JP2004536047A - 糖尿病処置用c−アリールグルコシドのアミノ酸複合体および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと、式:
【化1】
[式中、
R1、R2およびR2aは、独立して、水素、OH、OR5、アルキル、-OCHF2、-OCF3、-SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は、独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2アリール、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる5、6または7員複素環であるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素と共に全体として、縮環した5、6または7員の炭素環または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる複素環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは、独立して、アルキルであり、
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらが結合している窒素と共に全体として、環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる縮環した5、6または7員複素環を形成する]
の化合物との、1:1または2:1混合物から、得られる結晶性複合体を提供する。
SGLT2阻害量の上記複合体を単独で使用するか、または他の抗糖尿病剤もしくは他の治療剤と組み合わせて使用する、糖尿病および糖尿病関連疾患の処置方法も提供する。
【化1】
[式中、
R1、R2およびR2aは、独立して、水素、OH、OR5、アルキル、-OCHF2、-OCF3、-SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は、独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2アリール、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる5、6または7員複素環であるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素と共に全体として、縮環した5、6または7員の炭素環または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる複素環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは、独立して、アルキルであり、
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらが結合している窒素と共に全体として、環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる縮環した5、6または7員複素環を形成する]
の化合物との、1:1または2:1混合物から、得られる結晶性複合体を提供する。
SGLT2阻害量の上記複合体を単独で使用するか、または他の抗糖尿病剤もしくは他の治療剤と組み合わせて使用する、糖尿病および糖尿病関連疾患の処置方法も提供する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、糖尿病、特にII型糖尿病、ならびに高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化および関連疾患の処置に有用な、無定形C-アリールグルコシドからの結晶性アミノ酸複合体の製造に関する。
【背景技術】
【0002】
過剰な肝グルコース産生および末梢インスリン抵抗性による高血糖を特徴とするII型糖尿病(NIDDM)には世界中で約1億人が罹患しているが、その根本的原因はまだわかっていない。高血糖は糖尿病合併症発症の主要危険因子であると考えられており、進行したNIDDMに見られるインスリン分泌障害に直結する原因の一つとなるようである。NIDDM患者における血漿グルコースの正常化はインスリン作用を改善し、糖尿病合併症の発症を相殺すると予想される。腎臓におけるナトリウム依存性グルコース輸送体SGLT2の阻害剤は、グルコース排泄を促進することにより、血漿グルコースレベルの正常化に、そしておそらくは体重の正常化にも、役立つと期待される。
【0003】
高血糖はII型糖尿病(NIDDM)の特徴であり、血漿グルコースレベルの一貫した制御により、糖尿病合併症の発症および進行した疾患に見られるβ細胞不全を相殺することができる。血漿グルコースは通常、腎臓の糸球体で濾過され、近位尿細管で能動的に再吸収される。SGLT2はこの部位でのグルコースの再取り込みを担う主要輸送体であるらしい。O-グルコシドSGLT特異的阻害剤フロリジンまたはフロリジンと密接な関係にある類似体は、糖尿病齧歯類動物および糖尿病犬においてこの再取り込み過程を阻害し、その結果、グルコース排泄を促進することによって血漿グルコースレベルの正常化をもたらし、低血糖副作用もない。O-グルコシドSGLT2阻害剤によるZucker糖尿病ラットの長期(6ヶ月)処置は、血糖に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、これらの動物における腎障害および神経障害の発症を遅らせ、腎臓に検出可能な病変はなく、血漿の電解質平衡異常もないと報告されている。糖尿病患者におけるSGLT2の選択的阻害は尿へのグルコースの排泄を促進することによって血漿グルコースを正常化し、よってインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を遅らせると期待される。
【0004】
本発明は、腸および腎臓に見いだされるナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT2)の阻害剤であるC-アリールグルコシドに関する。また本発明は、そのようなC-アリールグルコシドを単独で使用するか、または1つ、2つもしくはそれ以上の他のタイプの抗糖尿病剤および/または1つ、2つもしくはそれ以上の他のタイプの治療剤、例えば血中脂質低下剤などと組み合わせて使用して、糖尿病、特にII型糖尿病、ならびに高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化および関連疾患を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【0005】
本発明は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと、式I:
【化1】
[式中、
R1、R2およびR2aは、独立して、水素、OH、OR5、アルキル、-OCHF2、-OCF3、-SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は、独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2アリール、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2アリール、または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる5、6または7員複素環であるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素と共に全体として、縮環した5、6または7員の炭素環または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる複素環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは、独立して、アルキルであり、
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらが結合している窒素と共に全体として、環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる縮環した5、6または7員複素環を形成する]
の無定形C-アリールグルコシド化合物との、結晶性2:1または1:1複合体を製造する方法を提供する。
【0006】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第09/679,027号に記載の式Iの化合物は、哺乳動物の腸および腎臓に見いだされるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を持ち、糖尿病ならびに糖尿病の微小血管および大血管合併症、例えば網膜症、神経障害、腎障害、および創傷治癒などの処置に有用である。
【0007】
本発明は、式Iの化合物を、粘性油状物および無定形固体から、1)便利に単離および移送することが可能であり、2)一定した再現性のある純度に再結晶させることが可能であり、かつ3)網膜症、神経障害、腎障害および創傷治癒遅延などの糖尿病合併症を含む糖尿病、特にI型およびII型糖尿病、ならびに例えばインスリン抵抗性(グルコース恒常性障害)、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、肥満、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、X症候群、アテローム性動脈硬化および高血圧などの関連疾患を処置し、またはその進行もしくは発症を遅延させるために、および高密度リポタンパク質レベルを増加させるために、錠剤または液剤として投与することができる医薬組成物に製剤化することが可能な(この場合、治療有効量の式Iの化合物は、アミノ酸複合体として、処置を必要とするヒト患者に投与される)、扱いやすい結晶性固体に変換する手段を提供する。
【0008】
また、本発明によれば、糖尿病ならびに上記および下記の定義による関連疾患を処置する方法であって、治療有効量の、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと構造Iの化合物との複合体と、他のタイプの抗糖尿病剤および/または他のタイプの治療剤、例えば血中脂質低下剤との組み合わせが、処置を必要とするヒト患者に投与される方法が提供される。
【0009】
「X症候群」と総称される状態、疾患および疾病(代謝症候群とも呼ばれる)は、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34(1997)に詳述されている。
【0010】
本明細書で使用する「他のタイプの治療剤」という用語は、1つまたは複数の抗糖尿病剤(式IのSGLT2阻害剤を除く)、1つまたは複数の抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または1つまたは複数の脂質低下剤(抗アテローム性動脈硬化剤を含む)を指す。
【0011】
上述した本発明の方法では、本発明の構造Iの化合物のアミノ酸複合体が、上記1つ、2つまたはそれ以上の抗糖尿病剤および/または1つ、2つまたはそれ以上の他のタイプの治療剤(その実施形態に依存する)に対して、約0.01:1〜約300:1、好ましくは約0.1:1〜約10:1の範囲内の重量比で、使用されるだろう。
【0012】
式IAの化合物
【化2】
[式中、R1は水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、R4は低級アルキル、R5aO、-OCHF2、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5iまたはOHである]
は好ましい。R1はグルコシド結合に対してパラに結合し、R4置換基はパラ位に結合していることが好ましい。
(詳細な説明)
【0013】
本発明の式Iの化合物のアミノ酸複合体は、以下の説明によって製造することができる。以下の説明では温度を摂氏度で表す。
【0014】
式Iの化合物を、50〜80°に加熱したエタノール、i-プロパノール、メタノールなどの水混和性溶媒に溶解する。その溶液を、1等量または2等量の天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーを含有する50〜80℃の水溶液またはアルコール溶液に素早く移す。徐冷すると、所期の複合体の結晶が生成し、それを濾過によって単離することができる。
【0015】
式Iの化合物は、反応式1に示すように、式IIの化合物
【化3】
[式中、Bn=ベンジル]
を、1)Pd/C(MeOHまたはEtOHなどの溶媒を使用)または2)好ましくはPd(OH)2(EtOAcなどの溶媒を使用)などの触媒の存在下に、H2で処理することによって製造することができる。別法として、CH2Cl2などの溶媒中、−78°にて、式IIの化合物を、BBr3、BCl3またはBCl3・Me2Sなどのルイス酸で処理することによって、式Iの化合物を製造することもできる。式Iの化合物は、BF3・Et2Oを含有するEtSHなどの溶媒中、20°で、式IIの化合物を処理することによって製造することもできる。
【0016】
式IIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNまたはMeCN/CH2Cl2混合物などの溶媒中、−30°で、式IIIの化合物を、Et3SiHまたは好ましくは(iPr)3SiHなどのシランで処理することによって製造することができる。
【化4】
【0017】
化合物IIIの化合物は、式IVの化合物
【化5】
と、式Vの化合物
【化6】
とのカップリングによって製造することができる。
【0018】
式IVの化合物は、ラクトンVの添加に先立って、THFなどの溶媒中、−78°にて、n-BuLiまたはt-BuLiで処理することにより、カップリングのために活性化される。ラクトンVの製造は、R. Benhaddou, S Czerneckiら, Carbohydr. Res., 260(1994), 243-250に記載されている。
【0019】
反応式1
【化7】
【0020】
式IVの化合物は、反応式2に示すように、式VIの化合物
【化8】
を、BF3・Et2Oなどのルイス酸またはTFAを含有するMeCNまたはCH2Cl2などの溶媒中、−30°〜+60°で、Et3SiHなどのシランで処理することによって製造することができる。
【0021】
式VIの化合物は、市販されている式VIIのブロモベンズアルデヒド類
【化9】
を、式VIIIの化合物
【化10】
のリチウムまたはマグネシウム有機金属誘導体と、Et2OまたはTHFなどの溶媒中で、当業者によく知られている条件を使ってカップリングすることにより、製造することができる。
【0022】
式VIIIの化合物は市販されているか、または当業者に知られている標準的方法によって容易に製造される。
【0023】
反応式2
【化11】
【0024】
R4がCH(OR5h)R6dである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物を、1)ピリジンのみ、または1.5等量のEt3Nなどの塩基を含有するCH2Cl2などの溶媒中、Ac2Oなどのアシル化剤、2)EtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤、3)DMFなどの溶媒中、NAHなどの塩基の存在下に、R5hBrまたはR5hIなどのアルキル化剤、および4)THF/MeOH/H2Oの2:3:1混合液中、LiOHなどのアルカリ性エステル加水分解条件で、逐次処理することによって製造することができる。
【0025】
R4がCH(OH)R6cである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物を、EtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤で処理することによって製造することができる。
【0026】
R4がCOR6bである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式IIの化合物を、CH2Cl2などの溶媒中、-78°にて、BCl3またはBBr3などのルイス酸で処理することによって製造することができる。
【0027】
AがCH2であり、R4が-COR6bである式IIの化合物は、反応式3に示すように、市販されているまたは容易に入手できる式IXの化合物
【化12】
[式中、ZはBrまたはClである]
を、式Xの化合物
【化13】
と、Pd(PPh3)4などの触媒の存在下にPhMeなどの溶媒中で両成分を加熱することによってカップリングすることにより、製造することができる。
【0028】
式Xの化合物は、トルエンなどの溶媒中、Pd(Ph3P)4などの触媒および(Bu3Sn)2で処理することにより、式XIの化合物
【化14】
から製造することができる。
【0029】
式XIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNなどの溶媒中、−30°にて、iPr3SiHまたはEt3SiHなどのシランで処理することにより、式XIIの化合物
【化15】
から製造することができる。
【0030】
式XIIの化合物は、式XIIIの化合物
【化16】
をTHF中−78°にてn-BuLiまたはt-BuLiで処理することによって得られる有機リチウムと、化合物Vとをカップリングすることによって、製造することができる。
【0031】
反応式3
【化17】
【0032】
式IVの化合物の代替合成法(反応式4)では、式XIVの化合物
【化18】
を、BF3・Et2Oなどの触媒を含有するMeCNもしくはCH2Cl2またはその混合物などの溶媒中、Et3SiHなどの還元剤で還元する。
【0033】
式XIVの化合物は、市販されている式XVの炭化水素
【化19】
と、容易に入手できる式XVIの酸塩化物
【化20】
とのフリーデル・クラフツアシル化反応を、AlCl3またはAlBr3などの2等量のルイス酸を含有するCS2などの溶媒中で行うことによって、容易に製造することができる。
【0034】
反応式4
【化21】
【0035】
R2=OHである式IIの化合物は、反応式5に示すように、式XXIの化合物
【化22】
を、NaHなどの塩基で処理した後、PhMeなどの溶媒中で式IXの化合物と共に加熱するという逐次処理によって、製造することができる。
【0036】
式XXIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNなどの溶媒中、−30°にて、Et3SiHまたはi-Pr3SiHなどのシランで処理することにより、式XXIIの化合物
【化23】
から製造することができる。
【0037】
式XXIIの化合物は、式Vの化合物を、式XXIIIの化合物
【化24】
の活性化金属誘導体とカップリングすることによって製造することができ、前記活性化金属誘導体は、XXIIIをNaH、KHまたはKOtBuなどの塩基で処理した後、乾燥THFなどの溶媒中、nBuLiまたはtBuLiなどのアルキルリチウムで処理するという逐次処理によって製造される。
【0038】
反応式5
【化25】
【0039】
本発明の説明に使用するさまざまな用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(個別の例で別段の制限を設けない限り)、それらの用語が単独で使用される場合にも、より大きな基の一部として使用される場合にも適用される。
【0040】
本明細書では以下の略号を使用する。
Me=メチル
Et=エチル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
Et3N=トリエチルアミン
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリグラム当量
RT=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC/MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点。
【0041】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキル」という用語は、直鎖中に1〜8個の炭素を含む直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両方を包含し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルキル」および「alk」という用語は、直鎖中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含む直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両方、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そのさまざまな分枝鎖異性体などを包含すると共に、例えばF、Br、ClもしくはIなどのハロまたはCF3、アルキル、アルコキシ、アリールアリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオなどの置換基1〜4個を含む上述の基も包含する。
【0042】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含み、合計3〜20個の環形成炭素、好ましくは3〜10個の環形成炭素を含有する、飽和または部分不飽和(1個または2個の二重結合を含む)環式炭化水素基(単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルなど)を包含し、アリールに関して説明するように1個または2個の芳香環に縮合していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化26】
などが挙げられ、これらの基はいずれも、所望により、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはアルキル置換基のいずれかなどで置換されていてもよい。
【0043】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロアルケニル」という用語は、3〜12個の炭素(好ましくは5〜10個の炭素)と、1個または2個の二重結合とを含む環式炭化水素を指す。代表的なシクロアルケニル基として、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらの基は所望により、シクロアルキルに関して定義したように置換されていてもよい。
【0044】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に結合したアルキルを指す。
【0045】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルケニル」という用語は、直鎖中に1〜6個の二重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜8である直鎖基または分枝鎖基を指し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルケニル」という用語は、直鎖中に1〜6個の二重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖基または分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、これらの基は、所望により、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0046】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキニル」という用語は、直鎖中に1個の三重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜8である直鎖基または分枝鎖基を指し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルキニル」という用語は、直鎖中に1個の三重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖基または分枝鎖基、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、これらの基は、所望により、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0047】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アリールアルキル」「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換基を持つ上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。
【0048】
上に定義したアルキル基が、他の基に結合するための単結合を2つの異なる炭素原子に持っている場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、所望により、「アルキル」に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【0049】
上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ結合用の単結合を2つの異なる炭素原子に持っている場合、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、所望により、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【0050】
本明細書に定義する適切なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、(CH2)mまたは(CH2)p(式中、pは1〜8、好ましくは1〜5、mは1〜5、好ましくは1〜3であり、これはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含する)は、所望により、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C3-C6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む1、2または3個の置換基を持っていてもよい。
【0051】
(CH2)mまたは(CH2)p、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例として、-CH2
-、-CH2CH2-、
【化27】
【化28】
が挙げられる。
【0052】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指し、塩素またはフッ素は好ましい。
【0053】
「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。
【0054】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アリール」(arylまたはAryl)という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含む単環式および二環式の芳香族基(フェニルまたは1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチルなど)を指し、所望により、炭素環または複素環(アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など、例えば
【化29】
など)に縮合したさらに1〜3個の環を含んでもよく、また所望により、利用可能な炭素原子を介して、次から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい:水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、1個または2個の置換基(これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである)を持つ置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか。
【0055】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリール基を包含する。
【0056】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「置換アミノ」という用語は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびチオアルキルなどの、同じであっても異なってもよい1個または2個の置換基で置換されたアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したアルキル置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成してもよい。
【0057】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリール基を包含する。
【0058】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に結合した任意の上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基を包含する。
【0059】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アシル」という用語は、本明細書での定義によれば、カルボニル(C=O)基に結合した有機基を指す。アシル基の例として、カルボニルに結合した任意のアルキル置換基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが挙げられる。
【0060】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロへテロアルキル」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子により、可能であれば所望によりリンカー(CH2)p(pは1、2または3である)を介して結合した、窒素、酸素および/または硫黄などの1個または2個のヘテロ原子を含む5員、6員または7員の飽和または部分不飽和環、例えば
【化30】
などを指す。上記の基は、1〜4個の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかなどを持っていてもよい。さらにまた、シクロへテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル環に縮合させることができる。
【0061】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄などの1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香環、ならびにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合した前述の環(例えばベンゾチオフェニルまたはインドリル)を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、所望により、1〜4個の置換基、例えば上述のアルキル置換基のいずれかを持っていてもよい。ヘテロアリール基の例として、
【化31】
などが挙げられる。
【0062】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロへテロアルキルアルキル」という用語は、C原子またはヘテロ原子によって(CH2)p鎖に連結されている、上に定義したシクロへテロアルキル基を指す。
【0063】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、C原子またはヘテロ原子によって、上に定義した-(CH2)p-鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結されている、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【0064】
本明細書で使用する「5、6または7員の炭素環または複素環」という用語は、上に定義したシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基、または上に定義したヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基、例えばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールなどを指す。
【0065】
本明細書で使用する「ポリハロアルキル」という用語は、2〜9個(好ましくは2〜5個)のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを持っている、上に定義した「アルキル」基、例えばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2などを指す。
【0066】
本明細書で使用する「ポリハロアルキルオキシ」という用語は、2〜9個(好ましくは2〜5個)のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを持っている、上に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oなどを指す。
【0067】
本発明の化合物の立体異性体は、混合状態でも、純粋または実質的に純粋な状態でも、すべて本発明に包含される。本発明の化合物は、R置換基の炭素原子を含む炭素原子に不斉中心を持ちうる。したがって式Iの化合物は、エナンチオマー型もしくはジアステレオマー型で存在するか、またはその混合物として存在することができる。製造工程ではラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。
【0068】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、所望により、1つまたは複数の他のタイプの抗糖尿病剤および/または1つまたは複数の他のタイプの治療剤と組み合わせて使用することができ、それらは同じ剤形もしくは別個の経口剤形で経口投与してもよいし、注射によって投与してもよい。
【0069】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体と併用してもよい他のタイプの抗糖尿病剤は、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤(インスリン分泌促進剤またはインスリン感受性増強剤を含む)、または好ましくはSGLT2阻害とは異なる作用機序を持つ他の抗糖尿病剤であることができ、例えばビグアニド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγ作用薬(チアゾリジンジオン剤など)、aP2阻害剤、PPARα/γ二重作用薬、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤および/またはメグリチニド剤、ならびにインスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および/またはグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤などを挙げることができる。
【0070】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体と併用してもよい他のタイプの治療剤には、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または脂質低下剤が含まれる。
【0071】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体は、所望により、糖尿病の合併症を処置するための薬剤と併用することもできる。これらの薬剤にはPKC阻害剤および/またはAGE阻害剤が含まれる。
【0072】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体を、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の他の抗糖尿病剤と併用することにより、これらの医薬のそれぞれを単独で使用した場合に起こりうる効果よりも大きく、またこれらの医薬がもたらす抗高血糖作用を相加的に合わせたものよりも大きい抗高血糖効果が得られると考えられる。
【0073】
上記他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはビグアニド剤、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩、好ましくは塩酸メトホルミンであることができる。
【0074】
上記他の抗糖尿病剤がビグアニド剤である場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.01:1〜約100:1(好ましくは約0.1:1〜約5:1)の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0075】
上記他の抗糖尿病剤は、好ましくは、グリブリド(グリベンクラミドとも呼ばれる)、グリメピリド(米国特許第4,379,785号に開示されている)、グリピジド、グリクラジド、またはクロルプロパミドなどのスルホニル尿素剤、他の既知のスルホニル尿素剤、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドは好ましい。これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。
【0076】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、スルホニル尿素剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2:1〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0077】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース(米国特許第4,904,769号に開示)またはミグリトール(米国特許第4,639,436号に開示)などのグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。
【0078】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、グルコシダーゼ阻害薬に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.5:1〜約50:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0079】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤などのPPARγ作用薬、または他のインスリン感受性増強剤(NIDDM患者においてインスリン感受性作用を持つもの)、例えばトログリタゾン(Warner-LambertのRezulin(登録商標)、米国特許第4,572,912号に開示されている)、ロシグリタゾン(SKB)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許第5,594,016号に開示されている)、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン(englitazone)(CP-68722、Pfizer)またはダルグリタゾン(darglitazone)(CP-86325、Pfizer)、イサグリタゾン(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(三共/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、またはYM-440(山之内)など(好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)と併用してもよい。
【0080】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、チアゾリジンジオン剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0081】
経口抗糖尿病剤の量が約150mg未満のスルホニル尿素剤およびチアゾリジンジオン剤を、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に、単一の錠剤に組み込んでもよい。
【0082】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、インスリンなどの抗高血糖剤、またはグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)など(Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる)、ならびにAC2993(Amylen)およびLY-315902(Lilly)と併用してもよく、これらは注射によって投与したり、鼻腔内に投与したり、経皮デバイスまたは口腔内デバイスによって投与したりすることができる。
【0083】
メトホルミン、スルホニル尿素剤(例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドなど)、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン(注射用、経肺用、口腔内用、または経口用)を使用する場合、これらは上記の製剤として、Physician's Desk Reference(PDR)に表示されている用量用法で使用することができる。
【0084】
メトホルミンまたはその塩を使用する場合、これらは1日あたり約500〜約2000mgの範囲内の量で使用することができ、これを1日1回投与するか、1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0085】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤を使用する場合、これらは約0.01〜約2000mg/日の範囲内の量で使用することができ、これを1日1回投与するか、1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0086】
インスリンを使用する場合は、Physician's Desk Referenceに表示されている製剤、用量用法で使用することができる。
【0087】
GLP-1ペプチドを使用する場合、これらは米国特許第5,346,701号(TheraTech)、同第5,614,492号および同第5,631,224号(これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、経口口腔剤として投与するか、または鼻腔投与もしくは非経口投与によって投与することができる。
【0088】
上記他の抗糖尿病剤は、PPARα/γ二重作用薬、例えばAR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(杏林メルク)、ならびにMurakamiら「新しいインスリン感受性増強剤はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα)およびPPARγのコリガンドとして作用する.Zucker肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響」Diabetes 47, 1841-1847(1998)、および参照により本明細書に組み込まれる1999年9月22日出願の米国仮特許出願第60/155,400号(代理人整理番号LA29)に開示されているもの(この場合は、同文献に記載されている投与量を使用し、同文献で好ましいとされている化合物は本発明での使用に好ましい)などであってもよい。
【0089】
上記他の抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および1999年4月5日出願の米国仮特許出願第60/127,745号(代理人整理番号LA27*)に開示されているようなaP2阻害剤であってもよく、その場合は前記出願に記載されている投与量を使用する。前記出願で好ましいとされている化合物は好ましい。
【0090】
上記他の抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えばW099/38501、W099/46272、W099/67279(PROBIODRUG)、W099/67278(PROBIODRUG)、W099/61431(PROBIODRUG)に開示されているもの、Hughesら, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されているNVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)(Novartis)(好ましい)、Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998)1537-1540に開示されているTSL-225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, p.1163-1166およびp.2745-2748(1996)に開示されている2-シアノピロリジド剤および4-シアノピロリジド剤であってもよく、その場合は上記各文献に記載の投与量を使用する。
【0091】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいメグリチニド剤として、例えばレパグリニド、ナテグリニド(Novartis)またはKAD1229(PF/キッセイ)を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【0092】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、メグリチニド剤、PPARγ作用薬、PPARα/γ二重作用薬、aP2阻害剤またはDP4阻害剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2:1〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0093】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい血中脂質低下剤または脂質低下剤として、例えば1つ、2つ、3つまたはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸遮蔽剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【0094】
本発明で使用されるMTP阻害剤として、例えば米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および1998年10月20日出願の米国出願番号第09/175,180号(現在は米国特許第5,962,440号)に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤は、それぞれ好ましい。上記の米国特許および特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【0095】
血中脂質低下剤として、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシムバスタチンおよび関連化合物などを挙げることができる。血中脂質低下剤は米国仮特許出願第60/211,594号および同第60/211,595号に開示されている化合物であってもよい。本発明で使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤として、例えば米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン(atavastatin)(日産/三共のニスバスタチン(NK-104))、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-アストラ/ゼネカのビサスタチン(visastatin)(ZD-4522)および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オン剤およびその誘導体、SearleのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン剤(例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの)、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されているメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0096】
また、本発明での使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB2205837に開示されている。
【0097】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤として、例えば米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノスルホネート剤、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, p.1869-1871に開示されているもの(イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホン酸など)、ならびに他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば米国特許第4,871,721号、同第4,924,024号、Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996)に開示されているものなどが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0098】
また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P.Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸(PSQ-PP)類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に記載されているホスフィニルホスホネート類、ならびにCapson, T.L.の博士論文(1987年6月、ユタ大学医化学科、アブストラクト、目次、16、17、40〜43、48〜51頁、要約)に記載されているシクロプロパン類も挙げられる。
【0099】
本発明での使用に適した他の血中脂質低下剤として、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、米国特許第3,674,836号に開示されているプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい)、胆汁酸遮蔽剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、ならびにリポスタビル(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050(N-置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されているようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許第4,027,009号に開示されているような4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン類、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0100】
上記他の血中脂質低下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future 24, 9-15(1999)(アバシミベ(Avasimibe));Nicolosiら「ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および退縮に有効である」Atherosclerosis(アイルランド・シャノン)(1988), 137(1), 77-85;Ghiselli, Giancarlo「FCE27677の薬理学的プロフィール:アポB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制による強力な血中脂質低下活性を持つ新規ACAT阻害剤」Cardiovasc. Drug Rev.(1998), 16(1), 16-30;Smith, C.ら「RP73163:バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;Ruffolo, Robert R.,Jr, Hollinger, Mannfred A.「ACAT阻害剤:実験動物における血中脂質低下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序」Krauseら編「Inflammation:Mediators Pathways」(1995)の173-98頁(出版社:CRC(フロリダ州ボカラトン));Sliskovicら「ACAT阻害剤:抗アテローム性動脈硬化剤」Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25;Stoutら「血中コレステロール低下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.6.脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤.アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.7.強化された血中コレステロール低下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]尿素剤の開発」Chemtracts:Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962(大正製薬)であってもよい。
【0101】
血中脂質低下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700(大正製薬)およびLY295427(Eli Lilly)などであってもよい。
【0102】
血中脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-PloughのSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63(1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973(1998)に開示されているものであってもよい。
【0103】
血中脂質低下剤は、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430(1999)に開示されているような回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【0104】
好ましい血中脂質低下剤はプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0105】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。用量用法はPhysician's Desk Referenceおよび/または上述の特許に表示されているとおりになるだろう。
【0106】
血中脂質低下剤を使用する場合、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、血中脂質低下剤に対して、約500:1〜約1:500、好ましくは約100:1〜約1:100の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0107】
投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形および投与計画、そして所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【0108】
血中脂質低下剤の投与量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【0109】
上記他の血中脂質低下剤を使用する場合、その投与量および製剤は、Physician's Desk Referenceの最新版に記載されているとおりになるだろう。
【0110】
経口投与の場合、MTP阻害剤を約0.01mg/kg〜約500mg、好ましくは約0.1mg〜約100mgの範囲内の量で、1日に1〜4回使用することにより、満足のいく結果が得られるだろう。
【0111】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、1日あたり1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【0112】
経口投与の場合は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなどを、Physician's Desk Referenceに表示されているような用量で、例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲内の量で使用することにより、満足のいく結果が得られるだろう。
【0113】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は、約10mg〜約2000mg、好ましくは約25mg〜約200mgの範囲内の用量で使用することができる。
【0114】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約0.1〜約100mg、好ましくは約5〜約80mg、より好ましくは約10〜約40mgの量のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有するだろう。
【0115】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量のスクアレンシンテターゼ阻害剤を含有するだろう。
【0116】
上記他の血中脂質低下剤は、15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、例えばWO97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO96/38144に開示されているイソチアゾロン剤、ならびにSendobryら「有意な酸化防止剤特性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける飼料誘発性アテローム性動脈硬化の緩和」Brit. J. Pharmacology(1997)120, 1199-1206およびCornicelliら「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害:血管疾患の新しい治療標的」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などであってもよい。
【0117】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体および血中脂質低下剤は、同じ経口剤形で一緒に使用してもよいし、同時に服用される別個の経口剤形で使用してもよい。
【0118】
上記の組成物は、上記の剤形で、1日1回または1日1〜4回に分割して投与することができる。患者には低用量の併用から始めさせて、徐々に高用量の併用にしていくことが望ましいだろう。
【0119】
好ましい血中脂質低下剤はプラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0120】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に使用してもよい上記他のタイプの治療剤が、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗肥満剤である場合は、抗肥満剤として、例えばβ3アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、食欲抑制剤、NPY拮抗薬、レプチン類似体および/またはMC4作用薬などを挙げることができる。
【0121】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいβ3アドレナリン作用薬として、例えばAJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)もしくはCP331648(Pfizer)、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3作用薬を挙げることができ、AJ9677、L750,355およびCP331648は好ましい。
【0122】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme)を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【0123】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)またはアキソカイン(axokine)(Regeneron)を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【0124】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい甲状腺受容体β化合物として、W097/21993(カリフォルニア大学サンフランシスコ校)、W099/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、前記KaroBio社による出願の化合物は好ましい。
【0125】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい食欲抑制剤として、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールを挙げることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【0126】
上述したさまざまな抗肥満剤は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に、同じ剤形または異なる剤形で、技術上広く知られているまたはPDRに記載されている用量用法で使用することができる。
【0127】
所望により本発明の組み合わせに使用してもよい抗血小板剤の例には、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバンおよび/またはクロピドグレルがある。
【0128】
所望により本発明の組み合わせに使用してもよい抗高血圧剤の例には、ACE阻害剤、カルシウム拮抗薬、α遮断薬、利尿剤、中枢作用剤、アンジオテンシンII拮抗薬、β遮断剤およびバソペプチダーゼ阻害剤がある。
【0129】
ACE阻害剤の例には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルがある。カルシウム拮抗薬の例には、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピンおよびニカルジピンがある。α遮断薬の例には、テラゾシン、ドキサゾシンおよびプラゾシンがある。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンおよびインダパミドがある。中枢作用剤の例には、クロニジンおよびグアンファシンがある。アンジオテンシンII拮抗薬の例には、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンがある。β遮断薬の例には、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールおよびソタロールがある。また、バソペプチダーゼ阻害剤の例には、オマパトリラートおよびゲモパトリラート(gemopatrilat)がある。
【0130】
本発明の方法を実行する際には、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体を、他の抗糖尿病剤および/または抗高脂血症剤または他のタイプの治療剤と共に、または他の抗糖尿病剤および/または抗高脂血症剤または他のタイプの治療剤なしで、医薬賦形剤または希釈剤と一緒に含んでいる医薬組成物が使用されるだろう。この医薬組成物は、所望する投与方法に適したタイプの従来からある固体または液体賦形剤または希釈剤および医薬添加剤を使って、製剤化することができる。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの形態で経口経路によって投与するか、または注射用製剤の形で非経口経路によって投与することができる。成人の場合、用量は好ましくは1日あたり10〜2,000mgであり、これを1日1回投与するか、または1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0131】
典型的な注射用製剤は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用する場合は、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を調製する。
【0132】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。温度はすべて別段の表示がない限り摂氏度で表す。個々の結晶から得られる粉末スペクトルおよび回折像として、結晶学データを、これらの複合体について収集した。式Iの化合物とL-フェニルアラニンとの1:1および1:2複合体の代表例を図1および2に示す。図3および4には、式Iの化合物とL-プロリンとの1:1および1:2複合体の代表例を記載する。これらの構造のそれぞれについて、分率原子座標を付録1に列挙する。
【実施例1】
【0133】
【化32】
A. 5- ブロモ -2- メチル安息香酸
オーバーヘッドスターラー、温度計および等圧側枝付きの滴下ロートを装着した2リットル三口フラスコに、o-トルイル酸(260g, 1.89mol)、鉄粉(6.74g, 0.12mol)および300mLのCH2Cl2を投入した。滴下ロートにBr2(387g, 2.42mol)を投入した後、撹拌した20%NaOH溶液1Lの液面のすぐ上に排ガスを排出する管を装着した。撹拌したトルイル酸懸濁液の温度を0°まで下げてから、添加が2時間後に完了するような速度でBr2を滴下した。この時点で、冷却浴を取り除いて、滴下ロートを還流冷却器に置き換え、その還流冷却器に排ガスラインを取り付けて、排出されるHBrガスが補集され続けるようにした。撹拌した懸濁液を40°で終夜加熱して反応を完了させた。HPLC分析により、出発トルイル酸が完全に消費され、トルイル酸より保持時間が長い2つの新しい近接したピークに、約2:1の5-ブロモ-2-メチル安息香酸:3-ブロモ-2-メチル安息香酸比で、置き換わったことが明らかになった。
【0134】
次に、その赤い懸濁液を2Lの10%NaHSO3水溶液が入っている4Lビーカーに注ぎ込むことによって、反応をクエンチした。その混合物を、完全に脱色するまで2〜3時間激しく撹拌した。大きいブフナーロートを使って固形分を集めた(注:濾液をCH2Cl2で2回抽出したが酸生成物は数gしか得られなかった)。固形分を95%EtOHから4°で再結晶したところ、143gの純粋な5-ブロモ-2-メチル安息香酸を得た(純度99%を達成するには2回目の再結晶が必要な場合もある。濾液を濃縮すれば所期の物質のセカンドクロップが得られるだろう。ただし、3-ブロモトルイル酸と5-ブロモトルイル酸との1:1混合物を再結晶によって精製する努力は、今までのところ失敗に終わっていることに留意されたい)。
【0135】
B. 5- ブロモ -2- メチル -4'- メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル(2M CH2Cl2溶液140mL)を含むCH2Cl2 200mLに懸濁した上記(A)5-ブロモ-2-メチル安息香酸(43g, 200mmol)を撹拌し、そこに0.25mLのDMFを加えた。気体の激しい発生が収まってから、反応系を6時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した。その粗製塩化5-ブロモ-2-メチルベンゾイルを150mlのCS2に溶解し、得られた溶液をオーバーヘッドスターラで撹拌しながら4°に冷却した後、アニソール(21.6g, 200mmol)を添加し、次にAlCl3(29.3g, 220mmol)を少しずつ加えた。1時間かけて20°に温めた後、反応系を15時間撹拌し、次に氷/濃HClに注ぎ込むことによってクエンチした。次に、その懸濁液を500mlのH2Oで希釈し、すべての固形分が溶解するまで撹拌した。その混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、H2O、NaHCO3水溶液、および食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。揮発分を除去した後、得られた黄褐色固体を95%EtOHから再結晶したところ、55gの5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシベンゾフェノンを得た。
【0136】
C. 5- ブロモ -2- メチル -4'- メトキシジフェニルメタン
CH2Cl2/MeCNの1:4混合液350mLに溶解した上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシベンゾフェノン(55g, 180mmol)、Et3SiH(52g, 450mmol)およびBF3・Et2O(49g, 350mmol)を20°で終夜撹拌した。HPLCによると出発ケトンのうち5%が残っていたので、溶液を40°に1時間加熱してから、10%NaOHでクエンチした。H2Oで希釈した後、反応系をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、食塩水で1回洗浄してから、Na2SO4で乾燥した。揮発分を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンを使って無色油状の5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシジフェニルメタン(49g, 95%)を溶出させた。
【0137】
D. 5- ブロモ -2- メチル -4'- ヒドロキシジフェニルメタン
-78°で撹拌した上記(C)5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシジフェニルメタン(49g, 170mmol)の300mL CH2Cl2溶液に、200mLの1M BBr3/CH2Cl2を加えた。2時間後に、反応系を20時間にわたって-40°に維持した結果、出発エーテルは残っていないことがHPLCによってわかった。反応をNaOH水溶液でクエンチし、CH2Cl2で3回抽出し、食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。揮発分の除去により、45gの5-ブロモ-2-メチル-4'-ヒドロキシジフェニルメタンを灰色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【0138】
E. 5- ブロモ -2- メチル -4'-t- ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン
CH2Cl2 250mL中の上記(D)5-ブロモ-2-メチル-4'-ヒドロキシジフェニルメタン(34g, 123mmol)とt-ブチルジメチルシリルクロリド(27.6g, 180mmol)との撹拌混合物を4°に冷却した後、DBU(37g, 245mmol)を加えた。4°で6時間撹拌した後、反応系を5°の冷蔵庫に終夜静置した結果、HPLC分析により、反応は完了したことがわかった。次に、飽和NH4Clを注意深く添加することにより、反応を0°でクエンチした。H2Oで希釈した後、反応系をCH2Cl2で3回抽出した。合わせたCH2Cl2層をH2Oおよび食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、3%EtOAc/ヘキサンを使って無色シロップ状の5-ブロモ-2-メチル-4'-t-ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン785mgを溶出させた。
【0139】
【化33】
Ar下の乾燥THF 100mLに溶解して-78°で撹拌している上記(E)5-ブロモ-2-メチル-4'-t-ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン(26.6g, 67.7mmol)に、ヘキサン中の2.27M n-BuLi 33mL(75mmol)を滴下した。60分後に、そのアリールリチウム溶液を、-78°で撹拌している2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(40.1g, 74mmol)のTHF(50mL)溶液に、カニューレを通して移した。その反応系を-78°で4時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°に温めた後、反応系をH2Oで2倍に希釈し、次にEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc画分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使った濃縮により、黄色シロップ状の粗製ラクトール68gを得た。シリカゲル1.3kgでのクロマトグラフィーにより、1:6 EtOAc/ヘキサンを使って、所期の標題ラクトール32.5gと、不純物12gとを溶出した。
【0140】
【化34】
-40°で撹拌した上記(F)ラクトール(30.4g, 35.8mmol)の乾燥MeCN(100mL)溶液に、iPr3SiH(7.3g, 46mmol)を加えた後、BF3・Et2O(6.1g, 43mmol)を徐々に添加した。得られた黄色溶液を-40°〜-30°で3時間撹拌した後、iPr3SiH(1.3g, 8mmol)およびBF3・Et2O(1g, 7mmol)を追加した。-40°でさらに4時間後に、ラクトールは残っていないことが、tlc分析によってわかった。飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEtOAcで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮したところ、明黄色シロップ状の物質33.5gを得た。シリカゲルクロマトグラフィーでは、9%EtOAc/ヘキサンを使って無極性不純物を溶出し、1:3EtOAc/ヘキサンを使って所期のβ-C-アリールグルコシド(23g)を溶出した。所期のβ-C-アリールグルコシドは単離すると白色固体を形成した。
【0141】
【化35】
ガラス製インサートに入れた上記(G)テトラベンジル-フェノール型C-グルコシド(23g, 30mmol)のiPrOH(200mL)溶液を-60°に冷却した。-40°のKOH水溶液(KOH 50gをH2O 75mLに溶解することによって前もって調製しておいたもの)を加えた。この-60°混合物に、150gの液体CHF2Cl(フレオン22)を、カニューレによって加えた。圧力計、熱電対プローブ、効率よく撹拌されるように上下に配置した2つのモーター駆動プロペラを装着したステンレス鋼製ボンベ(約-20°に冷却したもの)に、上記冷インサートを素早く入れた。ボンベを密封した後、その組み立て部品をヒーター部に入れた。撹拌を開始し、ヒーターを入れた。圧力を温度の関数として監視した。外からの加熱により、温度は+32までゆっくり上昇し、それと同時に圧力は50psiまで増加した。この時点で反応が始まって、2分間で温度は72°に、圧力は200psiになった(この効果は、その後4回の実験でも、常に32°で開始して再現された)。ヒーターを切り、さらに2時間撹拌を続けた。ボンベを再び-40°に冷却し、気体を捕集するために-78°のフラスコにつながっているラインを装着した後、排気口を開けた。極めて沸点の低い少量の気体(テトラフルオロエチレン?)がまず排出され、ボンベの温度が30°まで温まった時に、残存フレオンが排出された。通例、20gのフレオンが回収され、これを再利用することができた。気体を除去し終えた後、インサートを取り出した。所期の生成物(iPrOHにはあまり溶解しない)は、iPrOH層と水層(沈殿した塩を含みpHは約8)の間に中間の密度を持つ第3の層を形成した。iPrOH層を分離し、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した。この残渣と油状生成物層の両方をEtOAcに溶解した。水層をEtOAcで3回抽出した後、合わせたEtOAc層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、揮発分を除去した。HPLCによると、フェノール化合物から所期の生成物への変換率は95%だった。粗生成物をクロマトグラフィーで精製することにより、1:7 EtOAcを使って、18gのテトラベンジル化ジフルオロメチルエーテルを溶出した。
【0142】
【化36】
500mL丸底フラスコ中で撹拌した上記(H)テトラベンジル化ジフルオロメチルエーテル(23g)のEtOAc(225mL)溶液に、2.3gの10%Pd(OH)2/Cを加えた。その反応系を1気圧のH2下で24時間撹拌した。反応の完了をHPLCで確認した後、セライトを使って触媒を濾過し、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を除去することにより、HPLCで2〜3%の微量不純物を含む白色のガラス状固体12gを得た。シリカゲルクロマトグラフィーでさらなる精製を行い、5−9%MeOH/CH2Cl2を使って、10.7gの化合物1を溶出した。
【0143】
【化37】
55°まで加熱した0.3mLのエタノールに溶解することによって調製した上記(I)化合物1(55mg, 0.13mmol)の溶液を、H2O 0.9mL中の(L)-フェニルアラニン(22mg, 0.13mmol)からなる50°の撹拌溶液に移した。混合が完了した後、撹拌を止めて、6時間かけて20°まで溶液を冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾した。
【実施例2】
【0144】
【化38】
A. 5- ブロモ -2- メチル -4'- チオメチルベンゾフェノン
メカニカルスターラーを装着した2L三口フラスコに入っているCH2Cl2 700mL中の5-ブロモ-2-メチル安息香酸(90g, 0.42mol)(製造方法は実施例1の(A)に記載)の撹拌懸濁液を、氷浴で4°に冷却した。CH2Cl2中の2M塩化オキサリル272mL(0.56mol)を滴下ロートを使って10分かけて添加した後、ピペットで1mLのDMFを加えた。その懸濁液を15分間撹拌した後、浴を取り除き、撹拌した反応系を20°まで温めた。3時間撹拌したところ、反応系が次第に均一になるにつれて、多量の気体が発生し始めた(この過程は約35°まで温めると加速される)。ガラスフリットを通した濾過によって残存固形分を除去した後、ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の酸塩化物を粘性黄金色油状物として得た。
【0145】
メカニカルスターラーと温度計を装着した2L三口フラスコにCS2 600mL中の上記粗製酸塩化物を移し、チオアニソール(50ml, 0.42mol)を加えて、その溶液を0°に冷却した。AlCl3(75g, 0.56mol)を、撹拌した反応系の温度が5°未満に保たれるような速度で、少しずつ加えた。3時間後に、浴を取り除き、混合物を終夜撹拌した。クエンチングの前にHPLCで反応をチェックし、反応が完了していない場合は、チオアニソールとAlCl3を追加して反応を完了させた。クエンチングでは、50mLの濃HClを含む1.5Lの氷に内容物を注ぎ込み、すべての固形分が溶解状態になるまで2時間激しく撹拌した。その混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、H2O、NaHCO3水溶液、および食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した後、種晶を使って300mLのEtOHから粗製固体(118g)を再結晶することにより、94g(HPLCで純度97.5%)の5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルベンゾフェノンを白色固体として得た。
【0146】
B. 5- ブロモ -2- メチル -4'- チオメチルジフェニルメタン
Et3SiH(103ml, 0.64mol)および上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルベンゾフェノン(94g, 0.29mol)のMeCN(2L)溶液を4°で撹拌したものに、BF3・Et2O(82ml, 0.64mol)を滴下した。30分後に、浴を取り除き、溶液を20°で終夜撹拌した。クエンチングの前にHPLCで反応をチェックし、反応が完了していない場合は、Et3SiHとBF3・Et2Oを追加して反応を完了させた。10%NaOHでクエンチし、H2Oで希釈した後、反応系をEt2Oで2回抽出した(1Lを2つに分割)。合わせた有機層をH2O(各500mL)で、一部を1H NMRで分析してEt3SiXシグナルが認められなくなるまで、10〜15回洗浄した。次に、その溶液を食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去することにより、79.5gの5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルジフェニルメタンを白色固体として得た。この物質は、少量であれば無水EtOHからうまく再結晶したが、大規模では油状化が絶えず問題になった。通例、この臭化アリールは、1H NMRおよびHPLCで純度を確認した後、トルエンを使って2回共沸させてから、次の工程に直ちに使用した。
【0147】
【化39】
r下の乾燥THF 10mLに溶解して-78°で撹拌している上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルジフェニルメタン(200mg, 0.65mmol)に、ヘキサン中の1.8M n-BuLi 0.42mLを滴下した。2時間後に、この溶液を、-78°で撹拌している2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(0.88g, 1.6mmol)のTHF(5mL)溶液に、カニューレによって移した。その溶液を-78°で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°まで温め後、反応系をH2Oで2倍に希釈し、次にEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc画分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の標題ラクトール550mgを無色シロップ状の物質として得た。精製はこれ以上行わずに、次の工程に進んだ。
【0148】
【化40】
-40°で撹拌した上記(C)ラクトール(550mg, 0.72mmol)のMeCN(6mL)溶液に、iPr3SiH(0.22mL, 1.0mmol)を加えた後、BF3・Et2O(0.11mL, 0.8mmol)を加えた。-40°〜-30°で1.5時間撹拌した後、反応の完了をtlcで確認してから、飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEtOAcで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶離液として9%EtOAc/ヘキサンを使用したところ、所期のβ-C-アリールグルコシド240mgが溶出した。
【0149】
【化41】
BF3-Et2O(0.24mL, 2mmol)を含んでいる上記(D)テトラ-O-ベンジルC-グルコシド(70mg, 0.1mmol)のEtSH(1.5ml)溶液を、20°で2時間撹拌した。0.12mLのBF3・Et2Oを追加した後、さらに1時間してから、反応が完了した。0.4mLのピリジンをゆっくり加えることによって反応をクエンチした後、NH4Cl水溶液で希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮した。C18逆相カラムを使った分取用HPLCで残渣を精製することにより、凍結乾燥後に、20mgの化合物2を白色凍結乾燥物として得た。
【0150】
【化42】
55°まで加熱した0.3mLのエタノールに溶解することによって調製した化合物2(55mg, 0.13mmol)の溶液を、H2O 0.9mL中の(L)-フェニルアラニン(22mg, 0.13mmol)からなる50°の撹拌溶液に移した。混合が完了した後、撹拌を止めて、6時間かけて20°まで溶液を冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾した。
【実施例3】
【0151】
【化43】
A. 3- ブロモ -4'- エチルベンジルヒドロール
Ar下で乾燥Mg(削り状)(4.4g, 0.178mol)を終夜撹拌した後、100mLの乾燥Et2Oを加え、次にEt2O 20mL中のp-ブロモエチルベンゼン(22g, 0.119mol)を1時間かけて添加した(反応が開始しない場合は、0.5mlの1,2-ジブロモエタンを加えた)。終夜撹拌した後、Et2O 20mL中のm-ブロモベンズアルデヒド(11g, 0.06mol)をゆっくり加えた。得られた明るい色の溶液を、HPLCで4〜6時間監視して、完了する時間を決定した。飽和NH4Cl水溶液でクエンチした後、反応系をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%EtOAc/ヘキサンを使って無極性不純物を溶出し、7−9%EtOAc/ヘキサンを使って、明黄色油状の3-ブロモ-4'-エチルベンズヒドロール12.4g(71%)を溶出した。
【0152】
B. 3- ブロモ -4'- エチルジフェニルメタン
-30°で撹拌した上記(A)3-ブロモ-4'-エチルベンズヒドロール(12.4g, 0.0426mol)のMeCN(120mL)溶液にBF3・Et2O(6.04g, 0.0426mol)を加え、次にEt3SiH(9.9g, 0.852mol)を加えた。-30°で1時間撹拌した後、その黒っぽい反応系を-5°までゆっくり温めた。tlcで反応が完了したら、飽和K2CO3水溶液の添加によってクエンチした。100mLのH2Oを添加した後、その混合物をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、3-ブロモ-4'-エチルジフェニルメタン(11.17g, 95%)を明黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【0153】
【化44】
Ar下の乾燥THF 100mLに溶解して-78°で撹拌している上記(B)3-ブロモ-4'-エチルジフェニルメタン(10.9g, 0.04mol)に、ヘキサン中の1.7M t-BuLi 25.7mLを20分かけて加えた。1時間後に、THF 30ml中の2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(23.5g, 0.0437mol)を15分かけて加えた。その溶液を-78°で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°に温めた後、反応系をEtOAcで2倍に希釈し、H2Oで洗浄し、次に食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の標題ラクトール29.2gを無色シロップ状の物質として得た。精製はこれ以上行わずに、次の工程に進んだ。
【0154】
【化45】
-30°で撹拌した上記(C)ラクトール(29.1g, 0.04mol)のMeCN(100ml)溶液に、BF3・Et2O(5.62g, 0.04mol)を加え、次にEt3SiH(9.21g, 0.08mol)を加えた。2時間後に、反応の完了をtlcで確認してから、飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEt2Oで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮したところ、明黄色シロップ状の物質28.3gを得た。5%EtOAc/ヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィーでは、無極性不純物を溶出した後、所期のβアノマーがゆっくり溶出し、次にαアノマーが溶出した。βアノマーが濃縮されている画分は、ヘキサンと共に摩砕するかEtOHからの再結晶によってさらに精製することができ、所期の標題β-テトラ-O-ベンジルC-グルコシド6gを得た(注:Et3SiHを還元剤とした場合は5:1のβ/αアノマー混合物が得られるのに対して、iPr3SiHに代えると30:1混合物が得られる)。
【0155】
【化46】
10%Pd(OH)2/C(0.35g)を含んでいる上記(D)テトラ-O-ベンジルC-グルコシド(2.4g, 3.35mmol)のEtOAc(100ml)溶液を1気圧のH2下で終夜撹拌した。反応の完了をHPLCで確認した後、触媒を濾過し、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を除去することにより、所期のβ-C-グルコシド化合物3(1.1g)を白色ガラス状固体として92%の収率で得た。
【0156】
【化47】
60°まで加熱したエタノール7mLに溶解することによって調製した化合物3(5g, 0.13mmol)の溶液を、H2O 89.2mL中の(L)-フェニルアラニン(2.23g, 0.13mmol)からなる80°の撹拌溶液に素早く移した。混合が完了した後、溶液が透明になるまで80°で撹拌を続けた。撹拌溶液を約10分かけて約60°まで冷却したところ、乳白懸濁液が生成し始めた。温度が2°低下するごとに、種晶を少量ずつ添加して結晶化を促進した。結晶化は通常、52°で始まった。次に、その懸濁液を40°に冷却し、4時間撹拌した。次に、温度を2時間かけて22°まで低下させた後、さらに3時間撹拌した。最後に、温度を18°まで低下させた後、2時間撹拌した。小さい白色針状物を濾過によって単離し、12.5mLの氷H2Oで2回、12.5mLのt-BuOMeで2回洗浄してから、40°で乾燥した。
【実施例4】
【0157】
【化48】
エタノール30mLに溶解した化合物3(5g, 0.13mmol)の溶液に、32mLのH2Oを加えた後、(L)-フェニルアラニン(4.2g, 0.13mmol)を加えた。その懸濁液を、溶液が透明になるまで、撹拌しながら80°で加熱した。その溶液を約20°まで約2時間かけてゆっくり冷却した。結晶化は約40〜45°で始まった。20°で6時間静置した後、小さい白色針状物を濾過によって単離し、20mLの氷H2Oで1回、20mLのt-BuOMeで1回洗浄した後、40°で乾燥した。
【実施例5】
【0158】
【化49】
エタノール2mLに溶解した化合物3(1.06g, 3.0mmol)の25°溶液に、穏やかに温めながら撹拌することによって前もって調製しておいた(L)-プロリン(0.69g, 6.0mmol)を含む25°の1:10 H2O/EtOH溶液2.2mLを加えた。プロリン溶液が入っていたフラスコのEtOH洗液0.5mLを加えた後、直ちにペーストが生成した。そのペーストを半融ガラスロートに移し、できるだけ多くの溶媒が排出されるように圧迫した後、各1mLのEtOHで3回洗浄した。15時間の真空乾燥後に、1.68gの標題複合体を得た。
【実施例6】
【0159】
【化50】
実施例5で述べた2:1プロリン/グルコシド複合体(300mg)をMeOH(1mL)中、20°で72時間撹拌することにより、1:1プロリン/グルコシド複合体用の種晶を製造した。得られたスラリーを遠心分離を使って濾過することにより、162〜163°の融点を持つ固体を得た。
【0160】
化合物3(312mg, 0.87mmol)とL-プロリン(100mg, 0.87mmol)との混合物を、1.55mLの1:30 H2O/EtOH中で、溶液が均一になるまで、60°に数分間加熱した。その溶液を50°まで冷却した後、約1mgの1:1種晶を加えた。溶液は50°で1時間かけて濃厚な白いスラリーに変化した。その混合物を1時間かけて40°まで冷却した後、2.5mLのヘプタンを撹拌しながら30分かけて添加した。スラリーの温度を1時間かけて20°まで下げた後、細かい針状物を濾過によって集めて、乾燥後に83%の収率で標題複合体を得た。
【実施例7】
【0161】
【化51】
35°まで加熱したiProOH 3mLに溶解することによって調製した化合物2(500mg, 1.13mmol)の溶液に、60°の(L)-プロリン(147mg, 1.13mmol)の無水EtOH(7mL)溶液を加えた。得られた混合物を60°で撹拌しながら均一になるまで加熱した後、撹拌を停止し、溶液を6時間かけて20°まで冷ました。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷2:1エタノール/iPrOHで3回洗浄し、風乾した。融点195°。
【実施例8】
【0162】
【化52】
H2O 2.7mLおよび95%エタノール1.3mLに懸濁した化合物2(200mg, 0.47mmol)および(D)-フェニルアラニン(84.6mg, 0.47mmol)を撹拌しながら均一になるまで80°で加熱した。その溶液を濾過した後、6時間かけて20°までゆっくり冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾することにより、所期の1:1複合体220mgを得た。融点188°。
【0163】
【表1】
【0164】
構造1
【化53】
実施例1に記載した化合物1とL-フェニルアラニンとの1:1複合体の構造
【0165】
構造2
【化54】
実施例4に記載した化合物3とL-フェニルアラニンとの1:2複合体の構造
【0166】
構造3
【化55】
3つの水+?1つのエタノール(またはメタノール)を含む実施例5に記載した化合物3とL-プロリンとの1:2複合体の構造
【0167】
構造4
【化56】
実施例6に記載した化合物3とL-プロリンとの1:1複合体の構造
【0168】
付録1
一覧表1
実施例1に記載した1:1 L-フェニルアラニン・化合物1複合体の分率原子座標
【表2】
水素原子(精密化前)
【表3】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
【0169】
一覧表2
実施例4に記載した2:1 L-フェニルアラニン・化合物3複合体の分率原子座標
水素原子(精密化前)
【表4】
【表5】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
異方的に精密化された原子は、(4/3)*[a2*B(1,1)+b2*B(2,2)+c2*B(3,3)+ab(cos γ)*B(1,2)+ac(cos β)*B(1,3)+bc(cos α)*B(2,3)]と定義される等価等方性変位パラメーターの形で与えられる。
【0170】
一覧表3
実施例5に記載した2:1 L-プロリン・化合物3複合体の分率原子座標
【表6】
【表7】
BMS-356103P1の分率原子座標(続き)
【表8】
BMS-356103P1に関する一般変位パラメータ表現の一覧表−U
【表9】
BMS-356103P1に関する一般変位パラメータ表現の一覧表−U(続き)
【表10】
異方性変位パラメーターの形式はexp[-2PI2(h2a2U(1,1)+k2b2U(2,2)+l2c2U(3,3)+2hkabU(1,2)+2hlacU(1,3)+2klbcU(2,3)}](ここにa、bおよびcは逆格子定数)である。
BMS-356103P1の水素原子(精密化前)
【表11】
BMS-356103P1の水素原子(精密化前)(続き)
【表12】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
異方的に精密化された原子は、(4/3)*[a2*B(1,1)+b2*B(2,2)+c2*B(3,3)+ab(cos γ)*B(1,2)+ac(cos β)*B(1,3)+bc(cos α)*B(2,3)]と定義される等価等方性変位パラメーターの形で与えられる。
【0171】
一覧表4
実施例6に記載したL-プロリンと化合物3との1:1複合体に関する分率原子座標
BMS-356103P3の分率原子座標
【表13】
【0001】
本発明は、糖尿病、特にII型糖尿病、ならびに高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化および関連疾患の処置に有用な、無定形C-アリールグルコシドからの結晶性アミノ酸複合体の製造に関する。
【背景技術】
【0002】
過剰な肝グルコース産生および末梢インスリン抵抗性による高血糖を特徴とするII型糖尿病(NIDDM)には世界中で約1億人が罹患しているが、その根本的原因はまだわかっていない。高血糖は糖尿病合併症発症の主要危険因子であると考えられており、進行したNIDDMに見られるインスリン分泌障害に直結する原因の一つとなるようである。NIDDM患者における血漿グルコースの正常化はインスリン作用を改善し、糖尿病合併症の発症を相殺すると予想される。腎臓におけるナトリウム依存性グルコース輸送体SGLT2の阻害剤は、グルコース排泄を促進することにより、血漿グルコースレベルの正常化に、そしておそらくは体重の正常化にも、役立つと期待される。
【0003】
高血糖はII型糖尿病(NIDDM)の特徴であり、血漿グルコースレベルの一貫した制御により、糖尿病合併症の発症および進行した疾患に見られるβ細胞不全を相殺することができる。血漿グルコースは通常、腎臓の糸球体で濾過され、近位尿細管で能動的に再吸収される。SGLT2はこの部位でのグルコースの再取り込みを担う主要輸送体であるらしい。O-グルコシドSGLT特異的阻害剤フロリジンまたはフロリジンと密接な関係にある類似体は、糖尿病齧歯類動物および糖尿病犬においてこの再取り込み過程を阻害し、その結果、グルコース排泄を促進することによって血漿グルコースレベルの正常化をもたらし、低血糖副作用もない。O-グルコシドSGLT2阻害剤によるZucker糖尿病ラットの長期(6ヶ月)処置は、血糖に対するインスリン応答を改善し、インスリン感受性を改善し、これらの動物における腎障害および神経障害の発症を遅らせ、腎臓に検出可能な病変はなく、血漿の電解質平衡異常もないと報告されている。糖尿病患者におけるSGLT2の選択的阻害は尿へのグルコースの排泄を促進することによって血漿グルコースを正常化し、よってインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を遅らせると期待される。
【0004】
本発明は、腸および腎臓に見いだされるナトリウム依存性グルコース輸送体(SGLT2)の阻害剤であるC-アリールグルコシドに関する。また本発明は、そのようなC-アリールグルコシドを単独で使用するか、または1つ、2つもしくはそれ以上の他のタイプの抗糖尿病剤および/または1つ、2つもしくはそれ以上の他のタイプの治療剤、例えば血中脂質低下剤などと組み合わせて使用して、糖尿病、特にII型糖尿病、ならびに高血糖、高インスリン血症、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化および関連疾患を処置する方法に関する。
【発明の開示】
【0005】
本発明は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと、式I:
【化1】
[式中、
R1、R2およびR2aは、独立して、水素、OH、OR5、アルキル、-OCHF2、-OCF3、-SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は、独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2アリール、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2アリール、または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる5、6または7員複素環であるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素と共に全体として、縮環した5、6または7員の炭素環または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる複素環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは、独立して、アルキルであり、
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらが結合している窒素と共に全体として、環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる縮環した5、6または7員複素環を形成する]
の無定形C-アリールグルコシド化合物との、結晶性2:1または1:1複合体を製造する方法を提供する。
【0006】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第09/679,027号に記載の式Iの化合物は、哺乳動物の腸および腎臓に見いだされるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を持ち、糖尿病ならびに糖尿病の微小血管および大血管合併症、例えば網膜症、神経障害、腎障害、および創傷治癒などの処置に有用である。
【0007】
本発明は、式Iの化合物を、粘性油状物および無定形固体から、1)便利に単離および移送することが可能であり、2)一定した再現性のある純度に再結晶させることが可能であり、かつ3)網膜症、神経障害、腎障害および創傷治癒遅延などの糖尿病合併症を含む糖尿病、特にI型およびII型糖尿病、ならびに例えばインスリン抵抗性(グルコース恒常性障害)、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、肥満、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、X症候群、アテローム性動脈硬化および高血圧などの関連疾患を処置し、またはその進行もしくは発症を遅延させるために、および高密度リポタンパク質レベルを増加させるために、錠剤または液剤として投与することができる医薬組成物に製剤化することが可能な(この場合、治療有効量の式Iの化合物は、アミノ酸複合体として、処置を必要とするヒト患者に投与される)、扱いやすい結晶性固体に変換する手段を提供する。
【0008】
また、本発明によれば、糖尿病ならびに上記および下記の定義による関連疾患を処置する方法であって、治療有効量の、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと構造Iの化合物との複合体と、他のタイプの抗糖尿病剤および/または他のタイプの治療剤、例えば血中脂質低下剤との組み合わせが、処置を必要とするヒト患者に投与される方法が提供される。
【0009】
「X症候群」と総称される状態、疾患および疾病(代謝症候群とも呼ばれる)は、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34(1997)に詳述されている。
【0010】
本明細書で使用する「他のタイプの治療剤」という用語は、1つまたは複数の抗糖尿病剤(式IのSGLT2阻害剤を除く)、1つまたは複数の抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または1つまたは複数の脂質低下剤(抗アテローム性動脈硬化剤を含む)を指す。
【0011】
上述した本発明の方法では、本発明の構造Iの化合物のアミノ酸複合体が、上記1つ、2つまたはそれ以上の抗糖尿病剤および/または1つ、2つまたはそれ以上の他のタイプの治療剤(その実施形態に依存する)に対して、約0.01:1〜約300:1、好ましくは約0.1:1〜約10:1の範囲内の重量比で、使用されるだろう。
【0012】
式IAの化合物
【化2】
[式中、R1は水素、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルであり、R4は低級アルキル、R5aO、-OCHF2、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5iまたはOHである]
は好ましい。R1はグルコシド結合に対してパラに結合し、R4置換基はパラ位に結合していることが好ましい。
(詳細な説明)
【0013】
本発明の式Iの化合物のアミノ酸複合体は、以下の説明によって製造することができる。以下の説明では温度を摂氏度で表す。
【0014】
式Iの化合物を、50〜80°に加熱したエタノール、i-プロパノール、メタノールなどの水混和性溶媒に溶解する。その溶液を、1等量または2等量の天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーを含有する50〜80℃の水溶液またはアルコール溶液に素早く移す。徐冷すると、所期の複合体の結晶が生成し、それを濾過によって単離することができる。
【0015】
式Iの化合物は、反応式1に示すように、式IIの化合物
【化3】
[式中、Bn=ベンジル]
を、1)Pd/C(MeOHまたはEtOHなどの溶媒を使用)または2)好ましくはPd(OH)2(EtOAcなどの溶媒を使用)などの触媒の存在下に、H2で処理することによって製造することができる。別法として、CH2Cl2などの溶媒中、−78°にて、式IIの化合物を、BBr3、BCl3またはBCl3・Me2Sなどのルイス酸で処理することによって、式Iの化合物を製造することもできる。式Iの化合物は、BF3・Et2Oを含有するEtSHなどの溶媒中、20°で、式IIの化合物を処理することによって製造することもできる。
【0016】
式IIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNまたはMeCN/CH2Cl2混合物などの溶媒中、−30°で、式IIIの化合物を、Et3SiHまたは好ましくは(iPr)3SiHなどのシランで処理することによって製造することができる。
【化4】
【0017】
化合物IIIの化合物は、式IVの化合物
【化5】
と、式Vの化合物
【化6】
とのカップリングによって製造することができる。
【0018】
式IVの化合物は、ラクトンVの添加に先立って、THFなどの溶媒中、−78°にて、n-BuLiまたはt-BuLiで処理することにより、カップリングのために活性化される。ラクトンVの製造は、R. Benhaddou, S Czerneckiら, Carbohydr. Res., 260(1994), 243-250に記載されている。
【0019】
反応式1
【化7】
【0020】
式IVの化合物は、反応式2に示すように、式VIの化合物
【化8】
を、BF3・Et2Oなどのルイス酸またはTFAを含有するMeCNまたはCH2Cl2などの溶媒中、−30°〜+60°で、Et3SiHなどのシランで処理することによって製造することができる。
【0021】
式VIの化合物は、市販されている式VIIのブロモベンズアルデヒド類
【化9】
を、式VIIIの化合物
【化10】
のリチウムまたはマグネシウム有機金属誘導体と、Et2OまたはTHFなどの溶媒中で、当業者によく知られている条件を使ってカップリングすることにより、製造することができる。
【0022】
式VIIIの化合物は市販されているか、または当業者に知られている標準的方法によって容易に製造される。
【0023】
反応式2
【化11】
【0024】
R4がCH(OR5h)R6dである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物を、1)ピリジンのみ、または1.5等量のEt3Nなどの塩基を含有するCH2Cl2などの溶媒中、Ac2Oなどのアシル化剤、2)EtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤、3)DMFなどの溶媒中、NAHなどの塩基の存在下に、R5hBrまたはR5hIなどのアルキル化剤、および4)THF/MeOH/H2Oの2:3:1混合液中、LiOHなどのアルカリ性エステル加水分解条件で、逐次処理することによって製造することができる。
【0025】
R4がCH(OH)R6cである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式Iの化合物を、EtOHなどの溶媒中、NaBH4などの還元剤で処理することによって製造することができる。
【0026】
R4がCOR6bである式Iの化合物は、R4がCOR6bである式IIの化合物を、CH2Cl2などの溶媒中、-78°にて、BCl3またはBBr3などのルイス酸で処理することによって製造することができる。
【0027】
AがCH2であり、R4が-COR6bである式IIの化合物は、反応式3に示すように、市販されているまたは容易に入手できる式IXの化合物
【化12】
[式中、ZはBrまたはClである]
を、式Xの化合物
【化13】
と、Pd(PPh3)4などの触媒の存在下にPhMeなどの溶媒中で両成分を加熱することによってカップリングすることにより、製造することができる。
【0028】
式Xの化合物は、トルエンなどの溶媒中、Pd(Ph3P)4などの触媒および(Bu3Sn)2で処理することにより、式XIの化合物
【化14】
から製造することができる。
【0029】
式XIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNなどの溶媒中、−30°にて、iPr3SiHまたはEt3SiHなどのシランで処理することにより、式XIIの化合物
【化15】
から製造することができる。
【0030】
式XIIの化合物は、式XIIIの化合物
【化16】
をTHF中−78°にてn-BuLiまたはt-BuLiで処理することによって得られる有機リチウムと、化合物Vとをカップリングすることによって、製造することができる。
【0031】
反応式3
【化17】
【0032】
式IVの化合物の代替合成法(反応式4)では、式XIVの化合物
【化18】
を、BF3・Et2Oなどの触媒を含有するMeCNもしくはCH2Cl2またはその混合物などの溶媒中、Et3SiHなどの還元剤で還元する。
【0033】
式XIVの化合物は、市販されている式XVの炭化水素
【化19】
と、容易に入手できる式XVIの酸塩化物
【化20】
とのフリーデル・クラフツアシル化反応を、AlCl3またはAlBr3などの2等量のルイス酸を含有するCS2などの溶媒中で行うことによって、容易に製造することができる。
【0034】
反応式4
【化21】
【0035】
R2=OHである式IIの化合物は、反応式5に示すように、式XXIの化合物
【化22】
を、NaHなどの塩基で処理した後、PhMeなどの溶媒中で式IXの化合物と共に加熱するという逐次処理によって、製造することができる。
【0036】
式XXIの化合物は、BF3・Et2Oなどのルイス酸を含有するMeCNなどの溶媒中、−30°にて、Et3SiHまたはi-Pr3SiHなどのシランで処理することにより、式XXIIの化合物
【化23】
から製造することができる。
【0037】
式XXIIの化合物は、式Vの化合物を、式XXIIIの化合物
【化24】
の活性化金属誘導体とカップリングすることによって製造することができ、前記活性化金属誘導体は、XXIIIをNaH、KHまたはKOtBuなどの塩基で処理した後、乾燥THFなどの溶媒中、nBuLiまたはtBuLiなどのアルキルリチウムで処理するという逐次処理によって製造される。
【0038】
反応式5
【化25】
【0039】
本発明の説明に使用するさまざまな用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(個別の例で別段の制限を設けない限り)、それらの用語が単独で使用される場合にも、より大きな基の一部として使用される場合にも適用される。
【0040】
本明細書では以下の略号を使用する。
Me=メチル
Et=エチル
THF=テトラヒドロフラン
Et2O=ジエチルエーテル
EtOAc=酢酸エチル
DMF=ジメチルホルムアミド
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
i-PrOH=イソプロパノール
HOAcまたはAcOH=酢酸
TFA=トリフルオロ酢酸
Et3N=トリエチルアミン
Ar=アルゴン
N2=窒素
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリグラム当量
RT=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC/MS=高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec=質量分析
NMR=核磁気共鳴
mp=融点。
【0041】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキル」という用語は、直鎖中に1〜8個の炭素を含む直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両方を包含し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルキル」および「alk」という用語は、直鎖中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含む直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両方、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そのさまざまな分枝鎖異性体などを包含すると共に、例えばF、Br、ClもしくはIなどのハロまたはCF3、アルキル、アルコキシ、アリールアリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオなどの置換基1〜4個を含む上述の基も包含する。
【0042】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含み、合計3〜20個の環形成炭素、好ましくは3〜10個の環形成炭素を含有する、飽和または部分不飽和(1個または2個の二重結合を含む)環式炭化水素基(単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルなど)を包含し、アリールに関して説明するように1個または2個の芳香環に縮合していてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化26】
などが挙げられ、これらの基はいずれも、所望により、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはアルキル置換基のいずれかなどで置換されていてもよい。
【0043】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロアルケニル」という用語は、3〜12個の炭素(好ましくは5〜10個の炭素)と、1個または2個の二重結合とを含む環式炭化水素を指す。代表的なシクロアルケニル基として、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらの基は所望により、シクロアルキルに関して定義したように置換されていてもよい。
【0044】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に結合したアルキルを指す。
【0045】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルケニル」という用語は、直鎖中に1〜6個の二重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜8である直鎖基または分枝鎖基を指し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルケニル」という用語は、直鎖中に1〜6個の二重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖基または分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、これらの基は、所望により、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0046】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキニル」という用語は、直鎖中に1個の三重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜8である直鎖基または分枝鎖基を指し、また本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アルキニル」という用語は、直鎖中に1個の三重結合を含む、直鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖基または分枝鎖基、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、これらの基は、所望により、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0047】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アリールアルキル」「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」という用語は、アリール置換基を持つ上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。
【0048】
上に定義したアルキル基が、他の基に結合するための単結合を2つの異なる炭素原子に持っている場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、所望により、「アルキル」に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【0049】
上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ結合用の単結合を2つの異なる炭素原子に持っている場合、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、所望により、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【0050】
本明細書に定義する適切なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、(CH2)mまたは(CH2)p(式中、pは1〜8、好ましくは1〜5、mは1〜5、好ましくは1〜3であり、これはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含する)は、所望により、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C3-C6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む1、2または3個の置換基を持っていてもよい。
【0051】
(CH2)mまたは(CH2)p、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例として、-CH2
-、-CH2CH2-、
【化27】
【化28】
が挙げられる。
【0052】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指し、塩素またはフッ素は好ましい。
【0053】
「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。
【0054】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アリール」(arylまたはAryl)という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含む単環式および二環式の芳香族基(フェニルまたは1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチルなど)を指し、所望により、炭素環または複素環(アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など、例えば
【化29】
など)に縮合したさらに1〜3個の環を含んでもよく、また所望により、利用可能な炭素原子を介して、次から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい:水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、1個または2個の置換基(これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである)を持つ置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれか。
【0055】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリール基を包含する。
【0056】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「置換アミノ」という用語は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびチオアルキルなどの、同じであっても異なってもよい1個または2個の置換基で置換されたアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したアルキル置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成してもよい。
【0057】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリール基を包含する。
【0058】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に結合した任意の上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基を包含する。
【0059】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「アシル」という用語は、本明細書での定義によれば、カルボニル(C=O)基に結合した有機基を指す。アシル基の例として、カルボニルに結合した任意のアルキル置換基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが挙げられる。
【0060】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロへテロアルキル」という用語は、炭素原子またはヘテロ原子により、可能であれば所望によりリンカー(CH2)p(pは1、2または3である)を介して結合した、窒素、酸素および/または硫黄などの1個または2個のヘテロ原子を含む5員、6員または7員の飽和または部分不飽和環、例えば
【化30】
などを指す。上記の基は、1〜4個の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書に記載するアルキル置換基のいずれかなどを持っていてもよい。さらにまた、シクロへテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル環に縮合させることができる。
【0061】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄などの1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香環、ならびにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合した前述の環(例えばベンゾチオフェニルまたはインドリル)を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、所望により、1〜4個の置換基、例えば上述のアルキル置換基のいずれかを持っていてもよい。ヘテロアリール基の例として、
【化31】
などが挙げられる。
【0062】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「シクロへテロアルキルアルキル」という用語は、C原子またはヘテロ原子によって(CH2)p鎖に連結されている、上に定義したシクロへテロアルキル基を指す。
【0063】
本明細書において単独でまたは他の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、C原子またはヘテロ原子によって、上に定義した-(CH2)p-鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結されている、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【0064】
本明細書で使用する「5、6または7員の炭素環または複素環」という用語は、上に定義したシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基、または上に定義したヘテロアリール基もしくはシクロヘテロアリール基、例えばチアジアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールなどを指す。
【0065】
本明細書で使用する「ポリハロアルキル」という用語は、2〜9個(好ましくは2〜5個)のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを持っている、上に定義した「アルキル」基、例えばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2などを指す。
【0066】
本明細書で使用する「ポリハロアルキルオキシ」という用語は、2〜9個(好ましくは2〜5個)のハロ置換基、例えばFまたはCl、好ましくはFを持っている、上に定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oなどを指す。
【0067】
本発明の化合物の立体異性体は、混合状態でも、純粋または実質的に純粋な状態でも、すべて本発明に包含される。本発明の化合物は、R置換基の炭素原子を含む炭素原子に不斉中心を持ちうる。したがって式Iの化合物は、エナンチオマー型もしくはジアステレオマー型で存在するか、またはその混合物として存在することができる。製造工程ではラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。
【0068】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、所望により、1つまたは複数の他のタイプの抗糖尿病剤および/または1つまたは複数の他のタイプの治療剤と組み合わせて使用することができ、それらは同じ剤形もしくは別個の経口剤形で経口投与してもよいし、注射によって投与してもよい。
【0069】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体と併用してもよい他のタイプの抗糖尿病剤は、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤(インスリン分泌促進剤またはインスリン感受性増強剤を含む)、または好ましくはSGLT2阻害とは異なる作用機序を持つ他の抗糖尿病剤であることができ、例えばビグアニド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγ作用薬(チアゾリジンジオン剤など)、aP2阻害剤、PPARα/γ二重作用薬、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤および/またはメグリチニド剤、ならびにインスリン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および/またはグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤などを挙げることができる。
【0070】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体と併用してもよい他のタイプの治療剤には、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または脂質低下剤が含まれる。
【0071】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式IのSGLT2阻害剤との複合体は、所望により、糖尿病の合併症を処置するための薬剤と併用することもできる。これらの薬剤にはPKC阻害剤および/またはAGE阻害剤が含まれる。
【0072】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体を、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の他の抗糖尿病剤と併用することにより、これらの医薬のそれぞれを単独で使用した場合に起こりうる効果よりも大きく、またこれらの医薬がもたらす抗高血糖作用を相加的に合わせたものよりも大きい抗高血糖効果が得られると考えられる。
【0073】
上記他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはビグアニド剤、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩、好ましくは塩酸メトホルミンであることができる。
【0074】
上記他の抗糖尿病剤がビグアニド剤である場合、構造Iの化合物は、ビグアニドに対して約0.01:1〜約100:1(好ましくは約0.1:1〜約5:1)の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0075】
上記他の抗糖尿病剤は、好ましくは、グリブリド(グリベンクラミドとも呼ばれる)、グリメピリド(米国特許第4,379,785号に開示されている)、グリピジド、グリクラジド、またはクロルプロパミドなどのスルホニル尿素剤、他の既知のスルホニル尿素剤、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドは好ましい。これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。
【0076】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、スルホニル尿素剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2:1〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0077】
経口抗糖尿病剤は、例えばアカルボース(米国特許第4,904,769号に開示)またはミグリトール(米国特許第4,639,436号に開示)などのグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、これらは同じ経口剤形または別個の経口剤形で投与することができる。
【0078】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、グルコシダーゼ阻害薬に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.5:1〜約50:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0079】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤などのPPARγ作用薬、または他のインスリン感受性増強剤(NIDDM患者においてインスリン感受性作用を持つもの)、例えばトログリタゾン(Warner-LambertのRezulin(登録商標)、米国特許第4,572,912号に開示されている)、ロシグリタゾン(SKB)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許第5,594,016号に開示されている)、Glaxo-WelcomeのGL-262570、エングリタゾン(englitazone)(CP-68722、Pfizer)またはダルグリタゾン(darglitazone)(CP-86325、Pfizer)、イサグリタゾン(isaglitazone)(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(三共/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、またはYM-440(山之内)など(好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)と併用してもよい。
【0080】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、チアゾリジンジオン剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0081】
経口抗糖尿病剤の量が約150mg未満のスルホニル尿素剤およびチアゾリジンジオン剤を、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に、単一の錠剤に組み込んでもよい。
【0082】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、インスリンなどの抗高血糖剤、またはグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、例えばGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)など(Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる)、ならびにAC2993(Amylen)およびLY-315902(Lilly)と併用してもよく、これらは注射によって投与したり、鼻腔内に投与したり、経皮デバイスまたは口腔内デバイスによって投与したりすることができる。
【0083】
メトホルミン、スルホニル尿素剤(例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジドなど)、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン(注射用、経肺用、口腔内用、または経口用)を使用する場合、これらは上記の製剤として、Physician's Desk Reference(PDR)に表示されている用量用法で使用することができる。
【0084】
メトホルミンまたはその塩を使用する場合、これらは1日あたり約500〜約2000mgの範囲内の量で使用することができ、これを1日1回投与するか、1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0085】
チアゾリジンジオン抗糖尿病剤を使用する場合、これらは約0.01〜約2000mg/日の範囲内の量で使用することができ、これを1日1回投与するか、1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0086】
インスリンを使用する場合は、Physician's Desk Referenceに表示されている製剤、用量用法で使用することができる。
【0087】
GLP-1ペプチドを使用する場合、これらは米国特許第5,346,701号(TheraTech)、同第5,614,492号および同第5,631,224号(これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、経口口腔剤として投与するか、または鼻腔投与もしくは非経口投与によって投与することができる。
【0088】
上記他の抗糖尿病剤は、PPARα/γ二重作用薬、例えばAR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(杏林メルク)、ならびにMurakamiら「新しいインスリン感受性増強剤はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(PPARα)およびPPARγのコリガンドとして作用する.Zucker肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の影響」Diabetes 47, 1841-1847(1998)、および参照により本明細書に組み込まれる1999年9月22日出願の米国仮特許出願第60/155,400号(代理人整理番号LA29)に開示されているもの(この場合は、同文献に記載されている投与量を使用し、同文献で好ましいとされている化合物は本発明での使用に好ましい)などであってもよい。
【0089】
上記他の抗糖尿病剤は、1999年9月7日出願の米国特許出願第09/391,053号および1999年4月5日出願の米国仮特許出願第60/127,745号(代理人整理番号LA27*)に開示されているようなaP2阻害剤であってもよく、その場合は前記出願に記載されている投与量を使用する。前記出願で好ましいとされている化合物は好ましい。
【0090】
上記他の抗糖尿病剤は、DP4阻害剤、例えばW099/38501、W099/46272、W099/67279(PROBIODRUG)、W099/67278(PROBIODRUG)、W099/61431(PROBIODRUG)に開示されているもの、Hughesら, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されているNVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)(Novartis)(好ましい)、Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998)1537-1540に開示されているTSL-225(トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, p.1163-1166およびp.2745-2748(1996)に開示されている2-シアノピロリジド剤および4-シアノピロリジド剤であってもよく、その場合は上記各文献に記載の投与量を使用する。
【0091】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいメグリチニド剤として、例えばレパグリニド、ナテグリニド(Novartis)またはKAD1229(PF/キッセイ)を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。
【0092】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、メグリチニド剤、PPARγ作用薬、PPARα/γ二重作用薬、aP2阻害剤またはDP4阻害剤に対して、約0.01:1〜約100:1、好ましくは約0.2:1〜約10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0093】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい血中脂質低下剤または脂質低下剤として、例えば1つ、2つ、3つまたはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤、胆汁酸遮蔽剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。
【0094】
本発明で使用されるMTP阻害剤として、例えば米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号および1998年10月20日出願の米国出願番号第09/175,180号(現在は米国特許第5,962,440号)に開示されているMTP阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいMTP阻害剤は、それぞれ好ましい。上記の米国特許および特許出願はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【0095】
血中脂質低下剤として、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシムバスタチンおよび関連化合物などを挙げることができる。血中脂質低下剤は米国仮特許出願第60/211,594号および同第60/211,595号に開示されている化合物であってもよい。本発明で使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤として、例えば米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン(atavastatin)(日産/三共のニスバスタチン(NK-104))、米国特許第5,260,440号に開示されている塩野義-アストラ/ゼネカのビサスタチン(visastatin)(ZD-4522)および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オン剤およびその誘導体、SearleのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン剤(例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの)、欧州特許出願第0,142,146号A2に開示されているメビノリン(ロバスタチン)のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0096】
また、本発明での使用に適した、HMG CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、GB2205837に開示されている。
【0097】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤として、例えば米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノスルホネート剤、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, p.1869-1871に開示されているもの(イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホン酸など)、ならびに他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば米国特許第4,871,721号、同第4,924,024号、Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996)に開示されているものなどが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0098】
また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P.Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸(PSQ-PP)類似体、McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に記載されているホスフィニルホスホネート類、ならびにCapson, T.L.の博士論文(1987年6月、ユタ大学医化学科、アブストラクト、目次、16、17、40〜43、48〜51頁、要約)に記載されているシクロプロパン類も挙げられる。
【0099】
本発明での使用に適した他の血中脂質低下剤として、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、米国特許第3,674,836号に開示されているプロブコールおよび関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい)、胆汁酸遮蔽剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、ならびにリポスタビル(lipostabil)(Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050(N-置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(istigmastanylphosphorylcholine)(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814(アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546(二置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されているようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許第4,027,009号に開示されているような4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン類、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【0100】
上記他の血中脂質低下剤は、ACAT阻害剤、例えばDrugs of the Future 24, 9-15(1999)(アバシミベ(Avasimibe));Nicolosiら「ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および退縮に有効である」Atherosclerosis(アイルランド・シャノン)(1988), 137(1), 77-85;Ghiselli, Giancarlo「FCE27677の薬理学的プロフィール:アポB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制による強力な血中脂質低下活性を持つ新規ACAT阻害剤」Cardiovasc. Drug Rev.(1998), 16(1), 16-30;Smith, C.ら「RP73163:バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;Ruffolo, Robert R.,Jr, Hollinger, Mannfred A.「ACAT阻害剤:実験動物における血中脂質低下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序」Krauseら編「Inflammation:Mediators Pathways」(1995)の173-98頁(出版社:CRC(フロリダ州ボカラトン));Sliskovicら「ACAT阻害剤:抗アテローム性動脈硬化剤」Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25;Stoutら「血中コレステロール低下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.6.脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤.アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)の阻害剤.7.強化された血中コレステロール低下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]尿素剤の開発」Chemtracts:Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962(大正製薬)であってもよい。
【0101】
血中脂質低下剤は、LD2受容体活性の上方調節剤、例えばMD-700(大正製薬)およびLY295427(Eli Lilly)などであってもよい。
【0102】
血中脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-PloughのSCH48461、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63(1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973(1998)に開示されているものであってもよい。
【0103】
血中脂質低下剤は、例えばDrugs of the Future, 24, 425-430(1999)に開示されているような回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【0104】
好ましい血中脂質低下剤はプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0105】
上述の米国特許は参照により本明細書に組み込まれる。用量用法はPhysician's Desk Referenceおよび/または上述の特許に表示されているとおりになるだろう。
【0106】
血中脂質低下剤を使用する場合、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体は、血中脂質低下剤に対して、約500:1〜約1:500、好ましくは約100:1〜約1:100の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【0107】
投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形および投与計画、そして所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。
【0108】
血中脂質低下剤の投与量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。
【0109】
上記他の血中脂質低下剤を使用する場合、その投与量および製剤は、Physician's Desk Referenceの最新版に記載されているとおりになるだろう。
【0110】
経口投与の場合、MTP阻害剤を約0.01mg/kg〜約500mg、好ましくは約0.1mg〜約100mgの範囲内の量で、1日に1〜4回使用することにより、満足のいく結果が得られるだろう。
【0111】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、1日あたり1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgの量のMTP阻害剤を含有するだろう。
【0112】
経口投与の場合は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなどを、Physician's Desk Referenceに表示されているような用量で、例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの範囲内の量で使用することにより、満足のいく結果が得られるだろう。
【0113】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は、約10mg〜約2000mg、好ましくは約25mg〜約200mgの範囲内の用量で使用することができる。
【0114】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約0.1〜約100mg、好ましくは約5〜約80mg、より好ましくは約10〜約40mgの量のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含有するだろう。
【0115】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgの量のスクアレンシンテターゼ阻害剤を含有するだろう。
【0116】
上記他の血中脂質低下剤は、15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、例えばWO97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO96/38144に開示されているイソチアゾロン剤、ならびにSendobryら「有意な酸化防止剤特性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける飼料誘発性アテローム性動脈硬化の緩和」Brit. J. Pharmacology(1997)120, 1199-1206およびCornicelliら「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害:血管疾患の新しい治療標的」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などであってもよい。
【0117】
天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体および血中脂質低下剤は、同じ経口剤形で一緒に使用してもよいし、同時に服用される別個の経口剤形で使用してもよい。
【0118】
上記の組成物は、上記の剤形で、1日1回または1日1〜4回に分割して投与することができる。患者には低用量の併用から始めさせて、徐々に高用量の併用にしていくことが望ましいだろう。
【0119】
好ましい血中脂質低下剤はプラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびロスバスタチンである。
【0120】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に使用してもよい上記他のタイプの治療剤が、1つ、2つ、3つまたはそれ以上の抗肥満剤である場合は、抗肥満剤として、例えばβ3アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、食欲抑制剤、NPY拮抗薬、レプチン類似体および/またはMC4作用薬などを挙げることができる。
【0121】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいβ3アドレナリン作用薬として、例えばAJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)もしくはCP331648(Pfizer)、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号および同第5,488,064号に開示されている他の既知のβ3作用薬を挙げることができ、AJ9677、L750,355およびCP331648は好ましい。
【0122】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme)を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。
【0123】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよいセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)またはアキソカイン(axokine)(Regeneron)を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。
【0124】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい甲状腺受容体β化合物として、W097/21993(カリフォルニア大学サンフランシスコ校)、W099/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、前記KaroBio社による出願の化合物は好ましい。
【0125】
所望により天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と併用してもよい食欲抑制剤として、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールを挙げることができ、デキサンフェタミンは好ましい。
【0126】
上述したさまざまな抗肥満剤は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体と共に、同じ剤形または異なる剤形で、技術上広く知られているまたはPDRに記載されている用量用法で使用することができる。
【0127】
所望により本発明の組み合わせに使用してもよい抗血小板剤の例には、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバンおよび/またはクロピドグレルがある。
【0128】
所望により本発明の組み合わせに使用してもよい抗高血圧剤の例には、ACE阻害剤、カルシウム拮抗薬、α遮断薬、利尿剤、中枢作用剤、アンジオテンシンII拮抗薬、β遮断剤およびバソペプチダーゼ阻害剤がある。
【0129】
ACE阻害剤の例には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、モエキシプリル、トランドラプリルおよびペリンドプリルがある。カルシウム拮抗薬の例には、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピンおよびニカルジピンがある。α遮断薬の例には、テラゾシン、ドキサゾシンおよびプラゾシンがある。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンおよびインダパミドがある。中枢作用剤の例には、クロニジンおよびグアンファシンがある。アンジオテンシンII拮抗薬の例には、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタンがある。β遮断薬の例には、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールおよびソタロールがある。また、バソペプチダーゼ阻害剤の例には、オマパトリラートおよびゲモパトリラート(gemopatrilat)がある。
【0130】
本発明の方法を実行する際には、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体を、他の抗糖尿病剤および/または抗高脂血症剤または他のタイプの治療剤と共に、または他の抗糖尿病剤および/または抗高脂血症剤または他のタイプの治療剤なしで、医薬賦形剤または希釈剤と一緒に含んでいる医薬組成物が使用されるだろう。この医薬組成物は、所望する投与方法に適したタイプの従来からある固体または液体賦形剤または希釈剤および医薬添加剤を使って、製剤化することができる。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの形態で経口経路によって投与するか、または注射用製剤の形で非経口経路によって投与することができる。成人の場合、用量は好ましくは1日あたり10〜2,000mgであり、これを1日1回投与するか、または1日2〜4回に分割して投与することができる。
【0131】
典型的な注射用製剤は、天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと式Iの化合物との複合体250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用する場合は、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を調製する。
【0132】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。温度はすべて別段の表示がない限り摂氏度で表す。個々の結晶から得られる粉末スペクトルおよび回折像として、結晶学データを、これらの複合体について収集した。式Iの化合物とL-フェニルアラニンとの1:1および1:2複合体の代表例を図1および2に示す。図3および4には、式Iの化合物とL-プロリンとの1:1および1:2複合体の代表例を記載する。これらの構造のそれぞれについて、分率原子座標を付録1に列挙する。
【実施例1】
【0133】
【化32】
A. 5- ブロモ -2- メチル安息香酸
オーバーヘッドスターラー、温度計および等圧側枝付きの滴下ロートを装着した2リットル三口フラスコに、o-トルイル酸(260g, 1.89mol)、鉄粉(6.74g, 0.12mol)および300mLのCH2Cl2を投入した。滴下ロートにBr2(387g, 2.42mol)を投入した後、撹拌した20%NaOH溶液1Lの液面のすぐ上に排ガスを排出する管を装着した。撹拌したトルイル酸懸濁液の温度を0°まで下げてから、添加が2時間後に完了するような速度でBr2を滴下した。この時点で、冷却浴を取り除いて、滴下ロートを還流冷却器に置き換え、その還流冷却器に排ガスラインを取り付けて、排出されるHBrガスが補集され続けるようにした。撹拌した懸濁液を40°で終夜加熱して反応を完了させた。HPLC分析により、出発トルイル酸が完全に消費され、トルイル酸より保持時間が長い2つの新しい近接したピークに、約2:1の5-ブロモ-2-メチル安息香酸:3-ブロモ-2-メチル安息香酸比で、置き換わったことが明らかになった。
【0134】
次に、その赤い懸濁液を2Lの10%NaHSO3水溶液が入っている4Lビーカーに注ぎ込むことによって、反応をクエンチした。その混合物を、完全に脱色するまで2〜3時間激しく撹拌した。大きいブフナーロートを使って固形分を集めた(注:濾液をCH2Cl2で2回抽出したが酸生成物は数gしか得られなかった)。固形分を95%EtOHから4°で再結晶したところ、143gの純粋な5-ブロモ-2-メチル安息香酸を得た(純度99%を達成するには2回目の再結晶が必要な場合もある。濾液を濃縮すれば所期の物質のセカンドクロップが得られるだろう。ただし、3-ブロモトルイル酸と5-ブロモトルイル酸との1:1混合物を再結晶によって精製する努力は、今までのところ失敗に終わっていることに留意されたい)。
【0135】
B. 5- ブロモ -2- メチル -4'- メトキシベンゾフェノン
塩化オキサリル(2M CH2Cl2溶液140mL)を含むCH2Cl2 200mLに懸濁した上記(A)5-ブロモ-2-メチル安息香酸(43g, 200mmol)を撹拌し、そこに0.25mLのDMFを加えた。気体の激しい発生が収まってから、反応系を6時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した。その粗製塩化5-ブロモ-2-メチルベンゾイルを150mlのCS2に溶解し、得られた溶液をオーバーヘッドスターラで撹拌しながら4°に冷却した後、アニソール(21.6g, 200mmol)を添加し、次にAlCl3(29.3g, 220mmol)を少しずつ加えた。1時間かけて20°に温めた後、反応系を15時間撹拌し、次に氷/濃HClに注ぎ込むことによってクエンチした。次に、その懸濁液を500mlのH2Oで希釈し、すべての固形分が溶解するまで撹拌した。その混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、H2O、NaHCO3水溶液、および食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。揮発分を除去した後、得られた黄褐色固体を95%EtOHから再結晶したところ、55gの5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシベンゾフェノンを得た。
【0136】
C. 5- ブロモ -2- メチル -4'- メトキシジフェニルメタン
CH2Cl2/MeCNの1:4混合液350mLに溶解した上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシベンゾフェノン(55g, 180mmol)、Et3SiH(52g, 450mmol)およびBF3・Et2O(49g, 350mmol)を20°で終夜撹拌した。HPLCによると出発ケトンのうち5%が残っていたので、溶液を40°に1時間加熱してから、10%NaOHでクエンチした。H2Oで希釈した後、反応系をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、食塩水で1回洗浄してから、Na2SO4で乾燥した。揮発分を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンを使って無色油状の5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシジフェニルメタン(49g, 95%)を溶出させた。
【0137】
D. 5- ブロモ -2- メチル -4'- ヒドロキシジフェニルメタン
-78°で撹拌した上記(C)5-ブロモ-2-メチル-4'-メトキシジフェニルメタン(49g, 170mmol)の300mL CH2Cl2溶液に、200mLの1M BBr3/CH2Cl2を加えた。2時間後に、反応系を20時間にわたって-40°に維持した結果、出発エーテルは残っていないことがHPLCによってわかった。反応をNaOH水溶液でクエンチし、CH2Cl2で3回抽出し、食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。揮発分の除去により、45gの5-ブロモ-2-メチル-4'-ヒドロキシジフェニルメタンを灰色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【0138】
E. 5- ブロモ -2- メチル -4'-t- ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン
CH2Cl2 250mL中の上記(D)5-ブロモ-2-メチル-4'-ヒドロキシジフェニルメタン(34g, 123mmol)とt-ブチルジメチルシリルクロリド(27.6g, 180mmol)との撹拌混合物を4°に冷却した後、DBU(37g, 245mmol)を加えた。4°で6時間撹拌した後、反応系を5°の冷蔵庫に終夜静置した結果、HPLC分析により、反応は完了したことがわかった。次に、飽和NH4Clを注意深く添加することにより、反応を0°でクエンチした。H2Oで希釈した後、反応系をCH2Cl2で3回抽出した。合わせたCH2Cl2層をH2Oおよび食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、3%EtOAc/ヘキサンを使って無色シロップ状の5-ブロモ-2-メチル-4'-t-ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン785mgを溶出させた。
【0139】
【化33】
Ar下の乾燥THF 100mLに溶解して-78°で撹拌している上記(E)5-ブロモ-2-メチル-4'-t-ブチルジメチルシロキシジフェニルメタン(26.6g, 67.7mmol)に、ヘキサン中の2.27M n-BuLi 33mL(75mmol)を滴下した。60分後に、そのアリールリチウム溶液を、-78°で撹拌している2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(40.1g, 74mmol)のTHF(50mL)溶液に、カニューレを通して移した。その反応系を-78°で4時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°に温めた後、反応系をH2Oで2倍に希釈し、次にEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc画分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使った濃縮により、黄色シロップ状の粗製ラクトール68gを得た。シリカゲル1.3kgでのクロマトグラフィーにより、1:6 EtOAc/ヘキサンを使って、所期の標題ラクトール32.5gと、不純物12gとを溶出した。
【0140】
【化34】
-40°で撹拌した上記(F)ラクトール(30.4g, 35.8mmol)の乾燥MeCN(100mL)溶液に、iPr3SiH(7.3g, 46mmol)を加えた後、BF3・Et2O(6.1g, 43mmol)を徐々に添加した。得られた黄色溶液を-40°〜-30°で3時間撹拌した後、iPr3SiH(1.3g, 8mmol)およびBF3・Et2O(1g, 7mmol)を追加した。-40°でさらに4時間後に、ラクトールは残っていないことが、tlc分析によってわかった。飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEtOAcで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮したところ、明黄色シロップ状の物質33.5gを得た。シリカゲルクロマトグラフィーでは、9%EtOAc/ヘキサンを使って無極性不純物を溶出し、1:3EtOAc/ヘキサンを使って所期のβ-C-アリールグルコシド(23g)を溶出した。所期のβ-C-アリールグルコシドは単離すると白色固体を形成した。
【0141】
【化35】
ガラス製インサートに入れた上記(G)テトラベンジル-フェノール型C-グルコシド(23g, 30mmol)のiPrOH(200mL)溶液を-60°に冷却した。-40°のKOH水溶液(KOH 50gをH2O 75mLに溶解することによって前もって調製しておいたもの)を加えた。この-60°混合物に、150gの液体CHF2Cl(フレオン22)を、カニューレによって加えた。圧力計、熱電対プローブ、効率よく撹拌されるように上下に配置した2つのモーター駆動プロペラを装着したステンレス鋼製ボンベ(約-20°に冷却したもの)に、上記冷インサートを素早く入れた。ボンベを密封した後、その組み立て部品をヒーター部に入れた。撹拌を開始し、ヒーターを入れた。圧力を温度の関数として監視した。外からの加熱により、温度は+32までゆっくり上昇し、それと同時に圧力は50psiまで増加した。この時点で反応が始まって、2分間で温度は72°に、圧力は200psiになった(この効果は、その後4回の実験でも、常に32°で開始して再現された)。ヒーターを切り、さらに2時間撹拌を続けた。ボンベを再び-40°に冷却し、気体を捕集するために-78°のフラスコにつながっているラインを装着した後、排気口を開けた。極めて沸点の低い少量の気体(テトラフルオロエチレン?)がまず排出され、ボンベの温度が30°まで温まった時に、残存フレオンが排出された。通例、20gのフレオンが回収され、これを再利用することができた。気体を除去し終えた後、インサートを取り出した。所期の生成物(iPrOHにはあまり溶解しない)は、iPrOH層と水層(沈殿した塩を含みpHは約8)の間に中間の密度を持つ第3の層を形成した。iPrOH層を分離し、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した。この残渣と油状生成物層の両方をEtOAcに溶解した。水層をEtOAcで3回抽出した後、合わせたEtOAc層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、揮発分を除去した。HPLCによると、フェノール化合物から所期の生成物への変換率は95%だった。粗生成物をクロマトグラフィーで精製することにより、1:7 EtOAcを使って、18gのテトラベンジル化ジフルオロメチルエーテルを溶出した。
【0142】
【化36】
500mL丸底フラスコ中で撹拌した上記(H)テトラベンジル化ジフルオロメチルエーテル(23g)のEtOAc(225mL)溶液に、2.3gの10%Pd(OH)2/Cを加えた。その反応系を1気圧のH2下で24時間撹拌した。反応の完了をHPLCで確認した後、セライトを使って触媒を濾過し、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を除去することにより、HPLCで2〜3%の微量不純物を含む白色のガラス状固体12gを得た。シリカゲルクロマトグラフィーでさらなる精製を行い、5−9%MeOH/CH2Cl2を使って、10.7gの化合物1を溶出した。
【0143】
【化37】
55°まで加熱した0.3mLのエタノールに溶解することによって調製した上記(I)化合物1(55mg, 0.13mmol)の溶液を、H2O 0.9mL中の(L)-フェニルアラニン(22mg, 0.13mmol)からなる50°の撹拌溶液に移した。混合が完了した後、撹拌を止めて、6時間かけて20°まで溶液を冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾した。
【実施例2】
【0144】
【化38】
A. 5- ブロモ -2- メチル -4'- チオメチルベンゾフェノン
メカニカルスターラーを装着した2L三口フラスコに入っているCH2Cl2 700mL中の5-ブロモ-2-メチル安息香酸(90g, 0.42mol)(製造方法は実施例1の(A)に記載)の撹拌懸濁液を、氷浴で4°に冷却した。CH2Cl2中の2M塩化オキサリル272mL(0.56mol)を滴下ロートを使って10分かけて添加した後、ピペットで1mLのDMFを加えた。その懸濁液を15分間撹拌した後、浴を取り除き、撹拌した反応系を20°まで温めた。3時間撹拌したところ、反応系が次第に均一になるにつれて、多量の気体が発生し始めた(この過程は約35°まで温めると加速される)。ガラスフリットを通した濾過によって残存固形分を除去した後、ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の酸塩化物を粘性黄金色油状物として得た。
【0145】
メカニカルスターラーと温度計を装着した2L三口フラスコにCS2 600mL中の上記粗製酸塩化物を移し、チオアニソール(50ml, 0.42mol)を加えて、その溶液を0°に冷却した。AlCl3(75g, 0.56mol)を、撹拌した反応系の温度が5°未満に保たれるような速度で、少しずつ加えた。3時間後に、浴を取り除き、混合物を終夜撹拌した。クエンチングの前にHPLCで反応をチェックし、反応が完了していない場合は、チオアニソールとAlCl3を追加して反応を完了させた。クエンチングでは、50mLの濃HClを含む1.5Lの氷に内容物を注ぎ込み、すべての固形分が溶解状態になるまで2時間激しく撹拌した。その混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機抽出物を1N HCl、H2O、NaHCO3水溶液、および食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去した後、種晶を使って300mLのEtOHから粗製固体(118g)を再結晶することにより、94g(HPLCで純度97.5%)の5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルベンゾフェノンを白色固体として得た。
【0146】
B. 5- ブロモ -2- メチル -4'- チオメチルジフェニルメタン
Et3SiH(103ml, 0.64mol)および上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルベンゾフェノン(94g, 0.29mol)のMeCN(2L)溶液を4°で撹拌したものに、BF3・Et2O(82ml, 0.64mol)を滴下した。30分後に、浴を取り除き、溶液を20°で終夜撹拌した。クエンチングの前にHPLCで反応をチェックし、反応が完了していない場合は、Et3SiHとBF3・Et2Oを追加して反応を完了させた。10%NaOHでクエンチし、H2Oで希釈した後、反応系をEt2Oで2回抽出した(1Lを2つに分割)。合わせた有機層をH2O(各500mL)で、一部を1H NMRで分析してEt3SiXシグナルが認められなくなるまで、10〜15回洗浄した。次に、その溶液を食塩水で1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って揮発分を除去することにより、79.5gの5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルジフェニルメタンを白色固体として得た。この物質は、少量であれば無水EtOHからうまく再結晶したが、大規模では油状化が絶えず問題になった。通例、この臭化アリールは、1H NMRおよびHPLCで純度を確認した後、トルエンを使って2回共沸させてから、次の工程に直ちに使用した。
【0147】
【化39】
r下の乾燥THF 10mLに溶解して-78°で撹拌している上記(B)5-ブロモ-2-メチル-4'-チオメチルジフェニルメタン(200mg, 0.65mmol)に、ヘキサン中の1.8M n-BuLi 0.42mLを滴下した。2時間後に、この溶液を、-78°で撹拌している2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(0.88g, 1.6mmol)のTHF(5mL)溶液に、カニューレによって移した。その溶液を-78°で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°まで温め後、反応系をH2Oで2倍に希釈し、次にEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc画分を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の標題ラクトール550mgを無色シロップ状の物質として得た。精製はこれ以上行わずに、次の工程に進んだ。
【0148】
【化40】
-40°で撹拌した上記(C)ラクトール(550mg, 0.72mmol)のMeCN(6mL)溶液に、iPr3SiH(0.22mL, 1.0mmol)を加えた後、BF3・Et2O(0.11mL, 0.8mmol)を加えた。-40°〜-30°で1.5時間撹拌した後、反応の完了をtlcで確認してから、飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEtOAcで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、溶離液として9%EtOAc/ヘキサンを使用したところ、所期のβ-C-アリールグルコシド240mgが溶出した。
【0149】
【化41】
BF3-Et2O(0.24mL, 2mmol)を含んでいる上記(D)テトラ-O-ベンジルC-グルコシド(70mg, 0.1mmol)のEtSH(1.5ml)溶液を、20°で2時間撹拌した。0.12mLのBF3・Et2Oを追加した後、さらに1時間してから、反応が完了した。0.4mLのピリジンをゆっくり加えることによって反応をクエンチした後、NH4Cl水溶液で希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮した。C18逆相カラムを使った分取用HPLCで残渣を精製することにより、凍結乾燥後に、20mgの化合物2を白色凍結乾燥物として得た。
【0150】
【化42】
55°まで加熱した0.3mLのエタノールに溶解することによって調製した化合物2(55mg, 0.13mmol)の溶液を、H2O 0.9mL中の(L)-フェニルアラニン(22mg, 0.13mmol)からなる50°の撹拌溶液に移した。混合が完了した後、撹拌を止めて、6時間かけて20°まで溶液を冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾した。
【実施例3】
【0151】
【化43】
A. 3- ブロモ -4'- エチルベンジルヒドロール
Ar下で乾燥Mg(削り状)(4.4g, 0.178mol)を終夜撹拌した後、100mLの乾燥Et2Oを加え、次にEt2O 20mL中のp-ブロモエチルベンゼン(22g, 0.119mol)を1時間かけて添加した(反応が開始しない場合は、0.5mlの1,2-ジブロモエタンを加えた)。終夜撹拌した後、Et2O 20mL中のm-ブロモベンズアルデヒド(11g, 0.06mol)をゆっくり加えた。得られた明るい色の溶液を、HPLCで4〜6時間監視して、完了する時間を決定した。飽和NH4Cl水溶液でクエンチした後、反応系をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、5%EtOAc/ヘキサンを使って無極性不純物を溶出し、7−9%EtOAc/ヘキサンを使って、明黄色油状の3-ブロモ-4'-エチルベンズヒドロール12.4g(71%)を溶出した。
【0152】
B. 3- ブロモ -4'- エチルジフェニルメタン
-30°で撹拌した上記(A)3-ブロモ-4'-エチルベンズヒドロール(12.4g, 0.0426mol)のMeCN(120mL)溶液にBF3・Et2O(6.04g, 0.0426mol)を加え、次にEt3SiH(9.9g, 0.852mol)を加えた。-30°で1時間撹拌した後、その黒っぽい反応系を-5°までゆっくり温めた。tlcで反応が完了したら、飽和K2CO3水溶液の添加によってクエンチした。100mLのH2Oを添加した後、その混合物をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、3-ブロモ-4'-エチルジフェニルメタン(11.17g, 95%)を明黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【0153】
【化44】
Ar下の乾燥THF 100mLに溶解して-78°で撹拌している上記(B)3-ブロモ-4'-エチルジフェニルメタン(10.9g, 0.04mol)に、ヘキサン中の1.7M t-BuLi 25.7mLを20分かけて加えた。1時間後に、THF 30ml中の2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコラクトン(23.5g, 0.0437mol)を15分かけて加えた。その溶液を-78°で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。20°に温めた後、反応系をEtOAcで2倍に希釈し、H2Oで洗浄し、次に食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮することにより、所期の標題ラクトール29.2gを無色シロップ状の物質として得た。精製はこれ以上行わずに、次の工程に進んだ。
【0154】
【化45】
-30°で撹拌した上記(C)ラクトール(29.1g, 0.04mol)のMeCN(100ml)溶液に、BF3・Et2O(5.62g, 0.04mol)を加え、次にEt3SiH(9.21g, 0.08mol)を加えた。2時間後に、反応の完了をtlcで確認してから、飽和K2CO3水溶液を加え、その懸濁液を20°で1時間撹拌した後、H2OおよびEt2Oで希釈した。3回のEtOAc抽出によって得た有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターを使って濃縮したところ、明黄色シロップ状の物質28.3gを得た。5%EtOAc/ヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィーでは、無極性不純物を溶出した後、所期のβアノマーがゆっくり溶出し、次にαアノマーが溶出した。βアノマーが濃縮されている画分は、ヘキサンと共に摩砕するかEtOHからの再結晶によってさらに精製することができ、所期の標題β-テトラ-O-ベンジルC-グルコシド6gを得た(注:Et3SiHを還元剤とした場合は5:1のβ/αアノマー混合物が得られるのに対して、iPr3SiHに代えると30:1混合物が得られる)。
【0155】
【化46】
10%Pd(OH)2/C(0.35g)を含んでいる上記(D)テトラ-O-ベンジルC-グルコシド(2.4g, 3.35mmol)のEtOAc(100ml)溶液を1気圧のH2下で終夜撹拌した。反応の完了をHPLCで確認した後、触媒を濾過し、ロータリーエバポレーターを使って溶媒を除去することにより、所期のβ-C-グルコシド化合物3(1.1g)を白色ガラス状固体として92%の収率で得た。
【0156】
【化47】
60°まで加熱したエタノール7mLに溶解することによって調製した化合物3(5g, 0.13mmol)の溶液を、H2O 89.2mL中の(L)-フェニルアラニン(2.23g, 0.13mmol)からなる80°の撹拌溶液に素早く移した。混合が完了した後、溶液が透明になるまで80°で撹拌を続けた。撹拌溶液を約10分かけて約60°まで冷却したところ、乳白懸濁液が生成し始めた。温度が2°低下するごとに、種晶を少量ずつ添加して結晶化を促進した。結晶化は通常、52°で始まった。次に、その懸濁液を40°に冷却し、4時間撹拌した。次に、温度を2時間かけて22°まで低下させた後、さらに3時間撹拌した。最後に、温度を18°まで低下させた後、2時間撹拌した。小さい白色針状物を濾過によって単離し、12.5mLの氷H2Oで2回、12.5mLのt-BuOMeで2回洗浄してから、40°で乾燥した。
【実施例4】
【0157】
【化48】
エタノール30mLに溶解した化合物3(5g, 0.13mmol)の溶液に、32mLのH2Oを加えた後、(L)-フェニルアラニン(4.2g, 0.13mmol)を加えた。その懸濁液を、溶液が透明になるまで、撹拌しながら80°で加熱した。その溶液を約20°まで約2時間かけてゆっくり冷却した。結晶化は約40〜45°で始まった。20°で6時間静置した後、小さい白色針状物を濾過によって単離し、20mLの氷H2Oで1回、20mLのt-BuOMeで1回洗浄した後、40°で乾燥した。
【実施例5】
【0158】
【化49】
エタノール2mLに溶解した化合物3(1.06g, 3.0mmol)の25°溶液に、穏やかに温めながら撹拌することによって前もって調製しておいた(L)-プロリン(0.69g, 6.0mmol)を含む25°の1:10 H2O/EtOH溶液2.2mLを加えた。プロリン溶液が入っていたフラスコのEtOH洗液0.5mLを加えた後、直ちにペーストが生成した。そのペーストを半融ガラスロートに移し、できるだけ多くの溶媒が排出されるように圧迫した後、各1mLのEtOHで3回洗浄した。15時間の真空乾燥後に、1.68gの標題複合体を得た。
【実施例6】
【0159】
【化50】
実施例5で述べた2:1プロリン/グルコシド複合体(300mg)をMeOH(1mL)中、20°で72時間撹拌することにより、1:1プロリン/グルコシド複合体用の種晶を製造した。得られたスラリーを遠心分離を使って濾過することにより、162〜163°の融点を持つ固体を得た。
【0160】
化合物3(312mg, 0.87mmol)とL-プロリン(100mg, 0.87mmol)との混合物を、1.55mLの1:30 H2O/EtOH中で、溶液が均一になるまで、60°に数分間加熱した。その溶液を50°まで冷却した後、約1mgの1:1種晶を加えた。溶液は50°で1時間かけて濃厚な白いスラリーに変化した。その混合物を1時間かけて40°まで冷却した後、2.5mLのヘプタンを撹拌しながら30分かけて添加した。スラリーの温度を1時間かけて20°まで下げた後、細かい針状物を濾過によって集めて、乾燥後に83%の収率で標題複合体を得た。
【実施例7】
【0161】
【化51】
35°まで加熱したiProOH 3mLに溶解することによって調製した化合物2(500mg, 1.13mmol)の溶液に、60°の(L)-プロリン(147mg, 1.13mmol)の無水EtOH(7mL)溶液を加えた。得られた混合物を60°で撹拌しながら均一になるまで加熱した後、撹拌を停止し、溶液を6時間かけて20°まで冷ました。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷2:1エタノール/iPrOHで3回洗浄し、風乾した。融点195°。
【実施例8】
【0162】
【化52】
H2O 2.7mLおよび95%エタノール1.3mLに懸濁した化合物2(200mg, 0.47mmol)および(D)-フェニルアラニン(84.6mg, 0.47mmol)を撹拌しながら均一になるまで80°で加熱した。その溶液を濾過した後、6時間かけて20°までゆっくり冷ました(結晶形成を助けるために種晶を添加してもよい)。24時間後に、小さい白色針状物を濾過によって単離し、冷25%エタノール/H2Oで3回洗浄し、風乾することにより、所期の1:1複合体220mgを得た。融点188°。
【0163】
【表1】
【0164】
構造1
【化53】
実施例1に記載した化合物1とL-フェニルアラニンとの1:1複合体の構造
【0165】
構造2
【化54】
実施例4に記載した化合物3とL-フェニルアラニンとの1:2複合体の構造
【0166】
構造3
【化55】
3つの水+?1つのエタノール(またはメタノール)を含む実施例5に記載した化合物3とL-プロリンとの1:2複合体の構造
【0167】
構造4
【化56】
実施例6に記載した化合物3とL-プロリンとの1:1複合体の構造
【0168】
付録1
一覧表1
実施例1に記載した1:1 L-フェニルアラニン・化合物1複合体の分率原子座標
【表2】
水素原子(精密化前)
【表3】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
【0169】
一覧表2
実施例4に記載した2:1 L-フェニルアラニン・化合物3複合体の分率原子座標
水素原子(精密化前)
【表4】
【表5】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
異方的に精密化された原子は、(4/3)*[a2*B(1,1)+b2*B(2,2)+c2*B(3,3)+ab(cos γ)*B(1,2)+ac(cos β)*B(1,3)+bc(cos α)*B(2,3)]と定義される等価等方性変位パラメーターの形で与えられる。
【0170】
一覧表3
実施例5に記載した2:1 L-プロリン・化合物3複合体の分率原子座標
【表6】
【表7】
BMS-356103P1の分率原子座標(続き)
【表8】
BMS-356103P1に関する一般変位パラメータ表現の一覧表−U
【表9】
BMS-356103P1に関する一般変位パラメータ表現の一覧表−U(続き)
【表10】
異方性変位パラメーターの形式はexp[-2PI2(h2a2U(1,1)+k2b2U(2,2)+l2c2U(3,3)+2hkabU(1,2)+2hlacU(1,3)+2klbcU(2,3)}](ここにa、bおよびcは逆格子定数)である。
BMS-356103P1の水素原子(精密化前)
【表11】
BMS-356103P1の水素原子(精密化前)(続き)
【表12】
星印付きの原子は精密化を行っていない。
異方的に精密化された原子は、(4/3)*[a2*B(1,1)+b2*B(2,2)+c2*B(3,3)+ab(cos γ)*B(1,2)+ac(cos β)*B(1,3)+bc(cos α)*B(2,3)]と定義される等価等方性変位パラメーターの形で与えられる。
【0171】
一覧表4
実施例6に記載したL-プロリンと化合物3との1:1複合体に関する分率原子座標
BMS-356103P3の分率原子座標
【表13】
Claims (19)
- 天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと、式I:
R1、R2およびR2aは、独立して、水素、OH、OR5、アルキル、-OCHF2、-OCF3、-SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は、独立して、水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、-OCHF2、-OCF3、ハロゲン、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、-CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2アリール、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる5、6または7員複素環であるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素と共に全体として、縮環した5、6または7員の炭素環または環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる複素環を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは、独立して、アルキルであり、
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、独立して、水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはR6およびR6aは、それらが結合している窒素と共に全体として、環内にN、O、S、SOおよび/またはSO2である1〜4個のヘテロ原子を含みうる縮環した5、6または7員複素環を形成する]
の化合物との結晶性複合体。 - 天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと、R1が水素、アルコキシ、ハロゲンまたは低級アルキルであり、R4が低級アルキル、R5aO、-OCHF2、-SR5e、-S(O)R5eまたは-S(O2)R5eである請求項1に記載の化合物との複合体。
- L-フェニルアラニンまたはL-プロリンまたはD-フェニルアラニンと、R1が水素またはメチルであり、R4が4-C2H5、-OCHF2または-SMeである請求項2に記載の化合物との結晶性1:1または2:1複合体。
- 請求項1に記載の複合体と、そのための薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと請求項1に記載の化合物との複合体、ならびにSGLT2阻害剤以外の抗糖尿病剤、糖尿病の合併症を処置するための薬剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または脂質低下剤を含む薬学的組み合わせ。
- 天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと複合体を形成した前記化合物、および抗糖尿病剤を含む、請求項7に記載の薬学的組み合わせ。
- 抗糖尿病剤が、ビグアニド剤、スルホニル尿素剤、グルコシダーゼ阻害剤、PPARγ作用薬、PPARα/γ二重作用薬、aP2阻害剤、DP4阻害剤、インスリン感受性増強剤、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、インスリン、メグリチニド剤、PTP1B阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および/またはグルコース-6-ホスファターゼ阻害剤の1つ、2つ、3つまたはそれ以上である、請求項8に記載の組み合わせ。
- 抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、LY315902および/またはNVP-DPP-728Aの1つ、2つ、3つまたはそれ以上である、請求項9に記載の組み合わせ。
- 天然アミノ酸の(D)または(L)エナンチオマーと化合物との複合体が抗糖尿病剤に対して約0.01〜約300:1の範囲内の重量比で存在する、請求項8に記載の組み合わせ。
- 抗肥満剤がβ3アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物および/または食欲抑制剤である、請求項7に記載の組み合わせ。
- 抗肥満剤がオルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび/またはマジンドールである、請求項12に記載の組み合わせ。
- 脂質低下剤がMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDL受容体活性の上方調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤またはACAT阻害剤である、請求項7に記載の組み合わせ。
- 脂質低下剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ロスバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、TS-962、MD-700および/またはLY295427である、請求項14に記載の組み合わせ。
- 複合体が脂質低下剤に対して約0.01〜約300:1の範囲内の重量比で存在する、請求項14に記載の組み合わせ。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病性腎障害、創傷治癒遅延、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化または高血圧を処置し、またはその進行もしくは発症を遅延させる方法、あるいは高密度リポタンパク質レベルを増加させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項1に記載の天然アミノ酸複合体を投与することから成る方法。
- II型糖尿病を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物種に、治療有効量の請求項1に記載の複合体を単独で投与するか、または他の抗糖尿病剤、糖尿病の合併症を処置するための薬剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化剤および/または血中脂質低下剤と組み合わせて投与することから成る方法。
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