ES2291477T3 - Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de (2S)-4, 4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo y un compuesto de fórmula (I): en la que A es H y está ubicado en la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; X es H o metilo, y R se selecciona entre isopropilsulfonilo, bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo o arilo opcionalmente sustituido, donde "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido; "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos benceno forman sistemas de anillo, y también un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C1-C6, a través del cual puede estar unido el grupo arilo; "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, incluyendo sistemas de anillo puente o condensados que incluyen sistemas condensados cicloalquilo/arilo, y también incluye un enlazador alquileno opcional al que puede estar unido el cicloalquilo; dicho cicloalquilsulfonilo está opcionalmente sustituido una o más veces con oxo o alquilo; y dicho arilo está opcionalmente sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo.
Description
Fluoropirrolidinas como inhibidores de
dipeptidil peptidasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II
(DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos
para su producción y a su utilidad terapéutica.
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la
post-prolina/alanina que se halla en diversos
tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se
cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples
péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin
limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal
vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P,
beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina,
gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio
tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa
pituitaria, (Tyr)melanostatina,
LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa,
enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor
derivado de las células estromales, quimioquina derivada de
macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF.
Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV,
se cree que la DPP-IV está implicada en una
diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas
e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos tales como glomerulonefritis,
lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas,
depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión,
insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico,
infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo
abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la
DPP-IV, también conocida como CD26, media la
activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et
al., 2000). Las células T que expresan
DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y
disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al.,
2000). Los inhibidores de DPP-IV han demostrado
efectos antinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka
et al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de
DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante
cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro
sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se
correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la
piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la
DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la
penúltima prolina/alanina en el extremo
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
Más específicamente, los GLP ayudan a
metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP
probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de
trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo
de tipo 2 (también denominada diabetes mellitus no insulino
dependiente (NIDDM) o diabetes de inicio en la madurez), produce
concentraciones elevadas de azúcar en la sangre debido a
insuficiencias absolutas o relativas de insulina. La diabetes de
tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale al 90% de los
casos, o a aproximadamente 16 millones de estadounidenses. La
mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen cantidades variables,
algunas veces normales, de insulina, pero tienen anormalidades en
las células hepáticas y musculares que se resisten a sus acciones.
La insulina se une a los receptores de las células, pero la glucosa
no penetra, una condición que se conoce como resistencia a la
insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen ser incapaces de
segregar suficiente insulina para superar la resistencia a la
insulina. El GLP-1 potencia la secreción de
insulina. Por lo tanto, la regulación de GLP-1 se
correlaciona con una regulación de la secreción de insulina.
Además, el GLP-1 disminuye la producción de glucosa,
el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos (Deacon et
al., 1995). Asimismo, el GLP-2 mantiene la
integridad del epitelio de la mucosa intestinal a través de efectos
en la movilidad gástrica, la absorción de nutrientes, proliferación
y apoptosis de células de la cripta, y la permeabilidad intestinal
(Drucker, 2001).
Los inhibidores de DPP-IV
conservan la función del GLP-1 por un plazo más
largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de
DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y
los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et
al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de
DPP-IV con el compuesto conocido
NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de
GLP-1 (2-36 amida) y mejora la
tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase,
Diabetologia 42: 1324-1331). El
GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como
intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH_{2} en
pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes
44:1126, 1995.
Además, los inhibidores de
DPP-IV conservan el GLP-2 por
períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles
para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las
membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).
Si bien la DPP-IV es la proteasa
predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una
especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas
relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque
sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II
(DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil
peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína
activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil
peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa
Pro-C), atractina
(dipeptidil-aminopeptidasa soluble),
acilaminoacil-peptidasa
(N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y
Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C,
prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la
prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o
sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana
Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima
convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa
A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial;
metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1;
Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa,
desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina
(atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24.11; encefalinasa),
macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12;
MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7;
MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24.16;
endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase
http: // merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
Además, más allá de las serina peptidasas
mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden la prolina, otras
proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor
o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no
limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil
aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de
tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria,
Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13)
(Saccharomyces cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B
(hongo), homólogo de prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.),
oligopeptidasa B (proteinasa alcalina II Escherichia coli;
proteasa II), dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.),
dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil
aminopeptidasa (Aureobacterium),
dipeptidil-peptidasa IV (insecto),
dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4
(Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado
(Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes
(Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo
(Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas
metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen
penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico),
peptidil-dipeptidasa específica de prolina
(Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus
faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE
g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa
degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también
metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase
http: // merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para referencia futura.
La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una
serina proteasa localizada en los lisosomas de las células, y se
cree que está implicada en la degradación lisosómica y el recambio
de las proteínas. El orden de expresión de la
DPP-II es riñón >> testículo > o = corazón
> cerebro > o = pulmón > bazo > músculo esquelético
> o = hígado (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88). Esta expresión sugiere una posible
utilidad en trastornos del riñón o trastornos asociados con los
lisosomas. Los estudios de especificidad de sustrato indicaron que
la DPP-II purificada hidroliza específicamente
residuos alanina o prolina a pH ácido (4,5-5,5). La
DPP-II tiene una homología de secuencia
significativa y una especificidad de sustrato para la prolina
dipeptidasa y la prolil carboxipeptidasa de células estables, lo que
sugiere posibles funciones de superposición entre estas proteasas
(Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88).
El documento WO01/34594 describe compuestos que
son inhibidores de dipeptidil peptidasa IV y que son o contienen
ciertos restos que se asemejan a la prolina dentro de sus
estructuras núcleo.
La presente invención incluye nuevos inhibidores
de DPP-II y/o DPP-IV, como también
métodos para su uso terapéutico y métodos para su producción.
Aunque sin limitación, se cree que los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de
enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e
inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ello, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos como glomerulonefritis, lipodistrofia, y
daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y
neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia,
epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias,
inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés, por ejemplo, abortos murinos mediados por
citocinas.
La presente invención incluye nuevos inhibidores
de proteasas que escinden la post prolina/alanina, incluyendo
serina proteasas, dipeptidil peptidasas, DPP-II y
DPP-IV. Estos compuestos exhiben características
sorprendentes que incluyen mejor potencia, mayor duración de la
acción, mejor estabilidad y/o disminución de la toxicidad.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula (I):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; X es H o
metilo, y R se selecciona entre isopropilsulfonilo,
bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo, arilo
opcionalmente sustituido. Preferiblemente, X es H. Preferiblemente,
el arilo está sustituido una o más veces con ciano, halógeno, nitro
o haloalquilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo o bencilo.
Preferiblemente, el cicloalquilsulfonilo está sustituido una o más
veces con oxo o alquilo. Más preferiblemente, el
cicloalquilsulfonilo es
dimetiloxo-biciclo[2.2.1]-heptilmetilsulfonilo.
Otra realización de la presente invención
incluye compuestos de fórmula (II):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; R^{1} es H
u oxo, y R^{2} es alquilsulfonilo, arilo opcionalmente
sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de
esta realización, preferiblemente R^{1} es oxo. Preferiblemente,
R^{2} es arilo, preferiblemente fenilo y más preferiblemente está
sustituido una o más veces con halógeno. En otro aspecto de esta
realización, preferiblemente R^{1} es H. Preferiblemente, R^{2}
es alquilsulfonilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, el alquilsulfonilo es alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
isopropilsulfonilo. Preferiblemente, el heteroarilo opcionalmente
sustituido es piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente
sustituido una o más veces con
ciano.
Otra realización de la presente invención
incluye compuestos de fórmula (III):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; R^{4} se
selecciona entre alquilo o arilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, el alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
t-butilo. Prefe-
riblemente, el arilo está sustituido una o más veces con halógeno o haloalquilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo.
riblemente, el arilo está sustituido una o más veces con halógeno o haloalquilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo.
Otra realización de la presente invención
incluye compuestos de fórmula (IV):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{5} es
alcoxicarbonilo. Preferiblemente, R^{5} es alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente R^{5} es
etiloxicarbonilo.
Otra realización de la presente invención
incluye compuestos de fórmula (V):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{6} es
alquilsulfonilo o arilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente,
el alquilsulfonilo es alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
isopropilsulfonilo. Preferiblemente, el arilo está sustituido una o
más veces con halógeno o ciano. Preferiblemente, el arilo es
fenilo.
Otra realización de la presente invención
incluye compuestos de fórmula (VI):
en la que A es H y está ubicado en
la posición trans a la cabeza del nitrilo representado; y R^{7} es
alquilsulfonilo. Preferiblemente R^{7} es alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente R^{7} es
isopropilsulfonilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención incluyen:
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperdinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S)-4,4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-{[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(3-ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de etilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo
(cis y trans);
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
e hidrocloruro;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
e hidrocloruro;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}-amino)acetil]-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil]
pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-({[(1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)
piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Bis(trifluoroacetato) de
6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo;
y
Trifluoroacetato de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo.
Preferiblemente, para cada realización de la
presente invención, A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado.
Otro aspecto de la presente invención incluye
formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
presente invención. Preferiblemente, dicha formulación farmacéutica
incluye además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
método para inhibir una proteasa que escinde
post-prolina/alanina, que comprende administrar un
compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la proteasa que
escinde post-prolina/alanina es una serina
proteasa. Más preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil
peptidasa. Más preferiblemente, la dipeptidil peptidasa es
DPP-II o DPP-IV.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
método para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos,
trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios,
encefalomielitis, trastornos mediados por complementos,
glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes,
hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y
abortos inducidos por estrés, que comprende administrar una
cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Preferiblemente, el método incluye una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención administrada para
el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
Otro aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de
un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde post
prolina/alanina. Preferiblemente, la proteasa que escinde
post-prolina/alanina es una serina proteasa.
Preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
Preferiblemente, la dipeptidil peptidasa es DPP-II o
DPP-IV.
Otro aspecto de la presente invención incluye el
uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos,
trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios,
encefalomielitis, trastornos mediados por complementos,
glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes,
hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y
abortos inducidos por estrés.
Otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso como una sustancia
terapéutica activa. Otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso en la elaboración de un
medicamento para la inhibición de la serina proteasa. Por
consiguiente, otro aspecto de la presente invención incluye un
compuesto de la presente invención para uso en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos,
trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios,
encefalomielitis, trastornos mediados por complementos,
glomerulonefritis, lipodistrofia; daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés.
El término "alquilo" se refiere a un
hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que
puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples
grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" incluyen,
pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isobutilo y
similares.
Tal como se usa en toda la memoria, el número
preferido de átomos de carbono estará representado, por ejemplo,
por la frase "alquilo C_{x}-C_{y}" que se
refiere a un grupo alquilo, según se define en esta memoria, que
contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará
también terminología similar para otros intervalos preferidos.
El término "alquileno" se refiere a un
radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada
divalente que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquileno"
incluye, sin limitación, metileno, a saber, -CH_{2}-.
El término "alquenilo" se refiere a un
hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, que contiene
uno o más dobles enlaces carbono a carbono que pueden estar
opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples grados de
sustitución. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, vinilo y
similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático
de cadena recta o ramificada divalente, que contiene uno o más
dobles enlaces carbono a carbono, que puede estar opcionalmente
sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un
ejemplo de "alquenileno" incluye, sin limitación, vinileno, a
saber, -CH=CH-.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático recto o
ramificado que contiene uno o más triples enlaces, que puede estar
opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de
sustitución. Los ejemplos de "alquinilo", tal como se emplea en
esta memoria, incluyen, sin limitación, etinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático
de cadena recta o ramificada divalente, que contiene por lo menos un
triple enlace carbono a carbono, que puede además estar sustituido,
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de
"alquinileno" incluye, sin limitación, etinileno, a saber,
-C\equivC-.
\newpage
El término "arilo" se refiere a un sistema
de anillo aromático, tal como un sistema de anillo benceno
opcionalmente sustituido, como fenilo. El término abarca sistemas
condensados en los que uno o más anillos benceno opcionalmente
sustituidos forman, por ejemplo, sistemas de anillo antraceno,
fenantreno o naftaleno. El término incluye anillo(s)
opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados
de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional,
tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del
cual puede unirse el grupo arilo. Los ejemplos de grupos
"arilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo, bencilo,
2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo,
como también sus derivados sustituidos.
El término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo
aromático bicíclico condensado, que comprende dos o más anillos
aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más de
nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde N-óxidos, óxidos de azufre y
dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos admisibles. El
término incluye anillo(s) opcionalmente sustituido(s),
permitiéndose múltiples grados de sustitución, y también incluye un
enlazador alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el
grupo heteroarilo. Son ejemplos de grupos "heteroarilo", como
se usa en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol,
pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol,
tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina,
quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol
y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado
mono o bicíclico, que puede además estar sustituido, permitiéndose
múltiples grados de sustitución, y que opcionalmente incluyen un
enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el
cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos, aunque
sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando se sustituyan, una ubicación
para el sustituyente en los grupos cicloalquilo de la presente
invención es la "posición 1". Para ilustrar, sin limitación,
una ubicación preferida para un sustituyente se representa a
continuación con el sustituyente denominado "R":
El término "cicloalquilo" incluye también
sistemas de anillo puente o condensados, como hidrindano, decalina
o adamantilo. Para facilidad de referencia, también se incluyen
dentro del término los sistemas condensados cicloalquilo/arilo, por
ejemplo, un cicloalquilo, tal como ciclohexilo, se condensa con un
anillo aromático, tal como un anillo benceno, para formar grupos
tales como
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a
un anillo heterocíclico, preferiblemente de tres a catorce
miembros, que está saturado o tiene uno o más grados de
insaturación. Estos anillos heterocíclicos contienen uno o más
heteroátomos, como átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde
los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de
heteroátomos permisibles. Tal como se emplean en esta memoria, los
grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos,
permitiéndose múltiples grado de sustitución, y también incluyen un
enlazador alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el
grupo heterociclilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente
condensado con uno o más de otros anillos "heterocíclicos",
anillo(s) arilo o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos
de "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación,
tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano,
1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina,
tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo, según se define en la presente memoria, que está
sustituido con por lo menos un halógeno. Los ejemplos no
limitativos de grupos "haloalquilo" incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo y
t-butilo independientemente sustituidos con uno o
más halógenos, p. ej., fluoro, cloro, bromo, y/o yodo. El
término "haloalquilo" debe interpretarse que incluye dichos
sustituyentes como perfluoroalquilo, por ejemplo, trifluorometilo,
CF_{3} y similares.
Como se emplea en esta memoria, el término
"haloalcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, en el
que R_{a} es haloalquilo, según se define en la presente
memoria.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alcoxi" se refiere al grupo -OR_{a}, en el que
R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se emplea en esta memoria, el término
"ariloxi" se refiere al grupo -OR_{b}, en el que
R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como ejemplo, y para aplicar en toda la memoria,
ya que el término "arilo" incluye grupos arilo opcionalmente
sustituidos, el término "ariloxi" incluye grupos ariloxi
opcionalmente sustituidos. La sustitución opcional se aplica a
todos los términos aplicables definidos en esta memoria. Además,
según se definió anteriormente, el término "arilo" incluye
grupos arilo unidos a alquileno. Por lo tanto, debe considerarse que
los términos tales como "ariloxi" y similares incluyen grupos
arilo unidos a alquileno. Como ejemplo, en consecuencia, y no como
limitación, un grupo ariloxi puede ser -OR_{b}, donde
R_{b} es bencilo, donde el grupo bencilo puede estar además
sustituido.
Como se emplea en esta memoria, el término
"heteroariloxi" se refiere al grupo -OR_{b}, en
el que R_{b} es heteroarilo, como se define en la presente
memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"ariloxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es arilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroariloxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es heteroarilo, como
se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"alcoxitiocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"ariloxitiocarbonilo" se refiere al grupo
-C(S)OR_{a}, en el que R_{a} es arilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroariloxitiocarbonilo" se refiere al grupo
-C(S)OR_{a}, en el que R_{a} es heteroarilo, como
se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en esta memoria, el término
"mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en esta memoria, el término
"tio" se refiere al grupo -S-.
Como se usa en esta memoria, el término
"sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)-.
Como se usa en esta memoria, el término
"sulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}-.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquiltio" se refiere al grupo -SR_{a}, en el
que R_{a} es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"ariltio" se refiere al grupo -SR_{b}, en el que
R_{b} es arilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroariltio" se refiere al grupo -SR_{b}, en
el que R_{b} es heteroarilo, como se define en esta memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilsulfinilo" se refiere al grupo
-S(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"arilsulfinilo" se refiere al grupo
-S(O)R_{b}, en el que R_{b} es arilo, como se
define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroarilsulfinilo" se refiere al grupo
-S(O)R_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como
se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilsulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R_{a}, en el que R_{a} es alquilo,
como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"cicloalquilsulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R_{a}, en el que R_{a} es
cicloalquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"arilsulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R_{b}, en el que R_{b} es arilo, como
se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroarilsulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)2R_{b}, en el que R_{b} es heteroarilo, como
se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"aminosulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término
"ciano" se refiere al grupo CN.
Como se usa en esta memoria, el término
"cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN, en
el que R_{a} es un alquileno como se define en la presente
memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"carboxi" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en esta memoria, el término
"carbamoílo" se refiere al sustituyente
-C(O)NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilcarbamoílo" se refiere al grupo
-C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra
es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilcarbamoiloxi" se refiere al grupo
-C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra
es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término
"arilcarbamoílo" se refiere al grupo
-C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un
R_{a} es arilo y el otro R_{a} es independientemente H o arilo,
según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroarilcarbamoílo" se refiere al grupo
-C(O)N(R_{a})_{2}, en el que un
R_{a} es heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o
heteroarilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"carbamoílo" se refiere al grupo
-C(S)NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquiltiocarbamoílo" se refiere al grupo
-C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un Ra
es alquilo y el otro R_{a} es independientemente H o alquilo.
Como se usa en esta memoria, el término
"ariltiocarbamoílo" se refiere al grupo
-C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un
R_{a} es arilo y el otro R_{a} es independientemente H o arilo,
según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroariltiocarbamoílo" se refiere al grupo
-C(S)N(R_{a})_{2}, en el que un
R_{a} es heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o
heteroarilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilamino" se refiere al grupo
-N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es alquilo y
el otro R_{a} es independientemente H o alquilo, según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"cicloalquilamino" se refiere al grupo
-N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es
cicloalquilo y el otro R_{a} es independientemente H o
cicloalquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"arilamino" se refiere al grupo
-N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es arilo y el
otro R_{a} es independientemente H o arilo, según se define en la
presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroarilamino" se refiere al grupo
-N(R_{a})_{2}, en el que un R_{a} es
heteroarilo y el otro R_{a} es independientemente H o heteroarilo,
según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"acilo" se refiere al grupo
-C(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"tioacilo" se refiere al grupo
-C(S)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"tioaciloxi" se refiere al grupo
-OC(S)R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"hidroxi" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en esta memoria, el término
"hidroxialquilo" se refiere al grupo -R_{a}OH, en
el que R_{a} es un alquileno, como se define en la presente
memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una
característica conocida como polimorfismo. Todas las formas
polimorfas ("polimorfismos") están dentro del alcance de la
presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como
respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas y
también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de
cristalización. Los polimorfismos se pueden distinguir por varias
características físicas conocidas en la técnica tales como modelos
de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en este
documento pueden contener uno o más centros quirales, o pueden
existir de otra manera en forma de estereoisómeros múltiples. El
alcance de la presente invención incluye estereoisómeros puros como
también mezclas de estereoisómeros, como enantiómeros/diastereómeros
purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoméricamente
enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la
invención los isómeros individuales de los compuestos representados
per se, así como cualquier mezcla total o parcialmente
equilibrada de los mismos. La presente invención también cubre los
isómeros individuales de los compuestos representados por las
fórmulas anteriores como mezclas con sus isómeros en los que uno o
más centros quirales están invertidos.
Como se observó anteriormente, la presente
invención incluye sales, solvatos y derivados farmacéuticamente
funcionales de los compuestos de la presente invención. Las sales
incluyen sales de adición, sales de metal o sales de amonio
opcionalmente alquiladas. Los ejemplos de dichas sales incluyen
clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fosfórica, sulfúrica,
trifluoroacética, tricloroacética, oxálica, maleica, pirúvica,
malónica, succínica, cítrica, mandélica, benzoica, cinámica,
metanosulfónica, etanosulfónica, pícrica y similares. Otras sales
incluyen litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Incluso otras
sales incluyen sal de acetato, bencenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato
cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, mandelato, mesilato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato,
napsilato, nitrato, N-metilglucamina, pamoato
(embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, potasio, salicilato, estearato de sodio,
subacetato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro,
trimetilamonio y valerato. Se hace referencia también al Journal of
Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2, en relación a las sales.
Como se usa en esta memoria, el término
"solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto o una sal o derivado farmacéuticamente
funcional del mismo y un disolvente. Dichos disolventes, para los
fines de la invención, no deben interferir con la actividad
biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados
incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido
acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes
farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido
acético.
La expresión "derivado farmacéuticamente
funcional" se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un
éster o una amida, que, cuando se administra a un mamífero, es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la
presente invención o un metabolito activo o residuo del mismo.
Dichos derivados pueden reconocerse por los especialistas en la
técnica, sin experimentación indebida. Sin embargo, se hace
referencia a la descripción de Burger's Medicinal Chemistry and Drug
Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles and Practice.
Si bien los compuestos de la presente invención
pueden administrarse como el compuesto químico bruto,
preferiblemente los compuestos de la presente invención se
presentan como un ingrediente activo dentro de una formulación
farmacéutica, como se conoce en la técnica. Por consiguiente, la
presente invención también incluye una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o
derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, pueden incluirse
también otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos
("activos") en la formulación farmacéutica. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros
agentes antidiabéticos, como uno o más de los siguientes agentes:
insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de
\alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, emiglitato,
miglitol y voglibosa. Los ejemplos no limitativos de biguanidas
incluyen metformina, buformina y fenformina. Los ejemplos no
limitativos de secretagogos de insulina incluyen sulfonilureas. Los
ejemplos no limitativos de sensibilizantes de insulina incluyen
ligandos de los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR), tales como los agonistas de
PPAR-\gamma, por ejemplo Actos^{TM} y
Avandia^{TM}.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Las formulaciones de la presente invención
incluyen aquellas especialmente formuladas para administración por
vía oral, bucal, parental, transdérmica, por inhalación, intranasal,
transmucosal, implante o rectal. Entre la diversidad de formas de
administración, típicamente se prefiere la administración oral. Para
la administración oral, los comprimidos, cápsulas y comprimidos
oblongos pueden contener excipientes convencionales tales como
aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes y/o humectantes.
Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen jarabe, goma
arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos no limitativos de cargas
incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol. Los ejemplos no
limitativos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice. Los
ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen, por ejemplo,
almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón. Un ejemplo
no limitativo de un humectante incluye laurilsulfato sódico. Los
comprimidos se pueden recubrir además de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas
tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires
acuosos u oleaginosos. Además, las formulaciones que contienen
dichos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para
su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales.
Los ejemplos no limitativos de dichos aditivos incluyen agentes de
suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de
glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas.
Además, agentes emulgentes tales como lecitina, monooleato de
sorbitán o goma arábiga; pueden incluirse vehículos no acuosos (que
pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra,
aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o
alcohol etílico. A su vez, pueden incorporarse conservantes, tales
como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
ascórbico a la preparación. Tales preparaciones también se pueden
formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases
convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden
formular también para la administración parenteral por inyección o
infusión continua. Las formulaciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril
apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
también se pueden formular como una preparación de medicamento para
liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden
administrarse mediante implantación, por ejemplo, por vía
subcutánea o intramuscular, o mediante inyección intramuscular. Así,
por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo, como
una emulsión en un aceite aceptable, o con resinas de intercambio
iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una
sal muy poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Dicha dosis unitaria puede contener cantidades determinadas de un
compuesto de la presente invención, dependiendo de la condición que
se esté tratando, de la vía de administración y de la edad, peso y
afección del paciente. Los ejemplos de dichas cantidades incluyen
una formulación que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente
99,9% de ingrediente activo. Las formulaciones en dosis unitarias
preferidas son las que contienen una dosis predeterminada, como una
dosis diaria, o su fracción apropiada, de un ingrediente activo.
Dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante
cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica.
Como se usa en esta memoria, la expresión
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o
agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo,
un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que,
cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido
dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento,
curación, prevención, o mejoría de una enfermedad, trastorno, o
efecto secundario, o una reducción en el ritmo de avance de una
enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance
cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica
normal.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de una serie de
factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal,
la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación y la vía de administración. La eficacia
terapéutica quedará a criterio del médico o veterinario. Una
cantidad eficaz de una sal o solvato, o su derivado
farmacéuticamente funcional, puede determinarse como una proporción
de la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención
per se. La dosis puede variar, dependiendo de la inhibición
apropiada de DPP-IV para los fines del tratamiento
o la profilaxis de una diversidad de enfermedades metabólicas,
gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque
sin limitarse a ellas, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales
como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales
como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, infección por
VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes,
hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y
abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos mediados por
citocinas en murinos.
Cuando un compuesto de la invención se
administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente,
no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Deberá interpretarse que la presente invención
cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos en la presente memoria. La solicitud de la que forman
parte esta descripción y las reivindicaciones puede utilizarse como
base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las
reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar
dirigidas a cualquier característica o combinación de
características descritas aquí. Pueden tomar la forma de un
producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y
pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes
reivindicaciones.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos ilustran los aspectos de
la presente invención, pero no deben interpretarse como
limitaciones. Como se usan en este documento, los símbolos y
convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos
son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que
se indique lo contrario, todos los materiales de partida se
obtuvieron de fuentes comerciales o mediante recursos conocidos y se
utilizaron sin más purificación.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
instrumento Varian VXR-300, un Varian
Unity-300, un Varian Unity-400, o
un General Electric QE-300. Los desplazamientos
químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta).
Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz).
Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes
y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q
(cuadruplete), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución
se registraron en un espectrofotómetro JOEL
JMS-AX505HA, JOEL SX-102 o un
SCIEX-APliii; se obtuvieron MS de alta resolución
usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los
espectros de masas se realizaron con métodos de ionización por
electronebulización (ESI), ionización química (Cl), impacto
electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos (FAB). Se obtuvieron
espectros de infrarrojo (IR) en un espectrómetro Nicolet 510
FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las
reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina sobre
placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck
(60F-254), se visualizaron con luz UV, solución
etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o
p-anisaldehído. La cromatografía en columna
de resolución rápida se realizó en gel de sílice (malla
230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se
obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Los
puntos de fusión se determinaron usando un aparato
Mel-Temp II y no están corregidos.
Se incluyen los nombres IUPAC para identificar
mejor los compuestos de la presente invención. Los nombres IUPAC
expuestos en la presente memoria no deberán limitar el alcance de la
presente invención en modo alguno.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar según el esquema preferido que se detalla a
continuación:
Más específicamente, se puede hacer reaccionar
un compuesto de la fórmula (II) con un haluro ácido (por ejemplo,
bromuro de bromoacetilo) en un disolvente orgánico (por ejemplo,
cloruro de metileno) en presencia de una base orgánica (por
ejemplo, N,N-diisopropiletilamina) para generar los
compuestos de la fórmula (VIII). Los compuestos de la fórmula
(VIII) pueden luego hacerse reaccionar con una amina básica en un
disolvente orgánico (por ejemplo, acetonitrilo) en presencia de una
base orgánica (por ejemplo,
N,N-diisopropiletilamina) para generar los
compuestos de la fórmula I.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden generarse como se describe a continuación:
Más específicamente, se puede hacer reaccionar
un compuesto de fórmula (II) con un aminoácido adecuadamente
protegido (donde P designa un grupo protector adecuado) en presencia
de un agente de acoplamiento (por ejemplo, HATU) con una base
orgánica adecuada (por ejemplo, base de Hunig) en un disolvente
orgánico adecuado (por ejemplo,
N,N-dimetilformamida) para generar los compuestos de
fórmula (IX). Un compuesto de fórmula (IX) puede luego
desprotegerse para generar los compuestos de fórmula I.
Los grupos protectores de amina típicos y su
eliminación se pueden hallar en: "Protective Groups in Organic
Synthesis" Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley & Sons,
Tercera Edición 1999.
Ejemplo Intermedio
1
A una solución de MeOH (420 mL) que contiene
L-hidroxiprolina (62,67 g, 478 mmol) enfriada en un
baño de agua con hielo se le añade cloruro de tionilo (58,6 g,
492,3 mmol) gota a gota. Tras completar la adición, la suspensión
se agita a TA durante 2 h. La mezcla se calienta luego a reflujo
durante 6 h, tras las cuales se enfría hasta TA y se elimina el
disolvente a vacío. El sólido residual se bombea en alto vacío
produciendo 86,03 g (474 mmol, 99% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,62-4,57 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,43
(dd, 1H, J = 12,2, 3,7 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H,
J = 13,6, 7,6 Hz), 2,19 (m, 1H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (1,4 L) que
contiene el compuesto A (88,67 g, 0,49 mol) y dicarbonato de
di-t-butilo (109,8 g, 0,50 mol) se
le añadió, a 0ºC, trietilamina (123,6 g, 1,22 mol) gota a gota
durante 1,5 h. La solución resultante se añadió luego lentamente a
TA durante una noche. El disolvente se eliminó luego a vacío y se
añadió Et_{2}O al sólido residual. El sólido se recogió vía
filtración a vacío y se lavó abundantemente con Et_{2}O. Al
filtrado se le eliminó luego el disolvente a vacío y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat.
y NaHCO_{3} sat., y después se secó sobre MgSO_{4}. La
filtración y eliminación del disolvente a vacío produjeron un aceite
amarillo claro que, después de bombear en alto vacío durante
\sim15 min., se solidificó. Al sólido resultante se le añadieron
500 mL de hexanos, luego se agitó durante una noche. El sólido se
recogió por filtración a vacío y se bombeó en alto vacío,
produciendo 104,5 g (0,43 mol, 87% de rendimiento) del compuesto B
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,37-4,32 (m, 2H),
3,72-3,71 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,23
(m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,42 (m, 9H) ppm.
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto B
(124,25 g, 0,51 mol), en 1,25 L de 1,2-dicloroetano,
enfriado hasta -30ºC, se le añadió DAST puro (125 g,
0,78 mol). La reacción se calentó lentamente hasta -10ºC
durante 1 h, tras la cual se eliminó el baño frío. Se siguió
agitando a TA durante 24 h y luego la solución oscura se vertió en
matraces de 2 L que contenían hielo triturado y NaHCO_{3} sólido.
Los matraces se arremolinaron periódicamente y se agitaron hasta
que no se observó evolución de CO_{2} (nota: se añadió
periódicamente NaHCO_{3} sólido adicional). La capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite
oscuro residual se disolvió en 200 mL de EtOAc y luego se añadieron
800 mL de hexanos. A esta solución se le añadieron 100 g de
SiO_{2}. Después de agitar durante 30 min, la solución se filtró
con SiO_{2} que se estaba lavando con hexanos/EtOAc (4:1,
\sim500 mL). La eliminación del disolvente a vacío y el bombeo en
alto vacío durante una noche produjeron 121,81 g (0,40 mol, 97% de
rendimiento) del compuesto C como un aceite oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,18
(d(br), 1H, J= 53 Hz), 4,53 (d, 1/2H, J= 9,7
Hz). 4,40 (d, 1/2H, J= 9,4 Hz), 3,87-3,59
(m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,51-2,28 (m, 2H), 1,46 (s,
3H, rotómero), 1,41 (s, 6H, rotómero) ppm.
A un matraz de 2 L que contenía el compuesto C
(121,8 g, 0,49 mol), en 1,1 L de dioxano, se le añadieron 380 mL de
H_{2}O seguidos de hidróxido de litio hidratado (103,6 g, 2,46
mol) a TA. La solución resultante se agitó durante 23 h (nota: por
TLC, la reacción pareció estar lista después de 5 h.), tras las
cuales el volumen de dioxano se eliminó a vacío. El material
residual se disolvió en H_{2}O adicional y luego se añadió
carbón. Después de agitar durante 15 min, la solución se filtró a
través de un lecho de Celite. Al filtrado se le añadió NaCl sólido
hasta que ya no se disolvió más. Se enfrió entonces en un baño de
agua con hielo y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 3
mientras se mantenía la temperatura de la solución entre
5-10ºC. El producto comenzó a precipitar a pH 4 y,
tras alcanzar pH 3, el sólido tostado se recogió por filtración a
vacío. Después de bombear en alto vacío durante una noche, el sólido
se disolvió en CH_{3}CN (1,5 L) y se secó sobre MgSO_{4}. La
eliminación del disolvente a vacío y el bombeo en alto vacío
produjeron 92,7 g (0,40 mol, 81% de rendimiento) del compuesto C
como un sólido tostado.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,5 (s(ancho), 1H), 5,22 (d(ancho), 1H,
J = 54 Hz), 4,25 (m, 1H), 3,60-3,43 (m, 2H), 2,45
(m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,33 (m, 9H) ppm.
A un matraz de 2 L con 3 cuellos y un agitador
accionado por aire se le añadió el compuesto D (92,7 g, 0,40 mol),
CH_{3}CN (1,1 L), dicarbonato de
di-t-butilo (130 g, 0,60 mol) y
piridina (32,4 g, 0,41 mol) a TA. Después de agitar durante 20 min,
se añadió carbonato de hidrógeno y amonio (47,2 g, 0,60 mol). La
reacción se agitó durante 23 h, tras las cuales se eliminó el
volumen de CH_{3}CN. El residuo se disolvió luego en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución 1:1 1M de HCl/NaCl sat.
La capa acuosa se extrajo 2 veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío. El sólido tostado se trituró con hexanos
(\sim0,5 L) y se recogió con filtración a vacío. Después de
bombear en alto vacío, se obtuvieron 68,75 g (0,30 mol, 74% de
rendimiento) del compuesto E como un sólido tostado claro. El
filtrado, después de la eliminación del disolvente a vacío, produjo
un aceite oscuro que parecía también contener producto adicional
por ^{1}H RMN.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,21 (s(ancho), 1/2H), 7,14 (s(ancho),
1/2H), 6,94 (s(ancho), 1H), 5,19 (d(ancho), 1H,
J = 54 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H),
2,38 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,39 (s, 3H, rotómero), 1,34 (s, 6H,
rotómero) ppm,
A un matraz que contenía imidazol (2,93 g, 43,1
mmol) se le añadió piridina (75 g, 0,9 mol, 15 volúmenes en peso a
la amida). La solución se enfrió luego hasta 0ºC y, después de
agitar durante 10 min, se le añadió
BOC-4-fluoroprolina carboxamida (5,0
g, 21,6 mmol) en una porción. La solución se enfrió luego hasta
-30ºC (nota: llevar por debajo de esta temperatura
puede producir una solución heterogénea) y se añadió POCl_{3}
(13,2 g, 86,4 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Tras completar la
adición, el baño de acetona en hielo seco se reemplazó con un baño
de agua con hielo y se siguió agitando a 0ºC durante 1 h, tras lo
cual se vertió en una mezcla de hielo triturado, NaCl sólido y
EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
EtOAc (2X). El disolvente se eliminó a vacío (nota: se mantiene el
baño en un evaporador rotatorio a < 35ºC) y el residuo se
disolvió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat.
y HCl 1,0 M (2X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente
se eliminó a vacío, produciendo 4,0 g (18,6 mmol, 86% de
rendimiento) del compuesto F como un sólido tostado claro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,32 (d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m,
1H), 3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40
(m, 2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
\newpage
A una solución de CH_{3}CN (1 L) que contenía
el compuesto F (56,62 g, 0,26 mol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico hidratado (75,4 g, 0,40 mol) a
TA. Después de 24 h, se eliminó el CH_{3}CN a vacío y luego se
disolvió el aceite marrón residual en 500 mL de EtOAc. Dentro de 1
min, se precipitó un sólido y la solución se enfrió en un baño de
agua con hielo y luego se agitó durante 1 h. El sólido se recogió
por filtración a vacío. El sólido recogido se enjuagó con EtoAc
(\sim500 mL) frío (-20ºC) y luego se bombeó en alto vacío durante
una noche, produciendo 60,94 g (0,21 mol, 82% de rendimiento) del
compuesto G como un sólido tostado claro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J
= 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H,
J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
A una solución de THF (420 mL) que contenía
BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129
mmol) y trietilamina (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta
-15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9
mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 10 min,
tras los cuales se añadieron 80 mL de NH_{4}OH al 28%. La reacción
se dejó calentar lentamente hasta 5ºC durante 2 h, tras las cuales
se añadió NH_{4}Cl sat. hasta que todo el sólido blanco se había
disuelto. El THF se separó y la capa acuosa se extrajo con THF. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente
se eliminó a vacío. El aceite residual se trató con Et_{2}O y
una cantidad pequeña de CH_{2}Cl_{2} y MeOH. Después de
conservar en el congelador durante 1 h, se recogió el sólido blanco
resultante por filtración a vacío, produciendo 22,0 g (95,6 mmol,
74% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,33-7,29 (d(ancho), 1H,
rotómeros), 6,88-6,80 (d(ancho), 1H,
rotómeros), 4,94 (s(br), 1H), 4,18 (s(ancho), 1H),
4,04 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,77 (m,
1H), 1,36-1,31 (d, 9H, rotómeros) ppm.
A una solución de piridina (180 mL) que contenía
el compuesto A (17,89 g, 77,8 mmol), enfriada hasta
-20ºC, se le añadió anhídrido trifluoroacético (40,8 g, 194,4 mmol)
gota a gota. Tras completar la adición, la reacción se dejó
calentar hasta TA. Después de 6 h, la reacción se inactivó con
H_{2}O y luego se vertió en EtOAc (aproximadamente 500 mL). Los
compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat., HCl 1,0 M y NaOH 2,0
M, y luego se secó sobre MgSO_{4}. Al filtrado se le añadió
carbón y, después de agitar durante 10 min, la solución se filtró a
través de un lecho de Celite. El disolvente se eliminó a vacío (la
temperatura del evaporador rotatorio fue de 34ºC) produciendo 13,21
g (62,3 mmol, 80% de rendimiento) del compuesto B como un aceite
anaranjado.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,60 (m, 1H), 4,40 (s(ancho), 1H),
3,49-3,41 (m, 2H), 2,36-2,34 (m,
2H), 1,51-1,48 (m, 9H, rotómeros)
A una solución de
1,2-dicloroetano (300 mL) que contenía el compuesto
B (13,21 g, 62,3 mmol), enfriada hasta-30ºC, se le
añadió DAST (15,1 g, 93,4 mmol). Después de 30 min, el baño frío se
eliminó y se siguió agitando durante 24 h, tras las cuales la
reacción se inactivó cautelosamente con NaHCO_{3} sat. La solución
se vertió luego en hielo triturado y los compuestos orgánicos se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2X). Después de un lavado final
con NaHSO_{4} sat., los compuestos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 10,86
g (50,7 mmol, 81% de rendimiento) del compuesto C como un semisólido
marrón.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,32 (d(ancho), 1H, J = 52 Hz), 4,78 (m,
1H), 3,74-3,48 (m, 2H), 2,55-2,40
(m, 2H), 1,52-1,43 (m, 9H) ppm.
A una solución de CH_{3}CN (200 mL) que
contenía el compuesto C (10,86 g, 50,7 mmol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico (14,8 g, 78 mmol) a TA. La
solución resultante se agitó durante 24 h, tras las cuales se
eliminó el CH_{3}CN a vacío. El aceite marrón residual se disolvió
en EtOAc (300 mL) y dentro de 1 min precipitó un sólido. La
solución se enfrió en un baño de hielo durante 2 h y luego se
recogió el sólido por filtración a vacío. Luego se lavó con 300 mL
de EtOAc frío (-20ºC), produciendo 10,07 g (35,2 mmol, 69% de
rendimiento) del compuesto D.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J
= 8,0 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 51, 3,4 Hz), 4,96 (dd, 1H,
J = 9,8, 3,6 Hz), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H),
2,84-2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
Ejemplo Intermedio
2
A una solución de THF (420 mL) que contenía
BOC-L-hidroxiprolina (30,0 g, 129
mmol) y Et_{3}N (14,4 g, 141,9 mmol), enfriada hasta
-15ºC, se le añadió cloroformato de etilo (15,4 g, 141,9 mmol) gota
a gota. La solución blanca resultante se agitó a -15ºC
durante 30 min, tras los cuales se añadieron con jeringa 80 mL de
una solución de NH_{4}OH al 28%. Tras completar la adición, se
eliminó el baño de hielo y se siguió agitando durante 19 h. La
solución homogénea se vertió en NH_{4}Cl sat. y se separó la capa
orgánica. La capa acuosa se extrajo con THF y luego se secaron las
capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a
vacío y el semisólido se bombeó en alto vacío durante 2 h. El
sólido blanco resultante se recogió por filtración a vacío con
Et_{2}O, produciendo 15,86 g (68,9 mmol, 53% de rendimiento) del
compuesto A.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,34 (s(ancho), 1H, rotómero), 7,31
(s(ancho), 1H, rotómero), 6,90 (s(ancho), 1H,
rotómero), 6,82 (s(ancho), 1H, rotómero), 4,95 (d, 1H,
J = 3,1 Hz), 4,05 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,03
(m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,37 (s, 3H, rotómero), 1,32 (s, 6H,
rotómero) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (12 mL) que
contenía cloruro de oxalilo (607 mg, 4,78 mmol), enfriada
hasta-78ºC, se le añadió solución de
CH_{2}Cl_{2} (3 mL) que contenía DMSO. Después de 5 min, se
añadió gota a gota
(2S,4S)-2-(aminocarbonil)-4-hidroxi-1-pirrolidinacarboxilato
de terc-butilo (1,0 g, 4,35 mmol, según se
describió en la etapa E anterior) en una solución
CH_{2}Cl_{2}/THF (20 mL/15 mL). Tras completar la adición, la
reacción se agitó durante 20 min, tras los cuales se añadió
Et_{3}N (2,20 g, 21,7 mmol). Después de 10 min, se eliminó el
baño frío y se siguió agitando durante 1 h. La solución se vertió en
NaHCO_{3} sat. y los compuestos orgánicos se extrajeron con
CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre MgSO_{4}, el disolvente
se eliminó a vacío y el aceite amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)),
produciendo 560 mg (2,45 mmol, 56% de rendimiento) del compuesto B
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,58 (s(ancho), 1H), 7,15 (s(ancho), 1H,
rotómero), 7,09 (s(ancho), 1H, rotómero), 4,51 (d, 1H,
J = 9,7 Hz, rotómero), 4,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz,
rotómero), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,28
(m, 1H), 1,39 (s, 3H, rotómero), 1,37 (s, 6H, rotómero) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (10 mL) que
contenía el compuesto B (423 mg, 1,85 mmol), enfriada
hasta-70ºC, se le añadió DAST (889 mg, 5,50 mmol).
La solución resultante se agitó a -70ºC durante 30
minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La
reacción se inactivó con NaHCO_{3} sat. y los compuestos
orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Después de secar sobre
MgSO_{4}, el sólido amarillo residual se purificó por
cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1)), produciendo
211 mg (0,84 mmol, 46% de rendimiento) del compuesto C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,38 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 2,76
(m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,44 (s(ancho), 9H) ppm.
A una solución de piridina (20 mL) que contenía
el compuesto C (658 mg, 2,63 mmol) e imidazol (358 mg, 5,26 mmol),
enfriada hasta -35ºC, se le añadió POCl_{3} (1,61 g,
10,5 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 1,5 h,
momento en el cual se había calentado hasta 10ºC. La solución se
diluyó con EtOAc y luego se lavó tres veces con HCl 1 M. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío,
produciendo 610 g (2,63 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto D
que se absorbió directamente.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,88 (s(ancho), 1H), 3,79-3,72
(m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,50 (s, 9H) ppm,
A una solución de CH_{3}CN (15 mL) que
contenía el compuesto D (512 mg, 2,21 mmol) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico hidratado (839 mg, 4,42 mmol) a
TA. La solución resultante se agitó durante 2 h, tras las cuales se
eliminó el CH_{3}CN a vacío. Al aceite residual se le añadió
EtOAc (\sim10 mL) y éste se eliminó luego a vacío. El sólido
resultante se trituró con Et_{2}O y luego se añadió EtOAc. El
sólido se recogió por filtración a vacío, produciendo 375 g (1,23
mmol, 56% de rendimiento) del compuesto E como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH)
\delta 400 MHz d 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,23 (d, 2H,
J = 7,9 Hz), 5,12 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
3,91-3,78 (m, 2H), 3,08-2,89 (m,
2H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 9H) ppm.
Ejemplo Intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió bromuro de bromoacetilo (503 \muL,
5,77 mmol, 1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (12 mL) y se enfrió a 0ºC.
Se añadieron gota a gota 4-metilbencenosulfonato de
(2S,
4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(compuesto G, según se describió previamente) (1,5 g, 5,24 mmol,
1,0 eq) y diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,77 mmol, 1,1 eq) disuelta
en CH_{2}Cl_{2} (7 mL) a la solución de bromuro durante 10 min.
La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y se inactivó luego
con H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos
orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío,
produciendo 1,2 g (5,24 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido púrpura que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,57 (dt(ancho), 1H, J = 51,7 y 3,1 Hz), 5,00
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20-3,80 (m(ancho),
4H), 2,61-2,39 (m(ancho), 2H) ppm.
Ejemplo Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (5 mL) que
contenía bromuro de bromoacetilo (365 mg, 1,80 mmol), enfriada
hasta -10ºC, se le añadió gota a gota
4-metilbencenosulfonato de
(2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (500 mg, 1,64 mmol) y trietilamina (199 mg, 1,97
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Después de agitar durante 2 horas
a 10ºC, la reacción se inactivó con H_{2}O y los compuestos
orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron con HCl
1,0 M. Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes
se redujo a vacío, produciendo 400 mg (1,57 mmol, 96% de
rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz),
4,21-4,04 (m, 2H), 4,02 (s, 1H),
2,97-2,72 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
4-N-BOC-aminopiperidina
(5,0 g, 25,0 mmol), trietilamina (3,8 mL, 27,5 mmol) y 50 mL de
CH_{3}CN seco a un matraz de 100 mL con fondo redondo. La mezcla
resultante se enfrió a 0-5ºC y se mezcló con cloruro
de 2-propanosulfonilo (3,9 g, 27,5 mmol). La
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un
período de 1,5 horas. La reacción se concentró hasta secarse y el
sólido resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado.
Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCl sat. y se concentraron
hasta secarse para proveer 6,9 g (91% de rendimiento) del compuesto
A como un sólido tostado que se usó sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,45
(s(ancho), 1H), 3,79 (d, 2H, J = 13 Hz), 3,58
(s(ancho), 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,96 (t,
2H, J = 13,4 Hz), 1,99 (d, 2H, J = 12,8 Hz),
1,48-1,38 (m, 11H), 1,32 (d, 6H, J = 6,8 Hz)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto B (6,5 g, 21,0 mmol) en
65 mL de 1,4-dioxano. La mezcla se enfrió hasta
0-5ºC y se mezcló con HCl 4,0 N en
1,4-dioxano (52,5 mL, 0,21 mol). La reacción se
agitó a TA por un período de 16,0 horas y se concentró hasta
secarse a vacío. El sólido blanquecino resultante se trituró en éter
y se filtró a vacío. El producto se secó en alto vacío para proveer
4,9 g (94% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 3,89 (d, 2H, J = 13,5 Hz),
3,33-3,26 (m, 2H), 3,05 (t, 2H, J = 12,1
Hz), 2,05 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 1,65-1,55 (m,
2H), 1,31 (d, 6H, J = 6,7 Hz) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (1,2 g, 5,24 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (1,4 g,
5,76 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (50 mL, 0,1 M). Se añadió luego
diisopropiletilamina (4,6 mL, 26,2 mmol, 5,0 eq) y la mezcla
resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó
con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego se vertió en
H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se
combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía
instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1%
NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 5% MeOH (con 0,1%
NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2} produciendo 833 mg (2,3 mmol, 44% de
rendimiento) de un sólido esponjoso blanco. Para formar la sal de
HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona
hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota
HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El
precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O.
La sal resultante se secó en alto vacío, produciendo el compuesto C
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,16 (s(ancho), 2H), 5,60 (d(ancho), 1H,
J = 51,8 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,26 (d, 2H,
J = 16,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 3,71 (d, 2H,
J = 12,3 Hz), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,21
(t(ancho), 1H, J = 8,3 Hz), 2,95 (t, 2H, J =
12,2 Hz), 2,52 (d, 2H, J = 15,2 Hz), 2,09 (d, 2H, J =
11,2 Hz), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,20 (d, 6H, J =
6,9 Hz) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (4 mL) que
contenía hidrocloruro de
1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinamina
(ya descrito) (300 mg, 1,2 mmol) se le añadió Et_{3}N (249 mg,
2,46 mmol). La solución se añadió gota a gota a una solución de
CH_{2}Cl_{2} (4 mL) que contenía
(2S)-1-(bromoacetil)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(250 mg, 0,98 mmol) enfriada hasta 0ºC. Después de agitar durante
15 min, se eliminó el baño de hielo y la solución se dejó alcanzar
temperatura ambiente, tras lo cual se agitó durante 4 horas. La
solución se inactivó con H_{2}O, los compuestos orgánicos se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3X) y se combinaron. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se redujo a vacío
y el producto se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 220 mg (581 mmol, 59% de
rendimiento) del compuesto A como la base libre y como un sólido
beis. A una solución de dioxano (2 mL) que contenía el compuesto A
(100 mg, 0,26 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano (0,66 mL,
2,64 mmol). Después de agitar durante 2 horas, el volumen de
disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con
Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo
8,0 mg (0,019 mmol, 7,0% de rendimiento) del compuesto A como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,15 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,16 (d, 1H, J
= 8,6 Hz), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J
= 13,2 Hz), 3,39-3,26 (m, 3H), 3,04 (t, 2H, J
= 12,3 Hz), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,19 (d, 2H,
J = 10,7 Hz), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,30 (d, 6H,
J = 6,8 Hz) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de DMF (80 mL) que contenía
BOC-L-metionina (5,0 g, 20,0 mmol) y
diisopropiletil amina (3,89 g, 30,1 mmol) se le añadió HATU (7,6 g,
20,0 mmol) a TA. Después de 15 min se añadió
4-fluoroanilina (2,22 g, 20,0 mmol) en 10 mL de
DMF. La solución resultante se agitó durante 2 días, tras los cuales
la solución se vertió en EtOAc y los compuestos orgánicos se
lavaron con H_{2}O (3X), HCl 1M y NaHCO_{3} sat. Después de
secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite
oscuro residual se purificó por cromatografía en columna
(hexanos/EtOAc (7:3)), produciendo 5,13 mg (15,0 mmol, 75% de
rendimiento) del compuesto A como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,56
(s(ancho), 1H), 7,45-7,42 (m, 2H),
6,98-6,94 (m, 2H), 5,35 (d(ancho), 1H,
J = 7,6 Hz), 4,42 (s(ancho), 1H),
2,63-2,58 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00
(m, 1H), 1,44 (s, 9H) ppm.
A un matraz que contenía el compuesto A (1,73 g,
5,06 mmol) se le añadieron 22 mL de yodometano. Después de agitar
durante la noche, el yodometano se eliminó a vacío, produciendo 2,28
g (4,71 mmol, 93% de rendimiento) del compuesto B que se absorbió
en bruto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,1 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,26
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,17-7,12 (m, 2H), 4,16 (m,
1H), 3,32-3,28 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H),
2,14-2,00 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de THF (90 mL) que contenía el
compuesto B (2,28 g, 4,71 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le añadieron
4,94 mL de una solución 1 M de LiHMDS en THF (4,94 mmol). Después
de 2 h, la reacción se inactivó con NaHSO_{4} sat. y los
compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc. La capa orgánica se
lavó con NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. Después de secar sobre
MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y el sólido residual se
trituró con Et_{2}O. El sólido se recogió por filtración a vacío
y al filtrado también se le eliminó el disolvente a vacío. Después
de la trituración con Et_{2}O, los sólidos se combinaron para
producir 954 mg (3,24 mmol, 69% de rendimiento) del compuesto C
como un sólido beis.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,60-7,56 (m, 2H), 7,08-7,04 (m,
2H), 5,22 (s(ancho), 1H), 4,33 (s(ancho), 1H),
3,79-3,74 (m, 2H), 2,77 (s(ancho), 1H), 2,00
(m, 1H), 1,46 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (15 mL) que
contenía el compuesto C (954 mg, 3,24 mmol) se le añadió 1,25 mL de
TFA (5 eq). Después de 30 min, se añadió 1,25 mL adicional de TFA y,
después de 2 h, el disolvente se eliminó a vacío, produciendo 998
mg (3,24 mmol, 100% de rendimiento) del compuesto bruto D que se
absorbió.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,69-7,66 (m, 2H),
7,18-7,13 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J = 10,9,
8,7 Hz), 3,99-3,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,15 (m,
1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{3}CN (12 mL) que
contenía el compuesto D (1,47 g, 4,77 mmol) y diisopropiletil amina
(1,02 g, 7,86 mmol) se le añadió
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (560 mg, 2,38 mmol) en 12 mL de CH_{3}CN a TA.
Después de 5 h, se eliminó el CH_{3}CN a vacío y se disolvió el
aceite residual en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con
NaHCO_{3} sat., NH_{4}Cl diluido y NaCl sat. Tras secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y la espuma residual se
purificó por cromatografía en columna (inicialmente 1% NH_{3} en
EtOH/2% MeOH/CH_{2}Cl_{2} seguidos por 1% NH_{3} en EtOH/5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), produciendo 211 mg (0,60 mmol, 25% de
rendimiento) del compuesto E.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,64-7,60 (m, 2H),
7,13-7,09 (m, 2H), 5,43 (dt, 1H, J = 51,5
& 3,1 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,93 (m, 1H),
3,84-3,57 (m, 7H), 2,65-2,31 (m,
3H), 1,95 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz que contenía el compuesto E (211 mg,
0,60 mmol) disuelto en 2 mL de dioxano se le añadieron 2 mL de una
solución en dioxano 4,0 M de HCl. Después de 5 min, el disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se trituró con Et_{2}O. El Et_{2}O
se eliminó luego a vacío y el sólido resultante se trituró con
Et_{2}O y se recogió por filtración a vacío, produciendo 218 mg
(0,57 mmol, 93% de rendimiento) del compuesto F como un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,70-7,67 (m, 2H),
7,18-7,14 (m, 2H), 5,49 (d(ancho), 1H,
J = 51,3 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,47 (d, 1H,
J = 16,3 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,22 (d, 1H, J = 16,2
Hz), 4,04-3,74 (m, 6H), 2,75-2,40
(m, 2H), 2,27 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (80 mL) que contenía
BOC-L-metionina (5,0 g, 20,0 mmol)
se le añadió diisopropiletil amina (3,89 g, 30,1 mmol) seguida de
HATU (7,6 g, 20,0 mmol) a TA. Después de 15 min, se añadió
4-fluorobencilamina (2,51 g, 20,0 mmol). La
solución resultante se agitó durante una noche, tras lo cual la
solución se vertió en EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron
con H_{2}O (3X), HCl 1,0 M y NaHCO_{3} sat. Después de secar
sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y el sólido
residual se trituró con hexanos. Después de bombear en alto vacío,
se obtuvieron 6,27 g (17,6 mol, 88% de rendimiento) del compuesto A
como un sólido tostado.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,33
(s(ancho), 1H), 7,27-7,24 (m, 2H),
7,12-7,07 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
4,23-4,22 (m, 2H), 3,99 (m, 1H),
2,48-2,37 (m, 2H), 1,99 (s, 3H),
1,84-1,74 (m, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm.
A un matraz que contenía el compuesto A (2,0 g,
5,62 mmol) se le añadieron 25 mL de yoodometano a TA. La solución
resultante se calentó luego moderadamente hasta que se había
disuelto todo el sólido. La reacción se agitó durante una noche y
luego se eliminó el yodometano a vacío. La espuma amarilla
resultante se trituró con Et_{2}O y luego se eliminó el Et_{2}O
a vacío. Después de bombear en alto vacío, se obtuvieron 2,80 g
(5,62 mmol, 100% de rendimiento) de la sal B como un sólido amarillo
que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,46 (t(ancho), 1H, J = 5,6 Hz),
7,29-7,26 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,24 (m,
2H), 4,04 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,87 (s, 3H),
2,86 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,37 (s, 9H)
ppm.
A una solución en THF (110 mL) que contenía el
compuesto B (2,80 g, 5,62 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le
añadieron 6,18 mL de una solución en THF 1,0 M de LiHMDS. Después de
agitar durante 4 h a 0ºC, la reacción se inactivó con NaHSO_{4}
sat. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc y luego se
lavaron con NaHCO_{3} sat. y NaCl sat. Después de secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite anaranjado
residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc
(1:1)), produciendo 1,43 g (4,64 mmol, 83% de rendimiento) del
compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,21-7,18 (m, 2H), 7,03 6,99 (m, 2H), 5,14
(s(ancho), 1H), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,39 (d,
1H, J = 14,6 Hz), 4,18 (s(ancho), 1H),
3,20-3,17 (dd, 1H, J = 9,55, 3,9 Hz), 2,60
(m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (20 mL) que
contenía el compuesto C (1,42 g, 4,61 mmol) se le añadió 1,8 mL de
TFA a TA. Después de 30 min se añadió 1,8 mL adicional de TFA. Se
siguió agitando durante un total de 1 h, tras la cual se eliminó el
disolvente a vacío, produciendo 1,48 g (4,61 mmol, 100% de
rendimiento) del compuesto D que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 11,2
(s(ancho), 1H), 8,27 (s(ancho), 1H),
7,17-7,13 (m, 2H), 7,03-6,99 (m,
2H), 4,46 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 4,38 (d, 1H, J = 14,6
Hz), 4,24 (t(ancho), 1H J = 8,9 Hz),
3,39-3,30 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,24 (m, 1H)
ppm.
A una solución de CH_{3}CN (10 mL) que
contenía el compuesto D (1,26 g, 3,90 mmol) y diisopropiletil amina
(756 g, 5,85 mmol) se le añadió
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (459 mg, 1,95 mmol) a TA. La solución resultante se
agitó durante 4,5 h, tras las cuales se eliminó el volumen de
CH_{3}CN a vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía
en columna (inicialmente 2% NH_{3} en EtOH/CH_{2}Cl_{2} a 10%
NH_{3} en EtOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 330 mg (0,91 mmol,
47% de rendimiento) del compuesto E.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,30-7,26 (m, 2H),
7,08-7,04 (m, 2H), 5,43 (d,t, 1H, J = 51,5,
3,2 Hz), 4,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,48-4,38
(m, 2H), 3,98-3,56 (m, 4H),
3,27-3,22 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,79
(m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Et_{2}O (1 mL)/dioxano (2
mL)/MeOH (0,5 mL) que contenía el compuesto E (218 mg, 0,60 mmol)
se le añadieron 2,0 mL de una solución en dioxano 4,0 M de HCl.
Después de 10 min, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
trituró con Et_{2}O. El Et_{2}O se eliminó a vacío y el sólido
residual se bombeó en alto vacío. El sólido se trituró con
Et_{2}O y se recogió por filtración a vacío, produciendo 189 mg
(0,47 mmol, 79% de rendimiento) del compuesto F como un sólido
blanquecino.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,35-7,31 (m, 2H),
7,10-7,06 (m, 2H), 5,48 (d(ancho), 1H,
J = 51,5 Hz), 5,03 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
4,86-4,44 (m, 2H), 4,33-4,16 (m,
2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (ddd, 1H, J = 37,2, 12,1, 3,3 Hz),
3,39-3,34 (m, 2H), 2,71-2,39 (m,
2H), 2,07 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrito
(ya descrito) (411 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq) y
4-amino-1-bencilpiperidina
(393 \muL, 1,93 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL, 0,1 M). Se
añadió luego N,N-diisopropiletilamina (610 \muL,
3,5 mmol, 2,0 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una
noche. La reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL)
y luego se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se concentró a vacío y luego el
residuo se purificó por cromatografía instantánea, usando una fase
móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2},
luego pasando a 5% MeOH (con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2},
produciendo 202 mg (0,586 mmol, 33% de rendimiento) de un sólido
blanco esponjoso. Para formar la sal de HCl, la se disolvió en
Et_{2}O y se añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en
solución. Se añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se
formó más precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó
varias veces con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto
vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,38-7,33 (m, 5H), 5,45 (d, 1H, J = 50,5 Hz),
4,91 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,19 (s, 2H), 4,05 (ABq, 2H,
J = 43,6, 16,4 Hz), 3,83 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (d, 2H,
J = 12,6 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,04 (t, 2H, J = 12,5
Hz), 2,60 (t, 1H, J = 15,3 Hz), 2,37 (m, 1H), 2,27 (d, 2H,
J = 13,8 Hz), 1,85-1,74 (m, 2H) ppm.
\newpage
A una solución de
p-xileno (25 mL) que contenía
4-fluorobromobenceno (275 \muL, 2,5 mmol, 1,0 eq),
4-N-BOC-aminopiperidina
(1,0 g, 4,99 mmol, 2,0 eq) y t-butóxido de
potasio (393 mg, 3,5 mmol, 1,4 eq) se le añadió acetato de paladio
(II) (6 mg, 1% mol y fosfina de
tri-t-butilo (20 mg, 4% mol).
La mezcla resultante se calentó luego hasta 120ºC durante 4 h, tras
las cuales se vertió en una solución sat. de NaHCO_{3} y se
extrajo (2X) con EtOAc. Los compuestos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El aceite resultante se
purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como
la fase móvil. 485 mg (1,65 mmol, 67% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
6,96-6,84 (m, 4H), 4,48 (s(ancho), 1H), 3,58
(s(ancho), 1H), 3,48 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 2,81 (t,
2H, J = 12,3 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 12,0 Hz),
1,58-1,52 (m, 11H) ppm.
Se añadió el compuesto A (485 mg, 1,65 mmol, 1,0
eq) a una mezcla agitada de HCl 4,0 M en dioxano (2,9 mL) y HCl 2,0
M en Et_{2}O (2,9 mL). La mezcla resultante se agitó a TA durante
18 h, tras las cuales se añadió Et_{2}O, y el precipitado blanco
resultante se filtró y se lavó varias veces con Et_{2}O. La sal
resultante se secó en alto vacío. 285 mg (1,24 mmol, 75% de
rendimiento) aislados de un sólido tostado. Se usó en la etapa
siguiente sin más purificación.
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (265 mg, 1,13 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (285 mg,
1,24 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (15 mL, 0,1M). Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (433 \muL, 2,49 mmol,
2,2 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La
reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego
se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH
(con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH
(con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 112 mg (0,321
mmol, 28% de rendimiento) de un sólido blanco esponjoso. Para formar
la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió
acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota
a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El
precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O.
La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,49 (s(ancho), 2H), 7,24 (t, 2H, J = 8,1
Hz), 5,56 (d, 1H, J = 50,8 Hz), 5,07 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 4,32 (Abq, 2H, J = 64,9, 16,4 Hz), 4,03 (m, 1H),
3,88-3,75 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (t, 2H,
J = 12,3 Hz), 2,67-2,39 (m, 4H),
2,19-2,09 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución DMSO (25 mL, 0,1M) que
contenía
4-N-BOC-aminopiperidina
(500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 4-fluorobenzonitrilo
(303 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol,
2,0 eq) a 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta
TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X)
con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se
secaron sobre Na_{2}SO4 y se concentraron a vacío. Se utilizó el
sólido en la siguiente etapa sin purificación adicional. 642 mg
(2,13 mmol, 85% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,48
(d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 4,46
(s(ancho), 1H), 3,79 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 3,68
(s(ancho), 1H), 3,01 (t, 2H, J = 14,3 Hz), 2,06 (d,
2H, J = 13,6 Hz), 1,51-1,41 (m, 11H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (50 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (2,5 mL) se le añadió el compuesto
A (642 mg, 2,13 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida
a temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó
el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. 618 mg (2,13 mmol, 100% de
rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,83 (s(ancho), 2H), 7,58 (d, 2H, J = 9,1
Hz), 7,03 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 13,3
Hz), 3,28 (m, 1H), 2,96 (t, 2H, J = 12,2 Hz), 1,91 (d, 2H,
J = 15,2 Hz), 1,51-1,41 (m, 2H) ppm.
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (501 mg, 2,13 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (618 mg,
2,13 mmol, 1,0 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (779 \muL, 4,47 mmol,
2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La
reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego
se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH
(con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH
(con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2} produciendo 276 mg (0,777
mmol, 36% de rendimiento) de un sólido blanco esponjoso. Para formar
la sal de HCl, la sal de HCl se disolvió en Et_{2}O y se añadió
acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota
a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El
precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O.
La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,51 (d,
2H, J = 9,2 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 5,47 (d,
1H, J = 50,7 Hz), 4,92 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,08 (Abq,
2H, J = 46,7, 16,6 Hz), 3,89-3,81 (m, 3H),
3,65 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 2,61
(t, 1H, J = 16,2 Hz), 2,38 (m, 1H), 2,08 (d, 2H, J =
16,7 Hz), 1,65-1,54 (m, 2H) ppm.
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M)
que contenía
4-N-BOC-aminopiperidina
(500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq),
2,4-difluorobenzonitrilo (348 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq)
y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC
durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en
H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los
extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre
MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó
por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase
móvil. 530 mg (1,66 mmol, 66% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,40
(t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,56
(d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,45 (s(ancho), 1H),
3,78-3,66 (m, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 11,7 Hz),
2,06 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,49-1,39 (m,
11H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A
(530 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó
el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. 553 mg (1,66 mmol, 100% de
rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,50 (t, 1H, J = 8,3 Hz),
6,86-6,83 (m, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 13,8
Hz), 3,39 (m, 1H), 3,06 (t, 2H, J = 12,3 Hz), 2,08 (d, 2H,
J = 11,9 Hz), 1,67-1,58 (m, 2H) ppm.
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (449 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (700 mg,
2,1 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (699 \muL, 4,01 mmol,
2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La
reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 10 mL) y luego
se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH
(con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH
(con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 266 mg (0,712
mmol, 37% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se
añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,50 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
6,86-6,83 (m, 2H), 5,55 (d, 1H, J = 51,3
Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,26-3,73 (m,
6H), 3,46 (m, 1H), 3,04 (t, 2H, J = 12,8 Hz),
2,71-2,39 (m, 2H), 2,22 (d, 2H, J = 10,5 Hz),
1,74-1,63 (m, 2H) ppm.
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M)
que contenía
4-N-BOC-aminopiperidina
(500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq),
2,4,6-trifluorobenzonitrilo (393 mg, 2,5 mmol, 1,0
eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC
durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en
H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los
extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre
Na_{2}SO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se
purificó por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc
como la fase móvil. 594 mg (1,76 mmol, 70% de rendimiento)
aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,37
(d, 2H, J = 11,3 Hz), 4,46 (s(ancho), 1H),
3,76-3,69 (m, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 11,4
Hz), 2,08 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,48-1,38 (m,
11H) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A
(594 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó
el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. 620 mg (1,76 mmol, 100% de
rendimiento) de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 6,75 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 4,08 (d, 2H, J
= 13,9 Hz), 3,40 (m, 1H), 3,10 (t, 2H, J = 12,2 Hz), 2,09
(d, 2H, J = 11,9 Hz), 1,65-1,55 (m, 2H)
ppm.
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (376 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (620 mg,
1,76 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL, 0,1M). Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (585 \muL, 3,36 mmol,
2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La
reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego
se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH
(con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 3% MeOH
(con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 235 mg (0,6
mmol, 38% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para
formar la sal de HCl; la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se
añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 6,76 (d, 2H, J = 11,9 Hz), 5,55 (d, 1H, J
= 51,2 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
4,26-3,73 (m, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,09 (t, 2H,
J = 14,5 Hz), 2,66-2,40 (m, 2H), 2,22 (d,
2H, J = 10,0 Hz), 1,71-1,61 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M)
que contenía
4-N-BOC-aminopiperidina
(500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq),
3,5-difluorobenzonitrilo (348 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq)
y carbonato de potasio (691 mg, 5,0 mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC
durante 18 h. La mezcla resultante se enfrió hasta TA, se vertió en
H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se extrajo (3X) con EtOAc. Los
extractos combinados se lavaron con H_{2}O (2x), se secaron sobre
MgSO4 y se concentraron a vacío. El sólido resultante se purificó
por cromatografía en columna, usando 1:1 hexanos/EtOAc como la fase
móvil. 677 mg (2,12 mmol, 85% de rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,88
(s, 1H), 6,76-6,72 (m, 2H), 4,46 (s(ancho),
1H), 3,69-3,58 (m, 3H), 2,95 (t, 2H, J =
11,4 Hz), 2,06 (d, 2H, J = 11,5 Hz),
1,52-1,40 (m, 11H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A
(677 mg, 2,12 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó
el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. 707 mg (2,12 mmol, 100% de
rendimiento) aislados de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,82 (s(ancho), 2H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H,
J = 13,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,90 (d, 2H,
J = 13,5 Hz), 3,24 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J = 12,3 Hz),
1,88 (d, 2H, J = 13,6 Hz), 1,52-1,42 (m, 2H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (454 mg, 1,93 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (707 mg,
2,12 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (25 mL, 0,1M). Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (706 \muL, 4,05 mmol,
2,1 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. La
reacción se inactivó con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego
se vertió en H_{2}O. Los compuestos orgánicos se extrajeron con
EtOAc (3X), se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se concentró a vacío y luego el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH
(con 0,1% NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 2% MeOH
(con 0,1% NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 269 mg (0,721
mmol, 37% de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para
formar la sal de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se
añadió acetona hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se
añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más
precipitado. El precipitado se filtró luego y se lavó varias veces
con Et_{2}O. La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,15 (s(ancho), 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17 (d, 1H,
J = 13,1 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,61 (d, 1H,
J = 52,1 Hz), 5,06 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
4,28-3,77 (m, 6H), 3,23 (m, 1H), 2,82 (t, 2H,
J = 12,8 Hz), 2,56-2,31 (m, 2H), 2,09 (d, 2H,
J = 11,4 Hz), 1,65-1,54 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de DMSO (25 mL, 0,1 M)
que contenía
4-N-BOC-aminopiperidina
(500 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq), 1,3,5-trifluorobenceno
(256 \muL, 2,5 mmol, 1,0 eq) y carbonato de potasio (691 mg, 5,0
mmol, 2,0 eq) hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla resultante se
enfrió hasta TA, se vertió en H_{2}O (aproximadamente 50 mL) y se
extrajo (3X) con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con
H_{2}O (2x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El
sólido resultante se purificó por cromatografía en columna, usando
1:1 hexano/EtOAc como la fase móvil. 572 mg (1,83 mmol, 73% de
rendimiento) aislados.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,36
(d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,45
(s(ancho), 1H), 3,68-3,58 (m, 3H), 2,91 (t,
2H, J = 13,2 Hz), 2,04 (d, 2H, J = 13,0 Hz),
1,52-1,42 (m, 11H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que
contenía ácido trifluoroacético (4 mL) se le añadió el compuesto A
(572 mg, 1,83 mmol, 1,0 eq). Se agitó la solución amarilla pálida a
temperatura ambiente durante 18 horas, tras las cuales se eliminó
el disolvente a vacío. La sal de TFA resultante se usó en la
siguiente etapa sin más purificación. 597 mg (1,83 mmol, 100% de
rendimiento) aislados de un semisólido ámbar.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,80 (s(ancho), 2H), 6,63 (d, 2H, J = 9,4
Hz), 6,46 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 13,3
Hz), 3,23 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 13,8 Hz), 1,88 (d, 2H,
J = 12,2 Hz), 1,52-1,46 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (280 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq) y el compuesto B (429 mg,
1,31 mmol, 1,1 eq) en CH_{3}CN (20 mL). Se añadió luego
diisopropiletilamina (435 \muL, 2,5 mmol, 2,1 eq) y la mezcla
resultante se agitó a TA durante una noche. La reacción se inactivó
con NaOH 1,0 M (aproximadamente 5 mL) y luego se vertió en H_{2}O.
Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X), se
combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
concentró a vacío y luego el residuo se purificó por cromatografía
instantánea, usando una fase móvil inicial de 1% MeOH (con 0,1%
NH3) en CH_{2}Cl_{2}, luego pasando a 2% MeOH (con 0,1%
NH_{3}) en CH_{2}Cl_{2}, produciendo 174 mg (0,475 mmol, 40%
de rendimiento) de un sólido tostado esponjoso. Para formar la sal
de HCl, la base libre se disolvió en Et_{2}O y se añadió acetona
hasta que los sólidos estuvieron en solución. Se añadió gota a gota
HCl 2,0 M en éter hasta que no se formó más precipitado. El
precipitado se filtró luego y se lavó varias veces con Et_{2}O.
La sal resultante se secó en alto vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 6,59 (d,
2H, J = 8,2 Hz), 6,43 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 5,48 (d,
1H, J = 50,8 Hz), 4,93 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,10 (Abq,
2H, J = 46,3, 16,3 Hz), 3,86 (m, 1H),
3,73-3,59 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,85 (t, 2H,
J = 13,5 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 15,8 Hz), 2,38 (m, 1H),
2,12 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,72-1,63 (m, 2H)
ppm.
A una solución de MeOH (130 mL) que contenía
glicina (5,0 g, 66,6 mmol) y 4-fenilciclohexanona
(12,76 g, 73,3 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (3,34 g, 53,1 mmol).
Después de agitar durante 12 horas, la suspensión blanca se recogió
por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en
alto vacío para producir 10,4 g (44,5 mmol, 66% de rendimiento) del
producto A como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,29-7,08 (m, 5H), 3,17 (s, 1H), 2,85
(s, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H),
2,35-2,23 (m, 1H), 1,87 (d, 2H, J= 14,6 Hz),
1,73 (d, 2H, J= 11,5 Hz), 1,48-1,30 (m, 2H),
1,21-1,00 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (12 mL)
que contenía el compuesto A (0,5 g, 2,14 mmol) y NaOH (0,21 g, 5,35
mmol) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,17 g, 5,35 mmol).
Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3
con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X)
y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X).
Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se
redujo a vacío, produciendo 312 mg (0,94 mmol, 44% de rendimiento)
del producto B como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,31-7,06 (m, 5H),
4,16-3,98 (m, 1H), 3,98-3,88 (m,
2H), 2,57-2,43 (m, 1H), 1,98-1,81
(m, 4H), 1,73-1,34 (m, 13H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de DMF (2 mL) que contenía el
compuesto B (0,2 g, 0,60 mmol) se le añadió diisopropiletilamina
(70 mg, 0,60 mmol) y HATU (0,23 g, 0,60 mmol). Después de agitar a
TA durante 1 h, se añadió una solución de DMF (2 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,16 g, 0,544 mmol) y diisopropiletil amina (70 mg, 0,60 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a
vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,14 g (0,34 mmol, 63%
de rendimiento) del producto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,28-7,09 (m, 5H), 5,52 (d, 1H,
J= 51,7 Hz), 4,97 (d, 1H, J= 8,8 Hz),
4,20-3,71 (m, 6H), 2,74-2,31 (m,
4H), 2,02-1,81 (m, 4H), 1,71-1,35
(m, 13H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de dioxano (3 mL) que contenía el
compuesto C (50 mg, 0,12 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano
(0,3 mL, 1,12 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de
disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con
Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo
32 mg (0,019 mmol, 76% de rendimiento) del compuesto D como un
sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,36-7,10 (m, 5H), 5,58 (d, 1H,
J= 51,5 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,5 Hz),
4,37-3,65 (m, 5H), 3,30-3,20 (m,
1H), 2,73-2,41 (m, 3H), 2,35-2,20
(m, 2H), 2,14-1,93 (m, 2H),
1,76-1,49 (m, 3H) ppm.
A una solución de MeOH (310 mL) que contenía
glicina (10,0 g, 133,2 mmoL) y
3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]-8-carboxilato
de etilo (28,9 g, 146,5 mmoL) se le añadió cianoborohidruro de
sodio (6,70 g, 106,6 mmoL). Después de 2 días, el volumen de MeOH
se eliminó a vacío y el aceite pegajoso beis se trituró
repetidamente con éter para producir un sólido tostado
extremadamente hidroscópico que se absorbió en bruto.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,31 (s(ancho), 1H), 4,21 (s(ancho), 1H),
4,17-4,05 (m, 2H), 3,22 (s, 2H),
2,95-2,87 (m, 1H), 2,20-2,04 (m,
2H), 2,04-1,88 (m, 3H), 1,79-1,54
(m, 3H), 1,30-1,19 (m, 3H) ppm.
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (15 mL)
que contenía el compuesto A (2,0 g, 7,80 mmol) y NaOH (0,78 g, 19,5
mmol) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (4,23 g, 19,5 mmol).
Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3
con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X)
y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X).
Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se
redujo a vacío, produciendo 1,93 mg (5,41 mmol, 70% de rendimiento)
del producto B como un sólido tostado.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,29 (s(ancho), 2H), 4,20-4,07
(m, 2H), 3,89-3,63 (m, 3H), 2,34 (s(ancho),
1H), 1,98 (s(ancho), 2H), 1,86-1,62 (m, 3H),
1,53-1,32 (m, 11H), 1,21-1,21 (m,
3H) ppm.
A una solución de DMF (7 mL) que contenía el
compuesto B (0,68 g, 1,92 mmol) se le añadió diisopropiletil amina
(0,25 g, 1,92 mmol) y HATU (0,73 g, 1,92 mmol). Después de agitar a
TA durante 30 min, se añadió una solución DMF (3 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,5 g, 1,75 mmol) y diisopropiletil amina (0,25 g, 1,92 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a
vacío. El aceite marrón se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1)), produciendo 0,35 g (0,77 mmol, 43%
de rendimiento) del producto C como un sólido blanco pegajoso.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,51 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 4,96 (d, 1H, J=
9,5 Hz), 4,30 (s(ancho), 2H), 4,24-3,62 (m,
7H), 2,80 (s, 2H), 2,73-2,25 (m, 4H),
2,07-1,88 (m, 2H), 1,88-1,58 (m,
2H), 1,54-1,33 (m, 9H), 1,33-1,17
(m, 3H) ppm.
A una solución de dioxano (2 mL) que contenía el
compuesto C (0,35 g, 0,77 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano
(2 mL, 7,7 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el volumen de
disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con
Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo
50 mg (0,019 mmol, 17% de rendimiento) del producto D como un
sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,54 (d, 1H, J= 52 Hz), 5,04 (d, 1H, J= 9
Hz), 4,39 (s(ancho), 2H), 4,25-3,69 (m, 6H),
3,27-3,13 (m, 1H), 2,71-2,37 (m,
4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,86-1,76
(m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J=
7,2 Hz) ppm.
A una solución de MeOH (5 mL) que contenía
glicina (0,18 g, 2,37 mmol) y
4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (véase J.
Med. Chem., 15, 1235 (1972); Lednicer, D. et al. para la
preparación de este compuesto) (0,5 g, 2,6 mmol) se le añadió
NaCNBH_{3} (0,12 g, 1,89 mmol). Después de agitar durante 12 h, el
volumen de disolventes se redujo a vacío y el residuo se trituró
con Et_{2}O y hexanos, produciendo la precipitación de un sólido
blanco que se recogió por filtración a vacío. El sólido se purificó
por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)),
produciendo 0,45 g (1,79 mmol, 76% de rendimiento) del producto A
como una mezcla 3:1 de diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,38-7,27 (m, 2H secundario),
7,27-7,18 (m, 2H primario),
7,08-6,93 (m, 4H primario + secundario), 3,52 (s,
4H primario + secundario), 3,45-3,35 (m, 1H
secundario), 3,23-3,06 (m, 1H primario),
2,83-2,71 (m, 1H secundario),
2,64-2,51 (m, 1H primario),
2,29-2,14 (m, 2H primario),
2,07-1,76 (m, 8H primario + secundario),
1,66-1,48 (m, 6H primario + secundario) ppm.
A una solución (3:2) de dioxano/H_{2}O (5 mL)
que contenía una mezcla diastereomérica 3:1 del compuesto A (0,45
g, 1,79 mmol) y NaOH (0,18 g, 4,48 mmol) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (0,98 g, 4,48 mmol).
Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3
con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc
(3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O
(3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes
se redujo a vacío, produciendo 0,27 g (0,77 mmol, 43% de
rendimiento) del producto B como una mezcla 3:1 de
diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,4-7,34 (m, 2H secundario),
7,26-7,18 (m, 2H primario),
7,07-6,93 (m, 4H primario + secundario),
4,10-4,00 (m, 1H primario), 3,92 (s, 2H secundario),
3,86 (s, 2H primario), 3,68-3,65 (m, 1H
secundario), 3,00-2,97 (m, 1H secundario),
2,55-2,44 (m, 1H primario),
2,32-2,23 (m, 2H secundario),
1,97-1,82 (m, 6H primario + secundario),
1,68-1,51 (m, 8H primario + secundario),
1,51-1,38 (m, 18H primario + secundario) ppm.
A una solución de CH_{2}Cl_{2} (3 mL) que
contenía una mezcla 3:1 del compuesto B (0,27 g, 0,76 mmol) se le
añadieron HOBT (0,16 g, 1,15 mmol) y EDC (0,16 g, 0,85 mmol).
Después de agitar a TA durante 30 min, se añadió una solución de
CH_{2}Cl_{2} (2 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,24 g, 0,85 mmol) y diisopropiletil amina (0,11 g, 0,85 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a
vacío. El aceite incoloro se recristalizó a partir de Et_{2}O,
proporcionando 145 mg del producto que se sometió a purificación
adicional vía HPLC semi-prep, produciendo 90 mg
(0,20 mmol, 26% de rendimiento) del producto trans C.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,26-7,16 (m, 2H),
7,02-6,91 (m, 2H), 5,53 (d, 1H, J= 52 Hz),
4,98 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,19-3,71 (m, 5H),
2,30-2,72 (m, 3H), 2,03-1,80 (M,
4H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,51-1,35
(m, 9H) ppm.
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el
compuesto C (0,09 g, 0,20 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano
(0,5 mL, 1,98 mmol) y HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,5 mL, 0,99 mmol).
Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se
redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un
precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó
en la bomba de alto vacío, produciendo 15 mg (0,039 mmol, 20% de
rendimiento) del producto D como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,26-7,20 (m, 2H),
7,04-6,97 (m, 2H), 5,55 (d, 1H, J= 52 Hz),
5,06 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 4,25-3,73 (m, 5H),
3,24 (s(ancho), 1H), 2,72-2,40 (m, 3H), 2,27
(s(ancho), 2H), 2,02 (s(ancho), 2H),
1,67-1,55 (m, 4H) ppm.
A una solución de MeOH (10 mL) que contenía
glicina (0,2 g, 2,75 mmol) y fenilciclohexanona de
4-trifluorometilo (véase J. Med. Chem., 15, 1235
(1972); Lednicer, D. et al. para la preparación de este
compuesto) (1,0 g, 3,99 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (0,13 g,
2,2 mmol). Después de agitar durante 12 horas, el precipitado
blanco se recogió por filtración a vacío y se lavó con MeOH. El
sólido se secó en alto vacío para producir 0,4 g (1,32 mmol, 50% de
rendimiento) del producto A como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,59 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,44 (d, 2H, J=
8,1 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H),
2,7-2,64 (m, 1H), 2,25 (d, 2H, J=10,7 Hz),
2,03 (d, 2H, J= 12 Hz), 1,69-1,53 (m, 4H)
ppm.
A una solución (1:1) de dioxano/H_{2}O (10 mL)
que contenía el compuesto A (0,37 g, 1,22 mmol) y NaOH (60 g, 1,46
mmol) se le añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (0,32 g, 1,46 mmol).
Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución se redujo a 3
con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X)
y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (3X).
Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de disolventes se
redujo a vacío, produciendo 0,49 g (1,21 mmol, 55% de rendimiento)
del producto B como un sólido blanco puro.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,57 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,43 (d, 2H, J=
8,2 Hz), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,87 (s, 2H),
2,63-2,58 (m, 1H), 2,00-1,87 (m,
4H), 1,7-1,55 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) ppm.
A una solución de THF (3 mL) que contenía el
compuesto B (0,27 g, 0,67 mmol) se le añadió diisopropiletilamina
(0,10 g, 0,74 mmol) y HATU (0,28 g, 0,74 mmol). Después de agitar a
TA durante 1 h, se añadió una solución de THF (2 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,21 g, 0,74 mmol) y diisopropiletil amina (0,10 g, 0,74 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a
vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,13 g (0,26 mmol, 41%
de rendimiento) del producto C como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,57 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J=
8,3 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 51,7 Hz), 4,98 (d, 1H, J=
9,5 Hz), 4,21-3,62 (m, 5H),
2,73-2,33 (m, 3H), 2,06-1,84 (m,
4H), 1,75-1,53 (m, 4H), 1,49-1,43
(m, 9H) ppm.
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el
compuesto C (0,13 g, 0,26 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano
(0,78 mL, 3,12 mmol) y HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,78 mL, 1,56 mmol).
Después de agitar durante 1 hora, el volumen de disolventes se
redujo a vacío y la solución se trituró con Et_{2}O. Se formó un
precipitado blanco que se recogió por filtración a vacío y se secó
en la bomba de alto vacío. El producto se purificó por HPLC
semi-prep, proporcionando 48 mg (0,11 mmol, 42% de
rendimiento) del producto D como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 7,60 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,44 (d, 2H, J=
7,9 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 51,2 Hz), 5,06 (d, 1H, J=
9,3 Hz), 4,29-3,71 (m, 5H),
2,76-2,41 (m, 3H), 2,37-2,23 (m,
2H), 2,10-2,0 (m, 2H), 1,73-1,58 (m,
4H) ppm.
Ejemplos 16 y
17
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A una solución de Et_{2}O (70 mL) que contenía
2-bromopiridina (7,62 g, 48,2 mmoL), enfriada hasta
-78ºC, se le añadieron 18,3 mL de una solución en
heptano 2,7 M de n-BuLi (49,7 mmoL). La solución
oscura resultante se agitó durante 15 min a -78ºC, tras
los cuales se añadió 1,4-ciclohexanodiona
monoetileno cetal (7,16 g, 45,8 mmoL) en 40 mL de THF. La solución
se agitó durante 1 h a -78ºC y se inactivó con H_{2}O.
Tras calentar, la solución se vertió en H_{2}O adicional, y los
compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc. Después de secar
sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite
oscuro residual se purificó por cromatografía en columna
(hexanos/EtOAc (3:2)), produciendo 4,51 g (20,2 mmol, 44% de
rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,50
(d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,18 (m, 1H), 5,19 (s, 1H),
4,02-3,96 (m, 4H), 2,22-2,05 (m,
4H), 1,73-1,67 (m, 4H) ppm.
A una solución de piridina (50 mL) que contenía
el compuesto A (5,69 g, 25,5 mmol) enfriada, hasta 0ºC, se le
añadió cloruro de tionilo (15,2 g. 127,6 mmol) gota a gota. La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas y después se
vertió en hielo triturado. Los compuestos orgánicos se extrajeron
con CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se convirtió en una base con
NaOH 2,0 M, y se extrajo nuevamente con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío, produciendo 4,86 g (23,7 mmoL, 93% de rendimiento)
del compuesto B como un aceite anaranjado que se absorbió en
bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}), 400 MHz \delta 8,53
(d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,38
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,57 (s(ancho),
1H), 4,01 (s, 4H), 2,80-2,76 (m, 2H), 2,51
(s(ancho), 2H), 1,93 (t, 2H, J = 6,5 Hz) ppm.
Se evacuó un matraz de 2 cuellos que contenía el
compuesto B (4,86 g, 23,7 mmoL) y 610 mg de Pd al 10%/C en 60 mL de
EtOAc tres veces a vacío y después se rellenó con hidrógeno vía un
globo (3X). Después de agitar bajo un globo de hidrógeno durante 5
h, la solución se filtró a través de un lecho de Celite que se
enjuagó completamente con CH_{2}Cl_{2}. El disolvente se
eliminó a vacío y el material bruto se volvió a someter a las
condiciones de reacción para proveer 4,11 g (19,8 mmoL, 84% de
rendimiento) del compuesto C como un aceite amarillo que se
absorbió en bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,53
(d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,25
(d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,19 (m, 1H), 3,96 (s, 4H), 2,90 (m,
1H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,86-1,80
(m, 4H), 1,74-1,67 (m, 2H) ppm.
A un matraz que contenía el compuesto C (4,10 g,
19,8 mmoL), enfriado hasta 0ºC, se le añadieron 30 mL de TFA
seguidos por 2 mL de H_{2}O. Después de 2,5 h, la solución se
vertió cautelosamente en NaHCO_{3} sat. Los compuestos orgánicos
se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2X) y luego la capa acuosa se
convirtió a una base con NaOH 2,0 M. Después de extraer con
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido amarillo
residual se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc
(1:1)), produciendo 2,58 g (14,7 mmoL, 74% de rendimiento) del
compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,53
(d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 7,13 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,52-2,48 (m,
4H), 2,31-2,27 (m, 2H), 2,11-2,03
(m, 2H) ppm.
A una solución de MeOH (10 mL) que contenía
glicina (0,19 g, 2,59 mmol) y el compuesto D (0,5 g, 2,78 mmol) se
le añadió NaCNBH_{3} (0,13 g, 2,02 mmol). Después de agitar
durante 12 horas, el precipitado blanco se recogió por filtración a
vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en alto vacío para
producir 0,12 g (0,51 mmol, 47% de rendimiento) del producto E como
una mezcla 3:2 de disatereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 8,45 (d, 2H primario + secundario, J= 4,7 Hz),
7,90-7,40 (m, 2H primario + secundario), 7,34 (d,
2H primario + secundario, J= 7,8 Hz),
7,27-7,24 (m, 2H primario + secundario), 3,52 (s,
4H primario + secundario), 3,20-3,14 (m, 2H primario
+ secundario), 2,78-2,70 (m, 2H primario +
secundario), 2,62 (d, 4H primario + secundario, J= 11,8 Hz),
2,08 (d, 4H primario + secundario, J= 12,6 Hz),
1,75-1,53 (m, 8H primario + secundario) ppm.
A una solución (1:1) dioxano/H_{2}O (10 mL)
que contenía el compuesto E como una mezcla 3:2 de diastereómeros
(0,5 g, 2,13 mmol) y NaOH (0,17 g, 4,26 mmol) se le añadió
dicarbonato de di-terc-butilo (0,93
g, 4,26 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la solución
se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se extrajeron
con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con
H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el volumen de
disolventes se redujo a vacío, produciendo 0,46 g (1,37 mmol, 65% de
rendimiento) del producto F como una mezcla 3:2 de
diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 8.51 (d, 1H secundario, J= 3,9 Hz), 8,43 (d, 1H
primario, J= 4.8 Hz), 7,85-7,74 (m, 2H
primario + secundario), 7, 50 (d, 1h primario + secundario), 3,8 (s,
1H secundario), 3,09 (s, 1H secundario), 2,76-2,64
(m, 1H primario), 2,43-2,40 (m, 2H secundario),
2,07-1,81 (m, 6H primario + secundario),
1,81-1,52 (m, 8H), 1,52-1,37 (m, 18H
primario + secundario) ppm.
A una solución de THF (6 mL) que contenía el
compuesto F como una mezcla 3:2 de diastereómeros (0,46 g, 1,37
mmol) se le añadió diisopropiletilamina (0,2 g, 1,37 mmol) y HATU
(0,57 g, 1,37 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió
una solución de THF (2 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de (2S,
4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,43 g, 1,37 mmol) y diisopropiletil amina (0,2 g, 1,37 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4} y el volumen de disolventes se redujo a
vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)), produciendo 0,48 g (1,12 mmol, 80%
de rendimiento) del producto isomérico como un sólido blanco que se
sometió a purificación adicional por HPLC
semi-prep, proporcionando el diastereómero 1 (trans)
(0,18 g, 0,4 mmol) y el diastereómero 2 (cis) (0,15 g, .32
mmol).
Diastereómero 1: ^{1}H RMN
(d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,48 (d, 1H,
J= 6,7 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H,
J= 6,1 Hz), 7,22-7,15 (m, 1H), 5,47 (d, 1H,
J= 51,3 Hz), 4,92 (d, 1H, J= 9,4 Hz),
4,01-3,58 (m, 4H), 3,26-3,17 (m,
1H), 3,07 (s, 1H), 2,65-2,29 (m, 4H),
1,98-1,83 (m, 2H), 1,76-1,48 (m,
4H), 1,43-1,32 (m, 9H) ppm.
Diastereómero 2: ^{1}H RMN
(d_{4}-MeOH) 400 MHz \delta 8,42 (d, 1H,
J= 5,9 Hz), 7,78 (t, 1H, J= 9,1 Hz), 7,34 (d, 1H,
J= 7,8 Hz), 7,26-7,19 (m, 1H), 5,53 (d, 1H,
J= 51,3 Hz), 4,98 (d, 1H, J= 9,3 Hz),
4,26-3,62 (m, 5H), 2,75-2,34 (m,
3H), 2,06-1,85 (m, 4H), 1,79-1,54
(m, 4H), 1,54-1,32 (m, 9H) ppm.
A una solución Et_{2}O (2 mL) que contenía el
compuesto G (diastereómero 1) (0,18 g, 0,35 mmol) se le añadió HCl
4,0 M en dioxano (2,12 mL, 8,5 mmol). Después de agitar durante 40
min, el volumen de disolventes se redujo a vacío y la solución se
trituró con EtOAc. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo
0,13 mg (0,035 mmol, 100% de rendimiento) del producto H como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 8,78 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 8,65 (t, 1H, J=
7,9 H), 8,17 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,00 (t, 1H, J= 7,4
Hz), 5,55 (d, 1H, J= 51,2 Hz), 5,06 (d, 1H, J= 9,4
Hz, 4,29-3,68 (m, 5H), 3,58 (s, 1H),
3,33-3,27 (m, 1H), 2,72-2,41 (m,
2H), 2,28-2,00 (m, 7H) ppm.
A una solución Et_{2}O (2 mL) que contenía el
compuesto G (diastereómero 2) (0,15 g, 0,35 mmol) se le añadió HCl
4,0 M en dioxano (1,80 mL, 7 mmol). Después de agitar durante 40
min, el volumen de disolvente se redujo a vacío y la solución se
trituró con EtOAc. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío,
proporcionando 30 mg (0,08 mmol, 21% de rendimiento) del producto I
como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 8,76 (d, 1H, J= 5,9 Hz),
8,62-8,57 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 8,1 Hz),
7,98 (t, 1H, J= 6,9 Hz), 5,56 (d, 1H, J= 51,4 Hz),
5,06 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 4,28-3,70 (m, 4H),
3,39-3,30 (m, 1H), 3,23-3,12 (m,
1H), 2,62-2,37 (m, 4H), 2,25 (d, 2H, J= 12,9
Hz), 1,87-1,69 (m, 4H) ppm.
A una solución de MeOH (100 mL) que contenía
glicina (5,0 g, 66,6 mmol) y
4-terc-butilciclohexanona (11,30 g,
73,3 mmol) se le añadió NaCNBH_{3} (3,34 g, 53,3 mmol). Después de
agitar durante 12 horas, la suspensión blanca se recogió por
filtración a vacío y se lavó con MeOH. El precipitado se secó en la
bomba de alto vacío para producir 10,4 g (44,5 mmol, 66% de
rendimiento) del producto A como una mezcla 3:1 de
diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 3,47 (s, 2H secundario), 3,46 (s, 2H primario), 3,37
(s, 1H secundario), 3,02-2,91 (m, 1H primario),
2,18-2,03 (m, 4H primario + secundario),
1,96-1,88 (m, 2H primario),
1,76-1,64 (m, 3H primario + secundario),
1,41-1,20 (m, 4H primario + secundario),
1,20-1,00 (m, 5H primario + secundario),
0,92-0,84 (m, 18H primario + secundario) ppm.
A una solución (1:1) en dioxano de H_{2}O (10
mL) que contenía el compuesto A como una mezcla 3:1 de
diastereómeros (1 g, 4,70 mmol) y NaOH (0,47 g, 11,78 mmol) se le
añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(2,56 g, 11,8 mmol). Después de agitar durante 12 h, el pH de la
solución se redujo a 3 con HCl 1,0 M. Los compuestos orgánicos se
extrajeron con EtOAc (3X) y los compuestos orgánicos combinados se
lavaron con H_{2}O (3X). Después de secar sobre MgSO_{4}, el
volumen de disolventes se redujo a vacío, produciendo 1,28 g (4,08
mmol, 87% de rendimiento) del producto B como una mezcla 3:1 de
diastereómeros.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 4,04-3,65 (m, 6H primario +
secundario), 1,86-1,66 (m, 6H primario +
secundario), 1,64-1,57 (m, 2H primario +
secundario), 1,50-1,27 (m, 22H primario +
secundario), 1,21-1,09 (m, 4H primario +
secundario), 1,005-,98 (m, 2H), 0,87-,70 (m, 18H) ppm.
A una solución de THF (2 mL) que contenía el
compuesto B como una mezcla 3:1 de diastereómeros (0,44 g, 1,41
mmol) se le añadió diisopropiletilamina (0,2 g, 1,54 mmol) y HATU
(0,59 g, 1,54 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió
una solución de THF (1 mL) que contenía
4-metilbencenosulfonato de
(2S,4S)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(0,44 g, 1,54 mmol) y diisopropiletil amina (0,2 g, 1,54 mmol). La
reacción se agitó durante 12 h, tras las cuales se vertió en
H_{2}O, y los compuestos orgánicos se extrajeron con EtOAc (3X).
Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3}, se
secaron sobre MgSO_{4}, y el volumen de disolvente se redujo a
vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH (19:1)) y se sometió a purificación
adicional por HPLC semi-prep, proporcionando 0,4 g
(0,98 mmol, 70% de rendimiento) del producto C como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,51 (d, 1H, J= 51,5 Hz), 4,96 (d, 1H, J=
9,3 Hz), 4,20-3,67 (m, 5H),
2,72-2,31 (m, 2H), 1,95-1,72 (m,
4H), 1,50-1,37 (m, 9H), 1,37-0,91
(m, 5H), 0,90-0,82 (m, 9H) ppm.
A una solución de dioxano (1 mL) que contenía el
compuesto C (0,4 g, 0,98 mmol) se le añadió HCl 4,0 M en dioxano
(4,8 mL, 19,2 mmol). Después de agitar durante 30 horas, el volumen
de disolventes se redujo a vacío y la solución se trituró con
Et_{2}O. Se formó un precipitado blanco que se recogió por
filtración a vacío y se secó en la bomba de alto vacío, produciendo
0,27 g (0,77 mmol, 79% de rendimiento) del producto D como un
sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{4}-MeOH) 400
MHz \delta 5,54 (d, 1H, J= 51,3 Hz), 5,04 (d, 1H, J=
9,5 Hz), 4,32-3,70 (m, 4H),
3,13-2,99 (m, 1H), 2,73-2,37 (m,
2H), 2,21 (d, 2H, J= 12,7 Hz), 1,97 (d, 2H, J= 13,1
Hz), 1,46-1,30 (m, 2H), 1,21-1,03
(m, 3H), 0,93-0,85 (m, 9H) ppm.
Se añadió carbonato de potasio, 1,6 g (11,6
mmol) a una solución agitada de 505 mg (5 mmol) de
(3S)-pirrolidinilmetanol (J.Med.Chem. 1987,
30, 1711) y 1,42 g (10 mmol) de cloruro de
i-propilsulfonilo en 10 mL de acetonitrilo. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se
filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (hexanos-EtOAc
1:1) para obtener 740 mg (47% de rendimiento) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,22
(dd, J= 6,2, 10,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 7,6, 10,2 Hz,
1H), 3,58 (dd, J= 7,2, 10,2 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m,
1H), 3,16-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,12 (m, 1H),
1,78 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,35 (dd, J=
1,8, 6,9 Hz, 6H) ppm.
Se agitó una mezcla de 740 mg (2,35 mmol) del
compuesto A, (1,49 g, 10 mmol) de yoduro de sodio y 0,65 g (10
mmol) de azida de sodio en 5 mL de DMF a 70ºC durante 12 horas,
luego se enfrió hasta 20ºC. Se añadió acetato de etilo (50 mL) a la
mezcla de reacción y se filtraron las sales. El filtrado se
concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice (hexanos-EtOAc 1:1)
para obtener 467 mg del compuesto B (Rendimiento: 85 %).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56
(dd, J= 7,1, 9,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H),
3,30-3,45 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,16 (dd, J
= 1,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,35 (dd, J= 2,1, 6,8 Hz, 6H) ppm.
El compuesto B (467 mg, 2,0 mmol), disuelto en
10 mL de etanol. Paladio (250 mg al 10% sobre carbono activado) se
añadió a la solución, y la mezcla se agitó durante una hora bajo una
atmósfera de hidrógeno a 20ºC. La mezcla se filtró para eliminar el
catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida para
obtener 389 mg del compuesto C (Rendimiento: 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56
(dd, J= 7,4, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22
(m, 1H), 3,13 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32
(m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,34 (dd, J= 2,2, 6,9
Hz, 6H) ppm.
Una solución de
1-N-bromoacetil-(2S)-ciano-(4S)-fluoropirrolidina
(ya descrita) (389 mg, 1,65 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió
a una solución agitada de 389 mg (1,88 mmol) del compuesto C y
N,N-diisopropil-etilamina (258 mg,
2 mmol) en 5 mL de acetonitrilo a 50ºC. La mezcla se agitó a 50ºC
durante 2h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía de gel de sílice (5% metanol en CH_{2}Cl_{2})
proporcionando el compuesto D. Este compuesto se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se acidificó hasta pH \sim1 con HCl 2,0 M en
éter y luego la solución se concentró a presión reducida para
obtener la sal de hidrocloruro del compuesto D como una espuma
blanca (350 mg, Rendimiento: 53%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400
MHz \delta 9,22 (s (ancho), 2H), 5,51 (d, J= 51,6, 1H),
5,04 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70
(m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 3,00 (d,
J= 12 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,22
(m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto D (200 mg, 0,5 mmol) se disolvió en
5 mL de acetonitrilo y luego se añadieron 500 mg (3,6 mmol) de
carbonato de potasio a la solución. La mezcla se agitó a 20ºC
durante 3 horas y luego se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(5% metanol en cloruro de metileno) para obtener 177 mg del
compuesto E (rendimiento: 97%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,40
(dt, J= 3,5, 51,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 9,3 Hz, 1H),
3, 85 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,38 (m, 3H), 3,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
1,75 (s(ancho), 1H), 1,68 (m, 1H), 1,32 (dd, J= 2,2,
6,8 Hz, 6H) ppm.
El compuesto se sintetizó exactamente como se
describió para la síntesis de diastereómeros, excepto que se usó
(R)-pirrolidina-3-metanol
(J.Med.Chem. 1987, 30, 1711) como el material de partida del
(S)-enantiómero.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 4,22
(dd, J= 6,2, 10,2 Hz, 1H), 4,14 (dd, J= 7,6, 10,2 Hz,
1H), 3,58 (dd, J= 7,2, 10,2 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m,
1H), 3,16-3,36 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,12 (m, 1H),
1,78 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,35 (dd, J=
1,8, 6,9 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56
(dd, J= 7,1, 9,8 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H),
3,30-3,45 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,16 (dd, J
= 1,7 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,75 (m, 1H),
1,35 (dd, J= 2,1, 6,8 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 3,56
(dd, J= 7,4, 9,6 Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22
(m, 1H), 3,13 (dd, J= 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,32
(m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,65 (m, 3H), 1,34 (dd, J= 2,2, 6,9
Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400
MHz \delta 9,20 (s(ancho), 2H), 5,51 (d, J= 51,8 Hz,
1H), 5,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J= 16,7 Hz,
1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,08
(m, 2H), 3,00 (s(ancho), 1H), 2,60 (m, 1H), 2,06 (m, 1H),
1,70 (m, 1H), 1,22 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,41
(dt, J= 3,5, 51,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J= 9,4 Hz, 1H),
3,88 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,20 (m,
2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20
(s(ancho), 1H), 2,09 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,33 (dd,
J= 2,2, 7,0 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron una solución agitada de
(3R)-pirrolidinilmetanol (808 mg, 8 mmol)
(J.Med.Chem. 1987, 30, 1711) y 3,5 difluorobenzonitrilo
(1,28 g, 12 mmol) en 6 mL de DMSO anhidro hasta 105ºC durante dos
horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió
éter (200 ml) y la solución se extrajo con 50 ml de H_{2}O (3X).
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se
cromatografió (hexanos-EtOAc 1:1) para obtener 720
mg (rendimiento: 41%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,59
(d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (dt, J= 11,9,
2,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J= 6,3, 10,5 Hz, 1H), 3,65 (dd,
J= 7,1, 10,4 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 7,8, 9,5 Hz, 1H),
3,35 (m, 2H), 3,12 (dd, J= 6,5, 9,6 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H),
2,18 (m, 1H), 1,58 (s(ancho), 1H) ppm.
Se añadieron yodo (1,02 g, 4 mmol) a una
solución agitada de 440 mg (2 mmol) del compuesto A y 2,1 g (8 mmol)
de trifenilfosfina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante seis horas y después se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida y luego se añadió una mezcla de
hexanos-EtOAc (3:1). El precipitado resultante se
filtró y luego el residuo se transfirió a una columna rellena con
gel de sílice y se purificó por cromatografía
(hexanos-EtOAc 5:1) para obtener 580 mg del
compuesto B (rendimiento: 87%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,62
(d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (dt, J= 11,7,
2,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J= 7,4, 9,4 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H),
3,36 (m, 1H), 3,28 (dd, J= 6,3, 9,8 Hz, 1H), 3,22 (m, 1H),
3,05(dd, J= 7,6, 9,5, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),
1,86 (m, 1H) ppm.
Se añadió azida de sodio (200 mg, 3,07 mmol) a
una solución agitada del compuesto B (550 mg, 1,66 mmol) en 5 mL de
DMF. La mezcla se agitó durante 12 horas y luego se diluyó con 100
mL de acetato de etilo. La mezcla se extrajo con 25 mL de agua (3X)
y luego se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró a presión reducida para obtener 390 mg
(rendimiento: 96%) del compuesto C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,62
(d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (dt, J= 11,7,
2,2 Hz, 1H), 3,40 (m, 5H), 3,05 (dd, J= 6,7, 9,4 Hz, 1H),
2,63 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,86 (m, 1H) ppm.
El compuesto C (390 mg, 1,59 mmol) se disolvió
en 10 mL de etanol y luego se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C a la
solución. La mezcla se agitó durante una hora bajo una atmósfera de
hidrógeno a 20ºC. La mezcla se filtró para eliminar el catalizador
y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 350 mg
(Rendimiento: 100%) del compuesto D.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400
MHz \delta 6,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,39 (d,
J= 12,6 Hz, 1H), 3,20-3,45 (m, 5H), 3,04
(dd, J= 6,7, 9,8 Hz, 1H), 2,69 (d, J= 7,1 Hz, 1H),
2,40 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,74 (m, 1H) ppm.
Una solución de
1-N-bromoacetil-(2S)-ciano-(4S)-fluoropirrolidina
(236 mg, 1,0 mmol) en 5 mL de acetonitrilo se añadió a una solución
agitada del compuesto D (350 mg, 1,59 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) en 5 mL
de acetonitrilo a 50ºC. La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h y
después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó a presión reducida y se obtuvo el compuesto E por
cristalización de 1 mL de diclorometano a 0ºC. (67 mg, rendimiento:
18%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400
MHz \delta 9,05 (s(ancho), 2H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz,
1H), 6,74 (s, 1H), 6,62 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 5,53 (d,
J= 51,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,24 (d,
J= 16,5 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (t,
J= 9,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (t, J= 6,9 Hz, 1H),
3,00 (m, 2H) 2,70 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) ppm.
Se mezcló
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) con
4-bromonitrobenceno (2,0 g, 10,0 mmol),
trietilamina (2,0 mL) y DMF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó
a 100ºC durante un período de 2,0 horas y se dejó enfriar hasta TA.
La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3}
saturado, y los compuestos orgánicos se lavaron luego con NaCl
saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se concentraron hasta secarse. El sólido anaranjado bruto
resultante se mezcló con 1,4-dioxano (5,0 mL) y HCl
4,0 N en 1,4-dioxano (25 mL). La reacción se agitó a
TA durante un período de 16,0 horas y después se concentró hasta
sequedad. El sólido amarillo brillante se trituró usando éter, y el
sólido resultante se filtró. Después de secar en alto vacío, la
reacción proporcionó un total de 953 mg de sal de hidrocloruro
pura.
^{1}H RMN (D_{2}O) 400 MHz \delta 8,02 (d,
2H, J= 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
4,00-3,92 (m, 2H), 3,43-3,32 (m,
1H), 3,03-2,91 (m, 2H), 2,02-1,95
(m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H) ppm.
En un matraz de fondo redondo se mezclaron el
compuesto A (493 mg, 1,91 mmol),
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(300 mg, 1,28 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL) y
acetonitrilo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a
TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad
y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando
cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH,
con 1,7% NH_{3}) para proporcionar 200 mg de sólido puro.
^{1}H RMN (D_{4} MeOH) 400 MHz \delta 8,08
(d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,95 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 5,45 (d
(ancho), 1H, J= 50,4 Hz), 4,96 (d (ancho), 1H, J= 8,0
Hz), 4,10-3,41 (m, 6H), 3,10-2,98
(m, 2H), 2,87-2,74 (m, 1H),
2,70-2,33 (m, 2H) 2,08-1,97 (m, 2H),
1,51-1,39 (m, 2H) ppm.
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se
mezclaron bromobenceno de 4-triflourometilo (3,2 g,
15,0 mmol), triisopropilfosfina (10,0 mg, 0,062 mmol),
Pd(OAc)_{2} (3,0 mg, 0,013 mmol) y xilenos (50 mL).
La mezcla de reacción se dejó calentar a 110ºC durante un período
de 30 min, tras los cuales se mezcló con
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (1,0 g 5,0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 120ºC durante 4,0 horas y luego se enfrió hasta TA. La
mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado.
Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentraron hasta un aceite bruto. El aceite se purificó usando
cromatografía sobre gel de sílice (90% hexanos/10% EtOAc) para
proporcionar un total de 472 mg de sólido mayormente puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,44
(d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,92 (d, 2H, J= 8,3 Hz),
3,81-3,68 (m, 2H), 2,96-2,83 (m,
2H), 2,12-1,84 (m, 2H), 1,60-1,09
(m, 12H), ppm.
En un matraz con fondo redondo se mezclaron
1-[4-(trifluorometil)fenilpiperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (472 mg, 1,42 mmol) y una solución
de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (20 mL). La mezcla de
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un
período de 17,0 horas. Después de 17,0 horas, la mezcla de reacción
se concentró hasta secarse para producir un sólido bruto. El sólido
resultante se trituró con éter y se filtró para proporcionar un
total de 377 mg del producto deseado (92% de rendimiento). El
producto se utilizó sin mayor purificación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,57-7,44 (m, 2H, J= 8,8 Hz),
7,07 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3,96-3,82 (m, 2H),
3,65-3,57 (m, 1H), 2,98-2,85 (m,
2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,62-1,42
(m, 2H) ppm.
En un matraz con fondo redondo se mezclaron
hidrocloruro de
1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-amina
(337 mg, 1,34 mmol),
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(316 mg, 1,34 mmol), trietilamina (408 mg, 04,03 mmol) y
acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a
TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad
y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando
cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH,
con 1,7% NH_{3}) para proporcionar un sólido puro. El sólido se
disolvió en una solución 1/1 de acetona/éter y se mezcló con varias
gotas de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano. El sólido
resultante se filtró y se secó a vacío para producir un total de 277
mg de sólido puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,45
(d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,93(d, 2H, J= 8,4 Hz),
5,42 (d (ancho), 1H, J= 50,8 Hz), 4,97 (d (ancho), 1H,
J= 9,2 Hz), 3,98-3,77 (m, 1H);
3,80-3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H),
2,96-2,80 (m, 2H) 2,78-2,64 (m, 2H),
2,56-2,22 (m, 1H), 2,17-1,77 (m,
4H), 1,61-1,47 (m, 2H) ppm.
En un reactor con tubo sellado se mezclaron
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y
2-clorobenzoxazol (2,3 g, 15,0 mmol). El reactor se
selló y el tubo se calentó mientras se agitaba a una temperatura de
100ºC durante 2,0 horas. El tubo se enfrió hasta TA y el sólido
oleoso resultante se disolvió en HCl 4,0 N en 1,4 dioxano (25 mL).
La reacción se agitó durante 16,0 horas y se concentró hasta
secarse. El sólido resultante se trituró con éter y se filtró. El
producto se lavó con éter y se secó para dar 1,1 g de sólido
bruto.
En un matraz de fondo redondo se mezclaron el
compuesto A (1,1 g, 4,25 mmol),
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (500 mg, 2,13 mmol), trietilamina (1,0 mL) y
acetonitrilo (10 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a
TA durante 17,0 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta
sequedad. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
NaHCO_{3} saturado, y los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}. Los compuestos orgánicos se concentraron hasta sequedad
y se secaron a vacío. El sólido bruto resultante se purificó usando
cromatografía sobre gel de sílice (99% CH_{2}Cl_{2}/ 1% MeOH,
con 1,7% NH_{3}) para proporcionar un sólido puro (111 mg). El
sólido se disolvió en una solución 1/1 de acetona/éter y se mezcló
con varias gotas de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano. El
sólido resultante se filtró y se secó a vacío para producir un
total de 78 mg del compuesto A.
^{1}H RMN (d_{4} MeOH) MHz \delta 7,62 (d,
1H, J= 7,9 Hz), 7,50-7,38 (d, 3H), 5,50 (d
(ancho), 1H, J= 52 Hz), 5,07 (d (ancho), 1H, J= 9,2
Hz), 4,64-3,52 (m, 9H), 2,77-2,36
(m, 4H), 2,08-1,89 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-N-BOC-aminopiperidina
(0,334 g, 1,67 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,873 mL, 4,98 mmol)
seguida de la adición de cloruro de (1
R)-(-)-alcanforsulfonilo (0,50 g, 2,0 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se
eliminó luego a vacío y el residuo resultante se disolvió en 15 ml
de acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de una solución saturada de
bicarbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado.
Los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron hasta secarse para producir 0,664 g (96% de
rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
4,64-4,39 (m, 1H) 3,91-3,70 (d, 2H),
3,69-3,50 (m, 1H), 3,13-2,85 (m,
2H) 2,63-2,25 (m, 2H), 2,21-1,89 (m,
6H), 1,65 (s, 6H) 1,42 (s, 9H) ppm.
El compuesto A (0,664 g, 1,60 mmol) se disolvió
en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,305 g,
1,60 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24
horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de
la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3
veces con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto
vacío para proveer 0,780 g (99% de rendimiento) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,49
(d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 7,3 Hz) 4,15 (m,
1H) 3,93-3,72 (m, 2H), 3,69-3,50 (m,
1H), 3,13-2,85 (m, 2H) 2,64-2,26 (m,
2H), 2,21 (s, 3H) 2,21-1,89 (m, 6H), 1,64 (s, 6H)
ppm.
El compuesto B (0,729 g, 1,5 mmol) se disolvió
en acetonitrilo seco (3 mL). Se añadió N,
N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,5 mmol) y la
mezcla se calentó hasta 50ºC. Se añadió luego
(2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) (0,352 g, 1,5 mmol) en 2 mL de acetonitrilo seco gota
a gota a la mezcla durante 10 min. La mezcla se agitó a 50ºC
durante 1 hora. El disolvente se eliminó luego a vacío y el residuo
resultante se disolvió en cloruro de metileno y la solución
resultante se enfrió hasta 0ºC. Se formó un precipitado blanco
después de algunos minutos y se separó por filtración. El
precipitado se lavó 3 veces con 5 mL de cloruro de metileno y se
secó a vacío durante 3 horas para producir 0,50 g del compuesto C
(71% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,56
(d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,53
(s, 1H), 3,69-3,30 (m, 7H),
3,40-3,35 (m, 4 H), 3,23-3,05 (m,
2H) 2,76-2,52 (m, 2H), 2,49-2,36 (m,
2H), 2,28-1,62 (m, 6H), 1,42 (s, 6H),
1,32-1,24 (m, 2H) ppm.
El compuesto C (0,500 g, 1,1 mmol) se combinó
con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30
min. El disolvente se eliminó a vacío para dar 0,553 g del compuesto
D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 5,47
(d, 1H, J = 50,1 Hz), 4,98 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,54
(s, 1H), 3,69-3,32 (m, 7H),
3,39-3,34 (m, 4 H), 3,22-3,06 (m,
2H) 2,76-2,52 (m, 2H), 2,49-2,36 (m,
2H), 2,29-1,63 (m, 6H), 1,42 (s, 6H),
1,33-1,25 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-N-BOC-amino-piperidina
(2,0 g, 9,90 mmol) en 15 mL de diclorometano seco. Se añadió N,
N-diisopropiletilamina (3,4 mL, 19,80 mmol) seguida
de la adición de cloruro de bencilsulfonilo (2,1 g, 10,9 mmol), y la
mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se
eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió en 25 mL de
acetato de etilo. Se añadieron 65 mL de bicarbonato sódico saturado
y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con NaCl saturado. Los compuestos
orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta
secarse para producir 3,19 g (94% de rendimiento) del compuesto A
que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,45-7,24 (m, 5H) 4,46 (s, 2H),
3,48-3,22 (m, 2H), 3,24-3,00 (m,
1H) 2,90-2,58 (m, 2H), 2,02-1,81 (m,
2H), 1,67-1,27 (s, 11H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A (1,0 g, 2,82 mmol) se disolvió en
15 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,590 g,
3,10 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24
horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de
la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3
veces con 15 mL de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto
vacío para proveer 1,2 g (99% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,34
(m, 5H) 7,42 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 7,3 Hz,
2H), 4,46 (s, 2H), 3,48-3,22 (m, 2H),
3,24-3,00 (m, 1H), 2,90-2,58 (m,
2H), 2,24 (s, 3H), 2,02-1,81 (m, 2H),
1,67-1,27 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto B (1,0 g, 2,47 mmol) se disolvió en
acetonitrilo seco (15 mL). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL, 6,15 mmol) a la
solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se
había disuelto todo el material. Se añadió luego
(2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
sólido (descrito previamente) (0,290 g, 1,23 mmol) y la mezcla se
agitó a TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15
mL de NaOH 0,1 M a la solución, junto con 25 mL de NaCl saturado.
La mezcla se lavó 3 veces con 25 mL de acetato de etilo, y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g
de gel de sílice (1% a 5% acetato de etilo/99% a 95% hexanos) para
proporcionar 0,524 g del compuesto C (52% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,47-7,26 (m, 5H) 5,51 (d, 1H, J = 50,1 Hz),
4,95 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,71-4,22 (d, 3H),
3,89-3,23 (m, 4H), 3,24-3,00 (m, 1H)
2,95-2,66 (m, 4H), 2,07-1,86 (m,
2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C (0,524 g, 1,28 mmol) se combinó
con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30
min. El disolvente se eliminó a vacío para dar 0,570 g del compuesto
E.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,49-7,27 (m, 5H) 5,55 (d, 1H, J= 50,1 Hz),
4,97 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,73-4,24 (m, 3H),
3,91-3,25 (m, 4H), 3,25-3,04 (m, 1H)
2,97-2,67 (m, 4H), 2,09-1,88 (m,
2H), 1,59 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-N-BOC-aminopiperidina
(0,326 g, 1,63 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,860 ml, 4,91 mmol)
seguida de la adición de cloruro de
2-(1-naftil)etanosulfonilo (0,50 g, 1,96
mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se disolvió
en 15 ml de acetato de etilo. Se añadieron 25 mL de una solución
saturada de bicarbonato sódico y la reacción se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl
saturado y los compuestos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron hasta secarse para dar 0,630 g (94% de rendimiento)
del compuesto A que se utilizó sin más purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
8,29-7,33 (m, 7H) 4,53-4,35 (m, 1H),
4,00-3,75 (m, 1H) 3,72-3,48 (m,
3H), 3,44-3,21 (m, 2H) 2,91 (s, 2H), 2,02 (s, 2H)
1,76-1,51 (m, 3H), 1,44 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A (0,630 g, 1,51 mmol) se disolvió
en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,287 g,
1,51 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 24
horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de
la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3
veces con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se secó en alto
vacío para proveer 0,738 g (99% de rendimiento) del compuesto
B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,26
(s, 3H) 8,10-7,38 (m, 11H) 3,76-3,59
(m, 2H), 3,55-3,31 (m, 6H),
3,07-2,77 (m, 2H) 2,53 (s, 3H),
1,73-1,41 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C (0,701 g, 1,43 mmol) se disolvió
en acetonitrilo seco (5 mL). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,625 mL, 3,57 mmol) a la
solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se
había disuelto todo el material. Se añadió luego
(2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
sólido (ya descrito) (0,167 g, 0,714 mmol) y la mezcla se agitó a
TA durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de
NaOH 0,1 M a la solución, junto con 10 mL de NaCl saturado. La
mezcla se lavó 3 veces con 15 mL de acetato de etilo, y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g
de gel de sílice (5% a 10% EtOAc/95% a 90% hexanos) para
proporcionar 0,273 g del compuesto C (40% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
8,28-7,20 (m, 7H) 5,38 (d, 1H, J = 50,1 Hz),
4,94 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H),
3,96-3,64 (m, 7H), 3,62-3,45 (m, 2H)
3,38-3,29 (m, 2H), 3,29-3,11 (m, 2H)
2,97-2,13 (m, 6H), 1,45 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C (0,273 g, 0,578 mmol) se combinó
con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30
min. y luego el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,293 g del
compuesto D.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
8,27-7,21 (m, 7H) 5,38 (d, 1H, J= 50,1 Hz),
4,94 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 4,53-4,29 (m, 1H),
3,98-3,65 (m, 7H), 3,64-3,46 (m, 2H)
3,39-3,29 (m, 2H), 3,31-3,12 (m, 2H)
2,98-2,14 (m, 6H), 1,46 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-N-BOC-aminopiperidina
(0,500 g, 2,49 mmol) en 5 mL de diclorometano seco. Se añadió N,
N-diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,47 mmol) seguida
de la adición de cloruro de 2-mesitilenosulfonilo
(0,652 g, 2,99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante
18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo resultante
se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. Se añadieron 25 mL de una
solución de bicarbonato sódico saturado y la reacción se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con NaCl saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron hasta secarse para producir 0,947 g
(98% de rendimiento) del compuesto A que se utilizó sin
purificación adicional.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 6,98
(s, 2H) 4,56-4,32 (m, 1H), 3,76-3,42
(m, 4H), 3,04-2,69 (m, 2H) 2,64 (s, 6H), 2,21 (s,
3H) 2,04-1,85 (m, 2H), 1,06 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A (0,947 g, 2,47 mmol) se disolvió
en 5 mL de acetonitrilo. A esta solución en agitación se le añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,563 g,
2,96 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante un período de 18
horas a TA. Se formó un precipitado blanco durante el transcurso de
la reacción, que se eliminó por filtración. El filtrado se lavó 3
veces con 10 ml de acetato de etilo y se recogió en un matraz de
fondo redondo. El acetato de etilo residual se eliminó en alto
vacío para dar 0,525 g (66% de rendimiento) del compuesto B.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 8,30
(s, 3H), 7,44 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,2
Hz), 7,09 (s, 2H) 4,56-4,32 (m, 1H),
3,67-3,32 (m, 4H), 2,94-2,66 (m, 1H)
2,53 (s, 6H), 2,24 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59
(s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto B (0,517 g, 1,6 mmol) se disolvió
en acetonitrilo seco (5 mL). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (2,0 mL, 11,0 mmol) a la
solución en agitación y la mezcla se siguió agitando hasta que se
había disuelto todo el material. Se añadió luego
(2S,4S)-1-(2-bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
sólido (ya descrito) (0,800 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a TA
durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
resultante se disolvió en acetato de etilo. Se añadieron 15 mL de
NaOH 0,1 M a la solución, junto con 10 mL de NaCl saturado. La
mezcla se lavó 3 veces con 15 mL de acetato de etilo, y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El sólido resultante se cromatografió en 35 g
de gel de sílice (1% MeOH/99% diclorometano/con 7% NH_{3}) para
proporcionar 0,643 g del compuesto C (67% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,07
(s, 2H) 5,56 (d, 1H, J = 51,2 Hz), 4,98 (d, 1H, J =
9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H),
4,17-3,43 (m, 6H), 2,95-2,66 (m, 3H)
2,53 (s, 6H), 2,24 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59
(s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto C (0,516 g, 1,6 mmol) se combinó
con 5 mL de HCl 2,0 M en éter. La mezcla se agitó a TA durante 30
min. y luego el disolvente se eliminó a vacío para dar la sal
deseada D (0,757 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,09
(s, 2H) 5,56 (d, 1H, J = 51,2 Hz), 4,98 (d, 1H, J =
9,3 Hz), 4,51-4,27 (m, 1H),
4,17-3,43 (m, 6H), 2,95-2,66 (m, 3H)
2,55 (s, 6H), 2,23 (s, 3H) 2,07-1,86 (m, 2H), 1,59
(s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de isopropilsulfonilo
(0,30 mL, 2,67 mmol) en diclorometano (7 mL) se le añadió una
solución de (3S)-pirrolidinilcarbamato de
terc-butilo (510 mg, 2,74 mmol) y trietilamina
(0,375 mL, 2,69 mmol) en diclorometano (9 mL). Después de agitar
durante 20 min, la mezcla se vertió en agua y se lavó con agua y
con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evaporó a vacío. La mezcla bruta se cromatografió en
gel de sílice (5% MeOH/95% CHCl_{3}) para producir 740 mg del
compuesto A como un sólido amarillo claro (94% de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz \delta 4,76
(s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),
3,26 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (d,
J = 7 Hz, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto A (524 mg, 1,79
mmol) en dioxano (2 mL) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (4 mL, 16
mmol). Después de agitar durante una noche, el disolvente se evaporó
a vacío y el sólido resultante se disolvió en tolueno, que luego se
evaporó a vacío, produciendo 348 mg del compuesto B como un sólido
blanco que se usó sin más manipulación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 300
MHz \delta 8,46 (s, 3H), 4,10-3,20 (m, 5H), 2,24
(m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en acetonitrilo (10 mL) de
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (211 mg, 0,9 mmol) y el compuesto B (348 mg, 1,79
mmol) se le añadió N,N,-diisopropiletilamina (1 mL, 5,8 mmol).
Después de agitar durante aproximadamente 30 h, se añadió NaOH 1,0 N
(aprox. 20 mL), y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (1% MeOH/99% CH_{2}Cl_{2}
luego 5% MeOH/95% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
impuro. El sólido se cromatografió nuevamente sobre gel de sílice
(10% MeOH/10% EtOAc) para proporcionar 234 mg de un aceite que se
disolvió en éter dietílico (aprox. 4,5 mL) y acetona (aprox. 2,5
mL). Luego se añadió HCl 1,0 M en éter (aprox. 7 mL) para precipitar
un sólido blanco que se filtró y se secó a vacío para proporcionar
127 mg del compuesto C como un sólido blanquecino (41% de
rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
100ºC) 300 MHz \delta 5,51 (d, J = 52 Hz, 1H), 4,96 (m,
1H), 4,00-3,28 (m, 10H), 3,18-2,98
(m, superposición con H_{2}O), 2,62-2,31 (m,
superposición con DMSO), 2,04 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,29 (d,
J = 7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de isopropilsulfonilo
(0,30 mL, 2,67 mmol) en diclorometano (7 mL) se le añadió una
solución de (3S)-pirrolidinilcarbamato de
terc-butilo (510 mg, 2,74 mmol) y trietilamina (0,40
mL, 2,87 mmol) en diclorometano (9 mL). Después de agitar durante
20 min, la mezcla se vertió en agua y se lavó con agua y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente
se evaporó a vacío. La mezcla bruta se cromatografió en gel de
sílice (5% MeOH/95% CHCl_{3}) para producir 676 mg del compuesto A
como un sólido amarillo claro (2,31 mmol, 94% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) MHz
\delta 7,22 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,51-3,29 (m,
superposición con H_{2}O), 3,11 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80 (m,
1H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto A (676 mg, 2,31
mmol) en dioxano (2,5 mL) se le añadió HCl 4,0 N en dioxano (5,2
mL, 20,8 mmol). Después de agitar durante una noche, el disolvente
se evaporó a vacío y el sólido resultante se disolvió en tolueno,
que luego se evaporó a vacío, produciendo 430 mg del compuesto B
como un sólido blanco que se usó sin más manipulación.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 300
MHz \delta 8,46 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,67-3,50
(m, 4H), 3,39 (m, superposición con H_{2}O), 2,24 (m, 1H), 2,01
(m, 1H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CH_{3}CN (10 mL) que
contenía
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo
(ya descrito) (200 mg, 0,85 mmol) y el compuesto B (196 mg, 0,86
mmol) se le añadió N,N,-diisopropiletilamina (1 mL, 5,84 mmol).
Después de agitar durante aproximadamente 30 h, se añadió NaOH 1,0 N
(aprox. 20 mL) y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se
cromatografió inicialmente sobre gel de sílice (1% MeOH/99%
CH_{2}Cl_{2} luego 5% MeOH/en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido impuro. El sólido se cromatografió sobre gel
de sílice (10% MeOH/90% EtOAc) para proporcionar 234 mg de un aceite
que se disolvió en éter dietílico (aprox. 4,5 mL) y acetona (aprox.
2,5 mL). Luego se añadió HCl 1,0 M en éter (aprox. 7 mL) para
precipitar un sólido blanco que se filtró y se secó a vacío para
proporcionar 58 mg del compuesto B como un sólido blanco (0,15, 18%
de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO,
100ºC) 300 MHz \delta 5,56 (d, J = 52 Hz, 1H), 5,04 (m,
1H), 4,19-3,30 (m, 11H), 3,29-2,90
(m, superposición con H_{2}O), 2,60-2,40 (m,
superposición con DMSO), 2,32 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,31 (d,
J = 7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-cloronicotinonitrilo (277 mg, 2,0 mmol) y
N-t-(BOC)-(3S)-3-amino
pirrolidina (375 mg, 2,0 mmol) en etanol seco (20 mL) se le añadió
carbonato de potasio (850 mg, 6,2 mmol). La solución se agitó a
reflujo durante 18 horas. El etanol se evaporó a vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se filtró y el acetato
de etilo se evaporó. El residuo resultante se purificó sobre gel de
sílice (2% MeOH/98% CHCl_{3}) para producir 213 mg del compuesto
A como un sólido amarillo claro (37% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,48 (s, 1H), 7,82 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,26 (m,
1H), 6,56 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 2,15
(m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,41 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto A (333 mg,
1,15 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido
trifluoroacético puro (0,720 mL, 9,35 mmol). Se siguió agitando
durante 3 h y se observó material de partida, de modo que se añadió
ácido trifluoroacético (2,2 mL, 28,6 mmol) adicional. Después de un
tiempo de reacción total de 4 horas, el diclorometano se evaporó a
vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. El disolvente se
evaporó luego a vacío para producir el compuesto B como un aceite
amarillo que se utilizó sin más manipulación (100% de
rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,49 (s, 1H), 8,05 (s(ancho), 3H), 7,85 (d,
J= 9 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 9 Hz, 1H),
3,94-3,57 (m, superposición H_{2}O), 2,30 (m, 1H),
2,08 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto B (1,06 g, 2,55 mmol) se disolvió
en CH_{3}CN (19 mL) y la solución se calentó levemente. Luego se
añadió N,N-diisopropiletilamina (1,8 mL, 10,5 mmol)
y la solución se agitó adicionalmente a 50ºC. Luego se añadió gota
a gota
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) en CH_{3}CN (19 mL) durante un período de
aproximadamente 7 minutos, y la mezcla se dejó agitar a 50ºC durante
1,5 hora. El CH_{3}CN se eliminó luego a vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado
acuoso y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo
resultante se cromatografió sobre gel de sílice (15% MeOH/85%
CHCl_{3}) para producir un polvo blanco. La base libre se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} suficiente como para formar 0,1 M y
después se añadieron 2,2 equiv. de ácido trifluoroacético. La
solución se concentró a vacío para producir 521 mg del compuesto C
como un sólido blanco (72% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,39 (s ancho, 2H), 8,50 (s, 1H), 7,87 (d, J= 9
Hz, 1H), 6,58 (d, J= 9 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 52 Hz,
1H), 5,05 (d, J= 9 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H),
4,06-3,48 (m, 7H), 2,39 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
azetidina-3-carboxílico (960 mg,
9,49 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL), agua (11 mL) y
NaOH 1,0 N (14 mL). Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo sólido y la mezcla se
agitó a TA durante 5 horas. Se añadió KHSO_{4} para formar el pH
2 y luego el dioxano se evaporó a vacío por extracción de la capa
acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó a vacío para
producir 1,50 g del compuesto A como un sólido blanco que se utilizó
sin más purificación (94% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 3,96 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 1,35 (s, 9H)
ppm.
A una solución del compuesto A (1,00 g, 4,98
mmol) en tolueno (30 mL) se le añadió trietilamina (0,85 mL, 6,10
mmol). Mientras se agitaba a TA, se añadió difenilfosforilazida
(1,18 mL, 5,48 mmol) seguida de calentamiento hasta 80ºC. Después
de 1 h, se añadió 2-trimetilsililetanol (1,5 mL,
9,96 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 31 h. La mezcla se
lavó luego con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25%
EtOAc/75% hexano) para proporcionar el compuesto B como un sólido
blanco (61% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,65 (1, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,64 (m, 2H),
1,34 (s, 9H), 0,88 (m, 2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
A una solución del compuesto B (783 mg, 2,47
mmol) en éter dietílico (1,5 mL) se le añadió una solución de ácido
p-toluenosulfónico hidratado (472 mg, 2,48 mmol) en
etanol (3 mL). La solución se mezcló a 60-65ºC a
aproximadamente 500 mbar. El éter evaporado y la solución etanólica
resultante se mezclaron durante 4 h. El etanol se evaporó a vacío
para producir 919 mg del compuesto C como un sólido blanco (96% de
rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 8,51 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8 Hz,
2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,90
(m, 2H), 2,26 (s, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
A una solución del compuesto C (3,11 g, 8,00
mmol) en acetonitrilo (50 mL) se le añadió trietilamina (3,4 mL,
24,4 mmol). La mezcla se agitó mientras se enfriaba hasta 0ºC. Se
añadió cloruro de isopropilsulfonilo (1,0 mL, 8,91 mmol) y la
solución se agitó mientras se calentaba hasta TA. Se dejó continuar
la reacción durante 1 h, después de lo cual se eliminó el
acetonitrilo a vacío y el residuo resultante se disolvió con
diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso, luego
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice
(25% EtOAc/75% hexanos) para proporcionar 1,89 g del compuesto D
como un aceite que se solidificó en un sólido blanco (73% de
rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,76 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,89 (m, 2H),
3,79 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 1,19 (d, J= 7 Hz, 6H), 0,89 (m,
2H), 0,00 (s, 7H) ppm.
A una solución del compuesto D (412 mg, 1,28
mmol) en diclorometano (25 mL) a 0ºC se le añadió ácido
trifluoroacético (0,75 mL, 9,74 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 3 h y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadió ácido trifluoroacético adicional (3,0
mL) y la mezcla se agitó durante 3 h más. El diclorometano y el
ácido trifluoroacético se eliminaron a vacío. El residuo fue de base
libre con trietilamina (1,1 equiv.) y se cromatografió sobre gel de
sílice (10% MeOH/90% CHCl_{3}) para proporcionar 192 mg del
compuesto E como un aceite amarillo (62% de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 4,07 (m, ancho, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,16
(m, 1H), 2,26 (m(ancho) 2H), 1,18 (d, J= 7 Hz, 6H)
ppm.
A una solución del compuesto E (200 mg, 1,12
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 mL, 2,92
mmol) en acetonitrilo (5 mL), a 50ºC, se le añadió
(2S,4S)-1-(bromoacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo
(ya descrito) en acetonitrilo (5 mL) gota a gota durante 7 minutos.
La mezcla se agitó durante 1 h, tras lo cual el acetonitrilo se
eliminó a vacío, y el residuo resultante se disolvió en acetato de
etilo. Después de lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso, la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (10% MeOH/90% EtOAc) y el
producto resultante se disolvió en diclorometano y se acidificó con
ácido trifluoroacético (1,1 eq). La solución se concentró a vacío
para producir 39 mg del compuesto F como un sólido blanquecino (15%
de rendimiento).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 9,70 (m 1H), 8,28 (m, 1H), 5,53 (m, d, J= 52 Hz,
1H), 5,04 (d, J= 9Hz, 1H), 4,21-3,59 (m,
10H), 3,23 (m, 1H), 1,20 (d, J= 7Hz, 6H) ppm.
Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (713 mg,
5 mmol) a una solución agitada de dihidrocloruro de
4-metil-4-piperidinamina
(930 mg, 5 mmol) (se prepara como lo describen Himmelbasch, Frank
et al., WO 9732880) y carbonato de potasio (2,07 g, 15 mmol)
a 0ºC. La mezcla se agitó vigorosamente durante 12 horas y luego se
filtró. El sólido se lavó con 10 mL de cloruro de metileno y el
filtrado se extrajo con 50 ml de cloruro de metileno (3X). Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron
a vacío para obtener 230 mg (rendimiento: 21%) del compuesto A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
3,40-3,30 (m, 4H), 3,15 (m, 1H),
1,65-1,55 (m, 2H), 1,48-1,40 (m,
2H), 1,31 (d, J=7,8 Hz, 6H), 1,14 (s, 3H) ppm.
Una solución del compuesto A (200 mg, 0,91
mmol),
1-N-bromoacetil-2-(S)-ciano-4-(S)-fluoro-pirrolidina
(200 mg, 0,85 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (200
mg, 1,55 mmol) se agitó a 50ºC durante 2 horas en 5 mL de
acetonitrilo. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en 10 mL
de cloruro de metileno y se filtró con un tapón de gel de sílice.
Se añadió éter (10 mL) al filtrado, luego la solución se acidificó
con HCl 2,0 M (en éter). El precipitado blanco se filtró y se lavó
con 2 mL de éter para obtener 165 mg (rendimiento: 47%) del
compuesto B.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 400
MHz \delta 9,10 (s (ancho), 2H), 5,55 (d, J=51,7 Hz, 1H),
5,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,30-3,00 (m, 9H),
1,90-1,60 (m, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,21 (d,
J=6,9 Hz, 6H) ppm.
Los compuestos de la presente invención se
ensayaron contra sus contrapartidas no fluoradas para determinar la
duración, selectividad y potencia relativa. Los resultados de dichas
pruebas comparativas ilustran varios beneficios sorprendentes e
inesperados. Más específicamente, las pruebas comparativas indican
que los compuestos fluorados de la presente invención demuestran:
(i) mayor potencia, según lo caracterizado por la actividad de
inhibición de la DPP-IV medida de plasma; (ii) mayor
selectividad; y/o (iii) mayor duración.
Cuando los compuestos de la presente invención
se ensayaron in vivo en períodos de tiempo en el intervalo
de 0 a 10 horas, los compuestos de la presente invención demostraron
un incremento significativo en la inhibición de la
DPP-IV en comparación con sus contrapartidas no
fluoradas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención
proveen una potencia inesperada que no se ha apreciado antes.
Se adquirió
H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl
de BACHEM Bioscience Inc. (producto nº L-1115). Se
preparó una solución madre 500 mM con sulfóxido de dimetilo y se
conservó a -20ºC. Se adquirió
Gly-Pro-AMC de Enzyme System
Products (producto no. AMC-39) y se conservó a
-20ºC como una solución madre 10 mM en sulfóxido de
dimetilo. Los compuestos de prueba se disolvieron hasta 10 mM en
sulfóxido de dimetilo y esto se usó como una solución madre para los
ensayos de titulación de la DPP-IV. Athens Research
and Technology, Inc preparó la DPP-IV purificada
humana. El material se aisló a partir de prostasomas humanos usando
el método de DeMeester et al., J. Immunol. Methods 189,
99-105. (1996).
Se realizaron diluciones dobles en serie de los
compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo en placas de
poliestireno con fondo plano de 96 pocillos (Costar, #9017). La
actividad enzimática promedio de los pocillos que contenían
sulfóxido de dimetilo pero que carecían del compuesto de prueba se
usó como el valor de control para calcular el porcentaje de
inhibición. Se mezcló DPP-IV (20 ng/mL) en placas de
microtitulación con compuestos de prueba, tampón de ensayo y
sustrato para producir 100 \muM de
H-Ala-Pro-pNA\cdotHCl
en Tris 25 mM, pH 7,5, KCI 10 mM, NaCl 140 mM. El péptido intacto
contiene una p-nitrofenilanilida que, cuando se
hidroliza por DPP-IV, libera la
p-nitrofenilanilina absorbente. La absorbancia se
vigiló en intervalos de 20 minutos a una longitud de onda de 387
nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices
SpectraMax 250. La actividad enzimática se determinó estimando el
mejor ajuste lineal a los datos. Los valores para la actividad
enzimática se tomaron directamente del ajuste lineal determinado por
el software en la placa lectora.
La actividad enzimática se determinó estimando
el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó
a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La
actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto
de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} se determinó a partir
de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los
valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la
ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
Los valores pKi aparentes fueron > 5,0 para
cada uno de los ejemplos.
La placa intermedia contenía 5,3 \muL del
compuesto de prueba en diluciones en serie dobles en toda la placa.
Un volumen de 209 \muL de tampón (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5)
que contenía sustrato
(H-Lys-Ala-pNA\cdot2HCl;
producto no. L-2085; BACHEM Bioscience Inc:) se
añadió a cada pocillo de la placa intermedia, luego se mezcló. La
reacción se inició con la transferencia de 180 \muL de la solución
de compuesto de prueba/sustrato a la placa de ensayo que contenía
20 \muL de enzima. Las concentraciones finales en el ensayo fueron
100 nM de enzima y 1000 \muM de sustrato en NaOAc 100 mM, pH 5,5,
2,5% DMSO en un volumen final de 200 \muL. La absorbancia se
vigiló cada 20 minutos durante 5 horas a 387 nm usando una lectora
de placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250.
La actividad enzimática se determinó estimando
el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó
a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La
actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto
de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} se determinó a partir
de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los
valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la
ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
Ciertos compuestos de la presente invención
demostraron actividad para DPP-II, por ejemplo,
valores pKi > 6,0, mientras que otros demostraron selectividad
para DPP-IV, como se analizó anteriormente.
Se alojaron ratones CD1 con compatibilidad de
edad y peso individualmente a 72º F y 50% de humedad relativa con
un ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administraron,
por gavaje oral, 10 ml/kg de vehículo (0,5% metilcelulosa (HPMC)
con 0,1% Tween 80) o 1 mg/kg del compuesto de prueba en vehículo.
Los animales fueron anestesiados con isofluorano para recolección
de sangre en los tiempos especificados (0-6 horas).
La actividad de la DPP-IV en plasma se midió usando
el sustrato fluorogénico Gly-Pro-AMC
(50 \muM) de acuerdo con la especificación de los fabricantes
(Enzyme System Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con
Tris 50 mM, pH 7,8 y 20% plasma. Las muestras se incubaron durante
20 min a 30ºC y la fluorescencia se midió usando un
espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a 360 nm de
excitación y 460 nm de emisión.
Toda la investigación cumplió con los principios
de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No.
85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso
de animales de GlaxoSmithKline.
Si bien las realizaciones específicas de la
presente invención han sido ilustradas y descritas en detalle, la
invención no se limita a las mismas. La descripción detallada
previamente de las realizaciones preferidas se provee como ejemplo
únicamente y no deberá interpretarse como limitación de la
invención.
Claims (31)
1. Un compuesto seleccionado de
(2S)-4,4-difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
y un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado;
X es H o metilo, y
R se selecciona entre isopropilsulfonilo,
bencilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, mesitilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, benzoxazolilo o
arilo opcionalmente sustituido, donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente
sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos
benceno forman sistemas de anillo, y también un enlazador alquileno
opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a
través del cual puede estar unido el grupo arilo;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, incluyendo sistemas de
anillo puente o condensados que incluyen sistemas condensados
cicloalquilo/arilo, y también incluye un enlazador alquileno
opcional al que puede estar unido el cicloalquilo;
dicho cicloalquilsulfonilo está opcionalmente
sustituido una o más veces con oxo o alquilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o
más veces con ciano, halógeno, nitro o haloalquilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho arilo está sustituido una o más veces con ciano,
halógeno, nitro o haloalquilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho arilo es fenilo o bencilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho cicloalquilsulfonilo está sustituido una o más veces con
oxo o alquilo.
5. El compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado;
R^{1} es H u oxo, y
R^{2} es alquilsulfonilo, arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente
sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos
benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un enlazador
alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar
unido el grupo arilo;
"heteroarilo" se refiere a un sistema de
anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo bicíclico
condensado que comprende dos o más anillos aromáticos, donde por lo
menos un anillo contiene uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u
oxígeno, y N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones
de heteroátomos permisibles; y también incluye un enlazador
alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar
unido el grupo heteroarilo;
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o
más veces con halógeno; y
dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido
una o más veces con ciano.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} es oxo.
7. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno.
9. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} es H.
10. El compuesto según la reivindicación 5, en
el que R^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto según la reivindicación 5, en
el que dicho heteroarilo está sustituido una o más veces con
ciano.
12. Un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{4} se selecciona entre alquilo o arilo
opcionalmente sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente
sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático, que abarca sistemas condensados donde uno o más anillos
benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un enlazador
alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar
unido el grupo arilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o
más veces con halógeno o haloalquilo.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno o
haloalquilo.
14. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que dicho arilo es fenilo.
15. Un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{5} es alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituido.
16. Un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans del nitrilo representado; y
R^{6} es alquilsulfonilo o arilo opcionalmente
sustituido; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada opcionalmente
sustituido;
"arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático, que abarca sistemas condensados en los que uno o más
anillos benceno forman sistemas de anillo, y también incluye un
enlazador alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede estar unido
el grupo arilo; y
dicho arilo está opcionalmente sustituido una o
más veces con halógeno o ciano.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que dicho arilo está sustituido una o más veces con halógeno o
ciano.
18. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que dicho arilo es fenilo.
19. Un compuesto de fórmula (VI):
en la
que
A es H y está ubicado en la posición
trans a la cabeza del nitrilo representado; y
R^{7} es alquilsulfonilo; donde
"alquilo" se refiere a un hidrocarburo
alifático saturado de cadena recta o ramificada.
20. Un compuesto seleccionado de:
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S)-4,4-Difluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)-4-piperidinil)]amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(4-fluorobencil)-2-oxopirrolidinil]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-{[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-cianofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(4-ciano-3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}-acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(3-ciano-5-fluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(3,5-difluorofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-fenilciclohexil)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de etilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[4-(4-fluorofenil)ciclohexil]amino}acetil)-pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]ciclohexil}amino)-acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(4-piridin-2-ilciclohexil)amino]acetil}-pirrolidina-2-carbonitrilo
(cis y trans);
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-{[(4-terc-butilciclohexil)amino]acetil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
\global\parskip0.950000\baselineskip
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
e hidrocloruro;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-[({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]metil}amino)acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
e hidrocloruro;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-[({[(3R)-1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidinil]metil}-amino)acetil]-4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo;
(2S,4S)-4-Fluoro-1-({[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]amino}acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-[({1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}amino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(1,3-benzoxazol-2-il)
piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-({[(1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-1-({[1-(bencilsulfonil)piperidin-4-il]amino}acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-{[(1-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}piperidin-4-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(mesitilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3R)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Hidrocloruro de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[(3S)-1-(isopropilsulfonil)pirrolidinil]amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo;
Bis(trifluoroacetato) de
6-[(3S)-3-({2-[(2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il]-2-oxoetil}amino)pirrolidin-1-il]nicotinonitrilo;
y
Trifluoroacetato de
(2S,4S)-4-fluoro-1-({[1-(isopropilsulfonil)azetidin-3-il]amino}-acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo.
21. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que X es H.
22. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto según las reivindicaciones 1 a 21.
23. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 22, que además comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
24. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para la
inhibición de la proteasa que escinde la post prolina/alanina.
25. El uso según la reivindicación 24, en el que
la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina
proteasa.
26. El uso según la reivindicación 25, en el que
la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-II.
28. El uso según la reivindicación 26, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
29. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 21 en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos
gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios,
diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de
las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal,
constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis,
trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis,
lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y
neuropsiquiátricos, infección por el VIH, alergias, inflamación,
artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por
estrés.
30. Uso según la reivindicación 29, en el que el
medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la
diabetes.
31. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
21, para uso como sustancia terapéutica activa.
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