂，包括式(I)-(VIII)(如本文定义)的H3拮抗剂/反相激动剂，及至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种医药组合物，其包含一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且联合一种或多种代谢速率增强剂，包括H3拮抗剂/反相激动剂，及一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肥胖或肥胖相关病症的方法。此方法包括对患者给药有效量的组合物，其包含一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且联合一种或多种代谢速率增强剂，包括式(I)-(VIII)(如本文定义)的H3拮抗剂/反相激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肥胖或肥胖相关病症的方法。此方法包括对患者给药有效量的一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂/反相激动剂(例如利莫那班(rimonabant))、西布曲明(sibutramine)、芬特明(phentermine)及托吡酯(topiramat)，且联合一种或多种代谢速率增强剂，包括H3拮抗剂/反相激动剂，及一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。
发明详述
当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理解为具有下述意义:
“患者”为人类或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人类。在另一个实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔子。在另一个实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一个实施方案中，患者为猫。
“烷基”表示脂族烃基，其可为直链或支链，且在链中包含约1至约20个碳原子。烷基可在其链中含有约1至约12个碳原子，而在另一个实施方案中，烷基可在其链中含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。＂低级烷基＂表示在其链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。＂经取代的烷基＂一词表示烷基可被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基(halo)、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。
＂亚烷基＂表示通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亚丙基(即-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亚丁基(即-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-等)。＂低级亚烷基＂表示在可为直链或支链的链中具有约1至约6个碳原子的基团。
＂烯基＂表示含有至少一个碳-碳双键的烃基，且其可为直链或支链，并在其链中包含约2至约15个碳原子。烯基可在其链中具有约2至约12个碳原子；而在另一个实施方案中，约2至约6个碳原子在其链中。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至线性烯基链。＂低级烯基＂表示约2至约6个碳原子在其链中，其可为直链或支链。＂经取代的烯基＂一词表示烯基可被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
＂亚烯基＂表示通过从上文所定义的烯基移除一个氢所获得的双官能性基团。亚烯基的非限制性实例包括-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-及-CH＝CHCH2-。
＂炔基＂表示含有至少一个碳-碳三键的烃基，且其可为直链或支链，并在其链中包含约2至约15个碳原子。炔基可在其链中具有约2至约12个碳原子，而在另一个实施方案中，为约2至约4个碳原子在其链中。支链表示一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)被连接至线性炔基链。＂低级炔基＂表示约2至约6个碳原子在其链中，其可为直链或支链。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。＂经取代的炔基＂一词表示炔基可被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基及环烷基。
＂亚炔基＂表示通过从上文所定义的炔基移除一个氢所获得的双官能性基团。亚炔基的非限制性实例包括-C≡C-和-CH2C≡C-。
＂芳基＂表示芳族单环状或多环状环系统，其包含约6至约14个碳原子，而在另一个实施方案中，为约6至约10个碳原子。芳基可任选地被一个或多个＂环系统取代基＂取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
＂杂芳基＂表示芳族单环状或多环状环系统，其包含约5至约14个环原子，而在另一个实施方案中，为约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或作为组合。杂芳基可含有约5至约6个环原子。＂杂芳基＂可任选地被一个或多个＂环系统取代基＂取代，该取代基可为相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫，表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原存在子。杂芳基的氮原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。＂杂芳基＂一词还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑基等，其中存在至少一个芳族环。
＂亚烷基-芳基＂(或芳基-亚烷基-)表示一种基团，其中芳基和亚烷基如前文所述。对母体部分的键接经过亚烷基。亚烷基部分可被结合至一个或多个芳基部分。亚烷基-芳基可包含低级亚烷基。适当亚烷基-芳基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基、2，2-二苯亚乙基及萘基甲基。
＂烷基芳基＂表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基如前文所述。烷基芳基可包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基和二甲苯基。对母体部分的键接经过芳基。
＂烷基杂芳基＂表示烷基-杂芳基-，其中烷基和杂芳基如前文所述。烷基杂芳基可包含低级烷基。适当烷基杂芳基的非限制性实例包括2-甲基吡啶。对母体部分的键接经过杂芳基。
＂环烷基＂表示非芳族的单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子，而在另一个实施方案中，为约5至约10个碳原子。环烷基环可含有约5至约7个环原子。环烷基可任选地被一个或多个＂环系统取代基＂取代，该取代基可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基(norbonyl)、金钢烷基等，以及部分饱和的物种，例如2，3-二氢化茚基、四氢萘基等。
＂环烯基＂表示不饱和、非芳族的单-或多环状环系统，具有至少1个碳-碳双键，且包含约3至约10个碳原子，而在另一个实施方案中，为约5至约10个碳原子。环烯基环可含有约5至约7个环原子。环烯基可任选地被一个或多个＂环系统取代基＂取代，该取代基可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适当多环状环烷基的非限制性实例包括降冰片烯基、金钢烯基等。
＂亚环烷基＂表示通过从上文所定义的环烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚环烷基的非限制性实例包括
Figure A200680053164D00621
Figure A200680053164D00631
及
Figure A200680053164D00632
＂卤素(halogen)＂或＂卤基(halo)＂表示氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯及溴。
＂环系统取代基＂表示连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如代替环系统上的可取用(available)氢。环系统取代基可为相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、亚烷基-芳基、烷基芳基、亚烷基-杂芳基、杂芳基-亚烯基-、杂芳基-亚炔基-、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基-烷氧基-、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基-烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基-烷硫基、杂芳基-烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-及-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可为相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳基-亚烷基-。＂环系统取代基＂还可表示单一部分，其同时代替一个环系统的两个相邻碳原子上的两个可取用氢(每个碳上一个H)。这类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如如下的部分:
Figure A200680053164D00633
及
Figure A200680053164D00634
＂杂环基＂或＂杂环的＂表示单环状或多环状环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或作为组合。没有相邻的氧和/或硫原子存在于此环系统中。杂环基可为完全饱和、部分不饱和或芳族的。芳族杂环基被称为＂杂芳基＂，如上文定义。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫，分别表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可经保护作为例如-N(Boc)、-N(CBn)、-N(Tos)基团存在；这类保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选地被一个或多个＂环系统取代基＂取代，取代基可为相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选地被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状杂环基环的非限制性实例包括饱和杂环基，例如哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、内酰胺、内酯等。部分不饱和单环状杂环基环的非限制性实例包括例如噻唑啉基等。
应注意的是，在本发明含有杂原子的环系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基，以及在邻近另一个杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中:
Figure A200680053164D00641
没有-OH直接连接至标示为2和5的碳。
＂炔基烷基＂表示炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前文所述。炔基烷基可含有低级炔基和低级烷基。对母体部分的键接经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
＂杂芳烷基＂表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前文所述。杂芳烷基可含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。对母体部分的键接经过烷基。
＂羟烷基＂表示HO-烷基-，其中烷基如前文定义。羟烷基可含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
＂酰基＂表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键接经过羰基。酰基可含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。
＂芳酰基＂表示芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键接经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
＂烷氧基＂表示烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。对母体部分的键接经过醚氧。
＂芳氧基＂表示芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。对母体部分的键接经过醚氧。
＂芳基-烷氧基＂(或芳基烷氧基)表示芳基-烷基-O-基团，其中芳基-烷基如前文所述。适当芳基-烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键接经过醚氧。
＂烷硫基＂表示烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。对母体部分的键接经过硫。
＂芳硫基＂表示芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘基硫基。对母体部分的键接经过硫。
＂芳基-烷硫基＂(或芳烷基硫基)表示芳基-烷基-S-基团，其中芳基-烷基如前文所述。适当芳基-烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键接经过硫。
＂烷氧羰基＂表示烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。对母体部分的键接经过羰基。
＂芳氧基羰基＂表示芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。对母体部分的键接经过羰基。
＂芳基烷氧羰基＂表示芳基-烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键接经过羰基。
＂烷基磺酰基＂表示烷基-S(O2)-基团。优选基团为其中烷基为低级烷基者。对母体部分的键接经过磺酰基。
＂芳基磺酰基＂表示芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键接经过磺酰基。
术语＂经取代＂表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是所指定原子的正常价键在现行情况下不会被超过，且此取代会造成稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在这类组合会造成稳定化合物下才可允许。所谓＂稳定化合物＂或＂稳定结构＂表示一种化合物，其足够强健而从反应混合物中留存，分离至有用纯度，及调配成有效治疗剂。
＂任选地经取代＂一词表示以特定基团、原子团或部分的任选取代。任选地经取代的部分可为未经取代或被一个或多个取代基取代。
对于化合物的术语＂经纯化＂、＂以纯化形式＂或＂以分离和纯化形式＂，指该化合物自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，对于化合物的术语＂经纯化＂、＂以纯化形式＂或＂以分离和纯化形式＂指该化合物在得自本文中所述或本领域技术人员所公知的一种或多种纯化方法后的物理状态，以可通过本文中所述或本领域技术人员所公知的标准分析技术作特征鉴定的足够纯度。
术语＂代谢速率增强剂＂指会改进能量消耗的化合物。
还应注意的是，于此处的上下文、图式、实例及表中，具有未满足价键的任何碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能团被称为＂经保护＂时，这表示该基团以修饰的形式，以在使该化合物接受反应时，阻止在经保护位置上的不期望副反应。适当保护基将由本领域技术人员本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，Protetive Groups in OrganicSynthesis(有机合成的保护基)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R1等)在任何成份中或在式I中出现超过一亚时，其在各存在处的定义和其在每一个其它存在处的定义无关。
本文中使用的术语＂组合物＂，意欲涵盖以特定量包含特定成份的产物，以及会直接或间接从以特定量的特定成份的组合产生的任何产物。
本文还意欲涵盖本发明化合物的前体药物和溶剂合物。前体药物的讨论提供于A.C.S.论集系列的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(前体药物作为新颖传输系统)(1987)14，及在Bioreversible carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association(美国医药协会)和Pergamon出版社。术语＂前体药物＂表示一种化合物(例如药物前体)，其在活体内转变产生式(I)化合物，或该化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。使用前体药物的讨论是由T.Higuchi和W.Stella，＂Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前体药物作为新颖传输系统)＂，A.C.S.论集系列第14卷，和在BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，Edward B.Roche编辑，美国医药协会和Pergamon出版社，1987中提供。
例如，如果食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂含有羧酸官能团，则前体药物可包含经由某基团代替酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-(2-苯并[c]呋喃酮基)、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶基-、吡咯烷并-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂含有醇官能团，则前体药物可经由某基团代替醇基的氢原子而形成，该基团例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
如果食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂并入胺官能团，则前体药物可经由某基团代替胺基团中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以未溶剂化以及溶剂化形式存在，后者具有药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化和未溶剂化形式两者。＂溶剂合物＂表示本发明化合物和一种或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键接，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如在一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。＂溶剂合物＂既包括溶液相也包括可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。＂水合物＂为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一种或多种本发明化合物可任选地被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般公知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂合物在醋酸乙酯中以及自水的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备是由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章12(2004)；和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下，溶解于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离的。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
于本文中使用的术语＂肥胖＂指过重且具有25或更大的身体质量指数(BMI)的患者。在一个实施方案中，肥胖患者的BMI为25或更大。在另一个实施方案中，肥胖患者具有从25至30的BMI。在另一个实施方案中，肥胖患者的BMI大于30。于再另一项实施方案中，肥胖患者具有的BMI大于40。
于本文中使用的术语＂肥胖相关病症＂指由于患者的BMI为25或更大所造成的任何病症。肥胖相关病症的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠窒息、皮肤病症及高血压。
＂有效量＂或＂治疗有效量＂意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制下文所指出的疾病或症状，且因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂可形成盐，其也在本发明的范围内。在本文中，对本发明的食欲抑制剂或代谢速率增强剂的指称，应理解包括指称其盐，除非另有指出。当在本文中采用时，术语＂盐＂表示与无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(＂内盐＂)，且包含在如本文中使用的＂盐＂术语内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，但是也可使用其它盐。本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂的盐可例如经由使本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂、HMG-CoA还原酶抑制剂与一量的酸或碱，例如一当量，在介质中，例如盐会在其中沉淀的介质，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。
例示性的酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合由碱性药用化合物形成药学上可使用的盐的酸类讨论于例如由P.Stahl等人，Camille G(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(医药盐手册.性质，选择及用途.)(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(医药科学期刊)(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(国际制药学期刊)(1986)33 201-217；Anderson等人，Practice of Medicinal Chemistry(医药化学实务)(1996)，Academic Press，New York；及在The Orange Book(Food & Drug Administration(食品药物管理局)，Washington，D.C.，在其网站上)中。这些公开内容并入本文供参考。
例示性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂及钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，和有机碱(例如有机胺类)的盐，该有机碱例如二环己基胺类、叔丁基胺类，以及和氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以由试剂季铵化(quarternized)，所述试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
所有这类酸盐和碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸和碱盐被视为相当于其相应化合物的自由态形式。
本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受酯类包括下列:(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正-丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选地被例如卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如(C1-C20)醇或其反应性衍生物，或被2，3-二-(C6-C24)酰基甘油酯化。
本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂可含有不对称或手性中心，并因此以不同立体异构形式存在。所意欲的是，本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂的所有立体异构形式，以及其混合物，包括外消旋混合物(且包括这些化合物的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，以及前体药物的盐、溶剂合物及酯类)构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体，以及对映异构体形式(其甚至可在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体(例如经取代的联芳基类)及非对映异构体形式。例如，如果本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂并入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式两者，以及混合物，都被包含在本发明的范围内。
本发明化合物的个体(individual)立体异构体，可例如基本上不含其它异构体，或可被混合成为例如外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。＂盐＂、＂溶剂合物＂、＂酯＂、＂前体药物＂等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所公知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，分离成其个体非对映异构体。对映异构体可通过将对映异构混合物转化成非对映异构混合物(其方式是与适当的光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应)，分离非对映异构体，及使个体非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体而被分离。对映异构体还可利用手性HPLC柱分离。
本发明还包含以同位素方式标识的本发明化合物，其和本文所述的相同，但是以下事实除外，其一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所代替。可被并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些以同位素方式标识的本发明化合物(例如，以3H和14C标识者)可使用于化合物和/或基体组织分布检测中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性为特别优选的。进一步地，以较重质同位素例如氘(即2H)取代，可提供由于更大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加的活体内半衰期或降低的剂量需要量)，且因此在一些情况中可能优选。以同位素标识的本发明化合物一般可按照类似下文图式和/或实例中所公开的程序，通过以适当经同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂而制成。
本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂，及本发明的食欲抑制剂或代谢速率增强剂的盐、溶剂合物、酯类及前体药物的多晶形式，意欲被包含于本发明中。
术语＂医药组合物＂还意欲涵盖整体(bulk)组合物和个体剂量单位两者，其包含多于一种(例如两种)医药活性剂，例如本发明的化合物和选自本文中所述其它试剂的列表的其它试剂，伴随着任何药学上没有活性的赋形剂。整体组合物和各个体剂量单位可含有固定量的前述＂多于一种医药活性剂＂。整体组合物为尚未被制成个体剂量单位的物质。说明性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样地，本文所述通过给药本发明的医药组合物以治疗患者的方法，还意欲涵盖前述整体组合物和个体剂量单位的给药。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯类可用于治疗肥胖或肥胖相关病症。
本发明的食欲抑制剂、代谢速率增强剂或HMG-CoA还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯类，可以根据标准医药实务，以任何适当形式给药，例如单独或联合药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂用在医药组合物中。本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯类可以经口方式或非经肠方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠或局部给药途径给药。
包含本发明的食欲抑制剂或代谢速率增强剂，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体的医药组合物可以适于口服给药的形式，例如作成片剂、锭剂(troche)、胶囊、糖锭(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳化液、糖浆或酏剂。口服组合物可通过任何常用医药方法制备，且还可含有增甜剂、调味剂、着色剂及防腐剂。
本发明的食欲抑制剂或代谢速率增强剂或其药学上可接受盐、溶剂合物、酯或互变异构体被给药于患者的量，可基于患者的年龄、体重及响应，以及通过被治疗症状的严重性，由医师决定。例如，本发明的食欲抑制剂或代谢速率增强剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或互变异构体被给药于患者的量，其范围可涵盖从每天约0.1毫克/千克体重至约60毫克/千克/天，优选为约0.5毫克/千克/天至约40毫克/千克/天。
可与本发明烟酸受体激动剂联合使用的HMG CoA还原酶抑制剂化合物的非限制性实例为洛伐他汀(lovastatin)(例如
Figure A200680053164D00721
其可得自Merck & Co.)、辛伐他汀(simvastatin)(例如
Figure A200680053164D00722
其可得自Merck & Co.)、普伐他汀(pravastatin)(例如
Figure A200680053164D00723
其可得自Bristol Meyers Squibb)、阿伐他汀(atorvastatin)(例如
Figure A200680053164D00724
其可得自Pfizer)、阿伐他汀(atorvastatin)、弗伐他汀(fluvastatin)(例如
Figure A200680053164D00725
其可得自Novartis)、西伐他汀(cerivastatin)、CI-981、利伐他汀(rivastatin)(7-(4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠)、罗伐他汀(rosuvastatin)钙(
Figure A200680053164D00726
得自AstraZeneca Pharmaceuticals)、皮伐他汀(pitavastatin)(例如NK-104，来自日本Negma Kowa)。
H3受体与啮齿动物中的生热作用调节，及人类中的进食行为有关联。各种H3受体拮抗剂/反相激动剂已被公开为可用于调制组胺能功能，并因此可用于治疗肥胖和肥胖相关症状。H3受体拮抗剂/反相激动剂已被公开于U.S.2002/183309，2002/177589，2002/111340，2004/0122033，2003/0186963，2003/0130253，2004/0248938，2002/0058659，2003/0135056，2003/134835，2003/153548，2004/0019099，2004/0097483，2004/0048843，2004/087573，2004/092521，2004/214856，2004/248899，2004/224953，2004/224952，2005/222151，2005/222129，2005/182045，2005/171181，6,620,839，6,515,013，6,559,140，6,316,475，6,166,060，6,448,282，6,008,240，5,652,258，6,417,218，6,673,829，6,756,384，6,437,147，6,720,328，5,869,479，6,849,621，6,908,929，6,908,926，6,906,060，6,884,809，6,884,803，6,878,736，6,638,967，6,610,721，6,528,522，6,518,287，6,506,756，6,489,337，6,436,939，6,448,282，6,407,132，6,355,665，6,248,765，6,133,291，6,103,735，6,080,871，5,932,596，5,929,089，5,837,718，5,821,259，5,807,872，5,639,775，5,708,171，5,578,616，5,990,147，6,906,081，WO95/14007，WO 99/24405(其每一件并入本文作为参考)中。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含一种或多种代谢速率增强剂，该代谢速率增强剂一般性地描述(即根据如本文中所述式(I)-(VIII)的化合物)或特别地举例于U.S.6,720,328，6,849,621，2004/0019099，2004/0097483，2004/0048843或2005/0113383(其每一件并入本文作为参考)中的H3受体拮抗剂/反相激动剂；和一种或多种食欲抑制剂，该食欲抑制剂选自CB1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)及托吡酯(topiramat)。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含一种或多种H3受体拮抗剂/反相激动剂；一种或多种食欲抑制剂，选自CB1拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)及托吡酯(topiramat)；及一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含一种或多种H3受体拮抗剂/反相激动剂和一种或多种抗糖尿病剂。这些组合物可用于治疗或预防糖尿病。
有两种主要糖尿病形式:I型糖尿病(也被称为胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也被称为非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。在一个实施方案中，所述组合物可用于治疗I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述组合物可用于治疗II型糖尿病。
可用于本发明方法中以治疗糖尿病的抗糖尿病剂的实例包括磺酰基脲类、胰岛素敏化剂(例如PPAR激动剂、DPPIV抑制剂、PTP-1B抑制剂及葡萄糖激酶活化剂)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、降低肝葡萄糖输出的化合物、抗肥胖剂、抗高血压剂、格列奈类(meglitinide)、胰岛素及含胰岛素的组合物。
在一个实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂或磺酰基脲。
磺酰基脲类的非限制性实例包括格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲、醋磺环己脲、格列胺脲(gliamilide)、格列齐特(gliclazide)、优降糖(glibenclamide)及甲磺氮草脲。胰岛素敏化剂包括详细描述于上文中的PPAR-γ激动剂，优选为曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及恩格列酮(englitazone)；双胍类，例如二甲双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin)；DPPIV抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、登那列汀(denagliptin)及维达列汀(vildagliptin)；PTP-1B抑制剂；及葡萄糖激酶活化剂。可用于治疗II型糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)及伏格列波糖(voglibose)。降低肝葡萄糖输出的药物包括Glucophage和Glucophage XR。胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物，例如GLP-1、乙先素(exendin)、GIP、吡磺环己腺、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲、那格列奈(nateglinide)、格列奈类(meglitinide)、优降糖(glibenclamide)、瑞格列奈(repaglinide)及格列美脲(glimepiride)。胰岛素包括所有胰岛素的配方，包括胰岛素的长效和短效形式。
可用于本发明方法中以治疗糖尿病的抗肥胖剂的非限制性实例包括CB1拮抗剂或反相激动剂，例如利莫那班(rimonabant)、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组胺(histamnine)H3受体拮抗剂或反相激动剂、瘦素(leptin)，食欲抑制剂如西布曲明(sibutramine)，和脂肪酶抑制剂，例如赛尼可(xenical)。
可用于本发明方法中以治疗糖尿病的抗高血压剂的非限制性实例包括β-阻滞剂和钙通道阻滞剂(例如地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯吡啶(nifedipine)、安洛比定(amlopidine)及麦贝弗拉迪(mybefradil))、ACE抑制剂(例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、依拉普利(enalapril)、螺普利(spirapril)、谢拉诺普利(ceranopril)、吉吩普利(zefenopril)、福新普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)及奎那普利(quinapril))、AT-1受体拮抗剂(例如洛沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及法沙坦(valsartan))、肾素抑制剂及内皮肽受体拮抗剂(例如西塔仙坦(sitaxsentan))。
可用于本发明方法中以治疗糖尿病的格列奈类(meglitinide)的非限制性实例包括瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)。
胰岛素敏化剂的非限制性实例包括双胍类，例如二甲双胍(metformin)和噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，胰岛素敏化剂为噻唑烷二酮。
减缓或阻断淀粉和某些糖类分解且适用于本发明组合物和方法中的抗糖尿病剂的非限制性实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，及用于增加胰岛素产生的某些肽。α-葡萄糖苷酶抑制剂帮助身体降低血糖，其方式是延迟所摄取碳水化合物的消化，于是造成餐后血糖浓度上的较少上升。适当α-葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖(acarbose)；米格列醇(miglitol)；卡格列波糖(camiglibose)；某些多胺类，如在WO01/47528中所公开的的(并入本文作为参考)；伏格列波糖(voglibose)。增加胰岛素产生的适当肽的非限制性实例包括安林太得(amlintide)(CAS登记号122384-88-7，得自Amylin)、普兰林肽(pramlintide)、乙先素(exendin)，某些具有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂活性的化合物，如在WO 00/07617中所公开的(并入本文作为参考)。
可以口服方式给药的胰岛素和含有胰岛素的组合物，其非限制性实例包括AL-401，得自AutoImmune，和公开于美国专利号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；及国际公开WO 85/05029中的组合物，其每一件均并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，包含一种或多种H3受体拮抗剂/反相激动剂和一种或多种抗糖尿病剂的组合物，可用于治疗或预防肥胖或肥胖相关的病症。
可使用于本发明方法中以治疗肥胖或肥胖相关病症的抗糖尿病剂包括但不限于上文所列示的抗糖尿病剂。
在本发明的联合疗法中，一种或多种H3受体拮抗剂/反相激动剂和一种或多种其它治疗剂可同时(在相同时间，以单一剂型或以分离剂型)或相继地(首先一种，然后另一种，等等...，历经一段时间)以任何顺序给药。
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(I)的结构:
如在美国专利6,720,328中所述的，其以全文并入本文作为参考。式(I)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D00762
Figure A200680053164D00771
Figure A200680053164D00781
Figure A200680053164D00791
Figure A200680053164D00801
Figure A200680053164D00811
Figure A200680053164D00821
Figure A200680053164D00831
Figure A200680053164D00841
Figure A200680053164D00851
Figure A200680053164D00861
Figure A200680053164D00871
Figure A200680053164D00891
Figure A200680053164D00901
Figure A200680053164D00911
Figure A200680053164D00921
Figure A200680053164D00922
和
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(II)的结构:
Figure A200680053164D00924
如在U.S.6,849,621和U.S.2005/0113383中所述的，此两者均以其全文并入本文作为参考。式(II)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D00941
Figure A200680053164D00951
Figure A200680053164D00961
Figure A200680053164D00971
Figure A200680053164D00981
Figure A200680053164D00991
Figure A200680053164D01001
Figure A200680053164D01011
Figure A200680053164D01021
Figure A200680053164D01031
Figure A200680053164D01041
Figure A200680053164D01051
Figure A200680053164D01061
Figure A200680053164D01071
Figure A200680053164D01081
Figure A200680053164D01091
Figure A200680053164D01101
Figure A200680053164D01111
Figure A200680053164D01121
Figure A200680053164D01131
Figure A200680053164D01141
Figure A200680053164D01142
和
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(III)的结构:
Figure A200680053164D01151
如在美国专利公开号2004/0097483中所述的，其以全文并入本文作为参考。式(III)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D01152
具有下列通式的化合物:
其中R、R25、R3、R13、Z及R6如下表中所示:
Figure A200680053164D01154
Figure A200680053164D01161
Figure A200680053164D01171
Figure A200680053164D01181
Figure A200680053164D01191
Figure A200680053164D01201
Figure A200680053164D01211
Figure A200680053164D01221
Figure A200680053164D01231
Figure A200680053164D01251
Figure A200680053164D01261
Figure A200680053164D01271
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01272
其中R、R3、Z及R6如下表中所定义:
Figure A200680053164D01281
Figure A200680053164D01291
具有下列通式的化合物:
其中R如下表中所定义:
Figure A200680053164D01303
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01311
其中R、R25、A、R3及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01312
Figure A200680053164D01321
Figure A200680053164D01331
Figure A200680053164D01341
Figure A200680053164D01351
Figure A200680053164D01361
Figure A200680053164D01371
Figure A200680053164D01381
Figure A200680053164D01391
Figure A200680053164D01401
Figure A200680053164D01411
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01412
其中R3和R2如下表中所定义:
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01421
其中R1-X-、Z、R3及R2被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01422
Figure A200680053164D01431
Figure A200680053164D01441
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01451
其中R、M1、Y及R2被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01452
Figure A200680053164D01453
Figure A200680053164D01461
Figure A200680053164D01471
Figure A200680053164D01501
Figure A200680053164D01511
Figure A200680053164D01531
Figure A200680053164D01541
Figure A200680053164D01551
Figure A200680053164D01561
Figure A200680053164D01571
Figure A200680053164D01581
Figure A200680053164D01601
Figure A200680053164D01641
Figure A200680053164D01651
Figure A200680053164D01691
Figure A200680053164D01701
Figure A200680053164D01711
和
Figure A200680053164D01713
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(IV)的结构:
如在U.S.2004/0048843中所述的，其以全文并入本文作为参考。式(IV)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D01721
Figure A200680053164D01751
Figure A200680053164D01761
Figure A200680053164D01771
Figure A200680053164D01781
Figure A200680053164D01791
Figure A200680053164D01801
Figure A200680053164D01811
Figure A200680053164D01821
具有下列通式的化合物:
其中R、(R26)k、Y、Z及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01831
Figure A200680053164D01851
Figure A200680053164D01861
Figure A200680053164D01871
Figure A200680053164D01881
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01882
其中R、(R26)k、Y、Z及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01883
Figure A200680053164D01891
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01892
其中R、(R26)k、Y、Z及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01893
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01894
其中R、(R26)k、Y、Z、R3及R2如下表中所定义:
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01902
其中R、(R26)k、Y、r、p、Z及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01903
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01911
其中R、z及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D01912
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01913
其中R1被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01921
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01922
其中R1、R3及R2被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01923
Figure A200680053164D01931
Figure A200680053164D01941
Figure A200680053164D01951
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01952
其中R3和R2被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01953
Figure A200680053164D01961
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01962
其中R、R20及R2被定义为如下表中所示:
Figure A200680053164D01963
Figure A200680053164D01971
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(V)的结构:
Figure A200680053164D01972
如在U.S.2004/0019099中所述的，其以全文并入本文作为参考。式(V)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D01981
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D01982
其中Q和R如下表中所定义:
Figure A200680053164D01983
Figure A200680053164D01991
Figure A200680053164D02001
Figure A200680053164D02011
具有下列通式的化合物:
其中R如下表中所定义:
Figure A200680053164D02013
Figure A200680053164D02021
具有下列通式的化合物:
Figure A200680053164D02022
其中R如下表中所定义:
Figure A200680053164D02023
Figure A200680053164D02024
Figure A200680053164D02031
具有下列通式的化合物:
其中R、R8及R2如下表中所定义:
Figure A200680053164D02033
Figure A200680053164D02041
Figure A200680053164D02051
Figure A200680053164D02052
和
Figure A200680053164D02053
在一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有根据式(VI)的结构:
如在U.S.2004/0097483中所述的，其以全文并入本文作为参考。式(VI)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D02055
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02061
其中R、R25、R3、R13、Z及R6如下表中所示:
Figure A200680053164D02062
Figure A200680053164D02071
Figure A200680053164D02091
Figure A200680053164D02101
Figure A200680053164D02111
Figure A200680053164D02121
Figure A200680053164D02131
Figure A200680053164D02141
Figure A200680053164D02151
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02162
其中R、R3、Z及R6如下表中所示:
Figure A200680053164D02171
Figure A200680053164D02181
Figure A200680053164D02191
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02192
其中R如下表中所示:
Figure A200680053164D02201
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02202
其中R、R25、A、R3及R2如下表中所示:
Figure A200680053164D02203
Figure A200680053164D02211
Figure A200680053164D02221
Figure A200680053164D02241
Figure A200680053164D02251
Figure A200680053164D02261
Figure A200680053164D02271
Figure A200680053164D02281
Figure A200680053164D02291
具有下式的化合物:
其中R3和R2如下表中所示:
Figure A200680053164D02312
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02313
其中R1-X-、Z、R3及R2如下表中所示:
Figure A200680053164D02314
Figure A200680053164D02321
Figure A200680053164D02331
具有下式的化合物:
Figure A200680053164D02342
其中R、M1、Y及R2如下表中所示:
Figure A200680053164D02351
Figure A200680053164D02361
Figure A200680053164D02371
Figure A200680053164D02381
Figure A200680053164D02401
Figure A200680053164D02411
Figure A200680053164D02441
Figure A200680053164D02451
Figure A200680053164D02461
Figure A200680053164D02471
Figure A200680053164D02481
Figure A200680053164D02501
Figure A200680053164D02521
Figure A200680053164D02541
Figure A200680053164D02551
Figure A200680053164D02561
Figure A200680053164D02571
Figure A200680053164D02581
Figure A200680053164D02591
Figure A200680053164D02601
Figure A200680053164D02602
和
在另一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有下列结构:
Figure A200680053164D02604
如在2005年9月20日提出申请的美国临时申请号60/718,673中所述的，且其以全文并入本文作为参考。
在另一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有下式(VII):
Figure A200680053164D02611
如在2005年6月20日提出申请的美国临时申请号60/692,110中所述的，且其以全文并入本文作为参考。式(VII)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D02612
Figure A200680053164D02621
Figure A200680053164D02631
Figure A200680053164D02641
Figure A200680053164D02651
Figure A200680053164D02661
Figure A200680053164D02671
Figure A200680053164D02681
Figure A200680053164D02691
Figure A200680053164D02701
Figure A200680053164D02711
Figure A200680053164D02721
Figure A200680053164D02731
Figure A200680053164D02741
Figure A200680053164D02751
Figure A200680053164D02761
Figure A200680053164D02771
Figure A200680053164D02781
Figure A200680053164D02791
Figure A200680053164D02801
Figure A200680053164D02821
Figure A200680053164D02831
Figure A200680053164D02841
Figure A200680053164D02851
Figure A200680053164D02861
和
Figure A200680053164D02863
在另一个实施方案中，本发明的H3拮抗剂/反相激动剂可具有下式(VIII):
如在2005年6月20日提出申请的美国临时申请号60/692,175中所述的，且其以全文并入本文作为参考。式(VIII)化合物的非限制性实例包括:
Figure A200680053164D02871
Figure A200680053164D02881
Figure A200680053164D02891
Figure A200680053164D02911
Figure A200680053164D02921
Figure A200680053164D02931
Figure A200680053164D02951
Figure A200680053164D02961
和
Figure A200680053164D02962

Claims (55)

1.一种包含一种或多种食欲抑制剂和一种或多种代谢速率增强剂的组合物，其中食欲抑制剂选自CB1拮抗剂、芬特明、西布曲明及托吡酯；而其中所述一种或多种代谢速率增强剂选自:
(i)式(I)化合物:
Figure A200680053164C00021
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
(1)R1选自:
(a)芳基；
(b)杂芳基；
(c)杂环烷基；
(d)烷基；
(e)环烷基；或
(f)烷基芳基；
其中R1基团任选地被1至4个取代基取代，该取代基独立选自:
(1)卤素；
(2)羟基；
(3)低级烷氧基；
(4)-CF3；
(5)CF3O-；
(6)-NR4R5；
(7)苯基；
(8)-NO2；
(9)-CO2R4；
(10)-CON(R4)2，其中各R4为相同或不同；
(11)-S(O)mN(R20)2，其中各R20为相同或不同的H或烷基；
(12)-CN；或
(13)烷基；或
(2)R1和X一起形成选自如下的基团:
Figure A200680053164C00031
或
Figure A200680053164C00032
(3)X选自:＝C(O)、＝C(NOR3)、＝C(NNR4R5)，
Figure A200680053164C00033
或
Figure A200680053164C00034
(4)M1为碳；
(5)M2选自C或N；
(6)M3和M4独立选自C或N；
(7)Y选自:-CH2-、＝C(O)、＝C(NOR20)(其中R20如上文定义)或＝C(S)；
(8)Z为C1-C6烷基；
(9)R2为五或六元杂芳基环，所述六元杂芳基环包含1或2个氮原子，而其余环原子为碳，及所述五元杂芳基环含有1或2个选自氮、氧或硫的杂原子，而其余环原子为碳；所述五或六元杂芳基环任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立选自:卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中各R4相同或不同，为-CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN；
(10)R3选自:
(a)氢；
(b)C1-C6烷基；
(c)芳基；
(d)杂芳基；
(e)杂环烷基；
(f)芳烷基；
(g)-(CH2)e-C(O)N(R4)2，其中各R4为相同或不同，
(h)-(CH2)e-C(O)OR4；
(i)-(CH2)e-C(O)R30，其中R30为杂环烷基；
(j)-CF3；或
(k)-CH2CF3；
其中芳基、杂芳基、杂环烷基及所述芳烷基的芳基部分任选地被1至3个取代基取代，该取代基选自:卤素、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-N(R45)2、-CO2R45或-C(O)N(R45)2，其中各R45独立地选自:H、烷基、烷基芳基或烷基芳基，其中芳基部分被1至3个独立地选自-CF3、-OH、卤素、烷基、-NO2或-CN的取代基取代；
(11)R4选自:氢、C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，所述芳基和烷基芳基任选地被1至3个取代基取代，该取代基选自:卤素、-CF3、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-CO2R45、-C(O)N(R45)2或-CN；其中R45如上文定义；
(12)R5选自:氢、C1-C6烷基、-C(O)R4、-C(O)2R4或-C(O)N(R4)2，其中各R4独立地选择，且R4如上文定义；
(13)或R4和R5和与它们相连的氮原子一起形成五或六元杂环烷基环；
(14)R6选自:烷基、芳基、烷基芳基、卤素、羟基、低级烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中各R4为相同或不同，或-CN；
(15)R12选自:烷基、羟基、烷氧基或氟基；
(16)R13选自:烷基、羟基、烷氧基或氟基；
(17)a为0至2；
(18)b为0至2；
(19)c为0至2；
(20)e为0至5；
(21)m为1或2；
(22)n为1、2或3；且
(23)p为1、2或3，其附带条件是，当M3和M4均为氮时，则p为2或3；或
(ii)式(II)化合物:
Figure A200680053164C00051
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
(A)R1选自:
(1)芳基；
(2)杂芳基；
(3)杂环烷基
(4)烷基；
(5)-C(O)N(R4B)2；
(6)环烷基；
(7)芳烷基；
(8)杂芳基杂芳基；或
(9)选自以下的基团:
Figure A200680053164C00052
Figure A200680053164C00053
或
Figure A200680053164C00054
所述芳基、杂芳基、芳烷基的芳基部分、式II的苯环、式III的苯环、式IVB的苯环或式IVD的苯环任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自:
(1)卤素；
(2)羟基；
(3)低级烷氧基；
(4)-O芳基；
(5)-SR22；
(6)-CF3；
(7)-OCF3；
(8)-OCHF2；
(9)-NR4R5；
(10)苯基；
(11)NO2；
(12)-CO2R4；
(13)-CON(R4)2，其中各R4为相同或不同；
(14)-S(O)2R22；
(15)-S(O)2N(R20)2，其中各R20为相同或不同；
(16)-N(R24)S(O)2R22；
(17)-CN；
(18)-CH2OH；
(19)-OCH2CH2OR22；
(20)烷基；
(21)经取代的苯基，其中所述苯基具有1至3个独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2、-O烷基的取代基；
(22)-O烷基芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立选择的卤素取代；或
(23)苯基；
(C)X选自烷基或-S(O)2-；
(D)Y表示
(1)单键；或
(2)Y选自-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-或-NR4C(O)-；其附带条件是:
(a)当M1为N时，则Y不为-NR4C(O)-；且
(b)当Y为键接时，则M1和M2均为碳；
(E)M1和M2独立地选自C或N；
(F)Z选自:C1-C6烷基、-SO2-、-C(O)-或-C(O)NR4-；
(G)R2选自:
(1)六元杂芳基环，其具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子，而其余环原子为碳；
(2)五元杂芳基环，其具有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子，而其余环原子为碳；或
(3)烷基；
(4)芳基，其中经取代的苯基被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自:卤素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-NHC(O)CH3或-O(CH2)qN(R10A)2；
(5)-N(R11A)2，其中各R11A独立地选自:H、烷基或芳基；
(6)下式基团:
或
(7)杂芳基杂芳基；
所述五元杂芳基环(上文(G)(2))或六元杂芳基环(上文(G)(1))任选地被1至3个取代基取代，该取代基选自:
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)低级烷基；
(d)低级烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-NR4R5；
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R4)2(其中各R4为相同或不同)；
(j)-C(O)2R4；或
(k)苯基，被1至3个独立地选自卤素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2或-O(CH2)qN(R10A)2的取代基取代；
(H)R3选自:
(1)芳基；
(2)杂芳基；
(3)杂环烷基
(4)烷基；或
(5)环烷基；
其中芳基或杂芳基R3基团任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自:
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)低级烷氧基；
(d)-O芳基；
(e)-SR22；
(f)-CF3；
(g)-OCF3；
(h)-OCHF2；
(i)-NR4R5；
(j)苯基；
(k)-NO2；
(1)-CO2R4；
(m)-CON(R4)2，其中各R4为相同或不同；
(n)-S(O)2R22；
(o)-S(O)2N(R20)2，其中各R20为相同或不同；
(p)-N(R24)S(O)2R22；
(q)-CN；
(r)-CH2OH；
(s)-OCH2CH2OR22；或
(t)烷基；
(I)R4选自:
(1)氢；
(2)C1-C6烷基；
(3)环烷基；
(4)环烷基烷基；
(5)杂环烷基烷基；
(6)桥接的双环状环烷基环；
(7)芳基，具有经结合至所述芳基环的稠合杂环烷基环；
(8)芳基；
(9)芳烷基；
(10)烷基芳基；
(11)-(CH2)dCH(R12A)2，其中d为1至3，且各R12A独立地选自苯基或经取代的苯基，所述经取代的苯基被1至3个独立地选自卤素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN或-NO2的取代基取代；
(12)杂环烷基杂芳基；或
(13)-(C1至C6)亚烷基-O-R22；
其中芳基R4基团、芳烷基R4基团的芳基部分或烷基芳基R4基团的芳基部分任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自:
(a)卤素；
(b)羟基；
(c)低级烷基；
(d)低级烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-N(R20)(R24)；
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R20)2(其中各R20为相同或不同)；
(j)-C(O)R22；
(i)-(CH2)k-环烷基；
(j)-(CH2)q-芳基；或
(k)-(CH2)m-OR22；
(J)各R4B独立地选自:H、杂芳基、烷基、烯基、下式基团
Figure A200680053164C00101
芳烷基或其中所述芳基部分被1-3个独立选自卤素的取代基取代的芳烷基；
(K)R5选自:氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2(其中各R20为相同或不同)；
(L)各R10A独立地选自H或C1至C6烷基，或各R10A和与它们相连的氮原子一起形成4至7元杂环烷基环；
(M)R12为
(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟基，其条件是，当R12为羟基或氟基时，则R12不结合至邻近氮的碳；或
(2)R12形成从一个环碳至另一个环碳的烷基桥；
(N)R13为
(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟基，其条件是，当R13为羟基或氟基时，则R13不结合至邻近氮的碳；或
(2)R13形成从一个环碳至另一个环碳的烷基桥；
(O)R20选自氢、烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当两个R20基团存在时，所述两个R20基团和与它们相连的氮一起形成五或六元杂环；
(P)R22选自:杂环烷基、烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；
(Q)R24选自:氢、烷基、-SO2R22或芳基，其中芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；
(R)a为0至2；
(S)b为0至2；
(T)k为1至5；
(U)m为2至5；
(V)n为1、2或3，其附带条件是，当M1为N时，则n不为1；
(W)p为1、2或3，其附带条件是，当M2为N时，则p不为1；
(X)q为1至5；且
(Y)r为1、2或3，其附带条件是，当r为2或3时，则M2为C，且p为1；或
(iii)式(III)化合物:
Figure A200680053164C00111
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
虚线表示任选的双键；
a为0至2；
b为0至2；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
r为0、1、2或3；
其附带条件是，当M2为N时，p不为1；而当r为0时，M2为C(R3)；
且p和r的总和为1至4；
M1为C(R3)或N；
M2为C(R3)或N；
X为键接或C1-C6亚烷基；
Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附带条件是，当M1为N时，Y不为-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；当M2为N时，Y不为-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；及当Y为-N(R4)-时，M1为CH且M2为C(R3)；
q为1至5，其条件是当M1和M2均为N时，q为2至5；
Z为键接、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-；
R1为
Figure A200680053164C00121
Q为-N(R8)-、-S-或-O-；
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R为H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环烷基、R37-杂环烷基-氧基-、R37-杂环烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R29-S(O)0-2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲酰基；
R8为H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；
R2为六元杂芳基环，其具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子，而其余环原子为碳；五元杂芳基环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子，而其余环原子为碳；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；(C3-C6)环烷基；C1-C6烷基；氢；硫代萘次甲基基；
或
Figure A200680053164C00132
其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环任选地被R6取代；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基；
R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或R4和R5和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
R6为1至3个取代基，该取代基独立地选自-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、及
R7为-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R12为羟基或氟基时，则R12不结合至邻近氮的碳；或两个R12取代基形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳的烷基桥；或R12为＝O；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R13为羟基或氟基时，则R13不结合至邻近氮的碳；或两个R13取代基形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳的烷基桥；或R13为＝O；
R20独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当两个R20基团存在时，所述两个R20基团可和与它们相连的氮一起形成五或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-杂芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且和与它们相连的氮形成环；
R32为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或在相邻碳原子上的两个R32基团一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基团；
R33为1至3个取代基，该取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；
R34为1至3个独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3的取代基；
R35为1至3个独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2的取代基；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；
R37为1至3个取代基，该取代基独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2及-NO2，或R37为一个或两个＝O基团；
R38为H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或卤基(C1-C6)烷基-SO2-；
R39独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；且
R40为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或R39和R40和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；或
(iv)式(IV)化合物:
Figure A200680053164C00161
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
虚线表示任选的双键；
a为0至3；
b为0至3；
n为1、2或3；
p为1、2或3，其附带条件是，当M2为N时，则p不为1；
r为1、2或3，其附带条件是，当r为2或3时，则M2为C(R3)，且p为2或3；
A为键接或C1-C6亚烷基；
M1为C(R3)或N；
M2为C(R3)或N；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-CH2(C＝O)-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附带条件是，当M1为N时，Y不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；而当M2为N时，Y不为-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q为1至5，其条件是，当M1和M2均为N时，q不为1；
Z为键接、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1为
Figure A200680053164C00171
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R为H、C1-C6烷基、羟基-(C2-C6)烷基-、卤基-(C1-C6)烷基-、卤基(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-杂芳基、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或杂环烷基(C1-C6)烷基-；
R2为六元杂芳基环，其具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子，而其余环原子为碳；五元杂芳基环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子，而其余环原子为碳；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；(C3-C6)环烷基；(C1-C6)烷基；氢；
Figure A200680053164C00181
或
Figure A200680053164C00182
其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环任选地被R6取代；
X为CH或N；
Q为键接或C1-C6亚烷基；
Q1为键接、C1-C6亚烷基或-N(R4)-；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R4和R5和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
R6为1至3个取代基，该取代基独立地选自-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-CH2-NR4R5、-CN、
Figure A200680053164C00183
及
Figure A200680053164C00184
或在相同碳上的2个R6取代基一起为＝O；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R12为羟基或氟基时，则R12不结合至邻近氮的碳；或两个R12取代基一起形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳的烷基桥；或R12为＝O；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R13为羟基或氟基时，则R13不结合至邻近氮的碳；或两个R13取代基一起形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳烷基桥；或R13为＝O；
R20独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当两个R20基团存在时，所述两个R20基团可和与它们相连的氮一起形成五或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自C1-C6烷基、-CN、-NO2、卤素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，且和与它们相连的氮形成环；
R32为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR37R38、-NO2、-CO2R37、-CON(R37)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-及-OCH2CH2OR22；
R33为1至3个取代基，该取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；
R34为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3；
R35为1至3个取代基，该取代基独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；
R37独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；且
R38为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
或R37和R38和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；或
(v)式(V)化合物:
Figure A200680053164C00201
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
a为0至3；
b为0至3；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
r为0、1、2或3；
X为键接或C1-C6亚烷基；
M1为CH或N；
M2为C(R3)或N；
其附带条件是，当M2为N时，p不为1；而当r为0时，M2为C(R3)；且p和r的总和为1至4；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；其附带条件是，当M1为N时，Y不为-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；而当M2为N时，Y不为-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q为1至5，其条件是，当M1和M2均为N时，q不为1；
Z为键接、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1为
Figure A200680053164C00211
Q为-N(R8)-、-S-或-O-；
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
虚线表示任选的双键；
R和R7独立地选自H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环基-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R22-S(O)0-2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲酰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、R37-杂环烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-、-C(＝NOR36)R36及-NHC(O)R29；且当任选的双键不存在时，R7可为OH；
R8为H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、R32-杂芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、R37-杂环烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R22-S(O)2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R22-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-杂芳基-SO2；
R2为六元杂芳基环，其具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子，而其余环原子为碳；五元杂芳基环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子，而其余环原子为碳；R32-喹啉基；R32-芳基；
Figure A200680053164C00221
或杂环烷基；其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环任选地被R6取代；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；
R6为1至3个取代基，该取代基独立地选自-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-杂芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-杂芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-杂芳基-NH-C(O)-NH-、R37-杂环烷基-N(R29)-C(O)-及R37-杂环烷基-N(R29)-C(O)-NH-；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R12为羟基或氟基时，则R12不结合至邻近氮的碳；或R12形成C1至C2从一个环碳至另一个环碳的烷基桥；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R13为羟基或氟基时，则R13不结合至邻近氮的碳；或形式C1至C2从一个环碳至另一个环碳的烷基桥；或R13为＝O；
R20独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当两个R20基团存在时，所述两个R20基团可和与它们相连的氮一起形成五或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自C1-C6烷基、卤素、CN、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-，且和与它们相连的氮形成环；
R32为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)-烷基-O-，其中所述芳基任选地被1至3个独立选择的卤素取代；
R33为1至3个独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34为1至3个独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3的取代基；
R35为1至3个独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2的取代基；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；且
R37独立地选自H、C1-C6烷基及(C1-C6)烷氧羰基；或
(vi)式(VI)化合物:
Figure A200680053164C00241
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
虚线表示任选的双键；
a为0至2；
b为0至2；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
r为0、1、2或3；
其附带条件是，当M2为N时，p不为1；而当r为0时，M2为C(R3)；
且p和r的总和为1至4；
M1为C(R3)或N；
M2为C(R3)或N；
X为键接或C1-C6亚烷基；
Y为-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；其附带条件是，当M1为N时，Y不为-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；当M2为N时，Y不为-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；及当Y为-N(R4)-时，M1为CH且M2为C(R3)；
q为1至5，其条件是当M1和M2均为N时，q为2至5；
Z为键接、C1-C6亚烷基、C1-C6亚烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-；
R1为
Q为-N(R8)-、-S-或-O-；
k为0、1、2、3或4；
k1为0、1、2或3；
k2为0、1或2；
R为H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-氧基-、R37-杂环烷基、R37-杂环烷基-氧基-、R37-杂环烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)；R29-S(O)0-2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲酰基；
R8为H、C1-C6烷基、卤基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-杂芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、R37-杂环烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、卤基(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-；
R2为六元杂芳基环，其具有1或2个独立地选自N或N-O的杂原子，而其余环原子为碳；五元杂芳基环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子，而其余环原子为碳；R32-喹啉基；R32-芳基；杂环烷基；(C3-C6)环烷基；C1-C6烷基；氢；硫代萘次甲基；
Figure A200680053164C00261
或
Figure A200680053164C00262
其中所述六元杂芳基环或所述五元杂芳基环任选地被R6取代；
R3为H、卤素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基；
R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；
R5为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或R4和R5和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
R6为1至3个取代基，该取代基独立地选自-OH、卤素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、及
Figure A200680053164C00272
R7为-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；
R12独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R12为羟基或氟基时，则R12不结合至邻近氮的碳；或两个R12取代基形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳的烷基桥；或R12为＝O；
R13独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氟基，其条件是，当R13为羟基或氟基时，则R13不结合至邻近氮的碳；或两个R13取代基形成C1至C2从一个环碳至另一个非相邻环碳的烷基桥；或R13为＝O；
R20独立地选自氢、C1-C6烷基或芳基，其中所述芳基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、羟基或甲氧基的基团取代；或当两个R20基团存在时，所述两个R20基团可和与它们相连的氮一起形成五或六元杂环；
R22为C1-C6烷基、R34-芳基或杂环烷基；
R24为H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、卤基-(C1-C6)烷基-或卤基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30为H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31为H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-杂芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或R30和R31一起为-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-，且和与它们相连的氮形成环；
R32为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羟基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22及R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或在相邻碳原子上的两个R32基团一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-；
R33为1至3个取代基，该取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2及-O-(C1-C6)烷基；
R34为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、卤素、-CF3、-OCF3、-OH及-OCH3；
R35为1至3个取代基，该取代基独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20及-NO2；
R36独立地选自H和C1-C6烷基；
R37为1至3个取代基，该取代基独立地选自氢、卤基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2及-NO2，或R37为一个或两个＝O基团；
R38为H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或卤基(C1-C6)烷基-SO2-；
R39独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基及R32-杂芳基；且
R40为氢、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或R39和R40和与它们相连的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；或
(vii)式(VII)化合物:
Figure A200680053164C00291
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前体药物或酯，其中:
a为0、1或2；
b为0、1或2；
n为1、2或3；
p为1、2或3；
M1为CH或N；
M2为CH、CF或N；
M3为CH或N
其附带条件是，当M2和M3各自为N时，p为2或3；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；
q为1、2、3、4或5，其条件是，当M1和M2均为N时，q为2、3、4或5；
X为-N(R4)-、-N(R4)-CH(R19)-、-CH(R19)-N(R4)-、-(CH2)r-C(O)-N(R4)-、-O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-、-CH2-O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-、-(CH2)t-N(R4)-C(O)-、-C(O)-N(R4)-CH2-、-(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-、-(CH2)t-OC(O)N(R19)-、-N(R19)C(O)O-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-SO2-；
r为0、1、2或3；
t为0或1；
Z为键接、R8-亚烷基、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-(R23-C1-C5亚烷基)、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-(R23-C1-C3亚烷基)或被亚环烷基或亚杂环烷基插入的R8-亚烷基，其条件是，当M3为N，且Z为被经过环氮结合的亚杂环烷基插入的R8-亚烷基时，Z基团的亚烷基部分在M3和所述氮之间具有2-4个碳原子；
R1为H、R10-烷基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-杂芳基或R10-杂环烷基；
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或R16-杂环烷基；
R3为H、烷基、R21-芳基、R22-环烷基、R22-杂环烷基、R21-杂芳基或-C(O)NH2；
R4为H、烷基、卤烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、-C(O)R12或-SO2R13；
R5和R6各自独立地选自卤基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的两个R5取代基或在相同碳原子上的两个R6取代基形成＝O；
R7为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R8为1、2或3个独立地选自H、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基及-CF3的取代基；
各R9独立地选自H和烷基；
R10为1、2、3或4个取代基，该取代基独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)-烷基、-C(O)-杂环烷基、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)-烷氧基烷基-、-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3、-NHSO2R11、-CH(＝NOR19)、-SO2N(R11)2、-SO2CF3及-CN；
各R11独立地选自H、烷基、卤烷基、R18-芳基、R18-杂芳基、R18-芳烷基、环烷基及杂环烷基；
R12为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R13为烷基、芳基或烷基磺酰基烷基；
R16为1、2或3个取代基，独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、羟烷基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-亚烷基-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2及-CN；
各R17独立地选自H、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基；
R18为1、2或3个取代基，该取代基独立地选自H、烷基、卤基、烷氧基、-CF3及-亚烷基-N(R17)2；
R19独立地选自H和烷基；
R20独立地选自H和烷基；
R21为1、2、3或4个取代基，该取代基独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CN、-C(O)N(R19)2及-N(R19)2；
R22为1、2或3个取代基，该取代基独立地选自卤基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；且
R23为1、2或3个取代基，该取代基独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、卤基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R9)2；或
(viii)式(VIII)化合物:
Figure A200680053164C00321
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中:
a为0、1或2；
b为0、1或2；
d为0或1；
e为0或1
n为1、2或3；
p为1、2或3；
M1为CH或N；
M2为CH、CF或N；
M3为CH或N
其附带条件是，当M2和M3各为N时，p为2或3；
Y为-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q-、-C(＝NOR7)-或-SO1-2-；
q为1至5，其条件是，当M1和M2均为N时，q为2至5；
Z为键接、R8-亚烷基、-CH(R20)-CH(R20)-O-、-CH(R20)-CH(R20)-N-、-CH(R20)-(R23-C1-C5亚烷基)、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-、-CH(R20)-C(R20)＝C(R20)-(R23-C1-C3亚烷基)或被亚环烷基或亚杂环烷基插入的R8-亚烷基，其条件是，当M3为N，且Z为被经过环氮结合的亚杂环烷基插入的R8-亚烷基时，Z基团的亚烷基部分在M3和所述氮之间具有2-4个碳原子；
R1为H、烷基、烯基、R10-环烷基、R10-芳基、R10-吡啶基、R10-喹啉基或R10-杂环烷基；
R3和R4独立地选自H、卤基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR12、-CN、-(CH2)f-N(R12)2、-(CH2)f-N(R19)-SO2R12、-(CH2)f-N(R19)-C(O)R12、-(CH2)f-NHC(O)NHR12、-(CH2)f-NHC(O)OR12、-O-C(O)NHR12、-(CH2)f-C(O)OR12及-O-(CH2)f-C(O)OR12，其条件是，当R3和R4之一为杂原子连结的取代基时，另一个为H；
f为0、1或2；
或R3和R4和与它们相连的碳一起形成-C(＝C(R15)(R18)-、被R13取代的3-7元环烷基环、被R13取代的3-7-元杂环烷基环、R13-苯环或被R13取代的5-6-元杂芳基环；或当d为1，或e为1，或d和e两者均为1时，R3和R4和与它们相连的碳一起形成-C(O)-；
或R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e-形成
Figure A200680053164C00331
R2为R16-烷基、R16-烯基、R16-芳基、R16-杂芳基、R16-环烷基或R16-杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自卤基、烷基、-OH、烷氧基、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的两个R5取代基形成＝O；
R7为H、烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R8为1、2或3个取代基，该取代基独立地选自H、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基及-CF3；
各R9独立地选自H和烷基；
R10为1至4个取代基，该取代基独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NO2、-CO2R11、-N(R11)2、-CON(R11)2、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHSO2R11、-SO2N(R11)2及-CN；
各R11独立地选自H、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基及杂环烷基；
各R12独立地选自H、烷基、烯基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基及杂环烷基；
R13为1至4个取代基，该取代基独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、-CO2R14、-C(O)N(R14)2、-CF3及-CN；或在相同碳原子上的两个R13取代基形成＝O；
各R14独立地选自H和烷基；
R15为H、烷基、卤基、芳基或-CF3；
R16为1至3个取代基，该取代基独立地选自H、卤基、烷基、-OH、烷氧基、芳基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-CO2R17、-N(R17)2、-CON(R17)2、-NHC(O)R17、-NHC(O)OR17、-NHSO2R17、-SO2N(R17)2及-CN；
各R17独立地选自H、烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基；
R18为H、烷基、卤基、芳基、-CF3、烷氧基、杂芳基、-O-C(O)R12、-C(O)N(R12)2、-C(O)OR12或-C(O)-杂环烷基；
R19为H、烷基或吡啶基甲基；
R20独立地选自H和烷基；且
R21为1、2或3个取代基，该取代基独立地选自H、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CF3、卤基、-CN、-OH、烷氧基、-OCF3、-NO2及-N(R9)2。
2.如权利要求1的组合物，其中CB1拮抗剂为利莫那班。
3.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为式(I)的化合物。
4.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为式(II)的化合物。
5.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为式(III)的化合物。
6.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为式(IV)的化合物。
7.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为式(V)的化合物。
8.如权利要求3的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00351
Figure A200680053164C00352
和
Figure A200680053164C00353
9.如权利要求4的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00361
和
Figure A200680053164C00373
10.如权利要求5的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00374
Figure A200680053164C00381
Figure A200680053164C00391
Figure A200680053164C00401
Figure A200680053164C00402
和
11.如权利要求6的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00404
Figure A200680053164C00411
Figure A200680053164C00421
Figure A200680053164C00422
和
Figure A200680053164C00423
12.如权利要求7的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00431
Figure A200680053164C00432
和
Figure A200680053164C00433
13.如权利要求1的组合物，其中H3拮抗剂/反相激动剂为选自如下的化合物:
Figure A200680053164C00434
Figure A200680053164C00441
Figure A200680053164C00451
Figure A200680053164C00461
Figure A200680053164C00471
Figure A200680053164C00481
Figure A200680053164C00491
Figure A200680053164C00501
Figure A200680053164C00511
Figure A200680053164C00512
和
Figure A200680053164C00513
14.如权利要求13的组合物，其中食欲抑制剂为利莫那班。
15.如权利要求13的组合物，其中食欲抑制剂为芬特明。
16.如权利要求13的组合物，其中食欲抑制剂为西布曲明。
17.如权利要求13的组合物，其中食欲抑制剂为托吡酯。
18.如权利要求1的组合物，其进一步包含HMG-CoA还原酶抑制剂。
19.如权利要求18的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、弗伐他汀、阿伐他汀及罗伐他汀。
20.如权利要求19的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
21.如权利要求13的组合物，其进一步包含HMG-CoA还原酶抑制剂。
22.如权利要求21的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、弗伐他汀、阿伐他汀或罗伐他汀。
23.如权利要求22的组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀。
24.如权利要求22的组合物，其中食欲抑制剂为利莫那班。
25.如权利要求22的组合物，其中食欲抑制剂为芬特明。
26.如权利要求22的组合物，其中食欲抑制剂为西布曲明。
27.如权利要求22的组合物，其中食欲抑制剂为托吡酯。
28.如权利要求1的组合物，其进一步包含抗糖尿病剂。
29.如权利要求13的组合物，其进一步包含抗糖尿病剂。
30.如权利要求22的组合物，其进一步包含抗糖尿病剂。
31.如权利要求28的组合物，其中抗糖尿病剂为磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、抗肥胖剂、格列奈类、胰岛素或含胰岛素组合物。
32.如权利要求31的组合物，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂或磺酰脲。
33.如权利要求32的组合物，其中胰岛素敏化剂为PPAR活化剂。
34.如权利要求33的组合物，其中PPAR活化剂为噻唑烷二酮。
35.如权利要求29的组合物，其中抗糖尿病剂为磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、抗肥胖剂、格列奈类、胰岛素或含胰岛素组合物。
36.如权利要求35的组合物，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂或磺酰脲。
37.如权利要求36的组合物，其中胰岛素敏化剂为PPAR活化剂。
38.如权利要求37的组合物，其中PPAR活化剂为噻唑烷二酮。
39.如权利要求30的组合物，其中抗糖尿病剂为磺酰脲、胰岛素敏化剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促分泌素、抗肥胖剂、格列奈类、胰岛素或含胰岛素组合物。
40.如权利要求39的组合物，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂或磺酰脲。
41.如权利要求40的组合物，其中胰岛素敏化剂为PPAR活化剂。
42.如权利要求41的组合物，其中PPAR活化剂为噻唑烷二酮。
43.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
44.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求所述13的组合物。
45.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求22所述的组合物。
46.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求28所述的组合物。
47.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求29所述的组合物。
48.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求30所述的组合物。
49.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的组合物。
50.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求13所述的组合物。
51.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求22所述的组合物。
52.在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求30所述的组合物。
53.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求28所述的组合物。
54.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求29所述的组合物。
55.在患者中治疗糖尿病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的如权利要求30所述的组合物。
CNA2006800531644A 2005-12-21 2006-12-18 H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合 Pending CN101378807A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75232305P 2005-12-21 2005-12-21
US60/752,323 2005-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101378807A true CN101378807A (zh) 2009-03-04

Family

ID=38110672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800531644A Pending CN101378807A (zh) 2005-12-21 2006-12-18 H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070142369A1 (zh)
EP (1) EP1965862A2 (zh)
JP (1) JP2009521445A (zh)
KR (1) KR20080081321A (zh)
CN (1) CN101378807A (zh)
AR (1) AR058122A1 (zh)
AU (1) AU2006331994A1 (zh)
BR (1) BRPI0620386A2 (zh)
CA (1) CA2634235A1 (zh)
NO (1) NO20083204L (zh)
PE (1) PE20071162A1 (zh)
TW (1) TW200730168A (zh)
WO (1) WO2007075555A2 (zh)
ZA (1) ZA200806068B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN112689637A (zh) * 2018-09-13 2021-04-20 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物
CN113166097A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 默克专利股份公司 作为端锚聚合酶抑制剂的4-杂芳基羰基-n-(苯基或杂芳基)哌啶-1-甲酰胺

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2136805A2 (en) * 2007-03-02 2009-12-30 Schering Corporation Piperidinyl-piperidine and piperazinyl-piperidine for use in the treatment of diabetes or pain
MX2009009416A (es) * 2007-03-02 2009-09-11 Schering Corp Derivados de bencimidazol y sus metodos de uso.
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
TW200922582A (en) * 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
JP5780954B2 (ja) * 2008-05-08 2015-09-16 エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
TW201006816A (en) * 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
EP2318387A1 (en) * 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as histamine h3 receptor antagonists
AU2010208247B2 (en) * 2009-01-28 2015-06-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
JP5643222B2 (ja) 2009-04-02 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 アクリルアミド化合物およびその使用
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
RU2619463C2 (ru) * 2009-12-30 2017-05-16 Аркьюл, Инк. Замещенные имидазопиридинил-аминопиридиновые соединения, полезные при лечении рака
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
JP6046710B2 (ja) 2011-06-24 2016-12-21 アーキュール，インコーポレイティド 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物
US8815854B2 (en) 2011-06-24 2014-08-26 Arqule, Inc. Substituted imidazopyridinyl compounds
CN102416015B (zh) * 2011-08-23 2013-02-27 南京正宽医药科技有限公司 一种含他汀类药物的组合物及其用途
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
FR3052452B1 (fr) * 2016-06-10 2018-06-22 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA3031443A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Biogen Ma Inc. Succinate of pyrimidinyl derivatives and solid forms thereof as bruton's tyrosine kinase inhibitors
US11203582B2 (en) * 2017-06-15 2021-12-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Benzamide derivatives for inhibiting endoplasmic reticulum (ER) stress
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CA3134613A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
US20230167108A1 (en) * 2020-03-11 2023-06-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of imidazopyridinone compound or salt thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US4916239A (en) * 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
EP0920864A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-09 Pfizer Products Inc. Combination therapy including a specific beta-3 agonist and an anorectic agent
WO2000042023A1 (en) * 1999-01-18 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6437147B1 (en) * 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
JP4522651B2 (ja) * 2001-03-13 2010-08-11 シェーリング コーポレイション 新規非イミダゾール化合物
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20030186963A1 (en) * 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US6673829B2 (en) * 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US7105505B2 (en) * 2002-04-18 2006-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
CA2481940A1 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 Schering Corporation (1-4-piperidinyl) benzimidazole derivatives useful as histamine h3 antagonists
WO2003103669A1 (en) * 2002-04-18 2003-12-18 Schering Corporation 1-(4-piperidinyl) benzimidazolones as histamine h3 antagonists
IL165863A0 (en) * 2002-06-24 2006-01-15 Schering Corp Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists
US6673529B1 (en) * 2002-07-11 2004-01-06 Eastman Kodak Company Method for making tabular grain silver halide emulsion
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US20040224952A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-11 Cowart Marlon D. Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
AR041089A1 (es) * 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
CA2609957A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
WO2007001975A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
EP1931665A1 (en) * 2005-09-20 2008-06-18 Schering Corporation 1-[[1-[(2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl)methyl]-4-flu0r0-4-piperidinyl,]carbonyl]-4-[2-(2-pyridinyl)-3h-imidaz0[4, 5-b]pyridin-3-yl]piperidine useful as histamine h3 antagonist

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566321A (zh) * 2014-10-29 2016-05-11 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105566321B (zh) * 2014-10-29 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN112689637A (zh) * 2018-09-13 2021-04-20 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物
CN112689637B (zh) * 2018-09-13 2023-11-10 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物
CN113166097A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 默克专利股份公司 作为端锚聚合酶抑制剂的4-杂芳基羰基-n-(苯基或杂芳基)哌啶-1-甲酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200806068B (en) 2009-07-29
AU2006331994A1 (en) 2007-07-05
KR20080081321A (ko) 2008-09-09
TW200730168A (en) 2007-08-16
PE20071162A1 (es) 2007-11-30
NO20083204L (no) 2008-09-22
EP1965862A2 (en) 2008-09-10
CA2634235A1 (en) 2007-07-05
AR058122A1 (es) 2008-01-23
BRPI0620386A2 (pt) 2011-12-20
WO2007075555A3 (en) 2007-12-21
JP2009521445A (ja) 2009-06-04
US20070142369A1 (en) 2007-06-21
WO2007075555A2 (en) 2007-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101378807A (zh) H3拮抗剂/反相激动剂与食欲抑制剂的组合
JP5364872B2 (ja) ３−ピリジルエナンチオマーおよび鎮痛薬としてのその使用
CA2582436C (en) Combinations of nicotinic acetylcholine alpha 7 receptor agonists
JP2010520199A (ja) ピペリジン誘導体およびその使用方法
CN101679445A (zh) 嘧啶二酮衍生物及其应用
JP2010520201A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその使用方法
WO2013029762A1 (en) Morphinan-derivatives for treating diabetes and related disorders
CN102015677A (zh) 嘧啶酮衍生物及其使用方法
TW200831086A (en) Spirocyclic Azetidinone Compounds and methods of use thereof
US7164021B2 (en) Opiate analogs selective for the δ-opioid receptor
JPH11510828A (ja) 光学的に純粋な（＋）ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法
RU2762567C2 (ru) Производное морфинана
EP2440553B1 (en) Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
US9211279B2 (en) Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
KR20230003503A (ko) 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민
WO2005115471A2 (en) Methods and compositions for treatment of nicotine dependence and dementias
US20170349575A1 (en) Novel chemokine cxcr1 and cxcr2 receptor antagonist compounds, and use thereof in the treatment of chemokine-mediated pathologies
US20140024638A1 (en) Treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia
CN110087687A (zh) 化合物、组合物及其用途
CN101970427A (zh) 治疗疼痛症状及其它失调的方法
US20180244623A1 (en) N-methyl-D-aspartate Receptor (NMDAR) Potentiators, Pharmaceutical Compositions, And Uses Related Thereto
WO2003057140A2 (en) Composition and methods for treatment of neurological disorders
HRP20010075A2 (en) Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease
WO2006041769A2 (en) Methods for the treatment of substance abuse and addiction
CN101878209A (zh) 作为组胺受体拮抗剂的氧哌啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090304