JP5947906B2 - 2−ピリジルオキシ−4−ニトリルオレキシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
Aは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R1a、R1bおよびR1cは、独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−On−C1−6アルキル(ここで、mは、0または1であり、nは、0または1であり(ここで、mが0であるかまたはnが0である場合、結合が存在する)、そしてここで、アルキルは、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(5)−(C=O)m−On−C3−6シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(ここで、アルケニルは、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(7)−(C=O)m−C2−4アルキニル(ここで、アルキニルは、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(8)−(C=O)m−On−フェニルまたは−(C=O)m−On−ナフチル(ここで、フェニルまたはナフチルは、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(9)−(C=O)m−On−複素環(ここで、複素環は、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される)、
(10)−(C=O)m−NR10R11(ここで、R10およびR11は、独立して:
(a)水素、
(b)C1−6アルキル(これは、未置換であるかまたはR4で置換される)、
(c)C3−6アルケニル(これは、未置換であるかまたはR4で置換される)、
(d)C3−6アルキニル(これは、未置換であるかまたはR4で置換される)、
(e)C3−6シクロアルキル(これは、未置換であるかまたはR4で置換される)、 (f)フェニル(これは、未置換であるかまたはR14で置換される)、および
(g)複素環(これは、未置換であるかまたはR4で置換される)、
からなる群より選択される)、
(11)−S(O)2−NR10R11、
(12)−S(O)qR12(ここで、qは、0、1または2であり、そしてここで、R12は、R10およびR11の定義から選択される)、
(13)−CO2H、
(14)−CN、および
(15)−NO2
からなる群より選択され;
R3は、C1−6アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され、未置換であるかまたはR4から選択される1個以上の置換基で置換される;
R4は:
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH2
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)−NO2、
(9)フェニル、
(10)複素環、
(11)−CO2H、および
(12)−CN
からなる群より選択される)の化合物または薬学的に許容され得るその塩に関する。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される)、
(6)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される)であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換される、
(7)フェニル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換される)、
(8)−O−フェニル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換される)、
(9)−CN、および
(10)−NH−C1−6アルキルまたは−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキルおよび−O−C1−6アルキルで置換される、
からなる群より選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)C1−6アルキル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される)、
(5)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される)、
(6)−CN、および
(7)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される)であって、これは、未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキルもしくは−NO2で置換される、
からなる群より選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル(これは、未置換であるかまたはハロゲンで置換される)、
(4)−O−C1−6アルキル(これは、未置換であるかまたはハロゲンで置換される)、
(5)−CN、および
(6)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される)
からなる群より選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)クロロ、
(4)ブロモ、
(5)メチル、
(6)エチル、
(7)トリフルオロメチル、および
(8)ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される)
からなる群より選択される化合物を含む。
された基は、独立して、多数のこのような置換基で置換されていてもよい。用語「複素環」は、本明細書で用いる場合、不飽和および飽和複素環式基の双方を包含し、ここで、不飽和複素環式基(すなわち「ヘテロアリール」)としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのN−オキシドを包含し、そしてここで、飽和複素環基は、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのN−オキシドを含む。
ム、カリウムおよびナトリウムの塩を包含する。固体形態にある塩は、2種以上の結晶構造で存在してもよく、また水和物の形態で存在してもよい。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級のアミンの塩;天然産置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。
ン酸、臭化水素、塩化水素、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸を含む。
0142およびME−10145(Melacure)、CHIR86036(Chiron);PT−141およびPT−14(Palatin);(16)5HT−2アゴニスト;(17)5HT2C(セロトニン受容体2C)アゴニスト、例えば、BVT933、DPCA37215、WAY161503、R−1065、および、米国特許第3,914,250号明細書および国際公開第02/36596号パンフレット、国際公開第02/48124号パンフレット、国際公開第02/10169号パンフレット、国際公開第01/66548号パンフレット、国際公開第02/44152号パンフレット、国際公開第02/51844号パンフレット、国際公開第02/40456号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットに開示されたもの;(18)ガラニンアンタゴニスト;(19)CCKアゴニスト;(20)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えばAR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623およびSR14613、および、米国特許第5,739,106号明細書に記載されたもの;(21)GLP−1アゴニスト;(22)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト;(23)ヒスタミン受容体−3(H3)モジュレータ;(24)ヒスタミン受容体−3(H3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えばヒオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)およびO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]−カルバメート;(25)β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤(β−HSD−1);(26)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト;(27)ホスホジエステラーゼ−3B(PDE3B)阻害剤;(28)NE(ノルエピネフリン)輸送阻害剤、例えばGW320659、デシピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン;(29)グレリン受容体アンタゴニスト、例えば国際公開第01/87335号パンフレットおよび国際公開第02/08250号パンフレットに開示されたもの;(30)組換えヒトレプチン(PEG−OB、Hoffman La Roshe)および組換えメチオニルヒトレプチン(Amgen)を含むレプチン;(31)レプチン誘導体;(32)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、例えば[D−Phe6,beta−Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6−14)および[D−Phe6,Phe13]Bn(6−13)プロピルアミド、および、Pept.Sci.2002 Aug;8(8):461−75に開示された化合物;(33)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(Glaxo−SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンジド、PD170,292およびPD149164(Pfizer);(34)CNTF誘導体、例えば、アキソキン(Regeneron);(35)モノアミン再吸収阻害剤、例えばシブトラミン;(36)UCP−1(非共役型タンパク質−1)、2または3アクチベーター、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイン酸;(37)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB−2611(KaroBioBMS);(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニンおよびC75;(39)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(40)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(41)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(42)グルココルチコイドアンタゴニスト;(43)アシル−エストロゲン、例えば、del Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示された、オレイル−エストロン;(44)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、シタグリプチンおよび米国特許第6,699,871号明細書、国際公開第03/004498号パンフレット;国際公開第03/004496号パンフレット;欧州特許出願公開第1258476号明細書;国際公開第02/083128号パンフレット;国際公開第02/062764号パンフレット;国際公開第03/000250号パンフレット;国際公開第03/002530号パンフレット;国際公開第03/002531号パンフレット;国際公開第03/002553号パンフレット;国際公開第03/002593号パンフレット;国際公開第03/000180号パンフレットおよび国際公開第03/000181号パンフレットに開示された化合物;(46)ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害剤;(47)グルコーストランスポーター阻害剤;(48)ホスファートトランスポーター阻害剤;(49)メトホルミン(グルコファージ(Glucophage)(登録商標));(50)トピラメート(トピマックス(Topimax)(登録商標));(50)ペプチドYY、PYY3−36、ペプチドYY類似体、誘導体およびフラグメント、例えばBIM−43073D、BIM−43004C(Olitvak,D.A.et al.,Dig.Dis.Sci.44(3):643−48(1999);(51)ニューロペプチドY2(NPY2)受容体アゴニスト、例えばNPY3−36、Nアセチル[Leu(28,31)]NPY24−36、TASP−Vおよびシクロ−(28/32)−Ac−[Lys28−Glu32]−(25−36)−pNPY;(52)ニューロペプチドY4(NPY4)アゴニスト、例えば膵臓ペプチド(PP)、および他のY4アゴニスト、例えば、1229U91;(54)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、BMS3347070、チラコキシブまたはJTE522、ABT963、CS502およびGW406381;(55)ニューロペプチドY1(NPY1)アンタゴニスト、例えばBIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906、GI−264879A;(56)オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン(レベックス(Revex)(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン;(57)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、例えばBVT3498、BVT2733、および、国際公開第01/90091号パンフレット、国際公開第01/90090号パンフレット、国際公開第01/90092号パンフレット、米国特許第6,730,690号明細書および米国特許出願公開第2004−0133011号明細書に開示されたもの;(58)アミノレックス;(59)アンフェクロラール;(60)アンフェタミン;(61)ベンズフェタミン;(62)クロルフェンテルミン;(63)クロベンゾレックス;(64)クロフォレックス;(65)クロミノレックス;(66)クロルテルミン;(67)シクレキセドリン;(68)デクストロアンフェタミン;(69)ジフェメトキシジン、(70)N−エチルアンフェンタミン;(71)フェンブトラザート;(72)フェニソレックス;(73)フェンプロレックス;(74)フルドレックス;(75)フミノレックス;(76)フルフリルメチルアンフェタミン;(77)レバンフェタミン;(78)レボファセトペラン:(79)メフェノレックス;(80)メタンフェプラモン;(81)メタンフェタミン;(82)ノルプソイドエフェドリン;(83)ペントレックス;(84)フェンジメトラジン;(85)フェンメトラジン;(86)ピシロレックス;(87)フィトファーム57、および(88)ゾニサミド、(89)ニューロメジンUおよびその類似体もしくは誘導体、(90)オキシントモジュリンおよびその類似体もしくは誘導体、および、(91)ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト(NK−1アンタゴニスト)、例えば米国特許第5,162,339号明細書、米国特許第5,232,929号明細書、米国特許第5,242,930号明細書、米国特許第5,373,003号明細書、米国特許第5,387,595号明細書、米国特許第5,459,270号明細書、米国特許第5,494,926号明細書、米国特許第5,496,833号明細書および米国特許第5,637,699号明細書に開示された化合物が挙げられる。
工程1:±トランス−6−メチルピペリジン−3−オールヒドロクロリド
6−メチルピリジン−3−オール(20.0g、0.183mol)のMeOH(200mL)中の溶液に、濃HCl(15.43mL、0.1850mol)およびPtO2(2.40g、0.011mol)を加えた。得られた混合物を、50PSI下、70℃で一晩加熱した。反応物をsolka−flocでろ過してPtO2を除去し、固体に濃縮した。さらなる精製せずに、粗固形物を回収した。
±トランス−6−メチルピペリジン−3−オールヒドロクロリド(14.0g、0.092mol)のCH2Cl2(150mL)中の混合物を、0℃で冷却した。トリエチルアミン(51.5mL、0.369mol)をゆっくりと加えた。温度を20℃未満に維持しながら、CbzCl(13.59mL、0.092mol)を滴下した。反応物を一晩加温して室温にした。水を加えることによって反応をクエンチし、追加のCH2Cl2でさらに希釈した。層を分離し、有機物をMgSO4で脱水し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物を油として得た。
オキサリルクロリド(13.17mL、0.150mol)のCH2Cl2(250mL)中の−78℃の溶液に、DMSO(14.23mL、0.201mol)を滴下した。反応を−78℃で20分間熟成し、次いで±トランス−6−メチルピペリジン−3−オールヒドロクロリド(25.0g、0.100mol)を10分間かけて滴下し、さらに10分間熟成してから、トリエチルアミン(41.9mL、0.301mol)を−78℃で5分間かけて滴下した。反応物を室温に加温し、次いで、半飽和NaHCO3水溶液および追加のCH2Cl2を加えてクエンチした。層を分離し、有機物をMgSO4で脱水し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
THF(200mL)およびMeOH(11mL)の溶液に、LiBH4(2M、89mL、0.18mol)を加えた。いくらかのガス発生およびわずかな発熱が観察された。反応を室温で30分間熟成してから、アセトン:氷浴で−10℃に冷却した。次いで、温度を−5℃未満に維持しながら、±ベンジル2−メチル−5−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(22.0g、0.089mol)を滴下した。次いで、反応を−10℃で30分間熟成した。半飽和NaHCO3水溶液を加えることによって反応をクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。層を分離し、有機物をMgSO4で乾燥した。有機物を濃縮して、標題化合物を無色の粗油として得た。
粗±ベンジル−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレートをキラル分割(SFC、IC30x250mm、15%MeOH/CO2、70ml/分、115mg/ml、MeOH中)して、標題化合物をエナンチオピュアな物質として得た。
ベンジル(2R,5S)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(34g、136mmol)のTHF(909ml)溶液に、4−(ジメチルアミノ)フェニルジフェニルホスフィン(58.3g、191mmol)および4−ニトロ安息香酸(29.6g、177mmol)をN2下で加え、DEAD(30.0ml、191mmol)を−15〜−25℃で20分間かけて滴下した。反応物を一晩加温して室温(RT)にした。反応物を真空で濃縮してほとんどのTHFを除去し、次いでEt2O(500mL)で希釈した。混合物を0℃で冷却し、1N HCl(5x200mL)で洗浄した。合わせた水層をEt2Oで2回逆抽出した。続いて、合わせた有機層を1N HClで2回以上洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物を淡黄色の油として得、これはゆっくりと凝固した。LRMS m/z(M+H)399.3 観測値、399.1 理論値。
ベンジル(2R,5R)−2−メチル−5−{[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}ピペリジン−1−カルボキシレート(54.3g、136mmol)のTHF(850mL)およびMeOH(138mL)中の溶液に、1N NaOH(204mL)および水(30mL)を加えた。この溶液を一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を最小限の食塩水および水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を橙黄色の粗油として得、さらなる精製せずにこれを使用した。1H NMR(400 MHz,CDC13)δ 7.28−7.36(m,5H),5.14(d,J=3.5 Hz,2H),4.50(t,J=6.8 Hz),1H),4.09(d,J=8.8 Hz,1H),3.94(s,1H),3.09(dd,J=14.3,1.9 Hz,1H),2.06−2.15(m,1H),1.96(br s,1H),1.75−1.83(m,1H),1.66−1.72(m,1H),1.24−1.32(m,2H),1.16(d,J=7.0 Hz,2H)ppm.LRMS m/z(M+H)250.1 観測値、250.1 理論値。
ベンジル(2R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(34.76g、139mmol)、ジ−tertブチルジカーボネート(33.5g、153mmol)およびパラジウム(活性炭上、10重量%、1.0g)の脱気EtOAc(500mL)中の溶液を、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。追加のパラジウム(0.2g)を加え、3.5時間撹拌し続けた。次いで、EtOAcで洗浄しながら、脱気した混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3)5 4.40(t,J=6.8 Hz,1H),3.86−4.05(m,2H),3.02(dd,J=14.2,1.8 Hz,1H),2.22(s,1H),2.01−2.13(m,1H),1.59−1.82(m,2H)ppm.LRMS m/z(M+H)216.3 観測値、216.2 理論値。
tert−ブチル(2R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.50g、22.9mmol)のDMSO(42mL)中の溶液をNaH(0.60g、25.1mmol)で少しずつ処理し、次いで15分間撹拌した。次いで、固体状の4−シアノ−2−フルオロピリジン(3.83g、31.4mmol)を加え、反応物を室温(RT)で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えることによって反応をクエンチし、次いで水でさらに希釈した。混合物をEtOAcで3回抽出した。
tert−ブチル(2R,5R)−5−[(4−シアノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(5.42g、17.1mmol)のCH2Cl2(8mL)中の溶液を−78℃で冷却し、HCl(ジオキサン中4M、30mL、120mmol)で処理した。反応物を室温(RT)に加温した。40分後、反応物を真空で濃縮し、得られた残留物をEt2O中で数時間スラリー化した。得られた混合物をろ過し、固形物をEt2Oで洗浄して粗標題化合物を得、さらなる精製せずにこれを使用した。LRMS m/z(M+H)218.3 観測値、218.1 理論値。
2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(2.46g、13.0mmol)(国際公開第2008/147518号パンフレット、国際公開第2009/143033号パンフレットおよび国際公開第2010/048012号パンフレットに記載されているように調製した)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.77g、13.0mmol)およびEDC(2.95g、15.4mmol)のDMF(20mL)中の溶液を、5分間撹拌した。2−{[(3R,6R)−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリルヒドロクロリド(3.0g、11.8mmol)のDMF(20mL)中の溶液およびヒューニッヒ塩基(6.20ml、35.5mmol)を付加ロートで素早く滴下した。反応物を室温(RT)で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液および水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜75%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物を白色の泡状物質として得た。HRMS m/z(M+H)389.1714 観測値、389.1721 理論値。
2−{[(3R,6R)−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリルヒドロクロリド(410mg、1.62mmol)、2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(356mg、1.78mmol)(国際公開第2008/147518号パンフレット、国際公開第2009/143033号パンフレットおよび国際公開第2010/048012号パンフレットに記載されているように調製した)およびヒューニッヒ塩基(0.37ml、2.1mmol)のDMF(5.4mL)中の溶液を、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(EtOAc中50%、1.92mL、3.23mmol)の溶液で30分間かけて少しずつ滴下して処理した。得られた溶液を室温(RT)で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液および水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜95%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物をオレンジ色の泡状物質として得た。逆相クロマトグラフィー(10〜90%MeCN水溶液、0.1%TFA)によってさらに精製して、白色の泡状物質を得た。HRMS m/z(M+H)400.1769 観測値、400.1768 理論値。
2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)安息香酸(226mg、1.11mmol)(国際公開第2008/147518号パンフレット、国際公開第2009/143033号パンフレットおよび国際公開第2010/048012号パンフレットに記載されているように調製した)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(201mg、1.47mmol)、EDC(283mg、1.47mmol)、2−{[(3R,6R)−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリルヒドロクロリド(187mg、0.737mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.77mL、4.4mmol)のDMF(5.9mL)中の溶液を50℃で一晩撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液および水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル勾配クロマトグラフィー(ヘキサン中0〜45%酢酸エチル)によって粗物質を精製して、標題化合物を淡橙色の泡状物質として得た。HRMS m/z(M+H)404.1712 観測値、404.1717 理論値。
前記反応スキームおよび実施例に記載されているように、適切な酸を2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(工程6)に代える以外は、前記方法論および実施例1に記載されている一般的な手順を使用して、以下の化合物を調製した。必要な出発原料は市販のものか、文献に記載されているものか、または有機合成分野の当業者であれば過度な実験を伴わずに通常の反応を使用して市販の試薬から容易に合成されるものであった。
前記反応スキームおよび実施例に記載されているように、適切な酸を2−(ピリミジン−2−イル)安息香酸(工程1)に代える以外は、前記方法論および実施例2に記載されている一般的な手順を使用して、以下の化合物を調製した。必要な出発原料は市販のものか、文献に記載されているものか、または有機合成分野の当業者であれば過度な実験を伴わずに通常の反応を使用して市販の試薬から容易に合成されるものであった。
以下の表は、オレキシン受容体アンタゴニストとしての実施例の化合物について、前記アッセイ(ここで、hOX2 Kiは、試験化合物がヒトオレキシン−2受容体の作用を阻害する能力の尺度であり、hOX1Rは、試験化合物がラットオレキシン−1受容体の作用を阻害する能力の尺度である)によって測定した場合の代表データを示す。以下の表は、オレキシン受容体アンタゴニストとしての実施例の化合物について、本明細書のアッセイによって測定した場合の代表データを示す。
Claims (7)
- 2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−6−メチル−1−[(2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[2−メチル−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−クロロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[4−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)チオフェン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)イソチアゾール−3−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[1−メチル−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[3−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)イソチアゾール−4−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)チオフェン−2−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[5−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[5−クロロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[6−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−シアノ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−1−[(2−シクロプロピル−6−メトキシピリジン−3−イル)カルボニル]−6−メチルピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−(フルオロメトキシ)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[6−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−1−{[4−クロロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−6−メチルピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−{[(3R,6R)−6−メチル−1−{[2−(2H−テトラゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン−3−イル]オキシ}ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−6−メチル−1−[(3−ピリミジン−2−イルチオフェン−2−イル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−6−メチル−1−[(2−ピリミジン−2−イルチオフェン−3−イル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−1−[(3−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−6−メチルピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−1−[(4−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−6−メチルピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
2−({(3R,6R)−1−[(5−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−6−メチルピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;および
2−({(3R,6R)−1−[(2−フルオロ−6−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−6−メチルピペリジン−3−イル}オキシ)ピリジン−4−カルボニトリル;
からなる群より選択される化合物または薬学的に許容され得るその塩。 - 不活性担体、および請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物。
- 医薬において使用するための請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
- 睡眠障害の治療または予防用医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において睡眠の質を向上させるための医薬。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において不眠症を治療するための医薬。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む、哺乳類患者において肥満を治療または制御するための医薬。
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