CN115671068B - 阿莫西林克拉维酸钾片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片及其制备方法，该片剂的水活度不超过0.20，具体是通过真空干燥工艺控制薄膜衣片的水活度，真空干燥的绝压压力不超过20000Pa，干燥温度30‑50℃，干燥时间1‑12小时。该阿莫西林克拉维酸钾片同现有的阿莫西林克拉维酸钾片相比，稳定性明显提高，经过加速试验之后产品的含量降解和有关物质增长均显著变慢。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗细菌感染的片剂及其制备方法，具体涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片及其制备方法。
背景技术
阿莫西林及其衍生物，例如阿莫西林三水合物，是一种常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，常用于治疗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌感染的抗菌药。克拉维酸钾是已知的β-内酰胺酶抑制剂，可通过抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，而与β-内酰胺类抗生素产生协同效应，增强抗菌活性。
阿莫西林克拉维酸钾片由史克必成(现为葛兰素史克)开发，商品名AUGMENTIN，用于治疗β-内酰胺酶的敏感菌引起的各种感染。其包括7:1、4:1、2:1三种组合规格，按阿莫西林和克拉维酸计，7:1规格含有阿莫西林和克拉维酸875mg和125mg，4:1规格含有阿莫西林和克拉维酸500mg和125mg，2:1规格含有阿莫西林和克拉维酸250mg和125mg。
CN1134258C公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，包括粉末混合、干法制粒、压片、薄膜包衣等工艺过程。
公开号为CN 101502511 A公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，该制备方法采用阿莫西林/克拉维酸钾(8:1)中间混和原料来制备阿莫西林/克拉维酸钾8:1片剂，该制备方法提到了最后包衣过程中，干燥这一工艺采用冷风吹干。
公开号为CN 103239359 A的中国专利申请公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片制备方法，该方法包括制粒、压片、包衣、铝塑包装和包装，其中包衣过程中采用水分控制器对阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的水分进行控制。该水分控制器的主要组成部分为电机、叶轮风机和干燥器，其中干燥器下端进风口处设置有叶轮风机，叶轮风机由电机带动，叶轮风机一侧设置有出气口。
目前，关于阿莫西林克拉维酸钾片的制备有多种专利或者文献报道，大部分都集中在辅料的选择、制粒和压片工艺的选择上面，很少提及后续干燥工艺的操作以及干燥工艺对产品质量的影响。
发明内容
阿莫西林通常以三水合物的形式存在，是一种相对稳定的晶型，但在绝干空气中，阿莫西林会失去部分结晶水，并且产生降解；而克拉维酸钾是一种极不稳定的化合物，它极易吸湿，在相对湿度20％以下的环境下也存在吸湿的可能，并且对水分敏感，在水及含水环境中易于发生降解。我们在研究中惊奇地发现两种药物的不同性质使得阿莫西林克拉维酸钾片的稳定性与产品水活度密切相关，过高的水活度会导致克拉维酸钾的快速降解，随着水活度的降低，产品稳定性提高。而控制水活度的方法也很关键，例如对产品进行干燥处理时，不合适的条件可能导致阿莫西林三水合物失去结晶水，变得不稳定，容易引起阿莫西林的降解。
研究发现，将阿莫西林克拉维酸钾片的水活度控制在0.20以下，优选的0.15以下，更优选的控制在0.10以下，可以很好的保证产品的稳定性。
水活度是指在密闭空间中，食品的平衡蒸气压与相同温度下纯水的饱和蒸气压的比值。纯水的水活度等于1.0，水活度所量度的是食品中的自由水分子，而这些水分子是微生物生殖和存活的必需品，因而水活度在食品工业领域是常用的质量检测指标，大部份生鲜食品的水活度是0.99，而可以抑制多数细菌增长的水活度大约是0.91。
在研究中，我们发现阿莫西林克拉维酸钾片的水活度与产品的稳定性息息相关，当片剂的水活度大于0.3时，可以明显的观察到产品的降解和有关物质增长，而控制水活度不超过0.2时，产品的稳定性显著改善，特别是控制水活度不超过0.10时，产品在加速条件和长期储存中基本没有降解，产品的稳定性得到极大的保障。
本发明所要解决的技术问题是：提供一种阿莫西林克拉维酸钾片，该阿莫西林克拉维酸钾片具有更高的稳定性，产品的含量降解和有关物质增长均显著变慢。
因此，本发明提供了一种阿莫西林克拉维酸钾片，含有阿莫西林、克拉维酸钾及药学上可接受的添加剂，其中阿莫西林与克拉维酸钾的配比为7:1至2:1，片剂的水活度在0.20以下，优选的0.15以下，更优选的在0.10以下。
所述的阿莫西林克拉维酸钾片，其含有阿莫西林(以无水物计)875mg，500mg或250mg；含有克拉维酸钾(以克拉维酸计)125mg。
所述的阿莫西林克拉维酸钾片，包括片芯和包衣；
以片芯总重量计，片芯中包括以下重量百分比的添加剂：15-25.5％的微晶纤维素，0.5-3.5％的羧甲淀粉钠，0.5-1.5％的硬脂酸镁，0.25-1.0％的胶态二氧化硅，其余为活性成分阿莫西林和克拉维酸钾；
所述包衣所用的薄膜包衣材料的重量为片芯的1-6％。
本发明还提供了一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，包括以下步骤：
1)将阿莫西林、克拉维酸钾及药学上可接受的添加剂混合均匀；
2)将步骤1)的混合物干法制粒；
3)将步骤2)的颗粒压制成适宜包衣的片芯；
4)将步骤3)制得的片芯进行薄膜包衣，制得薄膜包衣片；
5)将步骤4)的薄膜包衣片置真空干燥箱中，在绝压压力为20000Pa以下，温度为30-50℃条件下干燥1-12小时。
为了有效控制阿莫西林克拉维酸钾片的水活度，我们研究了多种控制策略，例如，我们首先采用原辅料控制加环境控制策略，将原辅料水活度控制在0.1以下，并且控制环境湿度20％以下，但由于克拉维酸钾的极易吸湿的特性，在生产过程中，产品的水活度仍然会显著增大，特别是薄膜包衣工艺中，由于包衣液引入的水分，往往使片剂的水活度达到0.3以上，导致产品稳定性不符合要求。
另外在常规的烘箱干燥条件下，需要60℃以上长时间干燥才能有效控制水活度，而长时间暴露在高温条件下，会引起阿莫西林和克拉维酸钾降解，使产品含量降低，有关物质增长，产品质量不符合要求。
在大量的研究过程中，我们意外的发现，采用真空干燥工艺，可以在工艺过程中保证产品稳定的基础上，达到降低水活度，改善产品稳定性的目标。
进一步的研究中，我们发现真空干燥箱的真空度(绝压压力)、干燥温度和干燥时间对产品的水活度和稳定性有显著影响。绝压压力越高，温度越低，干燥效率越低，所需的干燥时间越长。特别是例如绝压压力大于20000Pa时，基本上很难将产品水活度控制在0.2以下；而随着绝压压力降低，干燥温度升高，干燥效率增大，所需的干燥时间缩短；但是在一些极端条件下，例如绝压压力低于10Pa，温度高于50℃时，长时间的干燥会导致片剂中阿莫西林三水合物会失去结晶水，进而影响阿莫西林的稳定性。
因此，作为优选，真空干燥箱的绝压压力控制为20000Pa以下，优选10000Pa以下，更优选为10-5000Pa，更优选为100-1000Pa。
作为优选，所述真空干燥的温度控制为30-50℃，进一步优选为35-45℃，更优选为38-42℃。
作为优选，所述真空干燥的时间为1-12小时，进一步优选为1-8小时，更优选为4-6小时。
本发明的阿莫西林克拉维酸钾片，应储存在具有高阻隔性能的包装容器中，所述的高阻隔性能包装容器是指一种可以防止空气中的湿气进入的包装容器，例如本领域常规的泡罩包装或高密度聚乙烯瓶包装。优选的泡罩包装的材料为聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过控制阿莫西林克拉维酸钾片的水活度不超过0.2，提高了阿莫西林克拉维酸钾片的稳定性，降低了活性成分的降解速度，并降低了杂质的增长速度。
具体实施方式
为了进一步说明本发明的内容，以下实施例作为本发明的举例，不应视作对本发明保护范围的限定。
实施例1
备注：1017.4mg阿莫西林三水合物相当于875mg阿莫西林；581.4阿莫西林三水合物相当于500mg阿莫西林；290.7阿莫西林三水合物相当于250mg阿莫西林；152.5mg克拉维酸钾相当于125mg克拉维酸。
采用传统的干法制粒工艺制备本发明的薄膜包衣片，将原辅料混合均匀，经过干法制粒，压片，薄膜包衣制得阿莫西林克拉维酸钾片。
将处方1制得的样品，采用普通烘箱干燥或不同真空干燥条件进行干燥，检测水分、水活度、含量，与未干燥样品比较，见下表：
| —— | 未干燥 | 对比1 | 对比2 | 方案1 | 方案2 | 方案3 | 方案4 |
| 绝压压力/Pa | / | / | / | 20000 | 5000 | 500 | 10 |
| 干燥温度/℃ | / | 60 | 50 | 50 | 40 | 40 | 35 |
| 干燥时间/小时 | / | 12 | 12 | 12 | 5 | 5 | 1 |
| 水分/％ | 9.16 | 5.62 | 9.10 | 9.08 | 9.11 | 9.12 | 9.15 |
| 水活度 | 0.31 | 0.14 | 0.26 | 0.17 | 0.15 | 0.06 | 0.08 |
| 阿莫西林含量％ | 99.8 | 94.2 | 99.6 | 99.6 | 99.7 | 99.5 | 99.9 |
| 克拉维酸含量％ | 100.2 | 98.1 | 99.2 | 98.6 | 99.9 | 99.7 | 100.2 |
数据分析可知，用普通烘箱干燥，50℃时不能有效降低水活度，干燥12小时水活度仍高达0.26；而进一步升高温度至60℃，虽然水活度可以降低至0.20以下，但阿莫西林会失去结晶水，导致产品水分显著降低，并且阿莫西林发生明显降解；而在真空干燥条件下，产品的水分、阿莫西林和克拉维酸钾含量无明显变化，产品的水活度则显著降低。
将未干燥样品和方案1、方案3的干燥样品分别用双铝泡罩包装(聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔)，置加速条件(40℃/75％相对湿度)考察产品稳定性，在加速1月、3月、6月时取样并检测含量、有关物质，比较产品稳定性。
数据分析显示，经过真空干燥控制产品水活度后，产品的含量降解和有关物质增长均显著变慢。通过真空干燥工艺控制产品水活度，可以有效的改善产品稳定性。
Claims (2)
1.一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将阿莫西林、克拉维酸钾及药学上可接受的添加剂混合均匀；
2）将步骤1）的混合物干法制粒；
3）将步骤2）的颗粒压制成包衣的片芯；
4）将步骤3）制得的片芯进行薄膜包衣，制得薄膜包衣片；
5）将步骤4）的薄膜包衣片置真空干燥箱中，在绝压压力为100-1000Pa，温度为35-45℃条件下干燥1-12小时；
所述阿莫西林克拉维酸钾片，含有阿莫西林、克拉维酸钾及药学上可接受的添加剂，其中阿莫西林与克拉维酸钾的配比为7:1至2:1，所述阿莫西林克拉维酸钾片的水活度不超过0.10；
所述阿莫西林克拉维酸钾片包括片芯和包衣；
以片芯总重量计，片芯中包括以下重量百分比的添加剂： 15-25.5%的微晶纤维素，0.5-3.5%的羧甲淀粉钠，0.5-1.5%的硬脂酸镁，0.25-1.0%的胶态二氧化硅，其余为活性成分阿莫西林和克拉维酸钾；
所述包衣所用的薄膜包衣材料的重量为片芯的1-6%。
2.根据权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，其特征在于，步骤5）中，干燥时间为1-8小时。
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