CN103330685A - 一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法，该制剂由头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混合而成，所述的头孢克洛包合物按如下方法制备而成：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR）溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，即得。本发明制剂的稳定性好、溶出迅速，其生产工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法。
背景技术
头孢菌素类是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，许多产青霉素酶和头孢菌素酶菌株仍对头孢菌素类药物敏感。头孢菌素类药物在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌(包括产酶株)、卡他莫拉菌(包括产酶株)、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌(包括产酶株)均具良好抗菌作用。头孢菌素类药物在体外对肺炎链球菌、副流感杆菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、多杀巴斯德菌、普罗威登菌、沙门菌属、志贺菌属、粘质沙雷菌、异型枸橼酸菌、丙二酸盐枸橼酸菌亦具抗菌活性。
头孢菌素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，它属于β-内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸的衍生物。头孢菌素高效、低毒、临床应用广泛，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，它不但可以破坏细菌的细胞壁，还可以在细菌的繁殖期内杀菌，而对机体几乎没有毒性。头孢克洛即是头孢菌素类抗生素中具有代表性的一种药物。
头孢克洛原料在湿、热条件下质量不稳定，易降解，因此目前市场上头孢克洛制剂的质量稳定性普遍较差，制剂需要避光、密封保存。另外，由于头孢克洛微溶于水，故其颗粒剂通常存在混悬效果不好的问题，加入一定量水溶解后，溶液混悬效果较差而出现分层现象，服用时难以保证用药剂量而影响药效的发挥。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明通过对制剂处方和工艺进行改进，提供一种稳定性好、溶出迅速、工艺简单的头孢克洛颗粒剂及其制备方法。
本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下实现发明目的的技术方案：
一种头孢克洛颗粒剂，由头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混合而成，所述的头孢克洛包合物按如下方法制备而成：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（KollicoatIR）溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，即得。
优选地，上述的头孢克洛颗粒剂，其中头孢克洛与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物重量比为1:1-6。
进一步优选地，上述的头孢克洛颗粒剂，其中头孢克洛与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物重量比为1:2-4。
再进一步优选地，上述的头孢克洛颗粒剂，其中所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是将聚乙烯醇与聚乙二醇按3：1的重量比制备的接枝共聚物。
本发明的头孢克洛颗粒剂中所采用的药学上可接受的辅料包括填充剂和矫味剂；所述的填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糖、糊精和木糖醇中的一种或多种；所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素和香精中的一种或几种。
本发明第二个目的是提供一种上述头孢克洛颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，得头孢克洛包合物；将所述头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混匀，得头孢克洛颗粒剂。
上述头孢克洛颗粒剂的制备方法，其中所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是将聚乙烯醇与聚乙二醇按3：1的重量比制备的接枝共聚物。
上述头孢克洛颗粒剂的制备方法，其中所述药学上可接受的辅料包括填充剂和矫味剂；所述的填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糖、糊精和木糖醇中的一种或多种；所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素和香精中的一种或几种。
本发明人创造性地将Kollicoat IR溶于乙醇溶液中，加入头孢克洛，搅拌均匀，减压干燥除乙醇，由于头孢克洛在乙醇中几乎不溶，故混悬在乙醇溶液中，随着乙醇浓度的降低，Kollicoat IR缓慢析出，将药物包裹起来，避免了水分的影响，因此制剂的稳定性得到显著提高。由于Kollicoat IR水溶性良好，故能促进头孢克洛颗粒剂的药物的溶出，同时本发明制剂无需要复杂的颗粒或粉末包衣，制备工艺简单，适合工业化生产。
具体实施例
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
头孢克洛过100目筛，Kollicoat IR（3:1）溶解在无水乙醇中，加入头孢克洛，搅拌均匀并减压干燥除乙醇，将干燥后的颗粒与过100目筛的蔗糖、阿斯巴甜、甜橙香精混合均匀，包装。
实施例2
制备工艺：
头孢克洛过100目筛，Kollicoat IR（3:1）溶解在无水乙醇中，加入头孢克洛，搅拌均匀并减压干燥除乙醇，将干燥后的颗粒与过100目筛的甘露醇、乳糖、甜蜜素、薄荷香精混合均匀，包装。
实施例3
制备工艺：
头孢克洛过100目筛，Kollicoat IR（3:1）溶解在无水乙醇中，加入头孢克洛，搅拌均匀并减压干燥除乙醇，将干燥后的颗粒与甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜混合均匀，包装。
对比实施例1
制备工艺：
头孢克洛、Kollicoat IR（3:1）、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜均过100目筛，处方量称取，混合均匀，包装。
对比实施例2
制备工艺：
头孢克洛过100目筛，聚乙烯醇、聚乙二醇溶解在乙醇中，加入头孢克洛搅拌均匀并减压干燥除乙醇，将干燥后的颗粒与甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜混合均匀，包装。
对比实施例3
制备工艺：
头孢克洛、Kollicoat IR（3:1）过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇适量，制粒，干燥，将干燥后的颗粒与甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜混合均匀，包装。
对比实施例4
制备工艺：
头孢克洛过100目筛，丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，加入头孢克洛，搅拌均匀并减压干燥除乙醇，将干燥后的颗粒与甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜混合均匀，包装。
实施例4头孢克洛颗粒剂的溶出度及有关物质测定
1、溶出度测定。照中国药典附录XC第二法方法装置，以水900mL为溶出介质，转速为50r·min，分别于5、30min定点取样10mL，过滤，同时补充同温度的溶出介质10mL，精密量取续滤液5mL置25mL量瓶中，再加水稀释至刻度，在264nm波长处测定吸光度。结果见表1。
2、有关物质测定。分别称取实施例1-3及对比实施例1-4制备的头孢克洛颗粒剂适量，加0.27%磷酸二氢钠溶液（pH2.5）溶解并稀释，取续滤液作为供试品溶液，照中国药典2010版头孢克洛原料项下，进行测定，单个杂质不得过0.5%。结果见表2。
表1溶出度测定结果
| 样品来源 | 5min溶出度（%） | 30min溶出度（%） |
| 实施例1 | 95.2 | 99.8 |
| 实施例2 | 94.8 | 99.6 |
| 实施例3 | 95.3 | 100.2 |
| 对比实施例1 | 92.3 | 98.9 |
| 对比实施例2 | 54.5 | 96.7 |
| 对比实施例3 | 93.4 | 98.9 |
| 对比实施例4 | 25.6 | 85.2 |
从表1的试验结果可以看出：实施例1-3和对比实施例1、3的样品溶出迅速，5min基本完全溶出；对比实施例2由于聚乙烯醇、聚乙二醇仅为物理混合物，且聚乙烯醇具有一定缓释效果，故溶出慢；对比实施例4采用丙烯酸树脂代替Kollicoat IR后导致药物溶出较慢。
表2有关物质测定结果
| 样品来源 | 0天（%） | 40℃，75%RH加速6个月（%） |
| 实施例1 | 0.21 | 0.37 |
| 实施例2 | 0.15 | 0.35 |
| 实施例3 | 0.18 | 0.34 |
| 对比实施例1 | 0.19 | 1.25 |
| 对比实施例2 | 0.22 | 1.27 |
| 对比实施例3 | 0.23 | 1.34 |
| 对比实施例4 | 0.22 | 0.52 |
从表2的试验结果可以看出：采用本发明技术的实施例1-3样品稳定性好，加速6个月，有关物质变化不大；对比实施例1、3仅是头孢克洛与Kollicoat IR（3:1）的物理混合物，未将原料包裹，故有关物质增加明显；对比实施例2中聚乙烯醇、聚乙二醇未形成接枝共聚物，起不到本发明的包裹主药的效果；对比实施例4用丙烯酸树脂代替Kollicoat IR，有关物质加速考察中较本发明技术增加为明显，可能与丙烯酸树脂性质有关。
Claims (10)
1.一种头孢克洛颗粒剂，其特征在于：由头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混合而成，所述的头孢克洛包合物按如下方法制备而成：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，即得。
2.根据权利要求1所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：头孢克洛与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物重量比为1:1-6。
3.根据权利要求1所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：头孢克洛与聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物重量比为1:2-4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是将聚乙烯醇与聚乙二醇按3：1的重量比制备的接枝共聚物。
5.根据权利要求1-3任一项所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂和矫味剂。
6.根据权利要求5所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：所述的填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糖、糊精和木糖醇中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的头孢克洛颗粒剂，其特征在于：所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素和香精中的一种或几种。
8.一种根据权利要求1-3任一项所述的头孢克洛颗粒剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物溶于乙醇中，加入头孢克洛，搅拌中减压干燥除乙醇，得头孢克洛包合物；将所述头孢克洛包合物与药学上可接受的辅料混匀，得头孢克洛颗粒剂。
9.根据权利要求8所述的头孢克洛颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是将聚乙烯醇与聚乙二醇按3：1的重量比制备的接枝共聚物。
10.根据权利要求8所述的头孢克洛颗粒剂的制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的辅料包括填充剂和矫味剂；所述的填充剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、麦芽糖、糊精和木糖醇中的一种或多种；所述的矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素和香精中的一种或几种。
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