CN106798731B - 一种氟苯尼考可溶性粉的制备方法 - Google Patents

一种氟苯尼考可溶性粉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟苯尼考可溶性粉的组方及制备方法，所述氟苯尼考可溶性粉可以使溶水性不良的氟苯尼考经处理后，原料的疏水性得到改善，用本发明生产方式生产氟苯尼考可溶性粉安全，在水中溶解稳定持久。

Description

一种氟苯尼考可溶性粉的制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种氟苯尼考可溶性粉的组方及其制备方法
背景技术
氟苯尼考(Florefnioc)，化学名称为D(+)-苏-1-对甲枫基苯基-2-二氯乙酞氨基-3-氟丙醇，是化学合成的第三代氯霉素类广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用。氟苯尼考的抗菌活性与氯霉素非常相似，但因结构中无对位硝基而无潜在致再生障碍性贫血作用。其合成工艺以(1R,2R)-3-羟基-2-氨基-3-[4-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯为原料,经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考，因此不会产生氯霉素等问题。
Figure BDA0000858363330000011
氟苯尼考结构式
氟苯尼考是甲砜霉素(Thiamphenicol)的单氟衍生物，作用机理及抗菌谱同甲砜霉素和氯霉素(Chiormaphneioc)，能够抑制细菌70S核糖体，与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，干扰蛋白质的合成。
甲砚霉素和氯霉素耐药菌菌株通常会产生随质粒传播的乙酞转移酶(Acetyltransferase)，该酶能够使甲砜霉素和氯霉素结构中C-3(α-甲基)位上的-OH发生乙酰化反应，并因此失去药理活性。而氟苯尼考则因C-3的-OH被-F取代，不会受乙酰转移酶的破坏，所以对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株仍对氟苯尼考敏感。
氟苯尼考属动物专用广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有效，抗菌谱与氯霉素相似，但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素。对耐氯霉素和甲枫霉素的大肠杆菌、沙门氏菌、克雷白菌亦有效。大多数病原菌对氟苯尼考具有高度的敏感性(MIC 0.2～1.6ug/ml)，而这些病原菌对氯霉素和羟氨苄青霉素往往产生耐药或快速耐药。
氟苯尼考在治疗剂量时对大小鼠毒性很低，口服LD50大于5000mg/kg。以30mg/kg剂量连续应用60d，对大鼠的增重、骨髓造血机能及各组织器官均无影响。以50mg/kg的剂量对肾脏有轻度的损伤，在30d时可减少大鼠的增重，但对其他组织器官以及骨髓造血机能均无影响。以100mg/kg剂量连续应用30d以上，会减少大鼠的增重，降低骨髓的造血机能，损伤肝脏，严重损伤肾脏及睾丸，但对脾脏、肺脏、雌性生殖器官、大脑无损伤。
研究表明，氟苯尼考无致畸、致癌和致突变作用。氟苯尼考不会引起染色体改变和数目改变；在S9激活系统存在条件下，不会导致小鼠淋巴瘤L5l78Y细胞内TK位点发生突变；在急性或亚急性给药条件下，不会诱发骨髓细胞染色体畸变：通过检查微核，也未发现有致突变作用。
氟苯尼考由于其溶水性极差，限制了它的临床应用。现有技术中多选用固体分散载体方法，其中包含PVP30、PVP5、聚乙二醇等，此组方工艺可行，但其溶水性没有经过包被后的氟苯尼考好。还有一些发明组方中加入了一些氯化铵，中药，吸收促进剂等，这些组方对于实际使用来讲，依然没有解决溶水性问题。
“一种氟苯尼考粉剂及制备方法(104706629A；公开日：2015-06-17)”，组方为氟苯尼考10％，羟丙基-β-环糊精18-22％，乙醇30-50％，甲醇20-40％。氟苯尼考通过与羟丙基-β-环糊精包囊后使包囊后的氟苯尼考可溶于水，临床使用方便。制备方法为先将氟苯尼考与甲醇混合溶解，再将β环糊精与乙醇混合溶解，再将两溶液混合回流9小时，烘箱80-90度烘干。由于组方使用大量的乙醇、甲醇，而且制备工艺中将溶液直接烘箱烘干，生产危险性大。
“一种氟苯尼考可溶性粉的生产方法”(公开号CN 101966340 A)，工艺步骤如下：
氟苯尼考与2-羟丙基-β环糊精的包合；将2-羟丙基-β环糊精与水混合溶解，并将氟苯尼考溶解到二甲基甲酰胺中，将上述两溶液投入到研磨机中进行混合研磨，时间为2～5小时后喷雾干燥。产品可直接溶于水给动物饮用治病。这种制备方法只是将氟苯尼考与β环糊精进行简单的物理研磨，未包合的氟苯尼考未进行去除，会影响成品的溶解度和溶解的稳定性。
发明内容
基于上述原因，本发明提供一种含有包被剂的氟苯尼考组合物，可以使得溶水性不良的氟苯尼考被包被物空穴包被，原料的疏水性得到改善，在水中保持长时间溶解。
本发明提供了一种氟苯尼考可溶性粉的组方为：
Figure BDA0000858363330000021
Figure BDA0000858363330000031
所述助溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇中的一种或一种组合，优选二甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺与乙醇组合。
所述包被剂选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精和羧甲基-β环糊精中的一种。
所述促溶剂选自尿素、维生素C中的一种或组合。
所述水为纯化水或超纯水。
所述制备工艺是通过下述技术步骤实现的：
(1)按处方量取助溶剂，加入氟苯尼考，搅拌直到完全溶解，保温备用，得A液；
(2)按处方量称取水，加入促溶剂，边搅拌边缓慢加入包被剂，直至溶解澄清，保温备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃、匀速搅拌，在维持9h，减压蒸馏除去助溶剂，去除未包被析出物，将透明包被溶液进行喷雾干燥，即得。
所述步骤(1)、(2)保温温度为35～45℃；优选40℃。本发明的有益效果是：
1、用本发明助溶技术生产的氟苯尼考可溶性粉，溶水性比未包被的原料增加了约200倍，使用水溶解包被剂，降低生产危险性，且升温回流的助溶剂可以回收利用。
2、本发明提供的氟苯尼考组合物提高了氟苯尼考的溶解性，有意促溶剂的加入，可保持至少6小时氟苯尼考溶解不析出。而不加促溶剂的组方，氟苯尼考溶解4小时溶液略浑浊，6小时可见溶液略有沉淀析出。
具体实施方式
本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。(按100kg处方量)
Figure BDA0000858363330000032
Figure BDA0000858363330000041
注：上表中二甲基乙酰胺与乙醇混合溶剂的组方比例均为1:1(W/W)。
实施例1配制方法：
(1)将15kg二甲基甲酰胺，加入氟苯尼考20kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温35℃备用，得A液；
(2)将55.5kg水，加入维生素C1.5kg，搅拌至溶解后，缓慢加入β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温35℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持35℃、匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，在维持9h，抽滤后，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例2配制方法：
(1)将40kg二甲基乙酰胺，加入氟苯尼考20kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温40℃备用，得A液；
(2)将31kg水，加入2kg尿素，搅拌至溶解，缓慢加入羟丙基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温40℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例3配制方法：
(1)将5.5kgN,N-二甲基甲酰胺酰胺、5.5kg乙醇混合均匀，加入氟苯尼考8kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温45℃备用，得A液；
(2)将73.9kg水，加入维生素C1kg、尿素0.5kg，搅拌至溶解后，缓慢加入6kg葡萄糖基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温45℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持45℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例4配制方法：
(1)将20kg二甲基乙酰胺、20kg乙醇混合均匀，加入氟苯尼考30kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温40℃备用，得A液；
(2)将16.5kg水，加入维生素C1.5kg、尿素0.5kg，搅拌至溶解后，缓慢加入12kg羧甲基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温40℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例5配制方法：
(1)将11kg N,N二甲基甲酰胺，加入氟苯尼考10kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温35℃备用，得A液；
(2)将69.8kg水，加入维生素C1.2kg，搅拌至溶解后，缓慢加入8kg葡萄糖基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温35℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例6配制方法：
(1)取40kg乙醇，加入氟苯尼考18kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温40℃备用，得A液；
(2)将34kg水，加入尿素2kg，搅拌溶解后，缓慢加入6kg葡萄糖基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温40℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例7配制方法：
(1)将40kg二甲基乙酰胺，加入氟苯尼考20kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温40℃备用，得A液；
(2)将31kg水，缓慢加入羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解澄清，保温40℃备用，得B液；
(3)将A液缓慢的滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌(至溶液均匀混悬)，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
实施例8：氟苯尼考含量及最大溶水性测定
含量测定方法：采用中国兽药典2010年版氟苯尼考原料的含量测定方法(高效液相色谱法)，测定上述实施例1-6的氟苯尼考含量。
最大溶水性测定方法：称取实施例1-6氟苯尼考组合物(以氟苯尼考计)各1.0g的样品于具塞比色管内，记录可以使样品溶解成澄清透明溶液的水的毫升数，折算成mg/ml，溶解后观察6小时。
表1溶解性及含量检测结果
Figure BDA0000858363330000061
从以上数据得出，本发明提供的氟苯尼考组合物提高了氟苯尼考的溶解性，溶解度较现有技术有了显著的提高。促溶剂的加入，可保持至少6小时氟苯尼考溶解不析出。而不加促溶剂的组方(实施例7)，氟苯尼考溶解4小时溶液略浑浊，6小时可见溶液有沉淀析出，可见促溶剂可提高氟苯尼考在水溶液中的稳定性。
实施例8：临床疗效试验
猪副嗜血杆菌(HPS)是巴氏杆菌科嗜血杆菌属中的一种没有运动性的小型多态杆菌，本菌可引起猪多发性浆膜炎、关节炎，表现为呼吸困难、高热及高死亡率为特征的传染病，严重时死亡率达50％以上，给养猪业带来巨大的经济损失。
1.材料
空白对照组：生理盐水
药物对照组：10％氟苯尼考粉，市售。
试验样品组：本发明实施例3可溶性粉自制的10％氟苯尼考可溶性粉，辅料为无水葡萄糖。2.动物分组
天津某猪场(未接种过猪副嗜血杆菌疫苗)自然发病长白、大白杂交仔猪30头，发病后经临床诊断、实验室分离培养确诊为猪副嗜血杆菌病。试验前按常规饲养，自由饮水，随机分成3组：氟苯尼考可溶性粉组，氟苯尼考包被粉组和生理盐水对照组，每组10头。
3.给药方法
按兽药使用说明书使用，每1kg体重，猪20mg，一日2次，连用3日。药物对照组：10％氟苯尼考粉，拌料给药，试验样品组：本发明实施例3制备的氟苯尼考可溶性粉，饮水给药。
4.试验结果
表2临床试验结果
Figure BDA0000858363330000071
5.讨论
此临床试验动物数较少，从实验结果来分析，氟苯尼考可溶性粉(饮水给药)组与市售的氟苯尼考粉(拌料给药)组的临床疗效无明显差异。说明氟苯尼考可溶性粉制备方法不会对氟苯尼考的疗效造成影响。
尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (1)

1.一种氟苯尼考可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述氟苯尼考可溶性粉的制备步骤如下：
（1）将20kg二甲基乙酰胺、20kg乙醇混合均匀，加入氟苯尼考30kg，搅拌使氟苯尼考完全溶解，保温40℃备用，得A液；
（2）将16.5kg水，加入维生素C 1.5kg、尿素0.5kg，搅拌至溶解后，加入12kg羧甲基-β-环糊精，搅拌至溶解澄清，保温40℃备用，得B液；
（3）将A液滴加到B液内，维持40℃，匀速搅拌至溶液均匀混悬，维持9h，离心取上清液，将透明包被溶液喷雾干燥，得成品。
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