CN104876946A - 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物,属于医药技术领域。其为晶体,用X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在8.8、11.6、12.4、14.6、16.5、17.1、17.7、18.8、19.1、19.6、21.5、21.9、23.4、24.4、25.3、26.8、27.1、27.6、28.0、29.6、30.6、30.9、31.7、32.7、33.2、34.6、35.6、36.1、37.0、38.2、40.2、41.2、41.9、42.4、43.6、44.2处显示出特征衍射峰。本发明提供的舒巴坦钠化合物及其制剂不易吸湿,长期储存稳定,大大提高了用药安全。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物。
背景技术
舒巴坦钠中文别名:(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0] 庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物;(2S-CIS)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环 [3,2,0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物钠盐;英文名称Sulbactam Sodium;分子式: C8H10NNaO5S;分子量:255.22;分子结构式如下所示:
舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂,对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用,与酶发生不可逆的反应后使酶失活,抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-Syks Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强,但对I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现协同现象,使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
CN200910169645.7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法,该方法包括以下步 骤:a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水,将其水溶液的pH值调节为酸性,收集溶液中析出的固体;b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后,制得待精制的溶液;c. 将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内,洗脱剂洗脱纯化,收集洗脱液;d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性,收集析出的固体,得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8%以上。收率超过90%。
现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差,在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加,长期储存杂质含量较高,使用安全性差,为了获得一种性能更优良的舒巴坦钠化合物,特提出本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种舒巴坦钠化合物,所提供的舒巴坦钠化合物不易吸湿,长期储存稳定,大大提高了用药安全。
本发明的第二目的在于提供所述的舒巴坦钠化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种含有所述舒巴坦钠化合物的无菌粉针剂。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种舒巴坦钠化合物,其中所述舒巴坦钠化合物为晶体,所述舒巴坦钠化合物用X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在8.8、11.6、12.4、14.6、16.5、17.1、17.7、18.8、19.1、19.6、21.5、21.9、23.4、24.4、25.3、26.8、27.1、27.6、28.0、29.6、30.6、30.9、31.7、32.7、33.2、34.6、35.6、36.1、37.0、38.2、40.2、41.2、41.9、42.4、43.6、44.2处显示出特征衍射峰。
本发明提供的舒巴坦钠化合物为晶体,其晶体内部结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化,发明人通过稳定性实验发现本发明所提供的舒巴坦钠化合物的特殊结晶形式与现有技术的舒巴坦钠的固体形式相比,具有更强的储存稳定性。
所述舒巴坦钠化合物的制备方法包括如下步骤:
1)取舒巴坦钠粗品,常温下加入体积用量为舒巴坦钠重量的10-15倍的去离子水和甲醇的混合溶液中,搅拌至全部溶解;
2)加入活性碳脱色,过滤,得到澄清溶液;
3)在转速为10-15rmp搅拌下滴加体积用量为步骤2)所得舒巴坦钠澄清溶液重量的3-7倍的乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,控制滴加时间10-15分钟匀速滴加,滴毕,搅拌降温,静置,过滤得到滤饼;
4)用体积用量为步骤3)所得舒巴坦钠重量的3-7倍的醋酸乙酯洗涤,减压干燥,得到舒巴坦钠晶体。
不同溶媒极性、晶体溶解度、结晶条件,包括结晶温度、搅拌速度等对晶核形成具有很大的影响。为了提高舒巴坦钠的稳定性,本申请人首先进行了舒巴坦钠的结晶工艺研究,本发明中,发明人通过反复的实验,不断改变结晶溶剂、结晶方法和结晶条件,最终发现将舒巴坦钠溶解在去离子水和甲醇的混合溶液中,再以特定速度在特定搅拌下加入乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,再配合梯度降温方式,即可获得晶型均匀、流动性能较好的舒巴坦钠结晶形式。
所述步骤1)中去离子水和甲醇的体积比为6.5:1。
所述步骤3)中乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:2-3.5。
所述步骤3)中所述搅拌降温为转速15-20rmp搅拌下10min降温至0-10℃,静置15min,再转速10-15rmp搅拌下30min降温至-10-0℃,静置15-20小时。
所述步骤4)中减压干燥时间为2-4h。
所述的加入活性碳除菌为本领域常用技术手段,可以参见任何的脱色处理,本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动,即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择,并实现本发明目的。
所述的一种舒巴坦钠化合物制成的无菌粉针剂,其含有100%舒巴坦钠晶体化合物。
所述舒巴坦钠化合物无菌粉针剂的制备方法为:在无菌条件下称取上述所得处方量的舒巴坦钠晶体,在局部100级洁净区内,将处方量的舒巴坦钠晶体分装入灭菌后的玻璃瓶,加塞、轧盖,成品包装入库并送检。
与现有技术相比,本发明提供的舒巴坦钠晶体及其制剂具有如下优点:
(1)本发明的舒巴坦钠晶体不易吸湿,杂质含量少,储存稳定性好;
(2)本发明的舒巴坦钠药物粉针剂不易吸湿,储存稳定性好,安全性能更高。
附图说明
图 1 为本发明舒巴坦钠化合物的X-射线粉末衍射(XRD)谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明,将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解,实施例不限定本发明的保护范围。
实施例1:舒巴坦钠晶体的制备
1)取舒巴坦钠粗品,常温下加入体积用量为舒巴坦钠重量的10倍的去离子水和甲醇的混合溶液中,去离子水和甲醇的体积比为6.5:1,搅拌至全部溶解;
2)加入活性碳脱色,过滤,得到澄清溶液;
3)在转速为10rmp搅拌下滴加体积用量为舒巴坦钠重量的3倍的乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:2,控制滴加时间10分钟匀速滴加,滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至0℃,静置15min,再转速10rmp搅拌下30min降温至-10℃,静置15小时,过滤得到滤饼;
4)用体积用量为舒巴坦钠重量的3倍的醋酸乙酯洗涤,减压干燥2h,得到舒巴坦钠晶体。
使用Cu-Kα射线测量得到的X- 射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2:舒巴坦钠晶体的制备
1)取舒巴坦钠粗品,常温下加入体积用量为舒巴坦钠重量的12倍的去离子水和甲醇的混合溶液中,去离子水和甲醇的体积比为6.5:1搅拌至全部溶解;
2)加入活性碳脱色,过滤,得到澄清溶液;
3)在转速为12rmp搅拌下滴加体积用量为舒巴坦钠重量的5倍的乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:2.5,控制滴加时间12分钟匀速滴加,滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速17rmp搅拌下10min降温至5℃,静置15min,再转速12rmp搅拌下30min降温至-5℃,静置17小时,过滤得到滤饼;
4)用体积用量为舒巴坦钠重量的5倍的醋酸乙酯洗涤,减压干燥3h,得到舒巴坦钠晶体。
使用Cu-Kα 射线测量得到的X- 射线粉末衍射谱图与实施例1的结果一致。
实施例3:舒巴坦钠晶体的制备
1)取舒巴坦钠粗品,常温下加入体积用量为舒巴坦钠重量的15倍的去离子水和甲醇的混合溶液中,去离子水和甲醇的体积比为6.5:1,搅拌至全部溶解;
2)加入活性碳脱色,过滤,得到澄清溶液;
3)在转速为15rmp搅拌下滴加体积用量为舒巴坦钠重量的7倍的乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:3.5,控制滴加时间15分钟匀速滴加,滴毕,搅拌降温,所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下10min降温至10℃,静置15min,再转速15rmp搅拌下30min降温至0℃,静置20小时,过滤得到滤饼;
4)用体积用量为舒巴坦钠重量的7倍的醋酸乙酯洗涤,减压干燥4h,得到舒巴坦钠晶体。
使用Cu-Kα 射线测量得到的X- 射线粉末衍射谱图与实施例1的结果一致。
实施例4:舒巴坦钠粉针剂的制备
在无菌条件下称取本发明实施例1制备的无菌舒巴坦钠晶体1000g,在局部100级洁净区内,将舒巴坦钠晶体分装入灭菌后的玻璃瓶,每瓶含舒巴坦钠1.0g,加塞、轧盖,成品包装入库并送检。
实施例5:舒巴坦钠粉针剂的制备
在无菌条件下称取本发明实施例2制备的无菌舒巴坦钠晶体1000g,在局部100级洁净区内,将舒巴坦钠晶体分装入灭菌后的玻璃瓶,每瓶含舒巴坦钠1.0g,加塞、轧盖,成品包装入库并送检。
实施例6:舒巴坦钠粉针剂的制备
在无菌条件下称取本发明实施例3制备的无菌舒巴坦钠晶体1000g,在局部100级洁净区内,将舒巴坦钠晶体分装入灭菌后的玻璃瓶,每瓶含舒巴坦钠1.0g,加塞、轧盖,成品包装入库并送检。
试验例1:有关物质检验
本试验例对实施例1-3所制备的舒巴坦钠中有关物质进行了检测,本试验按照中国药典2010 版第二部附录Ⅷ P 残留溶剂测定法、附录XIX F 药品杂质分析指导原则进行,其结果见表1 :
表1 有关物质检验结果
试验例2:原料稳定性试验
本实验按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则中的方法进行。将实施例1样品分别在高温(30±2℃)和高湿(RH为65%±5%)条件下放置,分别于0月、1月、2月、3月、6月分别取样检测,以考察其稳定性,结果见表2:
表2 加速试验结果
由表2结果可以看出本发明提供的舒巴坦钠晶体具有较好的稳定性,且经加速6个月后杂质含量仍然较低,保证了用药安全性。
试验例3:吸湿性考察
本试验例分别在湿度80% 和90% 的条件下,各取样品1g 置于电子天平上,定时记录重量,以检测吸湿程度,结果见表3。
表3 吸湿性检测结果
样品1-3为实施例1-3产品,样品4为市售哈药集团制药总厂产品。通过试验结果可以看出,与现有技术相比,本发明制备的舒巴坦钠晶体不易吸湿,稳定性好。
试验例4:粉针剂长期稳定性考察
将本发明方法制得实施例4、5、6的粉针剂样品和市售的注射用舒巴坦钠粉针剂进行长期稳定性考察,在25±2℃,相对湿度60%±10%条件下放置36个月,结果见4。
表4长期稳定性试验结果
由表3可以看出,本发明实施例产品的稳定性明显优于市售注射液舒巴坦钠粉针剂,本发明实施例的样品在长期30个月后各项质量指标均无明显变化,均符合质量标准要求,而市售品在长期试验条件下出现杂质增加与含量下降等明显变化,因此采用本发明的舒巴坦钠晶体制备的注射用舒巴坦钠的产品质量更加稳定,大大提高了用药安全。
Claims (7)
1. 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物,其特征在于:所述舒巴坦钠化合物为晶体,所述舒巴坦钠化合物用X射线衍射测定法测定,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在8.8、11.6、12.4、14.6、16.5、17.1、17.7、18.8、19.1、19.6、21.5、21.9、23.4、24.4、25.3、26.8、27.1、27.6、28.0、29.6、30.6、30.9、31.7、32.7、33.2、34.6、35.6、36.1、37.0、38.2、40.2、41.2、41.9、42.4、43.6、44.2处显示出特征衍射峰。
2. 根据权利要求1所述的舒巴坦钠化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法步骤如下:
1)取舒巴坦钠粗品,常温下加入体积用量为舒巴坦钠重量的10-15倍的去离子水和甲醇的混合溶液中,搅拌至全部溶解;
2)加入活性碳脱色,过滤,得到澄清溶液;
3)在转速为10-15rmp搅拌下滴加体积用量为步骤2)所得舒巴坦钠澄清溶液重量的3-7倍的乙醇和醋酸乙酯的混合溶剂,控制滴加时间10-15分钟匀速滴加,滴毕,搅拌降温,静置,过滤得到滤饼;
4)用体积用量为步骤3)所得舒巴坦钠重量的3-7倍的醋酸乙酯洗涤,减压干燥,得到舒巴坦钠晶体。
3. 根据权利要求2所述的舒巴坦钠化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中去离子水和甲醇的体积比为6.5:1。
4. 根据权利要求2所述的舒巴坦钠化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中乙醇和醋酸乙酯的体积比为1:2-3.5。
5. 根据权利要求2所述的舒巴坦钠化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤3)中所述搅拌降温为转速15-20rmp搅拌下10min降温至0-10℃,静置15min,再转速10-15rmp搅拌下30min降温至-10-0℃,静置15-20小时。
6. 根据权利要求2所述的舒巴坦钠化合物的制备方法,其特征在于:所述步骤4)中减压干燥时间为2-4h。
7. 根据权利要求1所述的舒巴坦钠化合物,其特征在于:所述舒巴坦钠化合物可制成无菌粉针剂。
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150902 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |