JP4568361B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤 - Google Patents
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本発明はジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)のピロリジン・ベースの阻害剤のクラスに関する。特に、本発明は、ピロリジン及びチアゾリジンDPP−IV阻害化合物(「DPP−IV阻害剤」)の新規のクラスを提供する。
{式中、
Aは:
[式中、
E及びGは、独立に、6員アリール又は5員へテロアリールもしくは6員ヘテロアリールであり;
Eは、1個以上のR1基で置換されていてもよく;
Gは、1個以上のR2基で置換されていてもよく;
X及びYは、二価であり、それぞれ独立に:結合、CR4R5、O、NR4、S、S=O、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、S(=O)2N(R4)、C=N−OR4、−C(R4R5)C(R4R5)−、−C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)−、−C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)−、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)NR4−、−C(R4R5)O−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4であるか;又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよく;
R3は、非存在であるか、又はハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキル の全ては、場合により置換されていてもよく;
Raは、水素、CN、NO2、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、C(O)R4、又はC(O)NR4R5であり;R4、R5、R20及びR21のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR50より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ3員〜8員環は、場合により置換されていてもよく;
R50は、それぞれの場合に、R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21又はC(O)NR20R21であり;
R7及びR8のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており;
R9は、H又はC1−6アルキルであり;
R10は、ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、B(OH)2、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており;
R11及びR12は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており;
R13a及びR13bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R14a及びR14bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R13c及びR14cは、それぞれ独立にR5であり;
Qaは、CH又はNであり;
Uは、−C(O)−、−C(=NR4)−、−(CR4R5−)p、NR50、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、N(R4)(C=O)、S(=O)2N(R4)、N(R4)S(=O)2、C=N−OR4、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)pNR50−、N(R50)C(R4R5)p−、−O−C(R4R5)−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく;
Wは、−CH2−、−S−、−CHF−又は−CF2−であり;
Zは、C又はNであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり
pは、0〜6であり;
qは、0〜6であり;そして
tは、0、1又は2である]}。
(a)プロリンアミドを塩化フマリルとカップリングして、下記式:
(b)工程(a)からの化合物のカルボキサミドをシアノに脱水して、下記式:
(c)酸化剤を用いてC=C結合を、
(1)メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は、
(2)開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法を包含する。
(a)式:
(b)工程(a)からの化合物中のカルボキサミドを脱水して、式:
(c)酸化剤を用いてC=C結合を、
(1)メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は、
(2)開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法を提供する。
Aは:
Bは:
そしてDは:
[式中、
E及びGは、独立に、6員アリール、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、及び5〜6員飽和又は部分飽和炭素環又は複素環より選択され;
Eは、1個以上のR1基で置換されていてもよく;
Gは、1個以上のR2基で置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;
R3は、非存在であるか、又はハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;
Raは、水素、CN、NO2、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、C(O)R4、又はC(O)NR4R5であり;
R4、R5、R20、及びR21のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されているか、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR50より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ3員〜8員環は、場合により置換されていてもよく;
R50は、それぞれの場合に、R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21又はC(O)NR20R21であり;
R7及びR8のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R9は、H又はC1−6アルキルであり;
R10は、ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、B(OH)2、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R11及びR12は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R13a及びR13bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R14a及びR14bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R13c及びR14cは、それぞれ独立にR5であり;
Qaは、CH又はNであり;
Uは、−C(O)−、−C(=NR4)−、−(CR4R5−) p、NR50、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、N(R4)(C=O)、S(=O)2N(R4)、N(R4)S(=O)2、C=N−OR4、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)pNR50−、N(R50)C(R4R5)p−、
−O−C(R4R5)−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4、又は場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく;
Wは、−CH2−、−S−、−CHF−又は−CF2−であり;
Zは、C又はNであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり:
pは、0〜6であり;
qは、0〜6であり;そして
tは、0、1又は2であり、
ここで、E及びGが、共にフェニルである場合:
(1)少なくともR1又はR2の一方は存在し、そして:CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、(C5−20)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;ここで、OR4はアルコキシであり、OR4は(C5−20)アルコキシであるか;又は、
(2)Bが(b)の場合、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びフェニルより選択されないか;又は、
(3)Bが(b)又は(f)の場合、R9は:C1−6アルキルであるかのいずれかである]}
で示される化合物を提供する。
Aは:
Bは:
そしてDは:
[式中、
E、G、及びMは、Mが2個の炭素原子をE及びGのそれぞれと共有する三環系を含み;
E、G、及びMは、それぞれ独立に、5〜7員飽和又は部分飽和炭素環、5〜7員飽和又は部分飽和複素環、5〜6員芳香族環、及び5〜6員複素芳香族環より選択され;
Eは、1個以上のR1基で置換されていてもよく;;
Gは、1個以上のR2基で置換されていてもよく;
R1及びR2は、独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;
R3は、非存在であるか、又はハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;
Raは、水素、CN、NO2、アルキル、ハロアルキル、S(O)tNR4R5、S(O)tR4、C(O)OR4、C(O)R4、又はC(O)NR4R5であり;
R4、R5、R20及びR21のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR50より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ3員〜8員環は、場合により置換されていてもよく;
R50は、それぞれの場合に、R20、CN、NO2、S(O)tNR20R21、S(O)tR20、C(O)OR20、C(O)R20C(=NRa)NR20R21、C(=NR20)NR21Ra、C(=NOR20)R21又はC(O)NR20R21であり;
R7及びR8のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R9は、H又はC1−6アルキルであり;
R10は、ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、B(OH)2、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R11及びR12は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R13a及びR13bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R14a及びR14bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R13c及びR14cは、それぞれ独立にR5であり;
Qaは、CH又はNであり;
Uは、−C(O)−、−C(=NR4)−、−(CR4R5−)p、NR50、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、N(R4)(C=O)、S(=O)2N(R4)、N(R4)S(=O)2、C=N−OR4、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)pNR50−、N(R50)C(R4R5)p−、
−O−C(R4R5)−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4、あるいは場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく;
Wは、−CH2−、−S−、−CHF−又は−CF2−であり;
Zは、C又はNであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり
pは、0〜6であり;
qは、0〜6であり;そして
tは、0、1又は2であり、
ここで、E及びGが、共にフェニルである場合:
(1)少なくともR1又はR2の一方は存在し、そして:CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、(C5−20)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されており;ここで、OR4はアルコキシであり、OR4は(C5−20)アルコキシであるか;又は、
(2)Bが(b)の場合、R7及びR8は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、及びフェニルより選択されないか;又は、
(3)Bが(b)又は(f)の場合、R9は:C1−6アルキルであるかのいずれかである]}
で示される化合物を提供する。
定義
用語「アルキル」又は「アルキ」は、本明細書で単独で又は他の基の一部として使用されているが、場合により置換されている、直鎖状及び分岐鎖状の飽和炭化水素基、好ましくは直鎖に1〜10個の炭素を有し、最も好ましくは低級アルキル基を意味する。非置換のそのような基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。置換基の例として、1個以上の以下の基:ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール(例えば、ベンジル基を形成するため)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、カルボキシル(−COOH)、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル(NH2−CO−)、置換カルバモイル[(R4)(R5)N−CO−(式中、R4又はR5は、R4又はR5の少なくとも一方が水素ではないことを除いては、下記と同義である)]、アミノ、ヘテロシクロ、モノ−又はジアルキルアミノ、又はチオール(−SH)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
C1−C4アルキル;
C2−C4アルケニル;
C2−C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1−C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
COCF3;
OC(O)−(C1−C4アルキル);
OC(O)NH−(C1−C4アルキル);
OC(O)N(C1−C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1−C4アルキル);
OC(S)N(C1−C4アルキル)2;
ONO2;
SH;
S−(C1−C4アルキル);
S(O)−(C1−C4アルキル);
S(O)2−(C1−C4アルキル);
SC(O)−(C1−C4アルキル);
SC(O)O−(C1−C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1−C4アルキル);
N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1−C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1−C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2);
N(H)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1−C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1−C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1−C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1−C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1−C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH:
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1−C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(O)N(C1−C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(S)N(C1−C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NH)N(C1−C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)N(C1−C4アルキル)2;
C(O)−(C1−C4アルキル);
C(NH)−(C1−C4アルキル);
C(NCH3)−(C1−C4アルキル);
C(NOH)−(C1−C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1−C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1−C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1−C4アルキル);
CH2N(C1−C4アルキル)2;
アリール;
ヘテロアリール;
シクロアルキル;及び
ヘテロシクリル
から独立に選択される1個以上の基で場合により置換されていてもよいが、限定されるものではない。
「Teoc」は、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニルである。
「Et」は、エチル(−CH2CH3)又はエチレン(−CH2CH2−)である。
「Me」は、メチル(−CH3)又はメチレン(−CH2−)である。
「Boc」は、tert−ブチルオキシカルボニルである。
「PhCH2」は、ベンジルである。
他の疾患を緩和する薬の例は:(a)ビルダグリプチン(Novartis)、シタグリプチン(Merck&Co.)、サクサグリプチン(BMS)のような、他のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤;(b)(i)グリタゾン(例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン、など)のようなPPARγアゴニスト、及び他のPPARリガンド、例えば、マルグリタザー(BMS)及びテサグリタザー(アストラゼネカ)などのPPARα/γ二重アゴニストなど、並びにフェノフィブリン酸誘導体[ゲミフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート、フェノフィブラート(fenofibrate)及びベザフィブラート]のようなPPARαアゴニスト、(ii)メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド、及び(iii)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、を含むインスリン増感剤;(c)インスリンまたはインスリン擬似物;(d)(i)Amylin Pharmaceuticalsより入手可能なエグゼナチド(Exenatide)、(i)アミリン及びSymlin(商標)として入手可能なプラムリンチド酢酸塩のようなアミリン擬似物、(iii)GLP−1、GLP−1擬似物、及びGLP−1レセプタアゴニスト、(iv)GIP、GIP擬似物、及びGIPレセプタアゴニスト、などのインクレチン及びインクレチン擬似物;(e)例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、及びレパグリニドのようなスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質;(f)α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース及びミグリトール);(g)グルカゴン受容体アンタゴニスト;(h)PACAP、PACAP擬似物及びPACAPレセプタアゴニスト;(i)(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン、ならびに他のスタチン)、(ii)コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体[ゲミフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート、フェノフィブラート(fenofibrate)及びベザフィブラート]のようなPPARαアゴニスト、(v)マルグリタザー(BMS)及びテサグリタザー(アストラゼネカ)のようなPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)例えばβ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、(vii)アバシミブのようなアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(viii)プロブコールのような酸化防止剤、のようなコレステロール抑制剤;(j)GSKからのGW−501516のようなPPARδアゴニスト;(k)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン(phentemine)、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト、MTP阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ACAT阻害剤、神経ペプチドカンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト、CB−1レセプタ逆作用薬及びアンタゴニスト、脂肪酸酸化防止剤、食欲阻害剤のような抗肥満化合物;(l)アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチンレセプタアゴニスト、特に、メラノコルチン−4レセプタアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニスト;(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;(n)アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン(azalfidine)、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤のような炎症性の状態のために使用することを意図した薬剤;(o)ACE阻害剤[エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、フォシノプロール(fosinoprol)、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル]、アンギオテンシンII(AT−1)受容体遮断薬(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、β受容体遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬のような抗高血圧剤;及び、(p)グルコキナーゼ活性剤(GKAs);(q)神経変性障害、認識障害を予防し、進行を遅らせ、あるいは治療するために使用される薬剤、または、抗炎症剤、酸化防止剤、神経保護薬品、グルタミン酸塩受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、γ及びβセクレターゼの阻害剤、アミロイド凝集の阻害剤、アミロイドβペプチド、アミロイドβペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、GABA調節を目的とした薬品、NMDA、カンナビノイド、AMPA、カイン酸塩、ホスホジエステラーゼ(PDE)、PKA、PKC、CREB、または向知性系のような記憶を改善するための薬;(r)骨髄生産の減少、伝染病、ホルモン依存性障害、炎症性疾患、HIV、アレルギー、白血球減少症及びリウマチの治療及び予防を目的とする白血球成長促進剤;(s)SGLT2阻害剤;(t)グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;(u)aP2阻害剤;(v)アミノペプチダーゼN阻害剤;(w)ネプリリシン阻害剤及び/またはACE阻害剤または二重NEP/ACE阻害剤のような脈管ペプチダーゼ阻害剤;(x)成長ホルモン値を強化し、成長遅滞/矮小発育症または代謝性障害を治療するための、あるいは障害が怪我である場合、治癒が必要な創傷、あるいは手術から回復している哺乳類の患者を治療するための、成長ホルモン分泌促進物質;(y)5−HT3または5−HT4受容体モジュレータ[テガセロド(tegaserod)、シサプリド、ノル・シサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノル・シサプリド、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロンなど];(Za)アルドース還元酵素阻害剤;(Zb)ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤;(Zc)AGE阻害剤;(Zd)エリスロポイエチンアゴニスト(例えばEPO、EPO擬似物及びEPOレセプタアゴニスト);を含むが、これらに限定されるものではない。
一般スキーム
本発明の三環構成単位を製造するための一般合成スキーム:
E、G及びMは、MがE及びGのそれぞれと2個の炭素原子を共有する、三環系を表わし;
E及びGは、それぞれ独立に、6員アリール、5員ヘテロアリール;6員ヘテロアリール;5〜7員飽和又は部分飽和炭素環;及び5〜7員飽和又は部分飽和複素環式環から選択され;望ましくはE及びGは、置換フェニルであり;Mは、5〜7員飽和又は部分飽和炭素環式環又は複素環式環、又は5〜6員芳香族又は複素芳香族環である。
Gは、1個以上のR2基で置換されていてもよく;
X及びYは、二価であり、それぞれ独立に:結合、CR4R5、O、NR4、S、S=O、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、S(=O)2N(R4)、C=N−OR4、−C(R4R5)C(R4R5)−、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)NR4−、−C(R4R5)O−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4であるか;又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよく;
R1及びR2は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよい。望ましくは、R1及びR2は、独立に、−H、−F、−Cl、−CONR4R5、−CO2H、−CN又は−SO2NR4R5R2として定義されてもよい。
R4、R5、R20及びR21のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR50より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ3員〜8員環は、場合により置換されていてもよい。望ましくは、R4及びR5は、それぞれ独立に−H又はアルキルである。
R7及びR8のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF3、COR4、OR4、NR4R5、NO2、CN、SO2OR4、CO2R4、CONR4R5、CO2H、SO2NR4R5、S(O)tR4、SO3H、OC(O)R4、OC(O)NR4R5、NR4C(O)R5、NR4CO2R5、(C0−C6)−アルキル−C(=NRa)NHR4、(C0−C6)−アルキル−C(=NR4)NHRa、(C0−C6)−アルキル−NR4C(=NR4)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)OR4、S(O)t−(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4R5、(C0−C6)−アルキル−C(O)NR4−(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)OR4、(C0−C6)−アルキル−NR4−C(O)−NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2NR4R5、(C0−C6)−アルキル−NR4−SO2R4、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてもよい。望ましくは、R7及びR8は、独立に−H又はアルキルである。
R13a及びR13bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R14a及びR14bは、それぞれ独立にR5であるか、又は一緒になって=Oであり;
R13c及びR14cは、それぞれ独立にR5であり;
Qaは、CH又はNであり;
Qbは、CN又はNであり;
Uは、−C(O)−、−C(=NR4)−、−(CR4R5−)p、NR50、S(=O)2、C(=O)、(C=O)N(R4)、N(R4)(C=O)、S(=O)2N(R4)、N(R4)S(=O)2、C=N−OR4、−C(R4)=C(R5)−、−C(R4R5)pNR50−、N(R50)C(R4R5)p−、−O−C(R4R5)−、−C(R4R5)S(=O)t−、−(C=O)O−、−(C=NRa)N(R4)−、−(C=NRa)−、N(C=O)NR4NR5、N(C=O)R4、N(C=O)OR4、NS(=O)2NR4NR5、NS(=O)2R4、又は場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくは複素環であり、それらの全ては場合により置換されていてもよい。望ましくは、UはCH2である。
Zは、C又はNであり;
mは、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり
pは、0〜6であり;
qは、0〜6であり;そして
tは、0、1又は2である。
本発明の一つの実施態様〔2〕では、式(I)の化合物におけるAは、下記式:
[式中、
Q b は、CH又はNであり;そして
R 1 及びR 2 は、独立に:ハロゲン、CF 3 、COR 4 、OR 4 、NR 4 R 5 、NO 2 、CN、SO 2 OR 4 、CO 2 R 4 、CONR 4 R 5 、CO 2 H、SO 2 NR 4 R 5 、S(O) t R 4 、SO 3 H、OC(O)R 4 、OC(O)NR 4 R 5 、NR 4 C(O)R 5 、NR 4 CO 2 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(=NR a )NHR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(=NR 4 )NHR a 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 C(=NR 4 )NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)OR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、S(O) t −(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)OR 4 、S(O) t −(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 −(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)OR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −SO 2 NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −SO 2 R 4 、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルの全ては、場合により置換されていてもよい]で示される。
実施態様〔2〕の一つの形態である実施態様〔3〕では、
R 1 は、−H、−F、−Cl、−CONR 4 R 5 、−CO 2 H、−CN又は−SO 2 NR 4 R 5 であり;
R 2 は、−H、−F、−Cl、−CONR 4 R 5 、−CO 2 H、−CN又は−SO 2 NR 4 R 5 であり;
R 3 は、非存在であるか、又は−H、−OH、−CO 2 H、−CN、−CONR 4 R 5 、R 5 、アリール、NH(C=O)R 4 、NH(SO 2 )R 4 もしくはヘテロアリールであり;
R 4 、R 5 、R 20 及びR 21 のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されており;あるいはR 4 とR 5 は、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR 50 より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ3員〜8員環は、場合により置換されていてもよく;
R 50 は、それぞれの場合に、場合により置換又は非置換のR 4 、CN、NO 2 、S(O) t NR 20 R 21 、S(O) t R 20 、C(O)OR 20 、C(O)R 20 、C(=NR a )NR 20 R 21 、C(=NR 20 )NR 21 R a 、C(=NOR 20 )R 21 もしくはC(O)NR 20 R 21 よりなる群より選択され;
R 7 及びR 8 のそれぞれの場合は、それぞれ独立に:ハロゲン、CF 3 、COR 4 、OR 4 、NR 4 R 5 、NO 2 、CN、SO 2 OR 4 、CO 2 R 4 、CONR 4 R 5 、CO 2 H、SO 2 NR 4 R 5 、S(O) t R 4 、SO 3 H、OC(O)R 4 、OC(O)NR 4 R 5 、NR 4 C(O)R 5 、NR 4 CO 2 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(=NR a )NHR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(=NR 4 )NHR a 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 C(=NR 4 )NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)OR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)−NH−CN、O−(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、S(O) t −(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)OR 4 、S(O) t −(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−C(O)NR 4 −(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)OR 4 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −C(O)−NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −SO 2 NR 4 R 5 、(C 0 −C 6 )−アルキル−NR 4 −SO 2 R 4 、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル又はアミノアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルは、全て場合により置換されていてよく;
R 9 は、−H又はC 1−6 アルキルであり;
R 10 は、−H又は−CNであり;
Uは、−CH 2 又は−C(O)−であり;
Wは、−CH 2 −、−S−又は−CF 2 −であり;
Yは、−CH 2 −CH 2 −であり;
Zは、C又はNであり;
mは、1、2であり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1又は2であり;
qは、0〜6であり;そして
tは、0、1又は2である。
他の実施態様〔4〕では、実施態様〔2〕の化合物は、さらに、R 3 が、−H、−OH、−CO 2 H、−SO 3 H、−PO 3 H 2 、−CN、−CONR 4 R 5 、R 5 、アリール、NH(C=O)R 4 、NH(SO 2 )R 4 、及びヘテロアリールであるとして規定される。
他の実施態様〔5〕では、実施態様〔4〕の化合物は、さらに、
R 1 及びR 2 が、それぞれ独立に−F、−Cl又は−CONR 4 R 5 であり;
R 3 が、−CONR 4 R 5 、テトラゾリル又はオキサジアゾロニルであり;
R 4 及びR 5 が、それぞれ独立に−H又はアルキルであるか、それらが結合している窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有している3員〜8員環を完成させ、かつ場合によりO、SもしくはNR 50 より選択されるヘテロ原子を含有していてもよく;ならびに
ZがCであるとして規定される。
他の実施態様〔6〕では、実施態様〔5〕の化合物は、さらに
Bが構造(b)であり;
Q b がCHであり;
Uが(−CH 2 −) p であり;
pが1であり;
R 7 及びR 8 が、それぞれ独立にH又はアルキルであり;そして
R 9 がHであるとして規定される。
他の実施態様〔7〕では、実施態様〔2〕の化合物は、さらに、
ZがCであり;
Bが、構造(b)、(c)又は(d)であり;
Q a がNであり;
Uが(−CH 2 −) p であり;そして
pが1〜3であり、及びqが2であるとして規定される。
他の実施態様〔8〕では、実施態様〔2〕の化合物は、さらに、
ZがNであり;そして
Bが構造(b)であるとして規定される。
他の実施態様〔9〕では、実施態様〔2〕の化合物は、さらに、
Yが−CH 2 −CH 2 −であり;そして
Bが、構造(a)又は(b)であるとして規定される。
他の実施態様〔10〕の式(I)の化合物は、
R 10 が−CNである。
式(I)の化合物の一つの実施態様〔11〕では、
A−Bが、下記:
で示される。
他の実施態様〔12〕では、実施態様〔11〕の化合物は、さらに、
mが1であり;ならびに
R 11 、R 12 、R 13a 、R 13b 、R 13c 、R 14a 、R 14b 及びR 14c が、それぞれ独立にHであるとして規定される。
他の実施態様〔13〕では、実施態様〔12〕の化合物は、さらに、
R 50 が、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、S(O) 2 NR 20 R 21 、S(O) 2 R 20 、C(O)OR 20 、C(O)R 20 又はC(O)NR 20 R 21 であり;
mが1であり;及び
nが0であるとして規定される。
他の実施態様〔14〕では、実施態様〔12〕の化合物は、さらに、
R 50 が、場合により置換されたPhCH 2 −、場合により置換された(R)−Ph−CH(Me)−、場合により置換された(S)−Ph−CH(Me)−又は場合により置換されたPh−C(Me) 2 −であるとして規定される。
他の実施態様〔15〕では、実施態様〔11〕の化合物は、さらに、
mが1であり;
R 14a 及びR 14b が一緒になって=Oであり;ならびに
R 13a 及びR 13b が、それぞれ独立にHであるとして規定される。
他の実施態様〔16〕では、実施態様〔15〕の化合物は、さらに、
R 50 が、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、S(O) 2 NR 20 R 21 、S(O) 2 R 20 、C(O)OR 20 、C(O)R 20 又はC(O)NR 20 R 21 であり;
mが1であり;及び
nが0であるとして規定される。
他の実施態様〔17〕では、実施態様〔11〕の化合物は、さらに、
mが1であり;
R 13a 及びR 13b が、一緒になって=Oであり;ならびに
R 14a 及びR 14b が、それぞれ独立にHであるとして規定される。
他の実施態様〔18〕では、実施態様〔12〕の化合物は、さらに、
R 50 が、場合により置換されたアリールアルキル又は場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり;
mが1であり;及び
nが0であるとして規定される。
他の実施態様〔19〕では、実施態様〔13〕の化合物は、さらに、
R 50 が、場合により置換されたPhCH 2 −、場合により置換された(R)−Ph−CH(Me)−、場合により置換された(S)−Ph−CH(Me)−又は場合により置換されたPh−C(Me) 2 −であるとして規定される。
他の実施態様〔20〕の式(I)の化合物は、
Aが薬学的に許容される三環式部分である。
他の実施態様〔21〕の式(I)の化合物は、
A−Bが、下記:
で示される。
他の実施態様〔22〕では、実施態様〔21〕の化合物は、さらに、
R 13a 及びR 13b が、それぞれHであるか、又は一緒になって=Oであり;
R 14a 及びR 14b が、それぞれHであるか、又は一緒になって=Oであり;
R 13c 及びR 14c が、それぞれ独立にH及びアルキルより選択され;
mが1であり;ならびに
R 50 が、−CONH 2 、−F、−Cl、−CN、H及びアルキルからなる群より選択される置換基を含む置換されたベンジルであるとして規定される。
他の実施態様〔62〕では、上記式(I)の化合物を投与することを含む、初期心疾患、初期心血管疾患又は障害、腎疾患又は障害、心不全、及び疾患に関連する心不全からなる群から選択される状態を予防又は治療する方法が提供される。
一つの実施態様〔77〕では、
下記式:
で示される化合物を製造する方法であって:
(a)プロリンアミドを塩化フマリルとカップリングして、下記式:
で示される化合物を得ること、
(b)工程(a)からの化合物のカルボキサミドを脱水してシアノとし、下記式:
で示される化合物を得ること、及び
(c)酸化剤を用いてC=C結合を、
(1)メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は
(2)開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法が提供される。
実施態様〔78〕では、実施態様〔77〕の方法は、さらに、還元工程(b)を、DMF中の塩化オキサリル及びピリジンを使用して行うか、又は(2)CH 2 Cl 2 中のTFAAを用いて行うと規定される。
実施態様〔79〕では、実施態様〔77〕の方法は、さらに、開裂工程(c)をオゾンを用いて行うと規定される。
実施態様〔80〕では、実施態様〔77〕の方法は、さらに、工程(c)(1)又は(c)(2)中の還元剤が、ジメチルスルフィドであると規定される。
実施態様〔81〕では、
下記式:
で示される化合物を製造する方法であって:
(a)式:
で示される化合物を塩化フマリルとカップリングして、式:
で示される化合物を得ること、
(b)工程(a)からの化合物中のカルボキサミドを脱水して、式:
で示される化合物を得ること、及び
(c)酸化剤を用いてC=C結合を、
(1)メタノールの存在下開裂し、次に還元剤を反応混合物に加えること、又は
(2)開裂し、そして開裂した生成物を還元剤と反応させ、続いてメタノールを開裂した生成物の混合物に加えることのいずれかを含む方法が提供される。
実施態様〔82〕では、実施態様〔81〕の方法は、さらに、還元工程(b)を、DMF中の塩化オキサリル及びピリジンを使用して行うか、又はCH 2 Cl 2 中のTFAAを用いて行うと規定される。
実施態様〔83〕では、実施態様〔81〕の方法は、さらに、開裂工程(c)を、オゾンを用いて行うと規定される。
実施態様〔84〕では、実施態様〔81〕の方法は、さらに、工程(c)(1)又は(c)(2)中の還元剤が、ジメチルスルフィドであると規定される。
一つ以上の光学活性炭素を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマー、エナンチオマー混合物及び単一の鏡像異性体、互変異性体、アトロプ異性体及び回転異性体として存在でき、全ての異性体の形態が本発明に含まれる。この発明に記載されているオレフィン二重結合を含む化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含む。また、本発明に含まれるものは、全ての塩形態、多形体、水和物及び溶媒化合物である。上述した化合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
すべての試薬と溶媒は市販のものから得て、更に精製しないで用いた。プロトン(1H)スペクトルは重水素化溶媒中で250MHz NMRスペクトルメーターで測定した。クロマトグラフィーを、Rothシリカゲル(Si 60、0.06〜0.2mm)及び具体的な実施例中で指示されている適切な有機溶媒を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーのためにRothシリカゲル(Si60、0.04〜0.063mm)を用いた。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲルプレート上でUV検知を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィー(Prep−TLC)を、0.5mm又は1mmシリカゲルプレート(Merck Si 60、F254)と具体的な実施例中で指示されている溶媒で行った。
1HNMR δ (CDCl3) 2.05-2.40(m, 4H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 4.70-4.86 (m, 1H).
市販のL−プロリンアミド(25g)をCH2Cl2(1200ml)に溶解し、トリエチルアミン(30ml)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.9g)を加えた。混合物を0℃に冷却し、フマル酸クロリド(11.7ml)で処理した。暗色の混合物を室温で16時間撹拌し、0℃に冷却した。TFAA(77ml)を撹拌下で滴下し、溶液を室温に6時間かけて温めた。反応混合物を、室温で1〜2日間撹拌した。氷(500g)を加え、続いて飽和NaHCO3(600ml)を注意深く加えた。ガスの発生が止まった後、有機相を分離し、飽和NaHCO3(350ml)、H2O(350ml)、ブライン(200ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(28.6g;98%)を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.12-2.30 (m, 8H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.73-3.89 (m, 2 H), 4.72-4.83 (m, 2H), 7.26 (s, 2H).
上記工程Aからの標記化合物(9.6g)を、CHCl3(90ml)及びMeOH(90ml)に溶解し。−78℃に冷却した。−78℃でオゾン流(O2シリンダーから発生)をゆっくりと混合物へ3時間通過させた。混合物をN2でパージし、ジメチルスルフィド(6ml)を加えた。混合物を1時間撹拌し、室温に達し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0→92:8)により精製して、標記化合物をアルデヒドとメトキシヘミアセタールの約1:9の比の混合物(8.9g;69%)として得た。
1HNMR δ (D2O) 2.10-2.38 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.60-3.84 (m, 2H),4.72-4.81 (m, 1H), 5.5 (s, 9/10H), 7.9 (s, 1/10 H).
市販の2−シアノ−3−メチルピリジン(25g)を、t−ブタノール(50ml)に溶解し、80℃で撹拌した。濃硫酸(25ml)を45分間かけてゆっくりと加えた。酸の添加が完全に終わった後、撹拌を80℃で1時間続けた。反応物を水(50ml)及びトルエン(125ml)で希釈した。25%アンモニア水溶液(110ml)でpHを10に調整した。分離した有機相を真空下で濃縮し、所望の生成物(27g、90%)を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 1.4 (s, 9H), 2.7 (s, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (s br, 1H), 8.4 (m, 1 H)
上記工程Aで得られた標記化合物(12g)をTHF(150ml)に溶解し、−64℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、7ml)を30分間かけて加えた。ナトリウムブロミド(0.6g)を添加した後、撹拌を−64℃で30分間続けた。温度を−55℃未満に保ちながら、m−クロロベンジルクロリド(11g)を加えた。混合物を−60℃で2時間、−10℃でさらに2時間撹拌した。続いて反応を水(100ml)でクエンチし、濃縮した。水相をクロロホルム(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物(22g;82%)を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 1.4 (s, 9H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H), 8.0(s br, 1H), 8.4 (m, 1 H)
上記工程Bの標記化合物(21.5g)をオキシ塩化リン(80ml)に溶解し、5時間還流した。反応物を濃縮し、50% NaOH水溶液で中和した。固体を分離し、熱いイソプロパノールで洗浄して、標記化合物(10.4g;63%)を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.9-3.0 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.3-7.4(m, 1H), 7.4-7.5(m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1 H)
上記工程C(10g)の標記化合物をトリフルオロスルホン酸(80ml)に溶解し、60℃で1時間撹拌した。室温で6N HCl水溶液(80ml)を滴下した。反応物を1時間還流し、続いて氷上に注いだ。50%NaOH水溶液で中性化した後、沈殿物を分離し、水で洗浄し、イソプロパノール/水(3.1)から再結晶化して、標記化合物を得た。母液を濃縮し、残渣を水及びクロロホルムで洗浄して、標記化合物(9.4g;94%)を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 3.3-3,4 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.1-8.2 (m, 2H), 8.7 (d, 1H), 8.9 (d, 1H)
上記工程Dの標記化合物(700mg)をMeOH(10ml)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(95mg)を一度に加えた。混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を1N HClで酸性化し、続いて1N NaOHでpH12にした。混合物を水(100ml)中に注ぎ、CHCl3(100ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(705mg;100%)を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 3.0-3,4 (m, 4H), 6.1(s, 1H), 7.1.7.3 (m, 3H), 7.5-7.6 (m, 2H), 8.3.8.4 (m, 1H)
上記工程Eの標記化合物(370mg)をトルエン(5ml)に溶解し、−15℃に冷却した。塩化チオニル(286mg)をゆっくりと加え、反応物を室温へ戻し、一晩放置した。溶液をトリエチルアミンで中和し、次の工程で直接使用した。
製造例3工程Eからの標記化合物(285mg)を、エタノール(10ml)に溶解し、10%Pd/C(100mg)とギ酸アンモニウム(916mg)を加えた。混合物を2時間還流した。続いて、反応は水(20ml)で処理して、クロロホルム(50ml)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン 1:4)により精製して、標記化合物(200mg;82%)を得た。
1HNMR δ (MeOD-d4) 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.6 (m, 2H), 6. 3 (s, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.8(m, 1 H),8.3(m, 1 H)
上記工程Aの標記化合物(200mg)をトルエン(5ml)に溶解し、−15℃に冷却した。塩化チオニル(235mg)をゆっくりと加え、反応物を室温にし、一晩放置した。液をトリエチルアミンで中和し、直接使用した。
製造例6〜9の標記化合物を、下記表に示されているようにクロリド類とアミン類を用いて、製造例5に記載されている手順に従って調製した。クロリド類が10分後にアミン類に溶解しない場合は、CH3CN又はTHFを清澄な溶液が得られるまで加えた。
市販のジベンゾスベリルクロリド(300mg)及び4−N−Boc−アミノ−ピペリジン(290mg)を、CH3CN(10ml)に懸濁した。10分後、K2CO3(545mg)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(30ml)及びH2O(15ml)で希釈し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(460mg;89%;MH+=393)を得た。
上記工程Aの標記化合物(460mg)をジオキサン(20ml)中の4M HCl溶液に溶解した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、標記化合物(335mg;97%;MH+=293)を得た。
製造例11及び12からの標記化合物を、下記表に示されたクロリド類とアミン類を用いて、製造例10に記載された手順に従って調製した。
窒素下、CH3CN(60ml)中のAgCN(4.7g)の懸濁液に、CH3CN(60ml)及びベンゼン(10ml)中の市販のジベンゾスベリルクロリド(6g)の溶液を室温で加えた。混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。塩をCH3CN 20mlで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、1:9)により精製して、標記化合物(5g;87%;MNa+=242)を得た。
Et2O(20ml)中のLiAlH4(360mg)の懸濁液を、Et2O(20ml)中のAlCl3(950mg)の溶液でゆっくりと処理した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に上記工程Aからの標記化合物(1.03g)を5分間以内に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次に8時間還流した。H2O(20ml)及び25%NH4OH(6ml)を加えた後、混合物を濾過し、塩をH2O(20ml)及びEt2O(10ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(157mg;15%;MH+=224)を得た。
トルエン(25ml)中の市販のイミノジベンジル(5g)の溶液に、市販のブロモアセチルブロミド(4.35ml)を加えた。混合物を2時間30分加熱還流し、冷却し、濃縮した。粗生成物の一部分(800mg)をDMA(6ml)に溶解し、NaN3(815mg)で処理した。混合物を60〜70℃で一晩加熱し、EtOAc(30ml)及びH2O(10ml)で希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をEtOAc/シクロヘキサン(1:9)(2ml)で処理し、2分間超音波処理し、溶媒をシリンジにより除去した。残渣を乾燥して標記化合物(483mg;69%;MH+=279)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(483mg)をMeOH(25ml)に溶解し、10%Pd/C(100mg)を加えた。混合物を1時間水素化し、濾過し、MeOH(10ml)で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(415mg;95%;MH+=253)を得た。
THF(6ml)中のLiAlH4(242mg)の懸濁液に、THF(6ml)中の上記工程Bからの標記化合物(322mg)を加えた。混合物を2時間30分間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、H2O(0.3ml)でクエンチして、15%NH4OH溶液(0.3ml)及びH2O(0.8ml)で希釈した。混合物を室温で45分間撹拌し、濾過し、塩をTHF(8ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(79mg;26%;MH+=239)を得た。
市販のジベンゾスベレノール(1.5g)とマロン酸(830mg)の混合物を、160〜170℃で2時間加熱した。H2O(5ml)と0.1M HCl(5ml)の混合物を加え、混合物を室温に冷却した。混合物をEtOAc(100ml)とH2O(10ml)で希釈し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2→CH2Cl2/アセトン、9:1)により精製し標記化合物(775mg;43%;MNa+=273)を得た。
THF(20ml)中の上記工程Aからの標記化合物(775mg)とトリエチルアミン(0.59ml)の混合物を、−40℃に冷却し、イソブチルクロロホルマートで処理した。−40℃で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、塩をTHF(5ml)で洗浄した。次に濾液を25%NH4OH(15ml)で1時間30分間0℃にて処理した。混合物をEtOAc(60ml)で希釈し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をCHCl3(1.5ml)で処理し、溶媒をシリンジにより除去し、残渣を乾燥して、標記化合物(677mg;88%;MH+=250)を得た。
THF(15ml)中のLiAlH4(513mg)の懸濁液に、THF(25ml)中の上記工程Bからの標記化合物(677mg)の溶液を加えた。混合物を2時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却し、H2O(0.65ml)でクエンチし、4M NaOH溶液(2.5ml)で希釈した。混合物を室温で45分間撹拌し、濾過し、塩をTHF(15ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(560mg;88%;MH+=236)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(350mg)をMeOH(15ml)に溶解し、10%Pd/C(300mg)及び1M HCl(1.5ml)を加えた。混合物を一晩水素化し、濾過し、MeOH(10ml)で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc(30ml)及び飽和NaHCO3(10ml)に溶解した。有機相を分離し、水相をEtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(232mg;66%;MH+=238)を得た。
製造例14工程Aからの中間体(1g)をDMA(6ml)に溶解し、NaCN(368mg)で処理した。混合物を60〜70℃で一晩加熱し、EtOAc(50ml)及びH2O(15ml)で希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2)により精製して、標記化合物(282mg;34%;MH+=263)を得た。
THF(6ml)中のLiAlH4(123mg)の懸濁液に、THF(6ml)中の上記工程Aからの標記化合物(282mg)の溶液を加えた。混合物を50℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、H2O(0.2ml)及び4M NaOH(0.8ml)で処理した。混合物を室温で45分間撹拌し、MgSO4で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5→CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(32mg;12%;MH+=253)を得た。
Et2O(7ml)中のマグネシウム(701mg)の懸濁液に、エチルブロミド(2.15ml)をゆっくりと加えた。グリニヤール試薬が形成された後、混合物を5℃に冷却し、Et2O(5ml)中のジエチルアミン(3ml)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を30分間還流し、5℃に冷却し、Et2O(15ml)中の市販のジベンゾスベロン(3g)とtert−ブチルアセテート(1.95ml)の混合物で処理した。混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、過剰量のNH4Clを含む氷水上へ注いだ。混合物をCH2Cl2(3×100ml)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、1:9)により精製して、標記化合物(3.5g;75%;MNa+=347)を得た。
THF(12ml)中のLiAlH4(346mg)の懸濁液に、THF(12ml)中の上記工程Aからの標記化合物(2g)の溶液を加えた。混合物を2時間加熱還流し、0℃に冷却し、4M NaOH(4.5ml)で処理した。混合物を室温で45分間撹拌して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、EtOAc(100ml)、H2O(10ml)及び飽和NH4Cl(10ml)に溶解した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、3:7)により精製して、標記化合物(937mg;60%;MNa+=277)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(937mg)をベンゼン(1.5ml)及びピリジン(1.5ml)に溶解した。混合物を5℃に冷却し、ベンゼン(1.5ml)中のp−塩化トシルの溶液で処理した。混合物を室温で7時間撹拌し、EtOAc(40ml)で希釈し、0.1M HCl(10ml)、飽和NaHCO3(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。粗中間体をDMA(9ml)に溶解し、NaN3(1.2g)で処理した。混合物を70℃で一晩加熱し、DMAを除去した。残渣を、
EtOAc(50ml)、飽和NaHCO3(10ml)、及びブライン(10ml)に溶解した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、1:4)により精製して、標記化合物(704mg;68%;MNa+=302)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(200mg)をMeOH(8ml)に溶解し、10%Pd/C(40mg)を加えた。混合物を1時間30分間水素化し、濾過し、触媒をMeOH(10ml)で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物(175mg;96%;MH+=254)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(75mg)をEtOH(1ml)に溶解し、ジオキサン(1ml)中の4M HCL溶液を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残渣を、EtOAc(20ml)及び飽和NaHCO3(5ml)に溶解した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(67mg;96%;M+−NH3=219)を得た。
製造例13工程Aからの標記化合物(1.1g)をTHF(5ml)に溶解し、THF(5ml)中のNaH(132mg)の懸濁液を加えた。混合物を1時間加熱還流し、室温に冷却し、THF(1ml)中の1,2−ジブロモエタン(0.9ml)で処理した。混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。塩をTHF(5ml)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をDMA(12ml)に溶解し、NaN3(1.6g)で処理した。混合物を60〜70℃で一晩加熱し、DMAを除去した。残渣をEtOAc(40ml)及びH2O(10ml)に溶解し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、1:9)により精製して、標記化合物(1.14g;78%;MH+=289)を得た。
記工程Aからの標記化合物(510mg)をMeOH(20ml)に溶解し、10%Pd/C(150mg)及び2M HCl(0.9ml)を加えた。混合物を1時間30分間水素化し、濾過し、MeOH(10ml)で触媒洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5→CH2Cl2/MeOH、4:1)により精製して、標記化合物と環状アミジンの混合物(450mg;96%;MH+=263)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(350mg)を57%H2SO4 2mlで処理した。混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、H2O(10ml)で希釈した。混合物を10%NaOHを加えてアルカリ性(pH約11)にし、EtOAc(3×30ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1→CH2Cl2/MeOH(7M NH3)、9:1)により精製して、標記化合物と環状アミジンの混合物(223mg;60%;MH+=281)を得た。
市販の(S)−2−アミノプロパン−1−オール(2.0g)をCH2Cl2(20ml)に溶解し、Boc2O(6.4g)を加えた。室温で4時間撹拌した後、溶媒を除去して、標記化合物(4.7g,99%)を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.10 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.40 (s, 1H), 3.45-3.70 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.80 (s, 1H).
イミダゾール(4.1g)をCH2Cl2(50ml)に溶解し、0℃に冷却した。CH2Cl2(10ml)に溶解した塩化チオニル(1.3ml)を滴下し、得られた懸濁液を室温まで温めた。撹拌を室温で1時間続け、次に混合物を−78℃に冷却した。CH2Cl2(50ml)中の上記工程Aからの標記化合物(1.8g)の溶液を、1時間かけて加え、得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過助剤をCH2Cl2で十分に洗浄した。有機相をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、約100mlの容量まで濃縮した。
1H-NMR δ (CDCl3): 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 4.14 (dd, 1H), 4.29-4.42 (m, 1H), 4.61 (dd, 1H).
製造例20
水(200ml)中の市販の2−(S)−アミノプロパノール(17.4g)の撹拌した溶液に、ジオキサン(200ml)中のトリエチルアミン(32ml)溶液を加えた。その溶液に市販の1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ−カルボニルオキシ]ピロリジン−2,5−ジオン(60g)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水(200ml)で希釈し、1N HClで酸性化して、Et2O(2×500ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物(44.2g;87%)を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 9H), 0.90-1.05 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 2.80 (br s, 1H), 3.40-3.80 (m, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.85 (s, 1H).
イミダゾール(96g)をCH2Cl2(1200ml)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(30.8ml)をCH2Cl2(600ml)で希釈し、滴下した。得られた懸濁液を室温に温めた。撹拌を室温で1時間続け、次に混合物を−78℃に冷却した。CH2Cl2(1200ml)中の上記工程Aからの標記化合物(44.2g)の溶液を1時間かけて加え、得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過助剤をCH2Cl2でよく洗浄した。有機相を水(2×700ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、約1000mlの容量まで濃縮した。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.02 (s, 9H), 1.00-1.15 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 4.15 (dd, 1H), 4.35-4,45 (m, 3H), 4.65 (dd, 1H).
製造例21に記載されている同様な手順に従うが、アミノアルコールは下記表に示されているものを使用して、標記化合物を得た。
製造例21に記載されている手順と同様な手順に従うが、アミノアルコールは下記表に示されているものを使用すれば、所望の生成物を得ることができる。
THF(10ml)中のNaH(132mg)の懸濁液を、THF(20ml)中の製造例13工程A(1.1g)の溶液に加え、60℃で1時間加熱した。次に混合物を0℃に冷却し、THF(10ml)中の製造例19(1.2g)の溶液を加えた。懸濁液を60℃で4時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:4)に付して、標記化合物(1.7g、90%、MH+=377)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(1.5g)を57%H2SO4に溶解し、その溶液を100℃で2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を廃棄し、水相がpH>8になるまで、50%KOH水溶液を加えた。水相を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、蒸発して、標記化合物(600mg,53%)を得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.95 (d, 3H), 1.82 (s, 2H), 2.37-2.58 (m, 2H), 2.82-2.92 (m, 1H), 3.18 (s, 4H), 5.60 (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 6H), 7.40-7.48 (m, 2H).
製造例47に記載されている手順に従い、下記表に示されているように製造例20からのスルファミダートを使用して、標記化合物を調製した。
市販の2,5−ジブロモトルエン(8.28ml)をヘキサン(90ml)に溶解し、ヘキサン(160ml)中の1.6M ブチルリチウム溶液で処理した。混合物を60℃で20時間加熱し、室温に冷却し、Et2O(750ml)中のドライアイスの混合物に注いだ。混合物を室温に温め、濾過し、沈殿物をEt2O 90mlで洗浄した。沈殿物を氷酢酸140mlで滴定して、標記化合物(10g;92%)を得た。
1H-NMR δ (DMSO-d6) 2.58 (s, 3H), 7.80-7.90 (m, 3H)
上記工程Aからの標記化合物(13g)をMeOH(300ml)に懸濁し、塩化チオニル(15.7ml)でゆっくりと処理した。混合物を2時間加熱還流して、清澄な溶液とした。溶媒を濃縮して、標記化合物(13.3g;88%;MH+=209)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(13.3g)をCCl4(500ml)に溶解し、市販のN−ブロモスクシンイミド(10.7g)を加えた。混合物を80℃に加熱し、市販のAIBN(327mg)を加えた。次に混合物を100W電球で照射し、100〜105℃で2時間30分間加熱した。冷却した混合物を濾過し、沈殿物をCCl4 50mlで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH3CN(180ml)に溶解した。混合物をトリフェニルホスフィン(16g)で処理し、3時間加熱還流した。混合物を約100mlまで濃縮し、Et2O(500ml)を加えた。混合物を室温で30分間放置し、濾過し、沈殿物をEt2O(30ml)で洗浄して、標記化合物(20g;57%)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(20g)をCH3CN(160ml)に懸濁し、市販の4−フルオロベンズアルデヒド(5.4ml)を加えた。次に混合物を市販のDBN(10ml)で処理し、100℃で1時間加熱した。混合物をその容量の半分まで濃縮し、H2O(150ml)中に注いだ。混合物をEtOAc(2×150ml)で抽出し、有機相を5%HCl(2×75ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をH2O(240ml)及びMeOH(20ml)に懸濁し、KOH(20g)を加えた。混合物を100℃で16時間加熱し、室温に冷却し、CH2Cl2(3×75ml)で洗浄した。水相を濃HClを加えて酸性化(pH約1)し、濾過し、沈殿物をH2O(20ml)で洗浄し、空気乾燥した。残渣をMeOH(900ml)に溶解し、10%Pd/C(1.5g)を加えた。混合物を1時間水素化し、濾過し、触媒をMeOH(50ml)で洗浄し、濃縮して、標記化合物(8.6g;82%;MH+=289)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(1.44g)をスルホラン(9ml)に懸濁し、ポリリン酸(30g)で処理した。混合物をN2下、170〜175℃で3時間加熱し、氷水(150ml)上に注いだ。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(2×150ml)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH(20ml)に溶解し、塩化チオニル(1ml)で処理した。混合物を1時間加熱還流し、濃縮した。残渣をEt2O(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3(30ml)及びブライン(30ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物(960mg;67%;MH+=285)を得た。
工程Eからの標記化合物(1420mg)をCHCl3(20ml)及びMeOH(20ml)に溶解し、NaBH4(230mg)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(150ml)上に注いだ。混合物をEtOAc(2×150ml)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(1420mg;99%、M++Na=309)を得た。
上記工程Fからの標記化合物(1420mg)をTHF(20ml)に溶解し、塩化チオニル(0.91ml)で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、加熱せずに濃縮した。残渣をCH3CN(17ml)に溶解し、AgCN(785mg)で処理した。混合物を90℃で2時間30分間加熱し、濾過し、塩をCH3CN(40ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物(1160mg;79%;MH+=296)を得た。
上記工程Gからの標記化合物(1327mg)を脱ガスしたTHF(15ml)に溶解し、脱ガスしたTHF(5ml)中のNaH(119mg)の懸濁液に加えた。混合物を90℃で1時間15分間加熱し、室温に冷却した。次に混合物をTHF(1ml)中の1,2−ジブロモエタン(0.81ml)で処理し、混合物を90℃で4時間30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 100ml、ブライン10ml及び飽和NH4Cl 10mlで希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDMA(10ml)に溶解し、NaN3(720mg)で処理した。混合物を60℃で16時間加熱し、EtOAc(100ml)及びブライン(15ml)で希釈した。有機相を分離し、0.1M HCl(15ml)及びブライン(15ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、1:4)により精製して、標記化合物(931mg;57%;MH+=365)を得た。
上記工程Hからの標記化合物(1050mg)をMeOH(40ml)に溶解した。混合物を濃HCl(0.25ml)及び10%Pd/C(250mg)で処理した。混合物を1時間水素化し、濾過し、触媒をMeOH(20ml)で洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物と環状アミジンの混合物を9:1の比(950mg;97%;MH+=339)で得た。
上記工程Iからの標記化合物(950mg)を57%H2SO4(5ml)で処理し、N2下、90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、H2O(80ml)で希釈し、50%NaOHを加えてアルカリ性(pH約10)にした。混合物を50%NaOHで洗浄し、水相をジオキサン(40ml)で希釈した。混合物を過剰のBoc2Oで処理し、pHを約10.0に保ち室温で16時間撹拌した。混合物を1M HClを加えてpHを約4.0まで酸性化し、EtOAc(2×150ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を環状アミジン副生成物を溶離してシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製し、続いてCH2Cl2/MeOH(4:1)により、標記化合物(282mg、23%;MNa+=465)を得た。
上記工程Jからの標記化合物(135mg)をTHF(6ml)及びエチルアミン(0.056ml)に溶解した。混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.031ml)で処理した。混合物を−40℃で1時間撹拌し、THF 4mlで希釈し、33%アンモニア水溶液(10ml)で0℃にて処理した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(80ml)で希釈し、ブライン(25ml)、飽和NH4Cl(25ml)及びブライン(25ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(97mg、72%、MNa+=464)を得た。
上記工程Kからの標記化合物(94mg)をジオキサン(2.5ml)中の4M HCl溶液で処理し、フラスコを30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をH2O 5mlに溶解した。混合物をMillex VV(0.1μM)フィルターユニットで濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(65.8mg、2%、MH+=342)を得た。
製造例13工程Aからの標記化合物(3.3g)をTHF(5ml)に溶解し、THF(10ml)中のNaH(540mg)の懸濁液へゆっくりと加えた。混合物を30分間加熱還流し、室温に冷却し、1,2−ジブロモエタン(4ml)で処理した。反応物を60℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を除去して、標記化合物(4.8g;98%)を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.9-3.2 (m, 6H), 3.2-3.4 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.9-8.0 (m, 2H)
上記工程Aからの標記化合物(1.5g)及びカリウムフタルイミド(13.8g)をDMF(20ml)に懸濁し、100℃で一晩撹拌した。沈殿物を除去し、反応物を真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)に付して、標記化合物(1.4g;78%)を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.9-8.0 (m, 2H)
上記工程Bからの標記化合物(1.40g)をトルエン(30ml)に溶解し、酸化ジブチルチン(446mg)及びトリメチルシリルアジド(2.3ml)で処理した。混合物をN2大気下、90℃で一晩加熱した。さらなる酸化ジブチルチン(200mg)及びトリメチルシリルアジド(2.3ml)を加え、反応を90℃で24時間続けた。溶媒を除去し、残渣をEtOAc(30ml)及び1N HCl(30ml)で50℃にて1時間処理した。相を分離し、有機相を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(600mg、39%、MH+=436)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(200mg)をエタノール(5ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(100mg)で室温にて処理した。溶液を80℃で2時間加熱し、次に室温で1時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCHCl3で処理し、再度濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物(60mg、43%、MH+=306)を得た。
市販の2−ブロモ−4−フルオロトルエン(5g)をジエチルエーテル(10ml)で希釈した。得られた溶液の約1/3を、Et2O(25ml)でオーバーレイしたマグネシウム削り屑(761mg)に加えた。残りの2−ブロモ−4−フルオロトルエン溶液を、反応が始まってから滴下した。反応物を2時間還流し続けた。グリニヤール試薬を、Et2O(750ml)中の粉砕したドライアイスの混合物上に注いだ。得られた混合物を室温へ温めた。溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAc(100ml)で処理し、1N HCl(100ml)水溶液で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、記化合物(2.3g;56%)を得た。
1H-NMR δ CDCl3 2.5 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.7 (m, 1H)
上記工程Aからの標記化合物(2.3g)をTHF(50ml)に溶解した。ヨウ化メチル(0.95ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2ml)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して標記化合物(2.3g;90%)を得た。
δ C1H-NMR DCl3 2.6 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H)
上記工程Bからの標記化合物(8.9g)及び市販のN−ブロモスクシンイミド(14g)をCCl4(500ml)に懸濁した。混合物を80℃に加熱し、AIBN(270mg)を加えた。混合物を100W電球で照射し、100〜105℃で3.5時間加熱した。冷却した混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をCH3CN(150ml)に溶解した。混合物をトリフェニルホスフィン(14g)で処理し、3時間加熱還流し、次に濃縮した。残渣をCH3CN(160ml)に懸濁し、市販の3−フルオロベンズアルデヒド(6.5g)及びDBN(13ml)で処理した。混合物を3時間加熱還流した。反応物を容量が半分まで濃縮し、H2O(150ml)中に注いだ。混合物をEtOAc(3×150ml)で抽出し、有機相を分離し、濃縮した。残渣を1:1 H2O/MeOHの混合物(100ml)に懸濁し、KOH(30g)で処理した。混合物を60℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、CHCl3(3×100ml)で洗浄した。水相を、濃HClを加えて酸性化し(pH約1)、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、濃縮した。粗残渣をスルホラン(20ml)に懸濁し、ポリリン酸(25g)で処理した。混合物をN2下、200℃で2時間加熱し、氷水(150ml)へ注ぎ、室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、H2Oで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(4.0g;31%;MH+=245)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(5.4g)を、CHCl3(5ml)及びMeOH(30ml)に溶解し、NaBH4(1.4g)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をCHCl3(50ml)に懸濁し、HCl水溶液(50ml;pH=1)で抽出した。有機相を分離し、濃縮し、次にトルエンに再懸濁し、再度濃縮した。残渣をトルエン(50ml)に溶解した。SOCl2(3.94ml)を0℃で加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物質をトルエンに懸濁し、濃縮した。残渣をCH3CN(50ml)に溶解し、AgCN(2.96g)で処理した。混合物を2時間加熱還流し、次に60℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(4.4g;78%)。
1H-NMR δ CDCl3 3.1-3.2 (m, 4H), 5.3 (s, 1H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 1H)
上記工程Dからの標記化合物(1.5g)をTHF(5ml)に溶解し、THF(10ml)中のNaH(212mg)の懸濁液へゆっくりと室温で加えた。混合物を60℃で30分間加熱し、次に0℃に冷却し、1,2−ジブロモエタン(2.3ml)で処理した。反応物を60℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物(2.1g;99%)を得た。
1H-NMR δ CDCl3 2.8-3.0 (m, 4H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 6.8-7.2 (m, 4H), 7.6 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H)
上記工程Eからの標記化合物(2.1g)及びカリウムフタルイミド(5.4g)をDMF(30ml)に懸濁し、60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をCHCl3に溶解し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(1.91g;76%)を得た。
1HNMR δ CDCl3 2.8-3.2 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 6.8-7.0 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.7-8.0 (m, 6H)
工程Fからの標記化合物(1.90g)をトルエン(20ml)に溶解し、酸化ジブチルチン(553mg)及びトリメチルシリルアジド(3.7ml)で処理した。混合物をN2大気下、90℃で4日間加熱した。反応物を1N HCl水溶液(20ml)でクエンチし、50℃で1時間撹拌した。相を分離し、水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(600mg、33%、MH+=472)を得た。
上記工程Gからの標記化合物(300mg)をエタノール(5ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(127mg)で処理した。溶液を80℃で2時間撹拌し、続いて1時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を1N HCl(20ml)及びCHCl3(10ml)で処理した。水相を分離し、濾過し、濃縮して、標記化合物(240mg、100%MH+=342)を得た。
N−メチルピロリドン(130ml)中の市販の2,4−ジクロロトルエン(24.6g)及び乾燥シアン化銅(I)(50g)を、(200〜216℃)で4日間加熱還流した。熱い間に(110℃)、混合物を、33%NH4OH溶液(390ml)及びトルエン(100ml)を含むフラスコ中へ注ぎ、塊が壊れるまで撹拌した。混合物を室温に冷却した後、Et2O(100ml)を加え、布で濾過した。沈殿物を(2×100ml Et2O/CHCl3 1:1)で洗浄した。暗色の濾液を分液漏斗に注ぎ、相にEt2O(100ml)を加えて分離した。水相をEt2O/CHCl3 1:1(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を10%NH4OH溶液で洗浄し(4×110ml、塩基相の青色が消えるまで)、H2O(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をNaOH(24.8g)と混合し、ジエチレングリコール(275ml)を少量のH2O滴と一緒に加えた。混合物を215〜220℃で一晩加熱した。冷却した混合物をH2O(220ml)で希釈し、10%HCl水溶液でpH1に酸性化した。懸濁液を濾過し、沈殿物を0.1N HCl(50ml)で洗浄した。固体を氷酢酸から結晶化して、標記化合物(18.4g、78%;MH+=181)を得た。
製造例49工程Bに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Aからの標記化合物(22.1g)を反応させて、標記化合物(30.0g、100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H).
製造例49工程Cに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Bからの標記化合物(30.0g)を反応させた。引用例と異なり、最終混合物を週末にかけて放置し、沈殿物が形成された。濾過の後、粗標記化合物(38.0g、100%;[M−Br]+=469)を得た。
製造例49工程Dに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Cからの標記化合物(38.0g)を反応させた。引用例と異なり、水素化を2日間行った。(29.2g、77%;MH+=289)。
製造例49工程Eに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Dからの標記化合物(4.32g)を反応させて、標記化合物(1.77g、41%;MH+=285)を得た。
製造例49工程Fに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Eからの標記化合物(2.39g)を反応させて、標記化合物(2.45g、100%;MNa+=309)を得た。
製造例49工程Gに記載されている手順と同様な手順に従い、上記工程Fからの標記化合物(3.07g)を反応させて、標記化合物(2.17g、69%;MH+=296)を得た。
上記工程Gからの標記化合物(2.17g)をTHF(30ml)に溶解し、THF(9ml)中のNaH(250mg)の懸濁液へ加えた。混合物を90℃で1時間15分間加熱し、室温に冷却した。次に混合物をTHF(3.7ml)中の1,2−ジブロモエタン(1.6ml)で処理し、混合物を90℃で4時間30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc 200ml、ブライン20ml及び飽和NH4Cl 20mlで希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、ブロモエチル中間体(1.42g、50%;[MNH4]+=419)及び出発物質(636mg、24%)を得た。ブロモエチル化合物(1.42g)を無水DMF(18ml)に溶解し、カリウムフタルイミド(1.96g)で処理した。懸濁液を80℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、EtOAc(50ml)、H2O(50ml)及びブライン(50ml)とに分配した。水相をEtOAc(2×50ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製して、標記化合物(1525mg;92%;MH+=469)を得た。
上記工程Hからの標記化合物(1475mg)を無水トルエン(25ml)に溶解し、酸化ジブチリチン(784mg)及びトリメチルシリルアジド(8.3ml)で処理した。混合物をN2大気下、90℃で3日間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOH(10ml)に溶解して、濃縮した。残渣をEtOAc(100ml)と10%NaHCO3(100ml)に分配した。水相をEtOAc(2×70ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製して、標記化合物(1216mg、75%、MH+=512)を得た。
上記工程Iからの標記化合物(1216mg)を無水MeOH(14ml)及びEt3N(0.66ml)に溶解した。混合物を5℃に冷却し、N,N′−ジメチルアミノ−プロピルアミン(0.71ml)を加えた。混合物を室温で25時間撹拌し、続いて蒸発し、トルエン(10ml)を加え、再度蒸発し、HV中で乾燥した。残渣をジオキサン(8ml)及びH2O(8ml)に溶解した。僅かに不透明な溶液にBoc2O(2.6g)及びEt3N(1.2ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した後、H2O(20ml)を加え、溶液に1M HClを加えてpH約4.0に酸性化し、水溶液をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15ml)で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製して、標記化合物(567mg、50%、MNa+=504)を得た。
製造例52(215mg)からの標記化合物をTHF(4ml)に溶解し、33%NH4OH溶液(40ml)を加えた。溶液を密閉容器中で80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、続いて蒸発乾固した。アミド(MNa+=489)と遊離酸(MNa+=490)の混合物から成る粗生成物を、無水THF(8.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.28ml)を加えた。得られた沈殿物を、無水CH3CN(6ml)を加えて溶解した。混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.17ml)をゆっくりと加えた。混合物を−25℃で1時間撹拌し、0℃へ温めた。0℃で7M NH3/MeOHの溶液(10ml)を加え、混合物を0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をH2O(14ml)及びTHF(3ml)に溶解した。0.1N HClを加えてPH約4.0に調整し、ブライン(10ml)を加えた後、水相を、10%THFを含むEtOAc(4×33ml)及び10%THFを含むCH2Cl2(1×25ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(241mg;100%、MNa+=489)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(240mg)をCH2Cl2/MeOH 4:1(5ml)に懸濁し/溶解し、ジオキサン(7ml)中の4M HCl溶液を加え、その後、澄明な溶液を得た。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を、10%THF(25ml)を含むEtOAcと0.01N HCl(25ml)に分配した。有機相をH2O(25ml)及び0.01N HCl(25ml)で抽出した。合わせた水相を濃縮して、標記化合物(162mg、90%、MH+=367)を得た。
製造例49工程Cからの標記化合物(47.6g)をCH3CN(350ml)に懸濁し、市販の3−ブロモベンズアルデヒド(13.9ml)を加えた。DBN(24ml)を加えた後、混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿物を濾過により回収して、trans−オレフィンを得た(7.5g)。母液を容量が半分となるまで濃縮し、H2O(300ml)中に注いだ。混合物をEtOAc(2×300ml)で抽出し、有機相を5%HCl(2×80ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。残渣に、上記で得られたtransオレフィンを加え、混合物をH2O(500ml)、MeOH(60ml)及びジオキサン(60ml)に懸濁した。KOH(47g)を加えた後、混合物を60℃で16時間加熱し、室温に冷却し、CH2Cl2(3×100ml)で洗浄した。水相を濃HClを加えて酸性(pH約1)とし、濾過し、沈殿物をH2O(150ml)で洗浄し、空気乾燥して、標記化合物をcis/trans−オレフィンの混合物(26.5g;88%;MH+=347)として得た。
上記工程Aからの標記化合物(6g)をMeOH(450ml)及びEtOAc(150ml)に溶解した。10%HCl(5ml)及びMeOH(10ml)中の5%Pt/C(2.5g)の懸濁液を加えた後、混合物を6時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をMeOH(60ml)で洗浄し、濾液を蒸発して標記化合物(5.5g、91%)を得た。
1HNMR δ (DMSO-d6) δ 2.81-2.90 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 2 H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 3H).
上記工程Bからの標記化合物(4g)をスルホラン(9ml)に懸濁し、ポリリン酸(30g)で処理した。混合物をN2下、175〜180℃で2時間30分間加熱し、氷水(250ml)中に注いだ。混合物を室温で一晩撹拌した、沈殿物を濾過により回収して、粗標記化合物(3.56g;94%;MH+=331)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(3.5g)をN−メチルピロリドン(25ml)に溶解し、CuCN(900mg)を加えた。混合物を200℃で8時間加熱し、室温に冷却して、H2O(200ml)及び1M HCl(50ml)で希釈した。混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相をH2O(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発した。残渣をジオキサン(50ml)に溶解し、濃HCl(50ml)を加えた。混合物を90℃で18時間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣をMeOH(75ml)に懸濁し、SOCl2(1.5ml)で処理し、1時間30分加熱還流した。混合物を容量が半分となるまで濃縮し、Et2O(300ml)で希釈し、飽和NaHCO3(80ml)及びブライン(80ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:4)により精製して、標記化合物(1040mg;27%;MH+=325)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(1040mg)をCHCl3(15ml)及びMeOH(15ml)に溶解し、NaBH4(150mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(80ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2→CH2Cl2/アセトン、95:5)により精製して標記化合物(817mg、78%、MNa+=349)を得た。
上記工程Eからの標記化合物(817mg)をTHF(10ml)に溶解し、SOCl2(0.46ml)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発した。残渣をCH3CN(10ml)及びベンゼン(5ml)に溶解し、CH3CN(10ml)中のAgCN(406mg)の懸濁液へ加えた。混合物を90℃で5時間加熱し、濾過して、塩をCH3CN(10ml)で洗浄した。濾液を蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2)により精製して標記化合物(572mg、68%、MH+=336)を得た。
上記工程Fからの標記化合物(676mg)をTHF(20ml)及びDMF(5ml)に懸濁し、N2大気下、NaH(106mg)で処理した。混合物を約95℃で75分間加熱し、室温に冷却し、THF(3ml)中の1,2−ジブロモエタン(0.7ml)溶液で処理した。次に混合物を95℃で10時間加熱し、室温に冷却し、飽和NH4Cl(15ml)及びEtOAc(100ml)で処理した。有機相を分離し、ブライン(15ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。残渣をDMA(8ml)に溶解し、カリウムフタルイミド(554mg)で処理した。混合物を60℃で一晩加熱し、溶媒を除去し、残渣をEtOAc(50ml)及びH2O(15ml)に溶解した。有機相を分離し、ブライン(15ml)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2)により精製して標記化合物(740mg、72%、MNH4 +=526)を得た。
上記工程Gからの標記化合物(600mg)をトルエン(5ml)に懸濁し、酸化ジブチルチン(138mg)及びトリメチルシリルアジド(1.45ml)で処理した。混合物をN2大気下、90〜95℃で3日間加熱し、溶媒を蒸発した。残渣をMeOH(10ml)に懸濁し、溶媒を蒸発した。残渣をEtOAc(30ml)、水(10ml)に溶解した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製して標記化合物(415mg、68%、MH+=552)を得た。
上記工程Hからの標記化合物(415mg)をMeOH(6ml)及びトリエチルアミン(0.23ml)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、3−ジメチルアミノプロピルアミン(0.23ml)を加えた。混合物を0℃で10分間、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、MeOH(10ml)に溶解し、再度濃縮し、HV中で乾燥した。残渣をジオキサン(5ml)及びH2O(5ml)に溶解し、1M KOHを加えてpH=8〜9に調整した。次に混合物をBoc2O(870mg)で処理し、一晩撹拌した。混合物を1M HClを加えてpH=4に調整し、EtOAc(150ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×75ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5→4:1)により精製して、標記化合物(227mg、58%、MH+=522)を得た。
上記工程Iからの標記化合物(227mg)をジオキサン(10ml)に溶解し、1M KOH(3.75ml)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、1M HClを加えてpH=4に調整した。混合物を、10%THF(2×150ml)を含むEtOAcで抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(177mg、82%;MH+=494)を得た。
製造例54からの標記化合物(177mg)をTHF(6ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.2ml)を加えた。沈殿物を、CH3CN(3ml)を加えて溶解/懸濁した。混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.1ml)をゆっくりと加えた。混合物を−25℃で1時間撹拌し、0℃へ温めた。0℃で7M NH3/MeOH溶液(7ml)を加え、混合物を0℃で30分間、1時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をH2O(10ml)及びTHF(2ml)に溶解した。HCl 100mMを加えてpHを約4.0に調整し、水相を、10%THFを含むEtOAc(4×30ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して標記化合物(110mg;62%、MNa+=514)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(103mg)をTHF(2ml)に溶解し、ジオキサン(5ml)中の4M HCl溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をH2O(20ml)に溶解し、EtOAc(2×8ml)で洗浄した。水相を濃縮し、残渣をHCl 50mM(6ml)に溶解し、Millex VV(0.1μM)フィルターユニットで濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物(90mg、94%、MH+=392)を得た。
THF(10ml)中のNaH(66mg)の懸濁液を、THF(20ml)中の製造例13工程Aからの標記化合物(0.57g)の溶液に加え、65℃で1時間加熱した。次に混合物を0℃に冷却し、THF(10ml)中の製造例21(0.74g)の溶液を加えた。懸濁液を65℃で5時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の除去、及びカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1:4)に付して、標記化合物(630mg、58%、MH+=421)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(632mg)をDMF(10ml)に溶解し、NaN3(1.2g)及びNH4Cl(963mg)で処理した。混合物をN2大気下、110℃で3日間加熱し、溶媒を蒸発した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)に付して、標記化合物(350mg、51%、MH+=464)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(350mg)をTHF(10ml)に溶解し、TBAF・3H2Oで処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を蒸発した。CH2Cl2/MeOH(4:1)を使用する分取TLCに付して、標記化合物(121mg、50%、MH+=320)を得た。
市販の2−ブロモ−5−クロロ−トルエン(123g)をEt2O(70ml)中に希釈し、この溶液の10%を、Et2O(250ml)中のMg(15.2g)及びヨウ素(結晶3個)の混合物へ加えた。グリニヤール反応が始まった後、残りの出発物質を緩和な還流を維持した速度で加えた。出発物質の添加が完全した後、混合物を60℃の油浴温度で45分間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、Et2O中のドライアイスの混合物(1800ml)上へ注いだ。混合物を2時間かけて室温へ温め、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(1200ml)で溶解し、3N HCl(3×1000ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(94.3g、92%)を得た。
1HNMR δ (DMSO-d6) 2.51 (s, 3H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 12.9 (br-s, 1H)
上記工程Aからの標記化合物(47g)をTHF(500ml)に溶解し、混合物を−60℃に冷却した。ヘキサン中のsec−BuLiの1.3M溶液(455ml)を、内部温度が−30℃未満に保たれるように−60℃でゆっくりと加えた。沈殿物は、sec−BuLi溶液の半分以上が加えられた後に溶解し始めた。sec−BuLiの添加が完了した後、深紅の溶液を−50℃で1時間撹拌した。次にアニオンイオン溶液を、カニューレを介して、THF(150ml)中の市販クロロ−ベンジルブロミド(62.3g)の冷却した溶液(−40℃)へ移した。アニオンは、添加中−40℃を保つような速度で加えた。アニオンの添加が完了した後、混合物を−40℃で1時間撹拌し、次に3時間かけて室温へ温めた。反応物を、2M NaOH(1000ml)を加えてクエンチし、THFを減圧下で除去した。残りの溶液をシクロヘキサン(2×500ml)で抽出し、水相を、濃HClを加えてPH=1まで酸性化した。混合物をEtOAc(3×400ml)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(71g、87%)を得た。
1HNMR δ (アセトン-d6) 2.83-2.91 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 7.13-7.40 (m, 6 H), 7.98 (d, 1H).
上記工程Bからの標記化合物(71g)をスルホラン(250ml)に懸濁し、PPA(700g)を加えた。混合物を機械式撹拌機で撹拌し、170℃の油浴で9時間加熱した。次に熱い混合物(約120℃)を粉砕した氷(4000g)上へ注ぎ、一晩撹拌した。沈殿物を30分間沈降させ、水相をデカントした。残渣をEt2O(1500ml)に溶解し、1M NaOH(2×500ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(50g、75%)を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 3.16 (s, 4 H), 7.23 (d, 2 H), 7.32 (dd, 2 H), 8.0 (d, 2H)
上記工程Cからの標記化合物(25g)をトルエン(160ml)に溶解し、KCN(11.7g)、ジピペリジノメタン(7.26ml)、スルホラン(2ml)及び1,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−ブタン(6g)の混合物に加えた。混合物を窒素流下、超音波処理で脱ガスし、次にパラジウム(II)−アセタート(1.6g)を加えた。次に混合物を密閉したガラス反応容器中で160℃の油浴温度にて18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(800ml)で希釈し、H2O(300ml)及びブライン(300ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc(90ml)で希釈し、超音波処理した。次に懸濁液をシクロヘキサン(400ml)で処理し、30分間放置した。沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、標記化合物(18g、77%、MH+=259)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(18g)をEtOH(75ml)及びH2O(20ml)に懸濁し、KOH(19.3g)を加えた。混合物を100℃油浴温度で12時間加熱し、濃縮し、残渣をH2O(500ml)に溶解した。水相を、濃HCLを加えてpH=1に酸性化し、沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥して、標記化合物(19.5g、95%、MH+=297)を得た。
上記工程Eからの標記化合物(19.5g)をMeOH(600ml)に懸濁し、塩化チオニル(29ml)で処理した。次に混合物を90℃油浴温度で3時間加熱し、熱い混合物を濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(800L)に溶解し、飽和NaHCO3(200ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(18.8g、88%、MH+=325)を得た。
上記工程Fからの標記化合物(18.8g)をCHCl3(250ml)及びMeOH(250ml)に溶解した。次に混合物をNaBH4(2.47g)の少量ずつで処理した。還元剤の添加が完了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水(800ml)中に注ぎ、有機相を分離し、水相をEtOAc(300ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2→CH2Cl2/アセトン、98:2→CH2Cl2/アセトン、95:5)により精製して、標記化合物(11.9g、63%、MNa+=349)を得た。
上記工程Gからの標記化合物(11.9g)をTHF(150ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で塩化チオニル(6.5ml)を加え、混合物を室温で一晩温めた。次に溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得た。
1HNMR δ (CDCl3) 2.93-3.05 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 6.10 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.78-7.86 (m, 4H)。
上記工程Hからの標記化合物をCH3CN(300ml)及びベンゼン(95ml)に溶解した。AgCN(5.9g)を加えた後、混合物を95℃油浴温度で2時間45分加熱した。熱いうちに混合物を濾過し、塩をCH2Cl2(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、98:2)により精製して、標記化合物(11.3g、92%、MH+=336)を得た。
製造例59工程Cからの標記化合物(9.5g)をCHCl3(100ml)及びMeOH(60ml)に0℃で溶解した。次に混合物をNaBH4(1.64g)の少量ずつで処理した。還元剤の添加が完了した後、混合物を室温で3時間撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を容量が半分となるまで濃縮し、EtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで使用した(9g、90%、MNa+=301)。
上記工程Aからの粗標記化合物(9g)をTHF(100ml)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。0℃で塩化チオニル(7.1ml)を加え、混合物を室温に一晩温めた。次に溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(9.2g)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(9.2g)をCH3CN(180ml)及びベンゼン(60ml)に溶解した。固体AgCN(5.2g)を加えた後、混合物を90℃の油浴温度で2.5時間加熱した。熱い間にセライトで混合物を濾過し、塩をCH2Cl2(200ml)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗標記化合物(8.66g、93%、MH+=288)を得た。
製造例59からの標記化合物(3.8g)をTHF(50ml)及びDMF(35ml)に懸濁した。混合物をN2大気下、NaH(408mg)で処理し、混合物を約95℃の油浴温度で90分間加熱し、室温に冷却し、製造例21からの標記化合物(4.78g)で処理した。次に混合物を90〜95℃で4時間加熱し、室温に冷却し、飽和NH4Cl(75ml)及びブライン(90ml)でクエンチした。有機相を分離し、水層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)により精製して、標記化合物(5g、82%、MH+=537)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(5g)をDMA(90ml)に溶解し、NaN3(5.9g)及びNH4Cl(4.8g)で処理した。混合物をN2大気下、100〜105℃で50時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(600ml)及びH2O(200ml)に溶解した。水層を1M HClを加えてpH=4に酸性化し、有機相を分離した。水相をEtOAc(2×80ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を100mM HCl(200ml)及びブライン(200ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1→4:1)により精製して、標記化合物(4g、74%、MH+=580)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(4g)をジオキサン(153ml)に溶解した。1M KOH(42.5ml)を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次に1M HCl 43mlを加えた。沈殿物をEtOAc(100ml)及びH2O(100ml)に溶解し、有機相を分離した。水相をEtOAc(100ml)で抽出し、有機相を合わせた。次に溶媒を除去して、標記化合物(3.9g、定量、MH+=552)を得た。
製造例61に記載されている手順と同様な手順に従うが、但し下記表に指示されているようにスルファミダート類と製造例から得られた化合物を使用して、標記化合物を得た。
製造例59からの標記化合物を、製造例61に記載されている手順に従って処理するが、但し下記表に指示されているスルファミダートを使用すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aからの標記化合物(1000mg)をMeOH(10ml)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(517mg)に懸濁し、MeOH(1.4ml)中のナトリウムメトキシドの5.5Mの溶液を加えた。混合物を耐圧ビン中で110℃にて12時間加熱し、次に溶媒を除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:3→1:1)により精製して、標記化合物(210mg、20%、MH+=570)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(180mg)をMeOH(10ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(233mg)及びジエチルカーボネート(1130mg)を加えた。混合物を110℃で耐圧ビン中で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CHCl3)により精製して、標記化合物(110mg、58%、M+−27=568)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(110mg)をTHF(25ml)に溶解し、1M KOH(6ml)で処理した。室温で一晩撹拌した後、1M HCl(2.8ml)を加え、溶媒を除去して、粗標記化合物(105mg、定量、M+−27=540)を得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(401mg)を無水MeOH(14ml)に懸濁し、MeOH中のナトリウムメトキシドの5.5M溶液(0.946ml)を加えた。この混合物を室温で45分間撹拌し、製造例61工程Aからのの標記化合物(1400mg)を加えた。得られた混合物を密閉容器中で100℃にて一晩加熱し、続いて室温に冷却した。転換が不完全なため、ヒドロキシルアミン塩酸塩(401mg)及びMeOH中のナトリウムメトキシドの5.5M溶液(0.946ml)を加え、混合物を100℃で20時間再度加熱した。室温まで冷却した後、塩を濾別し、EtOAc(15ml)及びCHCl3(15ml)で洗浄した。合わせた有機相を蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 8:2→6:4)により精製して、製造例66工程Aから得られる標記化合物(300mg、20%、MH+=570)及び標記化合物(1130g、74%、MNa+=577)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(1380g)をTHF(30ml)に溶解し、1M KOH(9ml)で処理した。室温で一晩撹拌した後、1M KOH(9ml)を加え、22時間撹拌を続けた。反応混合物を4M HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc/THF 10/1(4×40ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20ml)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(1220mg、定量、M+−27=499、MNa+=549)を得た。
製造例66工程Aから得られたN−ヒドロキシアミジン生成物(300mg)を無水ジクロロメタン(5ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(147μL)及びトリフルオロ酢酸無水物(103μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。転換が不完全なため、トリエチルアミン(221μL)及びトリフルオロ酢酸無水物(155μL)を0°で加え、撹拌を室温で3日間続けた。ジクロロメタン(9ml)及び水(10ml)を撹拌した混合物に加えた。5分後、分離した有機相をブライン(5ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 8:2→7:3)により精製して、標記化合物A(267mg、68%、MNa+=766)及び標記化合物B(36mg、10%、MNa+=670)を得た。
上記工程Aからの標記化合物A(267mg;MNa+=766)及び標記化合物B(36mg、MNa+=670)をジオキサン(11ml)に溶解し、水を加えた(11ml)。得られた懸濁液を1M NaOH(3.6ml)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を1M HClでpH2〜3へ酸性化し、EtOAc(4×40ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(282mg、定量、MNa+=642)を得た。
無水DMF(10ml)中の製造例61工程Aからの標記化合物(500mg)にK2CO3(123mg)を加えた。0℃に冷却した後、ヨウ化メチル(75μL)を撹拌した混合物に滴下した。10分後、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酸性化した飽和NaCl水溶液(pH2〜3)で希釈し、撹拌したEtOAc(150ml)に加えた。分離した有機相をブライン(2×25ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 8:2→7:3)により精製して、標記化合物:1−Me−テトラゾール(170mg、33%、MH+=580)及び標記化合物:2−Me−テトラゾール(163mg、32%、MH+=580)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(1−Me−テトラゾール170mg及び2−Me−テトラゾール163mg)をジオキサン(5.5ml)中に別々に溶解し、それぞれ1M KOH(1.5ml)で処理した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を容量が1/3まで濃縮し、1M HClでpHを3に調整した。得られた水性懸濁液をEtOAc(3×25ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物:1−Me−テトラゾール(171mg、定量、M+−27=524)及び標記化合物:2−Me−テトラゾール(172mg、定量M+−27=524)を得た。
製造例61からの標記化合物(2g)をTHF(75ml)及びCH3CN(75ml)に溶解し、トリエチルアミン(4ml)を加えた。混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸エチル(2.3ml)をゆっくりと加えた。混合物を−25℃で1時間撹拌し、濾過し、塩をTHF 35mlで洗浄した。濾液を冷却浴(−20℃)中に入れ、NH4OH(30ml)の33%溶液を加えた。混合物を−20℃で30分間、室温で15分間撹拌した。LC−MSによると、転換が完全ではないので、混合物を濃縮した。反応を同じ反応条件で繰り返した。再度の実行で、LC−MSによると、反応が完了した。混合物を濃縮して、粗標記化合物を反応物からの塩とともに得た(MNa+=572)。
上記工程Aからの粗標記化合物をCHCl3(25ml)に懸濁し、混合物を0℃に冷却した。0℃でTFA(25ml)を加え、撹拌を0℃で2時間続けた。混合物を濃縮し、残渣をH2O(15ml)に溶解した。10%NaOHを加えて、pH=7.0に調整し、中性溶液をRP−カラム(Merck;シリカゲル 60RP−18、40〜63μM)にかけた。塩を除くためにカラムをH2Oで洗浄し、続いてCH3CN/H2O(1:1)により標記化合物(1.3g、88%、MH+=406)を溶出した。
下記表に指示されているように、各製造例から得られた化合物をアミン類で処理し、製造例70に記載されているような変形した手順に従って、標記化合物をHCl塩として得た:
変形:
−工程A
工程Aからの粗混合物をH2Oに溶解し、1M HClを加えてpH=4.0に調整した。次に混合物をEtOAcで抽出し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過して、溶媒を除去した。
−工程B
Teoc保護基を除去した後の残渣を、1M HClで希釈し、水相をEtOAcで洗浄
た。水相を濃縮して、標記化合物をHCl塩として得た。
市販のアントラキノン(8.0g)をCHCl3(100ml)に懸濁し、濃H2SO4(20ml)を加えた。得られた二相性系を急速に撹拌し、NaN3(3.1g)を室温で少しずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、30〜40℃(水浴)でさらに3時間撹拌した。氷水(80ml)をさらに加えた後、沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、標記化合物を得た(8.40g;97%;MH+=224)。
上記工程Aからの標記化合物(8.0g)をN2下、10℃でDMSO(140ml)に溶解した。KOtBu(5.7g)を加えた後、混合物をその温度で15分間撹拌した。CH3I(4.2ml)を加えた後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。1M HCl(130ml)及びEtOAc(100ml)を加えた後、有機相を分離し、水相をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して標記化合物(4.88g;61%;MH+=238)を得た。
トシルメチルイソシアニドをN2下、10℃でDMSO(10ml)に溶解し、KOtBu(1.36g)を加えた。混合物を5分間撹拌し、MeOH(0.173ml)を加えた。上記工程Bからの標記化合物(0.8g)を直ちに混合物に加えた。10分後、ジブロモエタン(1.51ml)を加え、撹拌を1時間室温で続けた。混合物をEtOAc(10ml)で希釈し、飽和NH4Cl(30ml)を加えた。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をDMF(40ml)に溶解し、カリウムフタルイミド(3.13g)を加えた。得られた混合物を60℃に3時間加熱し、濃縮した。残渣をCHCl3に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(612mg;43%;MH+=422)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(0.6g)をN2下、トルエン(30ml)に溶解し、酸化ジブチルチン(1.68g)及びトリメチルシリルアジド(8.9ml)を加えた。次に混合物を75℃で24時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(40ml)及び1M HCl(40ml)に懸濁し、2時間室温で撹拌した。MeOH(10ml)を加え、有機相を分離した。水相をEtOAc(3×20ml)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)により精製して、標記化合物(565mg;84%;MH+=465)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(0.22g)をEtOH(7ml)及びCHCl3(3ml)に溶解し、混合物を80℃に加熱した。ヒドラジン一水和物(0.108g)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に1時間以内に冷却した。沈殿物を濾過により除去し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、CHCl3(20ml)及び1M HCl(10ml)に溶解した。水相を分離し、濾過し、蒸発して、標記化合物(85mg;48%;MH+=335)を得た。
塩化メチレン(90ml)中の市販のL−ピログルタミン酸エチルエステル(15.7g)の溶液に、順次ジ−tert−ブチルジカーボネート(24g)及び触媒量のDMAP(120mg)を室温で加えた。6時間室温で撹拌後、反応混合物を飽和ブラインでクエンチし、塩化メチレン(3×30ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物(16,3g、63%、MNa+=280)を得た。
トルエン(100ml)中の上記工程Aからの標記化合物(16.3g)の溶液を−78℃に冷却し、トリエチルボロハイドライド(THF中の1.0M溶液、67ml)を90分間かけて滴下した。3時間後、2,6ルチジン(43ml)を滴下し、DMAP(20mg)を続けた。この混合物へTFAA(11ml)を加え、反応物を2時間かけて周囲温度にした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機物を3N HCl、水、炭酸水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 5:1)で精製して、標記化合物(10.9g、72%、MNa+=264)を得た。
1,2ジクロロエタン(75ml)中の上記工程Bからの標記化合物(3.5g)の溶液を−15℃に冷却し、Et2Zn(THF中の1.0M溶液、25ml)を滴下した。この混合物にClCH2I(4.5ml)を30分間かけて滴下した。−15℃で18時間撹拌後、混合物を飽和炭酸水でクエンチし、溶媒を蒸発し、反応物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 4:1)で精製してジアステレオマー的に純粋な標記化合物(1.5g、41%、MNa+=278)を得た。
MeOH(40ml)及びTHF(20ml)中の上記工程Cからの標記化合物(1.4g)の溶液を1N LiOH(10ml)で処理し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を2N HClでpH4.5まで酸性化し、室温で15分間撹拌した。次に混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物(1.2g、96%、MNa+=250)を得た。
THF(20ml)中の上記工程Dからの標記化合物(1.2g)の溶液に、−15℃で4−メチルモルホリン(710μL)及び次にイソブチルクロロホルマート(780μL)を5分間かけて加え、次に30分間撹拌した。反応混合物を−30℃に冷却し、ジオキサン中のNH3溶液(25ml、ジオキサン中0.5M)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水でpH4.5まで酸性化し、エーテル(3×50ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 1:10)で精製して、標記化合物(1.0g、84%、MNa+=248)を得た。
塩化メチレン(5ml)中の上記工程Eからの標記化合物(0.9g)の撹拌した溶液に順次0℃でTFA(5ml)を加えた。0℃で12時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(0.9g、100%、MH+=127)を得た。
上記工程Fからの標記化合物(450mg)をCH2Cl2(12ml)及びトリエチルアミン(0.4ml)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、DMAP(25mg)を加え、続いてフマル酸クロリド(0.099ml)を加えた。混合物を0℃で撹拌し、室温に一晩温めた。混合物を濃縮して、粗標記化合物(MH+=333)を得た。
DMF(4ml)の冷却した(0℃)溶液にオキサリルクロリド(0.32ml)を注意深く加えた。添加が完了した後、混合物を0℃で5分間撹拌した。次にピリジン(0.6ml)を加え、続いてDMF(2ml)及びCH2Cl2(4ml)中の上記工程Gからの粗標記化合物の溶液を加えた。次に混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)及びブライン(25ml)間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、95:5)で精製して、標記化合物(250mg、92%、MH+=297)を得た。
上記工程Hからの標記化合物(328mg)をCHCl3(3ml)及びMeOH(3ml)に溶解した。次に混合物を製造例2工程Cに従い、オゾンで処理して、標記化合物を得た(350mg、80%、MH+=165(アルデヒド);MH+=219(ヘミアセタール))。
エタノール(10ml)中の水酸化カリウム(1.2g)の撹拌した溶液に、順次市販のビス(tert.−ブチルジカルボニル)アミン(4.5g)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物をエーテルでクエンチし、沈殿物を濾過し、エーテル(3×10ml)で洗浄して、標記化合物(3.4g)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(95mg)をCHCl3(2.25ml)に溶解し、1,3−ジメトキシベンゼン(0.18ml)を加えた。次に混合物にTFA(0.75ml)を加え、混合物を室温で1時間30分間撹拌した。混合物を濃縮し、CH3CN(3ml)に溶解し、再度濃縮した。残渣を100mM HCl(3ml)及びEtOAc(3ml)に溶解した。水相を分離し、EtOAc(2ml)で洗浄し、濃縮した。残渣をCH3CN(1.5ml)に懸濁し、1分間超音波処理し、CH3CNをシリンジで除去した。次に残渣をHV中で乾燥して、標記化合物(42mg、84%、MH+=154)を得た。
メタノール(25ml)中の市販のBoc−Fmoc−保護アミノ酸(1.05g)の溶液に、ジエチルアミン(1.5ml)を加えた。室温で2.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(50ml)及びEt2O(50ml)に溶解した。有機相を水(3×50ml)で抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮した。残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。
上記工程Aからの標記化合物(530mg)及びメタノール15ml中の3−フルオロベンズアルデヒド(245μL)の溶液にNaBH3CN(150mg)を加え、混合物を25℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(50ml)に溶解した。有機層を水(3×50ml)で抽出し、合わせた水性抽出物を濃縮した。残渣を更に精製せずに次の工程に使用した。
DMF(20ml)中の上記工程Bからの標記化合物(760mg)の撹拌溶液にHOBt(470mg)を加え、続けてEDCI(670mg)及びDMAP(30mg)を加えた。N−メチルモルホリン(440μL)を加え、室温で一晩撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、次に飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、9:1)で精製して、標記化合物(430mg、60%3段階以上、MH+=321)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(760mg)をEtOAc(6ml)に溶解し、ジオキサン(6ml)中の4M HCl溶液を加えた。2時間後、混合物を、飽和NaHCO3でpH7.5に粉砕し、15分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発した後、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)で精製して、標記化合物(420mg、80%、MH+=221)を得た。
工程E
THF(5ml)中の上記工程Dからの標記化合物(85mg)の溶液にトリエチルアミン(80μL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。次にWO03/037327に従い調製したスルファミン酸塩(240mg.)を−15℃で一度に加え、混合物を周囲温度で2日間かけて撹拌した。1M NH4HCO3溶液(5ml)を加えた後、混合物を30分間撹拌した。次に過剰の飽和NaHCO3溶液を加え、撹拌をさらに15分間続けた。次に混合物をEtOAc及び水の間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、9:1)により精製して、標記化合物を得た(135mg、79%、MH+=422)。
MeOH(2.5ml)及びTHF(5ml)中の上記工程Eからの標記化合物(135mg)の溶液を1N LiOH(1.5ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を2N HClでpH4.5に酸性化し、15分間室温で撹拌した。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物を得た(125mg、96%、MH+=408)。
CH2Cl2(20ml)中の市販のN−Boc−trans−4−ヒドロキシル−L−プロリンエステル(2.93g)の溶液を−30℃に冷却し、DIEA(4.8ml)で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.2ml)を添加した後、混合物を−30℃で60分間撹拌し、次にCH2Cl2(20ml)中の市販のアミンの溶液で処理した。混合物を室温まで一晩温めた。混合物をCH2Cl2(20ml)で希釈し、0.5M Na2CO3(2×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、4:1)により精製して、標記化合物(2.22g、75%、MH+=367)を得た。
MeOH(24ml)及びTHF(12ml)中の上記工程Aからの標記化合物(700mg)の溶液を1N LiOH(6ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClでpH4.5まで酸性化し、15分間室温で撹拌した。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物(665mg、95%、MH+=353)を得た。
DMF(15ml)中の上記工程Bからの標記化合物(665mg)の撹拌溶液にHOBt(390mg)を加え、続いてEDCI(560mg)及びDMAP(30mg)を加えた。N−メチルモルホリン(420μL)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、次に飽和NaHCO3水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、9:1)により精製して、標記化合物(556mg、87%、MH+=335)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(760mg)をEtOAc(4ml)に溶解し、ジオキサン(4ml)中の4M HCl溶液を加えた。2時間後、混合物をNaHCO3水で粉砕してpH7.5とし、室温で15分間撹拌した。溶媒を蒸発した後、粗残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(300mg、77%、MH+=235)を得た。
THF(5ml)中の上記工程Dからの標記化合物(290mg)の溶液にトリエチルアミン(280μL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。次にWO 03/037327に従い調製したスルファミン酸塩(590mg.)を−15℃で一度に加え、混合物を周囲温度で2日間かけて撹拌した。1M NH4HCO3溶液(5ml)を添加した後、混合物を30分間撹拌した。次に過剰の飽和NaHCO3溶液を加え、さらに15分間撹拌を続けた。混合物を次にEtOAc及び水の間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、4:1)により精製して、標記化合物(163mg、30%、MH+=436)を得た。
MeOH(2.5ml)及びTHF(5ml)中の上記工程Eからの標記化合物(163mg)の溶液を1N LiOH(1.5ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を2N HClでpH4.5にまで酸性化し、15分間室温で撹拌した。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物(140mg、96%、MH+=422)を得た。
DMF(3ml)中の製造例91からの標記化合物(25mg)の撹拌溶液へHOBt(15mg)を加え、続いてEDCI(20mg)及びDMAP(3mg)を加えた。1時間後、市販の(S)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩(15mg)を加え、続いてN−メチルモルホリン(20μL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、9:1)により精製して、標記化合物(17mg、59%、MH+=486)を得た。
DMF(5ml)中の製造例91からの標記化合物(125mg)の撹拌溶液へHOBt(46mg)を加え、続いてEDCI(65mg)及びDMAP(5mg)を加えた。1時間後、市販のL−プロリンアミド(68mg)及びN−メチルモルホリン(100μL)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、4:1)により精製して、標記化合物(137mg;88%;MH+=504)を得た。
ピリジン(7ml)中の上記工程Bから標記化合物の溶液に(137mg)イミダゾール(41mg)を加えた。−30℃でPOCl3(102μL)を混合物にゆっくりと加え、混合物を1時間かけて室温にした。次に溶媒を除去し、残渣を1N HCl及びEt2Oで希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、蒸発した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、4:1)により精製して、標記化合物(72mg、55%、MH+=486)を得た。
下表に示されているアミン類とアミド類を使用する以外は、製造例92及び93に記載されている手順と同様の手順に従い次の化合物を調製した。製造例105及び106では、ニトリルのカルボキサミドへの転化とその後のエステル部分のけん化は、3M Na2CO3及びH2O2を用いて製造例91工程Fに従った。
CH2Cl2(2ml)中の市販のN−Boc−trans−4−ヒドロキシル−L−プロリンメチルエステル(370mg)の溶液を−30℃に冷却し、DIEA(600μL)で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(280μL)を添加した後、混合物を−30℃で60分間撹拌し、次にCH2Cl2(2ml)中の製造例91工程Dからの標記化合物の溶液で処理した。混合物を一晩かけて室温まで温めた。混合物をCH2Cl2(10ml)で希釈し、0.5M Na2CO3(2×10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー((CH2Cl2/アセトン、4:1)、4:1)により精製して、標記化合物(225mg、33%、MH+=448)を得た。
MeOH(4ml)及びTHF(8ml)中の上記工程Aからの標記化合物(225mg)の溶液を1N LiOH(2ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClでpH4.5まで酸性化し、15分間室温で撹拌した。混合物を次にEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、標記化合物(91mg、40%、MH+=434)を得た。
DMF(3ml)中の上記工程Bからの標記化合物(91mg)の撹拌溶液にHOBt(40mg)を加え、続いてEDCI(60mg)及びDMAP(10mg)を加えた。1時間後、市販の(S)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩(35mg)を加え、続いてN−メチルモルホリン(66μL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、1:1)により精製して、標記化合物(50mg、47%、MH+=512)を得た。
製造例91工程Dからの標記化合物(305mg)をTHF(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(63μL)を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。次に製造例19からの標記化合物(100mg)を−15℃で一度に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。1M NH4HCO3溶液(5ml)を添加した後、混合物を30分間撹拌した。次に過剰の飽和NaHCO3溶液を加え、撹拌をさらに15分間続けた。次に混合物をEtOAc及び水の間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン、4:1)により精製して、標記化合物(58mg、57%、MH+=378)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(58mg)をEtOAc(2ml)に溶解し、ジオキサン(2ml)中の4M HCl溶液を加えた。2時間後、混合物を蒸発して、標記化合物(48mg、定量、MH+=278)を得た。
市販のN−クロロヘキシルカルボジイミド−N′−メチルポリスチレン樹脂(1.9g)をジクロロメタン5ml中に懸濁し、5分間撹拌した。市販のアミノ酸(468mg)及び1等量のピリジンを加えることにより市販の塩酸塩から調製したアミン(86mg)を、ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、上記樹脂に加えた。混合物を16時間撹拌し、濾過し、樹脂を2×ジクロロメタン5ml及びメタノール5mlで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(500mg;91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.45 (9H,s), 2.05-2.30 (4H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.50-5.60 (2H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m).
上記工程Aからの標記化合物(500mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ジエチルアミン(10ml)で処理した。2時間後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH、4:1)により精製して、標記化合物(224mg;80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 1.45 (9H,s), 1.70 (2H,s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.50-5.60 (1H, m).
エタノール水(80%、45ml)中の市販のN−Fmoc−trans−4−ヒドルキシル−L−プロリン(4.5g)溶液を、水(18ml)中のCs2CO3(2.3g)溶液で滴定してpH7にした。溶媒を蒸発し、残渣を減圧下で乾燥した。セシウム塩を乾燥DMF(45ml)に懸濁し、0℃に冷却し、臭化アリル(11.5ml)を10分間かけて滴下して処理した。30分後、溶液は室温へ達し、さらに3時間撹拌を続けた。反応混合物濾過し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(4.5g、90%、MH+=394)を得た。
CH2Cl2(60ml)中の上記工程Aからの標記化合物(2.5g)を−30℃に冷却し、DIEA(2.5ml)で処理した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2ml)を添加後、混合物を−30℃で60分間撹拌し、次にCH2Cl2(15ml)中の製造例84(1.17g)の溶液で処理した。混合物を0℃に温め、0℃で12時間撹拌し、さらに4時間還流した。混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、0.5M Na2CO3(2×25ml)及びブライン(25ml)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して残渣を残し、それをシリカのクロマトグラフィー(EtOAc/シクロヘキサン、7:3)により精製して、標記化合物(1.41g、50%、MH+=658)を得た。
THF(120ml)中の上記工程Bからの標記化合物(1.8g)にジメドン(1.27g)及びPd(PPh3)4(422mg)を加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を除去し、シリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9:1)に付して、標記化合物(1.42g、84%、MH+=618)を得た。
CH2Cl2(70ml)中の上記工程Cからの標記化合物(1.42g)の溶液にHOBT(405mg)を加え、続いてEDCI(575mg)及びN−メチル−モルホリン(0.33ml)を加えた。周囲温度で24時間撹拌後、溶媒を蒸発して粘性の残渣を得、それをEtOAc及びアンモニウムアセタート緩衝液(pH6)間で分配した。水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(1.35g、MNH4 +=617)を得た。
アセトニトリル(100ml)中の上記工程Dからの標記化合物(1.35g)の溶液に、ジエチルアミン(10ml)を加えた。2.5時間室温で撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物(712mg;85%、MH+=378)を得た。
下表に示されているスルホン酸クロリドを使用する以外は、製造例113に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
下表に示されている酸塩化物を使用する以外は、製造例113に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
下表に示されているイソシアナートを使用する以外は、製造例120に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
市販の2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)及びアジリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル(431mg)をトルエン(5ml)に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に80℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン9:1)により精製して、標記化合物(468mg、MH+=434)を得た。
上記工程Aからの標記化合物(245mg)をジオキサン(5ml)に溶解し、ジオキサン(5ml)中の4M HClの溶液加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を除去して、標記化合物(208mg、100%、MH+=334)を得た。
上記工程Bからの標記化合物(130mg)にCH2Cl2(10ml)及びピリジン(1ml)を加えた。市販のチオフェン−2−イル−アセチルクロリド(61mg)を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 9:1)で精製して、標記化合物(90mg、57%、MH+=458)を得た。
上記工程Cからの標記化合物(130mg)をTHF(4ml)及びメタノール(2ml)に溶解した。1M LiOH水溶液(1ml)を添加した後、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、1M HClでpH約4に酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物(75mg、86%、MH+=444)を得た。
上記工程Dからの標記化合物(75mg)をDMF(5ml)に溶解した。EDCI(38mg)、HOBt(27mg)、N−メチルモルホリン(0.15ml)及びDMAP(10mol%)を添加した後、混合物を1時間室温で撹拌した。次に市販の2−(S)−シアノピロリジン塩酸塩を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc、7:3)により精製して、標記化合物(27mg、30%、MH+=522)を得た。
下表に示されているピペラジン誘導体及びスルホン酸クロリドを使用する以外は、製造例123に記載されている手順と同様な手順に従い次の化合物を調製した。
無水THF(5ml)中の市販の2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(330mg)を0℃に冷却し、トリメチル−トリフルオロメチルシラン(300μL)を加え、次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(60μL;THF中の1M)を加えた。反応混合物を室温に温め、次に1時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、有機相をブラインで洗浄し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発して、アルコールとTMSエーテルの1:1混合物として、標記化合物(490mg、97%、[MH−Boc]+=242(TMSエーテル);[MH−Boc]+=170(アルコール))を得た。
ジクロロメタン(5ml)中の上記工程Aからの標記化合物(721mg)をジクロロメタン(15ml)中のデス・マーチン・ペルヨージナン(2.32g)へ撹拌しながら加えた。トリフルオロ酢酸(410μL)を滴下し、濁っている反応混合物を17時間室温で撹拌した。直接シリカに被覆した後、カラムクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc 90:10→80:20)により精製して、標記化合物(301mg、45%、[MH−Boc]+=168)を得た。
ジオキサン(500μL)中の上記工程Bからの標記化合物(106mg)にジオキサン中の4M HCl(500μL)を加え、得られた混合物を16時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え(2ml)、懸濁液を濾過した。沈殿物を乾燥し、塩酸塩として標記化合物(81mg、91%、MH+=186)を得た。
製造例61工程Aにおいて下表に示されているスルファミダート類を使用する以外は、製造例61及び製造例44に記載されている手順と同様な手順に従えば、次の表中「生成物」欄に記載の標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載されている手順に従い、製造例59から得られた化合物を製造例22からのスルファミダートで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載されているように、上記工程Aからの標記化合物をNaN3で処理すれば、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物を100℃で2時間ピリジン中の無水酢酸で処理すれば、減圧下でピリジンを除去し、カラムクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
製造例70に記載されている手順に従って、上記工程Aからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
下表に示されているような製造例からの適切な中間体ならびに酸無水物または酸クロリド類及びアミン類を使用する以外は、製造例300に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
下記表に示されているような製造例からの適切な中間体ならびにヒドロキシルアミン塩酸塩類及びアミン類を使用し、製造例70に従って生成物を処理する以外は、製造例66に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
製造例49工程Jに記載されている手順に従って、製造例300工程Aからの化合物を酢酸中の濃HClで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載されている手順に従って、上記工程Aからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
アミンの代わりにヒドラジンを使用する以外は、製造例70工程Aに記載の手順に従って、上記工程Bからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物をDMA中の1当量のエチルイソシアナートと撹拌し、DMAを除去した後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Dからの標記化合物を2%NaOH水溶液で100℃にて数時間処理し、中性化し、沈澱化し、エタノールからの再結晶化の後で、標記化合物を得る事ができる。
製造例70工程Bに記載の手順に従って、上記工程Eからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得る事ができる。
下表に示されているように製造例からの適切な中間体ならびにヒドラジン類及びアミン類を使用する以外は、製造例500に記載されている手順と同様な手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
製造例300工程Aからの中間体をEtOH/CHCl3中の乾燥HClガスで0℃にて処理し、10日間放置すると、溶媒を除去した後でイミデート塩酸塩を得ることができる。イミデート塩酸塩を乾燥EtOH中のNH3で処理し、それを還流まで7時間加熱し、濾過し、濾液を蒸発し、続いて再結晶化の後で、標記化合物を得る事ができる。
製造例49工程Jに記載の手順に従って、上記工程Aからの標記化合物を酸処理はせずにBoc2Oで処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに従って、上記工程Bからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例70に記載の手順に従って、上記工程Cからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
下記表に示されたアミン類及び製造例からの適切な中間体を使用する以外は、製造例600に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
下記表に示された製造例からの適切な中間体及びアミン類を使用する以外は、製造例67及び70に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
製造例67工程Aに従って、製造例300工程Aからの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例67工程Bに従って、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物をトルエン中のローソン試薬で処理し、混合物を4時間加熱還流すると、カラムクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物をギ酸ヒドラジドで処理すると(Pellizzari合成)、標記化合物を得ることができる。
製造例70に記載の手順に従って、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
下記表に示された製造例からの適切な中間体、酸ヒドラジド類及びアミン類を使用する以外は、製造例700に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
下記表に記載の製造例からの適切な中間体及びアミン類を使用する以外は、製造例780に記載の手順と同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
市販のNメチルアントラニル酸を、3−メチルブタン−1−オール中の2−ブロモ−5−クロロニトロベンゼンの2当量、炭酸カリウムの10当量及び触媒量の銅粉末を還流下で数時間処理し、蒸気蒸留により揮発性化合物を除去し、残渣を2M HClで酸性化し、エタノールから沈殿物を沈殿化および再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物を2M アンモニア水溶液中の亜ジチオン酸ナトリウムの7当量で80℃にて処理して、濾過し、濾液を氷酢酸でpH4に酸性化し、エタノールから沈殿物を沈殿化および再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
キシレン中の上記工程Bから標記化合物をディーン・スターク条件下で還流し、溶媒を蒸発し、残渣を2Mアンモニア水溶液で洗浄し、アセトンから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに従って、上記工程Cからの標記化合物を製造例22からのスルファミダートで処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物をTFAで処理すると、標記化合物を得ることができる。
下記表に示されたジアゼピン類及びスルファミダート類を使用する以外は、製造例800に記載の同様の手順に従えば、所望のアミン生成物を得ることができる。
還流冷却機を備えたフラスコ中で、クロロホルム中の市販の10,10−ジメチル−10H−アントラセン−9−オン及び濃硫酸をアジ化ナトリウムで室温にて処理し、続いてこの混合物を50℃で加熱し、次いでそれをクラッシュアイス上に注ぎ、続いて濃アンモニア水で中和し、有機相を分離し蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物を、製造例800に記載のように製造例22からのスルファミダートで処理すると、標記化合物を得ることができる。
下記表に示されているようにアゼピン類及びスルファミダート類を使用する以外は、製造例810に記載のように同様の手順に従うと、所望のアミン生成物を得ることができる。
温度を20℃未満に維持しながら、塩化メチレン中の市販の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの溶液を塩化メチレン中の市販の2−チオフェンカルボキシルクロリドの溶液に滴下し、次いで混合物を室温で2時間撹拌し、水で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発し、残渣をトルエンに懸濁し、温度を30℃未満に維持しつつ塩化チオニルを撹拌しながら滴下し、次いで撹拌を一晩続け、トルエンを蒸発し、残渣を水に溶解し、1N NaOH水溶液で塩基性化し、エーテルで抽出し、次に、乾燥(MgSO4)した後で、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
ヘキサン中の市販のnBuLiをエーテル中の上記工程AAからの標記化合物に−78℃で加え、混合物をアルゴン下で0.25時間撹拌し、DMFを加え、混合物を室温にゆっくりと温め、混合物をこの温度で18時間放置し、次いで、水及びエーテルを加え、有機溶液を分離し、水、ブラインで洗浄し、溶液を乾燥(MgSO4)し、次に、溶媒を蒸発した後、続いてクロマトグラフィーの精製に付すと、標記化合物を得ることができる。
上記工程BBからの標記化合物を還流下、4M塩酸水溶液と共にアルゴン雰囲気下で14時間沸騰し、冷却した溶液をNaClで飽和し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、次に溶媒を蒸発した後、続いて酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
メタノール中の上記工程CCからの標記化合物をジアゾメタンのエーテル性溶液で−15℃にて滴下して処理し、続いて全ての揮発物を注意深く除去すると、次に標記化合物を得ることができる。
市販の4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルを、N−ブロモスクシンイミド、ベンゾイルペルオキシド及びテトラクロロメタンに加え、混合物を4時間加熱還流し、続いて濾過し、溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
製造例51工程Cに従って、上記工程Aからの標記化合物をトリフェニルホスフィンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物を、製造例54工程Aに記載の工程DDからのチオフェンアルデヒドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物、ヨウ化水素酸及び赤リンの懸濁液を140℃で18時間処理し、続いて反応混合物を冷却し、氷/水の混合物に注ぎ、次いで濾過し、沈殿物を水で洗浄し、沈殿物を還流中の濃アンモニアに溶解し、続いて濾過し、濾液を濃塩酸水溶液で酸性化し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、続いて溶媒を蒸発して、標記化合物を得ることができる。
上記工程Dからの標記化合物の懸濁液をポリリン酸で170℃にて処理し、続いて30℃に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、続いて溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Gに記載のように上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。.
製造例59工程H及び工程Iに記載のように上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を製造例22からの化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように製造例830からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Hにおいてスルファミダート類を使用する以外は、製造例830に記載の手順ように同様の手順に従って、製造例831に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
ジクロロメタン中の市販のチオフェン−3−カルバルデヒドを臭素及び三塩化アルミニウムで処理し、反応混合物を2時間加熱し、次いで水に注ぎ、続いてエーテで抽出し、有機相を順次1N NaOH水溶液及び水で中性になるまで洗浄し、次に、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
テトラヒドロフラン中の上記工程AAからの標記化合物の溶液をNaBH4で1時間処理し、反応物に飽和塩化アンモニウム水を加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、H2O及びブラインで洗浄し、次に、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
クロロホルム中の上記工程BBからの標記化合物の溶液を塩化チオニルで室温にて4時間処理し、次いで水に注ぎ、続いてクロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、次に、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発した後に、標記化合物を得ることができる。
酢酸中の市販の2−ブロモ−3−メチルチオフェンをN−クロロスクシンイミドで処理し、反応混合物を約2時間撹拌し、次に1時間還流し、次いで水に注ぎ、続いてエーテルで抽出し、有機相を順次1N NaOH水溶液及び水で中性になるまで洗浄し、次に、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発した後、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Aに記載のように上記工程Aからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Bに記載のように、上記工程Bから標記化合物を上記工程CCからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Cに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Dに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程E及び工程Fに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程G記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程H及び工程Iに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Jからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のようにして、製造例851からの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すれば、標記化合物を得ることができる。
工程Iにおいてスルファミダート類を使用する以外は、製造例850に記載の手順と同様の手順に従い、製造例851に従い得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すれば、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
乾燥ジエチルエーテル中の市販の2−(3ブロモ−2−チエニル)−1,3−ジオキソランの溶液を、ジエチルエーテル中の1.05N ブチルリチウムに撹拌しながら−70℃で加え、続いて混合物をジエチルエーテルで覆われた固体CO2に加えた。加水分解し、続いて希釈水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、酸性化し、次にジエチルエーテルで抽出すると、標記化合物を得ることができる。
H2SO4及びメタノールを、ジクロロエタン中の上記工程AAからの標記化合物の溶液に加えると、標記化合物を得ることができる。
ベンゼン及びメタノール中の市販の5−メチルチオフェン−2−カルボン酸の溶液を、ヘキサン類中の2.0Mトリメチルシリジアゾメタンで0℃にて滴下して処理すると、メチルエステルを得ることができる。CCl4中のそのエステル中間体の溶液をNBS及び2,2−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)で処理し、溶液を2時間加熱還流し、続いて室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮すると、標記化合物を得ることができる。
製造例49工程Cに従って、上記工程Aからの標記化合物をトリフェニルホスフィンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例54工程Aに記載のように、上記工程Bからの標記化合物を上記工程BBからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
酢酸中の工程Cからの標記化合物、赤リン及びヨウ化水素酸の混合物を、110℃で1時間加熱すると、熱混合物を濾過した後、溶液を得ることができる。室温に冷却した後、氷水中に注ぐと、吸引により標記化合物を得ることができる。
上記工程Dからの標記化合物とポリリン酸の混合物を115℃で1.5時間加熱すると、混合物を得ることができ、それを氷の上に注いだ。エーテで抽出した後、有機相を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Gに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程H及び工程Iに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を製造例22からの化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように、製造例900からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる
工程Hにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例900に記載の手順と同様の手順に従い、製造例901に従って得られた生成物を下記表に示されたアミン類で処理すると、所望の標記化合物をHClの塩として得ることができる。
CHCl3中の臭素の溶液を、CHCl3中の市販の2−クロロ−5−メチルチオフェンの氷冷却溶液にゆっくりと加えると、反応混合物を得て、それを室温で2時間撹拌し、次いでH2Oに注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発すると、黄色/褐色の油状物を得ることができる。
製造例59工程Aに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Bに記載のように、上記工程Bから標記化合物を市販の2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンで処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Cに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Dに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程E及びFに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Gに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程H及びIに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Jからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように、製造例920からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Iにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例920に記載の手順と同様の手順に従い、製造例921に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
下記表に示されたアミド類およびアミン類を使用する以外は、製造例92及び93に記載の同様の手順に従えば、下記の標記化合物を得ることができる。
市販のアントラキノンを1.5〜2当量の臭素及び幾分のヨウ素で160℃にて処理し、次に混合物を水酸化ナトリウム水溶液で還流で処理すると、氷酢酸から結晶化後に標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物を熱濃H2SO4で処理し、得られた溶液をAl粉末で室温にて処理し、混合物を室温で3時間撹拌すると、水溶液処理及びシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程D、工程E及び工程Fに記載のように、上記工程Bからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Hに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Iに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように、製造例1300からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物からの処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Gにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例1300に記載の手順と同様の手順に従い、製造例1301に従って得られた生成物を下記表に示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
水中の市販の4−クロロアントラニル酸及び濃塩酸の溶液を、水中の硝酸ナトリウム溶液で0℃にて45分間かけて処理し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌すると、濾過の後でジアゾニウム塩溶液を得ることができる。水中の市販のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液で10℃にて処理し、水和硫酸銅(II)と濃アンモニア溶液の混合物に注意深く注ぐと、濾過の後で、青色の溶液を得ることができる。上記からのジアゾニウム塩溶液を青色の溶液に1時間かけて注意深く加え、次に混合物を加熱還流し、続いて濃塩酸を加えると、3時間後に沈殿物を得ることができる。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、それを重炭酸ナトリウムの溶液に溶解すると、炭での処理及び濾過の後に、清澄な溶液を得ることができる。6M塩酸水溶液の過剰量を加え、沈殿物を回収すると、EtOHからの結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aの標記化合物を400℃で25分間処理し、次に混合物を2mm気圧下で250℃で昇華すると、ベンゼンからの結晶化の後で標記化合物を得ることができる。
製造例59工程D、工程E及び工程Fに記載のように、上記工程Bから標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Gに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Hに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Iに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように、製造例1350からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Gにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例1350に記載の手順と同様の手順に従い、製造例1351に従って得られた生成物を下記表の示されたアミンで処すると、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
エーテルに溶解した市販の4−ブロモベンズアルデヒドを0℃にてKCN及び濃HClで少量ずつ2時間かけて処理し、反応物の温度を10℃未満に維持し、続いて添加完了後1時間撹拌し、その間温度を15℃に上げ、次いで得られた2相系を濾別し、エーテルで洗浄し、合わせた有機溶液を分離すると、飽和二硫化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後で、中間体を得ることができる。残渣をベンゼンで希釈し、この混合物を濃H2SO4に1時間かけてゆっくりと加え、それを添加の完了まで氷浴中で15℃未満の温度にて撹拌下で維持し、続いてさらに1時間撹拌し、混合物を室温に温めると、反応混合物を氷上に注ぎ、混合物をベンゼンで抽出した後で、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Bからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程D、工程E及び工程Fに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Cに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Aに記載のように、製造例1400からの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例71工程Bに記載のように、上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Bにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例1400に記載の手順と同様の手順に従い、製造例1401に従って得られた生成物を下記表の示されたアミンで処理すると、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
市販のジエチルメチルマロン酸をEtOH中のナトリウムエトキシドの溶液に加え、次にベンゼン中のα,α′−ジブロモ−m−キシレンの溶液を上記の溶液に加え、混合物を1時間還流下沸騰させると、蒸留し及び結晶化の後で、標記化合物を得ることができる
上記工程Aからの標記化合物をエタノール性カリウムヒドロキシド水溶液で処理すると、粗テトラカルボン酸を得ることができる。粗テトラカルボン酸を210℃で脱炭酸反応に付すと、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物をベンゼン中の塩化チオニルでそのビス−酸クロリドに変換し、ビス−酸クロリドをエーテル中のジアゾメタンの溶液で処理すると、12時間後、溶媒を蒸発して、ジアゾケトン中間体を得ることができる。ジアゾケトンを、180℃に維持した油浴中でベンジルアルコール−γ−コリジン(1:1)で10分間処理すると、粗標記化合物を得ることができる。粗標記化合物をMeOH及びHClで処理すると、ジメチルエステルを得ることができる。ジメチルエステルをEtOH中のKOHで処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物をベンゼン中の五塩化リンで1時間処理し、混合物を蒸気浴で5分間温めると、粗ビス−酸クロリドを得ることができる。ビス−酸クロリドをニトロベンゼンに溶解し、ニトロベンゼン中の塩化アルミニウムの溶液を0℃で加え、次に混合物を室温で6時間放置すると、蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去し、残渣をEtOHで結晶化した後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Dからの標記化合物をジエチレングリコール中のヒドラジン水和物及びカリウムヒドロキシドで180℃にて4時間処理し、続いてアルミナのクロマトグラフィーより精製すると、標記化合物を得ることができる。
工程Eからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの10当量で処理し、無水酢酸の2.0当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸の上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Fからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、4時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Gからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の10%NaOHを80℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、HClで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93工程Cに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例13工程Bに記載のように、上記工程Jからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Kからの標記化合物をCH2Cl2中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−78℃にて処理し、10%AcOH水溶液を加え、エーテル:ヘキサンで抽出し、H2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Lからの標記化合物をEt2O中の市販メチルマグネシウムブロミドの1.2当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Et2Oで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Mからの標記化合物をCH2Cl2中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで0℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、次に製造例17工程Cに記載のように得られた中間体をDMA中のNaN3で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例17工程Dに記載のように、上記工程Nからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例1450工程Eからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの10当量で処理し、無水酢酸の2.0当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Fからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、4時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Gからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の10%NaOHを80℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、HClで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93工程Cに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例13工程Bに記載のように、上記工程Jからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Kからの標記化合物をCH2Cl2中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−78℃にて処理し、10%AcOH水溶液を加え、エーテル:ヘキサンで抽出し、H2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Lからの標記化合物をEt2O中の市販のメチルマグネシウムブロミドの1.2当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Et2Oで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Mからの標記化合物をCH2Cl2中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで0℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、次に製造例17工程Cに記載のように得られた中間体をDMA中のNaN3で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例17工程Dに記載のように、上記工程Nからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
市販の1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−アントラセンを、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの10当量で処理し、無水酢酸の2.0当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物を水及びジオキサン中の二酸化セレンで処理し、4時間還流し、続いて沈澱したセレンを除去すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物を過酸化水素で処理し、エタノール中の10%NaOHを80℃で滴下し、続いて水で希釈し、ノーライトで処理し、濾過し、HClで酸性化すると、再結晶化の後で、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93工程Cに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例13工程Bに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Fからの標記化合物をCH2Cl2中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−78℃にて処理し、10%AcOH水溶液を加え、エーテル:ヘキサンで抽出し、H2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Gからの標記化合物をEt2O中の市販のメチルマグネシウムブロミドの1.2当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Et2Oで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Hからの標記化合物をCH2Cl2中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで0℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、次に製造例17工程Cに記載のように得られた中間体をDMA中のNaN3で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例17工程Dに記載のように、上記工程Iからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
市販の2−メチル−1H−インデンをテトラヒドロフラン中の酸化白金の0.01当量で処理し、20〜30psiで10〜15時間室温にて水素化し、混合物をセライトパッドで濾過し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物をニトロメタン中の3−クロロ−2−メチル−塩化プロピオニルの1.0当量及び塩化アルミニウムの3.0当量で室温にて処理し、混合物を氷及び塩酸で分解し、水で希釈し、濾過し、固体をベンゼンに溶解し、希塩酸で洗浄し、蒸発し、Soxhlet抽出器で精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bから標記化合物を、化合物を少しずつ酸に低温で加えることにより濃硫酸で処理し、蒸気浴で加熱し、氷の上に注ぎ、ベンゼン及び水で抽出し、蒸発し、減圧下で留出し、石油エーテルから再結晶化し、昇華すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物をアマルガム化亜鉛、水、酢酸、トルエン、塩酸で処理し、有機層を分離し、蒸発し、減圧下で留出し、再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
工程Dからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの10当量で処理し、無水酢酸の2.0当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
工程Eからの標記化合物を、メタノール中の漂白粉末から調製した次亜塩素酸カリウムの水溶液で処理し、濾過により形成された沈殿物を分離し、濾液を酸性化し、濾過により形成された沈殿物を分離し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93工程Cに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Hからの標記化合物をCH2Cl2中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−78℃にて処理し、10%AcOH水溶液を加え、エーテル:ヘキサンで抽出し、H2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
製造例13工程Bに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Iからの標記化合物をEt2O中の市販のメチルマグネシウムブロミドの1.2当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Et2Oで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Kからの標記化合物をCH2Cl2中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで0℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、次に製造例17工程Cに記載のように得られた中間体をDMA中のNaN3で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例17工程Dに記載のように、上記工程Lからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
市販のインダンをニトロメタン中の3−クロロ−塩化プロピオニルの1.0当量及び塩化アルミニウムの3.0当量で室温にて処理し、混合物を氷及び塩酸で分解し、水で希釈し、濾過し、固体をベンゼンに溶解し、希塩酸で洗浄し、蒸発し、Soxhlet抽出器で精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aから標記化合物を、化合物を少しずつ酸に低温で加えることにより濃硫酸で処理し、蒸気浴で加熱し、氷の上に注ぎ、ベンゼン及び水で抽出し、蒸発し、減圧下で留出し、石油エーテルから再結晶化し、昇華すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bからの標記化合物をアマルガム化亜鉛、水、酢酸、トルエン、塩酸で処理し、有機層を分離し、蒸発し、減圧下で留出し、再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
工程Dからの標記化合物を、化合物をテトラクロロエタン中の試薬に低温で加えることにより塩化アルミニウムの10当量で処理し、無水酢酸の2.0当量を混合物に滴下し、氷及び塩酸上に注ぎ、適切な溶媒で抽出し、水で洗浄し、蒸発し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
工程Dからの標記化合物を、メタノール中の漂白粉末から調製した次亜塩素酸カリウムの水溶液で処理し、濾過により形成された沈殿物を分離し、濾液を酸性化し、濾過により形成された沈殿物を分離し、メタノールから再結晶化すると、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Aに記載のように、上記工程Eからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例98工程Cに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Gからの標記化合物をCH2Cl2中のジイソブチルアルミニウムヒドリドで−78℃にて処理し、10%AcOH水溶液を加え、エーテル:ヘキサンで抽出し、H2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を得ることができる。
製造例13工程Bに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Hからの標記化合物をEt2O中の市販のメチルマグネシウムブロミドの1.2当量で室温にて処理し、混合物を加熱還流し、氷及び半濃縮塩酸を加え、Et2Oで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Jからの標記化合物をCH2Cl2中のメチルスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで0℃にて処理し、蒸発し、水及び酢酸エチルを残渣に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、次に製造例17工程Cに記載のように得られた中間体をDMA中のNaN3で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例17工程Dに記載のように、上記工程Kからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
市販の1,4−ベンゾキノンをベンゼン中のブタ−1,3−ジエンでオートクレーブにおいて100℃にて処理し、沈殿物を分離し、メタノールで洗浄すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物をTHF中のLiAlH4で室温にて15分間処理し、次に50分間加熱還流すると、溶媒を除去し、続いて水溶液処理及びカラムクロマトグラフィーの後に、標記化合物を得ることができる。
上記工程Bから標記化合物をピリジン中のメタンスルホニルクロリドで0℃にて24時間処理し、氷/水の混合物上に注ぎ、続いてベンゼンで抽出し、ついで有機相を水、5%冷硫酸、水、2%重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、最後に蒸発乾固すると、メタンスルホン酸中間体を得ることができる。メタンスルホン酸中間体をTHF中のLiAlH4で処理し、24時間加熱還流すると、溶媒を除去し、続いて水溶液処理すると、アルコール中間体を得ることができる。
製造例59工程Gに記載のように、上記工程Cからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例59工程Hに記載のように、上記工程Dからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Eからの標記化合物を90%エタノール中のNaCNで還流下にて処理し、水を加え、CHCl3で抽出し、有機層を5%硫酸、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留出すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Aに記載のように、上記工程Fからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例61工程Bに記載のように、上記工程Gからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例70工程Bに記載のように、上記工程Hからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
工程Gにてスルファミダート類を使用する以外は、製造例1500に記載の手順と同様の手順に従うと、所望の標記化合物をHCl塩として得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例1に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
下記表に示された製造例からの化合物を使用する以外は、実施例16に記載の同様の手順に従って、EtOH/H2Oの混合物又はMeOH/H2Oの混合物にアミンを溶解し、0.1M HCl、3M NaOAc又は1M NaOHのいずれかによりpHをpH約6〜8に調整し、下記化合物を調製した。反応が24時間後HPLCによる判断で完了しなかった場合、製造例2又は89からの追加のアルデヒド及びNaCNBH3を加えて、反応をさらに1〜3日間続けた。
方法A: CH2Cl2/MeOHの混合物を用いるシリカのクロマトグラフィー;又は
方法B: 生成物に1M HClを加えてpHを1〜3にして反応混合物を沈殿させ、沈殿物をMeOHで洗浄する;又は
方法C: 反応混合物をその半分の容量に濃縮し、溶離剤としてアセトニトリル(溶媒B;0.1%ギ酸)及びH2O(溶媒A;0.1%ギ酸)、ならびに適切な勾配、18分間かけて0%〜100%に傾斜する溶媒Bを用いる逆相HPLC(21.5×250mm、Phenomenex, Luna C-18 (2)5μM;流量=15ml/min又は10×250mm、Phenomenex, Luna C-18 (2)5μM;流量=3ml/min)により粗生成物を精製した。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例48に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例65に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例76に記載の手順と同様の手順に従って下記化合物を調製した。
製造例71及び実施例28又は29に概説した手順に従うが、下記表に示したアミン類、製造例からのカルボン酸類及びアルデヒド類を使用すると、記載の生成物を得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例28又は29に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例28又は29に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例28又は29に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
下記表に示したアミン類を使用する以外は、実施例27又は28に記載の手順と同様の手順に従い、製造例69及び71に記載したように下記表中の製造例からの標記化合物を処理すると、所望の生成物を得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、実施例28又は29に概説した手順に従うと、記載の生成物を得ることができる。
下記表に示した製造例からの化合物を使用する以外は、製造例48に記載した手順と同様の手順に従うと、所望のアミン生成物を得ることができる。
臭化アリルをカテコールボランの1当量で処理し、混合物を100℃で加熱し、減圧下で留出し、中間体をTHF中のピナコールの2当量で0℃及び室温にて処理し、蒸発し、ヘキサンに溶解し、濾過によりピナコールを除去し、減圧下で留出すると、標記化合物を得ることができる。
塩化メチレン(1.0当量)をTHFに溶解し、ヘキサン(1.1当量)中の1.54N n−BuLiを−100℃でゆっくりと加え、次に反応混合物に、THFに溶解し溶液の冷却点に冷却した上記工程Aからの標記化合物(1.0当量)を加え、続いて0℃に冷却したTHF中の塩化亜鉛(0.55当量)の懸濁液を幾つかの部分にわけて反応混合物に加え、次いで混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌し、次に、溶媒を蒸発した後、ヘキサンに残渣を再溶解し、水で洗浄し、不溶性物質を廃棄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発し、続いて蒸留すると、標記化合物を得ることができる。
THF中の新たに調製したLiHMDS溶液を、工程Bからの標記化合物の1当量で−78℃にて処理すると、室温で一晩撹拌し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸留した後で、標記化合物を油状物として得ることができる。
上記工程Cからの標記化合物を、ジオキサン中の4M HClの3当量で−78℃にて処理すると、室温で1時間撹拌し、溶媒を蒸発した後で、標記化合物をHCl塩として得ることができる。
実施例1に記載のように、上記工程Dからの標記化合物をブロモアセチルブロミドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
実施例1に記載のように、上記工程Eからの標記化合物を製造例15からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Fからの標記化合物をTHF中のジエタノールアミンの6.0当量で室温にて処理し、混合物にEt2Oを加え、沈殿物を濾過により分離し、固体を適切な溶媒に溶解し、Dowex AG 50-X8を加え、濾過し濾液を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93に記載のように、製造例92からの標記化合物を実施例1800工程Dからの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
上記工程Aからの標記化合物を実施例48に記載のように処理すると、標記化合物を得ることができる。逆相HPLC分離(5-pm Nucleosil C18 HPLCカラム、アセトニトリル:H2O:0.1%TFA)を使用すると、個別のジアステレオマーを得ることができる。
上記工程Bから標記化合物をTHF中のジエタノールアミンの6.0当量で室温にて処理し、混合物にEt2Oを加え、沈殿物を濾過により分離し、固体を適切な溶媒に溶解し、Dowex AG 50-X8を加え、濾過し濾液を蒸発すると、標記化合物を得ることができる。
製造例1に記載のように、製造例130からの標記化合物をブロモアセチルブロミドで処理すると、標記化合物を得ることができる。
実施例1に記載のように、上記工程Aからの標記化合物を製造例15からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
製造例93に記載のように、製造例130からの標記化合物を製造例92からの標記化合物で処理すると、標記化合物を得ることができる。
実施例48に記載のように上記工程Aからの標記化合物を処理すると、標記化合物を得ることができる。
DPP−IVに対する化合物の阻害活性は、インビトロアッセイシステムにより決定することができ、それ自身当該技術において十分に確立されている。表5に示したアッセイの結果は、“Catalytic properties and inhibition of proline-specific dipeptidyl peptidases II, IV and VII” in Biochem. J. Vol. 371, pages 525-532 (2003)と題する論文にLeitingらによって記載されたアッセイの修正版を用いた以下の方法に従って得た:
IC(50)=K(i)(1+[S]/Km)
表A
DPP−IVの阻害のための活性データ
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