CN103910769B - 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 - Google Patents

葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了葡萄糖衍生物和脯氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。所述的共晶晶体的X‑射线粉末衍射图，当衍射角为2θ时，特征衍射峰含有：4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612和30.313，2θ误差范围±0.1。该制备方法：将化合物A的溶液与L‑脯氨酸溶液混合，冷却析晶。本发明还提供了该晶体在制备药物中的应用。本发明共晶晶体水溶性高、吸湿性低、稳定性高，适于制备各种剂型制剂。

Description

葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、共晶晶体、制备方法及应用；具体涉及一种(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物、共晶晶体、制备方法及应用。
背景技术
钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium–glucose co-transporters,SGLTs）在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠（SGLT1）和肾（SGLT1和SGLT2）中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon,A.L.,ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540）。
到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon,A.L.,Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540；William N.W.,Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.7,1785-1794;Chao,E.C.等，NatureReviews Drug Discovery,2010,Vol.9,No.7,551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。
SGLT2抑制剂(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（下文中指“化合物A”）描述在国际专利申请书WO2012/109996中并具有如式A的化学结构：
该文中描述的制备方法所得到的化合物A为无定型；吸湿性较强，95%RH时，吸湿增重14.72%。吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。由此，有必要研制理化性质优良，利于制剂制备的化合物A共晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用。本发明的葡萄糖衍生物（化合物A）和脯氨酸共晶晶体的理化性质更佳，水溶性更好，吸湿性更低，稳定性更高，尤其适用于制备各种药物制剂。化合物A的结构如下所示：
本发明的发明人在制备化合物A共晶的研究中发现，采用大多数药学上常用的有机酸和无机酸，只能得到胶状物、油状物或无定形物等，难以得到具有良好物理化学性质的化合物A的共晶晶体。通过不断实验、总结和改进后，本发明的发明人惊喜地发现，当采用L-脯氨酸，且特别控制制备条件，即可获得理化性质优良的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-脯氨酸)的复合物的共晶晶体（下文中指“化合物A·L-脯氨酸共晶晶体”）。所述的共晶晶体的晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)的方法而加以鉴定。
本发明提供了一种如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物，所述的复合物由化合物A与L-脯氨酸组成，所述的化合物A与L-脯氨酸的摩尔比为1:2；其结构如下所示：
式I
其中，化合物A的结构如下所示：
所述的复合物是指由一系列分子（例如，复杂有机物、无机化合物）以及单质相互结合组成的具有一定（生理、化学）功能或明显（物化）特性的集合体。
本发明还提供了一种上述葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，
式I
所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1、18.335±0.1、19.274±0.1、19.982±0.1、23.218±0.1和24.885±0.1处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了一种上述葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，
式I
所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在4.339±0.1，11.499±0.1，12.835±0.1，13.921±0.1，15.294±0.1，16.212±0.1，16.804±0.1，17.154±0.1，18.335±0.1，19.274±0.1，19.982±0.1，22.710±0.1，23.218±0.1，24.885±0.1，27.940±0.1，29.612±0.1和30.313±0.1处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
本发明还提供了上述葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备方法，其包括如下步骤：将化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合，冷却，析晶，即可；
所述的L-脯氨酸的溶液中，溶剂为95%乙醇水溶液。
所述的制备方法中，优选还包括将化合物A的溶液先进行微孔滤膜过滤，再将滤液与L-脯氨酸溶液混合。所述的微孔滤膜优选为孔径为0.45μm的尼龙膜。
所述的化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合的温度，一般为30℃~130℃，优选50℃~110℃，更优选70℃~90℃。
所述的制备方法中，所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液。所述的将化合物A与溶剂混合，优选在加热条件下进行。所述的加热条件的温度一般高于环境温度，通常以使化合物A完全溶解于溶剂为准，一般为30℃~130℃，优选50℃~110℃，更优选70℃~90℃。
所述的制备方法中，所述的L-脯氨酸溶液可通过下述步骤得到：将L-脯氨酸与95%乙醇水溶液混合，形成L-脯氨酸的溶液。所述的95%乙醇水溶液与L-脯氨酸的体积质量比优选90mg/mL~120mg/mL。其中，百分数为质量百分数。
所述的化合物A的溶液中，溶剂可为极性、低毒、挥发性适中的溶剂，其能够较好地与95%乙醇水溶液相混溶且是溶解化合物A的良溶剂，优选为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、水和乙腈中的一种或多种。所述的化合物A的溶液中，溶剂的量以能溶解化合物A为准，一般所述的化合物A的溶液的浓度为25mg/mL~400mg/mL，优选50mg/mL~300mg/mL。
所述的制备方法中，L-脯氨酸一般为化合物A的摩尔量的1~2倍。
所述的混合可采用本领域常用方法，如涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合等。所述的混合的时间一般为1~30min，优选1~10分钟。
所述的冷却的方式可采用自然冷却，也可采用快速冷却。所述的快速冷却，一般是指利用冰水浴或冰盐浴等方式将体系快速降温。
所述的冷却的温度以使得化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体析出为准，一般冷却至室温即可。本发明中，所述的室温指环境温度，采用药典对“室温”的规定一般为10℃~30℃。
所述的冷却的速度优选1~20℃/h，更优选为5~10℃/h，其中，冷却速度快可加快析晶时间，但形成的晶体粒径小，慢速冷却有利于晶体长大，形成完美的晶格。
本发明的方法中，各步骤较佳的在搅拌条件下进行，其中，冷却和析晶若在搅拌条件下进行，可以使容器中上下部分的溶液保持温度均匀一致，有利于晶体的一致性。
化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体析出后，可按本领域常规方法进行分离，一般为过滤、洗涤并干燥。所述的过滤可采用抽滤。所述的抽滤的条件和步骤可按本领域常规的抽滤操作进行。所述的洗涤采用的溶剂优选正庚烷。所述的干燥可采用本领域常规方法，如常压干燥或减压干燥等。所述的干燥的温度优选40℃。
本发明的共晶晶体较优选以基本上纯的形式，用作为药物活性物质，也就是说基本上不含化合物A和L-脯氨酸共晶晶体的其它晶型。除非另有说明，本发明亦涵盖如本申请中提供的化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体与另一种或多种化合物A和L-脯氨酸的复合物的多晶晶体混合的混合晶体。一旦药物活性物质为混合晶体，较优选而言，所述的混合晶体包含至少50％的本发明所述的化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，百分数为质量分数。
本发明进一步提供了上述如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的共晶晶型在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT（具体地为SGLT2）引起的疾病和/或症状的药物中的应用。
此外，本发明还提供了上述如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的共晶晶体在制备治疗和/或预防代谢失调症的药物中的应用。
所述的代谢失调症一般是指：1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢失调症、胰岛素耐受性、代谢性综合症、不同原因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
本发明还提供了上述如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸共晶晶体在制备预防胰腺β-细胞的退化的药物，或改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性的药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明首次成功制得化合物A和L-脯氨酸复合物，其共晶晶体具有优良的理化性质，水溶性较高、吸湿性低、稳定性高，尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂。本发明的制备方法操作简单方便，适合工业化生产。
附图说明
图1为效果实施例1化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的X-射线粉末衍射图。
图2为效果实施例1化合物A原料的X-射线粉末衍射图。
图3为效果实施例2化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的偏振光显微镜图。
图4为效果实施例2化合物A原料的偏振光显微镜图。
图5为效果实施例3化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的恒温吸湿曲线图。
图6为效果实施例3化合物A原料的恒温吸湿曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，化合物A原料可按现有方法制备，如专利WO2012/109996所述方法。
实施例1化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到30℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于30℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（53.4μL）。磁力搅拌5min后，溶液由澄清变浑浊，并有固体析出，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤1次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例2化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到35℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（106.8μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，并有白色固体析出，此时在磁力搅拌下，以15℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例3化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙腈（1mL）中，加热到30℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于30℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（53.4μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤1次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例4化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙腈（1mL）中，加热到45℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于45℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（106.8μL）。磁力搅拌15min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以15℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例5化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙酸乙酯（1mL）中，加热到40℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于35℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入等摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（53.4μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤1次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例6化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（25.0mg）溶于乙酸乙酯（1mL）中，加热到45℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于45℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（106.8μL）。磁力搅拌15min后，溶液由澄清变浑浊，此时在磁力搅拌下，以15℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，降温过程中析出许多白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤2次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例7化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（100.4mg）溶于丙酮（0.5mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（429μL）。磁力搅拌20min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（46.9mg，收率31.3%）。
实施例8化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（250.4mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（1088μL）。磁力搅拌15min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（331.8mg，收率88.8%）。
实施例9化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（250.9mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（1090μL）。磁力搅拌25min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（271.0mg，收率72.5%）。
实施例10化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（250.9mg）溶于丙酮（1mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（1090μL）。磁力搅拌25min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（271.0mg，收率72.5%）。
实施例11化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（100.7mg）溶于丙酮（0.5mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（433μL）。磁力搅拌25min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（93.6mg，收率64.4%）。
实施例12化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（100.8mg）溶于丙酮（0.5mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（433μL）。磁力搅拌25min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（107.8mg，收率71.4%）。
实施例13化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（200.4mg）溶于丙酮（1.2mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（856μL）。磁力搅拌25min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时将样品迅速冰浴条件下冷却10min，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例14化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（272.3mg）溶于丙酮（3.6mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（1164μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出白色固体，此时在磁力搅拌下，以5℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（327.3mg，收率80.6%）。
实施例15化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（400.6mg）溶于丙酮（4.8mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（1712μL）。磁力搅拌10min后，溶液由澄清变浑浊，0.5min后开始析出大量白色固体，此时在磁力搅拌下，以20℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（461mg，收率77.1%）。
实施例16化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（589mg）溶于丙酮（7.068mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸的95%乙醇水溶液（2977μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出大量白色固体，此时在磁力搅拌下，以20℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品。
实施例17化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（407.52mg）溶于丙酮（4.8mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸95%乙醇水溶液（1742μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，1min后开始析出大量白色固体，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（476.75mg，收率78.4%）。
实施例18化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（410.5mg）溶于丙酮（4.8mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸95%乙醇水溶液（1754μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，1min后开始析出大量白色固体，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（445.98mg，收率72.8%）。
实施例19化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（404.52mg）溶于丙酮（4.8mL）中，加热到55℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于55℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸95%乙醇水溶液（1729μL）。磁力搅拌1min后，溶液由澄清变浑浊，并开始析出大量白色固体，此时在磁力搅拌下，以20℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，析出白色沉淀物。将样品在减压下抽滤，得到白色固体，用正庚烷洗涤3次，然后将产品置于真空干燥箱中，40℃下减压干燥，从而得到最终产品（437.95mg，收率72.6%）。
对比例1化合物A和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的制备
将化合物A（102.0mg）溶于异丙醇（0.5mL）中，加热到80℃磁力搅拌下充分溶解，将样品溶液用0.45μm的微孔滤膜（尼龙膜）过滤，滤液置于80℃加热台上，磁力搅拌下缓缓加入2倍摩尔比的1mol/L的L-脯氨酸95%乙醇水溶液（436μL）。磁力搅拌1h后，溶液澄清，此时在磁力搅拌下，以10℃/h的降温速度降低样品的温度至室温，并继续搅拌12h，溶液变浑浊，有少量固体析出，但停止搅拌后，溶液开始变澄清，并有少量油滴浮于液面。4℃条件下冷藏12h，仍无固体析出。
上述对比例1，可以得知，当化合物A的溶剂为异丙醇时，其他步骤和条件按照本发明的制备方法，并不能得到化合物A·L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，证明了本发明的制备方法，对于化合物A的溶剂有一定的要求，其能够较好地与95%乙醇水溶液相混溶且是溶解化合物A的良溶剂。
效果实施例1X-射线粉末衍射法检测鉴定
1、样品：实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体及化合物A原料。
2、X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Kα1（波长为）；工作电压：40KV；工作电流强度：40mA；检测器：PSD检测器；扫描角度：4~40°（2θ）；步长值：0.05°；扫描速度：0.5秒/步长。
3、实验结果
实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。由图1可见，化合物A·L-脯氨酸共晶的X-射线粉末衍射的衍射峰位具有选自以下所述的数据：衍射角2θ=4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612和30.313。对应图中峰位数字标注如表1所示：
表1
峰位数字标注 2θ值 峰位数字标注 2θ值
1 4.339 10 19.274
2 11.499 11 19.982
3 12.835 12 22.710
4 13.921 13 23.218
5 15.294 14 24.885
6 16.212 15 27.940
7 16.804 16 29.612
8 17.154 17 30.313
9 18.335
化合物A原料的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。由图2可见，化合物A原料的X-射线粉末衍射图中没有明显大的衍射峰位，说明化合物A原料是以无定形状态存在。
效果实施例2偏光显微镜法
1、样品：实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体及化合物A原料。
2、偏光显微镜检测条件：目镜放大10倍，物镜放大10倍。
3、实验结果
实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的偏振光显微镜图如图3所示。由图3可见，晶体具有明显双折射现象，其晶癖为不规则颗粒状，其粒径在10～50μm范围内。
化合物A原料的偏振光显微镜图如图4所示。化合物A原料没有双折射现象，呈现无规则的玻璃态。
由上对比可见，与化合物A原料的无定形状态相比，本发明的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体的颗粒状的稳定性更好，利于制备药物制剂工艺的顺利进行。
效果实施例3吸湿性测定
1、样品：实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体及化合物A原料。
2、吸湿性检测方法：仪器采用动态水份吸湿仪（DVS Advantage，SurfaceMeasurement System Ltd.）；实验温度：25℃；湿度循环范围：0-95%的相对湿度；步长值：5%的相对湿度；增重平衡标准：5分钟内重量变化小于0.01%；最长平衡时间：120分钟。
3、实验结果
实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸的复合物的共晶晶体的恒温吸湿曲线图如图5所示。由图5可见，初始质量为10.2006mg，相对湿度从0~85%RH，L-脯氨酸共晶缓慢吸收水份，吸收的水份只有2.174%，95%RH时，最终增重约9.967%，说明化合物A·L-脯氨酸的复合物的共晶晶体在一般条件下对水份不很敏感。图5中，纵坐标为被检样品相对于样品干重的增重质量百分数。图5中，相对湿度指空气中水汽压与饱和水汽压的百分比。
化合物A原料的恒温吸湿曲线图如图6所示。由图6可见，初始质量为10.3109mg，化合物A原料在相对湿度为50%时，吸湿速率开始明显加快，吸收约4.8%的水份，并一直以很快的速率吸收水份，95%RH时，最终增重14.72%。由此说明，化合物A原料对水份敏感。图6中，纵坐标为被检样品相对于样品干重的增重质量百分数。图6中，相对湿度指空气中水汽压与饱和水汽压的百分比。
由上对比可见，本发明的化合物A·L-脯氨酸的复合物的共晶吸湿性较低，具有明显优势。
效果实施例4溶解度测定
1、样品：实施例1~19制备的化合物A·L-脯氨酸共晶晶体及化合物A原料。
2、溶解度测定方法：分别精密称取2-3mg各样品于小瓶中，加入超纯水适量，使得目标浓度为2.0mg/mL，于25℃下平衡18小时，至溶解度不再发生变化，HPLC测定药物浓度，通过制备标准曲线计算药物的溶解度。
HPLC测定条件：仪器采用Agilent1200HPLC色谱仪；色谱柱为ZorbaxSB-C8（3.5μm,4.6×75mm），SN:USEB009791；流动相A为10mmol/L的醋酸铵水溶液（0.77g醋酸铵加入1LMilli-Q水中混合均匀），流动相B为乙腈溶液，流动相A：流动相B=65：35（体积比），柱温25℃；检测波长220nm；进样体积10μL；流速1mL/min；检测时间5min；t0=0.65min，tR=2.7min，K’=3.15（容量因子，此数值应大于2），拖尾因子1.1。
3、实验结果
表2.化合物A·L-脯氨酸共晶在不同水性介质中的溶解度
表3.化合物A原料在不同水性介质中的溶解度
其中，SGF表示人工模胃液；SIF-Fasted表示模拟肠液（餐前）；SIF-Fed表示模拟肠液（餐后）。

Claims (14)

1.一种如式I所示的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物，其特征在于：所述的复合物由化合物A与L-脯氨酸组成，所述的化合物A与L-脯氨酸的摩尔比为1:2；其结构如下所示：
其中，化合物A的结构如下所示：
2.一种如权利要求1所述的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1、18.335±0.1、19.274±0.1、19.982±0.1、23.218±0.1和24.885±0.1处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
3.一种如权利要求1所述的葡萄糖衍生物和L-脯氨酸的复合物的共晶晶体，其特征在于：所述的共晶晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在4.339±0.1，11.499±0.1，12.835±0.1，13.921±0.1，15.294±0.1，16.212±0.1，16.804±0.1，17.154±0.1，18.335±0.1，19.274±0.1，19.982±0.1，22.710±0.1，23.218±0.1，24.885±0.1，27.940±0.1，29.612±0.1和30.313±0.1处有特征衍射峰，其中所述X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。
4.一种如权利要求2或3所述的共晶晶体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合，冷却，析晶，即可；
所述的L-脯氨酸的溶液中，溶剂为95％乙醇水溶液；所述的化合物A的溶液中，溶剂为丙酮、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中，还包括将化合物A的溶液先进行微孔滤膜过滤，再将滤液与L-脯氨酸溶液混合；所述的微孔滤膜为孔径为0.45μm的尼龙膜。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合的温度为30℃～80℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液与L-脯氨酸溶液混合的温度为55℃～65℃。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液的浓度为25mg/mL～400mg/mL；所述的L-脯氨酸与95％乙醇水溶液的质量体积比为90mg/mL～120mg/mL。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法中，L-脯氨酸为化合物A的摩尔量的1～2倍；所述的混合为涡旋混合、磁力搅拌混合或震荡混合；所述的混合的时间为1～30min；所述的冷却的温度为冷却至室温即可；所述的室温为10℃～30℃。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的冷却的速度为1～20℃/h。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的冷却的速度为5～10℃/h。
12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的冷却和析晶在搅拌的条件下进行。
13.一种如权利要求2或3所述的共晶晶体在制备治疗和/或预防由钠依赖的葡萄糖转运蛋白SGLT引起的疾病和/或症状的药物，或制备治疗和/或预防代谢失调症的药物中的应用。
14.一种如权利要求2或3所述的共晶晶体在制备预防胰腺β-细胞的退化的药物，或改善和/或恢复胰腺β-细胞功能性的药物中的应用。
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