BRPI0620386A2 - composição compreendendo a combinação de um antagonista de h3/agonista inverso e um supressor de apetite e uso da referida composição - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçãO COMPREENDO A COMBINAçãO DE UM ANTAGONISTA DE H~ 3~/AGONISTA INVERSO E UM SUPRESSOR DE APETITE E USO DA REFERIDA COMPOSIçãO. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo combinações terapêuticas compreendendo: um ou mais antagonistas de H~ 3~/agonistas inversos; um ou mais supressores de apetite selecionados do grupo que consiste em antagonistas de CB~ 1~/agonistas inversos, sibutramina, fentermina e topiramato; e opcionalmente um ou mais inibidores de HMG-CoA reductase. A invenção também refere-se a medicamentos e kits compreendendo as composições farmacêuticas da presente invenção, e métodos de tratar obesidade, distúrbios relacionados a obesidade e diabetes usando as composições farmacêuticas da presente invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO COMPREENDO A COMBINAÇÃO DE UM ANTAGONISTA DE Hs/AGONISTA INVERSO E UM SUPRESSOR DE APETITE E USO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo combinações terapêuticas compreendendo: um ou mais antagonistas de H3Zagonistas inversos; um ou mais supressores de apetite selecionados do grupo que consiste em antagonistas de CBi/agonistas in- versos, sibutramina, fentermina e topiramato; e opcionalmente um ou mais inibidores de HMG-CoA reductase. A invenção também refere-se aos medi- camentos e kits compreendendo as composições farmacêuticas da presente invenção, e métodos de tratar obesidade, distúrbios relacionados à obesida- de e diabetes usando as composições farmacêuticas da presente invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores de histamina, H1, H2, H3 e H4 foram caracterizados por seu comportamento farmacológico. Os receptores de H1 são aqueles que medeiam a resposta antagonizada por anti-histaminas convencionais. Recep- tores de H1 estão presentes, por exemplo, no íleo, na pele, e no músculo liso bronquial de seres humanos e similares mamíferos. As respostas mediadas por receptor de H2 mais proeminentes são a secreção de ácido gástrico em mamíferos e os efeitos cronotrópicos em átrios mamíferos isolados. Os recep- tores de H4 são expressos primariamente em eosinófilos e mastócitos e foram mostrados estar envolvidos na quimiotaxia de ambos os tipos de célula.
Na periferia, sítios de receptor de H3 são encontrados em nervos simpáticos onde eles modulam a neurotransmissão do simpático e atenuam uma variedade de respostas de órgãos de terminação sob controle do siste- ma nervoso simpático. Especificamente, ativação de receptor de H3 através de histamina atenua o fluxo de norepinefrina para vasos de resistência e ca- pacidade, causando vasodilatação. Além disso, em roedores, receptores de H3 periféricos são expressos em tecido adiposo marrom, sugerindo que eles possam estar envolvidos na regulação de termogênese. Receptores de H3 estão também presentes no CNS. Expressão de receptor de H3 é observada em córtex cerebral, formação hipocampal, hipotálamo e outras partes do cérebro humano e animal. Receptores de H3 são expressados em neurônios histaminérgicos onde eles funcionam como autorreceptores e, em neurônios envolvidos em outros sistemas neuro- transmissores onde eles funcionam como heterorreceptores. Em ambos os casos, ativação de receptor de H3 resulta em inibição pré-sináptica de libera- ção de neurotransmissor. No caso particular de neurônios histaminérgicos, receptores de H3 foram implicados na regulação de tom de histamina hipota- lâmica, que por sua vez foi associado à modulação de sono, processos ali- mentares e cognitivos no cérebro humano (vide, por exemplo, Leurs et ai., Nature Reviews, Drug Discovery, 4, (2005), 107).
É também conhecido e foi descrito na literatura que histamina está envolvida na regulação de processos cognitivos e de memória no cére- bro humano (vide, por exemplo, Life Sciences, 72, (2002), 409-414). Por conseguinte, modulação indireta da função cerebral histaminérgica através dos receptores de H3 centrais pode ser um meio para modular estes proces- sos. Classes diferentes de Iigantes de receptor de H3 foram descritas e seu uso para doenças neurológicas e psiquiátricas foi sugerido (vide, por exem- pio, Publicação de Patente US N0 20040224953, Publicação Internacional N0 W02004089373, Publicação Internacional N0 W02004101546). Antagonis- tas de receptor de H3 podem ser úteis em tratar várias condições neuropsi- quiátricas onde déficits cognitivos são uma parte integrante da doença, es- pecificamente ADHD, esquizofrenia e doença de Alzheimer.
Antagonistas de receptor de H3 de imidazol são bem-conhecidos na técnica. Mais recentemente, antagonistas de receptor de H3 de não- imidazol foram revelados nas patentes US 6.720.328 e 6.849.621, e nas Pu- blicações Publicadas de Pedido US 2004/0097483, 2004/0048843 e 2004/0019099.
US 5.869.479 revela composições para o tratamento dos sinto- mas de rinite alérgica usando uma combinação de pelo menos um antago- nista de receptor de Hi de histamina e pelo menos um antagonista de recep- tor de H3 de histamina.
WO 95/14007 revela os antagonistas de receptor de H3 do tipo imidazol.
WO 99/24405 revela Iigantes de receptor de H3 do tipo imidazol.
US 5.869.479 revela composições para o tratamento dos sinto- mas de rinite alérgica usando uma combinação de pelo menos um antago- nista de receptor de Hi de histamina e pelo menos um antagonista de recep- tor de H3 de histamina.
Inibidores de HMG-CoA reductase, por exemplo, estatinas tais como lovastatina, sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, e resuvastatina, tardam a progressão das lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias e carótida. Sinvastatina, atorvastatina e pravastatina foram tam- bém mostradas reduzir o risco de eventos de cardiopatia coronariana em pacientes com hipercolesterolemia e/ou cardiopatia coronariana ateroscleró- tica(CHD).
Sinvastatina é mundialmente comercializada, e vendida nos EUA sob o nome comercial ZOCOR®. Métodos para fazer a mesma são descritos nas Patentes U.S N0 4.444.784; 4.916.239; 4.820.850; entre outras publica- ções de patente e de literatura.
O receptor de CBi é um dos receptores neuromoduladores mais abundantes no cérebro, e é expresso em níveis altos no hipocampo, córtex, cerebelo, e gânglios basais (por exemplo, Wilson et ai, Science, 2002, vol. 296, 678-682). Antagonistas de receptor de CBi seletivos, por exemplo deri- vados de pirazol tais como rimonabanto, podem ser usados para tratar vá- rias condições, tais como obesidade e síndrome metabólica (por exemplo, Bensaid et ai, Molecular Pharmacology, 2003 vol. 63, N0 4, páginas 908- 914; Trillou et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R345-R353; Kirkham, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002 vol. 284, R343-R344; Sanofi-Aventis Publication, Bear Stearns Confe- rence, Nova Iorque, 14 de setembro de 2004; Nicole Cranois e Jean-Marc Podvin, Sanofi-Synthelabo, resultados de relato de boletim de imprensa dos resultados de RIO-LIPIDS AND STRATUS-US Study, American College of Cardiology Annual Meeting, Nova Orleans, 9 de março de 2004;), distúrbios neuroinflamatórios (por exemplo, Adam, et ai, Expert Opin. Ther. Patents1 2002, vol. 12, N0 10, 1475-1489), distúrbios cognitivos, psicose, vício, distúr- bios gastrointestinais (por exemplo, Lange et ai, J. Med. Chem. 2004, vol.
47, 627-643) e condições cardiovasculares (por exemplo, Porter et ai, Pharmacology and Therapeutics1 2001 vol. 90, 45-60).
Recentemente, foi mostrado que tratamento de sujeitos com an- tagonistas de receptor de CBi (por exemplo, rimonabanto) pode aumentar os níveis de colesterol de lipoproteína de densidade alta (HDL-C) no soro, dimi- nuir os níveis de triglicerídeo e diminuir a circunferência da cintura em paci- entes (Publicação de Sanofi-Aventis, Bear Stearns Conference, Nova Iorque, 14 de setembro de 2004, páginas 19-24).
Sibutramina foi mostrada reduzir aporte alimentício (por exem- plo, Halford et ai, British Journal of Pharmacology 1994, 114: Proc Suppl (387P); Stricker-Krongrad et ai, International Journal of Obesity 1995, 19: Suppl 2 (145)) e aumentar consumo de oxigênio e temperatura central do corpo (Connoley et al., British Journal of Pharmacology 1994, 114:Proc Suppl (388P)).
Fentermina é um supressor de apetite usado para tratar obesi- dade (por exemplo, D. Craddock, Drugs 1976; 11:378).
WO 2004/110368 descreve terapias de combinação para o tra- tamento de hipertensão compreendendo a combinação de um agente antio- besidade e um agente anti-hipertensivo.
WO 2005/000217 descreve terapias de combinação para o tra- tamento de dislipidemia compreendendo a administração de uma combina- ção de um agente antiobesidade e um agente antidislipidêmico.
WO 2004/110375 descreve terapias de combinação para o tra- tamento de diabetes compreendendo a administração de uma combinação de um agente antiobesidade e um agente antidiabético.
US 2004/0122033 descreve terapias de combinação para o tra- tamento de obesidade compreendendo a administração de uma combinação de um supressor de apetite e/ou intensificadores de taxa metabólica e/ou inibidores de absorção de nutrientes. US 2004/0229844 descreve terapias de combinação para tratar aterosclerose compreendendo a administração de uma combinação de ácido nicotínico ou outro agonista de receptor de ácido nicotínico e um antagonista de receptor de DP.
Porém, nenhuma das patentes, pedidos de patente publicados ou artigos acima expressamente descrevem a combinação de um antagonis- ta de H3Zagonista inverso com um supressor de apetite selecionado do grupo que consiste em um antagonista de CB1 (por exemplo, rimonabanto), sibu- tramina, fentermina e topiramato.
U.S. 6.437.147, 6.756.384, e 2003/0135056 descrevem combi- nações de compostos heterocíclicos de imidazo que ligam ao receptor de H3 com agentes antiobesidade ou agentes reguladores de apetite, incluindo si- butramina, fentermina, topiramato, lovastatina, pravastatina, e sinvastatina. Porém, os compostos da U.S. 6.437.147, 6.756.384, e 2003/0135056 que ligam ao receptor de H3 são diferentes dos antagonistas de H3Zagonistas in- versos das Fórmulas (I)-(VI) da presente invenção.
U.S. 6.673.829 e 2003Z0130253 descrevem combinações de derivados de aminoazetidina, pirrolidina, e de piperidina que ligam ao recep- tor de H3 com agentes antiobesidade ou agentes reguladores de apetite, in- cluindo sibutramina, fentermina, topiramato, lovastatina, pravastatina, e sin- vastatina. Porém, os compostos da U.S. 6.673.829 e 2003Z0130253 que li- gam ao receptor de H3 são diferentes dos antagonistas de H3Zagonistas in- versos das Fórmulas (I)-(VI) da presente invenção.
U.S. 6.417.218 e 2002Z0058659 descrevem combinações de compostos de imidazol que ligam ao receptor de H3 com agentes antiobesi- dade ou agentes reguladores de apetite, incluindo sibutramina, fentermina, topiramato, lovastatina, pravastatina, e sinvastatina. Porém, os compostos da U.S. 6.417.218 e 2002/0058659 que ligam ao receptor de H3 são diferen- tes dos antagonistas de H3Zagonistas inversos das Fórmulas (I)-(VI) da pre- sente invenção.
U.S. 2004Z0248938 e 2003Z0186963 descrevem combinações de piperidinas substituídas que ligam ao receptor de H3 com agentes antiobesi- 6
dade ou agentes reguladores de apetite, incluindo sibutramina, fentermina, topiramato, lovastatina, pravastatina, e sinvastatina. Porém, os compostos da U.S. 2004/0248938 e 2003/0186963 que ligam ao receptor de H3 são di- ferentes dos antagonistas de H3Zagonistas inversos das Fórmulas (I)-(VI) da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição compreendendo um ou mais supressores de apetite seleciona- dos do grupo que consiste em antagonistas de CB1Zagonistas inversos (por exemplo, rimonabanto), sibutramina, fentermina, e topiramato, em combina- ção com um ou mais intensificadores de taxa metabólica compreendendo um antagonista de H3Zagonista inverso das Fórmulas (I)-(VIII) (como defini- das aqui).
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais supressores de apeti- te selecionados do grupo que consiste em antagonistas de CBi/agonistas inversos (por exemplo, rimonabanto), sibutramina, fentermina, e topiramato, em combinação com um ou mais intensificadores de taxa metabólica com- preendendo um antagonista de H3/agonista inverso das Fórmulas (I)-(VIII) (como definidas aqui), e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais supressores de apeti- te selecionados do grupo que consiste em antagonistas de CBiZagonistas inversos (por exemplo, rimonabanto), sibutramina, fentermina, e topiramato, em combinação com um ou mais intensificadores de taxa metabólica com- preendendo um antagonista de H3Zagonista inverso, e um ou mais inibidores de HMG-CoA reductase.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado a obesidade. O mé- todo compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um ou mais supressores de apetite seleciona- dos do grupo que consiste em antagonistas de CBi/agonistas inversos (por exemplo, rimonabanto), sibutramina, fentermina, e topiramato, em combina- ção com um ou mais intensificadores de taxa metabólica compreendendo um antagonista de H3Zagonista inverso das Fórmulas (l)-(VIII) (como defini- das aqui).
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado a obesidade. O mé- todo compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais supressores de apetite selecionados do grupo que consiste em anta- gonistas de CB-i/agonistas inversos (por exemplo, rimonabanto), sibutrami- na, fentermina, e topiramato, em combinação com um ou mais intensificado- res de taxa metabólica compreendendo um antagonista de H3Zinverso, e um ou mais inibidores de HMG-CoA reductase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como usado acima, e ao longo desta descrição, os termos a seguir, a menos que do contrário indicado, devem ser entendidos para ter os significados a seguir:
Um "paciente" é um mamífero humano ou não-humano. Em uma modalidade, um paciente é um humano. Em outra modalidade, um paciente é um mamífero não-humano, incluindo, mas não limitado a, um macaco, ca- chorro, babuíno, reso, camundongo, rato, cavalo, gato ou coelho. Em outra modalidade, um paciente é um animal de companhia, incluindo mas não limi- tado a um cachorro, gato, coelho, cavalo ou furão. Em uma modalidade, um paciente é um cachorro. Em outra modalidade, um paciente é um gato.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila podem conter cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia, e em outra modalidade, os grupos alquila po- dem conter cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramifica- do significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, estão ligado a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada. O termo "alquila substituída" significa que o gru- po alquila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente sele- cionado do grupo que consiste em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hi- dróxi, alcóxi, alquiltio, amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquila)2, carbóxi e -C(0)0-alquila. Exemplos não-limitativos de grupos alquila ade- quados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exem- pios não-limitativos de alquileno incluem metileno (isto é, -CH2-), etileno (isto é, -CH2CH2- ou -CH(CH3)-), propileno (isto é, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, - CH(CH3)CH2-, ou -CH(CH2CH3)-), butileno (isto é, -CH2CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, etc.). "Alquileno inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser reto ou ramifi- cado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na ca- deia. Grupos alquenila podem ter cerca de 2 a cerca de 12 átomos de car- bono na cadeia; e em outra modalidade, cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila infe- rior tais como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia de alqueni- la linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de car- bono na cadeia que pode estar reta ou ramificada. O termo "alquenila substi- tuída" significa que o grupo alquenila pode ser substituído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, al- quila, arila, cicloalquila, ciano, alcóxi, e -S(alquila). Exemplos não-limitativos de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila (isto é, alila), n- butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquenileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um hidrogênio de um grupo alquenila que é acima definido. Exemplos não-limitativos de alquenileno incluem -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, e - CH=CHCH2-.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto contendo pelo me- nos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser reto ou ramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila podem ter cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia, e em outra modalidade, cerca de 2 a cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia de alquinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser reta ou ramificada. Exemplos não-limitativos de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. O termo "alquinila substituída" significa que o grupo alquinila pode ser substitu- ído por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo que con- siste em alquila, arila e cicloalquila.
"Alquinileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção de um hidrogênio de um grupo alquinila que é acima definido. Exemplos não-limitativos de alquenileno incluem -CΞC- e -CH2CΞC-.
"Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, em outra modalidade, cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como defi- nidos aqui. Exemplos não-limitativos de grupos arila adequados incluem feni- la e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos no anel, e em outra modalidade, cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel em que um ou mais dos átomos do anel são um elemento diferente de carbono, por e- xemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Hetero- arilas podem conter cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos a- qui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome-raiz de heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo do anel. Um átomo de nitrogênio de uma he- teroarila pode ser opcionalmente oxidado com o N-óxido correspondente. Exemplos não-limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazini- la, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pira- zolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazi- nila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazani- la, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidinila, pirrolopiridila, imidazopiridila, iso- quinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se às metades de heteroarila parcialmen- te saturadas tais como, por exemplo, tetra-hidroisoquinolila, tetra- hidroquinolila, indazolila, e similares em que haja pelo menos um anel aro- mático.
"Alquileno-arila" (ou aril-alquileno-) significa um grupo em que a arila e alquileno são como previamente descritos. A ligação à metade de ori- gem é através do alquileno. A metade de alquileno pode ser ligada a uma ou mais metades de arila. Alquileno-arilas podem compreender um grupo alqui- leno inferior. Exemplos não-limitativos de grupos alquileno-arilas adequados incluem benzila, 2-fenetila, 2,2-difeniletileno e naftalenilmetila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-arila em que a alquila e arila são como previamente descritas. Alquilarilas podem compreender um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos alquilarilas adequados incluem tolila e xilila. A ligação à metade de origem é através da arila.
"Alquil-heteroarila" significa um grupo alquil-heteroarila em que a alquila e heteroarila são como previamente descritas. Alquil-heteroarilas po- dem compreender um grupo alquila inferior. Um exemplo não-limitativo de um grupo alquil-heteroarila adequado inclui 2-metilpiridina. A ligação à meta- de de origem é através do heteroarila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel não-aromático mono ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, e em outra modalidade, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de cicloalquila podem conter cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. A ci- cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitativos de cicloalquilas monocíclicas ade- quadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e simila- res. Exemplos não-limitativos de cicloalquilas multicíclicas adequadas inclu- em 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares, como também espécies parcialmente saturadas tais como, por exemplo, indanila, tetra-hidronaftila e similares.
Cicloalquenila" significa um sistema de anel de insaturado, não- aromático, mono ou multicíclico tendo pelo menos 1 ligação dupla de carbo- no-carbono, e compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, em uma outra modalidade, cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de cicloalquenila podem conter cerca de 5 a cerca de 7 átomos no anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitativos de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila e similares. Exemplos não-limitativos de cicloalqui- las multicíclicas adequadas incluem norbornenila, adamantenila e similares.
"Cicloalquileno" significa um grupo difuncional obtido por remo- ção de um átomo de hidrogênio de um grupo cicloalquila que é acima defini- do. Exemplos não-limitativos de cicloalquileno incluem
<formula>formula see original document page 12</formula>
Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Prefe- ridos são flúor, cloro e bromo. "Substituinte do sistema de anel" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi- tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes do sistema de anel podem ser os mesmos ou diferentes, cada sendo independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila, he- teroarila, alquileno-arila, alquilarila, alquileno-heteroarila, heteroaril- alquenileno-, heteroaril-alquinileno-, alquil-heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aril-alcóxi-, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicar- bonila, ariloxicarbonila, aril-alcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, hete- roarilsulfonila, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio, heteroaril-alquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquila), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser os mesmos ou diferentes e são independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, arila, ci- cloalquila, e aril-alquileno-. "Substituinte do sistema de anel" podem também significar uma metade simples que simultaneamente substitui dois hidrogê- nios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada car- bono) em um sistema de anel. Exemplos de tal metade são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CHa)2- e similares que formam metades tais como, por e- xemplo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
"Heterociclila" ou "heterocíclico" significam um sistema de anel de monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 á- tomos no anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos no anel em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combi- nação. Não há nenhum átomo de oxigênio e/ou de enxofre adjacente pre- sentes no sistema de anel. Heterociclilas pode ser completamente satura- das, parcialmente insaturadas, ou aromáticas. Heterociclilas aromáticas são denominadas "heteroarila", como definidas acima. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome-raiz heterociclila significa que pelo menos um átomo de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre está respectivamente presente como um áto- mo do anel. Qualquer -NH em um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBn), -N(Tos) e simila- res; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A hete- rociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes do sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como defi- nidos aqui. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser op- cionalmente oxidado com o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente.
Exemplos não-limitativos dos anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem heterociclilas saturadas, por exemplo piperidila, pirrolidinila, pipera- zinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, lactamas, lactonas, e similares. Exemplos não-limitativos de anéis de heterociclila monocíclicos parcialmente insaturados incluem, por exemplo, tiazolinila, e similares.
Deveria ser observado que em sistemas de anel contendo hete- roátomo desta invenção, não há nenhum grupo hidroxila nos átomos de car- bono adjacentes a um Ν, O ou S, como também não há nenhum grupo N ou S em carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel:
<formula>formula see original document page 14</formula>
não há nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquila em que a al- quinila e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas podem conter um grupo alquinila inferior e alquila inferior. A ligação à metade de origem é através da alquila. Exemplos não-limitativos de grupos alquinilalqui- la adequados incluem propargilmetila.
"Heteroarilalquila" significa um grupo heteroaril-alquila em que a heteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas po- dem conter um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à metade de origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquila em que alquila é como previamente definida. Hidroxialquilas pode conter alquila inferior. E- xemplos não-limitativos de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroxi- metila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil- C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à metade de origem é através da carbonila. Acilas podem conter uma alquila inferior. Exemplos não-limitativos de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co- mo previamente descrito. A ligação à metade de origem é através da carbo- nila. Exemplos não-limitativos de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alcóxi ade- quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à metade de origem é através do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à metade de origem é através do oxigênio de éter.
"Aril-alquilóxi" (ou arilalcóxi) significa um grupo aril-alquil-O- em que o grupo aril-alquila é como previamente descrito. Exemplos não- limitativos de grupos aril-alquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2- naftalenometóxi. A ligação à metade de origem é através do oxigênio de é- ter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos alquiltio a- dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à metade de origem é através do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitativos de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à metade de origem é através do enxo- fre.
"Aril-alquiltio" (ou arilalquiltio) significa um grupo aril-alquil-S- em que o grupo aril-alquila é como previamente descrito. Exemplo não-limitativo de um grupo aril-alquiltio adequado é benziltio. A ligação à metade de ori- gem é através do enxofre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-C(O)-. Exemplos não-limitativos de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e etoxicarbonila. A ligação à metade de origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não- limitativos de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à metade de origem é através da carbonila.
"Arilalcoxicarbonila" significa um grupo aril-alquil-O-C(O)-. E- xemplo não-limitativo de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxi- carbonila. A ligação à metade de origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi- dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à metade de origem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à metade de origem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos com uma seleção do grupo indicado, con- tanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias exis- tentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto es- tável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto es- tável" ou "estrutura estável" é significado um composto que é suficientemen- te robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio- nal com os grupos, radicais ou metades especificados. Uma metade opcio- nalmente substituída pode ser insubstituída ou substituída com um ou mais substituintes.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto após ter sido obtido de um processo de purificação ou pro- cessos descritos aqui ou bem-conhecidos ao versado na técnica, em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descri- tas ou bem-conhecidas ao versado na técnica.
O termo "intensificador de taxa metabólica" refere-se aos com- postos que melhoram o gasto de energia.
Deve também ser observado que qualquer carbono como tam- bém heteroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabelas aqui é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogê- nio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto for denominado "protegido", significa que o grupo está em forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto for submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci- dos por aqueles versados técnica como também em referência aos livros de ensino padrões tais como, por exemplo, T. W. Greene et ai, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R1, etc.) ocorrerem mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição a toda outra ocorrência.
Como aqui usado, o termo "composição" é intencionado abran- ger um produto compreendendo os componentes especificados nas quanti- dades especificadas, como também qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos componentes especificados nas quanti- dades especificadas.
Profármacos e solvatos dos compostos da invenção são também contemplados aqui. Um debate de profármacos é fornecido em T. Higuchi e V. Stella1 T. Higuchi e V. Stella1 Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug De- sign, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical AssoC1ation and Pergamon Press. O termo "profármaco" significa um composto (por e- xemplo, um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para render um composto da Fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamen- te aceitáveis do composto. A transformação pode ocorrer através de vários mecanismos (por exemplo, através de processos metabólicos ou químicos), tais como, por exemplo, através de hidrólise em sangue. Um debate do uso de profármacos é forneC1do por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical AssoC1ation e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase contiverem um grupo funC1o- nal de áC1do carboxílico, um profármaco pode compreender o éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo áC1do com um grupo tais como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C-12)alcanoiloximetila, 1- (alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)- etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- Crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (tal como ß-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-di(C1 C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2- C3)alquila, e similares.
Similarmente, se o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase contém um grupo funcional álcool, um profármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hi- drogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1- C6)alcanoiloximetila, 1 -((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1 -metil-1 -((C1- C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1- C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, □-amino(C1- C4)alcanila, arilacila e ο-aminoacila, ou □-aminoacil-D-aminoacila onde cada grupo □-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma de hemiacetal de um carboidrato), e similares.
Se o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase incorporarem um grupo funcional amina, um profármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO- carbonila, NRR-carbonila onde R e R' são cada independentemente (C1- C10)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é um □-aminoacila natural ou Oaminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1- C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4)alquila e Y3 é (C1- C6)alquila, carbóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N- (C1-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em forma não-solvatada como também solvatada com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares, e é intencionado que a inven- ção abranja tanto as formas solvatadas quanto as não-solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certas cir- cunstâncias o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange fase de solução e solvatos isoláveis. E- xemplos não-limitativos de solvatos adequados incluem etanolatos, metano- latos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. Preparação de solvatos é em geral conhecida. Desse modo, por exemplo, M. Caira etal, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601- 611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do fluconazol antifúngico em acetato de etila como também de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder et ai, AAPS PharmSeiTeeh., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et ai, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitativo, envolve dis- solver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente deseja- do (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) para uma temperatura mais alta que à ambiente, e esfriar a solução para uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados através de métodos-padrão. Técnicas analíti- cas tais como, por exemplo espectroscopia I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
O termo "obesidade" como aqui usado, refere-se a um paciente sendo preponderante e tendo um índice de massa corporal (IMC) de 25 ou mais. Em uma modalidade, um paciente obeso tem um IMC de 25 ou mais. Em outra modalidade, um paciente obeso tem um IMC de 25 a 30. Em outra modalidade, um paciente obeso tem um IMC maior que 30. Em ainda outra modalidade, um paciente obeso tem um IMC maior que 40.
O termo "distúrbio relacionado à obesidade" como aqui usado refere-se a qualquer distúrbio resultante de um paciente tendo um IMC de 25 ou maior. Exemplos não-limitativos de um distúrbio relacionado à obesidade incluem edema, brevidade de respiração, apneia do sono, distúrbios de pele e pressão alta.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" são significadas descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz em inibir as doenças ou condições observadas a- baixo, e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado.
O supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção podem formar sais que estão também dentro do escopo desta invenção. Referência ao supres- sor de apetite ou intensificador de taxa metabólica da presente invenção a- qui é entendida incluir referência aos sais dos mesmos, a menos que do contrário indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais ací- dicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, como também sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quan- do o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção contiverem uma metade básica, tal como, mas não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma metade acídi- ca, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitteríons ("sais in- ternos") podem ser formados e incluídos dentro do termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologica- mente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais podem ser formados do supressor de apetite, intensificador de taxa me- tabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção, por e- xemplo, reagindo o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por Iiofi- lização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitrato, oxala- tos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocia- natos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares. Adicionalmente, ácidos que são em geral considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis dos compostos farmacêuticos básicos são debatidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurique: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutieal Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaeeutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Praetiee of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu sítio de rede). Estas revelações são incorporadas aqui por referência.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino- terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclo-hexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como hale- tos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de metila, etila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decila, Iaurila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e similares.
Todos tais sais de ácido e sais de base são intencionados ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos sais de ácido e de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis do supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção incluem os grupos a seguir: (1) ésteres de ácido carboxí- Iico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi em que a metade de não- carbonila da porção de ácido carboxílico do agrupamento de éster é selecio- nada de alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exem- plo, fenila opcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, (C1- C4)alquila, ou (C1-C4)alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser tam- bém estereficados, por exemplo, por um (C1-C20) álcool ou derivado reativo do mesmo, ou por um glicerol de 2,3-di-(C6-C24)acila.
O supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É intencionado que todas formas estereoisoméricas do supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reduc- tase da presente invenção como também misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, (e incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pro- fármacos dos compostos como também os sais, solvatos e ésteres dos pro- fármacos) fazem parte da presente invenção. Além disso, a presente inven- ção abrange todos isômeros geométricos e posicionais, como também for- mas enantioméricas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas), e formas diastereoméricas. Por exemplo, se o supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção incorporarem uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis e trans, como também misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção.
Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de similares isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos outros estereoi- sômeros, ou outros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definida pelas Recomendações de IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e simi- lares, é intencionado aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profárma- co de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros po- sicionais, racematos ou profármacos dos compostos inventivos. Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais em base de suas diferenças físico-químicas por mé- todos bem-conhecidos àqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, através de cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diaste- reomérica através de reação com um composto opticamente ativo apropria- do (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hi- drolisando) os diastereômeros individuais para enantiômeros puros corres- pondentes. Enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC de quiral.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te marcados da presente invenção que são idênticos àqueles recitados aqui, mas para o fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo ten- do uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isóto- pos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isóto- pos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI1 respectivamente.
Certos compostos isotopicamente marcados da presente inven- ção (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis nos ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou de substrato. Isótopos tratados com trítio (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Também, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem redu- zidos) e consequentemente pode ser preferido em algumas circunstâncias.
Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem em geral ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente isoto- picamente marcado apropriado por um reagente não-isotopicamente marca- do.
Formas polimórficas do supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção, e dos sais, solvatos, ésteres e profármacos do supressor de apetite ou intensi- ficador de taxa metabólica da presente invenção, são intencionadas ser in- cluídas na presente invenção.
O termo "composição farmacêutica" é também intencionado a - branger tanto composição de volume como unidades de dosagem individuais compreendidas de mais que um (por exemplo, dois) agente farmaceutica- mente ativos tais como, por exemplo, um composto da presente invenção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionais descritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas dos supra citados "mais que um agente farmaceuticamen- te ativo". A composição de volume é material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais. Uma unidade de dosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos, pílulas e similares. Similarmente, o método aqui descrito de tratar um paciente administrando uma composição farmacêutica da presente invenção é também intencionado abranger a administração da composição de volume e unidades de dosagem individuais supracitadas.
Os compostos da presente invenção, ou sais, solvatos, ou éste- res farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são úteis em tratar obesidade ou distúrbios relacionados à obesidade.
O supressor de apetite, intensificador de taxa metabólica, ou inibidor de HMG-CoA reductase da presente invenção, ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser administrados em qualquer forma adequada, por exemplo, sozinhos, ou em combinação com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica pa- drão. Os compostos da presente invenção, ou sais, solvatos, ou ésteres far- maceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser administrados oral ou pa- renteralmente, incluindo rotas de administração intravenosas, intramuscula- res, interperitoneais, subcutâneas, retais ou tópicas.
Composições farmacêuticas compreendendo o supressor de apetite ou intensificador de taxa metabólica da presente invenção, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, cápsulas, pastilhas, suspensões aquosas ou oleo- sas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, xaropes, ou elixires. Composi- ções orais podem ser preparadas por qualquer método farmacêutico con- vencional, e pode também conter agentes adoçantes, agentes aromatizan- tes, agentes de coloração, e agentes conservantes.
A quantidade do supressor de apetite ou intensificador de taxa metabólica da presente invenção, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, administrado a um paciente pode ser determinada por um médico com base na idade, peso, e resposta do pa- ciente, como também pela severidade da condição tratada. Por exemplo, a quantidade do supressor de apetite ou intensificador de taxa metabólica da presente invenção, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, administrado ao paciente pode variar de cerca de 0,1 mg/kg do peso do corpo por dia a cerca de 60 mg/kg/d, preferivelmen- te cerca de 0,5 mg/kg/d a cerca de 40 mg/kg/d.
Exemplos não-limitativos de compostos inibidores de HMG CoA reductase úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nico- tínico da presente invenção são Iovastatina (por exemplo MEVACOR (que está disponível de Merck & Co.), sinvastatina (por exemplo ZOCOR (que está disponível de Merck & Co.), pravastatina (por exemplo PRAVACHOL (que está disponível de Bristol Meiers Squibb), atorvastatina (por exemplo LIPITOR® que está disponível de Pfizer), atorvastatina, fluvastatina (para exemplos LESCOL® que está disponível de Novartis), cerivastatina, CI-981, rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-di- hidróxi-6-heptanoato de sódio), rosuvastatina de cálcio (CRESTOR® de As- traZeneca Pharmaceuticals), pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Ko- wa de Japão).
Os receptores de H3 foram implicados na regulação de termogê- nese em roedores e comportamento alimentar em humanos. Vários antago- nistas de receptor de H3Zagonistas inversos foram revelados como úteis para modular função histaminérgica, e assim podem ser úteis em tratar obesidade e condições relacionadas à obesidade. Antagonistas de receptor de H3Zagonistas inversos foram revelados em U.S. 2002Z183309, 2002Z177589, 2002Z111340, 2004Z0122033, 2003Z0186963, 2003Z0130253, 2004/0248938, 2002/0058659, 2003/0135056, 2003/134835, 2003/153548, 2004/0019099, 2004/0097483, 2004/0048843, 2004/087573, 2004/092521, 2004/214856, 2004/248899, 2004/224953, 2004/224952, 2005/222151, 2005/222129, 2005/182045, 2005/171181, 6.620.839, 6.515.013, 6.559.140, 6.316.475, 6.166.060, 6.448.282, 6.008.240, 5.652.258, 6.417.218, 6.673.829, 6.756.384, 6.437.147, 6.720.328, 5.869.479, 6.849.621, 6.908.929, 6.908.926, 6.906.060, 6.884.809, 6.884.803, 6.878.736, 6.638.967, 6.610.721, 6.528.522, 6.518.287, 6.506.756, 6.489.337, 6.436.939, 6.448.282, 6.407.132, 6.355.665, 6.248.765, 6.133.291, 6.103.735, 6.080.871, 5.932.596, 5.929.089, 5.837.718, 5.821.259, 5.807.872, 5.639.775, 5.708.171, 5.578.616, 5.990.147, 6.906.081, WO 95/14007, WO 99/24405 (cada um destes é aqui incorporado por referência).
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada às composições compreendendo um ou mais intensificadores de taxa metabóli- ca que são um antagonista de receptor de H3Zagonista inverso descritos ge- nericamente (isto é, um composto de acordo com a Fórmula (I)-(VIII) como descrita aqui) ou especificamente exemplificada em U.S. 6.720.328, 6.849.621, 2004Z0019099, 2004/0097483, 2004/0048843, ou 2005/0113383 (cada um destes é aqui incorporado por referência); e um ou mais supresso- res de apetite selecionados do grupo que consiste em um antagonista de CB1 (por exemplo, rimonabanto), fentermina, sibutramina, e topiramato.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada às composições compreendendo um ou mais antagonistas de receptor de H3Zagonista inverso; um ou mais supressores de apetite selecionados do grupo que consiste em um antagonista de CBi (por exemplo, rimonabanto), fentermina, sibutramina, e topiramato; e um ou mais inibidores de HMG-CoA red uctase.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada às composições compreendendo um ou mais antagonistas de receptor de Ha/agonistas inversos e um ou mais agentes antidiabéticos. As composições são úteis para tratar ou impedir diabetes.
Há duas formas principais de diabetes: diabetes do tipo I (tam- bém referida como diabetes insulino-dependente ou IDDM) e diabetes do tipo II (também referida como diabetes não-insulino-dependente ou NIDDM). Em uma modalidade, as composições são úteis para tratar diabetes do tipo I. Em outra modalidade, as composições são úteis para tratar diabetes do tipo II.
Exemplos de agentes antidiabéticos úteis nos métodos presen- tes para tratar diabetes incluem sulfonilureias, sensibilizadores de insulina (tais como agonistas de PPAR, inibidores de DPPIV, inibidores de PTP-1B e ativadores de glucocinase), inibidores de α-glucosidase, secretagogues de insulina, compostos de redução de produção de glicose hepática, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, meglitinidas, insulina e composi- ções contendo insulina.
Em uma modalidade, o agente antidiabético é um sensibilizador de insulina ou uma sulfonilureia.
Exemplos não-limitativos de sulfonilureias incluem glipizida, tol- butamida, gliburida, glimepirida, clorpropamida, aceto-hexamida, gliamilida, gliclazida, glibenclamida e tolazamida. Sensibilizadores de insulina incluem agonistas de PPAR-γ descritos em detalhes acima, preferivelmente troglita- zona, rosiglitazona, pioglitazona e englitazona; biguanidinas tais como met- formina e fenformina; inibidores de DPPIV tais como sitagliptina, saxaglipti- na, denagliptina e vildagliptina; inibidores de PTP-1B; e ativadores de gluco- cinase. Inibidores de α-glucosidase que podem ser úteis em tratar diabetes do tipo Il incluem miglitol, acarbose, e voglibose. Fármacos de redução de produção de glicose hepática incluem Glucofage e Glucofage XR. Secreta- gogues de insulina incluem sulfonilureia e fármacos de não-sulfonilureia tais como GLP-1, exendina, GIP1 secretina, glipizida, clorpropamida, nateglinida, meglitinida, glibenclamida, repaglinida e glimepirida. Insulina inclui todas as formulações de insulina, incluindo formas de ação longa e de ação curta de insulina.
Exemplos não-limitativos de agentes antiobesidade úteis nos métodos presentes para tratar diabetes incluem antagonistas de CB1 ou a - gonistas inversos tais como rimonabanto, antagonistas de neuropeptídeo Y, agonistas de MCR4, antagonistas de receptor de MCH1 antagonistas de re- ceptor de H3 ou agonistas de inverso de histamina, leptina, supressores de apetite tais como sibutramina, e inibidores de Iipase tais como xenical.
Exemplos não-limitativos de agentes anti-hipertensivos úteis nos métodos presentes parar tratar diabetes incluem β-bloqueadores e bloquea- dores de canal de cálcio (por exemplo diltiazem, verapamila, nifedipina, a- mlopidina, e mibefradila), inibidores de ACE (por exemplo captoprila, lisino- prila, enalaprila, espiraprila, ceranoprila, zefenoprila, fosinoprila, cilazoprila, e quinaprila), antagonistas de receptor de A-1 (por exemplo losartan, irbesar- tan, e valsartan), inibidores de renina e antagonistas de receptor de endote- lina (por exemplo sitaxsentan).
Exemplos não-limitativos de meglitinidas úteis nos métodos pre- sentes para tratar diabetes incluem repaglinida e nateglinida.
Exemplos não-limitativos de sensibilizadores de insulina incluem biguanidas, tais como metformina e tiazolidinodionas.
Em uma modalidade, o sensibilizador de insulina é uma tiazolidi- nodiona.
Exemplos não-limitativos de agentes antidiabéticos que reduzem ou bloqueiam o desarranjo de amidos e certos açúcares e são adequado para o uso nas composições e métodos da presente invenção incluem inibi- dores de alfa-glucosidase e certos peptídeos para aumentar a produção de insulina. Inibidores de alfa-glucosidase ajudam o corpo a diminuir o açúcar no sangue tardando a digestão de carboidratos ingeridos, assim resultando em uma elevação menor na concentração de glicose do sangue seguindo as refeições. Exemplos não-limitativos de inibidores alfa-glucosidase adequa- dos incluem acarbose; miglitol; camiglibose; certas poliaminas como revela- das em WO 01/47528 (incorporado aqui por referência); voglibose. E- xemplos não-limitativos de peptídeos adequados para aumentar a produção de insulina incluindo amlintida (CAS Reg. N0 122384-88-7 de Amilina; pran- lintida, exendina, certos compostos tendo atividade agonística de peptídeo-1 semelhante a Glucagon (GLP-1) como revelados em WO 00/07617 (incorpo- rado aqui por referência).
Exemplos não-limitativos de insulina e composições contendo insulina oralmente administráveis incluem AL-401 de Autolmmune1 e as composições reveladas nas patentes U.S. Nos. 4.579.730; 4.849.405; 4.963.526; 5.642.868; 5.763.396; 5.824.638; 5.843.866; 6.153.632; 6.191.105; e Publicação Internacional N0 WO 85/05029, cada uma destas é incorporada aqui por referência.
Em outra modalidade, as composições compreendendo um ou mais antagonista de receptor de hVagonista inverso e um ou mais agentes antidiabéticos são úteis para tratar ou impedir obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade.
Agentes antidiabéticos úteis nos métodos presentes para tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade incluem, mas não são limitados aos agentes antidiabéticos listados aqui acima.
Nas terapias de combinação da presente invenção, o um ou mais antagonistas de receptor de hVagonistas inversos e o um ou mais a- gentes terapêuticos adicionais podem ser administrados simultaneamente (ao mesmo tempo, em uma forma de dosagem simples ou em formas de dosagem separadas) ou seqüencialmente (primeiro uma e depois o outro, etc... durante um certo tempo) em qualquer ordem.
Em uma modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula>
como descritos na patente U.S. N0 6.720.328 que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (I) incluem:
<formula>formula see original document page 31</formula> <formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula> <formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula> <formula>formula see original document page 46</formula> <formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (II):
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como descritos em U.S. 6.849.621 e U.S. 2005/0113383 ambos destes são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos dos compostos da Fórmula (II) incluem:
<formula>formula see original document page 47</formula> <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 56</formula> <formula>formula see original document page 57</formula> <formula>formula see original document page 58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula> <formula>formula see original document page 62</formula> <formula>formula see original document page 63</formula> <formula>formula see original document page 64</formula> <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula> <formula>formula see original document page 68</formula> <formula>formula see original document page 69</formula> <formula>formula see original document page 70</formula> <formula>formula see original document page 71</formula> <formula>formula see original document page 72</formula> <formula>formula see original document page 73</formula> <formula>formula see original document page 74</formula>
Em uma modalidade, os antagonistas de Hs/agonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 74</formula>
como descritos na Publicação de patente U.S. N0 2004/0097483 que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (III) incluem:
<formula>formula see original document page 74</formula>
compostos da fórmula geral a seguir: <formula>formula see original document page 75</formula>
em que R, R25, R31 R13, Z, e R6 são como mostrados na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>
compostos tendo a fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que R, R3, Z, e R6 sao como definidos na Tabela a seguir: <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 85</formula>
em que R é como definido na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 85</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir: <formula>formula see original document page 86</formula>
em que R1 R25, A, R3, e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 95</formula>
em que R3 e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 96</formula>
em que R1-X-, Z, R31 e R2 são definidos como mostrados na Tabela a seguir: <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 99</formula>
em que R1 M1, Y, e R2 são definidos como mostrados na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 99</column></row><table>
<formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula> <formula>formula see original document page 102</formula> <formula>formula see original document page 103</formula> <formula>formula see original document page 104</formula> <formula>formula see original document page 105</formula> <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula> <formula>formula see original document page 108</formula> <formula>formula see original document page 109</formula> <formula>formula see original document page 110</formula> <formula>formula see original document page 111</formula> <formula>formula see original document page 112</formula> <formula>formula see original document page 113</formula> <formula>formula see original document page 114</formula> <formula>formula see original document page 115</formula> <formula>formula see original document page 116</formula> <formula>formula see original document page 117</formula> <formula>formula see original document page 118</formula> <formula>formula see original document page 119</formula> <formula>formula see original document page 120</formula> <formula>formula see original document page 121</formula> <formula>formula see original document page 122</formula> <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula> <formula>formula see original document page 125</formula> <formula>formula see original document page 126</formula> <formula>formula see original document page 127</formula>
Em uma modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 127</formula>
como descritos em U.S. 2004/0048843 que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (IV) incluem: <formula>formula see original document page 128</formula> <formula>formula see original document page 129</formula> <formula>formula see original document page 130</formula> <formula>formula see original document page 131</formula> <formula>formula see original document page 132</formula> <formula>formula see original document page 133</formula> <formula>formula see original document page 134</formula> <formula>formula see original document page 135</formula> <formula>formula see original document page 136</formula> <formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula> <formula>formula see original document page 139</formula> <formula>formula see original document page 140</formula> <formula>formula see original document page 141</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 141</formula>
em que R, (R26)k, Υ, Z, e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 147</formula>
em que R, (R26)k, Υ, Z, e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<formula>formula see original document page 147</formula> compostos da fórmula geral a seguir:
em que R, (R26)k, Υ, Z, e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 147</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir: <formula>formula see original document page 148</formula>
em que R, (R26)k, Y1 Z, R3, e R2 são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 148</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 148</formula>
em que R, (R26)k, Y, r, p, Z, e R2 são definidos como na Tabela a seguir: <table>table see original document page 149</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 149</formula>
em que R, Z, e R2 são definidos como na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 150</formula>
em que R1 é definido como mostrado na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 150</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 150</formula> em que R1, R3, e R2 são definidos como mostrados na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 151</column></row><table>
<formula>formula see original document page 151</formula> <formula>formula see original document page 152</formula> <formula>formula see original document page 153</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 153</formula>
em que R3 e R2 são definidos como mostrados na Tabela a seguir: <table>table see original document page 154</column></row><table>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 154</formula>
em que R, R20, e R2 são definidos como mostrados na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table>
Em uma modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (V): <formula>formula see original document page 156</formula>
como descritos em U.S. 2004/0019099 que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (V) incluem:
<formula>formula see original document page 156</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 156</formula>
em que QeR são como definidos na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 156</column></row><table> <formula>formula see original document page 157</formula> <formula>formula see original document page 158</formula> <formula>formula see original document page 159</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 159</formula>
em que R é como definido na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 159</column></row><table> <formula>formula see original document page 160</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<formula>formula see original document page 160</formula>
em que R é como definido na Tabela a seguir:
<table>table see original document page 160</column></row><table> <formula>formula see original document page 161</formula>
compostos da fórmula geral a seguir:
<table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> Em uma modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter uma estrutura de acordo com a Fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 163</formula>
como descritos em U.S. 2004/0097483 que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (VI) incluem:
<formula>formula see original document page 163</formula>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 163</formula>
em que R, R251 R31 R131 Z e R0 são como mostrados na tabela a seguir: <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table> <table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table>
compostos da formula a seguir:
<formula>formula see original document page 174</formula>
em que R, R3, Z e R6 sao como mostrados na tabela a seguir:
<table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table> <table>table see original document page 176</column></row><table> <table>table see original document page 177</column></row><table>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 177</formula>
em que R é como mostrado na tabela a seguir:
<table>table see original document page 177</column></row><table>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 177</formula>
em que R, R251 UM, R31 e R2 são como mostrados na tabela a seguir: <table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table> <table>table see original document page 181</column></row><table> <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table> <table>table see original document page 185</column></row><table> <table>table see original document page 186</column></row><table> <table>table see original document page 187</column></row><table> <table>table see original document page 188</column></row><table>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 188</formula>
em que R3 e R2 são como mostrados na tabela a seguir:
<formula>formula see original document page 188</formula>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 188</formula>
em que R1-X-, Z, R31 e R2 são como mostrados na tabela a seguir: <table>table see original document page 189</column></row><table> <table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table>
compostos da fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que R1 M11 Y, e R2 são como mostrados na tabela a seguir: <table>table see original document page 192</column></row><table>
<formula>formula see original document page 192</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 194</formula> <formula>formula see original document page 195</formula> <formula>formula see original document page 196</formula> <formula>formula see original document page 197</formula> <formula>formula see original document page 198</formula> <formula>formula see original document page 199</formula> <formula>formula see original document page 200</formula> <formula>formula see original document page 201</formula> <formula>formula see original document page 202</formula> <formula>formula see original document page 203</formula> <formula>formula see original document page 204</formula> <formula>formula see original document page 205</formula> <formula>formula see original document page 206</formula> <formula>formula see original document page 207</formula> <formula>formula see original document page 208</formula> <formula>formula see original document page 209</formula> <formula>formula see original document page 210</formula> <formula>formula see original document page 211</formula> <formula>formula see original document page 212</formula> <formula>formula see original document page 213</formula> <formula>formula see original document page 214</formula> <formula>formula see original document page 215</formula> <formula>formula see original document page 216</formula> <formula>formula see original document page 217</formula> <formula>formula see original document page 218</formula> <formula>formula see original document page 219</formula> <formula>formula see original document page 220</formula>
Em outra modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter a estrutura a seguir:
como descritos nom Pedido provisório US N0 60/718.673, depositado em 20 de setembro de 2005, e que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Em outra modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter a Fórmula a seguir (VII):
<formula>formula see original document page 220</formula>
como descritos no Pedido provisório US N0 60Z692.110, depositado em 20 de junho de 2005, e que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (VII) incluem: <formula>formula see original document page 221</formula> <formula>formula see original document page 222</formula> <formula>formula see original document page 223</formula> <formula>formula see original document page 224</formula> <formula>formula see original document page 225</formula> <formula>formula see original document page 226</formula> <formula>formula see original document page 227</formula> <formula>formula see original document page 228</formula> <formula>formula see original document page 229</formula> <formula>formula see original document page 230</formula> <formula>formula see original document page 231</formula> <formula>formula see original document page 232</formula> <formula>formula see original document page 233</formula> <formula>formula see original document page 234</formula> <formula>formula see original document page 235</formula> <formula>formula see original document page 236</formula> <formula>formula see original document page 237</formula> <formula>formula see original document page 238</formula> <formula>formula see original document page 239</formula> <formula>formula see original document page 240</formula> <formula>formula see original document page 241</formula> <formula>formula see original document page 242</formula> <formula>formula see original document page 243</formula> <formula>formula see original document page 244</formula> <formula>formula see original document page 245</formula> <formula>formula see original document page 246</formula> <formula>formula see original document page 247</formula> <formula>formula see original document page 248</formula> <formula>formula see original document page 249</formula> <formula>formula see original document page 250</formula> <formula>formula see original document page 251</formula>
Em outra modalidade, os antagonistas de H3Zagonistas inversos da presente invenção podem ter a Fórmula a seguir (VIII):
<formula>formula see original document page 251</formula>
como descritos no Pedido provisório US N0 60/692.175, depositado em 20 de junho de 2005, e que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Exemplos não-limitativos de compostos da Fórmula (VIII) incluem:
<formula>formula see original document page 251</formula> <formula>formula see original document page 252</formula> <formula>formula see original document page 253</formula> <formula>formula see original document page 254</formula> <formula>formula see original document page 255</formula> <formula>formula see original document page 256</formula> <formula>formula see original document page 257</formula> <formula>formula see original document page 258</formula> <formula>formula see original document page 259</formula> <formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula> <formula>formula see original document page 263</formula>

Claims (56)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais supressores de apetite e um ou mais intensificadores de taxa metabólica, em que o supressor de apetite é selecionado do grupo que consiste em um antagonista de CBi, fentermina, sibutramina, e topiramato; e em que o um ou mais intensificadores de taxa metabólica são selecionados de: (i) um composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 264</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: (1) R1 é selecionado de: (a) arila; (b) heteroarila; (c) heterocicloalquila; (d) alquila; (e) cicloalquila; ou (f) alquilarila; em que os grupos R1 são opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de: (1) halogênio; (2) hidroxila; (3) alcóxi inferior; (4) -CF3; (5) CF3O-; (6) -NR4R5; (7) fenila; (8) -NO2, (9) -CO2R4; (10) -CON(R4)2 em que cada R é o mesmo ou diferente; (11) -S(O)mN(R20)2 em que cada R20 é o mesmo ou diferente H ou grupo alquila; (12) -CN; ou (13) alquila; ou (2) R1 e X considerados juntos formam um grupo selecionado de: <formula>formula see original document page 265</formula> (3) X é selecionado de: =C(O)1 =C(NOR3)1 =C(NNR4R5)1 <formula>formula see original document page 265</formula> (4) M1 é carbono; (5) M2 é selecionado de C ou N; (6) M3 e M4 são independentemente selecionados de C ou N; (7) Y é selecionado de: -CH2-, =C(O)1 =C(NOR20) (em que R20 é como definido acima), ou =C(S); (8) Z é um grupo C1-C6 alquila; (9) R2 é um anel de heteroarila de cinco ou seis membros, o dito anel de heteroarila de seis membros compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio com os átomos restantes do anel sendo carbono, e o dito anel de heteroarila de cinco membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de: nitrogênio, oxigênio, ou enxofre com os átomos restantes do anel sendo carbono; os ditos anéis de heteroarila de cinco ou seis membros sendo opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio, hidroxila, alquila inferior, alcóxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR4R51 fenila, -NO2, -CO2R4, -CON(R4)2 em que cada R4 é o mesmo ou diferente, -CH2NR4R5, -(N)C(NR4R5)2, ou -CN; (10) R3 é selecionado de: (a) hidrogênio; (b) C1-C6 alquila; (c) arila; (d) heteroarila; (e) heterocicloalquila; (f) arilalquila; (g) -(CH2)e-C(O)N(R4)2 em que cada R4 é o mesmo ou diferente, (h) -(CH2)e-C(O)OR4; (i) -(CH2)e-C(O)R30 em que R30 é um grupo heterocicloalquila; G) -CF3; ou (k) -CH2CF3; em que a porção de arila, heteroarila, heterocicloalquila, e arila da dita arilalquila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de: halogênio, -OH, -OCF3, -CF3, -CN, -N(R45)2, -CO2R45, ou -C(O)N(R45)2, em que cada R45 é independentemente selecionado de: H, alquila, alquilarila, ou alquilarila em que a metade de arila é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de -CF3, -OH, halogênio, alquila, -NO2, ou -CN; (11) R4 é selecionado de: hidrogênio, C1-C6 alquila, arila, alquilarila, os ditos grupos arila e alquilarila sendo opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de: halogênio, -CF3, - OCF3, -OH, -N(R45)2, -CO2R45, -C(O)N(R45)2, ou -CN; em que R45 é como definido acima; (12) R5 é selecionado de: hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R4, - C(O)2R4, ou -C(O)N(R4)2 em que cada R4 é independentemente selecionado, e R4 é como definido acima; (13) ou R4 e R5 considerados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila de cinco ou seis membros; (14) R6 é selecionado de: alquila, arila, alquilarila, halogênio, hidroxila, alcóxi inferior, -CF3, CF3O-, -NR4R5, fenila, -NO2, -CO2R4, - CON(R4)2 em que cada R4 é o mesmo ou diferente, ou -CN; (15) R12 é selecionado de: alquila, hidroxila, alcóxi, ou flúor; (16) R13 é selecionado de: alquila, hidroxila, alcóxi, ou flúor; (17) a é O a 2; (18) b é O a 2; (19) c é O a 2; (20) e é 0 a 5; (21) m é 1 ou 2; (22) η é 1, 2 ou 3; e (23) ρ é 1, 2 ou 3, com a condição que quando M3 e M4 forem ambos nitrogênio, então ρ seja 2 ou 3; ou (ii) um composto da Fórmula (II): <formula>formula see original document page 267</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: (A) R1 é selecionado de: (1) arila; (2) heteroarila; (3) heterocicloalquila; (4) alquila; (5) -C(O)N(R48)2; (6) cicloalquila; (7) arilalquila; (8) heteroaril-heteroarila; ou (9) um grupo selecionado de: <formula>formula see original document page 267</formula> <formula>formula see original document page 268</formula> a dita porção de arila, heteroarila, arila de arilalquila, anel de fenila da Fórmula II, anel de fenila da Fórmula III, anéis de fenila da Fórmula IVB, ou anéis de fenila da Fórmula IVD, é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (1) halogênio; 2) hidroxila; 3) alcóxi inferior; 4) -Oarila; (5) - SR22; (6) - CF3; (7) - OCF3; 8) -OCHF2; 9) -NR4R5; (10) fenila; (H) NO2, 12) -CO2R4; 13) -CON(R4)2 em que cada R4 é o mesmo ou diferente; 14) -S(O)2R22; 15) -S(O)2N(R20)2 em que cada R20 é o mesmo ou diferente; (16)-N(R24)S(O)2R22; 17) -CN; 18) -CH2OH; 19) -OCH2CH2OR22; 20) alquila; (21) fenila substituída em que a fenila tem 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, halogênio, -CN, -NO2, -OCHF2, -Oalquila; (22) -OaIquiIariIa em que o grupo arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios independentemente selecionados; ou (23) fenila; (C) X é selecionado de alquila ou -S(0)2-; (D) Y representa (1) uma ligação simples; ou (2) Y é selecionado de -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, ou -NR4C(O)-; com as condições que: (а) quando M1 for N, então Y não seja -NR4C(O)-; e (b) quando Y for uma ligação, então M1 e M2 sejam ambos carbono; (E) M1 e M2 são independentemente selecionados de C ou N; (F) Z é selecionado de: C1-C6 alquila, -SO2-, -C(O)- ou - C(O)NR4-; (G) R2 é selecionado de: (1) um anel de heteroarila de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou N-O, com os átomos restantes do anel sendo carbono; (2) um anel de heteroarila de cinco membros tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre com os átomos restantes do anel sendo carbono; ou (3) um grupo alquila; (4) um grupo arila em que a fenila substituída é substituída com -1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio, - Oalquila, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2, -NHC(O)CH3, ou -O(CH2)qN(R10A)2; (5) -N(R11a)2 em que cada R11a é independentemente selecionado de: H, alquila ou arila; (6) um grupo da fórmula: (7) um grupo heteroaril-heteroarila; dito anel de heteroarila de cinco membros ((G)(2) acima) ou anel de heteroarila de seis membros ((G)(1) acima) é opcionalmente substituído com -1 a 3 substituintes selecionados de: (a) halogênio; (b) hidroxila; (c) alquila inferior; (d) alcóxi inferior; (e) -CF3; (f) -NR4R5; (g) fenila; (h) -NO2; (i) -C(O)N(R4)2 (em que cada R4 é o mesmo ou diferente); (0) -C(O)2R4; ou (k) fenila substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio, -Oalquila, -OCF3, -CF3, -CN, -NO2 ou - O(CH2)CIN(R10A)2; (H) R3 é selecionado de: (I) arila; (2) heteroarila; (3) heterocicloalquila; (4) alquila; ou (5) cicloalquila; em que os grupos R3 arila ou heteroarila são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) hidroxila; (c) alcóxi inferior; (d) -Oarila; (e) -SR22; (f) -CF3; (g) -OCF3; (h) -OCHF2; (i) -NR4R5; (j) fenila; (k) -NO2, (I) -CO2R4; (m) -CON(R4)2 em que cada R4 é o mesmo ou diferente; (n) -S(O)2R22; (0) -S(O)2N(R20)2 em que cada R20 é o mesmo ou diferente; (p) -N(R24)S(O)2R22; (q) -CN; (r)-CH2OH; (s) -OCH2CH2OR22; ou (t) alquila; (1) R4 é selecionado de: (1) hidrogênio; (2) C1-C6 alquila; (3) cicloalquila; (4) cicloalquilalquila; (5) heterocicloalquilalquila; (6) anel de cicloalquila bicíclico ligado em ponte; (7) arila tendo um anel de heterocicloalquila fundido ligado ao dito anel de arila; (8) arila; (9) arilalquila; (10) alquilarila; (11) -(CH2)c1CH(R12a)2 em que d é 1 a 3, e cada R12a é independentemente selecionado de fenila ou fenila substituída, a dita fenila substituída sendo substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio, -Oalquila, -OCF3, -CF3, -CN, ou -NO2; (12) heterocicloalquil-heteroarila; ou (13) -(C1 a C6)alquileno-0-R22; em que o grupo R4 de arila, a porção de arila do grupo R4 de arilalquila, ou a porção de arila do grupo R4 de alquilarila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) hidroxila; (c) alquila inferior; (d) alcóxi inferior; (e) -CF3; (f) -N(R20)(R24)1 (g) fenila; (h) -NO2; (i) -C(O)N(R20)2 (em que cada R20 é o mesmo ou diferente), 0) -C(O)R22; (i) -(CH2)k-cicloalquila; (j) -(CH2)q-arila; ou (k) -(CH2)m-OR22; (J) cada R4b é independentemente selecionado de: H1 heteroarila, alquila, alquenila, um grupo da fórmula, arilalquila, ou arilalquila em que a metade de arila é substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados de: halogênio; (K) R5 é selecionado de: hidrogênio, CrC6 alquila, -C(O)R20, - C(O)2R20, -C(O)N(R20)2 (em que cada R20 é o mesmo ou diferente); (L) cada R10a é independentemente selecionado de H ou Ci a C6 alquila, ou cada R10A, considerados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros; (M) R12 é (1) selecionado de alquila, hidroxila, alcóxi, ou flúor, contanto que quando R12 for hidróxi ou flúor então R12 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou (2) R12 forma uma ponte de alquila de um carbono do anel com outro carbono do anel; (N) R13 é (1) selecionado de alquila, hidroxila, alcóxi, ou flúor, contanto que quando R13 for hidróxi ou flúor então R13 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou (2) R13 forma uma ponte de alquila de um carbono do anel com outro carbono do anel; (O) R20 é selecionado de hidrogênio, alquila, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados de: halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; ou quando dois grupos R20 estiverem presentes, os ditos grupos R20 considerados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formem um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; (P) R22 é selecionado de: heterocicloalquila, alquila ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; (Q) R24 é selecionado de: hidrogênio, alquila, -SO2R22, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; (R) a é 0 a 2; (S) b é 0 a 2; (T) k é 1 a 5; (U) m é 2 a 5; (V) η é 1, 2 ou 3 com a condição que quando M1 for N, então η não seja 1; (W) ρ é 1, 2 ou 3 com a condição que quando M2 for N, então ρ não seja 1; (X) q é 1 a 5; e (Y) r é 1, 2, ou 3 com a condição que quando r for 2 ou 3, então M2 seja Cep seja 1; ou (iii) um composto da Fórmula (III): <formula>formula see original document page 274</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; a é O a 2; b é O a 2; η é 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3; ré O, 1, 2, ou 3; com as condições que quando M2 for Ν, ρ não seja 1; e que quando r for O, M2 seja C(R3); e que a soma de ρ e r seja 1 a 4; M1 é C(R3) ou N; M2 é C(R3) ou N; X é uma ligação ou C1-C6 alquileno; Y é -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, - SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- ou -C(=N-CN)-NH-; com as condições que quando M1 for Ν, Y não seja -NR4C(O)- ou -NH-C(=N-CN)-; quando M2 for N, Y não seja -C(O)NR4- ou -C(=N-CN)-NH-; e quando Y for - N(R4)-, M1 seja CH e M2 seja C(R3); q é 1 a 5, contanto que quando M1 e M2 forem N, q seja 2 a 5; Z seja uma ligação, C1-C6 alquileno, C1-C6 alquenileno, -C(O)-, -CH(CN)-, - SO2- ou -CH2C(O)NR4-; R1 é <formula>formula see original document page 274</formula> Q é -N(R8)-, -S- ou -0-; ké O1 1,2, 3 ou 4; k1 é 0, 1, 2 ou 3; k2 é 0, 1 ou 2; R é H, C1-C6 alquila, halo(C1-C6)alquil-, C1-C6 alcóxi, (C1 C6)alcóxi-(C1-C6)alquil-, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi-(C1 C6)alquil-SO0-2, R32-aril(C1-C6)alcóxi-, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32- arilóxi, R32-heteroarila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil-óxi-, R37-heterocicloalquila, R37-heterocicloalquil-óxi-, R37-heterocicloalquil-(C1-C6)alcóxi, N(R30)(R31)-(C1 C6)alquil-, -N(R30)(R31)1 -NH-(C1-C6)alquil-0-(C1C6)alquila, -NHC(0)NH(R29); R29-S(O)0-2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)o-2-, N(R30)(R31HC1-C6)alquil-S(O)0-2- ou benzoíla; R8 é H, C1-C6 alquila, halo(C1-C6)alquil-, (C1-C6)alcóxi-(C1 C6)alquil-, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32-heteroarila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, R37-heterocicloalquila, N(R30)(R31)-(C1- C6)alquil-, R29-S(O)2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)2-, R29-S(O)0-1(C2-C6)alquil-, halo(C1-C6)alquil-S(0)o-1(C2-C6)alquil-; R2 é um anel de heteroarila de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente seleC1onados de N ou N-O, com os átomos restantes do anel sendo carbono; um anel de heteroarila de C1nco membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente seleC1onados de N, O ou S, com os átomos restantes do anel sendo carbono; R32-quinolila; R32-arila; heteroC1cloalquila; (C3-C6)C1cloalquila; C1C6 alquila; hidrogênio; tianaftenila; <formula>formula see original document page 275</formula> em que o anel de heteroarila de seis membros ou o dito anel de heteroarila de cinco membros é opcionalmente substituído por R6; R3 é H, halogênio, C1-C6 alquila, -OH1 (C1-C6)alcóxi ou -NHSO2- (C1-C6)alquila; R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R20, - C(O)N(R20)2, (C1-C6)alquil-S02-, ou (o C1-C6)alquil-S02-NH-; ou R4 e R5, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH, halogênio, C1-C6 alquil-, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, fenila, R33- fenila, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, <formula>formula see original document page 276</formula> R7 é -N(R29)-, -O- ou -S(O)0-2-; R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R12 for hidróxi ou flúor, então R12 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R12 formam uma ligação em ponte de C1 a C12 de um carbono do anel a outro carbono do anel não-adjacente; ou R12 é =O; R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R13 for hidróxi ou flúor então R13 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R13 formam uma ligação em ponte de C1 a C12 de um carbono do anel a outro carbono do anel não-adjacente; ou R13 é =O; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; ou quando dois grupos R20 estiverem presentes, os ditos dois grupos R20 considerados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de C1nco ou seis membros; R22 é C1-C6 alquila, R34-arila ou heterocicloalquila; R24 é H, C1-C6 alquila, -SO2R22 ou R34-arila; R25 é independentemente seleC1onado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN, -NO2, -CF3, -OH1 C1-C6 alcóxi, (C1-C6)alquil- C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5)1 N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-Z-, R22-S(0)o-2-, halo-(C1C6)alquil- ou halo-(C1C6)alcóxi-(C1C6)alquil-; R29 é H, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, R35-arila ou R35-aril(C1 C6)alquil-; R30 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R31 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila, R35-aril(C1-C6)alquil-, R35- heteroarila, (C1-C6)alquil-C(0)-, R35-aril-C(0)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1C6)alquil- S(O)2- ou R35-aril-S(0)2-; ou R30 e R31 são juntos -(CH2)4-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ou -(CH2)2- N(R38)-(CH2)2- e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R32 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, R35- aril-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenila, R33-fenila, NO2, - CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN1 hidróxi- (C1C6)alquil-, -OCH2CH2OR22, e R35-aril(C1-C6)alquil-0-, ou dois grupos R32 nos átomos de carbono adjacentes juntos formam um grupo -OCH2O- ou - O(CH2)2O-; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, - OCHF2 e -0-(C1C6)alquila; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CF3, -OCF3, -OH e -OCH3; R35 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2, - COOR20 e -NO2; R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R37 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2, - COOR20, -C(O)N(R29)2 e -NO2, ou R37 é um ou dois grupos =0; R38 é H1 C1-C6 alquila, R35-arila, R35-aril(C1-C6)alquil-, (C1- C6)alquil-S02 ou halo(C1-C6)alquil-S02-; R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; e R40 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R20, - C(O)N(R20)2, (C1-C6)alquil-S02-, ou (o C1-C6)alquil-S02-NH-; ou R39 e R40, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; ou (iv) um composto da Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 278</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; a é O a 3; b é O a 3; n é 1, 2 ou 3; p é 1, 2 ou 3 com a condição que quando M2 for N, então ? não seja 1; r é 1, 2, ou 3 com a condição que quando r for 2 ou 3, então M2 seja C(R3) e ρ seja 2 ou 3; A é uma ligação ou C1-C6 alquileno; M1 é C(R3) ou N; M2 é C(R3) ou N; Y é -C(=0)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-, - C(=0)CH2-, -CH2(C=O)-, -SO1-Z-, -NH-C(=N-CN)- ou -C(=N-CN)-NH-; com as condições que quando M1 for Ν, Y não seja -NR4C(=0)- ou -NH-C(=N-CN)-; e quando M2 for Ν, Y não seja -C(=0)NR4- ou -C(=N-CN)-NH-; q é 1 a 5, contanto que quando M1 e M2 forem ambos N, q não seja 1; Z é uma ligação, C1-C6 alquileno, CrC6 alquenileno, -C(=0)-, - CH(CN)-, ou -CH2C(=0)NR4-; <formula>formula see original document page 279</formula> ké O, 1,2, 3 ou 4; k1 é O, 1, 2 ou 3; k2 é O, 1 ou 2; R é H, C1-C6 alquila, hidróxi-(C2-C6)alquil-, halo-(C1-C6)alquil-, halo-(C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)alquil-, R29-0-C(0)-(C1-C6)alquil-, (C1-C6)alcóxi- (C1-C6)alquil-, N(R30)(R31)-(C1-C6)alquil-, (C1-Ce)alcóxi-(C1-C6)alcóxi-(C1- C6)alquil-, R32-arila, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arilóxi(C1-C6)alquil-, R32- heteroarila, R32-heteroaril(C1-C6)alquil-, (C3-C6)cicloalquila, (C3- C6)cicloalquil(C1-C6)alquil-, N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)alquil-, ou heterocicloalquil(C1-C6)alquil-; R2 é um anel de heteroarila de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou N-O, com os átomos restantes do anel sendo carbono; um anel de heteroarila de cinco membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O ou S, com os átomos restantes do anel sendo carbono; R32-quinolila; R32-arila; heterocicloalquila; (C3-C6)cicloalquila; (C1-C6)alquila; hidrogênio; <formula>formula see original document page 280</formula> ou <formula>formula see original document page 280</formula> em que o anel de heteroarila de seis membros ou o dito anel de heteroarila de cinco membros é opcionalmente substituído por R6; X é CH ou N; Q é uma ligação ou C1-C6 alquileno; Q1 é uma ligação, CrC6 alquileno ou -N(R4)-; R3 é H, halogênio, C1-C6 alquila, -OH ou (C1-C6)alcóxi; R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2 ou (C1-C6)alquil-S02-; ou R4 e R5, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH, halogênio, C1-C6 alquil-, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, -CF3, -NR4R5, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -CH2-NR4R5, -CN, <formula>formula see original document page 280</formula> ou 2 substituintes de R6 estão juntos no mesmo carbono =0; R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R12 for hidróxi ou flúor, então R12 não está ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R12 juntos formam uma ligação em ponte de C1 a C2 alquila de um carbono do anel a outro carbono do anel não- adjacente; ou R12 é =O; R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R13 for hidróxi ou flúor então R13 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R13 juntos formam uma ligação em ponte de Ci a C2 alquila de um carbono do anel a outro carbono do anel não- adjacente; ou R13 é =O; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -0CF3, hidroxila, ou metóxi; ou quando dois grupos R20 estiverem presentes, os ditos dois grupos R20 considerados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; R22 é C1-C6 alquila, R34-arila ou heterocicloalquila; R24 é H, C1-C6 alquila, -SO2R22 ou R34-arila; R25 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, -CN, -NO2, halogênio, -CF3, -OH, C1-C6 alcóxi, (C1-C6)alquil- C(O)-, aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-Z-, halo-(C1-C6)alquil- ou halo-(C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alquil-; R29 é H, C1-C6 alquila, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R30 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R31 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila, R35-aril(CrC6)alquil-, (C1- C6)alquil-C(0)-, R35-aril-C(0)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (CrC6)alquil-S(0)2- ou R35- aril-S(0)2-; ou R30 e R31 são juntos -(CH2)4-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ou -(CH2)2- N(R29)-(CH2)2- e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R32 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H1-OH1 halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -SR221 -CF3l -OCF3, -OCHF2, -NR37R38, -NO2, -CO2R37, -CON(R37)2, -S(O)2R221 - S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN1 hidróxi-(C1-C6)alquil- e -OCH2CH2OR22; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN, -NO2, -OCHF2 e -O- (C1-C6)alquila; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, -CF3, -OCF3, -OH e -OCH3; R35 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2, - COOR20 e -NO2; R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; e R38 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R201 - C(O)N(R20)2 ou (C1-C6)alquil-S02-; ou R37 e R38, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; ou (v) um composto da Fórmula (V): <formula>formula see original document page 282</formula> ou um sal farmacêutica mente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: a é O a 3; b é O a 3; η é 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3; ré 0, 1, 2, ou 3; X é uma ligação ou C1-C6 alquileno; M1 é CH ou N; M2 é C(R3) ou N; com as condições que quando M2 for N1 ρ não seja 1; e que quando r for 0, M2 seja C(R3); e que a soma de ρ e r seja 1 a 4; Y é -C(=O)-, -C(=S)-f -(CH2)q-, -NR4C(=0)-, -C(=0)NR4-, - C(=0)CH2-, -SOi-2-, -C(=N-CN)-NH- ou -NH-C(=N-CN)-; com as condições que quando M1 for Ν, Y não seja -NR4C(=0)- ou -NH-C(=N-CN)-; e quando M2 for Ν, Y não seja -C(=0)NR4- ou -C(=N-CN)-NH-; q é 1 a 5, contanto que quando M1 e M2 forem ambos N, q não seja 1; Z é uma ligação, C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno, -C(=0)-, - CH(CN)- ou -CH2C(=0)NR4-; R1 é <formula>formula see original document page 283</formula> Q é -N(R8)-, -S- ou -O-; kéO, 1,2, 3 ou 4; k1 éO, 1,2 ou 3; k2 é O, 1 ou 2; a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; R e R7 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, halo(CrC6)alquil-, C1-C6 alcóxi, (C1-C6)alcóxi- (C1-C6)alquil-, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alquil-SO0-2, R32-aril(C1-C6)alcóxi-, R32-aril-(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32-arilóxi, R32- heteroarila, (C3-C6)CicIoaIquiIa, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, (C3- C6)cicloalquil-(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil-óxi-, R37-heterociclo-alquila, N(R30)(R31)-(Ci-C6)alquil-, -N(R30)(R31)1 -NH-(CrCe)alquil-0-(Ci-Ce)alquila> - NHC(0)NH(R29); R22-S(O)0-2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)o-2-, N(R30)(R31)-(Cr C6)alquil-S(0)o-2-, benzoíla, (C1-C6)alcóxi-carbonila, R37-heterocicloalquil- N(R29)-C(O)-, (C1-C6JaIquiI-N(R29)-C(O)-, (C1-C6)alquil-N(C1-C6 alcoxi)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 e -NHC(O)R29; e quando a ligação dupla opcional não estiver presente, R7 pode ser OH; R8 é H, C1-C6 alquila, halo(C1-C6)alquil-, (C1-C6)alcóxi-(C2- C6)alquil-, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32-heteroarila, R32-heteroaril(Cr C6)alquil-, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, R37- heterocicloalquila, R37-heterocicloalquil(C1-C6)alquila, N(R30)(R31)-(C2- C6)alquil-, R22-S(O)2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)2-, R22-S(O)0-1(C2-C6)alquil-, halo(C1-C6)alquil-S(0)o-1-(C2-C6)alquil-, (C1-C6)alquil-N(R29)-SO2-, ou R32- heteroaril-S02; R2 é um anel de heteroarila de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou N-O, com os átomos restantes do anel sendo carbono; um anel de heteroarila de cinco membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S, com os átomos restantes do anel sendo carbono; R32-quinolila; R32-arila; <formula>formula see original document page 284</formula> ou heterocicloalquila; em que o anel de heteroarila de seis membros ou o dito anel de heteroarila de cinco membros é opcionalmente substituído por R6; R3 é H, halogênio, C1-C6 alquila, -OH ou (C1-C6)alcóxi; R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R201 - C(O)N(R20)2, R33-aril(C1-C6)alquila ou (C1-C6)alquil-S02-; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, -CF3, - NR4R51 -(C1-C6)alquil-NR4R5, fenila, R33-fenila, NO2,-CO2R4, -CON(R4)2, - NHC(O)N(R4)2, R32-heteroaril-S02-NH-, R32-aril-(CrC6)alquil-NH-, R32- heteroaril-(CrC6)alquil-NH-, R32-heteroaril-NH-C(0)-NH-, R37- heterocicloalquil-N(R29)-C(0)-e R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(0)-NH-; R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R12 for hidróxi ou flúor, então R12 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou R12 forma uma ligação em ponte de C1 a C12 de um carbono do anel a outro carbono do anel; R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R13 for hidróxi ou flúor então R13 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou forma uma ligação em ponte de C1 a C2 alquila de um carbono do anel a outro carbono do anel; ou R13 é =0; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; ou quando dois grupos R20 estiverem presentes, os ditos grupos R20 considerados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; R22 é C1-C6 alquila, R34-arila ou heterocicloalquila; R24 é H, C1-C6 alquila, -SO2R22 ou R34-arila; R25 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, CN, -CF3, -OH, C1-C6 alcóxi, (C1-C6)alquil-C(0)-, aril-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(0)1-2-, halo-(C1-C6)alquil- ou halo- (C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alquil-; R29 é H, C1-C6 alquila, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R30 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R31 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila, R35-aril(C1-C6)alquil-, (C1- C6)alquil-C(O)-, R35-aril-C(0)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)alquil-S(O)2- ou R35- aril-S(0)2-; ou R30 e R31 são juntos -(CH2)4-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ou -(CH2)2- N(R29)-(CH2)2- e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R32 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, R35- aril-O-, -SR221-CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R51 fenila, R33-fenila, -NO2l -CO2R41 -CON(R4)2, -S(O)2R221 -S(O)2N(R20)2l -N(R24)S(O)2R221 -CN1 hidróxi-(C1- C6)alquil-, -OCH2CH2OR221 e R35-aril(C1-C6)-alquil-0-, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios independentemente selecionados; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN1 -NO2l -OCHF2 e -Ο- (C1-C6)alquila; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H1 halogênio, -CF3l -OCF3, -OH e -OCH3; R35 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2l -COOR20 e -NO2; R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; e R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 C1-C6 alquila e (C1-C6)alcoxicarbonila; ou (vi) um composto da Fórmula (VI): (R12)a (R13)b ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; a é O a 2; b é O a 2; η é 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3; ré 0,1,2, ou 3; com as condições que quando M2 for Ν, ρ não seja 1; e que quando r for O, M2 seja C(R3); e que a soma de ρ e r seja 1 a 4; M1 é C(R3) ou N; M2 é C(R3) ou N; X é uma ligação ou C1-C6 alquileno; Y é -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, - SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- ou -C(=N-CN)-NH-; com as condições que quando M1 for Ν, Y não seja -NR4C(O)- ou -NH-C(=N-CN)-; quando M2 for N, Y não seja -C(O)NR4- ou -C(=N-CN)-NH-; e quando Y for - N(R4)-, M1 seja CH e M2 seja C(R3); q é 1 a 5, contanto que quando M1 e M2 forem N, q seja 2 a 5; Z é uma ligação, C1-C6 alquileno, C1-C6 alquenileno, -C(O)-, - CH(CN)-, -SO2- ou -CH2C(O)NR4-; R1 é <formula>formula see original document page 287</formula> Q é -N(R8)-, -S- ou -O-; ké Ο, 1,2, 3 ou 4; k1 é O, 1, 2 ou 3; k2 é O, 1 ou 2; R é H, C1-C6 alquila, halo(CrC6)alquil-, C1-C6 alcóxi, (C1- C6)alcóxi - (C1-C6)alquil-, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6-alcóxi, (C1-C6)alcóxi-(C1- C6)alquil-SO0-2, R32-aril(C1-C6)alcóxi-, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32- arilóxi, R32-heteroarila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alcóxi, (C3-C6)cicloalquil-óxi-, R37-heterocicloalquila, R37-heterocicloalquil-óxi-, R37-heterocicloalquil-(C1-C6)alcóxi, N(R30)(R31)-(C1- C6)alquil-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)alquil-O-(C1-C6)alquila, -NHC(0)NH(R29); R29-S(O)0-2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)alquil-S(0)0-2- ou benzoíla; R8 é H, C1-C6 alquila, halo(C1-C6)alquil-, (C1-C6)alcóxi-(C1,- C6)alquil-, R32-aril(C1-C6)alquil-, R32-arila, R32-heteroarila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquila, R37-heterocicloalquila, N(R30)(R31)-(C1- C6)alquil-, R29-S(O)2-, halo(C1-C6)alquil-S(0)2-, R29-S(0)o-r(C2-C6)alquil-, halo(C1-C6)alquil-S(0)o-1-(C2-C6)alquil-; R2 é um anel de heteroarila de seis membros tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N ou N-O, com os átomos restantes do anel sendo carbono; um anel de heteroarila de cinco membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O ou S, com os átomos restantes do anel sendo carbono; R32-quinolila; R32-arila; heterocicloalquila; (C3-C6)cicloalquila; C1-C6 alquila; hidrogênio; tianaftenila; <formula>formula see original document page 288</formula> em que o anel de heteroarila de seis membros ou o dito anel de heteroarila de cinco membros é opcionalmente substituído por R6; R3 é H, halogênio, C1-C6 alquila, -OH, (C1-C6)alcóxi ou -NHSO2- (C1-C6)alquila; R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R20, - C(O)N(R20)2, (C1-C6)alquil-S02-, ou (o C1-C6)alquil-S02-NH-; ou R4 e R5, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; R6 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH, halogênio, C1-C6 alquil-, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, -CF3, -NR4R5, -CH2-NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, fenila, R33- fenila, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, <formula>formula see original document page 289</formula> R7 é -N(R29)-, -O- ou -S(O)0-2-; R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R12 for hidróxi ou flúor, então R12 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R12 formam uma ligação em ponte de C1 a C12 de um carbono do anel a outro carbono do anel não-adjacente; ou R12 é =O; R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, hidroxila, C1-C6 alcóxi, ou flúor, contanto que quando R13 for hidróxi ou flúor então R13 não esteja ligado a um carbono adjacente a um nitrogênio; ou dois substituintes de R13 formam uma ligação em ponte de C1 a C12 de um carbono do anel a outro carbono do anel não-adjacente; ou R13 é =O; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, ou arila, em que o grupo arila é opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, -CF3, -OCF3, hidroxila, ou metóxi; ou quando dois grupos R20 estiverem presentes, os ditos grupos R20 considerados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico de cinco ou seis membros; R22 é C1-C6 alquila, R34-arila ou heteroC1cloalquila; R24 é H, C1-C6 alquila, -SO2R22 ou R34-arila; R25 é independentemente seleC1onado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN1 -NO2, -CF3, -OH, C1-C6 alcóxi, (C1-C6)alquil- C(O)-, aril-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5)1 N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(0)1.2-, R22-S(0)o-2-, halo-(C1-C6)alquil- ou halo-(C1-C6)alcóxi-(C1-C6)alquil-; R29 é H, C1C6 alquila, C3-C6 C1cloalquila, R35-arila ou R35-aril(C1 C6)alquil-; R30 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila ou R35-aril(C1-C6)alquil-; R31 é H, C1-C6 alquil-, R35-arila, R35-aril(C1-C6)alquil-, R35- heteroarila, (C1-C6)alquil-C(0)-, R35-aril-C(0)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)alquil- S(O)2- ou R35-aril-S(0)2-; ou R30 e R31 são juntos -(CH2)4-S-, -(CH2)2-O-(CH2)2- ou -(CH2)2- N(R38)-(CH2)2- e formam um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R32 é 1 a 3 substituintes independentemente seleC1onados do grupo que consiste em H, -OH, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, R35- aril-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, fenila, R33-fenila, NO2, - CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, hidróxi- (C1-C6)alquil-, -OCH2CH2OR22, e R35-aril(C1C6)alquil-0-, ou dois grupos R32 em átomos de carbono juntos formam um grupo -OCH2O- ou -O(CH2)2O-; R33 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C6 alquila, halogênio, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, - OCHF2 e -0-(C1-C6)alquila; R34 é 1 a 3 substituintes independentemente seleC1onados do grupo que consiste em H, halogênio, -CF3, -OCF3, -OH e -OCH3; R35 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2, - COOR20 e -NO2; R36 é independentemente seleC1onado do grupo que consiste em H e C1-C6 alquila; R37 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, hidróxi, C1-C6 alcóxi, fenóxi, -CF3, -N(R36)2, - COOR20, -C(O)N(R29)2 e -NO2, ou R37 tem um ou dois grupos =0; R38 é H, C1-C6 alquila, R35-arila, R35-aril(C1-C6)alquil-, (C1- C6)alquil-SO2 ou halo(C1-C6)alquil-S02-; R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1-C6)alquila, R33-arila, R33-aril(C1-C6)alquila, e R32-heteroarila; e R40 é hidrogênio, C1-C6 alquila, -C(O)R20, -C(O)2R20, - C(O)N(R20)2, (C1-C6)alquil-S02-, ou (C1-C6)alquil-S02-NH-; ou R39 e R40, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila; ou (vii) um composto da Fórmula (VII): (R5)a (R6)b <formula>formula see original document page 291</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, profármaco ou éster dos mesmos, em que: a é O, 1 ou 2; b é O, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; p é 1, 2 ou 3; M1 é CH ou N; M2 é CH, CF ou N; M3 é CH ou N com a condição que quando M2 e M3 forem cada ?, ? seja 2 ou 3; Y é -C(=0)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -C(=NOR7)- ou -SO1-2-; q é 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que quando M1 e M2 forem ambos N, q seja 2, 3, 4 ou 5; X é -N(R4)-, -N(R4)-CH(R19)-, -CH(R19)-N(R4)-, -(CH2)r-C(O)- N(R4)-, -0-(CH2)2-C(0)-N(R4)-, -CH2-0-(CH2)3-C(0)-N(R4)-, -(CH2)rN(R4)- C(O)-, -C(O)-N(R4)-CH2-, -(CH2)rN(R19)C(0)N(R19)-, -N(R19)C(O)N(R1g)- (CH2)r-, -(CH2)rOC(O)N(R1s)-, -N(R19)C(O)O-, -O-, -OCH2-,-CH2O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- ou -SO2-; ré 0, 1, 2 ou 3; t é 0 ou 1; Z é uma ligação, R8-alquileno, -CH(R20)-CH(R20)-O-, -CH(R20)- CH(R20)-N-, -C H (R20)-(R23-C1-C5 alquileno), -CH(R20)-C(R20)=C(R2q)-, - CH(R20)-C(R20)=C(R20)-(R23-C1-C3 alquileno) ou R8-alquileno interrompido por um grupo cicloalquileno ou heterocicloalquileno, contanto que quando M3 for N e Z for R8-alquileno interrompido por um grupo heterocicloalquileno ligado através de um nitrogênio do anel, a porção de alquileno do grupo de Z tenha 2-4 átomos de carbono entre M3 e o dito nitrogênio; R1 é H, R10-alquila, R10-cicloalquila, R10-arila, R10-heteroarila ou R10-heterocicloalquila; R2 é R16-alquila, R16-alquenila, R16-arila, R16-heteroarila, R16- cicloalquila ou R16-heterocicloalquila; R3 é H, alquila, R21-arila, R22-cicloalquila, R22-heterocicloalquila, R21-heteroarila ou -C(O)NH2; R4 é H, alquila, haloalquila, R18-arila, R18-heteroarila, R18- arilalquila, -C(O)R12 ou -SO2R13; R5 e R6 são cada independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila, -OH, alcóxi, -CF3 e -CN; ou dois substituintes de R5 no mesmo átomo de carbono ou dois substituintes de R6 no mesmo átomo de carbono formam =0; R7 é H, alquila, haloalquila, arila ou heteroarila; R8 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e - CF3; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R10 é 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, alquila, -OH1 alcóxi, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilóxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(0)-alquila, -C(O)- heterocicloalquila, -CO2R111 -N(R11)2l -CON(R11)2, -NHC(O)R111 -NHC(O)- alcoxialquil-,-NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3i -NHSO2R111 -CH(=NOR19), - SO2N(R11)2l -SO2CF3 e -CN; cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, haloalquila, R18-arila, R18-Iieteroarilal R18-arilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; R12 é alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila; R13 é alquila, arila ou alquilsulfonilalquila; R16 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, alquila, -OH, alcóxi, hidroxialquila, arila, arilóxi, -CF3l -OCF3l -NO2l -CO2R171 -N(R17)2l -alquileno-N(R17)2l -CON(R17)2l -NHC(O)R171 -NHC(O)OR17, -NHSO2R171 -SO2N(R17)2 e -CN; cada R17 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; R18 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, halo, alcóxi, -CF3 e -alquileno-N(R17)2; R19 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R21 é 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, alquila, -OH1 alcóxi, -CF3, -CHF2, -OCF3, - NO2, -CN, -C(O)N(R19)2 e -N(R19)2; R22 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila, -OH1 alcóxi, -CF3 e -CN; e R23 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -CF3, halo, -CN1-OH1 alcóxi, -OCF3l -NO2l e -N(R9)2; ou (viii) um composto da Fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 294</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou profármaco do mesmo, em que: a é O, 1 ou 2; b é O, 1 ou 2; d é O ou 1; e é O ou 1 η é 1, 2 ou 3; ρ é 1, 2 ou 3; M1 é CH ou N; M2 é CH, CF ou N; M3 é CH ou N com a condição que quando M2 e M3 forem cada Ν, ρ seja 2 ou Y é -C(=0)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -C(=NOR7)- ou -SOi.2-; q é 1 a 5, contanto que quando M1 e M2 forem ambos N, q seja 2 Z é uma ligação, R8-alquileno, -CH(R20)-CH(R20)-O-, -CH(R20)- CH(R20)-N-, -CH(R20)-(R23-C1-C5 alquileno), -CH(R20)-C(R20)=C(R2d)-, - CH(R20)-C(R20)=C(R20HR23-C1-C3 alquileno) ou R8-alquileno interrompido por um grupo cicloalquileno ou heterocicloalquileno, contanto que quando M3 for N e Z for R8-alquileno interrompido por um grupo heterocicloalquileno ligado através de um nitrogênio do anel, a porção de alquileno do grupo de Z tenha 2-4 átomos de carbono entre M3 e o dito nitrogênio; R1 é H, alquila, alquenila, R10-cicloalquila, R10-arila, R10-piridila, R10-quinolila ou R10-heterocicloalquila; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo que consiste em Η, halo, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, hidroxialcóxi, alcoxialcóxi, arila, arilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -OR121 -CN1 -(CH2)rN(R12)2, -(CH2)rN(R19)- SO2R12, -(CH2)fN(R19)-C(O)R12, -(CH2)rNHC(O)NHR12, -(CH2)f- NHC(O)OR121 -O-C(O)NHR12, -(CH2)f-C(O)OR12 e -O-(CH2)f-C(O)OR12, contanto que quando um de R3 e R4 for um substituinte ligado ao heteroátomo, o outro seja H; f é O, 1 ou 2; ou R3 e R4, junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formam -C(=C(R15)(R18)-, um anel de cicloalquila de 3-7 membros substituído por R131 um anel de heterocicloalquila de 3-7 membros substituído por R131 um anel de R13-fenila, ou um anel de heteroarila de 5-6 membros substituído por R13; ou quando d for 1, ou e for 1, ou d e e forem 1, R3 e R41 junto com o carbono ao qual eles estão ligados, formem -C(O)-; ou R1-(CH2)d-C(R3)(R4)-(CH2)e- forma <formula>formula see original document page 295</formula> R2 é R16-alquila, R16-alquenila, R16-arila, R16-heteroarila, R16- cicloalquila ou R16-heterocicloalquila; R5 e R6 são cada independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila, -OH, alcóxi, -CF3 e -CN; ou dois substituintes de R5 no mesmo átomo de carbono formam =0; R7 é H, alquila, haloalquila, arila ou heteroarila; R8 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila e - CF3; cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R10 é 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H1 halo, alquila, -OH1 alcóxi, arila, heteroarila, arilóxi, -CF3, -CHF2, -OCF3, -NO2, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, - NHC(O)OR11, -NHSO2R11, -SO2N(R11)2 e -CN; cada R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; cada R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquenila, haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquila; R13 é 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, alquila, -OH, alcóxi, hidroxialquila, alcoxialquila, -CO2R14, -C(O)N(R14)2, -CF3, e -CN; ou dois substituintes de R13 no mesmo átomo de carbono formam =0; cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; R15 é H, alquila, halo, arila ou -CF3; R16 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halo, alquila, -OH1 alcóxi, arila, arilóxi, -CF3, - OCF3, -NO2, -CO2R171 -N(R17)2l -CON(R17)2l -NHC(O)R171 -NHC(O)OR171 - NHSO2R171 -SO2N(R17)2 e -CN; cada R17 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H1 alquila, haloalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; R18 é H, alquila, halo, arila, -CF3, alcóxi, heteroarila, -O-C(O)R12, -C(O)N(R12)2, -C(O)OR12 ou -C(0)-heterocicloalquila; R19 é H alquila ou piridilmetila; R20 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e alquila; e R21 é 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - CF3, halo, -CN1-OH, alcóxi, -OCF3, -NO2, e -N(R9)2.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de CB1 é rimonabanto.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto da Fórmula (I).
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto da Fórmula (II).
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto da Fórmula (III).
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto da Fórmula (IV).
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto da Fórmula (V).
8. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 297</formula> <formula>formula see original document page 298</formula>
9. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3Zagonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 298</formula> <formula>formula see original document page 299</formula>
10. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o antagonista de H3/agonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 299</formula> <formula>formula see original document page 300</formula> <formula>formula see original document page 301</formula> <formula>formula see original document page 302</formula> <formula>formula see original document page 303</formula>
11. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o antagonista de Ha/agonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 303</formula> <formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 305</formula> <formula>formula see original document page 306</formula>
12. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o antagonista de Ha/agonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 306</formula> <formula>formula see original document page 307</formula>
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antagonista de hVagonista inverso é um composto selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 307</formula> <formula>formula see original document page 308</formula> <formula>formula see original document page 309</formula> <formula>formula see original document page 310</formula> <formula>formula see original document page 311</formula> <formula>formula see original document page 312</formula> <formula>formula see original document page 313</formula> <formula>formula see original document page 314</formula> <formula>formula see original document page 315</formula> <formula>formula see original document page 316</formula> <formula>formula see original document page 317</formula>
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é rimonabanto.
15. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é fentermina.
16. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é sibutramina.
17. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é topiramato.
18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor de HMG-CoA reductase.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA reductase é pravastatina, lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, e rosuvastatina.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA reductase é sinvastatina.
21. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um inibidor de HMG-CoA reductase.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA reductase é pravastatina, lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, ou rosuvastatina.
23. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o inibidor de HMG-CoA reductase é sinvastatina.
24. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é rimonabanto.
25. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é fentermina.
26. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é sibutramina.
27. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o supressor de apetite é topiramato.
28. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antidiabético.
29. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antidiabético.
30. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antidiabético.
31. Composição de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é uma sulfonilureia, um sensibilizador de insulina, um inibidor de α-glucosidase, um secretagogue de insulina, um agente antiobesidade, uma meglitinida, insulina ou uma composição contendo insulina.
32. Composição de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é um sensibilizador de insulina ou uma sulfonilureia,
33. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é um ativador de PPAR.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o ativador de PPAR é uma tiazolidinodiona.
35. Composição de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é uma sulfonilureia, um sensibilizador de insulina, um inibidor de α-glucosidase, um secretagogue de insulina, um agente antiobesidade, uma meglitinida, insulina ou uma composição contendo insulina.
36. Composição de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é um sensibilizador de insulina ou uma sulfonilureia.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é um ativador de PPAR.
38. Composição de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o ativador de PPAR é uma tiazolidinodiona.
39. Composição de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é uma sulfonilureia, um sensibilizador de insulina, um inibidor de α-glucosidase, um secretagogue de insulina, um agente antiobesidade, uma meglitinida, insulina ou uma composição contendo insulina.
40. Composição de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é um sensibilizador de insulina ou uma sulfonilureia.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que o sensibilizador de insulina é um ativador de PPAR.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o ativador de PPAR é uma tiazolidinodiona.
43. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 1 a um paciente em necessidade do mesmo.
44. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 13 a um paciente em necessidade do mesmo.
45. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 22 a um paciente em necessidade do mesmo.
46. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 28 a um paciente em necessidade do mesmo.
47. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado a obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 29 a um paciente em necessidade do mesmo.
48. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 30 a um paciente em necessidade do mesmo.
49. Método de tratar diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 1 a um paciente em necessidade do mesmo.
50. Método de tratar diabetes em um pacientem caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 13 a um paciente em necessidade do mesmo.
51. Método de tratar diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 22 a um paciente em necessidade do mesmo.
52. Método de tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 30 a um paciente em necessidade do mesmo.
53. Método de tratar diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 28 a um paciente em necessidade do mesmo.
54. Método de tratar diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 29 a um paciente em necessidade do mesmo.
55. Método de tratar diabetes em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de acordo com a reivindicação 30 a um paciente em necessidade do mesmo.
56. Uso da composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1,13, 22, 28, 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que para a preparação de um medicamento para tratar obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade ou para tratar diabetes.
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