JP6764862B2 - 耐性細菌感染症の治療のための併用療法 - Google Patents

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関連出願

本出願は、２０１４年１１月１７日に出願された先願米国仮特許出願第６２／０８０，６６７号の優先権を主張するものである。この仮出願の内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル硫酸水素塩（化合物１）及びスルバクタムの新規の組み合わせ、医薬組成物、及び使用方法に関する。本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−３−メチル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−６−イル硫酸水素塩（化合物１）、スルバクタム、及びイミペネム／シラスタチンの新規の組み合わせ、医薬組成物、及び使用方法にも関する。さらに、本発明は、耐性及び多剤耐性感染症を含む耐性菌感染症を治療するための療法に関する。

国際的な微生物学及び感染症の学界は、抗菌剤耐性の不断の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。そのような出現の所産は、相当な罹病及び死亡をもたらす可能性がある。

現在利用可能な療法の有効性は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）などの高抵抗性の感染菌株と緑膿菌、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌、肺炎桿菌、及び他の腸内細菌科の多剤耐性（ＭＤＲ）菌株によって制限されている。そのような耐性菌は、患者の罹病及び死亡の主因となる。Ｈｅｌｆａｎｄ，「β−ｌａｃｔａｍｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ‘Ｓｕｐｅｒｂｕｇｓ’」：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｉｔｆａｌｌｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１（４）：５５９−５７１（２００８）。

アシネトバクアター・バウマニは、尿路感染症、傷口及び手術部位感染症、菌血症、髄膜炎、及び院内感染、例えば、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）などの多くの重篤な感染症の原因として世界中で発生してきた。Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ Ａｎｔｉｍｉｃｏｒｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ Ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，５５（２）：２０９−２１５（２０１２）；Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ．，Ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ：Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７（６）：７８７−７９３（２０１２）。ＶＡＰは、集中治療室（ＩＣＵ）の患者における最も頻度の高いアシネトバクアター・バウマニ感染症であり、死亡率は２５〜７５％である。Ｃｈａａｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１７（１２）：ｅ１２２５−ｅ１２２８（２０１３）。アシネトバクアター・バウマニ単離物の約６３％は、多剤耐性（ＭＤＲ）と考えられ、治療の選択肢を極めて限定し、高い死亡率をもたらす。Ｋａｒａｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉ−Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｌａｎｃｅｔ，８（１２）：７５１−７６２（２００８）。

病院で見られるＭＤＲ耐性の重大な脅威は、基質拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）がますます蔓延していることである。β−ラクタマーゼ類は、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環を開環させることによって、それを不活性化する、一部の細菌によって分泌される酵素である。現在、アンブラー分類において、クラスＡ型、クラスＢ型、クラスＣ型、及びクラスＤ型と呼称される４クラスのβ−ラクタマーゼ類がある。クラスＡ型、クラスＣ型、及びクラスＤ型のβ−ラクタマーゼ類がセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤であるのに対し、クラスＢ型のβ−ラクタマーゼ類は、メタロ−β−ラクタマーゼ類（ＭＢＬ）である。Ｂｕｓｈ ＆ Ｊａｃｏｂｙ，Ｕｐｄａｔｅｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５４（３）：９６９−９７６（Ｍａｒ．２０１０）；Ａｍｂｌｅｒ，Ｒ．Ｐ．，Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ Ｂ；２８９：３２１−３３１（Ｍａｙ １９８０）。

β−ラクタム抗生物質の有効性を向上させるのを支援するために、いくつかのβ−ラクタマーゼ阻害剤が開発されてきた。しかしながら、典型的なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、多くの事例において、着実に増加するβ−ラクタマーゼの多様性に対抗するのに不十分である。現在最も利用可能な一般的なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、ある種のクラスＡ型酵素に対して主に活性を有し、それらの有用性をひどく制限している。さらに、アビバクタム（２０１５年に米国で承認）及びレレバクタム（ＭＫ−７６５５、まだ臨床試験中）などの新規β−ラクタマーゼ阻害剤は、クラスＡ型及びＣ型の酵素に対して主に作用して、クラスＤ型のβ−ラクタマーゼ類に対する有効性はほとんどない。Ｂｅｂｒｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｄｒｕｇｓ，７０（６）：６５１−６７９（２０１０）。

スルバクタムは、クラスＡ型のβ−ラクタマーゼ阻害剤（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドである。β−ラクタマーゼ阻害剤であることに加えて、アシネトバクアター・バウマニを含むいくつかの病原菌に対して固有の活性も有する。現在、スルバクタムは、アンピシリンと組み合わせて米国で市販され、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）として販売され、皮膚、婦人科医学及び腹内感染症の治療のために米国で承認されており；Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）経口剤としても米国で販売されている。Ａｄｎａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｕｌｂａｃｔａｍ：Ｉｔｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｕｓｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ Ｉｌｌ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ，４２（５）：３８４−３８９（２０１３）。アンピシリンは病原菌に対する活性をもたないが、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）は、臨床的に、ＶＡＰ、菌血症及びアシネトバクアター・バウマニによって引き起こされる他の院内感染の治療に使用されてきた。しかしながら、著しい耐性が病院で発生している。Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｒｅｐｏｒｔ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎａｔｉｏｎｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，７８（４）：４２９−４３６（２０１１）。スルバクタムはまた、セフォペラゾンと組み合わせて世界のある地域で市販されており、地理的地域に応じて、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）として販売されている。

スルバクタムは、自身がβ−ラクタマーゼ阻害剤であるが、ＴＥＭ−１及び肺炎桿菌カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）などの多くの臨床的に関連するβ−ラクタマーゼ類に対する活性をもたず、さらに、ほとんどのクラスＣ型、及びクラスＤ型β−ラクタマーゼ類に対する活性をもたない。表１を参照されたい。耐性の急増は、アシネトバクター属感染症を有する患者に対するスルバクタムの臨床的有効性が次第に減少していくことを意味する。

イミペネム／シラスタチンは、限定されないが、とりわけ、アシネトバクター属、シトロバクター属、大腸菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、ヘモフィルス・パラインフルエンザ、クレブシエラ属、モルガネラ・モルガニ、緑膿菌、エンテロバクター属、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、クロストリジウム属、及びビフィドバクテリウム属を含む多くのグラム陰性及びグラム陽性菌に対して活性を有する広域スペクトル抗生物質である。しかしながら、イミペネムへの耐性が、緑膿菌感染症において特に現れている。例えば、Ｌａｕｔｅｎｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｍｉｐｅｎｅｍ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ”，Ｉｎｆｅｃｔ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．，（２０１０）３１（１）：４７−５３を参照されたい。イミペネムなどのカルバペネムに対する緑膿菌の耐性菌は増加しており、長期入院、医療費の増加、及び高い死亡率と関連している。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｎ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａ Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｎａｔｕｒｅ：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１５），５：１１７１５を参照されたい。

すでに高い死亡率を有し、かつ、現在の治療に対する耐性がつくにつれて一層致命的になるほかない、耐性及びＭＤＲ細菌感染症によって引き起こされる感染症の治療に対する明確かつ差し迫ったニーズがある。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせに関する。組み合わせは、ＭＤＲアシネトバクアター・バウマニを含む薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む、アシネトバクター属、緑膿菌、腸内細菌科、及び／またはバークホルデリア属の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１：

またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタム：

またはその医薬的に許容される塩の組み合わせに関する。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその塩、及びシラスタチンまたはその塩の組み合わせにも関する。組み合わせは、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む、アシネトバクター属、緑膿菌、腸内細菌科、及び／またはバークホルデリア属などの病原菌によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１：

またはその医薬的に許容される塩；
スルバクタム：

またはその医薬的に許容される塩；
イミペネム：

またはその医薬的に許容される塩；及び
シラスタチン：

またはその医薬的に許容される塩の組み合わせに関する。

スルバクタム対Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）の比較を示す。スルバクタムは、最近のアシネトバクアター・バウマニ臨床単離物（ｎ＝６０；表１に記載）のパネルに対して、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）（スルバクタムとアンピシリンが１：２比率の組み合わせ）よりも活性である。 スルバクタム＋化合物１とＵｎａｓｙｎ（登録商標）＋化合物１のアシネトバクアター・バウマニ単離物に対するＭＩＣ分布を示す。ここで、投与されたスルバクタムの量は、試験した両方の組み合わせで同じである。 １９６個の当時のアシネトバクアター・バウマニ単離物に対するβ−ラクタム抗生物質＋化合物１の異なる組み合わせのＭＩＣ_９０における差異を示す。 ＭＤＲアシネトバクアター・バウマニに対する、好中球減少大腿及び肺モデルに４：１の一定比率で投与した化合物１によるスルバクタム有効性の回復を示す。 致死量のバークホルデリア・シュードマレイＫ９６２４３に感染したマウスの、シプロフロキサシン、ドキシサイリン、及びスルバクタム：化合物１による６日連続の治療後の生存率を示す。 化合物１をスルバクタムに追加することが、公知のβ−ラクタマーゼ遺伝子を含有する腸内細菌科の５９個の最近の臨床単離物のパネルに対して著しい相乗効果を示すことを示す。 アシネトバクアター・バウマニの最近の様々な臨床単離物の６００菌株に対する、化合物１（４μｇ／ｍＬ）または化合物１＋スルバクタム（各々、４μｇ／ｍＬ）の有無によるイミペネムまたはメロペネムの相対活性を示す。 緑膿菌の最近の様々な臨床単離物の６００菌株に対する、化合物１（４μｇ／ｍＬ）または化合物１＋スルバクタム（各々、４μｇ／ｍＬ）の有無によるイミペネムまたはメロペネムの相対活性を示す。 インビトロ中空ファイバー試験において化合物１の用量を変化させた、スルバクタムのＱＩＤ（ｑ６ｈ）レジメン後の、ＯＸＡ−９４、ＯＸＡ−２３、及びＡｍｐＣ（ＡＲＣ５０８１）を含有するアシネトバクアター・バウマニ単離物の細菌負荷の経時変化を示す。 インビトロ中空ファイバー試験において化合物１の用量を変化させた、スルバクタム及びイミペネムのＱＩＤ（ｑ６ｈ）レジメン後の、ＯＸＡ−９４、ＯＸＡ−２３、及びＡｍｐＣ（ＡＲＣ５０８１）を含有するアシネトバクアター・バウマニ単離物の細菌負荷の経時変化を示す。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１：

またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩（以下、「二重組み合わせ」と呼ぶ）を含む、から本質的になる、またはからなる組み合わせを提供する。二重組み合わせは、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む、限定されないが、アシネトバクター属、緑膿菌、腸内細菌科、及び／またはバークホルデリア属を含む病原菌によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用である。

本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩（以下、「四重組み合わせ」と呼ぶ）の組み合わせにも関する。四重組み合わせは、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む、限定されないが、アシネトバクター属、緑膿菌、腸内細菌科、及び／またはバークホルデリア属を含む病原菌によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用である。さらに詳しくは、本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１：

またはその医薬的に許容される塩；スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩；イミペネムまたはその医薬的に許容される塩；及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、から本質的になる、またはからなる組み合わせに関する。

一実施形態では、二重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を含む。第２の実施形態では、二重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる。第３の実施形態では、二重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる。第４の実施形態では、二重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩からなる。第５の実施形態では、二重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩からなる。上記の５つの実施形態のいずれかにおいて、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、組み合わせの成分は、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）製品の形態で提供してもよく、組み合わせは、アンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩をさらに含有する。

二重組み合わせのいずれかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、別々または同時に投与してもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の別々投与は、任意の投与順序における化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の連続投与を含む。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の同時投与は、単一医薬組成物の一部として、または全投与期間の少なくとも一部で同時に投与した２つの医薬組成物として、化合物１及びスルバクタムを共投与することを含む。

四重組み合わせの一実施形態は、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、有効量のイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を含む。第２の実施形態では、四重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、有効量のイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる。第３の実施形態では、四重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、有効量のイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる。第４の実施形態では、四重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、有効量のイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩からなる。第５の実施形態では、四重組み合わせは、有効量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、有効量のイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、及び１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩からなる。上記の５つの実施形態のいずれかにおいて、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、組み合わせの成分は、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）製品の形態で提供してもよく、組み合わせは、アンピシリンまたはセフォペラゾンまたはその医薬的に許容される塩をさらに含有する。さらに、本段落で開示された実施形態のいずれかでは、有効量のイミペネム、及び有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の組み合わせ製品の形態で存在してもよい。

四重組み合わせのいずれかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、別々または同時に投与してもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の別々投与は、任意の投与順序における１つ以上の成分の連続投与を含む。連続投与は、４つの成分のうち３つ以下を同時に投与した後に、残りの組み合わせ成分を投与することを含む。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の同時投与は、単一医薬組成物の一部として、または全投与期間の少なくとも一部で同時に投与される２つ以上の医薬組成物として、化合物１、スルバクタム、イミペネム、及びシラスタチンを共投与することを含む。例えば、化合物１及びスルバクタムは、１つの医薬製剤中で製剤化してもよく、イミペネム及びシラスタチンは、別個の医薬製剤中で一緒に製剤化してもよく、２つの製剤は、いずれかの順番で、時々または常に任意に重複する投与期間で連続して投与してもよい。典型的には、イミペネム及びシラスタチン、及びその医薬的に許容される塩は、単一医薬組成物中で製剤化され、共投与される。

医薬的に許容される−本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」という句は、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

有効量−本明細書で使用する場合、「化合物１」、「スルバクタム」、及び／または「イミペネム」に対する「有効量」という句は、治療すべき症状及び／または状態を有意かつ陽性に変化させる（例えば、陽性の臨床応答を提供する）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための有効成分の有効量は、治療される特別な状態、状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用される特別な有効成分（複数）、利用される特別な医薬的に許容される賦形剤（複数）／担体（複数）、及び担当医の知識及び熟練の範囲内にある類似の要因に伴って変動するものである。正確な用量は、その治療の目的に依存し、公知の技術（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）を用いて、当業者により確認可能である。「有効量のシラスタチン」は、臨床的に有効量のイミペネムを患者に投与することができるように、腎デヒドロペプチダーゼ酵素による組み合わせのイミペネム成分の分解を十分に防ぐのに必要な量である。典型的には、「有効量のシラスタチン」は、使用したイミペネムとおおよそ同じ重量のシラスタチンである。

スルバクタム−本明細書で使用する場合、「スルバクタム」は、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドを指し、任意の物理的形態、例えば、結晶質または非結晶質における下記の構造によって表される化学エンティティ：


またはその医薬的に許容される塩である。「スルバクタム」という用語は、本明細書で使用する場合、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドを含有する商業的に関連する製剤も含み、そのナトリウム塩、例えば、スルバクタム、さらに、アンピシリンまたはセフォペラゾン、またはその塩を含有する組み合わせ製品は、「スルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品」とも本明細書で呼ばれる。誤解を避けるために、「スルバクタム」及び「スルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品」という用語には、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）及びＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

イミペネム−本明細書で使用する場合、「イミペネム」は、任意の物理的形態、例えば、結晶質または非結晶質における（５Ｒ，６Ｓ）−３−［［２−（ホルムイミドイルアミノ）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、または医薬的に許容される塩、及び／またはその水和物を指す。典型的には、「イミペネム」」という用語は、結晶質の（５Ｒ，６Ｓ）−３−［［２−（ホルムイミドイルアミノ）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸一水和物を指すが、無水形態もこの用語の意味の範囲内に含まれる。「イミペネム」という用語は、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［［２−（ホルムイミドイルアミノ）エチル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、または医薬的に許容される塩、及び／またはその水和物を含有するありとあらゆる商業的に関連する製剤、すなわち、イミペネム、さらに、シスタチンを含有する組み合わせ製品も含む。イミペネムは、それのみで投与された場合、腎酵素デヒドロペプチダーゼ１によって急速に分解されるため、デヒドロペプチダーゼの阻害剤であるシラスタチンと常に共投与される。従って、「イミペネム」の商業的に関連する製剤には、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）及びそのジェネリック等価物などのイミペネム及びシラスタチンの両方を少なくとも含有する製品が含まれる。

シラスタチン−本明細書で使用する場合、「シラスタチン」は、任意の物理的形態、例えば、結晶質または非結晶質における（Ｚ）−７−［［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］チオ］−２−［（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド］−２−ヘプタノエート、及びその医薬的に許容される塩を指す。典型的には、シラスタチンは、非結晶質ナトリウム塩の形態であるが、全ての塩形態及び／または水和形態もこの用語の意味の範囲内に含まれる。

「イミペネム／シラスタチン」は、本明細書で使用する場合、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを指す。Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）及びそのジェネリック等価物などのイミペネム及びシラスタチンの両方を少なくとも含有する商業的に関連する製剤も含まれる。

化合物１、スルバクタム、イミペネム、及び／またはシラスタチンは、安定した医薬的に許容される酸または塩基の塩を形成する場合があり、そのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩；並びに、アルギニン、リジン、オルニチン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、及び他のものなどの薬剤とともに四級化してもよい。無毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、製品を単離または精製する場合のように、他の塩が有用である場合もある。

この塩は、製品の遊離塩基体を、その塩が溶けない溶媒または媒体において、または水のような溶媒において、適正な酸の１以上の当量と反応させて、これを真空で除去すること、または凍結乾燥させること、または好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することといった、慣用の手段によって形成してもよい。

光学活性体の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるかまたはラセミ型の分割によって行ってもよい。ラセミ体は、既知の手順を用いて個々のエナンチオマーに分離してもよい（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ：ａｕｔｈｏｒ Ｊ Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７を参照されたい）。好適な手順は、ラセミ材料のキラル補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の生成、続いて、このジアステレオマーの分離（例えば、クロマトグラフィーによる）、次いでこの補助分子種の切断を伴う。同様に、上述の活性は、下記に言及される標準実験技術を用いて評価してもよい。

立体異性体は、慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出を用いて分離してもよい。エナンチオマーは、ラセミ体の分離によって、例えば、分別晶出、分割、またはＨＰＬＣによって単離してもよい。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの異なる物理特性による分離によって、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣ、またはフラッシュクロマトグラフィーによって単離してもよい。あるいは、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下でのキラル出発材料からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導化によって、特別な立体異性体を作製してもよい。

特定の立体異性体が提供される場合（分離によって、キラル合成によって、または他の方法によって、のいずれで提供されても）、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離されて提供されるのが好ましい。一態様では、化合物１及び／またはスルバクタムの特別な立体異性体を含有する混合物は、同じ化合物の他の立体異性体の３０重量％未満、特に２０重量％未満、より特別には１０重量％未満を含有してもよい。別の態様では、化合物１及び／またはスルバクタムの特別な立体異性体を含有する混合物は、この化合物の他の立体異性体の６重量％未満、特に３重量％未満、より特別には２重量％未満を含有してもよい。別の態様では、化合物１及び／またはスルバクタムの特別な立体異性体を含有する混合物は、この化合物の他の立体異性体の１重量％未満、特に０．５重量％未満、より特別には０．３重量％未満、なおより特別には０．１重量％未満を含有してもよい。

上記に定義される化合物１、スルバクタム、イムペネム、及び／またはシラスタチンが互変異性体で存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、上述の活性を保有するあらゆるそのような互変異性体が含まれると理解されたい。従って、本発明は、本明細書において明確に詳述されてもされなくても、化合物１及び／またはスルバクタムの全ての互変異性体に関する。

一態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、婦人科系感染症を指す場合がある。別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、気道感染症（ＲＴＩ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、性的伝染病を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、尿路感染症（ＵＴＩ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性中耳炎を指す場合がある。一態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性副鼻腔炎を指す場合がある。別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を指す場合がある場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、カテーテル関連敗血症を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、軟性下疳を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、クラミジアを指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、市中肺炎（ＣＡＰ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、急性細菌性皮膚及び皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）を指す場合がある。一態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症（ＳＳＳＩ）を指す場合がある。別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、心内膜炎を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、発熱性好中球減少症を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性子宮頚管炎を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、淋菌性尿道炎を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、院内肺炎（ＨＡＰ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、肝膿瘍、胆管感染症、及び／または菌血症などの、免疫力が低下した宿主における感染症を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、菌血症を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、骨髄炎を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、敗血症を指す場合がある。さらに別の態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、梅毒を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、腹腔内感染症（ＩＡＩ）を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、肺、敗血症性、及び／または腺ペストを指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、炭疽を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、鼻疽を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、類鼻疽を指す場合がある。さらなる態様では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、野兎病を指す場合がある。

本発明の一実施形態では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、「グラム陰性感染症」とも呼ばれる、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を指す。この実施形態の一態様では、グラム陰性感染症は、１以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。この実施形態の一態様では、グラム陰性感染症は、多剤耐性感染症である。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクター属である。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクアター・バウマニなどのアシネトバクター属である。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、バークホルデリア属である。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、バークホルデリア・シュードマレイである。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、緑膿菌である。特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、腸内細菌科である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現している病原菌から生じる。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌またはクラスＡ型、クラスＣ型、及び／またはクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌から生じる。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＡ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌から生じる。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＣ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌から生じる。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌から生じる。

「腸内細菌科」によって引き起こされる感染症は、限定されないが、サルモネラ属、大腸菌、エルシニア・ペスティス、クレブシエラ属、シゲラ属、プロテウス属、エンテロバクター属、セラチア属、及びシトロバクター属などの種を含む細菌のファミリーにおけるいずれかのグラム陰性菌を指す。従って、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症の治療には、このファミリーの一部である１つ以上の細菌のいずれかによって引き起こされる任意の感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのサルモネラ属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つの大腸菌病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのエルシニア・ペスティス病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのクレブシエラ属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのシゲラ属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのプロテウス属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのエンテロバクター属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのセラチア属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。一実施形態では、「腸内細菌科」によって引き起こされる細菌感染症には、少なくとも１つのシトロバクター属病原菌が存在している細菌感染症が含まれる。

特定の実施形態では、「感染症」及び「細菌感染症」という用語は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を指し、グラム陰性細菌は、１つ以上のクラスＡ型、クラスＢ型、クラスＣ型、及び／またはクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科である。この実施形態の一態様では、グラム陰性細菌は、少なくとも１つのクラスＢ型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科である。

特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、１つ以上のβ−ラクタマーゼ類を発現するアシネトバクター属である。一実施形態では、グラム陰性細菌は、１つ以上のクラスＡ型、クラスＣ型、及び／またはクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現するアシネトバクアター・バウマニである。一実施形態では、グラム陰性細菌は、１つ以上のクラスＡ型β−ラクタマーゼを発現するアシネトバクアター・バウマニである。一実施形態では、グラム陰性細菌は、１つ以上のクラスＣ型β−ラクタマーゼを発現するアシネトバクアター・バウマニである。一実施形態では、グラム陰性細菌は、１つ以上のクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現するアシネトバクアター・バウマニである。一実施形態では、グラム陰性細菌は、ＴＥＭ−１またはＫＰＣ−２を発現するアシネトバクアター・バウマニである。

上述した全ての感染症は、化合物１またはその医薬的に許容される塩と、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせで潜在的に治療可能であり得る多様な細菌によって引き起こされ得る。

上述した全ての感染症は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせで潜在的に治療可能であり得る多様な細菌によって引き起こされ得る。

本開示は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを対象に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる、それを必要とする対象における上に列挙した１つ以上の感染症の特定の治療方法を提供する。これらの方法は特に、動物、より詳細には、ヒトの治療的処置を目的としている。

本開示は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを対象に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる、それを必要とする対象における上に列挙した１つ以上の感染症の特定の治療方法を提供する。これらの方法は特に、動物、より詳細には、ヒトの治療的処置を目的としている。

別の態様では、人間などの温血動物における細菌性ペプチドグリカン阻害効果の生成方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを前記動物に投与することを含む。

別の態様では、人間などの温血動物における細菌性ペプチドグリカン阻害効果の生成方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを前記動物に投与することを含む。

さらなる実施形態では、人間などの温血動物におけるグラム陰性細菌感染症の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを前記動物に投与することを含む、からなる、またはから本質的になる。特定のこのような実施形態では、グラム陰性感染症は、１つ以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクアター・バウマニなどのアシネトバクター属である。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、ＭＤＲアシネトバクアター・バウマニである。

さらなる実施形態では、人間などの温血動物におけるグラム陰性細菌感染症の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを前記動物に投与することを含む、からなる、またはから本質的になる。特定のこのような実施形態では、グラム陰性感染症は、１つ以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクアター・バウマニなどのアシネトバクター属である。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、ＭＤＲアシネトバクアター・バウマニである。

さらなる態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の二重組み合わせを前記動物に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる。一実施形態では、組み合わせの成分は、単一医薬組成物の一部であり、一緒に投与される。あるいは、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、製剤化され、連続または同時のいずれかで別々に投与される。

さらなる態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の四重組み合わせを前記動物に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる。一実施形態では、四重組み合わせの成分は、単一医薬組成物の一部であり、一緒に投与される。あるいは、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、製剤化され、２つ以上の別個の製剤で投与され、連続または同時に投与してもよい。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症（ｃＵＴＩを含む）、肺炎（ＶＡＰ及びＨＡＰを含む）、菌血症、髄膜炎、及び／または傷口及び手術部位感染症の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の有効量の組み合わせを前記動物に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる。この実施形態の一態様では、感染症は、１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現する１つ以上の病原菌によって引き起こされ、スルバクタムのみでは効果的に阻害できない。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症（ｃＵＴＩを含む）、肺炎（ＶＡＰ及びＨＡＰを含む）、菌血症、及び／または皮膚及び皮膚組織感染症（ＳＳＳＩ）（急性細菌性皮膚及び皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）としても知られる）の治療方法を提供し、前記方法は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の有効量の四重組み合わせを前記動物に投与することを含む、から本質的になる、またはからなる。この実施形態の一態様では、感染症は、１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現する１つ以上の病原菌によって引き起こされ、スルバクタムのみでは効果的に阻害できない。

本発明の一実施形態は、上に列挙した１つ以上の感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせである。

本発明の一実施形態は、上に列挙した１つ以上の感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせの使用である。

別の態様では、グラム陰性細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。特定のこのような実施形態では、グラム陰性感染症は、１つ以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。特定の実施形態では、グラム陰性感染症は、さらなるβ−ラクタマーゼ阻害剤の不在下ではスルバクタムによる治療に対して耐性のグラム陰性細菌によって引き起こされる。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクアター・バウマニなどのアシネトバクター属である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌またはクラスＡ型、クラスＣ型、及び／またはクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＡ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＣ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。

別の態様では、グラム陰性細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネム、またはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。特定のこのような実施形態では、グラム陰性感染症は、１つ以上の抗生物質に対して耐性の感染症である。特定の実施形態では、グラム陰性感染症が、さらなるβ−ラクタマーゼ阻害剤の不在下ではスルバクタムによる治療に対して耐性のグラム陰性細菌によって引き起こされる。上述の特定の実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクアター・バウマニなどのアシネトバクター属である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌またはクラスＡ型、クラスＣ型、及び／またはクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＡ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＣ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。これらの実施形態のいずれかにおいて、グラム陰性感染症は、病原菌または１つ以上のクラスＤ型β−ラクタマーゼを発現している病原菌由来である。

別の態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療のための薬剤の製造において、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせの使用を提供する。

別の態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療のための薬剤の製造において、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせの使用を提供する。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症（ｃＵＴＩを含む）、肺炎（ＶＡＰ及びＨＡＰを含む）、菌血症、髄膜炎、及び／または傷口及び手術部位感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。この実施形態の一態様では、感染症は、１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現する１つ以上の病原菌によって引き起こされ、スルバクタムのみでは効果的に阻害されない。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症（ｃＵＴＩを含む）、肺炎（ＶＡＰ及びＨＡＰを含む）、菌血症、及び／または皮膚及び皮膚組織感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。この実施形態の一態様では、感染症は、１つ以上のβ−ラクタマーゼを発現する１つ以上の病原菌によって引き起こされ、スルバクタムのみでは効果的に阻害されない。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における細菌性ペプチドグリカン阻害効果の生成に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における細菌性ペプチドグリカン阻害効果の生成に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

本発明の一態様では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを、それを必要とする動物に投与することを含む、ペプチドグリカン阻害効果を生成し、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素を阻害する方法を提供する。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、セリンβ−ラクタマーゼ酵素である。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＡ型、クラスＣ型、及びクラスＤ型からなる群から選択される。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＡ型酵素である。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＣ型酵素である。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＤ型酵素である。さらなる態様では、１つ以上のβ−ラクタマーゼ酵素は、クラスＤ型酵素、及び１つ以上のクラスＡ型、及びＣ型酵素である。

一態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタム、または医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

一態様では、人間などの温血動物における細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症、肺炎（ＨＡＰ及びＶＡＰを含む）、菌血症、髄膜炎、及び／または傷口及び手術部位感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

さらに別の態様では、人間などの温血動物における尿路感染症、肺炎（ＨＡＰ及びＶＡＰを含む）、菌血症、及び／または皮膚及び皮膚組織感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせを提供する。

一実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、治療は、例えば、アミノグリコシド類、スペクチノマイシン類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、テトラサイクリン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、リポグリコペプチド類、ニトロイミダゾール類、アンサマイシン類、フェニコール類、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（ファイザー／ワイス）、ＢＡＬ００２９８８０（Ｂａｓｅｌｅａ）、及び／またはレレバクタム（ＭＫ７６５５）などの、任意のさらなる抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤で治療されていない患者において、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて行う。

一実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩であり、治療は、例えば、アミノグリコシド類、スペクチノマイシン類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、テトラサイクリン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、リポグリコペプチド類、ニトロイミダゾール類、アンサマイシン類、フェニコール類、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（ファイザー／ワイス）、ＢＡＬ００２９８８０（Ｂａｓｅｌｅａ）、及び／またはレレバクタム（ＭＫ７６５５）などの、任意のさらなる抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤で治療されていない患者において、化合物１またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて行う。

一実施形態では、本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、治療は、例えば、アミノグリコシド類、スペクチノマイシン類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、テトラサイクリン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、リポグリコペプチド類、ニトロイミダゾール類、アンサマイシン類、フェニコール類、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（ファイザー／ワイス）、ＢＡＬ００２９８８０（Ｂａｓｅｌｅａ）、及び／またはレレバクタム（ＭＫ７６５５）などの、任意のさらなる抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤で治療されていない患者において、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて行う。

化合物１またはその医薬的に許容される塩は、いくつかの異なる投与経路のいずれか１つによって対象に投与してもよい。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、対象に全身投与される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、対象に非経口投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩は、対象に静脈内投与される。

いくつかの実施形態では、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、対象に全身投与される。他の実施形態では、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、対象に非経口投与される。いくつかの実施形態では、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、対象に静脈内投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、有効量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、有効用量のスルバクタムを提供するＵｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）の組み合わせの量を投与することによって得られる。Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）の組み合わせ製品のいずれかの投与経路は、各々について承認された通りである。

いくつかの実施形態では、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、対象に全身投与される。他の実施形態では、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、対象に局所投与される。いくつかの実施形態では、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、対象に非経口投与される。いくつかの実施形態では、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、対象に静脈内投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、有効量のイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、イミペネム及びシラスタチンの両方の有効用量を提供するＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の組み合わせの量を投与することによって得られる。Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の投与経路は、それについて現在承認されたありとあらゆる経路であってもよい。

イミペネム／シラスタチンと任意に組み合わせた、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の静脈内送達は、開発までのロジスティック障壁を最小にしながら、投与量に最も大きな柔軟性を提供してもよい。例えば、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンの静脈内投与量は、作用するように漸増してもよく、特定の患者が副作用を経験した場合には取りやめてもよい。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンは、対象の身体の１つの部位に投与され、抗菌効果は、対象の身体の異なる部位で観察される（例えば、全身的な効果は、送達後に観察される）。

「治療」、「治療する」などの用語は、グラム陽性またはグラム陰性細菌感染症に関連するかまたはによって引き起こされる任意の症状の改善を一般的に意味するように本明細書で使用される。「治療」は、本明細書で使用する場合、以下のもの：発熱、炎症、腫れ、嘔吐、疲労、痙攣、咳嗽、くしゃみ、呼吸器疾患、下痢、髄膜炎、頭痛、関節痛、身体疼痛、水疱、発疹、悪心、悪寒、めまい、眠気、不眠、吐き気、皮膚炎症、過剰な粘液産生（例えば、眼球、消化管、静脈洞、または呼吸器系において）、潰瘍、胃腸障害、皮膚喪失、脱毛、壊死、及び臓器不全のいずれかの改善を指す場合がある。これらの状態のいずれかの改善は、当該技術分野で公知の標準方法及び技術に従って容易に評価することができる。疾患の治療方法によって治療される対象の集団には、望ましくない状態または疾患に苦しんでいる対象、並びに状態または疾患を発症するリスクがある対象が含まれる。

「抗菌反応」は、以下の症状：発熱、炎症、腫れ、嘔吐、疲労、痙攣、咳嗽、くしゃみ、呼吸器疾患、下痢、髄膜炎、頭痛、関節痛、身体疼痛、水疱、発疹、悪心、悪寒、めまい、眠気、不眠、吐き気、皮膚炎症、過剰な粘液産生（例えば、眼球、消化管、静脈洞、または呼吸器系において）、潰瘍、皮膚喪失、脱毛、壊死、及び臓器不全のいずれかの任意の検出可能な改善である。いくつかの実施形態では、抗菌反応は、治療期間に本明細書に記載の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の１〜４回の１日用量以下の投与後に、細菌感染症に苦しんでいる対象中で達成される。細菌感染症に苦しんでいる対象または健康な対照対象は、当業者が採用する多くの異なる基準または尺度のいずれか１つまたは組み合わせを使用することで、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の組み合わせによる治療前及び治療後に評価してもよい。本明細書で開示された方法の有効性を試験するための基準または尺度の例としては、体温、体重、Ｌａｂ−スコア、プロカルシトニンレベル、白血球循環レベル、壊死性筋膜炎の研究所リスクインジケーター（ＬＲＩＮＥＣ）スコア、粘液レベル、尿素呼気試験、または対象から採取した試料（例えば、血液、血清、粘液、皮膚、便、尿、痰、唾液、精液、または生検試料）中に存在する細菌のレベルの評価が挙げられる。

第１の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に同時投与される。第２の実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を対象に投与後のある時点で細菌感染症を有する対象に投与される。第３の実施形態では、第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を対象に投与後のある時点で細菌感染症を有する対象に投与される。第４の実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の投与と関連した抗菌反応の達成後に投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、スルバクタムは、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）の組み合わせの一部として投与することができる。第２、第３、または第４実施形態のいずれかでは、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、化合物１またはスルバクタムのいずれかと共に投与してもよく、または、化合物１またはスルバクタムの投与前または投与後または２つの間に投与してもよい。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、細菌感染症を有する対象に同時投与される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に連続投与され、４つのうち少なくとも１つの成分は、四重組み合わせの他の成分の送達前または送達後に送達される。これらの実施形態のいずれかにおいて、スルバクタムは、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）の組み合わせの一部として投与することができる。

いくつかの実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象が細菌感染症に関連する兆候または症状を示した後に、対象に投与される。他の実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象が細菌感染症に関連する任意の兆候または症状を示す前であるが、患者が関連する病原菌の菌株（複数）に感染しているかまたは感染していると思われる後に、対象に投与される。他の実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象が細菌感染症に関連する任意の兆候または症状を示す前であるが、患者が、外科処置後の組み合わせの予防的投与などのヘルスケアセッティング中に病原菌の菌株（複数）に潜在的に暴露された後に、対象に投与される。細菌感染症に関連する兆候または症状の例としては、発熱、炎症、腫れ、嘔吐、疲労、痙攣、咳嗽、くしゃみ、呼吸器疾患、下痢、髄膜炎、頭痛、関節痛、身体疼痛、水疱、発疹、悪心、悪寒、めまい、眠気、不眠、吐き気、皮膚炎症、過剰な粘液産生（例えば、眼球、消化管、静脈洞、または呼吸器系において）、潰瘍、皮膚喪失、脱毛、壊死、及び臓器不全が挙げられる。

治療方法は、投与レジメンに従って、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、細菌感染症を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、単一用量または複数用量に従って、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の投与を伴う。複数用量は、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、特定間隔で、例えば、１日１回（約２４時間ごとに１回）、１日２回（約１２時間ごとに１回）、１日３回（約８時間ごとに１回）または１日４回（約６時間ごとに１回）投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも８時間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも１２時間ごとに１回投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象が細菌感染症（複数）に対して無症状になるまで、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む。一実施形態では、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意に約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与される。一実施形態では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、約５００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約５００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与される。一実施形態では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意に約１０００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約１０００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与される。

β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせまたは医薬組成物は、唯一の医薬的有効成分が化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタム及びその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩からなるそのような組み合わせ及び組成物は、賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの医薬的非活性成分を任意にさらに含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩からなる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含有してもよい。

β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせまたは医薬組成物は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物がスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になるそのような組み合わせ及び組成物は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）ではない他の医薬的活性剤、並びに賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を任意にさらに含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含有してもよい。

一実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる、またはからなる組み合わせは、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンを任意に含有してもよい。

β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせまたは医薬組成物は、唯一の医薬的有効成分が化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩からなるそのような組み合わせ及び組成物は、医薬的賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を任意にさらに含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩からなる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含有してもよく、及び／または、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態で含有してもよい。

β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせまたは医薬組成物は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が、化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物が、イミペネムが十分な抗生物質効果をもつことができるようにシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の量に沿ってスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になるそのような組み合わせ及び組成物は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物ではない他の医薬的活性剤（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）、並びに賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を任意にさらに含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含有してもよく、及び／または、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態で含有してもよい。

一実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる、またはからなる組み合わせは、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンを任意に含有してもよい。

有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「から本質的になる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物がスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物の投与を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物ではない他の医薬的活性剤（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）の投与を任意に含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で投与することを提供してもよい。

有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「からなる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、患者に投与されている唯一の医薬的活性剤がβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、抗生物質活性を有する化合物、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物の投与を意味する。任意の医薬的活性剤の投与は、適当な医薬組成物中のそれらの投与を必要とし、製剤に必要な非活性成分の投与が一般に含まれる。有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「からなる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、活性剤の製剤に必要なありとあらゆる非活性成分の投与を含む。化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で投与することを提供してもよい。

有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「から本質的になる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物が、イミペネムが所望の抗菌効果を達成することができるようにシラスタチンの量に沿ってスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物の投与を意味する。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物ではない他の医薬的活性剤（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）の投与を任意に含んでもよい。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で投与することを提供してもよく、及び／または、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態で提供してもよい。

有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「からなる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、患者に投与されている唯一の医薬的活性剤がβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する化合物が、イミペネムが所望の抗菌効果を達成することができるようにシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の量に加えてスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物の投与を意味する。任意の医薬的活性剤の投与は、適当な医薬組成物中のそれらの投与を必要とし、製剤に必要な非活性成分の投与が一般に含まれる。有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与すること「からなる」、それを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、活性剤の製剤に必要なありとあらゆる非活性成分の投与を含む。化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物を投与することによってそれを必要とする対象において細菌感染症を治療する方法は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で投与することを提供してもよく、及び／または、イミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態で提供してもよい。

細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせまたは医薬組成物は、唯一の医薬的有効成分が化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタム及びその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を含む。任意の疾患の治療に対する任意の化合物の使用は、適当な医薬組成物中に全ての医薬的活性剤（複数）の存在を必要とし、製剤に必要なありとあらゆる非活性成分も一般に含む。従って、細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物は、化合物１及びスルバクタムの製剤中に存在する任意の賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を含む。細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で任意に含む。

細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせまたは医薬組成物は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物がスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。細菌感染症を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせ及び組成物の使用は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物ではない他の医薬的活性剤（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）、並びに賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を任意に含んでもよい。細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含んでもよい。

細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせまたは医薬組成物は、唯一の医薬的有効成分が化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタム及びその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。任意の疾患の治療に対する任意の化合物の使用は、適当な医薬組成物中における全ての医薬的活性剤（複数）の存在を必要とし、製剤に必要なありとあらゆる非活性成分を一般に含む。従って、細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物は、化合物１、スルバクタム、イミペネム及びシラスタチンの製剤に存在する任意の賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を含む。細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「からなる」組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含み、イミペネム／シラスタチンをＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態でさらに含んでもよい。

細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせまたは医薬組成物は、存在する唯一のβ−ラクタマーゼ阻害剤が化合物１またはその医薬的に許容される塩であり、抗生物質活性を有する唯一の化合物が、イミペネムが十分な抗菌効果をもつことができるように有効量のシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩と組み合わせて、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及びイミペネムまたはその医薬的に許容される塩である組み合わせ及び医薬組成物を意味する。細菌感染症を治療するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせ及び組成物の使用は、抗生物質活性を有するβ−ラクタマーゼ阻害剤または化合物ではない他の医薬的活性剤（例えば、抗真菌剤、抗ヒスタミン、抗炎症性化合物など）、並びに賦形剤、希釈剤、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、界面活性剤などの非活性成分を任意に含んでもよい。細菌感染症の治療に使用するための、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせ及び組成物は、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）などのスルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の形態で含んでもよく、イミペネム／シラスタチンをＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）製品の形態でさらに含んでもよい。

一実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩「から本質的になる」組み合わせまたは医薬組成物は、任意のさらなる抗生物質剤またはβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、アミノグリコシド類、スペクチノマイシン類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、テトラサイクリン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、リポグリコペプチド類、ニトロイミダゾール類、アンサマイシン類、フェニコール類、ムピロシン、ホスホマイシン、トブラマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン、バンコマイシン、タゾバクタム、アビバクタム、クラブラン酸、ＬＫ−１５７、ＬＫ−１７６、ＳＡ−１−２０４、ＳＡ−２−１３、ＢＬＩ−４８９（ファイザー／ワイス）、ＢＡＬ００２９８８０（Ｂａｓｅｌｅａ）、及び／またはレレバクタム（ＭＫ−７６５５）を含有しなくてもよい。

さらに別の態様では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

さらに別の態様では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、約５００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約５００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、及び／または賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約１０００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。

様々な送達系、例えば、様々な製剤、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、本化合物を発現することが可能な組換え細胞、受容体を介するエンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２を参照されたい）が知られており、本開示の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を投与するために使用することができる。導入方法は、経腸または非経口的であり、限定されないが、皮内、経皮、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、経肺、鼻腔内、眼球内、硬膜外、及び経口（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として）、吸入（例えば、微粉末または液体エアロゾルとして）、送気（例えば、微粉末として）が挙げられる。特定の実施形態では、非経口導入は、直腸投与用の坐薬として、筋内、皮下、静脈内、血管内、及び心膜内投与を含む。

投与は、全身的または局所的であってもよい。本開示は、本開示の化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩の１つ以上の用量の全身送達を提供する。全身送達としては、例えば、皮下、静脈内、または筋内が挙げられる。

化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、任意の便利な経路によって、例えば、注入またはボーラス注入によって投与してもよい。

特定の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、静脈内注入によって投与される。特定の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約５分〜約４時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約１時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約２時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約３時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約５分〜約３０分の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約３０分〜約１時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約２時間〜約３時間の期間にわたって注入される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／またはスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、及び任意にイミペネム／シラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、約２．５時間〜約３時間の期間にわたって注入される。

一実施形態では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、及び／または約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与され、注入は、おおよそ３時間の期間にわたって投与される。

一実施形態では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、約５００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約５００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与され、注入は、おおよそ３時間の期間にわたって投与される。

一実施形態では、約５００ｍｇの化合物１またはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、約１０００ｍｇのイミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及び約１０００ｍｇのシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩は、細菌感染症を有する対象に少なくとも６時間ごとに１回投与され、注入は、おおよそ３時間の期間にわたって投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、同じ製剤で投与される。他の実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、別個の製剤で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、感染症に苦しんでいる対象に同時投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、感染症に苦しんでいる対象に連続投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、同じ投与経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、異なる投与スケジュールで、及び／または異なる投与経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩を対象に投与後のある時点で細菌感染症に苦しんでいる対象に投与される。他の実施形態では、第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩を対象に投与後のある時点で細菌感染症に苦しんでいる対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩の投与と関連した初期の抗菌反応の達成後に投与される。他の実施形態では、第１用量の化合物１またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも第１用量のスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩の投与と関連した初期の抗菌反応の達成後に投与される。

上記の実施形態のいずれかでは、特許を請求する組み合わせのスルバクタム成分、またはその医薬的に許容される塩は、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）として販売される組み合わせ製品を投与することによって投与してもよい。

本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してもよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／または保存剤を含有してもよい。

医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性または油性懸濁剤の形態であってもよく、これは、上記に言及した適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤の１つ以上を使用する既知の手順に従って製剤化してもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。

１つ以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量％で変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与レジメンに関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長）ペルガモンプレス（１９９０）の第５巻、２５．３章が参考になる。

上記に述べたように、特別な病態の療法的または予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。従って、最適投与量は、任意の特別な患者を治療している診療医によって決定され得る。

上記で記載された化合物１は、当該技術分野で周知の方法によって達成することができる。例えば、化合物１の合成は、ＷＯ１３／１５０２９６の実施例１０に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。スルバクタム及びその医薬的に許容される塩は、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）、Ｃｅｆｉｎａ−ＳＢ（登録商標）、Ｓｕｌｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉｎ（登録商標）、またはＢａｃｐｅｒａｚｏｎｅ（登録商標）の組み合わせの形態で市販されている。スルバクタムの合成についても当該技術分野で周知である。例えば、Ｖｏｌｋｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ６，６−ｄｉｈａｌｏｐｅｎｉｃｉｌｌａｎｉｃ ａｃｉｄｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｎｉｃｉｌｌａｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｓ，Ｓ−ｄｉｘｏｉｄｅ（Ｓｕｌｂａｃｔａｍ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（１７）：３３４４−３３４５（１９８２）を参照されたい。その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

実施例１：スルバクタム対Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）の生物活性
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、微量液体希釈法によって決定した。臨床・検査標準協会：好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法（第１０版（２０１５））Ｍ０７−Ａ１０。アシネトバクアター・バウマニ（ｎ＝６０）臨床単離物のパネルに対するスルバクタムの活性を評価した。全てのクラス（Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）の種々のβ−ラクタマーゼ類によって引き起こされたβ−ラクタム耐性単離物でパネルを濃縮した。ＭＩＣは、ＣＬＳＩガイドラインに従って決定し、単離物集団についてのＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０値を算出した。インキュベーション後、目に見える成長を防いだ薬物の最低濃度をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能は、ラボ品質の対照菌株と市販の対照化合物を使用して監視し、ＣＬＳＩガイドラインに従ってＭＩＣスペクトルを定義した。

近年（２００６年以降）の院内感染由来のアシネトバクアター・バウマニの６０の地理的に多様な菌株を、スルバクタムのみ、Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）（スルバクタム：アンピシリンが１：２の比率）、及び５つの対照化合物への感受性について試験した。表１に示すように、これらの菌株に対するスルバクタムの本来の抗菌活性は、０．５〜＞６４μｇ／ｍｌの範囲であった。Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）は、活性が１〜＞３２μｇ／ｍｌの範囲であり、約２倍効果が低かった。これは、Ｕｎａｓｙｎの抗菌活性がスルバクタム成分によるものであり、試験した各濃度でいずれかの薬物に感受性菌株の数の比較を行った際に示した以前の研究と一致することを示している（図１）。

表１．スルバクタムは、アシネトバクアター・バウマニの最近の臨床菌株に対して広範囲の活性を示す。
以下の化合物の各々のμｇ／ｍＬでの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示す：ＳＵＬ＝スルバクタム、ＵＮＡ＝Ｕｎａｓｙｎ、アンピシリンとスルバクタムの２：１の組み合わせ、ＭＥＭ＝メロペネム、ＣＯＬ＝コリスチン、ＬＥＶＯ＝レボフロキサシン、ＧＥＮＴ＝ゲンタマイシン及びＴＥＴ＝テトラサイクリン。

実施例２：Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）対スルバクタムのみのＭＩＣのアンピシリンの効果
実施例１に記載の方法に従って、スルバクタム＋化合物１と、アンピシリン（Ｕｎａｓｙｎ（登録商標））＋化合物１と組み合わせたスルバクタムのＭＩＣを決定した。Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）の用量は、両方の組み合わせで投与したスルバクタムの総量が等しくなるように決定した。Ｕｎａｓｙｎ（登録商標）の活性は、有効性ではスルバクタム成分にのみ依存し、アンピシリンは、アシネトバクアター・バウマニの治療の有効性に何の効果もないことを結果は示している。図２を参照されたい。

実施例３：最近の臨床単離物におけるスルバクタム＋化合物１のＭＩＣの低下
スルバクタム＋化合物１の組み合わせのＭＩＣは、合計で８２５の最近の臨床アシネトバクアター・バウマニ単離物について、実施例１の手順に従って決定した。以下に示すように、組み合わせは、全ての単離物について４μｇ／ｍＬのＭＩＣ_９０を有し、これは、予想されたブレイクポイントである。
表２：

実施例４：アシネトバクアター・バウマニ感染についてスルバクタム＋化合物１の最良の組み合わせパートナー
アシネトバクアター・バウマニの一連の１９６の現代の臨床単離物に対する一般の抗生物質＋化合物１の数の組み合わせについてのＭＩＣ_９０を決定した。表３に示すように、スルバクタム＋化合物１は、ＣＬＳＩブレイクポイントを下回るＭＩＣ_９０を有した、試験した唯一の組み合わせであった。スルバクタム＋化合物１ブレイクポイントは、２のアンピシリン：スルバクタム（２：１）ブレイクポイントに基づいて予測されたことを留意されたい。

表３：
試験した各々の組み合わせのＭＩＣのグラフ分析については図３を参照されたい。

実施例５：インビボ活性
アシネトバクアター・バウマニ好中球減少性感染症モデル。アシネトバクアター・バウマニに対する活性を回復する化合物１の能力は、好中球減少性マウスの大腿及び肺感染症モデルで試験した。簡単に言えば、実験的な感染前にシクロホスファミドを腹腔内に４日間（１５０ｍｇ／ｋｇ体重）及び１日間（１００ｍｇ／ｋｇ）注入することによって、ＣＤ−１マウスを好中球減少性にした。大腿モデルでは１×１０^６ＣＦＵまたは肺モデルでは１×１０^７ＣＦＵの標的接種を達成するために、対数中期培養物にマウスを感染させた。５匹の動物群の各々は、感染２時間後に開始して、スルバクタムのみまたは４：１の比率のスルバクタム＋化合物１のいずれかを、ｑ３ｈレジームで１日に８回の皮下注入を受けた。有効性は、治療開始２４時間後に決定した。組織を除去し、重さを量り、均質にし、５％のヒツジ血液／５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するトリプシン性大豆寒天プレート上にアリコートを載置し、３７℃にて一晩インキュベートし、ＣＦＵを決定した。

化合物１は、スルバクタム血漿暴露が両方のモデル系で２４時間インビトロＭＩＣを上回った場合であっても、スルバクタムのみでは有効性を示さなかったアシネトバクアター・バウマニの単離物の活性の回復を示した。図４に示すように、ＡｍｐＣ、ＯＸＡ−６６、ＯＸＡ−７２、及びＴＥＭ−１を含有するアシネトバクアター・バウマニ単離物に対する組み合わせの有効性を、平均デルタｌｏｇＣＦＵ±平均の標準誤差として示す。

実施例６：バークホルデリアに対する有効性
類鼻疽の急性マウスモデルにおけるバークホルデリア・シュードマレイ臨床単離物（菌株Ｋ９６２４３、スルバクタム：化合物１ ＭＩＣ＝１ｍｇ／Ｌ）に対するスルバクタム：化合物１のインビボ活性を評価した。致死チャレンジのＫ９６２４３をＢａｌｂ／ｃマウスに鼻腔内投与し、治療をチャレンジ４時間後に開始した後、６日間連続して投与した（表４）。ビヒクルのみを受けた動物は一般的に、試験の最初の３日以内に感染症で死亡する（図３）。生存者は、投与後３９日間監視し、再発の可能性を評価し、並びに組織を採取して、病原菌の根絶を確認する。全ての試験について、ドキシサイクリン及びシプロフロキサシンは、正の有効性対照として作用した。この生物脅威病原菌に対するスルバクタム：化合物１の任意のＰＫ／ＰＤ理解が無い場合には、初期の暴露−効果の関係に基づいて選択した用量は、ＭＤＲアシネトバクアター・バウマニに対する好中球減少大腿モデルで確立した。化合物１の暴露は、投与間隔の４０％で２．５ｍｇ／Ｌの閾値濃度を上回る時間を標的化し、スルバクタム用量を漸増させて、組み合わせのＭＩＣ（１ｍｇ／Ｌ）を上回る時間が４０〜６０％の濃度範囲を達成した。図５に示すように、スルバクタム：化合物１による両方の治療群は、ドキシサイクリン及びシプロフロキサシンよりもバークホルデリア・シュードマレイＫ９６２４３に対してより有効であり、ドキシサイクリン及びシプロフロキサシンがそれぞれ４０％及び３０％の生存率に対して６０％の生存率を達成した。図５を参照されたい。

実施例７：腸内細菌科の最近の臨床単離物におけるスルバクタム＋化合物１のＭＩＣの低下
合計で５９の最近の腸内細菌科臨床単離物についてのスルバクタム＋化合物１の組み合わせのＭＩＣは、実施例１の手順に従って決定した。以下の個々の菌株ごとの表５、及び表６にまとめたように、全ての単離物についての組み合わせは、０．１２５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ_９０を有する。図６を参照されたい。

実施例８：緑膿菌及びアシネトバクアター・バウマニの６００の最近の臨床単離物におけるスルバクタム＋化合物１＋イミペネム／シラスタチンまたはメロペネムの相乗活性
アシネトバクアター・バウマニまたは緑膿菌の６００の地理的に多様な菌株（２０１２年、２０１３年、及び２０１４年の各々から病原菌ごとに２００菌株）を、イミペネム／シラスタチン（ＩＰＭ）またはメロペネム（ＭＥＲ）のみ；４μｇ／ｍＬ化合物１の存在下でイミペネム／シラスタチンまたはメロペネム；または、化合物１及びスルバクタムが各々４μｇ／ｍＬの組み合わせの存在下でイミペネム／シラスタチンまたはメロペネムへの感受性について試験した。表７に示すように、イミペネムまたはメロペネムの本来の抗菌活性は、化合物１をアシネトバクアター・バウマニ及び緑膿菌の両方に追加することによって著しく改善され、スルバクタム及び化合物１の両方をアシネトバクアター・バウマニに追加することによって著しく改善されたが、イミペネム／化合物１またはメロペネム／化合物１にスルバクタムを追加することで、緑膿菌に対する二重組み合わせの活性は変化しなかった。イミペネム／シラスタチン＋化合物１の二重組み合わせは、両方の細菌種に対してメロペネム＋化合物１よりも優れており、イミペネム／シラスタチン／スルバクタム／化合物１の四重組み合わせは、アシネトバクアター・バウマニ中のメロペネム／スルバクタム／化合物１のものよりも活性が測定可能な程度に優れている。アシネトバクアター・バウマニ及び緑膿菌の結果のグラフ表示については、それぞれ、図７及び８を参照されたい。
実施例９：アシネトバクアター・バウマニＡＲＣ５０８１に対するイミペネムと組み合わせたスルバクタム：化合物１のインビトロ相乗作用
デザイン．臨床的に関連する濃度のイミペネムの有無による、ＯＸＡ−９４、ＯＸＡ−２３、及びＡｍｐＣを含有するアシネトバクアター・バウマニ単離物に対するスルバクタム：化合物１のインビトロ活性を評価した。定常状態の変動しない薬物濃度をインビトロ中空糸感染モデル（ＨＦＩＭ）でシミュレーションし、２４時間の期間にわたってスルバクタム、化合物１、及びイミペネムへの暴露変化に対する細菌反応を評価した。１時間注入を介して化合物をシステムに投与し、２時間の半減期で等積的にクリアした。全ての組み合わせのＱＩＤ（ｑ６ｈ）レジメンを評価した。全ての組み合わせのＭＩＣを表８にまとめる。１０μｇ／ｍＬの標的Ｃ_ｍａｘを全てのスルバクタムレジメンで使用し、これは、４μｇ／ｍＬのＭＩＣを上回る時間が５０％のＰＫ／ＰＤエンドポイントを達成することと一致する（表ｘｙ）。１０μｇ／ｍＬの標的Ｃ_ｍａｘを全てのイミペネムレジメンでも利用し、これは、４μｇ／ｍＬのＭＩＣを上回る時間が５０％のＰＫ／ＰＤエンドポイントを達成することと一致する。全ての場合において、いずれか１つの薬剤の暴露は、それ自身の有効性を達成するには不十分であり、個々のＭＩＣは、Ｃ_ｍａｘ濃度を上回るかまたはＣ_ｍａｘ濃度に近い。化合物１は、各実験の用量範囲にわたって１μｇ／ｍＬから８μｇ／ｍＬに漸増した。おおよそ１５ｍＬの細菌（接種〜５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬ）をセルロース中空糸カートリッジ中で増殖させ、化合物（複数）の用量投与を対数増殖期中に開始した。一連の試料を収集し、実際の薬物暴露及び総細菌負荷を決定した。２４時間で、試料を薬物補充プレート上にも載置し、耐性菌集団を決定した。

方法．中空糸カートリッジを実験期間中に培養器で３７℃にて維持した。中空糸カートリッジの毛細管の外側空間から様々な時点でサンプリング（５００μｌ）することによって、細菌負荷（ＣＦＵ／ｍＬ）を順次評価した。一連のＰＫ試料（２００μｌ）も２４時間の期間にわたって収集し、全ての実験においてシミュレーションした薬物暴露を決定した。液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によってＰＫ試料を評価し、シミュレーションした濃度−時間プロファイルを確認した。細菌試料を希釈し（一連の１０倍希釈）、血液寒天プレート上に載置し、母集団を列挙した。感受性を異なる大きさで低下させた単離物を検出するため、寒天プレートに薬物を補充した。薬物未処置の血液寒天プレートを２４時間インキュベートし、薬物補充プレートを３７℃で最大７２時間（必要な場合）インキュベートした後、コロニー形成単位を目視で列挙した。５％のヒツジ血液を補充したミューラー・ヒントン寒天を用いて、薬物補充血液寒天プレートを作製した。２４時間の細菌試料の一連の１０倍希釈物を薬物補充（４μｇ／ｍＬのスルバクタム、４μｇ／ｍＬの化合物１、及び８μｇ／ｍＬのイミペネム）血液寒天プレート上に載置し、３７℃で７２時間インキュベートした。薬物補充プレートから任意の得られたコロニーを血液寒天プレート上に通過させ、四重組み合わせに対するＭＩＣの変化を試験した。臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドライン文書のガイドラインに従った微量液体希釈法を用いて、各単離物のＭＩＣを決定した。臨床・検査標準協会：好気性菌の抗菌薬感受性測定のための希釈検査法（第１０版（２０１５））Ｍ０７−Ａ１０。

結果．スルバクタム：化合物１、及びイミペネム：スルバクタム：化合物１への暴露後の細菌負荷の経時変化を図９及び１０にそれぞれ示す。１０μｇ／ｍＬ ＱＩＤのＣ_ｍａｘによるスルバクタムのレジメンは、最小殺菌をもたらし、等価ＰＫ暴露でイミペネムを加えることによっておおむね影響を受けなかった。しかしながら、化合物１の追加は、２μｇ／ｍＬと低いＣ_ｍａｘ濃度で急速な潮汐応答をもたらし、２４時間の細菌再増殖の兆候は認められなかった。観察された相乗効果は、化合物１のみ（１２８μｇ／ｍＬ）のＭＩＣを十分に下回り、かつ、十分なβ−ラクタマーゼ阻害に一般に必要とされるものを下回る濃度で生じた。

実施例１０：スルバクタム及びＵｎａｓｙｎ（アンピシリンとスルバクタムの２：１の組み合わせ）は、アシネトバクアター・バウマニにおいてイミペネム及び化合物１と同じ程度に薬効を高める。
全ゲノム配列決定によって決定された様々なβ−ラクタマーゼ含有量を有するアシネトバクアター・バウマニの２０の多様な最近の菌株を、イミペネム、スルバクタム、化合物１、またはＵｎａｓｙｎ（ＵＮＡ）のみ、またはそれらの組み合わせに対する感受性について試験した。スルバクタム及びＵｎａｓｙｎは、各組み合わせで同じ効果を有した。ＭＩＣは、固有のβ−ラクタマーゼ含有量を有する２０の菌株を用いて、実施例１の手順に従って決定した。それらは両方とも等しい効力を有し、Ｕｎａｓｙｎ中のアンピシリンによって得られる利点はないため、組み合わせの活性に影響を及ぼすのは、Ｕｎａｓｙｎ製品中のスルバクタムのみであることを結果（表１０）は示している。
実施例１１：腸内細菌科の最近の臨床単離物におけるスルバクタム＋化合物１＋イミペネムの相乗活性
スルバクタム＋化合物１＋イミペネムの組み合わせのＭＩＣは、合計で５９の最近の腸内細菌科臨床単離物（同じ単離物を実施例７に示す）について、実施例１の手順に従って決定した。以下の表１２にまとめるように、組み合わせは、単離物に対して０．００８μｇ／ｍＬのＭＩＣ_９０を有する。
実施例１２：他のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物＋スルバクタム＋イミペネムに対するスルバクタム＋化合物１＋イミペネムの組み合わせの比較
ＭＩＣは、実施例1に記載の方法に従って、イミペネム＋スルバクタム＋以下のβ−ラクタマーゼ阻害剤の１つの組み合わせについて決定した：
イミペネム／シラスタチン、スルバクタム、及びＭＫ７６５５またはＷＯ２０１３１４９１２１Ａ１からの例示化合物の四重組み合わせを、アシネトバクアター・バウマニの最近の単離物の大きなパネル（ｎ＝５９８）に対して試験した。化合物１＋スルバクタム＋イミペネム／シラスタチンの組み合わせのみが、アシネトバクアター・バウマニ単離物のパネルに対する活性を回復するのに効果的であったことを結果（表１３）は示している。

Claims (9)

1. 細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤：
   またはその医薬的に許容される塩、及びスルバクタムまたはその医薬的に許容される塩から本質的になる組み合わせを含む医薬。
2. 細菌感染症の治療に使用するための、１つ以上の医薬的に許容される担体、及び／または希釈剤、及び任意にアンピシリンまたはセフォペラゾンをさらに含む、請求項１に記載の組み合わせを含む医薬。
3. 前記β−ラクタマーゼ阻害剤が、ナトリウム塩の形態である、請求項１または２に記載の医薬。
4. 前記細菌感染症が、腸内細菌科病原菌によって引き起こされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
5. 前記細菌感染症が、アシネトバクター属病原菌、緑膿菌、またはバークホルデリア属病原菌によって引き起こされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
6. 細菌感染症の治療に使用するための、β−ラクタマーゼ阻害剤：
   またはその医薬的に許容される塩、スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩、イミペネムまたはその医薬的に許容される塩、及びシラスタチンまたはその医薬的に許容される塩を含む組み合わせを含む医薬。
7. 前記細菌感染症が、腸内細菌科によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬。
8. 前記細菌感染症が、アシネトバクター属病原菌、緑膿菌、またはバークホルデリア属病原菌によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬。
9. 前記スルバクタムまたはその医薬的に許容される塩が、スルバクタム＋アンピシリンまたはセフォペラゾン組み合わせ製品の一部である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。