JP4945555B2 - 肝臓x受容体アゴニストの新規な使用 - Google Patents
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Description
他に定義しない限り、本明細書中で用いる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。以下の参照文献は、本発明で用いる多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する:Singletonら,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(2d ed.1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker ed.,1988);およびHale & Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991)。さらに、以下の定義は、本発明の実施において読者を補助するために提供される。
本発明の方法を実施するのに適した多くのLXRアゴニストが存在する。それらは、LXR受容体を活性化する公知の薬剤であり得、例えば、GW3965(以下の具体例参照)、またはF3MethylAA(メルク社製;Menkeら,Endocrinology 143:2548−58,2002参照)およびT0901317(チュラリック社製、カリフォルニア)などの他の市販の化合物である。それらはまた、本発明に従ってスクリーニングされる新規なLXRアゴニストでもあり得る。以下に詳述するように、本発明に適したLXRアゴニストは、ポリペプチド、ペプチド類、小分子、または他の薬剤であり得る。LXRアゴニストは、ヒトおよび他の動物のLXRに対するアゴニストであり得る。
本発明は、被検体においてβ細胞変性を治療する方法であって、当該被検体にLXRアゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
本発明のLXRアゴニストは、無菌条件下で、治療すべき被検体に直接的に投与され得る。修飾因子は、単独で、または医薬組成物の活性成分として投与され得る。本発明の治療用組成物は、他の治療薬と組み合わせるか、または共に使用され得る。例えば、被検体は、他の通常の抗糖尿病薬と組み合わせてLXRアゴニストで治療され得る。そのような公知の抗糖尿病薬の例には、アクトス(ピオグリチゾン、武田、イーライリリー社)、アバンディア(ロシグリタゾン、スミスクライン・ビーチャム社)、アマリール(グリメピリド、アベンティス社)、グリピジド スルホニルウレア(ジェネリック社)またはグルコトロール(ファイザー社)、グルコファージ(メトホルミン、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社)、グルコバンス(グリブリド/メトホルミン、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社)、グルコトロールXL(遅延放出性グリピジド、ファイザー社)、グリブリド(マイクロナーゼアップジョン、グリナーゼ;アップジョン、ダイアベータ;アベンティス社)、グリセット(ミグリトール、ファルマシア&アップジョン社)、メタグリップ(グリピジド+メトホルミン;固定組み合わせ錠)、プランジン(レパグリニド、ノボ社)、プレコース(アカルボース、バイエル社)、リズリン(トログリタゾン、パーク・デービス社)、およびスターリックス(ナテグリニド、ノバルティス社)が挙げられる。
糖尿病または関連する障害に罹患している被検体は、代表的には、本発明の医薬組成物を用いて、連続した期間(例えば、少なくとも30日間、60日間、90日間、またはそれより長期)にわたって治療される。医薬組成物は、薬学上有効量または予防上有効量のLXRアゴニストを含む。用語「治療上有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により研究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味することを意図する。用語「予防上有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて防ぐことが研究されている生物学的または医学的事象の発症のリスクを防ぐまたは減少させるであろう薬物または医薬品の量を意味することを意図する。
本発明は、さらに、膵島組織をLXRアゴニストと接触させることにより、膵島組織中のβ細胞の損失を抑制する方法も意図する。損失を減少するとは、膵臓組織が、LXRアゴニストの非存在下に比べ、LXRアゴニストの存在下において、10%、20%、30%、40%またはそれ以上のβ細胞を有することを意味する。
雄性ズッカー糖尿病性肥満fa/fa(ZDF)ラットは、II型糖尿病のモデルである。ラットは、インスリン抵抗性であるが、出生時は正常血糖であり、約7週齢〜10週齢で糖尿病を発症する。移行期の間、動物は、耐糖能不全の状態を通過する。動物は、糖尿病の発症前および糖尿病の初期の間は高インスリン血症であるが、その後グルコース刺激性インスリン分泌を失い、最終的にはほぼ完全にインスリン不足になる。
ラット膵島を、コラゲナーゼ消化および密度勾配精製により調製した。酵素コラゲナーゼXI型(シグマケミカル社、ミズーリ州セントルイス)を、膵臓の消化に用いた。一晩の絶食後、動物に深めに麻酔し、屠殺した。次いで、膵管をカニューレ処置し、37℃の20mlの消化溶液(コラゲナーゼ30mg/mlのハンクス平衡生理食塩水溶液[HBSS]20ml中溶液)(シグマケミカル、ミズーリ州セントルイス)を緩徐に注射して、組織を膨張させた。膨張後、膵臓を、37℃の5mlの消化溶液を含む20mlガラスビーカーに入れ、これを振盪水浴中に37℃で8分間置いた。633g、4℃にて1分間の遠心分離後、上清を除去し、島を、633g、4℃にて1分間遠心分離することにより、HBSSで3回洗浄した。精製操作のために、島を4mlの80%ヒストパック1.077(シグマ)および4mlのHBSS中に再懸濁した。1943g、4℃で20分の遠心分離後、島を、ヒストパック層とHBSS層との間の界面で回収した。島を、11mMのグルコース、10%FCS、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびL−グルタミン(2mM)を含むRPMI1640培地中に再懸濁し、CO2インキュベーター中、37℃で一晩培養した。
島細胞のアポトーシスを、ロシュ製の細胞死検出酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)プラスキットで、製造者が推奨する、ラットの島実験に適用される手順に従って、評価した。11mMのグルコース、10%のFCS、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびL−グルタミン(2mM)を含むRPMI1640培地中での一晩のインキュベーション後、10個の島の群を室温で溶解緩衝液を用いて30分間インキュベートし、次いで、アポトーシスのために200g、4℃にて10分間遠心分離した。一定分量の上清(20μl)を、ストレプトアビジンで被覆したマイクロタイタープレートのウェル中に入れた。次いで、抗ヒストンビオチン抗体および抗デオキシリボ核酸ペルオキシダーゼ抗体を含む混合物を合計80μl加え、37℃で120分間インキュベーションした。次いで、調製物を洗浄し、ABTS(2,2’−アジノ−ジ[3−エチルベンズチアザリンスルホナート])(ペルオキシダーゼの基質)を含む溶液を100μl加えた。5分間のインキュベーションの終わりに、405nmでの試料の吸光度を分光光度測定で読み取った。結果を%内部標準(ヌクレオソーム粒子)として表す。
島細胞アポトーシスを、トランスフェラーゼ媒介dUTPニック末端標識(TUNEL)染色により決定した。細胞死を、フラグメント化DNAをビオチニル化デオキシウリジン三リン酸で3’インサイチュ末端標識化することにより、同定した。各膵臓片を、長さに沿って5μm厚みの切片に切断し、これらをゼラチンで被覆したスライド上に収集した。一定間隔の4つの切片を、頭部片および尾部片の両方で選別した。プロテイナーゼK(2μg/ml;シグマ)での消化後、切片をTdT緩衝液(0.5mol/lのカコジル酸エステル[pH6.8]、1mmol/lの塩化コバルト、0.15mol/lのNaCl)中で継続的に洗浄し、次いで、TdT(25U;ベーリンガーマンハイム社、マンハイム、ドイツ)およびビオチニル化dUTP(1nmol/μl)を用いて37℃でインキュベートした。TB緩衝液(300mmol/l NaCl、30mmol/lクエン酸ナトリウム)中で洗浄して反応を終結した後、ビオチニル化dUTPの取り込みを、アビジンビオチン複合体法での修飾により検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼ複合体化ストレプトアビジン−ビオチン複合体を適用した(ベクター・ラボラトリーズ)。次いで、切片を、DABを色素原として用いて展開し、ヘマトキシリンで軽く対比染色し、dePex(BDHラボラトリーズ社、プール、イギリス)に組み込まれた。
0.5%BSAを含み、かつグルコースを含まないクレブスリンゲル重炭酸塩(KRB)−HEPES溶液(129mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、2.5mM CaCl2、5mM NaHCO3および10mM HEPES、pH7.4)中、37℃で30分間の30分プレインキュベーション期間後。同等サイズの3個の島のバッチを、0.5%BSAおよび3.3mMグルコースを含むKRB−HEPES溶液200μlを含むマイクロタイタープレートのウェルに、撹拌下、5%CO2および95%O2雰囲気下、37℃で1時間入れた。このチャレンジの終了時に、培地を完全に除去し、16.7mol/lのグルコースを含むKRB−HEPESで置換した。さらに1時間インキュベーションした後、培地を除去し、凍結した。一晩のアルコール酸抽出(エタノール75%+HCl0.15N)後、同じ島においてインスリン含有量を測定した。異なる培地中のインスリン濃度を、ラットインスリンELISA試験(インスリンラットエリートプラス、メルコディア)により決定した。
膵臓および十二指腸のホメオボックス遺伝子1、Pdxl(ジェンバンク:NM_022852)および促進型グルコース輸送体であるメンバー2、Glut2(ジェンバンク:NM_012879)の遺伝子発現を、リアルタイム定量RT−PCR法により測定した。
PDX1(順方向):CCACAGCCCTCCAGCATCG
PDX1(逆方向):CAGACCCGCTCACCCTCAG
Glut2(順方向):ACCAGCACATACGACACCAGAC
Glut2(逆方向):GACACAGACAGAGACCAGAGCATAG
18S(順方向):CGTCTGCCCTATCAACTTTCG
18S(逆方向):GATGTGGTAGCCGTTTCTCAG
データを、平均±SEMとして表した。種々の群間の比較を、Studentt−試験により得た。実験群間のp<0.05における差は、統計学的に有意であると考えた。比較のため、ZDFfa/fa群を、ZDFfa+群と比較し、かつ、ZDFfa/faGW3965群を、ZDFfa/fa群と比較する。
非絶食マウスを、化合物の最後の投与の2日後に屠殺した。膵腺を切除し、ブアンのアルコール性溶液中で固定化した後、通常の組織学的研究のために処理した。5μmの切片を、Thivolet CH.et al,1991,Diabetologia,34,314−319に記載のヘマトキシリン−エオシンで染色した。
ZDFラットに3週間経口投与したGW3965(10mg/kg)の血漿グルコースへの効果および処置終了後
血漿グルコースの変化パターンを、図1に示す。研究の開始時は、ビヒクルで処置したZDFラットおよびGW3965で処置したZDFラットにおいて糖血症は同等であった。
GW3965(10mg/kg)で3週間経口的処置したZDFラットから単離された膵島におけるグルコース刺激性インスリン分泌
結果を図2に示す。3.3mmol/lおよび16.7mmol/lのグルコースの存在下で、ZDFラットの島のインスリン分泌は、fa+ラットの島と比較して、それぞれ82.6%および69.6%減少した。ビヒクル処置したZDFラット島と比較してGW3965処置したZDFラット島において、3.3mmol/lおよび16.7mmol/lのグルコースに応答したインスリン分泌は、それぞれ、133.8%および74.5%有意に増加した。従って、ZDFラット膵島のグルコース刺激性インスリン分泌は、LXRアゴニストにより改善されることが示される。
ZDFラットに3週間経口投与したGW3965(10mg/kg)の単離された膵島におけるインスリン含有量への効果
結果を図3に示す。インスリン含有量は、fa+ラットの島と比較して、ZDFラットの島において大きく減少した(4.78±0.86対27.74±6.85ng/島)。GW3965(10mg/kg)で処置したZDFの島のインスリン含有量は、ビヒクルで処置したZDFの島に比較して有意に増加した(13.05±2.49対4.78±0.86ng/島)。
本実施例は、膵島のインスリン含有量がLXRアゴニストとともに増加されることを示す。
ZDFラットに3週間経口投与されたGW3965(10mg/kg)の採取した膵島の数への効果
結果を図4に示す。ZDFラットにおいて採取された膵島の数は、fa+ラットにおいて収集された膵島の数よりも少なかった(それぞれ、51±13および120±28島/ラット)。GW3965で処置したZDFラットは、ビヒクルで処置したものと比較して、膵島の数が増加していた(それぞれ、80±16および51±13島/ラット)。
ZDFラットに4週間経口投与されたGW3965(10mg/kg)の単離された膵島および膵臓の切片におけるアポトーシスへの効果
本実施例では、膵島のアポトーシスの割合を検討した。結果を図5に示す(パネルA参照)。RPMI培地中で一晩培養した後の特異的ELISAアッセイにより測定されるDNAフラグメントは、対照fa+ラットの島と比較して有意に増加した(43.1±9.2%対19.9±6.2%)。GW39065から単離した膵島におけるアポトーシスは、ビヒクルで処置したZDFラットと比較して、減少した(それぞれ34.0±7.5%および43.1±9.2%)。
GW3965のPDXlおよびGLUT2のmRNA発現への効果(図6)
本実施例では、PDXlおよびGlut2のmRNA発現を決定した。上記したように、PDXlおよびGlut2は、β細胞の再生のマーカーである。PDXlおよびGlut2のmRNA発現は、対照fa+ラット島と比較して、ZDFラット島で顕著に減少した(それぞれ、0.17対0.38±0.21および0.27対0.40±0.22)。PDXlおよびGlut2のmRNA発現は、GW3965から単離した島において、ビヒクルで処置したZDFラットと比較して増加した。値は、PDXlについて0.35±0.11、Glut2について0.55±0.23であった。
GW3965(50mg/kq)のNODマウスにおけるβ細胞の再生への効果(図7)
4週齢のNODマウスを、ビヒクルまたはGW3965(50mg/kg)で4週間(5日間/7)処置した。膵臓の組織学的研究を、上記のように行った。
GW3965(50mg/kg)のNODマウスにおける膵島炎発症への効果(図8)
膵島炎の進行を、膵臓において分析した。膵島炎の5つの症状を一般的に記載した:単球浸潤(Tリンパ球)のない正常な島を特徴とする症状0;周囲膵島炎に対応する症状1;50%未満の膵島炎を有する症状2;50%を超える膵島炎を有する症状3;アポトーシスを有する症状4。症状4は8週齢のマウスでは観察されず、この症状は、9〜10週付近で現れた。
Claims (9)
- I型糖尿病の治療および/または予防に有用な医薬の調製のための、2−[3−[3−[N−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(2,2−ジフェニルエチル]アミノ]プロポキシ]フェニル]酢酸(GW3965)、及び、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−[2,2,2―トリフルオロ―1―ヒドロキシ―1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(T0901317)からなる群から選択される、肝臓X受容体アゴニストの使用。
- 前記医薬が、β細胞の再生のために用いられる、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、β細胞の生存率を高めるために用いられる、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬が、移植レシピエントにおいて、移植したドナー膵島細胞の生存率を高めるために用いられる、請求項3に記載の使用。
- 前記医薬が、経口投与に適した形態である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、少なくとも30日間、毎日用いられる、請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、公知の抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 前記公知の抗糖尿病薬が、メトホルミン、ピオグリチゾン、ロシグリタゾン、グリメピリド、グリピジド、グリブリド/メトホルミン、グリブリド、ミグリトール、グリピジド+メトホルミン、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾン、ナテグリニドおよびGLP−1アゴニストからなる群から選択される、請求項7に記載の使用。
- 一次膵島細胞のエキソビボ生存率を高める方法であって、前記島細胞を、2−[3−[3−[N−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(2,2−ジフェニルエチル]アミノ]プロポキシ]フェニル]酢酸(GW3965)、及び、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−[2,2,2―トリフルオロ―1―ヒドロキシ―1−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド(T0901317)からなる群から選択される、肝臓X受容体アゴニストと接触させることを含む、方法。
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