CN101574351A - 一种注射用头孢美唑制剂及其制备方法 - Google Patents

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本发明提供一种新的注射用头孢美唑制剂。该制剂将活性成分头孢美唑酸无菌粉与助溶剂无水碳酸钠无菌粉混合均匀后，按标示量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品——注射用头孢美唑。其中，头孢美唑酸(折纯)与无水碳酸钠的重量比为1∶0.1到1∶0.2，较佳比例为1∶0.15，即1克头孢美唑酸(折纯)无菌粉加入0.1～0.2克的无水碳酸钠无菌粉。该制剂稳定性好，使用安全。

Description

一种注射用头孢美唑制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢美唑制剂的配方及其制备方法，尤其是可注射给药的头孢美唑制剂的配方及其制备方法。
背景技术
头孢美唑，化学名为：(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
化学结构式：
头孢美唑是日本三共公司开发的第2代头霉素类抗菌药。该药物的药效学特点是MIC和MBC浓度差别小，因而杀菌能力强，初期杀菌作用优越，同时具有抗菌力的平衡性，对革兰氏阳性、和阴性菌同时具有良好的抗菌功能；通常头霉素类药物对革兰氏阴性菌的作用较强，而头孢美唑在保持了这一优点的同时，对包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也具有良好的抗菌作用，因此在临床中得以广泛应用。
头孢美唑的作用机理：本品为头孢菌素半合成抗生素，对革兰氏阳性菌的作用与第一代头孢相似，特点为对各种β一内酰胺酶有很强耐受性，抗菌谱较广，抗菌活性亦较强，对常见的革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属以及产酶不产酶的流感杆菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的活性均较第一代强，对耐青霉素金葡菌的作用较头孢唑琳、头孢替安及头孢西丁等为强，本品有足量可进入炎症脑脊液中，以治疗化脓性脑膜炎，通过抑制增殖期细菌的细胞壁合成，而发挥杀菌作用。
产品特性：头孢美唑通过抑制增殖期细菌的细胞壁合成而发挥杀菌作用，头孢美唑具有对人体细胞几乎无毒性(各年龄段均可选用)，对β一内酰胺酶包括超广谱酶高度稳定，对耐药性强的产酶菌同样具有极强的抗菌力，可有效突破血脑屏障(进入炎症脑脊液中杀菌)；92％以具有抗菌活性的原形随尿排泄(对复杂性尿路感染适用)等特点。长期的临床应用不仅验证了头孢美唑的安全性，而且证明了头孢美唑独特的抗菌优势，特别是在厌氧菌感染、耐药性强的产酶菌感染，院内感染的治疗中，显示了卓越的疗效。
由于本化合物在7-α位上有甲氧基，故对各种β-内酰胺酶(包括脆弱类杆菌所产生者)有很强的耐受性和稳定性，β-内酰胺酶不能明显水解本品，因此头孢美唑被认为是对β-内酰胺酶最稳定的头霉素。这使本药物在临床中有较好的应用前景，可适用于其他抗生素无效的严重感染病例中。
在国内外所进行的大型临床研究中，均未发现与本药物治疗相关的严重不良反应。在中国和日本进行的临床研究中，不良反应发生率均为2.1％，而在美国的研究中，不良反应发生率也仅为8.78％。
目前头孢美唑制剂为头孢美唑的钠盐，即为注射用头孢美唑钠，临床应用时可静脉注射或静脉滴注。此制剂存在以下方面问题：
1、经过对注射用头孢美唑钠的加速及长期稳定性考察发现，头孢美唑钠稳定性差，在贮存过程中颜色明显加深，有关物质和聚合物明显增加，含量明显下降；
2、目前，生产上头孢美唑钠只能采用冻干工艺生产，生产过程中杂质去除不掉，产品含量低，杂质高，也是造成产品不稳定的原因之一。
3、由于头孢美唑钠的不稳定性及产品纯度不高的原因，使得临床应用中的不良反应发生率高，增加了临床用药的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种克服现有注射用头孢美唑钠制剂存在缺点如稳定性差、含量低、杂质多等问题的新制剂，能够提高产品质量和产品稳定性，更好的保证临床用药安全。
由于头孢美唑酸稳定性好，生产上采用溶媒结晶工艺生产，杂质少，纯度高，但不溶于水，因此，我们开发出头孢美唑酸加助溶剂无水碳酸钠的新制剂产品——注射用头孢美唑，该产品在溶解后形成水溶性的头孢美唑钠，即保证了产品在生产及贮存过程中的质量和产品稳定性，又方便了临床应用。
本发明是通过如下技术方案实现的：
将头孢美唑酸无菌粉与助溶剂无水碳酸钠无菌粉混合，头孢美唑酸(折纯)与无水碳酸钠的重量比为1∶0.1到1∶0.2，较佳比例为1∶0.15，即1克头孢美唑酸(折纯)无菌粉加入0.15克的无水碳酸钠无菌粉，混合均匀后，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品——注射用头孢美唑。
本发明所得制剂稳定性好、安全性好，可通过下述试验例证明：
按照头孢美唑酸(折纯)与无水碳酸钠的重量比1∶0.15配置注射用头孢美唑，进行如下试验。
试验例1注射用头孢美唑稳定性试验
将产品于25℃放置，进行24个月的长期稳定性试验，考察其稳定性，结果显示，本制剂稳定。结果见表1。
表1
  时间   颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  0月   ＜黄色1号   澄清   7.0   84.9   1.2
  3月   ＜黄色2号   澄清   7.0   84.8   1.2
  6月   ＜黄色2号   澄清   7.0   84.6   1.3
  12月   ＜黄色3号   澄清   6.9   84.2   1.3
  24月   ＜黄色3号   澄清   6.9   83.9   1.5
试验例2注射用头孢美唑在注射用水中室温稳定性试验
将本品1支用注射用水10ml溶解，溶液于室温(25℃)下保存，考察其稳定性，结果显示，溶液在室温下2小时内稳定。结果见表2。
表2
  时间  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  0小时  ＜黄色1号   澄清   7.0   84.9   1.2
  1小时  ＜黄色2号   澄清   7.0   84.7   1.3
  2小时  ＜黄色2号   澄清   6.9   84.1   1.5
  4小时  ＜黄色3号   澄清   6.9   82.5   2.1
试验例3注射用头孢美唑安全性试验
以本品按《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行试验：
(1)豚鼠分别每只隔日肌肉注射注射用头孢美唑的生理盐水溶液(15mg/ml)0.5ml/只致敏，共3次，首次致敏后第14和21天分别每只单剂量静脉注射注射用头孢美唑的生理盐水溶液(30mg/ml)1ml进行攻击，攻击后，豚鼠未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、死亡等过敏反应症状。
(2)注射用头孢美唑在临床最大给药浓度时(100mg/ml)对兔红细胞无溶血和凝集作用。
(3)家兔耳缘静脉连续5天缓慢注射注射用头孢美唑的生理盐水稀释液(75mg/ml，2ml/kg，1次/天)，肉眼观察血管未见异常变化；病理组织学检查结果显示，给药组耳缘静脉血管及周围组织与对照组比较无明显差异。
结果显示，本品家兔耳缘静脉给药对家兔血管及肌肉无明显刺激作用；静脉注射给药对豚鼠无致敏作用；对家兔红细胞无体外溶血及致凝集作用，说明了本品安全可靠，符合注射剂要求。
具体实施方式
实施例1
注射用头孢美唑的处方：
头孢美唑酸：1000g(折纯)
无水碳酸钠：150g
                       
            制成1000支
制备工艺：
将头孢美唑酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。
检查结果见表3。
表3
  项目  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  结果  ＜黄色1号   澄清   7.0   84.9   1.2
实施例2
注射用头孢美唑的处方：
头孢美唑酸：1000g(折纯)
无水碳酸钠：100g
                      
            制成1000支
制备工艺：
将头孢美唑酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。
检查结果见表4。
表4
  项目  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  结果  ＜黄色1号   澄清   5.1   84.5   1.2
实施例3
注射用头孢美唑的处方：
头孢美唑酸：1000g(折纯)
无水碳酸钠：200g
                        
            制成1000支
制备工艺：
将头孢美唑酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。
检查结果见表5。
表5
  项目  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  结果  ＜黄色4号   澄清   8.9   83.6   1.9
实施例4
注射用头孢美唑的处方：
头孢美唑酸：1000g(折纯)
无水碳酸钠：120g
                      
            制成1000支
制备工艺：
将头孢美唑酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表6。
表6
  项目  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  结果  ＜黄色1号   澄清   5.7   84.8   1.2
实施例5
注射用头孢美唑的处方：
头孢美唑酸：1000g(折纯)
无水碳酸钠：180g
                      
            制成1000支
制备工艺：
将头孢美唑酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按处方量称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表7。
表7
  项目  颜色   澄清度   PH值   含量％   总杂质％
  结果  ＜黄色3号   澄清   8.1   84.1   1.7

Claims (5)

1、一种可用于注射给药的头孢美唑新制剂，其特征在于由活性成份头孢美唑酸和助溶剂碳酸盐配制而成。
2、如权利要求1所述的头孢美唑新制剂，其特征在于助溶剂碳酸盐为无水碳酸钠。
3、如权利要求1、2所述的新制剂，其特征在于其活性成分头孢美唑酸(折纯)与助溶剂无水碳酸钠的重量比为1∶0.1～1∶0.2。
4、如权利要求3所述的新制剂，其特征在于活性成分头孢美唑酸(折纯)与助溶剂无水碳酸钠的较佳比例为1∶0.15。
5、如权利要求1、3所述的新制剂，其制备方法是将1克头孢美唑酸(折纯)无菌粉加入0.1～0.2克无水碳酸钠无菌粉，混合均匀后，装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品——注射用头孢美唑。
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