CN112641954A - 一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂 - Google Patents

一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂，该水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法包括以下步骤：将氟苯尼考加入至水中制成悬浮液，加热至反应温度，同时加入β‑环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得该水溶性氟苯尼考包合物；反应温度为50～80℃。本发明的方法能够避免有机溶剂的使用，适用于任意pH的β‑环糊精，大大降低生产成本和简化制备工艺，并制得了产率和包合率更高、氟苯尼考含量更高和溶解性更好的水溶性氟苯尼考包合物，将其溶于水中可以进一步拓宽氟苯尼考的给药途径，提高制剂的使用效率和疗效。

Description

一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的 固态制剂
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种水溶性氟苯尼考包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol Powder)为酰胺醇类动物专用抗生素，其分子式为C12H14CL2FNO4S，分子量358.22。氟苯尼考对多种革兰氏阳性、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性，并对溶血巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线菌高度敏感，对链球菌、痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌均敏感，临床上主要用于牛、猪、鸡及鱼的细菌性感染如巴氏杆菌、嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病、猪放线菌性胸腹肺炎、鱼疖病以及奶牛乳腺炎等。但由于氟苯尼考不溶于水，其固体制剂“氟苯尼考粉”仅能用于拌料给药，而大多数疾病情况下动物采食量严重下降，使得药物的摄入量不足，使其疗效大大降低。目前市场上固态氟苯尼考制剂主要有氟苯尼考粉、氟苯尼考预混剂和氟苯尼考可溶性粉等，其中氟苯尼考可溶性粉中氟苯尼考的含量仅为5％，使用起来不经济，而另两种剂型只能拌料，使用起来很不方便，同时疗效也会因为疾病动物采食量下降而降低。
因此市场需要能通过饮水给药的水溶性氟苯尼考固态制剂，以实现在规模化养殖场的疾病防治中“饮水给药”这一优势给药途径。
发明内容
本发明的目的是解决上述现有技术的不足，具体采用以下方案：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将氟苯尼考加入至水中制成悬浮液，加热至反应温度，同时加入β-环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得所述水溶性氟苯尼考包合物；所述反应温度为50～80℃。
其中，建议分批加入β-环糊精更有利于其溶解，建议搅拌的转速为150～500r/min，建议的反应时间为3～10h。
β-环糊精是由7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状麦芽低聚糖，分子量为1134.99，其环状结构是一个中间有空洞、两端不封闭的圆筒状，空洞内腔大小为0.6～1nm，与微型胶囊类似。β-环糊精的葡萄糖羟基分布在环状结构的两端并在外部，而糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，所以其分子两端和外部为亲水性或极性，而筒的内部为疏水性，因而其可以借助范德华力将一些大小和形状合适的疏水性分子包合于环状结构中，形成分子包合物，同时，β-环糊精无毒，无积蓄作用，它与β-淀粉酶不发生水解反应，因而β-环糊精及其包合物通常能过胃，在肠道内断链开环形成直链低聚糖被动物机体和肠道微生物利用，并释放出被包合物。而β-环糊精与药物包合是一种物理过程，不发生化学反应，使药物仍保持原有性质和作用，包合物的外观特点因被包合物的不同而有差异，但变化不大，基本保持白色或类白色。此外，β-环糊精不溶于甲醇、乙醇、丙醇和乙醚等有机溶剂而溶于水，且其水中溶解度随水温的升高而增加，其在0.5℃水中的溶解度为0.8g，在15℃水中的溶解度为1.35g，在80℃水中的溶解度为25.3g，这种特点可提高制备效率，利于实现工业化和进行冷析操作等。β-环糊精耐热，在加热条件下性质稳定，在200摄氏度时开始分解，因此在本发明中的热力条件下其不会发生结构性的改变。β-环糊精耐酸，其合格品的pH值为5～8，其在酸性环境中溶解度通常变化不大，能耐受pH值≥3的含有机酸溶液。
而氟苯尼考分子中的苯基、酰胺基使其难于溶于水，而易溶于二甲基甲酰胺、甲醇等有机溶剂，理论上这两种疏水性基团与糖苷键氧原子具有亲和性，能借助范德华力在β-环糊精的环状结构内部形成稳定的亲合，因而将氟苯尼考包合于β-环糊精的圆筒状结构内，形成稳定的包合物。但将理论进行践行并不是简单的头脑风暴即可得到，发明人通过海量的实验探究，意外发现本发明的制备方法能够直接将氟苯尼考包合于β-环糊精中，同时还无需添加有机试剂和冷析抽滤等复杂工艺流程的辅助，大大降低了生产成本，简化了制备工艺；同时，制得的水溶性氟苯尼考包合物中氟苯尼考的含量也远高于《兽药典》2015版中5％的要求。而且，β-环糊精的pH范围为5～8，现有技术中的试剂种类、用量和工艺方法都会随着β-环糊精的特性(pH)的改变而改变，而β-环糊精偏碱性的话对于现有技术中的工艺要求十分苛刻。本发明则适用于任意β-环糊精，工艺条件并不会因此而变得更加苛刻。
此外，理论上和实际上都已经证明有许多有机溶剂会被β-环糊精包合，因此有机溶剂与氟苯尼考存在竞争关系，会影响到氟苯尼考的包合率。本发明避免了有机溶剂的竞争，因而大大提高了氟苯尼考的包合率。
在一些优选的实施情况中，所述干燥的温度低于所述反应温度。干燥温度越高，则干燥速度越快，但不建议高于反应温度。
在一些优选的实施情况中，在所述干燥前，先将所述中间产物在水浴条件下降温至预备温度，所述预备温度不高于所述干燥的温度。若存在搅拌时间不足，包合不完全的情况，则在干燥前进行水浴降温，可以保证包合的完全，若包合已经很完全了，则这一步骤可有可无。
在一些优选的实施情况中，氟苯尼考与β-环糊精的摩尔比为1：(1～31.26)。
在一些优选的实施情况中，所述氟苯尼考的纯度大于98％。
在一些优选的实施情况中，所述β-环糊精的pH为5～8。
在一些优选的实施情况中，干燥后还包括粉碎步骤。
根据上述方法制得的一种水溶性氟苯尼考包合物，按照质量百分数计，包括：氟苯尼考1～23.99％，β-环糊精76.01～99％。
本发明还提供了一种固态制剂，其特征在于，包括上述水溶性氟苯尼考包合物和辅料，所述辅料包括水溶性糖和/或β-环糊精。
本发明的有益效果为：本发明的方法能够避免有机溶剂的使用，适用于任意pH的β-环糊精，大大降低生产成本和简化制备工艺，并制得了产率和包合率更高、氟苯尼考含量更高和溶解性更好的水溶性氟苯尼考包合物，将其溶于水中可以进一步拓宽氟苯尼考的给药途径，提高制剂的使用效率和疗效。
附图说明
图1所示为氟苯尼考的红外光谱图；
图2所示为β-环糊精的红外光谱图；
图3所示为氟苯尼考和β-环糊精混合物的红外光谱图；
图4所示为本发明的水溶性氟苯尼考包合物的红外光谱图；
图5所示为氟苯尼考的电镜图；
图6所示为β-环糊精的电镜图；
图7所示为氟苯尼考和β-环糊精混合物的电镜图；
图8所示为本发明的水溶性氟苯尼考包合物的电镜图；
图9所示为本发明的水溶性氟苯尼考包合物和氟苯尼考标准品的高效液相色图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例和附图对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将11.2g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入200g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至80℃然后保持恒温，并在加热过程中将42gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成6批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至450r/min，继续搅拌5h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在60℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为23.22％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成20％氟苯尼考粉、10％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考可溶性粉和2％氟苯尼考预混剂等等多种药剂。
实施例2：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将9.2g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入200g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至80℃然后保持恒温，并在加热过程中将42gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成6批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至400r/min，继续搅拌4.5h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至65℃，然后在65℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为19.91％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成10％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考可溶性粉和2％氟苯尼考预混剂等等多种药剂。
实施例3：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将6.5g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入200g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至80℃然后保持恒温，并在加热过程中将42gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成6批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至350r/min，继续搅拌4h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在65℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为14.95％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成10％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考可溶性粉和2％氟苯尼考预混剂等等多种药剂。
实施例4：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将3.2g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入200g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至75℃然后保持恒温，并在加热过程中将35gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成5批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至300r/min，继续搅拌4h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在65℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为9.41％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成5％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考可溶性粉和2％氟苯尼考预混剂等等多种药剂。
实施例5：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将5.5g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入400g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至78℃然后保持恒温，并在加热过程中将76gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成4批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至250r/min，继续搅拌4h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在68℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为7.6％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成5％氟苯尼考粉、5％氟苯尼考可溶性粉和2％氟苯尼考预混剂等等多种药剂。
实施例6：
一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将3.5g氟苯尼考(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入400g纯化水制成悬浮液，将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至55℃然后保持恒温，并在加热过程中将70gβ-环糊精(水分含量为13％)均分成5批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至300r/min，继续搅拌4h；然后在65℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性氟苯尼考包合物(氟苯尼考理论含量为5.38％)。
将本实施例的水溶性氟苯尼考包合物与适量无水葡萄糖或可溶性淀粉混合，可制作成2％氟苯尼考预混剂等药剂。
实施例7：
兽药制剂氟苯尼考粉和氟苯尼考可溶性粉的配制：利用固态包合物和无水葡萄糖或β-环糊精按一定比例进行混合，分装、封口即得各种规格的氟苯尼考固体制剂，以下为本发明制得的包合物(但不限于这几种)具体的应用(均为质量百分数)：
(1)20％氟苯尼考粉：取实施例1制得的固态包合物86％，无水葡萄糖或β-环糊精14％混合分装密口即得；
(2)10％氟苯尼考粉：取实施例1制得的固态包合物43％，无水葡萄糖或β-环糊精57％混合分装密口即得；
(3)5％氟苯尼考(可溶性)粉：取实施例1制得的固态包合物21.5％，无水葡萄糖或β-环糊精78.5％混合分装密口即得；
(4)2％氟苯尼考粉：取实施例1制得的固态包合物8.6％，无水葡萄糖或β-环糊精91.4％混合分装密口即得；
(5)2％氟苯尼考预混剂：取实施例1制得的固态包合物8.6％，医用淀粉91.4％混合分装密口即得。
效果评价及包合物鉴定：
1.包合物的检测：
(1)红外光谱检测：对氟苯尼考、β-环糊精、氟苯尼考和β-环糊精的混合物、以及实施例1制得的水溶性氟苯尼考包合物分别进行红外光谱检测，其红外光谱图如图1～4所示；由图4可知，制得的包合物在3454cm-1、1274cm-1、1683cm-1和1535cm-1处的氟苯尼考的特征峰消失，而从图3可以看出，其仅仅是氟苯尼考和β-环糊精的红外光谱图的叠加，这证明本发明的工艺确实制得了氟苯尼考-β-环糊精的包合物。
(2)固态电镜扫描分析检测：对氟苯尼考、β-环糊精、氟苯尼考和β-环糊精的混合物、以及实施例1制得的水溶性氟苯尼考包合物分别进行固态电镜扫描分析检测，其电镜图如图5～8所示；由图5～6可知，氟苯尼考为薄片状，β-环糊精为立方体状，图7中两者混合物的电镜图中可以明显看出各自的特征；而图8中，形状明显区别于氟苯尼考和β-环糊精，形状相对规则，这也证明了本发明的工艺确实制得了氟苯尼考-β-环糊精的包合物。
(3)色谱分析检测：对实施例1制得的包合物(包括第一批次和第二批次)和氟苯尼考标准品溶液按照《兽药典》2015版中的要求和步骤进行检测，其结果如图9所示，由图9可知，两者获得的高效液相色谱完全一致，这说明在本发明的制备工艺过程中，氟苯尼考的性质未发生变化。
2.包合物的含量、包合率和产率的测定：
(1)紫外可见光分光法测定氟苯尼考含量：
测定波长：称取氟苯尼考标准品0.0200g，加适量的甲醇溶解，然后转入50mL的容量瓶中，用蒸馏水定容，摇动混匀，配成400μg/mL的氟苯尼考母液。吸取适量，以蒸馏水为空白对照，按照分光光度法，在波长为200～400nm的范围进行扫描，得到的结果是氟苯尼考在266nm处有最大吸收。
标准曲线的绘制：称取氟苯尼考标准品0.0200g，加入2mL的甲醇使之完全溶解，然后转入50mL的容量瓶，再用蒸馏水准确定容，摇动混匀，制成0.4000mg/mL的母液，再分别量取氟苯尼考母液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0mL于10mL容量瓶中，加蒸馏水定容。在266nm处测定其吸光度值。x是吸光度值，y是浓度，得到的回归方程为：y＝368.07x-8.0783(r＝0.999151)。证明氟苯尼考浓度在20.0～200.0μɡ·mL-1与吸光度值的线性关系较好。
包合物中氟苯尼考含量测定：称取氟苯尼考-β-环糊精包合物0.0250g，加入少量甲醇，完全溶解后转移至100mL的容量瓶中，然后用蒸馏水准确定容，摇动混匀。以蒸馏水为对照，在266nm处测定吸光度，然后利用方程y＝368.07x-8.0783(r＝0.999151)计算其浓度，再计算出氟苯尼考的含量。
(2)包合率和产率的计算：
以包合率和产率作为衡量包合效果的指标，具体过程为：称取包合物，按上述紫外可见光分光法处理得到包合物中氟苯尼考的含量，再利用下面公式可计算氟苯尼考包合率和产率：
产率(％)＝(包合物的质量/(氟苯尼考原料质量与β-环糊精原料质量之和))*100％；包合率(％)＝(包合物中氟苯尼考的质量/氟苯尼考原料的质量)*100％。
(3)以实施例2的3个批次为例进行测定，测得的包合率和产率分别如表1所示。
表1
Figure BDA0002872838380000071
其中，环湖精水分含量为13％；氟苯尼考水分含量忽略不计；包合物为刚刚干燥完成，水分含量约1％此处计算被忽略。而现有技术中，氟苯尼考的包合物产率和包合率一般为53％和60％左右，由此可知，本发明的包合物产率和包合率要远远优于现有技术。
3.包合物在水中的溶解度：
通过测量25℃条件下，饱和包合物溶液中氟苯尼考的浓度来反推计算包合物的溶解度，检测方法为：取包合物、氟苯尼考原料和β-环糊精原料适量，分别溶于25℃的纯化水中，充分搅拌溶解成饱和溶液，将饱和溶液过滤，取滤液1mL于50mL容量瓶中，用纯化水定容；用紫外分光光度计测量氟苯尼考的含量，最终换算为包合物的溶解度。按照实施例2的用量、步骤和参数进行3个批次的制备，然后对制得的包合物进行测定(每个批次分别测定2次)，以氟苯尼考原料作为对照，测定结果见表2。
表2
Figure BDA0002872838380000072
Figure BDA0002872838380000081
由表2可知，本发明制得的包合物在水中的溶解度与载体物β-环糊精的溶解度(25℃中的水中1.85g)相近，氟苯尼考在包合物中的含量决定了其在水溶液中的浓度，包合物中氟苯尼考含量越高其在水溶液中的浓度也就越高。本发明制得的包合物在25℃中的溶解度约为1.5g，以氟苯尼考含量为20％的包合物为例，所以氟苯尼考的溶解量为0.3g。该溶解量远超兽药说明书中氟苯尼考可溶性粉规定(每100mL水含氟苯尼考10～50mg)的要求。本发明中的包合物在水中的溶解度也随着温度的升高而提高，这点也符合β-环糊精的特点。
同时，本发明制得的包合物，其氟苯尼考的含量与理论值基本一致，这说明反应过程中药物未有损失，如实施例2的含量在19.1～20.5％变化。
4.现有技术工艺与本发明工艺的比较：
为了验证本发明的工艺更加简便和先进，我们采用现有技术工艺对氟苯尼考进行包合，现有技术工艺的具体过程为：将氟苯尼考用有机溶剂溶解形成溶液或混悬液，再滴入β-环糊精的饱和溶液中，在一定温度和转速下形成包合物，再经过冷析抽滤，干燥粉碎得到氟苯尼考-β-环糊精包合物；有机溶剂分别采用传统工艺中常用的乙醇、甲醇、甲酸，作为对比例1～3；
同时按照本发明实施例1中的参数和步骤制备氟苯尼考包合物作为实验组1；实验组1和对比例1～3中的温度均设置为80℃、转速均设置为450转、包合时间均设置为4小时，纯化水均为200g、β-环糊精均为45g、氟苯尼考均为9g；恒温干燥箱均为70℃干燥，实验仪器为集热式磁力搅拌器；实验重复三次。结果显示采用现有技术工艺的对比例1～3除了工艺过程复杂之外，结果反而更差，详细结果见表3。
表3
Figure BDA0002872838380000082
从表3也印证了β-环糊精可能对有些有机溶剂也能进行包合的理论，有些有机溶剂与氟苯尼考存在竞争机制，影响到β-环糊精对氟苯尼考的包合，因而加入以上几种有机溶剂的效果明显不及本发明的效果理想，但现有技术往往由于氟苯尼考能够很好的溶解于有机溶剂中而选择添加，再辅以饱和β-环糊精溶液进行包合。而本发明的方法也不用受限于必须使用β-环糊精的饱和溶液。
5.包合物稳定性实验及包合物水溶液稳定性实验：
(1)对包合物进行稳定性实验，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物稳定性。实验条件为：将实施例1、2、4制得的水溶性氟苯尼考包合物在60℃±2℃，相对湿度为75±5％的条件下放置10天，分别进行测试，其测试结果如表4所示，其中，含量和溶解度分别通过上述的紫外可见光分光法测定和溶解度测定办法测定，由表4可知，本发明制得的水溶性氟苯尼考包合物溶解性好、稳定性良好，易于储存，其稳定性完全符合相应要求。
表4
Figure BDA0002872838380000091
(2)对包合物水溶液进行稳定性实验，具体步骤为：称取将实施例2、4、6制得的水溶性氟苯尼考包合物各0.5g于容量瓶中，加入100mL水溶解，加塞，25℃下避光放置5天，观察溶液变化并检测含量变化(含量通过上述的紫外可见光分光法测定，然后相对于包合物溶液中的氟苯尼考理论浓度的计算值，即：实际测得的包合物溶液中的氟苯尼考浓度/理论上的包合物溶液中的氟苯尼考浓度*100％)，其结果如表5所示，由表5可知，本发明制得的包合物的水溶液稳定性良好，放置5天不影响药效，完全能满足动物饮水给药的要求。
表5
Figure BDA0002872838380000101
6.碱性包合物稳定性实验及碱性包合物水溶液稳定性实验：
(1)由于β-环糊精的原料pH值在5～8之间，虽然国产β-环糊精的pH值多数为5.5～6.5之间，但市场上仍有碱性环糊精存在。用碱性环糊精来进行包合时产生的包合物偏碱性，这种碱性包合物是否稳定则关系到对β-环糊精的条件要求是否苛刻，同时也就关系到这个工艺条件的实用性。
因此，采用pH为8的β-环糊精，按照与实施例1、2、4、6相同的步骤和用量进行制备，得到碱性水溶性氟苯尼考包合物，验证该物质的稳定性实验和其水溶液稳定性实验的方式方法与上述完全一致，其结果(见表6和表7)说明这种工艺适用于任何符合国家标准的不同pH值的β-环糊精。
表6
Figure BDA0002872838380000102
Figure BDA0002872838380000111
表7
Figure BDA0002872838380000112
7.包合物生物效价及临床效果评估：
(1)生物效价测定实验，具体过程为：
健康品种为杜洛克－大洛克－长白猪杂交品种10头，60日龄左右，体重为(26.35±0.54)kg，某种猪场提供。随机分为2组，每组5头，一组给予现有技术中的普通20％氟苯尼考粉，另一组给予本发明实施例2制得的水溶性氟苯尼考包合物制得的20％氟苯尼考粉(包括实施例2制得的固态包合物86％，无水葡萄糖14％，混合分装密口即得)。试验前临床观察7d，按常规方法饲养，饲料为不含抗菌药物的全价日粮，自由饮水和采食。给药前16h禁食，仅自由饮水，给药6h后自由饮水和采食。
按体重给药，剂量均为20mg/kg。给药前于猪前腔静脉采集空白血样(0h)，然后将实施例2和普通20％氟苯尼考粉全部经胃管插入食道深部灌入胃中以后，于5、15、30、45min及1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48、72h各采血1次，每次采血5mL。将其置于含肝素的离心管中，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃条件下保存待测。用《中国兽药典2015版》氟苯尼考粉含量测定项规定进行检测，结果如表8所示。
表8
Figure BDA0002872838380000121
由上表实验结果可知，实施例2与普通20％氟苯尼考粉比较，两种制剂的Cmax分别为21.4651和19.6871μg/mL，药物达峰时间Tmax分别为2.25和2.70h，表明实施例2的药峰浓度高于氟苯尼考粉，达峰时间快于氟苯尼考粉，实施例2能比普通20％氟苯尼考粉更快发挥药效。实施例2的生物半衰期T1/2(5.2489h)明显大于普通20％氟苯尼考粉的3.0843h，表明实施例2在猪体内消除变慢，药物滞留时间变长，有利于药物发挥长效作用。相对生物利用度计算结果显示，实施例2相对于普通20％氟苯尼考粉，其生物利用度也更高。
综合以上结果可见，本发明制得氟苯尼考制剂与普通氟苯尼考制剂相比，其吸收速度更快，血药峰值更高，生物半衰期更长，相对生物利用度更高，因而，可使疾病治疗时间缩短，药物用量减少，具有非常好的经济价值。
(2)临床应用效果：
本发明制备的氟苯尼考粉和氟苯尼考可溶性粉，在临床治疗上效果明显要优于普通制剂，在给猪呼吸道感染进行治疗时，平均使病程由7天缩短为5天；对猪肠道疾病治疗时，平均使病程由3天缩短为2.5天。在临床药物使用剂量的实验中，减少药物剂量20％的情况下，治疗鸡白痢的效果没有明显的差异。因此，药物使用剂量可以大幅度由每1kg体重20～30mg降低到15～20mg。这也从临床上证明了表8的正确性。
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。

Claims (10)

1.一种水溶性氟苯尼考包合物的分子简易包被方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氟苯尼考加入至水中制成悬浮液，加热至反应温度，同时加入β-环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得所述水溶性氟苯尼考包合物；所述反应温度为50～80℃。
2.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，所述干燥的温度低于所述反应温度。
3.根据权利要求2所述的分子简易包被方法，其特征在于，在所述干燥前，先将所述中间产物在水浴条件下降温至预备温度，所述预备温度不高于所述干燥的温度。
4.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，氟苯尼考与β-环糊精的摩尔比为1：(1～31.26)。
5.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，所述氟苯尼考的纯度大于98％。
6.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，所述β-环糊精的pH为5～8。
7.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，干燥后还包括粉碎步骤。
8.一种水溶性氟苯尼考包合物，其特征在于，由权利要求1至7任一项所述的分子简易包被方法制得。
9.根据权利要求8所述的水溶性氟苯尼考包合物，其特征在于，按照质量百分数计，包括：氟苯尼考1～23.99％，β-环糊精76.01～99％。
10.一种固态制剂，其特征在于，包括权利要求8或9所述的水溶性氟苯尼考包合物和辅料，所述辅料包括水溶性糖和/或β-环糊精。
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