EA030524B1 - КОМБИНАЦИЯ β-ШПИЛЕЧНОГО ПЕПТИДОМИМЕТИКА И АНТИБИОТИКА - Google Patents

КОМБИНАЦИЯ β-ШПИЛЕЧНОГО ПЕПТИДОМИМЕТИКА И АНТИБИОТИКА Download PDF

Info

Publication number
EA030524B1
EA030524B1 EA201590350A EA201590350A EA030524B1 EA 030524 B1 EA030524 B1 EA 030524B1 EA 201590350 A EA201590350 A EA 201590350A EA 201590350 A EA201590350 A EA 201590350A EA 030524 B1 EA030524 B1 EA 030524B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
cfu
mice
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201590350A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590350A1 (ru
Inventor
Гленн Е. Дале
Даниэль Обрехт
Франческа Бернардини
Original Assignee
Полифор Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Полифор Аг filed Critical Полифор Аг
Publication of EA201590350A1 publication Critical patent/EA201590350A1/ru
Publication of EA030524B1 publication Critical patent/EA030524B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin

Abstract

Новая комбинация, содержащая β-шпилечный пептидомиметик формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольа также соединение с антибиотической активностью, выбранное из эртапенема, азитромицина, ципрофлоксацина или амикацина или их фармацевтически приемлемых солей, которая обеспечивает терапевтический контроль инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у человека или животных при дозах отдельных соединений, более низких, чем когда соединения вводятся сами по себе. Комбинация может применяться в качестве лекарственного средства для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает комбинацию соединений, которые обеспечивают терапевтический контроль специфичных бактериальных инфекций у человека или животных при дозах отдельных соединений, более низких, чем когда соединения вводятся сами по себе. Одним из соединений является патоген-специфичный антибиотический пептид с циклизованной основной цепью, включающий цепь из 12 α-аминокислотных остатков, присоединенных к матрице, которая обеспечивает определенные структуральные ограничения для β-шпилька-подобной конформации, показывающий высокую эффективность и биодоступность, и значительно продолжительный период полураспада in vivo.
Растущая проблема микробиологической устойчивости к установленным антибиотикам вызвала повышенный интерес к развитию новых противомикробных агентов с новыми принципами действия (H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169). Один новый класс антибиотиков основывается на катионных пептидах, встречающихся в природе (Т. Ganz, R. I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R. M. Epand, H. J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28). Они включают пептиды в форме βшпильки с дисульфидными мостиками и β-листа (такие как протегрины [О. V. Shamova, H. A. Korneva, R. I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236], тахиплезины [Т. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, Т. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, Y. J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713] и дефензины [R. I. Lehrer, A. K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 77, 105-128], амфипатические α-спиральные пептиды (например, цекропины, дермасептины, магаинины и меллитины [А. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30]), а также и другие линейные и ос-спиральные пептиды. Хотя механизмы действия противомикробных катионных пептидов пока не до конца изучены, их первичным местом взаимодействия является микробная клеточная мембрана (Н. W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352). Под воздействием этих агентов клеточная мембрана становится проницаемой, что приводит к быстрой клеточной смерти. Тем не менее, наиболее сложные механизмы действия, например, включающие опосредованную рецептором передачу сигнала, в настоящее время не могут быть исключены (М. Wu, E. Maier, R. Benz, R. E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242; M. Scocchi, A. Tossi, R. Gennaro, Cell. Mol. Sci. 2011, 68, 2317-2330).
Противомикробные активности многих из этих катионных петитов обычно соотносятся с их предпочтительной второй структурой, наблюдаемой либо в водном растворе, либо в мембрано-подобных условиях (N. Sitaram, R. Nagaraj, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 29-54). Изучения структуры при помощи спектроскопии ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) показали, что катионные пептиды, такие как протегрин 1 (A. Aumelas, M. Mangoni, С. Roumestand, L. Chiche, E. Despaux, G. Grassy, B. Calas, A. Chavanieu, A. Eur. J. Biochem. 1996, 237, 575-583; R. L. Fahrner, T. Dieckmann, S. S. L. Harwig, R. I. Lehrer, D. Eisenberg, J. Feigon, J. Chem. Biol. 1996, 3, 543-550) и тахиплезин (K. Kawano, Т. Yoneya, Т. Miyata, K. Yoshikawa, F. Tokunaga, Y. Terada, S. J. Iwanaga, S. J. Biol. Chem. 1990, 265, 15365-15367), принимают четко выраженные конформации β-шпильки, благодаря сдерживающему эффекту двух дисульфидных мостиков. Однако высокая гемолитическая активность, тем не менее, помешала их широкому использованию в качестве антибиотика. Недавние структурные изучения методом ЯМР обнаружили, что высокая гемолитическая активность, очевидно, коррелирует с крайне амфипатической природой циклической βшпилька-подобной молекулы, но зависимость между противомикробной и гемолитической активностью, возможно, разорвать при помощи модуляции конформации и амфифильности (L. H. Kondejewski, M. Jelokhani-Niaraki, S. W. Farmer, В. Lix, M. Kay, В. D. Sykes, R. E. Hancock, R. S. Hodges, J. Biol. Chem. 1999, 274, 13181-13192; С McInnesL. H. Kondejewski, R. S. Hodges, B. D. Sykes, J. Biol. Chem. 2000, 275, 14287-14294).
Недавно ряд антибиотических соединений согласно этим моделям конструирования был раскрыт в WO 2007079605, соответственно WO 2007079597, которые объединяют высокую эффективность специфично против Pseudomonas aeruginosa с низкими гемотоксичными эффектами. Этот ряд следуют более ранним описаниям, вводящим эти концепции в WO 2002070547 и WO 2004018503. С помощью описанных здесь соединений вводится новая стратегия стабилизации β-шпиличных конформаций в катионных пептидомиметиках с циклизованной основной цепью, проявляющих высокую селективную противомикробную активность. Это улучшило трансплантацию катионной и гидрофобной шпилечной последовательности на матрице, функция которой состоит в приведении петли основной цепи пептида к шпилечной геометрии.
Закрепленные на матрице шпилечные пептидомиметики этого типа также были описаны в литературе (D. Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441) и в настоящий момент установлена возможность получения β-шпилечных пептидомиметиков, используя методы комбинаторного и параллельного синтеза (L. Jiang, K. Moehle, В. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112).
Альтернативный подход для противостояния возрастающей распространенности и распространению резистентных к множеству лекарственных средств бактерий состоит в модификации и дальнейшем развитии антибиотических веществ из широко применяемых классов, таких как, например, аминогликозиды, β-лактамы, хинолоны или макролиды.
Аминогликозиды играли важную роль в качестве эффективных антибиотиков широкого спектра
- 1 030524
действия. Когда открыли стрептомицин, были разработаны некоторые другие полученные из природных продуктов полусинтетические аминогликозиды, такие как неомицин, канамицин, паромомицин, гентамицин, тобрамицин, сисомицин, амикацин, изепамицин, нетилмицин и арбекацин (I.R. Hooper, Aminoglycoside Antibiotics, edited by H. Umezawa, I.R. Hooper, Springer Verlag, Berlin, 1982; P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321). Амикацин, например, часто применяется для лечения внутригоспитальных инфекций, связанных с резистентными к множеству лекарственных средств грамотрицательными бактериями, таких как Enterobacter и даже Pseudomonas aeruginosa (E.M. Scholar, W.B. Pratt, The Antimicrobial Drugs, 2nd edition, Oxford University Press, Inc. New York, 2000, 150). Однако эффективный бактериальный эффлюксный насос и/или ферменты, которые инактивируют аминогликозиды путем модификации молекулы метилированием, N-ацетилированием, O-фосфорилированием или Oаденилированием, все еще составляют два основных механизма резистентности (P. Dozzo, H.E. Moser, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1321).
Co времен широкого терапевтического применения пенициллина G были сконструированы и разработаны многие улучшенные β-лактамные антибиотики (K. Bush, MJ. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). β-лактамные антибиотики включают подсемейства пенам (пенициллин), пенем, карбапенем, цефем (цефалоспорины), карбацефем и монобактам. Эртапенем, член подсемейства карбапенемов, эффективен против грамположительных и грамотрицательных бактерий (L.L.Estes, J. W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 565), тогда как пенициллин G, как отмечается, обладает эффективностью, главным образом, против грамположительных организмов (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 560). Важным механизмом резистентности к β-лактамам является гидролиз β-лактамового кольца β-лактамазами. Выявление различных классов β-лактамаз стало серьезным событием, особенно в борьбе с грамотрицательными бактериями. Среди более недавних β-лактамных антибиотическов, находящихся на последней стадии клинической разработки (фаза III) или маркировки, имеются два цефалоспорина, действующих против метициллинрезистентной Staphylococcus aureus (MRSA), цефтобипрол и цефтаролин (K. Bush, MJ. Macielag, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1277). Однако они не преодолевают резистентность от грамотрицательных бактерий, продуцирующих расширенный спектр β-лактамаз (ESBLs) M.G.P. Page, Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 480; K.M. Amsler, T.A. Davies, W. Shang et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2008, 52, 3418).
Класс хинолонов является одним является одним из наиболее важных классов антибиотиков, обнаруженных за последние 50 лет. Благодаря их отличной активности широкого спектра действия, включая грамотрицательные патогены, открытие фторохинолонов как хинолоновых антибиотиков второго поколения стало открытием в 1980-х годах. Ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин стали важными фармацевтическими продуктами, тогда как ципрофлоксацин остается наиболее важным хинолоном против грамотрицательных бактерий, являясь эффективным против многих чувствительных штаммов Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, но резистентность к хинолону продолжает возрастать (J.A. Wiles, B.J. Bradbury, M.J. Pucci, Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20, 1295).
Один из наиболее популярных в мире антибиотиков, азитромицин, представляет собой азалид, являющийся подклассом макролидных антибиотиков. Он имеет подобный спектр действия как и эритромицин и кларитромицин, но является более эффективным против специфичных грамотрицательных бактерий (L.L.Estes, J.W. Wilson, Antimicrobials in Mayo Clinic Internal Medicine Board Review, edited by A.K. Gosh, Oxford University Press, Inc., 2010, 568-569). Однако Pseudomonas aeruginosa, рассматривается как резистентная к азитромицину (Т. Wagner, G. Soong, S. Sokol, L. Saiman, A. Prince, Chest, 2005, 128, 912).
Как можно увидеть на основании приведенных выше примеров, терапевтическое применение даже некоторых из наиболее распространенных в мире антибиотиков широкого спектра действия далеко от совершенства, так как оставляет возможности для патогенов с низким ответом, таких как, например, Pseudomonas aeruginosa. Поэтому концепция применения двух или более, например узкого и широкого спектра действия, антибиотических лекарственных средств в комбинации может привести к более эффективным и сильным лекарственным средствам, имеющим, например, меньше случаев формирования бактериальной резистентности.
Исторически различные методики применялись для охарактеризования биологического эффекта двух фармацевтически активных ингредиентов по отдельности и в комбинации (Е. Jawetz, Antimicrob. Agents Chemother., 1967; 203-209; T.-C. Chou, P. Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22, 27-55). Тем временем, общее согласие достигнуто в отношении классификации наблюдаемого взаимодействия лекарственное средство- лекарственное средство, особенно для антибиотиков. Согласно этой терминологии величина комбинированного эффекта в ответ на дозу взаимодействия лекарственное средство- лекарственное средство определяется как "аддитивная" или "индифферентная", если поведение обоих активных ингредиентов независимо друг от друга соответственно имеет подобное совместное действие. Термин "антагонист" предназначается для случаев, когда негативное влияние применяемых активных соединений друг на друга может наблюдаться, в основном, когда они противодействуют друг другу. Наконец, "синергизм" применяется для случаев, когда ответ на дозу существенно увеличивается выше ожидаемого
- 2 030524
уровня для каждого отдельного лекарственно средства самого по себе (J. М. Т. Hamilton-Miller, J. Antimicrob. Chemother., 1985, 15, 655-657; G. M. Eliopoulos, R. С. Moellering Jr., "Antibiotics in laboratory medicine", 1991, 3rd Ed., The William & Wilkins Co., 432-492).
Взаимодействие лекарственное средство-лекарственное средство особенно для антибиотиков может оцениваться на различных клинических и преклинических стадиях. В настоящее время наиболее широко применяемыми способами in vitro для изучения антибиотических комбинаций являются методика "шахматный код", приводящая к показателю фракциональной ингибирующей концентрации и способ на основе кривой гибели (Н. О. Hallender et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1982; 22, 743-752; M. J. Hall et al., J. Antimicrob. Chemother., 1983, 11, 427-433). При дополнении некоторыми методиками, применяющими в сущности такие же принципы (например, R. С. Li et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 523-531; Chr. С Sanders et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 260-264) целью этих тестов прежде всего является идентификация потенциальных синергетических комбинаций для клинического применения или чтобы избежать применения антагонистических комбинаций в клинической практике. Однако все in vitro методики сильно затруднены недостатком стандартизации и особенно отсутствием способности предсказывать для in vivo ситуации. Поэтому in vivo эксперименты, непосредственно оценивающие эффективность совместно вводимых фармацевтических соединений, весьма рекомендованы.
Настоящее изобретение обеспечивает новую комбинацию, содержащую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
где
Dab означает ^)-2,4-диаминобутановую кислоту;
DDab означает ^)-2,4-диаминобутановую кислоту;
Orn означает ^)-2,5-диаминопентановую кислоту;
все другие аминокислотные остатки представляют собой L-аминокислотные остатки, если специально не обозначены как D-аминокислотные остатки, согласно стандартам номенклатуры ИЮПАК, и также соединение с антибиотической активностью, выбранное из эртапенема, азитромицина, ципрофлоксацина или амикацина или их фармацевтически приемлемых солей.
Для большей ясности далее следует перечень аббревиатур, согласно общепринятой стандартной практике, аминокислот или остатков, которые подходят в целях настоящего изобретения и упоминаются в настоящей заявке.
Идентификаторы L, соответственно D, например, в DPro, относятся к стереохимии в α-положении α-аминокислоты и применяются согласно конвенции Fischer-Rosanoff ИЮПАК.
Ala
L-аланин
(5)-2-аминопропановая кислота
Не
L-изолейцин
(25,35)-2-ам ино-3-метилпентановая кислота
Orn
Pro
Pro
Ser
Thr
L-орнитин
L-пролин
D-пролин
L-серин
L-треонин
(5)-2,5-диаминопентановая кислота
(5)-2-пирролидинкарбоновая кислота
(А)-2-пирролидинкарбоновая кислота
(5)-2-амино-3-гидроксипропановая кислота
(25,35)-2-ам ино-3-гидроксибутановая кислота
Тгр L-триптофан (8)-2-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропановая кислота
Dab
JDab
(5)-2,4-диаминобутановая кислота
(А)-2,4-диаминобутановая кислота;
- 3 030524
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения антибиотическим соединением в комбинации с β-шпилечным пептидомиметиком формулы (I) является эртапенем или его фармацевтически приемлемые соли.
В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения антибиотическим соединением в комбинации с β-шпилечным пептидомиметиком формулы (I) является азитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В другом особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения антибиотическим соединением в комбинации с β-шпилечным пептидомиметиком формулы (I) является ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения антибиотическим соединением в комбинации с β-шпилечным пептидомиметиком формулы (I) является амикацин или его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает комбинацию соединений, которая обеспечивает терапевтический контроль специфичных бактериальных инфекций у человека или животных при дозах β-шпилечного пептидомиметика формулы (I), более низких, чем дозы такого же соединения, вводимого самого по себе.
Комбинация соединений согласно настоящему изобретению может применяться в широком диапазоне применений для ингибирования роста или убийства микроорганизмов, приводя к желательному терапевтическому эффекту у людей или, у животных. В частности, заявленная комбинация может применяться для ингибирования роста или убийства микроорганизмов широкого ряда аэробных или анаэробных, грамположительных или грамотрицательных бактерий, или атипичных организмов, но особенно Pseudomonas aeruginosa.
При применении для лечения или профилактики инфекций или заболеваний, связанных с такими инфекциями, в частности нозокомиальных инфекций, связанных с заболеваниями, такими как вентиляторно-ассоциированная пневмония (VAP), госпитальная пневмония (HAP), пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи (HCAP); связанных с катетером или не связанных с катетером инфекций, таких как инфекции мочевых путей (UTIs); инфекций, связанных с болезнями дыхательных путей, такими как пневмония, кистозный фиброз, эмфизема и астма; инфекций, связанных с кожными заболеваниями и заболеваниями мышечной ткани, такими как послеоперационная рана, травматическая рана и ожоговая рана; инфекций, связанных с заболеваниями глаз, такими как кератит и эндофтальмит; инфекций, связанных с ушными заболеваниями, такими как отит; инфекций, связанных с CNS заболеваниями, такими как абсцесс головного мозга и менингит; инфекций, связанных с заболеваниями костей, такими как остеохондрит и остеомиелит; инфекций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как эндокардит и воспаление сердечной сумки; инфекций кровяного русла (BSIs), таких как септицемия; инфекций, связанных с заболеваниями мочеполовой системы, такими как эпидидимит, простатит и уретрит; инфекций, связанных с желудочно-кишечными заболеваниями, такими как эпидемическая диарея, некротический энтероколит, тифлит, гастроэнтерит или панкреатит; или интраабдоминальных инфекций, таких как бактериальный перитонит; соединения и соответственно их фармацевтические композиции в качестве компонентом комбинации согласно настоящему изобретению могут вводиться одновременно в виде одной или раздельных физических единиц, а также последовательно, т.е. с определенным смещением во времени согласно режиму дозирования.
Поэтому необходимо понимать, что эти компоненты действуют как функциональная единица синергетическим образом, образую конкретный вариант выполнения настоящего изобретения в виде "набор из частей".
В еще одном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения набор содержит часть, содержащую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и часть содержащую соединение с антибиотической активностью, выбранное из эртапенема, азитромицина, ципрофлоксацина или амикацина, или их фармацевтически приемлемых солей.
В предпочтительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения набор содержит часть, содержащую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и часть, содержащую эртапенем в качестве соединения с антибиотической активностью, или его фармацевтически приемлемые соли.
В другом особенно предпочтительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения набор содержит часть, содержащую β-шпилечный пептидомемитик формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и часть, содержащую азитромицин в качестве соединения с антибиотической активностью, или его фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном особенно предпочтительном конкретном варианте выполнения настоящего изобретения набор содержит часть, содержащую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и часть, содержащую ципрофлоксацин в качестве соединения с антибиотической активностью, или его фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном особенно предпочтительном конкретном варианте выполнения настоящего изобрете- 4 030524
ния набор содержит часть, содержащую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и часть, содержащую амикацин в качестве соединения с антибиотической активностью, или его фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, по отдельности или в комбинации, могут быть получены при помощи стандартного смешивания, растворения, гранулирования, получения покрытых оболочкой таблеток, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно составить традиционным способом, при применении одного или более физиологически применимых носителей, растворителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые облегчают переработку активных ингредиентов в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Соответствующая композиция зависит от выбранного способа введения.
Для местного введения фармацевтически активные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий, и в других хорошо известных в данной области техники формах.
Композиции для системного введения включают те, которые предназначены для введения с помощью инъекции, например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интратекальные и внутрибрюшные инъекции, а также те, которые предназначены для трансдермального, трансмукозального, перорального или пульмонального введения.
Для инъекций, соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в растворах требуемого качества, предпочтительно в физиологически сочетаемых буферах, таких как раствор Хинка, раствор Рингера, или физиологический соляной раствор. Раствор может содержать вспомогательные агенты для образования композиции, такие как суспендирующие агенты, стабилизирующие агенты и/или агенты, способствующие распределению. Альтернативно, активные фармацевтические ингредиенты согласно настоящему изобретению могут быть в форме порошка для объединения перед применением с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Для трансмукозального введения, в составе используют вещества, способствующие проникновению через соответствующий барьер, хорошо известные в данной области техники.
Для перорального введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко получены объединением с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители обеспечивают получение соединений согласно настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.д., для перорального приема внутрь пациента, который подвергается лечению. Для пероральных композиций, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, подходящие эксципиенты включают наполнители, такие как сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; целлюлозные препараты, такие как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, томатный крахмал, желатин, трагантовая камедь, метил целлюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP); гранулирующие вещества; и связывающие вещества. При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие вещества, такие как поперечно сшитые поливинилпирролидоны, агар, или альгиновая кислота либо ее соль, такая как альгинат натрия. При желании твердые лекарственные формы могут быть покрыты сахаром или кишечно-растворимым покрытием, используя стандартные методы.
Для пероральных препаратов в виде жидкостей, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, эксципиенты или разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты и т.д. Вдобавок могут быть добавлены ароматизаторы, консерванты, красители и другие подобные вещества.
Для буккального введения композиция может быть в форме таблеток, пастилок и т.д. с обычно применимой в таких случаях рецептурой.
Для введения путем ингаляции соединения согласно настоящему изобретению обычно могут быть получены в форме аэрозольного спрея, находящегося в упаковках под давлением или небулайзере, с использованием подходящих пропеллентов, например, дихлородифторометана, трихлорофторометана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, единица дозы может быть определена путем обеспечения клапана, выпускающего дозированное количество. Капсулы и картриджи, например из желатина, для применения в ингаляторах и инсуффляторах могут быть созданы с содержанием порошковой смеси соединения согласно настоящему изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения могут также входить в состав ректальных или вагинальных композиций, таких как суппозитории вместе с подходящей основой, такой как какао-масло или другие глицериды.
В дополнение к описанным ранее композициям соединения согласно настоящему изобретению могут быть также получены в форме препаратов пролонгированного действия. Такие долго действующие препараты могут быть введены при помощи имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или при помощи внутримышечной инъекции. Для производства таких препаратов пролонгированного действия соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ионообмен- 5 030524
ными смолами, или как умеренно растворимые соли.
Кроме того, могут применяться другие фармацевтические системы доставки, такие как липосомы и эмульсии, хорошо известные в данной области. Также могут быть применены определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Дополнительно, фармацевтически активные соединения согласно настоящему изобретению могут доставляться с применением системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемая матрица твердых полимеров, содержащих терапевтический средство. Различные материалы замедленного высвобождения были разработаны и хорошо известны специалистам в данной области. Капсулы замедленного высвобождения, в зависимости от их химической природы, могут высвобождать соединения в течение нескольких недель, вплоть до 3 лет. В зависимости от химической природы и биологической устойчивости терапевтического средства, могут быть применены дополнительные методики по стабилизации белка.
Так как β-шпилечный пептидомиметик, а также соединения других классов антибиотиков согласно настоящему изобретению могут содержать заряженные остатки, соответственно заряженные подструктуры, они могут быть, независимо, включены в любую из вышеописанных композиций, как таковые или в виде фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые формы имеют тенденцию к большей растворимости в водных и других протонных растворителях, чем соответствующие свободные формы.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться сами по себе или в виде любой подходящей композиции в морфологически различных твердых формах, которые могут содержать или не содержать различные количества растворителя, например, гидрат, остающийся после процесса кристаллизации.
Антибиотическая комбинация согласно настоящему изобретению или ее композиции будут в общем применяться в количестве и отношении, эффективном для достижения намеченной цели. Необходимо понимать, что применяемое количество будет зависеть от конкретного применения.
Для применения для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, соединения согласно настоящему изобретению, или их композиции, вводятся или применяются в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективное количество означает количество, которое эффективно для излечения симптомов или излечения, лечения или профилактики микробных инфекций или заболеваний, связанных с ними. Определение терапевтически эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области техники.
Для системного введения терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена по анализам in vitro. Например, дозировка может быть разработана на животных моделях, чтобы достигнуть постоянно циркулирующего интервала концентрации фармацевтического ингредиента, который включает IC50, как определено в клеточной культуре (т.е. концентрация контрольного соединения, которая летальна для 50% клеточной культуры), MIC, как определено в клеточной культуре (т.е. концентрация контрольного соединения, которая предотвращает видимый рост микроорганизма). Первоначальные дозы могут также быть определены по данным in vivo, например на животных моделях, применяя методики, хорошо известные в данной области техники, например, как описано ниже в части примеров. Специалисты в данной области техники могут легко оптимизировать введение человеку на основе данных для животных.
Эффективная доза применяемых активных ингредиентов может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или применяемого фармацевтического препарата, пути введения и сложности и вида состояния, подлежащего лечению. Таким образом, режим дозирования выбирается в соответствии с факторами, включая путь введения и путь выведения, например, почечная и печеночная функция пациента. Врач, клиницист или ветеринар, как специалист в данной области техники, может легко определить и предсказать количество одного активного ингредиента или их комбинации, необходимое для профилактики, лечения или исключения развития состояния или заболевания. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов без токсичности требует режима, основанного на кинетике достижения активными ингредиентами целевых мест. Это включает рассмотрение распределения, равновесия и высвобождения активных ингредиентов.
В случаях локального применения или избирательного поглощения эффективная локальная концентрация соединения согласно настоящему изобретению может быть несвязанной с концентрацией в плазме. Любой специалист в данной области техники сможет оптимизировать терапевтически эффективные локальные дозировки без проведения неуместных экспериментов.
Другие параметры определения эффективности, дозы, режима дозирования и общего терапевтического индекса в виде медикамента в клинических условиях для комбинации или также для отдельных соединений согласно настоящему изобретению могут быть предварительно оценены посредством различных in vitro анализов. Некоторыми из этих ключевых анализов являются, например, минимальная бактерицидная концентрация, минимальная ингибирующая концентрация, антибактериальные кривые гибели, цитотоксичность, гемолиз, устойчивость в плазме, соответственно период полувыведения из плазмы, микросомальная стабильность, метаболизм лекарственных веществ (включая взаимодействие лекарственное средство-лекарственное средство), связывание белка, мембранная проницаемость, раство- 6 030524
римость и т.д.
Настоящее изобретение далее описывается посредством приведенных ниже Примеров, которые предназначены только для иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
Тест на эффективность In vivo
Эффективность на мышиных моделях пневмонии против Pseudomonas aeruginosa PAX11045 и оценка ED50.
Контрольный пример 1
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РАХ11045 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких и селезенке определяли через 20 ч после обработки.
Инфицирование мышей
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РАХ11045 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 5х107 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 18-22 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.08 мл Zoletil (тилетамин + золазепам) и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 106 КОЕ. через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
Обработка мышей соединением 1
Две ампулы, содержащие 10 мг активного соединения 1, растворили в 2.25 мл 0.9% стерильного соляного раствора, в каждом случае до концентрации 4.5 мг/мл. Одну ампулу затем разбавили 2 раза соляным раствором до концентрации 2.25, 1.125, 0.56 и 0.28 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве положительного контроля применяли ципрофлоксацин таким же образом с фиксированной дозой 19 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие и селезенку отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-48 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.92 log10 КОЕ/мл, соответствующего 6.62 log10 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний log10 КОЕ/легкое составил 5.28, и уровень КОЕ оставался на подобном уровне через 24 ч в группе, обработанной только средой. Аналогичные базисные данные собрали для селезенки со средним значением log10 КОЕ/селезенка, равным 1.96, через 4 ч, которое увеличилось до 2.60 через 24 ч в группе, обработанной только средой.
Обработка соединением 1 привела в обоих органах к, в зависимости от концентрации, значительному уменьшению уровней КОЕ по сравнению с обработкой средой (p<0.001 для более высоких концентраций). Также ципрофлоксацин (19 мг/кг) показал значительный эффект в отношении уменьшения бактериальной нагрузки (p<0.001).
Оценка кривой доза- ответ для ED50 соединения 1 против РАХ11045 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 4.33 мг/кг. В табл. 1 собраны важные значения эффективности.
Пример 1
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") в комбинации с эртапенемом определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РАХ11045 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 20 ч после обработки.
Инфицирование мышей
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РАХ11045 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 5х107 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 18-22 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.1 мл Zoletil и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 106 КОЕ. Через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
Обработка мышей эртапенемом
1 г эртапенема (Invanz™, MSD Denmark Aps) растворили в 10 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 100 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 5 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 3 ч после инфицирования, что соответствует 50 мг/кг
- 7 030524
на основе средней массы животных - 20 г.
Обработка мышей соединение 1
Одну ампулу, содержащую 10 мг активного соединения 1, растворили в 2 мл 0.9% стерильного соляного раствора до концентрации 5 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 2, 1, 0.55, 0.275 и 0.137 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве положительного контроля применяли ципрофлоксацин таким же образом с фиксированной дозой 20 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-24 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.65 log10 КОЕ/мл, соответствующего 6.35 log10 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний log10 КОЕ/легкое составил 5.14, и уровень КОЕ оставался на подобном уровне через 24 ч в группе, обработанной только средой.
Обработка комбинацией соединения 1 и эртапенема привела к, в зависимости от концентрации, значительному уменьшению уровней КОЕ по сравнению с обработкой средой (p<0.01 - p<0.001). Также обработка ципрофлоксацином (20 мг/кг), соединением 1 (2.75 мг/кг) самим по себе и эртапенемом (50мг/кг) самим по себе показала значительный эффект в отношении уменьшения бактериальной нагрузки (p<0.001).
Оценка кривой доза-ответ для ED50 соединения 1 в присутствии фиксированной дозы эртапенема (50 мг/кг) против РАХ11045 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 1.24 мг/кг. В табл. 1 собраны важные значения эффективности.
Таблица 1. Значения эффективности для соединения 1
соединение 1 соединение 1 в присутствии 50 мг/кг эртапенема
Верхний уровень 1.3 logio КОЕ/мл -0.34 logio КОЕ/мл
Нижний уровень -2.2 logio КОЕ/мл -2.32 logio КОЕ/мл
Ещах 3.5 logio КОЕ/мл 1.98 logio КОЕ/мл
ED50 4.33 мг/кг 1.24 мг/кг
Статическая доза 1.55 мг/кг 0.63 мг/кг
1 log смертельная 8.1 мг/кг 1.14 мг/кг
доза
2 log смертельная 20 мг/кг 1.48 мг/кг
доза
R2 0.55-0.75 0.54
Пример 2.
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") в комбинации с азитромицином определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РАХ11045 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 20 ч после обработки.
Инфицирование мышей
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РАХ11045 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 5х107 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 17-23 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.1 мл Zoletil и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 106 КОЕ. Через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг
- 8 030524
ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
Обработка мышей азитромицином
480 мг азитромицина (Zitromax™, Pfizer) растворили в 4.8 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 100 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 5 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 3 ч после инфицирования, что соответствует 50 мг/кг на основе средней массы животных - 20 г.
Обработка мышей соединением 1
Одну ампулу, содержащую 10 мг активного соединения 1, растворили в 2 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 5 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 2, 1, 0.55, 0.275 и 0.137 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве положительного контроля применяли ципрофлоксацин таким же образом с фиксированной дозой 20 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-24 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.3 logi0 КОЕ/мл, соответствующего 6.0 logi0 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний logi0 КОЕ/легкое составил 5.84, и уровень КОЕ оставался на подобном уровне через 24 ч в группе, обработанной только средой.
Обработка комбинацией соединения 1 и азитромицина привела к, в зависимости от концентрации, значительному уменьшению уровней КОЕ по сравнению с обработкой средой (p<0.01 - p<0.001). Также обработка ципрофлоксацином (20 мг/кг) и обработка соединением 1 (5.5 мг/кг) самим по себе показал значительный эффект в отношении уменьшения бактериальной нагрузки (p<0.001). Обработка азитромицином (50 мг/кг) самим по себе не оказала никакого эффекта на бактериальную нагрузку.
Оценка кривой доза-ответ для ED50 соединения 1 в присутствии фиксированной дозы азитромицина (50 мг/кг) против РАХ11045 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 1.74 мг/кг. В табл. 2 собраны важные значения эффективности.
Таблица 2. Значения эффективности для соединения 1
соединение 1 соединение 1 в присутствии 50 мг/кг азитромицин
Верхний уровень 1.3 logio КОЕ/мл -0.10 logio КОЕ/мл
Нижний уровень -2.2 logio КОЕ/мл -2.59 logio КОЕ/мл
Ещах 3.5 logio КОЕ/мл 2.49 logio КОЕ/мл
ED50 4.33 мг/кг 1.74 мг/кг
Статическая доза 1.55 мг/кг 0.63 мг/кг
1 log смертельная доза 8.1 мг/кг 1.2 мг/кг
2 log смертельная доза 20 мг/кг 2.4 мг/кг
R2 0.55-0.75 0.52
Эффективность на мышиных моделях пневмонии против Pseudomonas aeruginosa PA9349 и оценка
ED50.
Контрольный пример 2.
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РА9349 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 18-20 ч после обработки.
Инфицирование мышей.
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РА9349 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 5х106 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 18-22 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.1 мл Zoletil (тилетамин + золазепам) и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 5х105 КОЕ. Через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
- 9 030524
Обработка мышей соединением 1
Одну ампулу, содержащую 10 мг активного соединения 1, растворили в 5 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 2 мг/мл и далее двукратно разбавили соляным раствором до 1, 0.5, 0.25, 0.125 и 0.06 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве положительного контроля применяли колистин таким же образом с фиксированной дозой 40 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-48 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.29 log10 КОЕ/мл, соответствующего 5.98 log10 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний log10 КОЕ/легкое составил 3.47, и уровень КОЕ увеличился до 4.92 через 20 ч после инокуляции в группе, обработанной только средой.
Уменьшение среднего уровня КОЕ по сравнению с группой, обработанной только средой, наблюдалось для группы, обработанной 10 мг/кг соединения 1, тогда как значительное уменьшение наблюдалось для группы, обработанной 20 мг/кг соединения 1.
Оценка кривой доза-ответ для ED50 соединения 1 против РА9349 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 7.35 мг/кг. В табл. 3 собраны важные значения эффективности.
Пример 3
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") в комбинации с ципрофлоксацином определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РА9349 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 20 ч после обработки.
Инфицирование мышей.
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РА9349 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 107 КОЕ/мл. Самок мышей (C57BL/6 male, беспородные, 20-25 г, Hellenic Pasteur Institute) анестезировали с помощью эфира и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 106 КОЕ. После инокуляции мышей обработали суппозиториями с парацетамолом в качестве обезболивающего.
Обработка мышей ципрофлоксацином
400 мг ципрофлоксацина (Sigma) растворили в 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 10 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 2 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 3 ч после инфицирования, что соответствует 20 мг/кг на основе средней массы животных - 20 г.
Обработка мышей соединение 1
Одну ампулу, содержащую 5 мг активного соединения 1, растворили в 2.5 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 2 мг/мл. 1 ампулу далее разбавили соляным раствором до концентрации 1, 0.8 и 0.4 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.25 мл (доза 25 мг/кг) или 0.2 мл (для всех других доз) в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве контролей применялись колистин и ципрофлоксацин таким же образом с фиксированной дозой 20 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-24 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.0 log10 КОЕ/мл, соответствующего 5.8 log10 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний logio КОЕ/легкое составил 5.63, и уровень КОЕ оставался на подобном уровне через 24 ч в группе, обработанной только средой.
Обработка комбинацией соединения 1 при 1.88-25 мг/кг и ципрофлоксацина привела к существенному уменьшению КОЕ по сравнению с обработкой средой (p<0.001). Обработка соединением 1 (5.5 мг/кг) самим по себе показала значительный эффект в отношении уменьшения бактериальной нагрузки (p<0.001), тогда как обработка колистином (20 мг/кг) самим по себе и обработка ципрофлоксацином (20 мг/кг) самим по себе не показала эффектов в отношении бактериальной нагрузки или только незначи- 10 030524
тельные эффекты.
Оценка кривой доза-ответ для ED50 соединения 1 в присутствии фиксированной дозы ципрофлоксацина (20 мг/кг) против РА9349 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 1.55 мг/кг. В табл. 3 собраны важные значения эффективности.
Таблица 3. Значения эффективности для соединения 1
соединение 1 соединение 1 в присутствии 20 мг/кг ципрофлоксацин
Верхний уровень 1.59 logio КОЕ/мл -0.21 logio КОЕ/мл
Нижний уровень -0.80 logio КОЕ/мл -4.17 logio КОЕ/мл
Ещах -2.4 logio КОЕ/мл 3.96 logio КОЕ/мл
ED50 7.35 мг/кг 1.55 мг/кг
Статическая доза 9.15 мг/кг н.о.
1 log смертельная н.о. 0.45 мг/кг
доза
2 log смертельная н.о. 1.00 мг/кг
доза
31og смертельная н.о. 1.82 мг/кг
доза
R2 0.67 0.54
н.о.: не определено
Эффективность на мышиных моделях пневмонии против Pseudomonas aeruginosa PA18298 и оценка
ED50.
Ссылочный пример 3.
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РА18298 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 18-20 ч после обработки.
Инфицирование мышей
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РА18298 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 4х107 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 18-22 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.1 мл Zoletil (тилетамин + золазепам) и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 1х106 КОЕ. через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
Обработка мышей соединение 1
Одну ампулу, содержащую 10 мг активного соединения 1, растворили в 2 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 5 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 2, 1, 0.75, 0.55, 0.275 и 0.137 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. В качестве положительного контроля применяли колистин таким же образом с фиксированной дозой 20 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-48 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
- 11 030524
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.49 log10 КОЕ/мл, соответствующего 6.20 logio КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инфицирования средний log10 КОЕ/легкое составил 5.05, и уровень КОЕ дошел до 2.62 через 24 ч после инокуляции в группе, обработанной только средой.
Обработка POL7080 при 11-20 мг/кг привела к значительному уменьшению КОЕ по сравнению с обработкой средой (p<0.01 - p<0.001). Также обработка колистином (20 мг/кг) не оказала никакого эффекта на уменьшение бактериальной нагрузки (p<0.001).
Оценка кривой доза- ответ для ED50 соединения 1 против РА18298 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 26.6 мг/кг. В табл. 4 собраны важные значения эффективности.
Пример 4
Эффективность и ED50 соединения формулы (I) ("соединение 1") в комбинации с амикацином определяли против Pseudomonas aeruginosa донорского штамма РА18298 на мышиной модели пневмонии. Количества колоний в легких определяли через 20 ч после обработки.
Инфицирование мышей
Свежие колонии, полученные после целой ночи, РА18298 с планшета с 5% лошадиного кровяного агара суспендировали в 0.9% стерильном соляном растворе до около 108 КОЕ/мл и далее разбавили до около 5х107 КОЕ/мл. Самок мышей (DBA/2, беспородные, 18-22 г, Charles River) анестезировали с помощью 0.1 мл Zoletil и инокулировали через нос с помощью пипетки с 0.05 мл суспензии бактерий, содержащей около 106 КОЕ. Через 4 ч после инкубации мышам перорально ввели 45 мкл нейрофена (20 мг ибупрофена/мл соответствует около 30 мг/кг) в качестве обезболивающего.
Обработка мышей амикацином
175 мг амикацин (Sigma) растворили в 5 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 35 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 3 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 3 ч после инфицирования, что соответствует 30 мг/кг на основе средней массы животных - 20 г.
Обработка мышей соединение 1
Одну ампулу, содержащую 10 мг активного соединения 1, растворили в 2 мл 0.9% стерильного соляного раствора, до концентрации 5 мг/мл и далее разбавили соляным раствором до 2, 1, 0.55, 0.275 и 0.137 мг/мл. Мышам подкожно ввели 0.2 мл в виде одной дозы в область шеи через 4 ч после инфицирования, доза вычислена на основе средней массы животных - 20 г. Колистин применяли в качестве контроля таким же образом при фиксированной дозе 20 мг/кг.
Отбор образцов
Количества колоний определяли через 4 ч после инокуляции (необработанные мыши) и через 24 ч (обработанные мыши и мыши, обработанные только средой). Сразу после умерщвления мышей легкие отобрали и заморозили при -20°C. После оттаивания органы гомогенизировали в 1 мл 0.9% соляного раствора. Каждый образец затем десятикратно разбавили соляным раствором, и пятна по 20 мкл нанесли на планшеты с кровяным агаром. Все агаровые планшеты инкубировали в течение 18-24 ч при 35°C в воздушной окружающей среде.
Подсчет КОЕ
КОЕ/мл инокулята определили для 7.4 log10 КОЕ/мл, соответствующего 6.17 log10 КОЕ/мышь.
Через 4 ч после инокуляции средний log10 КОЕ/легкое составил 5.06, и уровень КОЕ достиг значения 1.55 log10 КОЕ/легкое через 24 ч в группе, обработанной средой. Обработка колистином (20 мг/кг), а также обработка амикацином (30 мг/кг) самим по себе оказала некоторые эффекты на уменьшение бактериальной нагрузки.
Оценка кривой доза-ответ для ED50 соединения 1 в присутствии фиксированной дозы амикацина (30 мг/кг) против РА18298 в легких мышей с применением сигмоидальной кривой доза-ответ (переменная крутизна) выявила оценку 9.1 мг/кг. В табл. 4 собраны важные значения эффективности.
- 12 030524
Таблица 4. Значения эффективности для соединения 1
соединение 1 соединение 1 в присутствии 30 мг/кг амикацин
Верхний уровень -3.60 logio КОЕ/мл -3.03 logio КОЕ/мл
Нижний уровень -2.48 logio КОЕ/мл -3.82 logio КОЕ/мл
Ещах 1.12 logio КОЕ/мл 0.79 logio КОЕ/мл
ED50 26.6 мг/кг 9.1 мг/кг
Статическая доза 9.15 мг/кг н.о.
1 log смертельная н.о. н.о.
доза
2 log смертельная н.о. н.о.
доза
R2 0.26 0.05
н.о.: не определено

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, содержащая βшпилечный пептидомиметик формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
    где
    Dab означает (8)-2,4-диаминобутановую кислоту;
    DDab означает (Я)-2,4-диаминобутановую кислоту;
    Orn означает (8)-2,5-диаминопентановую кислоту; и
    также соединение с антибиотической активностью, выбранное из эртапенема, азитромицина, ципрофлоксацина или амикацина или их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Комбинация по п.1, где соединением с антибиотической активностью является эртапенем или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Комбинация по п.1, где соединением с антибиотической активностью является азитромицин или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Комбинация по п.1, где соединением с антибиотической активностью является ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Комбинация по п.1, где соединением с антибиотической активностью является амикацин или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Применение комбинации по любому одному из пп.1-5 для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
  7. 7. Применение комбинации по любому одному из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, содержащая комбинацию по любому одному из пп.1-5 и по меньшей мере один фармацевтически инертный носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме, подходящей для перорального, местного, трансдермального, инъекционного, инфузионного, буккального, трансмукозального, ректального, вагинального, пульмонального или ингаляционного введения, особенно в форме таблеток, драже, капсул, растворов, жидкостей, гелей, пластыря, кремов, мазей, сиропа, взвесей, порошков, суспензий, спрея, небулайзера или суппозиториев.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.8 или 9 для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
  11. 11. Набор для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, содержащий часть, содержа- 13 030524
    щую β-шпилечный пептидомиметик формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и часть, содержащую соединение с антибиотической активностью, выбранное из эртапенема, азитромицина, ципрофлоксацина или амикацина или их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Набор по п.11, в котором соединением с антибиотической активностью является эртапенем или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Набор по п.11, в котором соединением с антибиотической активностью является азитромицин или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Набор по п.11, в котором соединением с антибиотической активностью является ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Набор по п.11, в котором соединением с антибиотической активностью является амикацин или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Способ лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации по любому одному из пп.1-5, или фармацевтической композиции по п.8 или 9, или набора по любому одному из пп. 11-15.
EA201590350A 2012-08-08 2013-08-07 КОМБИНАЦИЯ β-ШПИЛЕЧНОГО ПЕПТИДОМИМЕТИКА И АНТИБИОТИКА EA030524B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12005743 2012-08-08
PCT/EP2013/066551 WO2014023766A1 (en) 2012-08-08 2013-08-07 Combinations with a backbone-cyclized peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590350A1 EA201590350A1 (ru) 2015-07-30
EA030524B1 true EA030524B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=46796225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590350A EA030524B1 (ru) 2012-08-08 2013-08-07 КОМБИНАЦИЯ β-ШПИЛЕЧНОГО ПЕПТИДОМИМЕТИКА И АНТИБИОТИКА

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9814754B2 (ru)
EP (1) EP2882771B1 (ru)
JP (2) JP6486271B2 (ru)
KR (1) KR102142870B1 (ru)
CN (1) CN104684924B (ru)
AU (1) AU2013301576B2 (ru)
BR (1) BR112015002726B1 (ru)
CA (1) CA2887388C (ru)
CY (1) CY1120727T1 (ru)
DK (1) DK2882771T3 (ru)
EA (1) EA030524B1 (ru)
ES (1) ES2640289T3 (ru)
HK (1) HK1207868A1 (ru)
HR (1) HRP20171385T1 (ru)
HU (1) HUE036289T2 (ru)
IL (1) IL236696B (ru)
LT (1) LT2882771T (ru)
MX (2) MX366993B (ru)
NZ (1) NZ703723A (ru)
PL (1) PL2882771T3 (ru)
PT (1) PT2882771T (ru)
RS (1) RS56350B1 (ru)
SG (1) SG11201500130WA (ru)
SI (1) SI2882771T1 (ru)
WO (1) WO2014023766A1 (ru)
ZA (1) ZA201500277B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101479148B1 (ko) 2007-02-28 2015-01-05 폴리포 리미티드 주형 고정된 펩타이드 모방체
KR101692992B1 (ko) 2015-05-20 2017-01-17 연세대학교 산학협력단 고리형 펩타이드의 사전 활성화 합성방법 및 이에 따라 합성된 고리형 펩타이드
MX2023005982A (es) * 2020-11-23 2023-08-15 Spexis Ag Composiciones de un peptidomimetico de horquilla beta y formas de dosificacion en aerosol del mismo.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079597A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Polyphor Ltd. Template - fixed peptidomimetics with antimicrobial activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003232253A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-23 Polyphor Ag Template-fixed beta-hairpin peptidomimetics with cxcr4 antagonizing activity
WO2010017273A2 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Wyeth Tigecycline formulations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079597A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Polyphor Ltd. Template - fixed peptidomimetics with antimicrobial activity

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONALD T MOIR, TIMOTHY J OPPERMAN, MICHELLE M BUTLER, TERRY L BOWLIN: "New classes of antibiotics", CURRENT OPINION IN PHARMACOLOGY, ELSEVIER, vol. 12, no. 5, 1 October 2012 (2012-10-01), pages 535 - 544, XP055078082, ISSN: 14714892, DOI: 10.1016/j.coph.2012.07.004 *
JASMIN SCHMIDT, KRYSTYNA PATORA-KOMISARSKA, KERSTIN MOEHLE, DANIEL OBRECHT, JOHN A. ROBINSON: "Structural studies of β-hairpin peptidomimetic antibiotics that target LptD in Pseudomonas sp.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, vol. 21, no. 18, 1 September 2013 (2013-09-01), pages 5806 - 5810, XP055078066, ISSN: 09680896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.07.013 *
PAGE, M.G. ; HEIM, J.: "Prospects for the next anti-Pseudomonas drug", CURRENT OPINION IN PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS,, NL, vol. 9, no. 5, 1 October 2009 (2009-10-01), NL, pages 558 - 565, XP026665547, ISSN: 1471-4892, DOI: 10.1016/j.coph.2009.08.006 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013301576A1 (en) 2015-02-05
JP2015524461A (ja) 2015-08-24
HUE036289T2 (hu) 2018-06-28
WO2014023766A1 (en) 2014-02-13
CN104684924B (zh) 2018-04-17
IL236696A0 (en) 2015-02-26
MX366993B (es) 2019-08-02
US9814754B2 (en) 2017-11-14
CN104684924A (zh) 2015-06-03
LT2882771T (lt) 2017-09-25
NZ703723A (en) 2018-03-23
KR20150038611A (ko) 2015-04-08
MX2019002894A (es) 2019-07-04
BR112015002726B1 (pt) 2022-10-04
BR112015002726A2 (pt) 2017-07-04
ZA201500277B (en) 2015-12-23
HRP20171385T1 (hr) 2017-11-03
BR112015002726A8 (pt) 2018-01-16
DK2882771T3 (en) 2017-09-25
CA2887388A1 (en) 2014-02-13
SI2882771T1 (sl) 2017-11-30
ES2640289T3 (es) 2017-11-02
MX2015001684A (es) 2015-04-10
US20150224168A1 (en) 2015-08-13
CA2887388C (en) 2021-02-16
JP6486271B2 (ja) 2019-03-20
KR102142870B1 (ko) 2020-08-11
EP2882771A1 (en) 2015-06-17
EP2882771B1 (en) 2017-06-14
IL236696B (en) 2019-06-30
AU2013301576B2 (en) 2017-10-19
HK1207868A1 (en) 2016-02-12
PL2882771T3 (pl) 2018-01-31
PT2882771T (pt) 2017-09-22
SG11201500130WA (en) 2015-03-30
CY1120727T1 (el) 2019-12-11
RS56350B1 (sr) 2017-12-29
EA201590350A1 (ru) 2015-07-30
JP2018109008A (ja) 2018-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6764862B2 (ja) 耐性細菌感染症の治療のための併用療法
RU2560846C1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие сулбактам и ингибитор бета-лактамазы
JP2019108396A (ja) 抗菌性化合物としてのポリミキシン誘導体
JP2018109008A (ja) 環状骨格ペプチドとの組合せ
JP2018087191A (ja) 環状骨格ペプチドの組合せ
WO2017203266A1 (en) Combination therapy for treatment of resistant bacterial infections
DK2734203T3 (en) A pharmaceutical composition for the treatment of a respiratory disease
CN105792827A (zh) 抗菌组合物
EP3733176B1 (en) Composition comprising piperacillin, pharmaceutical preparation thereof and use thereof
JPH05239095A (ja) １−［４−ヒドロキシ−５−アミノエチルオキシ−ｎ２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）オルニチン−５−（３−ヒドロキシグルタミン）−６−（３−ヒドロキシプロリン）エチノカンジンｂ