CN103113390B

CN103113390B - 一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物

Info

Publication number: CN103113390B
Application number: CN201310080659.8A
Authority: CN
Inventors: 闫晓晔
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANXI CHALLENGE & YOUNG PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2013-03-12
Publication date: 2014-10-08
Anticipated expiration: 2033-03-12
Also published as: CN103113390A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物。所述舒巴坦钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的舒巴坦钠化合物具有更好的储存稳定性。本发明还提供了上述舒巴坦钠的制备方法，以及以种含有美洛西林钠与上述的舒巴坦钠的药物组合物。所述的药物组合物具有更好的储存稳定性，使用安全性能更高。

Description

一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物。

背景技术

舒巴坦钠中文别名：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物;(2S-CIS)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物钠盐；英文名称Sulbactam Sodium；分子式：C₈H₁₀NNaO₅S；分子量：255.22；分子结构式如下图所示：

舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。在此种情况下，酶抑制作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑制剂，舒巴坦钠和克拉维酸皆属此类。舒巴坦钠仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，其MIC分别为0.1～3.2μg/ml和0.1～0.2μg/ml。对其他细菌的作用甚差，对金葡菌、表皮葡萄球菌、流感杆菌、志贺菌属、伤寒杆菌等的MIC为25～400μg/ml，对其他肠杆菌科细菌的MIC多超过50μg/ml。肠球菌属和绿脓杆菌对本品耐药。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-SyksⅡ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。

CN200910169645.7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法,该方法包括以下步骤:a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水,将其水溶液的pH值调节为酸性,收集溶液中析出的固体;b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后,制得待精制的溶液;c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内,洗脱剂洗脱纯化,收集洗脱液;d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性,收集析出的固体,得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8%以上。收率超过90%。

CN201210019248.3提供了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠4：1组合物的制备方法。该发明通过对美洛西林钠与舒巴坦钠的混合条件和工艺进行详细的研究，确定了混合的最佳时间、温湿度条件以及流动性控制指标，还对无菌混合与分装的工艺流程进行了优化，并研究了包装材料的相容性以及长期稳定性，从而能够确保获得混合均匀、质量稳定可靠、可长期稳定保存的注射用美洛西林钠舒巴坦钠组合物。

现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，其与美洛西林钠的药物组合物长时间储存，杂质含量较高，使用安全性差，为了获得一种性能更优良的美洛西林钠与舒巴坦钠的药物组合物，特提出本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种舒巴坦钠化合物，所提供的舒巴坦钠化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述的舒巴坦钠的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述舒巴坦钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种舒巴坦钠化合物，所述所述舒巴坦钠化合物的结构式为：

所述舒巴坦钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明提供的舒巴坦钠化合物为晶体，其晶体内部结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化，发明人通过稳定性实验发现本发明所提供的舒巴坦钠化合物的特殊结晶形式与现有技术的舒巴坦钠的固体形式相比，具有更强的储存稳定性。

一种前面所述的舒巴坦钠化合物的制备方法，所述制备方法包括：将N,N-二甲基甲酰胺与水以1～3：1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为3～5ml：1g，升温至60～70℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶方法和结晶条件，最终制备出一种具有全新晶型的舒巴坦钠化合物晶体，该舒巴坦钠化合物晶体具有非常高的晶格能，舒巴坦钠分子受晶格束缚更大，具有良好的储存稳定性。

所述乙醇的体积与混合溶剂的体积比为5-10：1。

所述的磁处理为：将溶液以5～10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。

所述的加入活性碳除菌为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。

本发明还提供了一种含有美洛西林钠与前面所述的舒巴坦钠的药物组合物。

本发明通过改变舒巴坦钠化合物的固体结构，得到的舒巴坦钠具有更高的储存稳定性，进而改善了舒巴坦钠化合物晶体与美洛西林钠的药物组合物的储存稳定性，与现有技术的美洛西林钠与舒巴坦钠的药物组合物相比，本发明提供的美洛西林钠与舒巴坦钠的药物组合物具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

优选的，所述药物组合物为注射剂。

更优选的，所述注射剂为无菌粉针剂。

所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为1：0.1～1.5。

优选的，所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为1：0.25～1。

更优选的，所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为1：0.25。

所述无菌粉针剂的制备方法为：在无菌条件下称取处方量的美洛西林钠和所述的舒巴坦钠，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，压盖，即得。

与现有技术相比，本发明提供的他唑巴坦钠晶体及其组合物具有如下优点：

（1）本发明的舒巴坦钠长时间储存杂质含量少，储存稳定性好；

（2）本发明的美洛西林钠与舒巴坦钠的药物组合物储存稳定性好，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的舒巴坦钠的X-粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1

舒巴坦钠化合物的制备

将N,N-二甲基甲酰胺与水以3：1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为5ml：1g，升温至70℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.5，将溶液以5m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直，磁处理完的溶液中加入活性碳脱色，活性炭的用量为混和溶剂体积的0.3%（g/ml），搅拌30min，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，所述乙醇的体积与混合溶剂的体积比为5：1，过滤，得到滤饼，用蒸馏水洗涤滤饼3次，再减压干燥4h，即得白色微晶粉末。收率72.4%，HPLC含量99.78%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

舒巴坦钠化合物的制备

将N,N-二甲基甲酰胺与水以1：1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为3ml：1g，升温至60℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.0，将溶液以10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直，磁处理完的溶液中加入活性碳脱色，活性炭的用量为混和溶剂体积的0.3%（g/ml），搅拌30min，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，所述乙醇的体积与混合溶剂的体积比为10：1，过滤，得到滤饼，用蒸馏水洗涤滤饼3次，再减压干燥2h，即得白色微晶粉末。收率72.4%，HPLC含量99.78%。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

美洛西林钠与舒巴坦钠粉针的制备

在无菌条件下称取美洛西林钠和实施例1制备的舒巴坦钠，其中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为4：1，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含舒巴坦钠0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

美洛西林钠与舒巴坦钠粉针的制备

在无菌条件下称取美洛西林钠和实施例1制备的舒巴坦钠，其中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为1：1，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含舒巴坦钠3.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例5

美洛西林钠与舒巴坦钠粉针的制备

在无菌条件下称取美洛西林钠和实施例1制备的舒巴坦钠，其中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为2：1，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含舒巴坦钠1.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例6

美洛西林钠与舒巴坦钠粉针的制备

在无菌条件下称取美洛西林钠和实施例1制备的舒巴坦钠，其中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为4：1，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含舒巴坦钠2.0g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的舒巴坦钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂	N,N-二甲基甲酰胺	乙醇	其它有关物质
				实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的舒巴坦钠的稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表2、加速试验含量测定结果

	0个月	1个月	3个月	6个月	9个月
						1	99.95%	99.94%	99.93%	99.91%	99.73%
2	99.71%	99.70%	99.68%	99.65%	99.45%
						3	99.74%	99.72%	99.61%	99.05%	98.35%
4	99.85%	99.78%	99.45%	99.15%	98.52%

表3、长期试验含量测定结果

	0个月	3个月	6个月	9个月	15个月	24个月
							1	99.95%	99.93%	99.90%	99.85%	99.70%	99.58%
2	99.71%	99.69%	99.65%	99.60%	99.41%	99.21%
							3	99.74%	99.70%	99.65%	99.30%	98.64%	97.80%
4	99.85%	99.75%	99.40%	99.11%	98.50%	97.74%

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例2的产品；

样品3为参照CN200910169645.7实施例1制备的舒巴坦钠，HPLC为99.74%；

样品4为市售的舒巴坦钠原料药，用乙醇/水重结晶，HPLC为99.85%；

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的舒巴坦钠的稳定性更好。

Claims

1.一种舒巴坦钠化合物，其特征在于，所述舒巴坦钠化合物的结构式为：

2.一种权利要求1所述的舒巴坦钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将N，N-二甲基甲酰胺与水以1～3∶1的体积比配制成混合溶剂，取舒巴坦钠原料药，加入N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，所述混合溶剂的体积与舒巴坦钠的质量的比为3～5ml∶1g，升温至60～70℃，搅拌至全部溶解，保温，将溶液的pH调至5.0～5.5，将溶液进行磁处理，处理完的溶液中加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，向澄清溶液中加入乙醇，过滤，得到滤饼，洗涤滤饼，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇的体积与混合溶剂的体积比为5-10∶1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的磁处理为：将溶液以5～10m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。

5.一种含有美洛西林钠与权利要求1所述的舒巴坦钠的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为无菌粉针剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为1-4∶1。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为2-4∶1。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述无菌粉针剂中美洛西林钠与舒巴坦钠的质量比为2∶1或4∶1。