CN103059045B - 一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型阿莫西林钠化合物，所述阿莫西林钠化合物的纯度大于99.5%。同时，本发明还公开一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠200~400份、克拉维酸钾20~36份、羟丙基纤维素1~18份、胶原蛋白0.2~8份。本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其中的羟丙基纤维素和胶原蛋白之间产生协同作用，使得所得阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的缓释期高达24小时以上，可一天或两天给药一次，极大地方便了患者的服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林钠化合物及其药物组合物，尤其是一种阿莫西林钠化合物及其与克拉维酸钾化合物的药物组合物。
背景技术
阿莫西林是一种广谱半合成青霉素，有较强的穿透细菌细胞壁能力，通过抑制细菌的糖苷酶，使细菌细胞壁合成受阻，迅速形成球形体破裂溶解死亡，是一种临床应用广泛的治疗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌所致感染的有效药物。阿莫西林是口服原料药，其特点是杀菌力强，毒性低，对大肠杆菌、变形杆菌等有较好的抑制作用。
现有产品的阿莫西林化合物，其中所含的杂质种类及数量较多，严重影响了阿莫西林化合物的存储时间，使阿莫西林化合物在短期内出现了发黄、降解等现象，严重缩短了阿莫西林制剂的有效期和保质期。
阿莫西林单独使用主要适用于不产β内酰胺酶的敏感菌所致的感染，随着抗生素的不断开发并大量应用于临床，造成了细菌的耐药性，使细菌对常用抗生素的耐药性日渐增加。细菌经过多种途径对抗生素产生耐药，其中以产生β内酰胺酶为主。使用β内酰胺酶抑制剂可大大提高某些β内酰胺类抗生素的抗菌活性，并扩大抗菌谱。目前应用最为广泛的β内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
克拉维酸又称棒酸，是细菌产生的天然内酰胺酶抑制剂，结构中含有β内酰胺环，抗菌作用很弱，但具有强效广谱抑酶作用。其与酶发生牢固的结合使酶失活，不随抑制剂的消除而复活。单纯使用无临床价值，常与其他β内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用。克拉维酸对金黄色葡萄球菌产生的β内酰胺酶、革兰氏阴性菌产生的β内酰胺酶有明显抑制作用。
阿莫西林是一种半衰期较短的药物，一般需要间隔6小时左右给药一次，给患者使用带来不便，同时由于睡眠时间影响给药间隔等因素的影响，影响着药物稳态血药浓度，从而影响药效。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种纯度高达99.5％以上的阿莫西林钠化合物；同时，本发明还提供一种至少可间隔24小时给药一次、服用方便的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种阿莫西林钠化合物，所述化合物的分子结构式为：
所述化合物采用以下方法制备而成：将阿莫西林三水酸与三乙胺在无水甲醇、异丙醇、醋酸甲酯的存在下进行反应，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却并进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并结晶、过滤、洗涤、干燥得阿莫西林钠化合物；
所述阿莫西林钠化合物的纯度大于99.5％。
另外，本发明还提供一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠200～400份、克拉维酸钾20～36份、羟丙基纤维素1～18份、胶原蛋白0.2～8份。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述阿莫西林钠与克拉维酸钾的质量比为10～15:1。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述阿莫西林钠与克拉维酸钾的质量比为12:1。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述羟丙基纤维素与胶原蛋白的质量比为8:3。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠200～400份、克拉维酸钾20～36份、羟丙基纤维素12份、胶原蛋白4.5份。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为15～20:1。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为18:1。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠297份、克拉维酸钾25份、羟丙基纤维素12份、胶原蛋白4.5份。
作为本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物的优选实施方式，所述药物组合物为注射液、冻干粉针剂、口服制剂或喷雾剂。
本发明所述阿莫西林钠化合物，其纯度可高达99.5％以上，其所含的杂质数量较少，使得阿莫西林钠的存储时间得到延长，且质量稳定。本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其中的羟丙基纤维素和胶原蛋白之间产生协同作用，使得所得阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的缓释期高达24小时，尤其是当羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量比为8:3、且阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为18:1时，所得阿莫西林钠克拉维酸钾制剂的缓释期高达48小时。本发明所述阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物制成的药物，可一天或两天给药一次，极大地方便了患者的服用。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为片剂，所述片剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠200g、克拉维酸钾36g、羟丙基纤维素1g、胶原蛋白0.2g，粉碎后混合均匀，采用干法制粒压片法压片，得阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
实施例2
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为片剂，所述片剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠400、克拉维酸钾20、羟丙基纤维素18g、胶原蛋白8g，粉碎后混合均匀，采用干法制粒压片法压片，得阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
实施例3
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为片剂，所述片剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠297g、克拉维酸钾25g、羟丙基纤维素12g、胶原蛋白4.5g，粉碎后混合均匀，采用干法制粒压片法压片，得阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
实施例4
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为片剂，所述片剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠220g、克拉维酸钾22g、羟丙基纤维素8g、胶原蛋白3g，粉碎后混合均匀，采用干法制粒压片法压片，得阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
实施例5
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为片剂，所述片剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠330g、克拉维酸钾22g、羟丙基纤维素16g、胶原蛋白6g，粉碎后混合均匀，采用干法制粒压片法压片，得阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
实施例6
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠400g、克拉维酸钾36g、羟丙基纤维素1g、胶原蛋白8g，粉碎后混合均匀，填充入胶囊壳，封口，即得阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。所述胶囊壳为现有技术中常用的胶囊壳均可，优选的采用明胶胶囊壳。
实施例7
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠200g、克拉维酸钾20g、羟丙基纤维素9g、胶原蛋白1g，粉碎后混合均匀，填充入胶囊壳，封口，即得阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。所述胶囊壳为现有技术中常用的胶囊壳均可，优选的采用明胶胶囊壳。
实施例8
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠297g、克拉维酸钾25、羟丙基纤维素12g、胶原蛋白4.5g，粉碎后混合均匀，填充入胶囊壳，封口，即得阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。所述胶囊壳为现有技术中常用的胶囊壳均可，优选的采用明胶胶囊壳。
实施例9
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠264g、克拉维酸钾22g、羟丙基纤维素12.8g、胶原蛋白4.8g，粉碎后混合均匀，填充入胶囊壳，封口，即得阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。所述胶囊壳为现有技术中常用的胶囊壳均可，优选的采用明胶胶囊壳。
实施例10
一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂采用以下方法制备而成：分别称取阿莫西林钠316.8g、克拉维酸钾30g、羟丙基纤维素14.4g、胶原蛋白5.4g，粉碎后混合均匀，填充入胶囊壳，封口，即得阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。所述胶囊壳为现有技术中常用的胶囊壳均可，优选的采用明胶胶囊壳。
实施例11
1、阿莫西林钠克拉维酸钾片剂的溶出度试验
分别设置实验组、对照组和空白组，实验组1-5分别采用实施例1-5所得的阿莫西林钠克拉维酸钾片剂。
对照组1采用的片剂由阿莫西林钠297g、克拉维酸钾及25g和羟丙基纤维素12g按照实施例1-5中的方法制备而成。
对照组2采用的片剂由阿莫西林钠297g、克拉维酸钾25g和胶原蛋白4.5g按照实施例1-5中的方法制备而成。
空白组采用的片剂由阿莫西林钠297g和克拉维酸钾25g按照实施例1-5中的方法制备而成。
分别测定实验组、对照组和空白组的阿莫西林钠克拉维酸钾片剂在37℃1000ml水中的溶出度，结果见表1。
表1阿莫西林钠克拉维酸钾片剂的溶出度
2、阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂的溶出度试验
分别设置实验组、对照组和空白组，实验组1-5分别采用实施例6-10所得的阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂。
对照组1采用的胶囊剂由阿莫西林钠297g、克拉维酸钾及25g和羟丙基纤维素12g按照实施例6-10中的方法制备而成。
对照组2采用的胶囊剂由阿莫西林钠297g、克拉维酸钾25g和胶原蛋白4.5g按照实施例6-10中的方法制备而成。
空白组采用的胶囊剂由阿莫西林钠297g和克拉维酸钾25g按照实施例6-10中的方法制备而成。
分别测定实验组、对照组和空白组的阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂在37℃1000ml水中的溶出度，结果见表2。
表2阿莫西林钠克拉维酸钾胶囊剂的溶出度
由表1和表2可知，只加入羟丙基纤维素和胶原蛋白中的一种的对照组1和2、以及空白组的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物的缓释期为12小时，而同时含有羟丙基纤维素和胶原蛋白的实验组，二者之间产生协同作用，实验组的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物的缓释期可高达24小时以上；当羟丙基纤维素与胶原蛋白的质量比为8:3，且阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为15～20:1时，实验组4、5的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物的可高达36小时，尤其是当羟丙基纤维素与胶原蛋白的质量比为8:3，且阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为18:1时，实验组3的阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物的缓释期更高达48小时。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下重量份的组分组成：阿莫西林钠200～400份、克拉维酸钾20～36份、羟丙基纤维素1～18份、胶原蛋白0.2～8份；
所述阿莫西林钠的分子结构式为：
所述阿莫西林钠采用以下方法制备而成：将阿莫西林三水酸与三乙胺在无水甲醇、异丙醇、醋酸甲酯的存在下进行反应，待阿莫西林三水酸完全溶解后冷却并进行纯化，再与已纯化好的异辛酸钠反应，并结晶、过滤、洗涤、干燥得阿莫西林钠化合物；
所述阿莫西林钠的纯度大于99.5％；
所述羟丙基纤维素与胶原蛋白的质量比为8:3。
2.如权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述阿莫西林钠与克拉维酸钾的质量比为10～15:1。
3.如权利要求2所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述阿莫西林钠与克拉维酸钾的质量比为12:1。
4.如权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠200～400份、克拉维酸钾20～36份、羟丙基纤维素12份、胶原蛋白4.5份。
5.如权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为15～20:1。
6.如权利要求5所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述阿莫西林钠与羟丙基纤维素和胶原蛋白的质量和的质量比为18:1。
7.如权利要求6所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以下重量份的组分：阿莫西林钠297份、克拉维酸钾25份、羟丙基纤维素12份、胶原蛋白4.5份。
8.如权利要求1所述的阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射液、冻干粉针剂、口服制剂或喷雾剂。
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