JP2003523396A - ベータ細胞変性の抑制 - Google Patents

ベータ細胞変性の抑制

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JP2003523396A JP2001561331A JP2001561331A JP2003523396A JP 2003523396 A JP2003523396 A JP 2003523396A JP 2001561331 A JP2001561331 A JP 2001561331A JP 2001561331 A JP2001561331 A JP 2001561331A JP 2003523396 A JP2003523396 A JP 2003523396A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は被検体にＤＰＰ−ＩＶを投与することを包含する、被検体におけるベータ細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性を防止する方法に関する。更に本発明はベータ細胞の数及び/又は大きさを増大する方法に関する。本発明はグルコース寛容減損の２型糖尿病への進行を遅延させる方法及び非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させる方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を被検体に投与することを包含する、被検体に
おけるベータ細胞変性、ベータ細胞機能の損失、ベータ細胞機能不全及び/又は
ベータ細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞の死を調整、抑制、減少
又は予防する方法に関する。更に、本発明はベータ細胞の数及び/又は大きさを
増大する方法に関する。また、本発明はグルコース寛容減損（ＩＧＴ）のＩＩ型
糖尿病への進行を遅らせる方法及び非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリ
ン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせる方法に関する。
【０００２】 背景 糖尿病は正常血糖を維持する膵臓ベータ細胞の不全によって特徴付けられる。
これはＩ型糖尿病では自己免疫過程によるベータ細胞の破壊に起因するが、ＩＩ
型糖尿病ではベータ細胞欠損と末梢インスリン抵抗との組合せに起因する。
【０００３】 病理学の多くの教科書で細胞死として記載されているのは凝固性壊死である。
これは顕微鏡下で検査される組織に検出される異常な形態学的外観である。隣接
細胞の凝集体又は細胞の機能的に関連するコホート(cohorts)に影響する変化は
、事故、損傷又は疾病で生じる各種の状況でみられる。細胞壊死を生じ得る環境
的動揺には、酸素奪取（酸素欠乏）、高体温、免疫発作、重大な細胞内代謝過程
を抑制する各種毒素への曝露がある。凝固性壊死は、組織がインビトロで自己分
解（自身で消化）する場合にみられる細胞変化の古典的形態である。
【０００４】 アポトーシスは、正常発達の間に起こる外因性及び内因性信号によって規制さ
れる細胞の自己破壊の活性過程である。アポトーシスが膵臓外分泌ベータ細胞の
規制に重要な役割を果たしていることはよく実証されている。成体哺乳類におい
て妊娠及び肥満のような特定の条件下における正常血糖を維持するためのインス
リン製造に適合する機能的変化をベータ細胞塊が受けることの証拠は増加しつつ
ある。ベータ細胞塊の制御は細胞増殖、成長及び細胞死（アポトーシス）の間の
微妙なバランスに依存する。このバランスの崩壊はグルコースホメオスタシス(h
omeostasis)の悪化を導き得る。
【０００５】 アポトーシスはまた癌、免疫障害及び神経退行性障害（neurodegenerative di
sorders）のような疾病とも関連する。
【０００６】 インスリノトロピック(insulinotropic)ホルモングルカゴン(Glucagon)様ペプ
チド−１（ＧＬＰ−１）はグルコース誘導インスリン放出及びインスリン生合成
を刺激し、グルコース能力を回復することが示されている。ベータ細胞成長因子
を同定する本発明者らの努力によって、我々はＧＬＰ−１がインビトロでベータ
細胞増殖を実際に刺激することを見出した。新生ラットからの膵臓島細胞におい
てインスリンポジティブ細胞におけるＤＮＡへのチミジン類似5-ブロモ-2-デオ
キシウリジンの導入として増殖を測定した。ＧＬＰ−１が標識ベータ細胞の数を
増加することを見出した。
【０００７】 ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、ポストプロリン／アラニ
ン開裂アミノジペプチターゼの群に属するセリンプロテアーゼは、特に２−位に
プロリン又はアラニンを有する蛋白質から２個のＮ−末端アミノ酸を除く。
【０００８】 ＤＰＰ−ＩＶは、基質がインスリノトロピックホルモングルカゴン様ペプチド
−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を含むためグルコース代謝の
制御に関与する。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはその完全な形態においてのみ活性であ
り、その２個のＮ−末端アミノ酸の除去はそれを不活性化する。
【０００９】 ＤＰＰ−ＩＶの合成抑制剤のインビボ投与はＧＬＰ−１及びＧＩＰのＮ−末端
変性を妨げ、これらのホルモンの高プラスマ濃度、増加したインスリン分泌、従
って改良された葡萄糖負荷を生じる。このため、このような抑制剤は減少した葡
萄糖負荷で特徴付けられる疾患であるII型糖尿病の患者の治療に提案された。Ｄ
ＰＰ−ＩＶの抑制がインビボでベータ細胞増殖を刺激できることを今見出した。
【００１０】 公開特許出願ＷＯ９３１０１２７号公報はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤として有用なプ
ロリン硼素エステル(boronic esters)を開示している。
【００１１】 公開特許出願ＷＯ９５１５３０９号公報はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤としてアミノ酸
2-シアノピロリジンアミドを開示している。
【００１２】 公開特許出願ＷＯ９５２９６９１号公報はアルファ−アミノアルキルホスホン
酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリン又は関連構造を有するものを
開示している。
【００１３】 公開特許出願ＷＯ９８１９９９８号公報はN-(N'-置換グリシル）-2-シアノピ
ロリジン、特に1-[2-[5-シアノピリジン-2-イル］アミノ］-エチルアミノ］アセ
チル-2-シアノ-（Ｓ）-ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）を開示している。
【００１４】 公開特許出願ＷＯ９９２５７１９号公報はスルホスチン(sulphostin)、ステレ
オプトマイセス(stereoptomyces)微生物を培養して調製されるＤＰＰ−ＩＶ抑制
剤を開示している。
【００１５】 公開特許出願ＷＯ９９３８５０１号公報はＮ−置換４〜８員複素環類を開示し
ている。
【００１６】 ドイツ実用新案ＤＥ２９９０９２０８Ｕ、ＤＥ２９９０９２１０Ｕ及びＤＥ２
９９０９２１１Ｕは、ｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−
チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、及びイソロイシル−チアゾリジド及
びイソロイシル−ピロリジドのフマル塩を開示している。
【００１７】 公開特許出願ＷＯ９９４６２７２号公報はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤としてホスホリ
ック(phosphoric)化合物を開示している。
【００１８】 公開特許出願ＷＯ９９６７２７８号公報及びＷＯ９９６７２７９号公報はＡ−
Ｂ−Ｃ（ＣはＤＰＰ−ＩＶの安定又は不安定な抑制剤である）の形態のＤＰＰ−
ＩＶプロドラッグ及び抑制剤を開示している。
【００１９】 公開特許出願ＷＯ００３４２４１号公報及び公開ＵＳ６１１０９４９号はＮ−
置換アダマンチル−アミノ−アセチル-2-シアノピロリジン及びＮ−（置換グリ
シル）-4-シアノピロリジンをそれぞれ開示している。
【００２０】 ここに引用して含まれる上記の特許文献に開示された物質は、本発明を実施す
るのに用いられるＤＰＰ−ＩＶ抑制剤として有用であり得ると考えられる。
【００２１】 ＷＯ９７／４０８３２では、哺乳類における血液グルコースレベルを低下させ
るためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用が開示されている。
【００２２】 定義 「治療(treatment)」の語は疾病、条件又は障害と戦うための患者の管理(mana
gement)又は世話(care)と理解される。
【００２３】 「ベータ細胞変性(degeneration)」の語はベータ細胞機能の損失、ベータ細胞
機能不全及びベータ細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞の死を意味
することを意図する。
【００２４】 「グルコース寛容減損（ＩＧＴ）」の語は水に溶解した７５ｇ無水グルコース
の当量を含むグルコース負荷を用いる経口葡萄糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における
７．８ｍｍｏｌ／ｌ及び１１．１ｍｍｏｌ／ｌの間の２−ｈ負荷後グルコース（
２−ｈＰＧ）によって示される条件を意味することを意図する。
【００２５】 「空腹時グルコース減損（ＩＦＧ）」の語は空腹時を少なくとも８時間カロリ
ー摂取がないと定義した場合の６．１ｍｍｏｌ／ｌ及び７．０ｍｍｏｌ／ｌの間
の空腹時プラスマグルコース（ＦＰＧ）によって示される条件を意味することを
意図する。
【００２６】 非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病の語は、個体がインスリン抵抗性、インスリ
ン欠損、及び７．０ｍｍｏｌ／ｌより多いＦＰＧ又は未治療の場合１１．１ｍｍ
ｏｌ／ｌより多い２−ｈＰＧを有し、及びインスリン注射によってのみ正常血糖
が達成できる場合の条件を意味することを意図する。
【００２７】 ここに用いられる「ＤＰＰ−ＩＶ」の語は、ＣＤ２６としても知られるジペプ
チジルペプチターゼＩＶ（ＥＣ３．４．１４．５；ＤＰＰ−ＩＶ）を意味するこ
とを意図する。ＤＰＰ−ＩＶは最後から２番目の位置におけるプロリン又はアラ
ニン残基を含むポリペプチド鎖のＮ末端からのジペプチドを開裂する。
【００２８】 「ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤(inhibitor)」の語は、「ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵
素活性を抑制する化合物の活性の測定方法」（後述する実験の項参照）の項に記
載した試験において１〜１００％抑制のようなＤＰＰ−ＩＶの酵素活性の抑制を
示す分子を指示することを意図する。
【００２９】 この関連において「ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤」は、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の活性代謝
産物及びプロドラッグのようなその活性代謝産物及びプロドラッグをも包含する
ことをも意図する。「代謝産物」はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が代謝されるときに生じ
るＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の活性誘導体である。「プロドラッグ」はＤＰＰ−ＩＶ抑
制剤に代謝されるか又はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤と同様の代謝産物に代謝される化合
物である。
【００３０】 本明細書では、「類似体」の名称は親(parent)ペプチドの１以上のアミノ酸残
基が他のアミノ酸残基で置換された場合及び/又は親ペプチドの１以上のアミノ
酸残基が削除された場合及び/又は１以上のアミノ酸残基が親ペプチドに付加さ
れた場合のペプチドを指示するために用いる。このような付加はペプチドにおい
て親ペプチドのＮ−末端又はＣ−末端、又はその任意の組合せで起り得る。
【００３１】 「誘導体」の語は、本明細書において親ペプチドの１以上のアミノ酸残基が、
例えばアルキル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成によって化学的に変
性されたペプチドを指称するために用いる。
【００３２】 発明の説明 本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の治療用
医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３３】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
調整(modulation)用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３４】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
抑制用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３５】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
減少(decreasing)用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３６】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
削減(reduction)用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３７】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
停止用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３８】 更に、本発明は、β−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の
防止用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００３９】 また、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の治療方法に関す
る。
【００４０】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の調整方法に関す
る。
【００４１】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の抑制方法に関す
る。
【００４２】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の減少方法に関す
る。
【００４３】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の縮減方法に関す
る。
【００４４】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の停止方法に関す
る。
【００４５】 更に、本発明は、被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体にお
けるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変性の防止方法に関す
る。
【００４６】 本発明の一の態様においてはベータ細胞変性はベータ細胞の壊死である。
【００４７】 本発明の他の態様においてはベータ細胞変性はベータ細胞のアポトーシスであ
る。
【００４８】 本発明は、ベータ細胞数増加用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用
にも関する。
【００４９】 本発明は、ベータ細胞の大きさ増大用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤
の使用にも関する。
【００５０】 本発明は、ベータ細胞の大きさ及び数増加用医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ
抑制剤の使用にも関する。
【００５１】 本発明は、更にグルコース寛容減損（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅延
させる医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００５２】 本発明は、更に空腹時グルコース減損（ＩＦＧ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅
延させる医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関する。
【００５３】 本発明は、更に非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖
尿病への進行を遅延させる医薬の調製のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用に関す
る。
【００５４】 本発明は被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけるベー
タ細胞数の増加方法にも関する。
【００５５】 本発明は被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけるベー
タ細胞の大きさの増大方法にも関する。
【００５６】 本発明は被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけるベー
タ細胞の数及び大きさの増加方法にも関する。
【００５７】 本発明は、更に被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけ
るグルコース寛容減損（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅延させる方法に関
する。
【００５８】 本発明は、更に被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけ
る空腹時グルコース減損（ＩＦＧ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅延させる方法に
関する。
【００５９】 本発明は、更に被検体へのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与を包含する被検体におけ
る非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を
遅延させる方法に関する。
【００６０】 被検体は、好ましくは哺乳類であり、更に好ましくはヒトである。
【００６１】 本発明は、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出剤又はプロラクチン又は胎盤
性ラクトゲンのような成長因子による治療を追加的に包含する養生(regimen)に
おける上記使用のいずれかによる使用；被検体におけるβ−細胞の壊死又はアポ
トーシスのようなベータ細胞変性の抑制用医薬の調製のためのヒト成長ホルモン
、成長ホルモン放出剤又はプロラクチン又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子
の使用；被検体におけるβ−細胞の壊死又はアポトーシスのようなベータ細胞変
性の治療用医薬の調製のためのヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出剤又はプロ
ラクチン又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子の使用にも関する。
【００６２】 本発明の態様において、ＤＰＰ−ＩＶはペプチド、ポリペプチド、蛋白質、酵
素、抗体及び非ペプチド、例えば低有機化合物から選ばれ、それぞれが個々の態
様を構成する。
【００６３】 本発明の更に別の態様ではＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は非ペプチドである。
【００６４】 好ましい態様では、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤はＮ−置換アダマンチル−アミノアセ
チル-2-シアノ ピロリジン又はＮ−（置換グリシル)-4-シアノ ピロリジンで
ある。
【００６５】 本発明の他の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は１〜１００％の抑制を示す。さ
らなる態様は個々に少なくとも１０％抑制、１０〜１００％抑制、又は１０〜９
０％抑制である。
【００６６】 ここに記載する２以上の態様の組合せは本発明の範囲内に包含される。
【００６７】 投与ルートは、作用の適切な又は所望の部位に活性化合物を有効に移送する任
意のルートであり、例えば経口、鼻、肺、経皮又は非経口、特に経口である。
【００６８】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を含む薬学的組成物（又は医薬）は、そのような治療の必
要な患者に非経口的に投与できる。非経口投与は、注射器、場合によってはペン
状注射器によって皮下、筋肉内又は静脈内注射で行い得る。或は、非経口投与は
注入ポンプ(infusion pump)で行うこともできる。更なるオプションは、鼻又は
肺スプレイの形態でＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与用粉末又は液体であり得る組成物
である。別のオプションでは、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は、例えばパッチ、場合によ
ってイオン導入パッチによる経皮的に、又は口内的(bucally)のような筋肉通過
的(transmucosally)に適用できる。更には、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は、ＤＰＰ−Ｉ
Ｖ抑制剤を分泌するようなベクターで形質転換した細胞株の移植によるような遺
伝子治療（gene therapy）によって投与することもできる。移植細胞は、マクロ
−又はミクロ被包化等の半透過性膜に被包化(encapsulated)できる。ＤＰＰ−Ｉ
Ｖ抑制剤投与の上記の各種方法は本発明の範囲を制限するものではない。
【００６９】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を含有する薬学的組成物は、Remingtonの「Pharmaceutica
l Science」１９８５、又はRemington：The Science and Practice of Pharmacy
、第１９版、１９９５等に記載されているような常法によって調製できる。
【００７０】 従って、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の注射用組成物は、適当な成分を溶解及び混合し
て所望の最終製品とすることを包含する薬学工業における通常の方法を用いて調
製することができる。
【００７１】 更に上記の成分ではＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を含む溶液はＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の溶
解性及び/又は安定性を改善するために界面活性剤をも含むことができる。
【００７２】 一定のペプチドの鼻投与用組成物は、例えば、欧州特許第２７２０９７号(Nov
o Nordisk A/S）又はＷＯ９３／１８７８５号に記載されたように調製できる。
【００７３】 固体担体が経口投与に用いられる場合には、調剤は錠剤にしたり、粉末又はペ
レット形態で硬ゼラチンカプセルに入れたり、又はトローチ又はロゼンジの形態
とすることができる。液体担体が用いられる場合には、調剤は水性又は非水性液
体懸濁液又は溶液のような、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル又は
無菌注射溶液の形態とすることができる。
【００７４】 このＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は各種の疾患の治療に用いることができる。患者に用
いる特定のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤及び最適投与量水準は、治療する疾病、及び使用
する特定のペプチド誘導体の有効性、年齢、体重、身体活性、及び患者の食事を
包含する各種の因子、他の医薬との組合せの可能性、及びケースの厳しさによっ
て左右される。ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の投与量は個別の患者ごとに当業者が定める
ことが推奨される。
【００７５】 図面の簡潔な説明 図１は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの残
存膵臓中のＢｒｄＵを示す。
【００７６】 図２は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの再
生膵臓中のＢｒｄＵを示す。
【００７７】 図３は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの再
生膵臓中のインスリンを示す。
【００７８】 図４は、６０％膵臓切除の８日後及びビヒクル治療の４日後のラットの再生及
び残存膵臓中のＢｒｄＵを示す。
【００７９】 図５は、６０％膵臓切除の８日後及びビヒクル治療の４日後のラットの再生膵
臓中のインスリンの不存在を示す。
【００８０】
【実施例】
実験 ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する化合物の活性の測定方法 概要 化合物を精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性を抑制する能力について試験
した。簡単にいえば、ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性は合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を開裂する能力によってイン
ビトロで測定した。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＤＰＰ−ＩＶによる開裂はプロダ
クトｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）を遊離し、その発現速度は酵素活性に直接比
例する。特定の酵素抑制剤による酵素活性の抑制はｐＮＡの発現を減速する。抑
制剤と酵素との間の相互作用が強いと、ｐＮＡの発現速度が低下する結果を生じ
る。従って、ｐＮＡの蓄積の速度の抑制の程度は酵素抑制の強度の直接の尺度と
なる。ｐＮＡの蓄積は分光測光によって測定する。各化合物についての抑制定数
、Ｋｉは数種の異なる濃度の抑制剤及び基質で固定量の酵素をインキュベートす
ることによって定める。
【００８１】 材料 次の試料及び細胞は市場で入手可能である。ブタＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶ（Sigm
a D-7052)、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ（Sigma G0513)。
【００８２】 アッセイバッファ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。
【００８３】 ＣＤ２６のＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ開裂試験 精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの活性を次のものを含む反応で試験した。
【００８４】 ７０μｌのアッセイバッファ １０μｌの抑制剤又はバッファ １０μｌの基質（０．１Ｍストック水溶液からのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）又は
バッファ １０μｌの酵素又はバッファ 同一量の酵素を含むが量が異なる抑制剤及び基質(substrate)、又は対照とし
てのバッファを含む反応を、９６ウエルＥＬＩＳＡプレートの個別のウエルに平
行にセットする。プレートは２５℃でインキュベートし、６０分間インキュベー
ト後に４０５ｎｍで吸光度を読む。抑制剤定数は非線状回帰双曲線適合(nonline
ar regression hyperbolic fit)によって計算し、結果はｎＭにおける抑制定数
（Ｋｉ）で表わす。
【００８５】 アポトーシスの検出方法 アポトーシス及びその抑制は次の方法で検出できる。アポトーシスに関連する
ＤＮＡ劣化から生じる遊離３’ＯＨ鎖切断は、末端デオキシヌクレオチヂル ト
ランスフェラーゼ−メディエイテッドｄＵＴＰ−Ｘ３’ニック端標識（ＴＵＮＥ
Ｌ）技術によって又は次のキット、例えばインシチュ(In Situ)細胞死検出キッ
ト（Boehringer Mannheim, Mannheim）又はアポタグ（ApoTag, Oncor, Gaitherb
urg, MD）。ＴＵＮＥＬ技術を用いるアポトーシス染色用の膵臓切片又は島培養
の調製は文献（Diabetologia 42:566,1999及びDiabetes 48:738,1999 ）に記載されている。
【００８６】 アポトーシスは、文献（ＰＮＡＳ９５：２４９８，１９９８）に記載されてい
るようにはしご状外観を定量することによって培養島から単離した可溶性ＤＮＡ
区分の電気泳動によっても検出できる。
【００８７】 また、アポトーシスは文献（Diabetologia 42:55, 1999及びJ.Clin.Invest. 9
8(7):1568-1574,1996）に記載されているようにＤＮＡ結合染料ヘキスト３３３
４２及びプロピジウムアイオダイドによる培養ベータ細胞／島のダブル染色によ
って検出できる。
【００８８】 例１ ６０％膵臓切除を全部で１２匹の雄のスプラグ−ダウレイ(Sprague-Dawley)ラ
ットに実施した。ビヒクル及びＤＰＰ−ＩＶ抑制剤Ｖａｌ−Ｐｙｒをこれらの６
匹に４〜８日に２０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｘ２の投与量で投与し、残りの６匹は
ビヒクルのみで処理した。
【００８９】 ６０％膵臓切除後８日に１００ｍｇ／ｋｇＢｒｄＵをｉ．ｐ．投与し、及び４
時間後残存及び再生膵臓組織を含む領域を除き、免疫組織化学のために処理した
。各動物から３隣接部分をインスリン及びＢｒｄＵのために染色した。これらの
部分の定性評価は表１に纏めてある。
【００９０】 Ｖａｌ−Ｐｙｒで処理した６動物のうち５匹において、再生膵臓組織に位置す
る島にインスリンが発現した。これはビヒクルのみで処理した６動物のうち１匹
の場合だけであった。これらの結果は、Ｖａｌ−Ｐｙｒが再生組織における分化
過程を促進し新ベータ細胞の迅速な形成に導くことを示している。この結果は、
８日における経口グルコース寛容試験（ＯＧＴＴ）後における同一Ｖａｌ−Ｐｙ
ｒ処理動物にみられるグルコースエクスカーション（約５０％のビヒクルに減少
したＡＵＣ）の重要な減少と良好な一致をする。
【００９１】 Ｖａｌ−Ｐｙｒ又はビヒクル処理した群の実質的に全ての動物において、Ｂｒ
ｄＵについての強い核免疫染色信号（nuclear immunostaining signal）が残存
外分泌組織及び再生組織に分散した単一細胞に認められる。再生組織に直ちに隣
接して位置することが多い外分泌(exocrine)組織の一定の病巣(foci)にＢｒｄＵ
ポジティブ外分泌細胞が密に詰まっている。これらの病巣と比較すると再生組織
におけるＢｒｄＵポジティブ細胞の数は非常に低く、ある場合には再生組織には
ＢｒｄＵポジティブ細胞は殆どみられない。
【００９２】 表１：インスリン及びＢｒｄＵについて染色した残存及び再生膵臓組織の定性評
価
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの残
存膵臓中のＢｒｄＵを示す図。
【図２】 図２は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの再
生膵臓中のＢｒｄＵを示す図。
【図３】 図３は、６０％膵臓切除後８日及びＶａｌ−Ｐｙｒ治療の４日後のラットの再
生膵臓中のインスリンを示す図。
【図４】 図４は、６０％膵臓切除の８日後及びビヒクル治療の４日後のラットの再生及
び残存膵臓中のＢｒｄＵを示す図。
【図５】 図５は、６０％膵臓切除の８日後及びビヒクル治療の４日後のラットの再生膵
臓中のインスリンの不存在を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 37/02 38/24 37/48 38/27 37/36 38/43 37/43 39/395 37/32 Ａ６１Ｐ 3/10 37/38 (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＤＫ０１／０００４５ (32)優先日 平成13年１月22日(2001．1．22) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA19 BA44 CA62 DB14 DB22 DB23 DB50 DC01 MA02 MA52 MA65 ZC351 ZC352 4C085 AA13 EE01 GG04 GG08 4C086 AA02 BC07 BC17 GA07 MA01 MA02 MA04 MA52 MA65 ZC35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ベータ細胞変性の治療用医薬の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ抑
    制剤の使用。
  2. 【請求項２】 ベータ細胞変性がベータ細胞の壊死である請求項１に記載の
    使用。
  3. 【請求項３】 ベータ細胞変性がベータ細胞のアポトーシスである請求項１
    に記載の使用。
  4. 【請求項４】 ベータ細胞の数を増大させるための医薬の製造のためのＤＰ
    Ｐ−ＩＶ抑制剤の使用。
  5. 【請求項５】 ベータ細胞の大きさを増大させるための医薬の製造のための
    ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用。
  6. 【請求項６】 ベータ細胞の数及び大きさを増大させるための医薬の製造の
    ためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用。
  7. 【請求項７】 グルコース寛容減損（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行の遅
    延用医薬の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用。
  8. 【請求項８】 空腹時グルコース減損（ＩＦＧ）のＩＩ型糖尿病への進行の
    遅延用医薬の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用。
  9. 【請求項９】 非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型
    糖尿病への進行の遅延用医薬の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の使用。
  10. 【請求項１０】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤がペプチド、ポリペプチド、蛋白質、
    酵素又は抗体から選ばれる上記請求項のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が非ペプチドである請求項１〜９のい
    ずれかに記載の使用。
  12. 【請求項１２】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤がＮ−置換アダマンチル−アミノ−ア
    セチル−２−シアノピロリジン又はＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジ
    ンである請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が１−［２−［５−シアノピリジン−
    ２−イル］アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン
    （ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）である請求項１２に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出剤又はプロラクチン
    又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子による治療を追加的に包含する養生にお
    ける請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
  15. 【請求項１５】 対象が哺乳類である請求項１〜１４のいずれかに記載の使
    用。
  16. 【請求項１６】 対象がヒトである請求項１５に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が１〜１００％のＤＰＰ−ＩＶ抑制を
    示す請求項１〜１６のいずれかに記載の使用。
  18. 【請求項１８】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が少なくとも１０％のＤＰＰ−ＩＶ抑
    制を示す請求項１７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が１０〜１００％のＤＰＰ−ＩＶ抑制
    を示す請求項１８に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤が１０〜９０％のＤＰＰ−ＩＶ抑制を
    示す請求項１９に記載の使用。
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