CN101012235A - 头孢类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
用于细菌感染的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其化学式如图(1)所示。包括头孢呋辛氨丁三醇盐、头孢曲松氨丁三醇盐、头孢替唑氨丁三醇盐、头孢哌酮氨丁三醇盐、头孢噻吩氨丁三醇盐、头孢噻肟氨丁三醇盐、头孢拉定氨丁三醇盐、头孢尼西氨丁三醇盐、头孢美唑氨丁三醇盐、头孢地嗪氨丁三醇盐、头孢甲肟氨丁三醇盐、头孢唑肟氨丁三醇盐、头孢匹胺氨丁三醇盐、头孢唑林氨丁三醇盐、头孢西丁氨丁三醇盐、氟氧头孢氨丁三醇盐，头孢米诺氨丁三醇盐及它们的水合物。本发明提供了以式(1)为活性成分的药物组合物，以及式(1)化合物在制备治疗细菌感染药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明属于化合物的医药领域，涉及头孢类化合物的衍生物及其制备方法。
背景技术：
头孢菌素类(Ce.pha)osporkr)是一族β-内酰胺类广谱半合成抗生素，抗菌部位为其母核7-氨基头孢烷酸(7ACA)，而侧链取代基与其抗菌谱、抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性以及某些药动学有关。第一代头孢菌素在我国临床已广为应用，第二、三代头孢菌素已开始引进，个别也能生产。第四代头孢菌素在国外正在大力研究和开发，不久将引进我国并推广使用。
多数头孢菌素使用过程中都会产生耐药性，并且有毒副作用。使用过程中存在着较多的问题，例如：1)存在血管刺激性，长期使用易引起脉管炎等症状；2)大部分是以钠盐的形式存在，钠离子如此大量的进入人体，对于糖尿病细菌感染患者、神经外科重症患者、心肾功能不全者或高血压患者等人群风险很高，易引起高钠血症，造成不良反应；3)部分品种存在配伍禁忌，使用不便；4)肌注时有肌肉刺激性；等等问题。以现有头孢类化合物为基础开发新型抗生素是非常有意义的。
为了解决上述问题，我们将该类头孢化合物制备成氨丁三醇盐，得到全新的化合物。药理实验证明，头孢类化合物的氨丁三醇盐肌注和静滴均未发现刺激性，避免了钠离子的摄入，这在临床使用时是很有意义的。
发明内容：
本发明的目的是解决头孢菌素注射制剂临床使用中存在的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
我们提供了由下列通式(1)表示的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物：
当
时
当
时
当；
时
当
时
；
当
时
当
时
当R1＝-CH3时
当
；
当
时
当
当
时
当R1＝H时
当
时
当
时
当
时
当
时
可以是头孢呋辛氨丁三醇盐，化学式如式(2)所示：
可以是头孢曲松氨丁三醇盐，化学式如式(3)所示：
可以是头孢替唑氨丁三醇盐，化学式如式(4)所示：
可以是头孢哌酮氨丁三醇盐，化学式如式(5)所示：
可以是头孢噻吩氨丁三醇盐，化学式如式(6)所示：
可以是为头孢噻肟氨丁三醇盐，化学式如式(7)所示：
可以是为头孢拉定氨丁三醇盐，化学式如式(8)所示：
可以是头孢尼西氨丁三醇盐，化学式如式(9)所示：
可以是头孢美唑氨丁三醇盐，化学式如式(10)所示：
可以是头孢地嗪氨丁三醇盐，化学式如式(11)所示：
可以是头孢甲肟氨丁三醇盐，化学式如式(12)所示：
可以是头孢唑肟氨丁三醇盐，化学式如式(13)所示：
可以是头孢匹胺氨丁三醇盐，化学式如式(14)所示：
可以是头孢唑啉氨丁三醇盐，化学式如式(15)所示：
可以是头孢西丁氨丁三醇盐，化学式如式(16)所示：
可以是氟氧头孢氨丁三醇盐，化学式如式(17)所示：
可以是头孢米诺氨丁三醇盐，结构式如式(18)所示：
我们还找到了头孢类化合物氨丁三醇盐的合成方法，是由头孢类化合物和氨丁三醇以一摩尔羧基对应一摩尔氨丁三醇的比例混合，在20℃以下能反应的条件下，非水体系中合成。实验中发现，头孢类化合物稳定性较差，合成过程中受温度影响较大，证明20℃以下是稳定的。
我们还提供了药物组合物，其中含有头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物作为活性成分，并含有常规注射制剂药用载体。通过制药领域常规技术可以制备成小针、大输液、注射用冻干粉或注射用粉针等注射制剂。
我们还提供了头孢类化合物的氨丁三醇盐在制备治疗细菌感染注射制剂中的应用。
尤其适用于须严格控制钠离子摄入量患者的细菌感染、烧伤患者重症感染、心肾功能不全患者细菌感染、高血压患者细菌感染或糖尿病患者的细菌感染。
本发明成功合成头孢类化合物的氨丁三醇盐，并进一步制成注射制剂，包括注射液、注射用冻干粉和注射用无菌粉。填补了该类化合物氨丁三醇盐的空白，解决了现有头孢类化合物存在的诸多问题：1)与氨丁三醇成盐后减少了钠离子的摄入量，规避了糖尿病细菌感染患者、神经外科重症患者、心肾功能不全者或高血压患者等需要控制钠离子摄入量的细菌感染人群的高钠血症风险；2)实验证明没有血管刺激性和肌肉刺激性。
下面通过具体实施例进一步说明本发明，但并不能用于解释为唯一限定本发明。
具体实施例：
实施例1：头孢呋辛氨丁三醇的制备
于250ml三口瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与60％乙醇20ml，高温搅拌下滴入含头孢呋辛酸42.4g(0.1mol)的20ml80％乙醇溶液，滴入完毕搅拌至混合物澄清，再室温搅拌2小时，把混合的反应物滴入到300ml(5-10℃)丙酮溶液中，得白色粉末状结晶，抽滤固体粉末，用少量丙酮洗涤固体，在高温下在五氧化二磷条件下真空干燥24小时，即得48g粉末状固体，收率88％，mp：121-123℃，含量分析：(HPLC法)含头孢呋辛酸77.6-77.8％。产品经元素分析(理论值：C44.0％H5.0％N12.8％032.3％S5.9％；实测值：C44.9％H5.2％N12.6％032.0％S5.3％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢呋辛氨丁三醇盐，以头孢呋辛氨丁三醇计纯度为99.5％。
实施例2：头孢曲松氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入57.7g(0.1mol)头孢曲松，搅拌使全溶解后再搅拌2小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢曲松氨丁三醇盐62.3g。收率：89.2％，mp：93-95℃，含量分析(HPLC法)：含头孢曲松酸82.1-84.1％。产品经元素分析(理论值：C37.8％H4.0％N18.1％022.9％S13.8％Na3.4％；实测值：C38.0％H4.2％N17.9％022.7％S13.7％Na3.5％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢曲松氨丁三醇盐，以头孢曲松氨丁三醇计纯度为99.1％。
实施例3：头孢替唑氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入44g(0.1mol)头孢替唑，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢替唑氨丁三醇盐49.8g。收率：88.8％，含量分析(HPLC法)：含头孢替唑酸77.8-79.0％。产品经元素分析(理论值：C36.4％H4.1％N22.5％020.0％S17.0％；实测值：C36.2％H4.3％N 22.3％020.2％S17.0％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢替唑氨丁三醇盐，以头孢唑肟氨丁三醇计纯度为99.0％。
实施例4：头孢哌酮氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入64.6g(0.1mol)头孢哌酮，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢哌酮氨丁三醇盐67.4g。收率：87.9％，含量分析(HPLC法)：含头孢哌酮酸83.8-84.5％。产品经元素分析(理论值：C45.4％H5.0％N18.3％022.9％S8.4％；实测值：C45.5％H4.9％N18.5％022.8％S8.3％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢哌酮氨丁三醇盐，以头孢哌酮氨丁三醇计纯度为99.4％。
实施例5：头孢噻吩氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入39.6g(0.1mol)头孢噻吩，搅拌使全溶解后再搅拌2小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢噻吩氨丁三醇盐45.7g。收率：88.4％，含量分析(HPLC法)：含头孢噻吩酸76.0-77.1％。产品经元素分析(理论值：C46.4％H5.2％N8.1％027.9％S12.4％；实测值：C46.2％H5.4％N8.0％028.0％S12.4％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢噻吩氨丁三醇盐，以头孢噻吩氨丁三醇计纯度为99.3％。
实施例6：头孢噻肟氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入45.6g(0.1mol)头孢噻肟，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢噻肟氨丁三醇盐51g。收率：88.4％，含量分析(HPLC法)：含头孢噻肟酸78.2-79.3％。产品经元素分析(理论值：C41.7％H4.9％N14.6％027.7％S11.1％；实测值：C41.6％H4.8％N14.3％027.8％S11.3％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢噻肟氨丁三醇盐，以头孢噻肟氨丁三醇计纯度为99.6％。
实施例7：头孢拉定氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入34.9(0.1mol)头孢拉定，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢拉定氨丁三醇盐42.3g。收率：90.1％，含量分析(HPLC法)：含头孢拉定酸73.8-74.9％。产品经元素分析(理论值：C51.1％H6.4％N11.9％023.8％S6.8％；实测值：C50.8％H6.6％N12.0％024.0％S6.6％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢拉定氨丁三醇盐，以头孢拉定氨丁三醇计纯度为99.7％。
实施例8：头孢尼西氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入56.4g(0.1mol)头孢尼西，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢尼西氨丁三醇盐62.5g。收率：91.2％，含量分析(HPLC法)：含头孢尼西酸82.2-83.3％。产品经元素分析(理论值：C38.6％H4.1％N14.3％025.7％S14.1％Na3.2％；实测值：C38.8％H4.0％N14.2％0 25.9％S14.0％Na3.1％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢尼西氨丁三醇盐，以头孢尼西氨丁三醇计纯度为99.7％。
实施例9：头孢美唑氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入47.2g(0.1mol)头孢美唑，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢美唑氨丁三醇盐53.5g。收率：90.2％，含量分析(HPLC法)：含头孢美唑酸78.9-80.4％。产品经元素分析(理论值：C38.5％H4.7％N18.9％021.6％S16.3％；实测值：C38.8％H4.6％N18.7％021.4％S16.5％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢美唑氨丁三醇盐，以头孢美唑氨丁三醇计纯度为99.5％。
实施例10：头孢地嗪氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入24.2g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入58.5g(0.1mol)头孢地嗪，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢地嗪氨丁三醇盐73.9g。收率：89.4％，含量分析(HPLC法)：含头孢地嗪酸69.8-71.0％。产品经元素分析(理论值：C40.6％H5.1％N13.5％025.2％S15.6％；实测值：C40.8％H5.2％N13.2％025.0％S15.8％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢地嗪氨丁三醇盐，以头孢地嗪氨丁三醇计纯度为99.4％。
实施例11：头孢甲肟氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入51.2g(0.1mol)头孢甲肟，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢甲肟氨丁三醇盐56.9g。收率：89.9％，含量分析(HPLC法)：含头孢甲肟酸80.2-82.1％。产品经元素分析(理论值：C37.9％H4.4％N22.1％020.2％S15.2％；实测值：C37.7％H4.2％N22.5％020.1％S15.3％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢甲肟氨丁三醇盐，以头孢甲肟氨丁三醇计纯度为99.2％。
实施例12：头孢唑肟氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入38.3g(0.1mol)头孢唑肟，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢唑肟氨丁三醇盐44.7g。收率：88.7％，含量分析(HPLC法)：含头孢唑肟酸75.9-76.5％。产品经元素分析(理论值：C40.5％H4.8％N16.7％025.4％S12.6％；实测值：C40.7％H5.0％N16.8％025.1％S12.4％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢唑肟氨丁三醇盐，以头孢唑肟氨丁三醇计纯度为99.0％。
实施例13：头孢匹胺氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入61.3g(0.1mol)头孢匹胺，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢匹胺氨丁三醇盐51g。收率：89.4％，含量分析(HPLC法)：含头孢匹胺酸78.2-79.3％。产品经元素分析(理论值：C47.5％H4.7％N17.3％021.8％S8.7％；实测值：C47.6％H4.8％N17.4％021.6％S 8.6％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢匹胺氨丁三醇盐，以头孢匹胺氨丁三醇计纯度为99.1％。
实施例14：头孢唑啉氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入45.4g(0.1mol)头孢唑啉，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢唑啉氨丁三醇盐51.2g。收率：89.1％，含量分析(HPLC法)：含头孢唑啉酸78.4-79.5％。产品经元素分析(理论值：C37.6％H4.3％N21.9％019.5％S16.7％；实测值：C37.8％H4.2％N21.8％019.3％S16.9％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢唑啉氨丁三醇盐，以头孢唑啉氨丁三醇计纯度为99.5％。
实施例15：头孢西丁氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入42.7g(0.1mol)头孢西丁，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢西丁氨丁三醇盐49.1g。收率：89.6％，含量分析(HPLC法)：含头孢西丁酸77.6-78.8％。产品经元素分析(理论值：C43.8％H5.1％N10.2％029.2％S11.7％；实测值：C43.6％H4.9％N10.3％029.3％S11.9％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢西丁氨丁三醇盐，以头孢西丁氨丁三醇计纯度为99.3％。
实施例16：氟氧头孢氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入49.6g(0.1mol)氟氧头孢，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性氟氧头孢氨丁三醇盐55.1g。收率：89.3％，含量分析(HPLC法)：含氟氧头孢酸79.2-80.6％。产品经元素分析(理论值：C37.0％H4.7％N15.9％025.9％S10.4％F6.2；实测值：C37.2％H4.8％N16.0％025.8％S10.3％F6.0％；)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为氟氧头孢氨丁三醇盐，以氟氧头孢氨丁三醇计纯度为99.4％。
实施例16：头孢米诺氨丁三醇的制备
於250ml三口烧瓶中，加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇与甲醇4ml、水2ml，高温搅拌，加入54.2g(0.1mol)头孢米诺，搅拌使全溶解后再搅拌1小时，把混合物在高温下滴入500ml丙酮中，析出大量白色结晶性粉末，抽滤固体用少量丙酮洗涤，五氧化二磷下高温干燥24小时即得白色结晶性头孢米诺氨丁三醇盐59.3g。收率：89.4％，含量分析(HPLC法)：含头孢米诺酸81.2-82.3％。产品经元素分析(理论值：C37.5％H5.0％N17.5％025.0％S15.0％；实测值：C37.3％H4.9％N17.4％025.2％S15.2％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为头孢米诺氨丁三醇盐，以头孢米诺氨丁三醇计纯度为99.3％。
实施例17：注射用头孢呋辛氨丁三醇冻干粉的制备
取实施例1制备的头孢呋辛氨丁三醇31g(含头孢呋辛酸25g)，加入120ml注射用水，溶解，再加入甘露醇4.5g，充分溶解后，补加注射用水至150ml，活性炭脱碳后过微孔滤膜，分装于7ml西林瓶中，每瓶3ml，加塞，冻干，压盖，即得。规格：0.5g/瓶。
实施例17：注射用头孢噻肟氨丁三醇冻干粉的制备
取实施例6制备的头孢噻肟氨丁三醇30.6g(含头孢噻肟酸25g)，加入80ml注射用水，溶解，再加入甘露醇3.0g，充分溶解后，补加注射用水至100ml，活性炭脱碳后过微孔滤膜，分装于7ml西林瓶中，每瓶4ml，加塞，冻干，压盖，即得。规格：1.0g/瓶。
实施例18：药理试验
实验菌株：
大肠埃希杆菌。
实验动物：
昆明种小白鼠，体重18~22g，雌雄各半。
实验方法：
将实验用菌株于3ml新鲜肉汤中37℃隔夜培养，用0.5％灭菌干酵母液进行倍比稀释备用。用0.5％灭菌干酵母液配制成感染动物所需菌液，当日新鲜配制供实验用。
试验前将小鼠停食、供水。小鼠随机分成三组，每组10只。①空白对照组：每只小鼠均予腹腔注射空白菌液0.5ml(0.5％灭菌干酵母液)，即刻分别于鼠尾静脉注射生理盐水0.5ml；②头孢呋辛钠组：每只小鼠均予腹腔感染试验菌液0.5ml，感染后即刻分别于鼠尾静脉注射头孢呋辛钠溶液0.5ml(按头孢呋辛计，剂量为450.5mg/kg)；③头孢呋辛氨丁三醇组：每只小鼠均予腹腔感染试验菌液0.5ml，感染后即刻分别于鼠尾静脉注射头孢呋辛氨丁三醇溶液0.5ml(按头孢呋辛计，剂量为450.5mg/kg)。观察并记录小鼠存活数，连续14天，试验结束时，存活的小鼠断头取血，测定血浆渗透压、血糖、血钠。
实验结果
头孢呋辛氨丁三醇组小鼠存活数较头孢呋辛钠组高，接近于空白对照组，见表1。头孢呋辛钠组小鼠的血钠水平明显高于空白对照组和头孢呋辛氨丁三醇组，P＜0.01，血糖、血浆渗透压三组之间无显著性差异，见表2。
表1小鼠存活率
| 存活数量 | 存活率 | |
| 头孢呋辛钠组 | 7 | 70％ |
| 头孢呋辛氨丁三醇组 | 9 | 90％ |
| 空白对照组 | 10 | 100％ |
表2血生化测定结果(x±s)
| 血糖(mmol/L) | 血浆渗透压(Osmmol/kg·H2O) | 血钠(mmol/L) | |
| 头孢呋辛钠组 | 8.62±2.36 | 273.45±16.38 | 147.0±7.4* |
| 头孢呋辛氨丁三醇组 | 8.25±1.14 | 269.76±1 5.34 | 135.6±6.8 |
| 空白对照组 | 7.70±0.60 | 265.83±14.35 | 134.2±13.4 |
与对照组比较*P＜0.01
讨论：头孢呋辛钠和头孢呋辛氨丁三醇在体内均以头孢呋辛酸的形式发挥药理作用，头孢呋辛钠的含钠量约为25％，以1g药物计，含钠约为11mmol。本试验中头孢呋辛钠钠组小鼠的存活率较其它二组低，可能与其血钠水平较高有关。
实施例19：刺激性试验
头孢呋辛氨丁三醇的局部刺激性试验作为其安全性研究的一部分，在家兔身上如下进行：皮下注射(单次)，眼结膜囊用药(单次)，肌肉注射(单次，重复7天)和静脉注射(重复8天)。另外，采用人的血液进行溶血试验。当以20％浓度的头孢呋辛氨丁三醇皮下注射给药时，产生的刺激性等同于或略低于水或氨丁三醇溶液注射产生的刺激性。同浓度的头孢呋辛氨丁三醇溶液用于眼结膜囊时，对眼睛几乎没有刺激性。单次肌肉注射给药试验中，10％浓度的头孢呋辛氨丁三醇引起的肌肉变化与0.75％的醋酸溶液相当，略严重于生理盐水，给药2天后，其所引起的肌肉变化远低于6％的醋酸溶液。但是，在第7天时，其所引起的肌肉变化远低于0.75％的醋酸溶液。肌肉注射重复给药试验结果如下：在给药7天时，10％的头孢呋辛氨丁三醇注射引起的肌肉变化略严重于生理盐水，但是远低于其它对照溶液。在血管刺激性试验中，10％的头孢呋辛氨丁三醇溶液给药第5天会出现肉眼可见的血栓，给药第8天结束时，显微镜能观察到血栓和组织栓。在溶血试验中，采用分管光度计法检查，结果表明，10％的头孢呋辛氨丁三醇溶液加入到新鲜的成人血液中后，不会出现溶血反应。
实施例20：头孢噻肟氨丁三醇稳定性试验
按新药申报要求，将注射用头孢噻肟氨丁三醇冻干粉样品在拟上市包装条件下，置于温度40℃相对湿度75％的恒温恒湿箱中，分别在0、1、2、3、6月取样考察性状、pH值、溶液澄明度和颜色、不溶性微粒、干燥失重、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量。结果见表3：
表3注射用头孢噻肟氨丁三醇盐的加速试验结果
| 时间 | 批号 | 性状 | pH值 | 溶液澄清度与颜色 | 不溶性微粒 | 干燥失重(％) | 无菌 | 细菌内毒素 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0月 | 20060410 | 白色结晶性粉末 | 6.22 | 合格 | 合格 | 0.41 | 合格 | 合格 | 0.12 | 100.17 |
| 20060411 | 白色结晶性粉末 | 6.28 | 合格 | 合格 | 0.36 | 合格 | 合格 | 0.11 | 100.44 | |
| 20060412 | 白色结晶性粉末 | 6.21 | 合格 | 合格 | 0.37 | 合格 | 合格 | 0.12 | 100.09 | |
| 一月 | 20060410 | 白色结晶性粉末 | 6.26 | 合格 | 合格 | 0.36 | 0.21 | 100.31 | ||
| 20060411 | 白色结晶性粉末 | 6.24 | 合格 | 合格 | 0.39 | 0.22 | 100.09 | |||
| 20060412 | 白色结晶性粉末 | 6.23 | 合格 | 合格 | 0.33 | 0.20 | 99.89 | |||
| 二月 | 20060410 | 白色结晶性粉末 | 6.24 | 合格 | 合格 | 0.34 | 0.25 | 100.11 | ||
| 20060411 | 白色结晶性粉末 | 6.26 | 合格 | 合格 | 0.37 | 0.24 | 100.13 | |||
| 20060412 | 白色结晶性粉末 | 6.24 | 合格 | 合格 | 0.40 | 0.24 | 99.92 | |||
| 三月 | 20060410 | 白色结晶性粉末 | 6.22 | 合格 | 合格 | 0.35 | 合格 | 合格 | 0.27 | 100.28 |
| 20060411 | 白色结晶性粉末 | 6.23 | 合格 | 合格 | 0.40 | 合格 | 合格 | 0.27 | 100.31 | |
| 20060412 | 白色结晶性粉末 | 6.26 | 合格 | 合格 | 0.38 | 合格 | 合格 | 0.32 | 99.96 | |
| 六月 | 20060410 | 白色结晶性粉末 | 6.24 | 合格 | 合格 | 0.40 | 合格 | 合格 | 0.40 | 99.69 |
| 20060411 | 白色结晶性粉末 | 6.22 | 合格 | 合格 | 0.39 | 合格 | 合格 | 0.44 | 100.24 | |
| 20060412 | 白色结晶性粉末 | 6.23 | 合格 | 合格 | 0.42 | 合格 | 合格 | 0.41 | 99.89 |
小结供试品在模拟市售包装状态下经加速(40℃)试验6个月，于1、2、3、6个月分别取样检测各项指标，结果表明各项指标无明显变化。
Claims (24)
1、由下列通式(1)表示的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物：
2、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢呋辛氨丁三醇盐，化学式如式(2)所示：
3、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢曲松氨丁三醇盐，化学式如式(3)所示：
4、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢替唑氨丁三醇盐，化学式如式(4)所示：
5、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢哌酮氨丁三醇盐，化学式如式(5)所示：
6、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢噻吩氨丁三醇盐，化学式如式(6)所示：
7、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢噻肟氨丁三醇盐，化学式如式(7)所示：
8、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢拉定氨丁三醇盐，化学式如式(8)所示：
9、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢尼西氨丁三醇盐，化学式如式(9)所示：
10、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢美唑氨丁三醇盐，化学式如式(10)所示：
11、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢地嗪氨丁三醇盐，化学式如式(11)所示：
12、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢甲肟氨丁三醇盐，化学式如式(12)所示：
13、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢唑肟氨丁三醇盐，化学式如式(13)所示：
14、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢匹胺氨丁三醇盐，化学式如式(14)所示：
15、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢唑啉氨丁三醇盐，化学式如式(15)所示：
16、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢西丁氨丁三醇盐，化学式式(16)所示：
17、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为氟氧头孢氨丁三醇盐，化学式如式(17)所示：
18、如权利要求1所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物，其特征是为头孢米诺氨丁三醇盐，化学式如式(18)所示：
19、头孢类化合物氨丁三醇盐的合成方法，是由头孢类化合物和氨丁三醇以一摩尔羧基对应一摩尔氨丁三醇的比例混合，在20℃以下能反应的条件下，非水体系中合成。
20、药物组合物，其中含有权利要求1的头孢类化合物的氨丁三醇盐或其水合物作为活性成分，并含有常规注射制剂药用载体。
21、权利要求1所述的化合物在制备治疗细菌感染注射制剂药物中的应用。
22、如权利要求21所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐在制备治疗细菌感染注射制剂中的应用，其特征是适用于须严格控制钠离子摄入量的患者的细菌感染。
23、如权利要求21所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐在制备治疗细菌感染注射制剂中的应用，其特征是适用于烧伤患者重症感染或糖尿病患者的细菌感染。
24、如权利要求21所述的头孢类化合物的氨丁三醇盐在制备治疗细菌感染注射制剂中的应用，其特征是适用于心肾功能不全或高血压患者的细菌感染。
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