KR102085057B1 - 간 ｘ 수용체 활성제를 포함하는 피부 미백제 - Google Patents
간 ｘ 수용체 활성제를 포함하는 피부 미백제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 간 X 수용체 활성제(liver X receptor agonist)를 유효 성분으로 포함하는 피부 미백제 및 후보 물질이 세포의 간 X 수용체 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도를 확인하는 단계를 포함하는 피부 미백용 물질 스크리닝 방법을 개시한다.
Description
본 발명은 간 X 수용체 활성제를 포함하는 피부 미백제에 관한 것이다.
멜라닌 생성은 피부 멜라닌 세포의 가장 중요한 기능 중 하나이다. 멜라닌은 자외선에 의한 손상으로부터 피부를 보호한다. 하지만 멜라닌이 과도하게 생성되면 기미, 주근깨, 점으로 나타나 미관상 좋지 않다. 이에, 과도한 멜라닌 생성을 억제함에 있어 우수한 효과를 나타내는 생물학적 또는 화학적 물질을 개발하기 위한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
멜라닌 생성에 관여하는 주요 효소로는 티로시나제(tyrosinase), 티로시나제-연관 단백질(tyrosinase-related protein(TRP)-1, TRP-2)을 들 수 있는데, 이들의 활성이 증가하면 멜라닌 생성 및 과색소 침착이 유도된다. 마이크로프탈미아-연관 전사 인자(microphthalmia-associated transcription factor, MiTF)는 멜라닌 생성의 주요 전사 인자이다. MiTF는 티로시나제, TRP-1, TRP-2의 프로모터 사이트의 M-박스 모티프(motif)로의 결합을 통해 이들의 발현을 증가시키고, 멜라닌 세포 색소, 증식 및 생존을 조절한다. 따라서 MiTF의 발현이 감소하면 멜라닌 세포 분화 마커가 감소하고, 멜라닌 생성이 저해된다. MiTF 유도의 주요 요소로는, UV-매개된 프로오피오멜라노코르틴(pro-opiomelanocortin, POMC) 및 알파-멜라노사이트-자극 호르몬(α-MSH)을 인코딩하는 MC1 유전자의 유도를 들 수 있다. MC1R에 결합한 α-MSH는 cAMP의 세포 내 수준을 증가시키고, 단백질 키나제 A(PKA)를 활성화시키며, MiTF 유전자 발현 활성자인 cAMP 반응성 요소 결합(cAMP responsive element binding, CREB) 단백질을 인산화시킨다. 한편, 세포외 신호 조절 인산화 효소(extracellular signal-regulated kinase, ERK)의 활성은 MiTF 인산화 및 저하를 유도하여, 궁극적으로 멜라닌 생성을 억제한다.
본 발명은 멜라닌 생성을 억제하여 우수한 피부 미백 효과를 나타내는 제제를 제공하고자 한다. 본 발명은 피부 미백용 물질을 효과적으로 스크리닝할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제(liver X receptor agonist)를 유효 성분으로 포함하는 피부 미백제를 제공한다.
본 발명의 다른 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 약학용, 화장료용 또는 식품용 피부 미백제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일측면은 후보 물질이 세포의 간 X 수용체(liver X receptor) 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도를 확인하는 단계를 포함하는 피부 미백용 물질 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 피부 미백제는 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함함으로써, MiTF 발현을 저해하는 세포외 신호 조절 인산화 효소(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 경로를 활성화시켜 MiTF를 저하시키고, 이후 멜라닌 효소의 발현을 억제하며, 나아가 멜라닌 생성을 저해하여, 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 피부 미백제는 피부에서 자연적인 멜라닌 생성뿐만 아니라 자외선, 호르몬 등에 의해 유도되는 멜라닌의 생성도 효과적으로 저지할 수 있다.
또한 본 발명의 일측면에 따른 피부 미백용 물질 스크리닝 방법은 후보 물질이 세포에서 간 X 수용체의 발현 또는 활성화를 촉진시키는지 여부를 확인함을 통해 피부 미백 효과가 있는 물질을 정확하면서도 용이하게 스크리닝할 수 있다.
도 1은 간 X 수용체 활성제 처리에 의한 LXR-α, LXR-β 및 apoE 발현 결과이다(TO: TO901317, 이하 동일).
도 2는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 세포 내외의 멜라닌 양 측정 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 3은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 세포 변화를 보여주는 사진이다.
도 4는 간 X 수용체 활성제 처리에 의한 멜라닌 생성 원인별 멜라닌 양 측정 결과이다(도 4a: ACTH, 도 4b: UVB)(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 5는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 정상 인간 멜라닌 세포의 색소 침착 정도이다.
도 6은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 정상 인간 멜라닌 세포의 멜라닌 양 측정 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 7은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 티로시나제(7a) 또는 머쉬룸 티로시나제(7b) 활성 정도이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 8은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 티로시나제, TRR-1 및 TRP-2 활성 정도 결과이다.
도 9는 간 X 수용체 활성제 처리 후 시간에 따른 MiTF 활성 정도(9a), 간 X 수용체 활성제 처리 농도에 따른 MiTF 활성 정도(9b) 및 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 CREB 활성 정도(9c)이다.
도 10은 간 X 수용체 활성제 존재 하에서 α-MSH 처리 후 시간에 따른 MiTF 활성 정도이다.
도 11은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-MEK(phospho-mitogen activated protein kinase), MEK(mitogen activated protein kinase, p-ERK(phospho- ERK), ERK, p-RSK(phosphor-ribosomal S6 kinase) 및 RSK(ribosomal S6 kinase)의 발현 정도이다.
도 12는 α-MSH 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 13은 ERK 저해제 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 14는 ERK 저해제 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 멜라닌 양 변화 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 15는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 16은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 멜라닌 양 변화 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 2는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 세포 내외의 멜라닌 양 측정 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 3은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 세포 변화를 보여주는 사진이다.
도 4는 간 X 수용체 활성제 처리에 의한 멜라닌 생성 원인별 멜라닌 양 측정 결과이다(도 4a: ACTH, 도 4b: UVB)(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 5는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 정상 인간 멜라닌 세포의 색소 침착 정도이다.
도 6은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 정상 인간 멜라닌 세포의 멜라닌 양 측정 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 7은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 티로시나제(7a) 또는 머쉬룸 티로시나제(7b) 활성 정도이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 8은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 티로시나제, TRR-1 및 TRP-2 활성 정도 결과이다.
도 9는 간 X 수용체 활성제 처리 후 시간에 따른 MiTF 활성 정도(9a), 간 X 수용체 활성제 처리 농도에 따른 MiTF 활성 정도(9b) 및 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 CREB 활성 정도(9c)이다.
도 10은 간 X 수용체 활성제 존재 하에서 α-MSH 처리 후 시간에 따른 MiTF 활성 정도이다.
도 11은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-MEK(phospho-mitogen activated protein kinase), MEK(mitogen activated protein kinase, p-ERK(phospho- ERK), ERK, p-RSK(phosphor-ribosomal S6 kinase) 및 RSK(ribosomal S6 kinase)의 발현 정도이다.
도 12는 α-MSH 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 13은 ERK 저해제 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 14는 ERK 저해제 존재 하에서, 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 멜라닌 양 변화 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
도 15는 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 p-ERK와 ERK 발현 정도이다.
도 16은 간 X 수용체 활성제 처리에 따른 멜라닌 양 변화 결과이다(* P < 0.05, ** P <0.01).
본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
간 X 수용체(Liver X receptor, LXRα/NR1H3 및 LXRβ/NR1H2)는 리간드 활성화된 핵 수용체로서, 지질 대사 및 콜레스테롤 항상성 유지에 중심 역할을 한다고 알려져 있다. LXRα는 간에서 주로 발현됨에 반해, LXRβ는 여러 곳에서 발현된다. 간 X 수용체 활성제는 아포지방단백 E(apolipoprotein E, apoE) 및 ATP-결합 카세트 단백질 A(ABCA)와 같은 지질 대사, 콜레스테롤 방출 및 이동에 관여하는 유전자의 발현을 유도한다고 알려져 있다. 또한 간 X 수용체 활성제는 iNOS, IL-6, COX-2, MMP 9, CCL2, CCL7 및 IL-1β와 같은 유전자 발현에 관여하여, 피부염, 죽상동맥경화증 및 폐렴과 같은 염증성 질환에 있어서 강력한 항-염증 활성을 나타낸다고 알려져 있다.
또한 간 X 수용체는 피지선, 모낭, 표피각질세포 및 섬유아세포와 같은 피부에서 발현되며, 각질 세포의 분화를 유도하고, 증식을 저해한다고 알려져 있다. 더불어 간 X 수용체 활성제를 적용하면 피부 장벽 항상성이 개선되며, 자극이나 알러지에 의한 염증 작용을 억제하고, 피지 세포에서 지질 합성이 증가한다고 알려져 있다. 하지만 간 X 수용체가 피부 미백, 구체적으로 멜라닌 생성과 관련되어 있는지에 대해서는 구체적으로 알려진 바 없다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 피부 미백제를 제공한다. 간 X 수용체 활성제는 멜라닌 생성의 주요 전사 조절자인 MiTF 및 CREB의 발현 자체에 관여하는 것이 아니라, MiTF을 저하시키는 세포외 신호 조절 인산화 효소(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 경로를 활성화시켜 MiTF를 저하시키고, 이후 멜라닌 효소의 발현을 억제하며, 나아가 멜라닌 생성을 저해하여, 뛰어난 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다. 또한 간 X 수용체 활성제는 자연적인 피부의 멜라닌 생성뿐만 아니라 부신피질자극호르몬(ACTH), 자외선 또는 α-MSH에 의해 유도되는 멜라닌 생성을 저해함에 있어 우수한 효과를 가진다.
본 발명의 일측면에서, 간 X 수용체 활성제는 간 X 수용체 α 활성제 또는 간 X 수용체 β 활성제를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 간 X 수용체 활성제는 간 X 수용체를 활성화시킬 수 있는 물질을 포함하며, 구체적으로 체내에 존재하는 천연 간 X 수용체 활성제, 식물 유래 간 X 수용체 활성제, 곰팡이 유래 간 X 수용체 활성제 또는 합성 간 X 수용체 활성제일 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에서, 체내에 존재하는 천연 간 X 수용체 활성제는 내인성 간 X 수용체 활성제로서, 22(R)-하이드록시콜레스테롤(22(R)-hydroxycholesterol), 25-하이드록시콜레스테롤(25-hydroxycholesterol), 7a-하이드록시콜레스테롤(7a-hydroxycholesterol), 24-케토콜레스테롤(24-ketocholesterol), 4(S), 25-에폭시콜레스테롤(24(S), 25-epoxycholesterol), 24(S)-하이드록시콜레스테롤(24(S)-hydroxycholesterol), 27-하이드록시콜레스테롤(27-hydroxycholesterol), 모낭 풀루이드 마이오시스 활성 스테롤(Follicular Fluid Meiosis Activating Sterol, FF-MAS), 데스모스테롤(desmosterol), 효데옥시콜산(Hyodeoxycholic acid), 콜레스테온산(cholesteonic acid) 및 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid, CDCA)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일측면에서, 식물 유래 간 X 수용체 활성제는 시토스테롤(sitosterol), 시토스타놀(sitostanol), 지노사포닌 TR1(gynosaponin TR1), 아칸토산(acanthoic acid), 호노키올(honokiol) 및 디메릭 포도칼프산(dimeric podocarpic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일측면에서, 곰팡이 유래 간 X 수용체 활성제는 팍실린(paxillin) 또는 에르고스타-4,6,8,22-테트라엔-3-온(ergosta-4,6,8,22-tetraen-3-one)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일측면에서, 합성 간 X 수용체 활성제는 화학적 합성으로 제조한 간 X 수용체 활성제로서, TO901317, YT-32, DMHCA, GW3965, GW6340, LXR-623 및 WYE-672로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에서, 피부 미백제는 피부 미백제 전체 중량을 기초로 0.01 내지 90 중량%, 구체적으로 1 내지 80 중량%, 더 구체적으로 10 내지 50 중량%의 간 X 수용체 활성제를 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 피부 미백제의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 피부 외용제를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 화장료 제제를 제공한다. 상기 화장료 제제는 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 잡티와 같은 피부 색소 침착을 개선 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 제제는 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 제제는 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장료 제제의 피부 미백 효과를 상승시킬 수 있는 코지산, 알부틴 또는 아스코르브산 유도체를 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 제제는 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 화장료 제제 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 약학 제제를 제공한다. 상기 약학 제제는 피부 미백 효과를 나타낼 수 있으며, 구체적으로 기미, 주근깨, 점, 피부 잡티, 피부 색소 침착을 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 제제는 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 제형은 유효 성분 이외에 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 폴리에틸렌 글리콜), 또는 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유할 수 있다. 경우에 따라 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 또는 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 주사제, 점적제, 로션, 연고, 겔, 크림, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에 따른 약학 제제의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면은 간 X 수용체 활성제를 유효 성분으로 포함하는 식품 제제를 제공한다. 상기 식품 제제는 기호 식품 또는 건강 식품 제제를 포함한다.
상기 식품 제제의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일측면은 후보 물질이 세포의 간 X 수용체(liver X receptor)의 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도를 확인하는 단계를 포함하는 피부 미백용 물질 스크리닝 방법을 제공한다. 앞서 살펴본 바와 같이, 간 X 수용체는 MiTF을 저하시키는 세포외 신호 조절 인산화 효소(ERK) 경로를 활성화시켜 MiTF를 저하시키고, 멜라닌 효소의 발현을 억제하여, 멜라닌 생성을 저해하는데 관여하므로, 임의의 물질이 간 X 수용체의 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도를 확인함으로써, 그 임의의 물질이 멜라닌 생성 저해 효과, 나아가 피부 미백 효과를 가지는지 여부를 손쉽게 판단할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 세포는 멜라닌 세포를 포함하며, 구체적으로 인간을 포함하는 동물의 멜라닌 세포를 포함한다.
본 발명의 일측면에 따른 피부 미백용 물질 스크리닝 방법은 후보 물질이 세포의 간 X 수용체의 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도를 확인하는 단계 이후, 간 X 수용체의 발현 또는 활성화를 촉진시키는 물질을 피부 미백용 물질로 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서, 후보 물질이 세포의 간 X 수용체의 발현 또는 활성화를 촉진시키는 정도는 후보 물질을 처리하지 않은 세포에서의 간 X 수용체 발현 또는 활성화 정도와 비교하거나, 아스코르브산 또는 코지산을 예로 들 수 있는 피부 미백용 물질로 당업계에 알려진 물질을 처리한 세포에서의 간 X 수용체 발현 또는 활성화 정도와 비교함을 통해 판단될 수 있다. 상기에서 발현 정도는 발현량 및 발현 질(quality)을 포함한다.
이하, 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실험예 1] 간 X 수용체활성제에 의한 멜라닌 생성 억제 효과 평가
(1) B16세포에서 LXR 발현 확인
먼저, 간 X 수용체(LXR)가 B16 멜라노마 세포(melanoma cell)에서 간 수용체 활성제로 알려진 TO901317에 의해 발현되고 활성화되는지 여부를 평가하기 위해, RT-PCR 분석법을 사용하여 LXR 전사의 발현 측정을 실시하였다.
B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)를 10% 소태아혈청(FBS)을 포함하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 37℃, 5% CO2 조건 하 배양하였다. 배양한 B16 멜라노마 세포에 10 μM의 TO901317(TO)를 12시간 동안 처리하고, TO901317를 처리하지 않은 세포를 대조군으로 하였다. 트리졸(TRIzol)시약(인비트로겐, 뉴욕, 미국)을 사용하여 세포 용해물(lysate)로부터 전체 RNA를 추출하고, RT-프리믹스(바이오니어, 한국)를 사용하여 제조사 지시에 따라 cDNA를 준비하였다.
PCR 프라이머(바이오니어, 한국)의 서열은 다음과 같다: 마우스 LXR-α: forward 5'-TCCATCAACCACCCCCACGAC-3'와 reverse 5'-CAGCCAGAAAACACCCAACCT-3'; 마우스 LXR-β: forward 5'-TCGCCATCAACATCTTCTCAG-3'와 reverse 5'-GTGTGGTAGGCTGAGGTGTAA-3'; 마우스 apoE: forward 5'-TCTGACCAGGTCCAGGAAGAG-3'와 reverse 5'-AGCTGTTCCTCCAGCTCCTTT-3'; 마우스 MiTF: forward 5'-CAGAGGCACCAGGTAAAGCA-3'와 reverse 5'-GGATCCATCAAGCCCAAAAT-3'; 마우스 GAPDH: forward 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3'와 reverse 5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3'
PCR 산물은 1% 아가로즈 겔에서 전기 연동으로 분리되었고, 자외선 하에서 탐지되었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 볼 수 있듯이, LXR-α와 LXR-β는 모두 B16 멜라노마 세포에서 왕성하게 발현되었고, TO901317은 LXR의 대표 타깃 유전자인 아포지방단백 E(apolipoprotein E)를 뚜렷하게 유도하였다. 이는 간 X 수용체가 마우스의 멜라노사이트에서 발현되고 기능함을 의미한다. 따라서 마우스의 멜라노사이트인 B16 멜라노마 세포는 간 X 수용체가 멜라닌 생성에 관여하는지 여부를 평가하기 위한 실험 대상 세포가 될 수 있다.
(2) 각 멜라닌 생성 원인별 간 X 수용체 활성제가 멜라닌 생성에 미치는 효과 평가
1) α-MSH에 의한 멜라닌 생성 억제 효과 평가
상기 (1)과 같이 배양하고 TO901317을 처리한 B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)를 1X104으로 분주하고, 100 nM α-MSH와 함께 72시간 동안 배양하였다. 우수한 피부 미백 물질로 알려진 코지산(kojic acid)을 처리한 세포를 양성 대조군으로 하였다. 세포를 PBS로 두 번 세척한 후 60℃에서 2시간 동안 100 ㎕의 1N NaOH에서 용해시켰다. 405 nm에서 흡광도를 측정하고, 합성 멜라닌에 의한 멜라닌 표준 곡선과의 비교를 통해 총 멜라닌 양을 평가하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 볼 수 있듯이, B16 멜라노마 세포의 분비된 멜라닌 양 및 세포 내 멜라닌 양이 TO901317에 의해 용량 의존적으로 감소하였다. 즉 TO901317은 α-MSH에 의한 멜라닌 증가를 완전하게 억제할 수 있음을 알 수 있다.
또한 TO901317을 처리하지 않고/않거나 α-MSH를 처리하지 않은 세포도 함께 실험하고, 각 세포를 관찰한 사진을 도 3에 나타내었다.
도 3에서 볼 수 있듯이 TO901317에 의해 덴드라이트 및 핵 주변 공간에서 멜라닌 양이 감소하였고, 덴드라이트 수와 길이도 감소하였다. 한편, TO901317은 72시간 동안 10 μM까지 세포 독성을 나타내지 않았다.
2) ACTH 또는 자외선에 의한 멜라닌 생성 억제 효과 평가
0, 1, 3 및 5 μM의 TO901317 존재 하에서, B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)를 100 nM의 부신피질자극호르몬(ACTH)에 72시간 동안 노출시키거나(도 4a), 15 mJ/cm2의 자외선에 노출(도4b)시킨 후 위와 실질적으로 동일한 방법으로 멜라닌 양을 측정하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 볼 수 있듯이, TO901317는 B16 세포에서 부신피질자극호르몬 (ACTH) 및 자외선에 의한 멜라닌 생성을 억제하였다.
(3) 인간 멜라닌 세포에서의 간 X 수용체 활성제가 미치는 효과 평가
정상 인간 멜라닌 세포(#C-202-5C, 오리건, 미국)를 인간 멜라닌 세포 성장 보충제(HMGS-2, #S-016-5, 캐스캐이드 바이오로직, 오리건, 미국)로 보충된 배지 254(#M-254-500, 캐스캐이드 바이오로직, 오리건, 미국)에서 배양한 후, 계대수 4-7의 멜라닌 세포를 선별하였다. 0, 1 및 5 μM의 TO901317를 인간 멜라닌 세포에 4일간 처리한 후, PBS로 세척하고, 세포 펠렛과 용해물에서 검은 색상 정도를 측정하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 더불어 멜라닌 양을 측정하여 도 6에 나타내었다.
도 5 및 도 6에서 볼 수 있듯이, 인간 멜라닌 세포 펠렛과 용해물에서 검은 색상 정도 및 멜라닌의 양이 TO901317 농도에 의존적으로 감소하였다. 따라서 TO901317의 멜라닌 생성 억제 효과는 정상 인간 멜라닌 세포에서도 나타날 뿐만 아니라 정상 인간 멜라닌 세포의 자연적인 멜라닌 생성을 뚜렷하게 감소시킴을 알 수 있다. 즉, 간 X 수용체 활성제는 인간 멜라닌 세포에서도 멜라닌 생성을 억제함과 동시에 자연적으로 생성되는 멜라닌의 양도 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
[실험예 2] 간 X 수용체 활성제의 색소 효소 및 MiTF에 미치는 영향 평가
(1) 간 X 수용체 활성제의 티로시나제 활성 저해 효과 평가
티로시나제의 활성 정도는 멜라닌 생성에 있어 주요 결정 인자이다. 간 X 수용체 활성제가 티로시나제의 활성에 미치는 영향을 아래와 같이 세포를 사용하지 않고 평가하였다. TO901317 또는 양성 대조군으로서 코지산을 포함하는 포스페이트 버퍼 100 ㎕를 10 유닛(unit)의 티로시나제 또는 머쉬룸 티로시나제(mushroom tyrosinase)와 혼합하고, 증류수 기반의 0.03% 티로신 50 ㎕를 가하였다. 37℃에서 10분간 배양한 후 475 nm에서 흡광도를 측정하여 티로시나제 혹은 머쉬룸 티로시나제의 활성을 평가하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
앞서 확인한 TO901317의 멜라닌 생성 억제 효과에 상응하여, TO901317은 세포 내 티로시나제 활성을 60%까지 저해하였다(도 7a). 하지만 양성 대조군으로 사용된 코지산(KA)과는 달리 TO901317은 머쉬룸 티로시나제의 활성은 억제하지 않았다(도 7b). 이는 간 X 수용체 활성제인 TO901317가 티로시나제의 활성을 효과적으로 억제하긴 하나, 티로시나제의 효소적 활성에는 직접적으로 영향을 미치지 않음을 의미한다.
(2) 간 X 수용체 활성제가 색소 효소에 미치는 영향 평가
멜라닌 합성은 티로시나제, TPR-1 및 TPR-2의 3가지 주요 효소에 의해 주로 조절된다. B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)를 대상으로 TO901317이 위 3가지 색소 효소에 미치는 영향을 웨스턴 블랏(western blot)법으로 평가하였다.
B16 멜라노마 세포에 TO901317 존재 또는 부존재 하에서 24시간 동안 α-MSH를 처리하였다. 세포를 차가운 PBS로 두 번 세척하고, 프로테아제 저해제 및 포스파타아제 저해제를 함유한 차가운 변형된 RIPA 버퍼(50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1% Nonidet P-40, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트, 150 mM NaCl)에 용해시켰다. SDS-PAGE로 단백질을 분리하고, 니트로셀룰로오스 막으로 이동시켰다. 막은 4℃에서 24시간 동안 1차 항체와 함께 배양되었고, 이후 0.1% 트윈-20(TBST)를 함유한 트리스 버퍼 살린(saline)으로 세척되고, 실온에서 1시간 동안 퍼옥시다제-연관 2차 항체에 노출된 다음, 세척된 후, ECL(Enhanced Chemiluminescence) 플러스 키트(아머샴 바이오사이언스 주식회사, 뉴저지, 미국)를 사용하여 시각화되었다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 볼 수 있듯이, α-MSH를 처리하거나 처리하지 않은 경우 모두 TO901317은 농도 의존적으로 티로시나제, TPR-1 및 TPR-2의 발현을 억제하였다. 이를 통해, 간 X 수용체 활성제가 멜라닌 합성의 주요 세 가지 효소의 발현을 감소시킴으로써 멜라닌 생성을 억제함을 알 수 있다.
(3) 간 X 수용체 활성제가 MiTF에 미치는 영향 평가
MiTF는 티로시나제, TPR-1 및 TPR-2과 같은 색소 효소들에 영향을 미치는 주요 전사 조절자이다. 따라서 MiTF 발현 조절은 멜라닌 생성에 영향을 미친다.
B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)에 TO901317 존재 또는 부존재 하에서 4시간 또는 12시간 동안 α-MSH를 처리하였다. 실험예 1의 (1)과 실질적으로 동일한 RT-PCR 분석법을 사용하여 MiTF 전사 정도를 평가하고, 그 결과를 도 9a에 나타내었다.
더불어 0, 1, 3 및 10 μM의 TO901317 존재 하에서, B16 멜라노마 세포에 4시간 동안 α-MSH를 처리한 후, 실험예 2의 (2)와 실질적으로 동일한 웨스턴 블랏법을 이용하여 MiTF의 단백질 발현 정도를 평가하고, 그 결과를 도 9b에 나타내었다.
또한 0, 1, 3 및 10 μM의 TO901317 존재 하에서, B16 멜라노마 세포에 1시간 동안 α-MSH를 처리한 후, 실험예 2의 (2)와 실질적으로 동일한 웨스턴 블랏법을 이용하여 포스포-CREB 정도를 평가하고, 그 결과를 도 9c에 나타내었다.
TO901317 존재 또는 부존재 하에서, B16 멜라노마 세포에 α-MSH를 처리하고, 웨스턴 블랏법을 이용하여 0, 4, 8, 12 및 24시간째에 MiTF 단백질 정도를 평가하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
먼저 도 9a 및 9b에서 볼 수 있듯이, MiTF 전사는 α-MSH에 의해 증가되었지만, TO901317는 MiTF 전사에 영향을 미치지 않았다. 이는 간 X 수용체 활성제가 MiTF 발현을 저하시키지 않음을 의미한다. 이와 일치하여, 도 9c에서 볼 수 있듯이, α-MSH 유전자 발현의 주요 전사 인자라고 알려진 α-MSH 유도된 CREB의 인산화 역시 TO901317에 의해 억제되지 않았다. 그러나 도 10에서 볼 수 있듯이, 4시간째에 MiTF의 단백질 정도는 감소되지 않았으며, 8시간째부터 MiTF의 단백질 정도가 감소하기 시작하여, 24시간째에는 MiTF의 단백질이 거의 검출되지 않았다. 특히, MiTF 단백질은 TO901317 존재 하에서 급속히 감소하여, 8시간째에 검출되지 않는 정도에 이르렀다. 이는 간 X 수용체 활성제가 MiTF의 번역 및 발현 자체에는 영향을 미치지 않으며, MiTF 단백질 분해에 관여하여, MiTF 저하를 빠르게 진행시킴을 의미한다.
[실험예 3] 간 X 수용체 활성제의 피부 미백 메커니즘 평가
(1) 간 X 수용체 활성제가 MEK/ERK/RSK 경로에 영향을 미치는지 여부 평가
MEK, ERK 및 RSK를 포함하는 MAP 키나제 경로는 MCR1 활성에 의해 작동한다. ERK 경로가 활성화되면 MiTF 감소가 유도되고, 결국 멜라닌 생성 자극이 소멸한다. 따라서 간 X 수용체 활성제가 MAP 키나제 경로에 영향을 미치는지 여부를 확인함으로써, 간 X 수용체가 피부 미백, 구체적으로 멜라닌 생성에 관여하는 메커니즘이 확인될 수 있다.
B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)에 5, 15, 30, 60 및 120분 동안 TO901317을 처리하고 웨스턴 블랏법을 이용하여, p-MEK, MEK, p-ERK, ERK, p-RSK 및 RSK의 발현 정도를 평가하고, 그 결과를 도 11에 나타내었다. 또한 TO901317 존재 또는 부존재 하에서, B16 멜라노마 세포에 5분 동안 α-MSH를 처리 또는 무처리한 후, p-ERK와 ERK의 발현 정도를 실험예 2의 (2)와 실질적으로 동일한 웨스턴 블랏법으로 평가하고, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 11에서 볼 수 있듯이, TO901317는 MEK/ERK/RSK 신호 전달 경로의 활성화를 유도하였다. 또한 도 12에서 볼 수 있듯이, TO901317에 의한 ERK 활성화는 α-MSH로 자극된 B16 세포에서 강하게 나타났다. 즉, 간 X 수용체 활성제는 MEK/ERK/RSK 신호 전달 경로에 관여하며, 특히 α-MSH로 자극되었을 때 그 효과를 더 강하게 나타냄을 알 수 있다.
이에, α-MSH로 자극된 B16 세포에서 ERK 활성화가 TO901317의 항-멜라닌 효과를 매개하는지 여부를 확인하기 위해, B16 멜라노마 세포에 MEK/ERK 경로의 저해제로 알려진 PD98059 20 μM를 1시간 동안 처리 또는 무처리한 다음, 5분 동안 TO901317를 처리 또는 무처리하고, p-ERK와 ERK의 발현 정도를 웨스턴 블랏법으로 평가하여, 그 결과를 도 13에 나타내었다.
또한 B16 멜라노마 세포에 PD98059 20 μM를 1시간 동안 처리 또는 무처리한 다음, 72시간 동안 α-MSH를 처리 또는 무처리하고, TO901317를 처리 또는 무처리한 다음 실험예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법으로 멜라닌 양을 측정하여, 그 결과를 도 14에 나타내었다(도 13a: α-MSH 무처리, 도 13b: α-MSH 처리).
도 13 및 도 14에서 볼 수 있듯이, MEK/ERK 경로의 저해제로 알려진 PD98059는 B16 세포에서 TO901317의 ERK 활성을 억제하였고, 특히 PD98059는 자연적인 멜라닌 생성 및 α-MSH로 유도된 멜라닌 생성에 대한 TO901317의 저해 효과를 역전시켰다. 이를 통해, TO901317의 항-멜라닌 효과는, 특히 α-MSH로 자극된 B16 세포에서 ERK 활성화를 통해 발휘됨을 알 수 있다.
(2) 다른 간 X 수용체 활성제를 이용한 평가
TO901317의 항-멜라닌 생성 효과가 그 외 다른 간 X 수용체 활성제에 의해서도 나타나는지 여부를 평가하였다. B16 멜라노마 세포(ATCC, 버지니아주, 미국)에 합성 간 X 수용체 활성제인 GW3965 5 μM 또는 내인성 리간드인 22(R)-하이드록시콜레스테롤 1 ㎍/ml를 5분 동안 처리하고, p-ERK와 ERK의 발현 정도를 실험예 2의 (2)와 실질적으로 동일한 웨스턴 블랏법으로 평가하여, 그 결과를 도 15에 나타내었다. 또한 5 μM의 GW3965 또는 1 ㎍/ml의 22(R)-하이드록시콜레스테롤 존재 하에서 72시간 동안 α-MSH를 처리한 후, 실험예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법으로 멜라닌 양을 측정하여, 그 결과를 도 15에 나타내었다.
도 15에서 볼 수 있듯이, GW3965와 22(R)-하이드록시콜레스테롤은 처리 5분 후에 ERK 활성을 유도하였다. 또한 도 16에서 볼 수 있듯이, GW3965와 22(R)-하이드록시콜레스테롤은 모두 TO901317과 같이 α-MSH로 유도된 B16 세포의 멜라닌 합성을 저해하였다. 이는 TO901317뿐만 아니라 그 외 다른 간 X 수용체 활성제들도 ERK 신호 전달 경로를 통해 MiTF 저하를 촉진함으로써, 멜라닌 세포에서 멜라닌 생성을 저해할 수 있음을 의미한다.
상기 실험예들에서 측정 값은 최소 3번 측정한 값의 평균이며, 스튜던트 t-테스트(Stendnet's t test) 및 ANOVA 테스트를 통해 통계적으로 분석되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> AMOREPACIFIC CORPARATION
<120> Agent for skin whitening comprising liver X receptor agonist
<130> 12P357
<160> 10
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse LXR-α primer forward
<400> 1
tccatcaacc acccccacga c 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse LXR-α primer reverse
<400> 2
cagccagaaa acacccaacc t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse LXR-β primer forward
<400> 3
tcgccatcaa catcttctca g 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse LXR-β primer reverse
<400> 4
gtgtggtagg ctgaggtgta a 21
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse apoE primer forward
<400> 5
tctgaccagg tccaggaaga g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse apoE primer reverse
<400> 6
agctgttcct ccagctcctt t 21
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse MiTF primer forward
<400> 7
cagaggcacc aggtaaagca 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse MiTF primer reverse
<400> 8
ggatccatca agcccaaaat 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse GAPDH primer forward
<400> 9
accacagtcc atgccatcac 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Mouse GAPDH primer reverse
<400> 10
tccaccaccc tgttgctgta 20
Claims (13)
- 간 X 수용체 활성제(liver X receptor agonist)를 유효 성분으로 포함하고,
상기 간 X 수용체 활성제는 22(R)-하이드록시콜레스테롤(22(R)-hydroxycholesterol), TO901317 및 GW3965로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하며,
상기 간 X 수용체 활성제는 세포외 신호 조절 인산화 효소(extracellular signal-regulated kinase, ERK)를 활성화시켜 멜라닌 생성을 억제하는 것인 피부 미백제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
피부 미백제는 피부 미백제 전체 중량을 기초로 0.01 내지 90 중량%의 간 X 수용체 활성제를 포함하는 피부 미백제.
- 제 1 항에 있어서,
피부 미백제는 약학용인 피부 미백제.
- 제 1 항에 있어서,
피부 미백제는 화장료용인 피부 미백제.
- 제 1 항에 있어서,
피부 미백제는 식품용인 피부 미백제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120078675A KR102085057B1 (ko) | 2012-07-19 | 2012-07-19 | 간 ｘ 수용체 활성제를 포함하는 피부 미백제 |
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Family Applications (1)
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